Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Лучевое и комбинированное лечение рецидивного рака гортани

Лучевое и комбинированное лечение рецидивного рака гортани - тема автореферата по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Лучевое и комбинированное лечение рецидивного рака гортани - диссертация, тема по медицине
ДИССЕРТАЦИЯ
Рожнов, Виталий Анатольевич Обнинск 2011 г.
Ученая степень
доктор медицинских наук
ВАК РФ
14.01.13
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Лучевое и комбинированное лечение рецидивного рака гортани

На правах рукопиер —^

РОЖНОВ Виталий Анатольевич

ЛУЧЕВОЕ И КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ РЕЦИДИВНОГО РАКА ГОРТАНИ

14.01.13 - Лучевая диагностика, лучевая терапия 14.01.12 - Онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Обнинск-2010

004616539

Работа выполнена в Отделе лучевых и хирургических методов лечения Учреждения Российской академии медицинских наук «Медицинский радиологический научный центр РАМН».

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Андреев Вячеслав Георгиевич доктор медицинских наук, профессор Гулндов Игорь Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Матякин Григорий Григорьевич, доктор медицинских наук Пасов Виктор Владимирович,

доктор медицинских наук, профессор Матякин Евгений Григорьевич.

Ведущая организация - ФГУ Российский научный центр рентгенорадиологии

Защита состоится 25 февраля 2011 г. в 11— часов на заседании диссертационного совета Д 001.011.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Медицинском радиологическом научном центре РАМН по адресу: 249036, г. Обнинск Калужской области, ул. Королева, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Медицинского радиологического научного центра РАМН.

Росмедтехнологий.

Автореферат разослан «_.. ноября 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Палыга Г.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Среди злокачественных опухолей верхних дыхательных путей рак гортани занимает первое место и составляет 4-6% в общей структуре заболеваемости населения России злокачественными новообразованиями [Пачес А.И. с соавт.,

2000]. Достижения современной онкологии позволили добиться значительных успехов в лечении плоскоклеточного рака гортани [Андреев В.Г., Мардынский Ю.С., 1998; Матякин Е.Г., Алферов B.C., 1998; Пачес А.И., 2000; Forastiere А.,

2001]. Однако до сих пор основной причиной смерти больных продолжают оставаться местные рецидивы и метастазы рака гортани [Haughey В.H. et al., 1992; Watson J.C. et al., 1998; Brockstein В. et al., 2004]. Рецидивные опухоли, а так же регионарные метастазы в лимфатические узлы шеи, регистрируются в 60-70% случаев после завершения полного комплекса радикального лечения [Ткачев С.И. с соавт., 2003; Дарий В.А., 2004; Pazdur R. et al., 2005].

Проблема лечения рецидивного рака гортани заключается в выборе тактики лечения и, прежде всего, связана с предшествующими лечебными мероприятиями - лучевой, химиолучевой терапией или операцией. В случае возникновения рецидива чувствительность опухоли к проводимому лечению значительно снижается за счет наличия послеоперационного или постлучевого фиброза мягких тканей шеи, которые приводят к ухудшению кровообращения и перитуморальной ишемии и, соответственно, понижают чувствительность клеток опухоли к проводимому лечению [Битюцкий П.Г., Трофимов Е.И., 1996; Поддубная И.В. с соавт., 1996; Marx R.E. et al., 1982; Miller S.H., Rudolph R., 1990].

При возникновении рецидива рака гортани количество методов лечения этой тяжелой категории больных достаточно ограничено. Наиболее радикальным лечением, дающим шанс на длительную выживаемость, считается хирургическое вмешательство, так как операция позволяет удалить весь видимый объем опухоли. Эффективность даже оперативного вмешательства все равно остается низкой, и трехлетняя выживаемость, по данным ряда авторов, колеблется от 30 до 70%. [Андреев В.Г., 1987; Ольшанский В.О. с соавт., 1988; Матякин Е.Г., Алферов B.C., 1998; Parsons J.Т. et al., 1995; Le Q.T. et al., 1997; Groome P.A. et al., 2000].

Другим серьезным недостатком хирургического лечения рецидивных опухолей является большое число развившихся при этом послеоперационных осложнений, составляющих по данным различных авторов 55,6-75,3% [Ольшанский В.О. с соавт., 1988; Матякин Е.Г., Алферов B.C., 1998; Адильбаев Г.Б. с соавт., 2008; Sassier A.M. et al., 1995; Davidson J. et al., 1997; Newman J.P. et al., 1997; Lavertu P. et al., 1998; Porter M.J. et al., 1998].

Следует отметить, что y больных с неоперабельными рецидивными опухолями прогноз крайне неблагоприятный. Средняя продолжительность

жизни у таких пациентов обычно не превышает 3-6 месяцев [Шацкая Н.Х. с соавт., 1999; Chang P. et al., 2000; Forastiere A.A. et al., 2001].

Химиотерапия традиционно считается стандартным методом лечения рецидива ранее облученного плоскоклеточного рака головы и шеи. Однако эффективность паллиативной химиотерапии остается неудовлетворительной, что подтверждается и рядом клинических исследований. Регрессия опухоли при назначении химиотерапии наблюдается в 10 - 40% случаев, а средняя продолжительность жизни таких больных колелется от 5 до 9 месяцев [Битюцкий П.Г. с соавт., 1996; Трофимова А.А. с соавт., 1996; Forastiere А.А. et al, 1992, 1998; Shin D.M. et al., 2001; Cohen E.E. et al, 2004].

В настоящее время из-за боязни развития поздних лучевых повреждений здоровых тканей повторные курсы лучевой терапии применяются крайне редко. Публикаций о возможности и эффективности повторного облучения при раке гортани в случае возникновения рецидива после лучевого или комбинированного лечения, немного, а результаты этого лечения весьма неоднозначны. Так, по данным ряда авторов, частота локального контроля варьирует от 25% до 60%, а общая двухлетняя выживаемость - от 15% до 93% [Wang С.С. et al, 1993; Dawson L.A. et al, 2001; Kasperts N. et al, 2005; Kramer N.M. et al, 2005; Salama J.K. et al, 2006; Wong S.J. et al, 2006]. Кроме того, все исследования в доступной литературе, посвященные паллиативному лечению рецидивного неоперабельного плоскоклеточного рака органов головы и шеи, включают в себя анализ результатов лечения опухолей всех локализаций верхних дыхательно-пищепроводных путей. Однако лечение рецидивных опухолей в зависимости от локализации имеет различные прогнозы [Wang С.С. et al, 1987; Hwang Ш. et al, 1998; Chua D.T. et al, 2001; 2005; Chen Y.J. et al, 2002].

Отсутствие системных исследований данной проблемы, а также неудовлетворительные результаты лечения этой категории больных послужили основанием для проведения настоящего исследования, посвященного разработке и совершенствованию методов лучевого и комбинированного лечения рецидивного и метастатического рака гортани.

Цель исследования.

Повышение эффективности терапии и улучшение качества жизни больных с операбельными и неоперабельными рецидивами и метастазами рака гортани путем применения методов лучевого и комбинированного лечения.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Доказать целесообразность и эффективность применения повторного лучевого воздействия при рецидивном раке гортани, развившемся после лучевого или комбинированного лечения.

2. Разработать и усовершенствовать методику предоперационной лучевой терапии при операбельных формах рецидивного рака гортани.

3. Провести оценку непосредственных и отдаленных результатов комбинированного лечения операбельных форм рака гортани в зависимости от распространенности опухолевого процесса.

4. Разработать эффективные методики и дать оценку результатов повторного облучения неоперабельного рецидивного рака гортани как в самостоятельном варианте, так и в сочетании с одновременной полихимиотерапией.

5. Провести оценку результатов паллиативного лечения с использованием повторного курса лучевой терапии неоперабельного рецидивного рака гортани в зависимости от метода лечения.

6. Разработать методику одновременного использования лучевой терапии и интратуморальной химиотерапии при лечении неоперабельных метастазов рака гортани без признаков рецидива в области первичного очага.

7. Определить оптимальный метод паллиативного лечения, включая суммарную очаговую дозу повторного лучевого воздействия, у больных с неоперабельным рецидивным и метастатическим раком гортани с целью продления жизни и повышения её качества.

Научная новизна.

Впервые на репрезентативном уровне клинических наблюдений определена возможность и эффективность проведения повторного курса лучевой терапии как в самостоятельном варианте, так и в плане предоперационного воздействия, с целью наиболее эффективного лечения рецидивного рака гортани.

Оценена эффективность разработанного метода предоперационной лучевой терапии и показано его значение при лечении операбельного рецидивного и метастатического рака гортани, возникшего после радикального курса лучевой терапии. Выявлено, что применение предоперационного облучения рецидивного рака гортани позволяет значительно увеличить выживаемость, улучшить качество жизни этих больных и значимо не влияет на заживление послеоперационных ран.

Впервые определена возможность и показана эффективность повторной лучевой и химиолучевой терапии при паллиативном лечении рецидивного и метастатического рака гортани. Установлено, что проведение повторного лучевого лечения с паллиативной целью значительно увеличивает среднюю продолжительность жизни и общую выживаемость больных по сравнению с паллиативной полихимиотерапией. При этом улучшается качество жизни у большинства пациентов, а осложнения, вызванные повторным облучением, допустимы, учитывая клиническую тяжесть данного контингента больных.

Впервые разработаны показания к применению различных методов паллиативного лечения рецидивного и метастатического рака гортани в зависимости от распространенности рецидивной или метастатической опухоли

и степени постлучевых изменений, возникших в результате предшествующей лучевой терапии.

Впервые разработана методика лечения метастатического рецидивного рака гортани с использованием повторного курса лучевой терапии с синхронной интратуморальной химиотерапией. Доказано, что этот метод способствует достоверному улучшению результатов лечения.

Определены показания к проведению и оптимальная суммарная очаговая доза повторного лучевого воздействия при лечении неоперабельного рецидивного и метастатического рака гортани с целью повышения качества и продления жизни больных.

Практическая значимость.

Разработан метод и обоснованы показания для предоперационного концентрированного облучения при операбельных рецидивных формах рака гортани. Этот метод позволяет значительно улучшить показатели трехлетней выживаемости больных, не ухудшая заживления послеоперационных ран.

Обоснована возможность, определены оптимальные параметры и показана эффективность повторного лучевого и химиолучевого лечения неоперабельных рецидивных опухолей гортани с паллиативной целью.

Разработан метод лечения неоперабельного метастатического рецидивного рака гортани с использованием повторного курса лучевой терапии и интратуморальной химиотерапией. Этот метод позволяет значительно улучшить результаты лечения, а так же проводить терапию в амбулаторных условиях, что имеет не только социальное, но и экономическое значение.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Комбинированное лечение операбельного рецидивного рака гортани с использованием предоперационного концентрированного облучения повышает эффективность результатов лечения и не • оказывает влияния на течение послеоперационного периода.

2. Проведение повторного курса лучевой терапии с паллиативной целью при неоперабельном рецидивном раке гортани возможно, если постлучевые изменения, возникшие в результате предыдущего самостоятельного лучевого или комбинированного лечения, не превышают 2 степени.

3. Повторная лучевая терапия в суммарной очаговой дозе от 40 до 60 Гр является эффективным методом паллиативного лечения и позволяет значительно увеличить продолжительность и улучшить качество жизни пациентов по сравнению с паллиативной полихимиотерапией.

4. Разработанный метод повторной лучевой терапии с одновременной интратуморальной химиотерапией значительно повышает эффективность паллиативного лечения больных с неоперабельными рецидивными

регионарными метастазами рака гортани без признаков рецидива опухоли в области первичного очага.

Внедрение в практику

На основании полученных данных предложены оптимальные методики лечения больных рецидивным раком гортани, основанные на применении современных методик лучевой и химиолучевой терапии. Практические результаты исследования успешно внедрены в клиническую практику Учреждения Российской академии медицинских наук Медицинском радиологическом научном центре РАМН (МРНЦ РАМН).

Доклады и публикации по теме диссертации

Результаты исследования были представлены, доложены и обсуждены на:

- Научно-практической конференции «Роль лучевой терапии в развитии органосохраняющих методов лечения злокачественных новообразований» проходившей в Российском научном центре рентгенорадиологии МЗ РФ (Москва, 2003 г.).

- VI Всероссийском научном форуме «Радиология 2005» (Москва, 2005 г.).

- Всероссийской научно-практической конференции «Опухоли органов головы и шеи» (28.05.06-01.06.06), г.Анапа.

- VII Всероссийском научном форуме «Радиология 2006» (Москва, 2006г.).

- Научно-практической конференции «Нетрадиционное фракционирование дозы облучения при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований», г. Обнинск, 16-17 апреля 2008 г.

- Международном конгрессе по Онкохирургии, г. Краснодар, 28 мая-1 июня 2008г

- Международном конгрессе по Онкохирургии г. Сочи, 3 мая- 6 мая 2009г

- Евразийском конгрессе по опухолям головы и шеи, г. Минск, Республика Беларусь, 16-19 июня 2009 г.

IV Всероссийском Национальном Конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология - 2010» (Москва, 25-27 мая 2010 г.).

Результаты исследования представлены в 1 монографии, в 38 печатных работах, 10 из них - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК МОиН РФ.

Апробация работы

Диссертационная работа апробирована на расширенной научной конференции клинического радиологического сектора МРНЦ РАМН 16 июня 2010 года (протокол № 5).

Объем и структура диссертационной работы.

Диссертация изложена на 230 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов лечения, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя

литературы. Работа иллюстрирована 62 таблицами, 9 рисунками. Список литературы содержит 289 наименований источников, в том числе отечественных 87 и зарубежных 202.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая клиническая характеристика больных и методов лечения.

Настоящее исследование основано на результатах лечения 624 больных с рецидивными опухолями гортани, возникшими после предшествующего лучевого или комбинированного лечения. В исследование включены только те пациенты, у которых одним из компонентов первичного лечения была лучевая терапия, и рецидивные опухоли возникали не ранее чем через 6 месяцев после полного клинического излечения. Основным критерием включения в исследование являлось отсутствие отдаленных метастазов, суммарная очаговая доза предшествующей лучевой терапии в зоне рецидивной опухоли не превышающая 70 Гр и радикальный характер проведенных ранее хирургических вмешательств.

Учитывая тот факт, что у некоторых пациентов рецидивные и/или метастатические опухоли возникали повторно, и эти больные были включены в другие группы этого исследования, нами проведен анализ 753 случаев лечения данной категории больных.

Средний возраст больных составил 59 лет, при этом самому молодому пациенту было 21 год, а наиболее пожилому - 79 лет. Подавляющее большинство (613 человек) составили мужчины и только 11 (1,8%)-женщины.

Гистологическая верификация опухолей гортани проведена у всех пациентов, при этом в 100% наблюдений был выявлен плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки. Плоскоклеточный ороговевающий рак наблюдался у 432 (69,2%), а плоскоклеточный неороговевающий рак - у 192 (30,8%) больных.

Рецидивный рак гортани условно можно разделить на операбельные и неоперабельные опухоли. Учитывая, что течение болезни, эффективность лечения, подходы к тактике лечения и прогноз заболевания у операбельных и неоперабельных рецидивных опухолей различны, в настоящем исследовании лечение этих пациентов будет рассмотрено отдельно. Операбельные рецидивы были выявлены у 367 (48,7%) больных, а неоперабельные у 386 (51,3%) пациентов.

Клиническая характеристика больных и методов лечения операбельного рецидивного рака гортани.

Под нашим наблюдением находились 367 больных, которые поступили в клинику МРНЦ РАМН повторно или из других лечебных учреждений по поводу рецидива рака гортани, возникшего после проведенного ранее курса лучевой терапии. Среди них наблюдались 363 мужчин (98,9%) и 4 женщины

(1,1%). Возраст этой группы больных составил в среднем 55 лет и колебался от 29 до 77 лет.

При поступлении в клинику для лечения рецидива рака гортани у подавляющего большинства больных выявлены запущенные стадии заболевания и лишь у 58 (15,8%) из них опухоли имели распространенность, соответствующую символу rT2N0Mo, тогда как первичная опухоль такого распространения была у 130 пациентов (35,4%). Если опухоль гортани распространенностью Тд при первичном обращении в лечебное учреждение была выявлена у 26 больных (7,2%), то при поступлении по поводу рецидива после лучевого лечения в радикальной дозе такая распространенность имела место уже у 84 пациентов (22,9%). Соответственно распространенность рецидивной опухоли II стадии (rT2N0Vlo) диагностирована у 58 больных (15,8%), III стадии (rT3N0M0) - у 207 (56,4%), и IV стадии (rT3.4N0.3M0) - у 102 пациентов (27,8%).

Таким образом, первичная распространенность рака гортани была существенно меньше распространенности рецидивной опухоли, что потребовало и большего объема хирургического вмешательства.

Подавляющее большинство больных (355) получили радикальный курс лучевой терапии по поводу первичной опухоли в суммарной очаговой дозе 60 Гр и выше и только у 12 пациентов суммарная очаговая доза составила 50 Гр.

Всем больным, поступающим в клинику, проводился комплекс обследования с целью выявления распространенности и операбельности опухоли, определения общего состояния пациента и возможности проведения хирургического лечения.

При определении операбельности опухоли, выполнялись следующие виды хирургических вмешательств по поводу рецидива, возникшего после полного курса лучевой терапии: боковая резекция гортани, переднее-боковая резекция гортани, ларингэктомия и типичная ларингэктомия в сочетании с операцией на лимфоузлах шеи, расширенная ларингэктомия и расширенная ларингэктомия в сочетании с операцией на лимфатических узлах шеи.

Для уменьшения повторного рецидивирования и метастазирования мы применили метод интенсивного предоперационного облучения опухолевого очага в гортани и зон регионарного метастазирования.

Интенсивное предоперационное облучение осуществлялось двумя крупными фракциями по 6 Гр накануне и в день операции. Суммарная очаговая доза составляла 12 Гр, показатель ВДФ равнялся соответственно 37 единицам. Размеры полей облучения зависели от конституционных особенностей пациента и варьировали от 4><6 см до 10x14 см, и обязательно включали в себя зоны регионарного метастазирования.

Показанием к проведению интенсивного предоперационного облучения являлось наличие операбельной рецидивной и/или метастатической опухоли гортани, постлучевые изменения не более 2 степени (LENT SOMA).

Предшествующая доза лучевой терапии и сроки между окончанием предыдущего лечения и возникновением ре цидива существенно не влияли на назначение предоперационного облучения.

Клиническая характеристика больных и методов лечения неоперабельного рецидивного рака гортани.

Под наблюдением находились 386 пациентов с рецидивом рака гортани, у которых опухоли были признаны неоперабельными. Эти пациенты получали паллиативное лечение.

Распространенность опухолевого поражения у наблюдаемых нами больных определялась по Международной классификации злокачественных опухолей ТОМ (2002 г.).

У 47 пациентов (12,2%) опухоли локализовались в глоточной воронке и соответствовали распространенности гТзЫоМо. Наибольшее количество больных имели опухоли IV стадии - 142 пациента (36,8%). Размер этих новообразований был более 6 см с распространением в окружающие ткани шеи.

Учитывая то, что при распространенности опухоли гТ4К0М0 у всех пациентов, включенных в данное исследование, имеется поражение мягких тканей шеи, больные с распространенностью опухоли гТ4Ы0М0 и гТ4ЫзМ0 объединены в одну группу.

У 44 человек (11,4%) были выявлены метастазы в лимфатические узлы шеи размером от 3 до 6 сантиметров в диаметре, что соответствует классификации ТЫМ как гТ0К2Мо, и у 153 больных (39,6%) размер регионарных метастазов составил более 6 сантиметров - гТ(№Мо. Рецидивов опухоли в области первичного очага у этих пациентов выявлено не было. Все метастазы в регионарные лимфатические узлы были признаны неоперабельными, независимо от размера.

Методы лечения предшествующего возникновению рецидива были весьма разнообразны.

Предоперационное концентрированное облучение по 5 Гр 2 раза в неделю до суммарной очаговой дозы 20 Гр (ВДФ-47 ед.) с последующей неотсроченной операцией было осуществлено у 52 больных (13,5%).

Предоперационное облучение методом «дробно-протяженного» фракционирования или методом дробления дневной дозы на две фракции суммарной очаговой дозой 40 Гр с последующей отсроченной операцией наблюдалось у 84 больных (21,8%).

Самостоятельный курс лучевого лечения в суммарной очаговой дозе от 60 до 70 Гр был осуществлен у 49 (12,7%) пациентов.

Двести один человек был прооперирован по поводу рецидива заболевания после предшествующего самостоятельного лучевого лечения по поводу первичного рака гортани в суммарной очаговой дозе от 60 до 70 Гр.

Всем пациентам, поступающим в клинику, проводилась оценка выраженности постлучевых и послеоперационных изменений слизистой глотки и мягких тканей шеи для определения возможности и выбора метода паллиативного лечения. Оценка производилась согласно международной классификации лучевых повреждений (LENT SOMA). Постлучевые изменения отсутствовали или соответствовали 1 степени у 360 больных (93,2%), 2 степени выявлены у 16 (4,2%) и 3 степени - у 10 пациентов (2,6%). Постлучевых изменений 4 степени у пациентов не было. Таким образом, отсутствие значимых постлучевых изменений позволило провести у части этих пациентов повторный курс лучевой терапии.

Всем больным, поступающим в клинику с рецидивом рака гортани, проводился комплекс обследования с целью выявления распространенности опухоли и отдаленного метастазирования, определения' общего состояния пациента и возможности проведения паллиативного или радикального лечения.

В нашей клинике осуществлялось несколько методов паллиативной терапии: симптоматическое лечение, повторное облучение опухоли, повторная химиолучевая терапия, паллиативная полихимиотерапия, а при выявлении неоперабельного метастаза у части больных осуществлялась повторная лучевая терапия с интратуморальной химиотерапией.

Распределение больных по группам в зависимости от примененного метода паллиативного лечения представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение больных в зависимости от примененного метода

паллиативного лечения и распространенности рецидивной опухоли.

Методы паллиативного лечения Распространенность рецидивной опухоли Всего:

rT3N0M0 rT4No-3Mo rToN2Mo rT0N3Mo

Симптоматическая терапия 30 63,8% 69 48,6% 5 11,4% 29 18,9% 133 34,5%

Лучевая терапия 10 21,3% 32 22,5% 13 29,5% 42 27,5% 97 25,1%

Химиолучевая терапия 7 14,9% 28 19,7% 13 29,5% 39 25,5% 87 22,5%

Паллиативная полихимиотерапия - 13 9,2% - 20 13,1% 33 8,6%

Лучевая терапия с интратуморальной химиотерапией - - 13 29,5% 23 15,0% 36 9,3%

Итого: 47 12,2% 142 36,8% 44 11,4% 153 39,6% 386 100%

Представленные данные свидетельствуют о том, что наибольшее количество пациентов (133) получали симптоматическое лечение.

Симптоматическая терапия, проводилась в случае отказа пациента от лечения, абсолютных противопоказаний к проведению полихимиотерапии, лучевой и химиолучевой терапии, таких, как большая распространенность опухоли, выраженная опухолевая интоксикация, выраженная сопутствующая патология, кахексия, угроза кровотечения из магистральных сосудов шеи, выраженные постлучевые изменения слизистой глотки и мягких тканей шеи, а также в случае, если предположительный срок жизни составлял не более двух месяцев.

Симптоматическое лечение включало в себя адекватное обезболивание, наложение гастростомы и трахеостомы по показаниям, а также коррекцию всех нарушенных систем организма. Какого либо противоопухолевого лечения не проводилось.

Показанием к проведению повторного курса лучевой терапии являлось наличие рецидива или метастаза опухоли, постлучевые изменения не более 2 степени, отсутствие или компенсация сопутствующих заболеваний, отсутствие выраженного гнойного процесса в области опухоли. Предшествующая суммарная очаговая доза лучевой терапии и сроки между окончанием предыдущего лечения и возникновением рецидива существенно не влияли на назначение лучевого лечения. Основным показателем при оценке возможности проведения повторного курса лучевой терапии считалось состояние слизистой глотки и мягких тканей шеи, т.е. отсутствие или степень выраженности постлучевых изменений.

Показания к проведению полихимиотерапии как паллиативной самостоятельной, так и одновременной при химиолучевом лечении, не отличались от показаний к проведению лучевой терапии. Противопоказаниями к проведению полихимиотерапии являлись выраженная сопутствующая патология сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта (в том числе язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения), наличие токсичности 2-3 степени после предшествующего химиолучевого лечения первичной опухоли.

Показанием к проведению интратуморапьной химиотерапии являлись регионарные метастазы любых размеров и возможность проведения паллиативного лечения. Противопоказанием к проведению этого лечения считался некроз опухоли с вовлечением магистральных сосудов шеи и угроза травмы магистральных сосудов при интратуморапьной инъекции.

Лучевую терапию осуществляли на отечественных гамма-терапевтических аппаратах типа АГАТ, ЛУЧ, РОКУС и линейном ускорителе Philips - SL75-5. Размеры полей облучения варьировали от 4x6 см до 10x14 см в зависимости от распространенности опухолевого процесса и конституционных особенностей пациента. Лучевая терапия при всех распространенностях, локализациях

опухоли и при всех методах лечения осуществлялась по традиционной методике «дробно-протяженного» фракционирования в разовой очаговой дозе 2 Гр пять дней в неделю. Суммарная очаговая доза определялась индивидуально в процессе лечения в зависимости от выраженности лучевых реакций и переносимости лечения пациентом и колебалась от 30 Гр (ВДФ-41ед.) до 60 Гр.

Общая доза лучевой терапии с учетом предшествующего лечения у пациентов, включенных в данное исследование, колебалась от 80 до 120 Гр.

Лучевая терапия в самостоятельном варианте проведена 97 больным.

Восемьдесят семь пациентов получили химиолучевое лечение. Проведение полихимиотерапии при химиолучевом лечении начиналось одновременно с первой фракцией лучевой терапии. Использовались различные схемы полихимиотерапии, которые определялись индивидуально в зависимости от предшествующего лечения (схем полихимиотерапии), а также индивидуальной переносимости пациента. Расчет дозы химиопрепарата происходил в соответствии с площадью тела больного. Использовались следующие препараты: цисплатин, фторурацил, доксирубицин, метотрексат, циклофосфан, блеоцин, винкристин.

Самостоятельная паллиативная полихимиотерапия осуществлена у 33 больных. Проведение схем самостоятельной паллиативной полихимиотерапии принципиальных отличий не имело. Осуществлялось несколько циклов полихимиотерапии (от 1 до 8) с интервалом в 3-4 недели. Показанием к окончанию лечения являлась токсичность, нецелесообразность дальнейшего лечения в связи с прогрессированием опухоли.

Лучевая терапия с интратуморальной химиотерапией проведена у 36 больных. Интратуморальное введение химиопрепарата осуществлялось в день первой фракции облучения. \

Методика внутриопухолевого введения химиопрепарата заключалась в следующем. Больной укладывается на кушетку, на спину, под плечи подкладывается плоский валик. Голова поворачивается в сторону, противоположную опухоли. Производится асептическая обработка кожи вокруг метастатического узла. Определяются границы опухоли, затем маркером отмечается контур опухоли и места инъекций химиопрепарата. Точки введения отмечаются равномерно по всей площади опухоли, отступя друг от друга около 1 см. При необходимости перед введением химиопрепарата проводится местная анестезия кожи раствором новокаина. Если метастаз подвижный, то перед инъекцией его фиксируют пальцами. Инъекции цисплатина начинаются с периферических границ опухоли И заканчиваются в центре. Игла вводится на полную глубину опухоли в каждой точке введения, и инфильтрация проводится из наиболее глубоких участков к наиболее поверхностным, постепенно извлекая иглу. При этом необходимо убедиться, что химиопрепарат не попал в ткани, окружающие опухоль. При таком методе введения создается наиболее равномерное распределение препарата в опухолевой ткани.

При размере метастаза около 2 см в диаметре возможно введение химиопрепарата путем одной инъекции. При этом игла вводится на всю глубину опухоли, и инфильтрация также проводится из наиболее глубоких участков к поверхностным, постепенно извлекая иглу.

• В случае, когда метастаз находится глубоко в тканях и интратуморальное введение затруднительно, или связано с риском повреждения жизненно значимых органов шеи, инъекции проводятся под контролем ультразвука.

В тех случаях, когда в центре метастаза имеется полость с опухолевым детритом, производится эвакуация содержимого, затем вводится химиопрепарат. При распространении метастаза на кожу шеи и наличии в центре опухолевой язвы с гнойно-некротическими наложениями введение химиопрепарата производится только по периферии опухоли.

. Как уже было отмечено, интратуморальное введение химиопрепарата осуществляется в день первой фракции облучения за 1-1,5 часа до начала лучевой терапии. Инъекции проводятся в дозе, достаточной для полной инфильтрации метастаза, с кратностью введения 3-4 раза в неделю до 7 инъекций на курс лечения. В качестве химиопрепарата используется цисплатин. Однократная доза составляет от 10 до 50 мг в зависимости от объема опухоли. Суммарная доза на курс лечения составляет от 70 до 350 мг, т.е не превышает стандартную дозу при проведении системной химиотерапии с использованием цисплатина.

Методы оценки эффективности лечения

Поскольку основной,целью работы является повышение эффективности лечения и улучшение качества жизни пациентов с рецидивом рака гортани, оценка полученных результатов проводилась по определенной схеме в каждой группе больных.

С целью оценки эффективности интенсивного предоперационного облучения у больных с операбельным рецидивным раком гортани проводился сравнительный анализ двух методов лечения: хирургического и комбинированного. Оценивалась трехлетняя безрецидивная и общая выживаемость в зависимости от распространенности рецидивного опухолевого процесса. Анализировались и другие отдаленные результаты лечения, такие как повторное рецидивирование, регионарное и отдаленное метастазирование опухоли.

Исследовалось заживление послеоперационной раны в зависимости от метода лечения. При выполнении органосберегающего лечения также проводился анализ восстановления функций гортани.

При паллиативном лечении оценивалась средняя продолжительность жизни и общая выживаемость больных в зависимости от примененного метода.

Учитывая общее тяжелое состояние у всех этих больных до начала лечения, оценивался статус пациента по Карновскому и выраженность болевого

синдрома. В связи с этим эффективность метода лечения сравнивалась не только по продолжительности жизни, но и по длительности стабилизации опухоли, степени регрессии опухоли, купирования болевого синдрома, изменению статуса по Карновскому после завершения лечения. Оценивались осложнения, вызванные применяемым методом, такие как лучевые реакции или лучевые повреждения, вызванные повторным курсом лучевой терапии, токсичность химиотерапии при ее применении.

Наиболее важным показателем эффективности паллиативного лечения мы считаем длительность стабилизации опухолевого процесса, степень регрессии опухоли по завершению лечения и, как следствие этого, купирование болевого синдрома. Продолжительность жизни зачастую не зависела от эффективности терапии, так как у всех пациентов, включенных в данное исследование, наблюдалась выраженная опухолевая интоксикация, что усугубляло течение сопутствующей патологии, а также основная масса больных была старшей возрастной группы. Достаточно часто смерть пациентов наблюдалась вследствие патологии сердечно-сосудистой системы при наличии стабилизации опухолевого процесса.

У всех пациентов размер опухоли измерялся либо с помощью рентгенокомпьютерной томографии, либо с помощью ультразвукового исследования. При невозможности оценки размера опухоли лучевыми методами диагностики производился визуальный осмотр. Всем больным проводилось контрольное обследование, включающее визуальный осмотр и лучевую диагностику (РКТ, УЗИ) с оценкой эффективности лечения спустя 4 недели по окончанию терапии.

Длительностью стабилизации опухолевого процесса считалось время от начала лечения до времени, когда фиксировалось увеличение опухоли не менее 20% в наибольшем диаметре от наименьшего размера полученного в результате лечения.

У всех пациентов спустя месяц после завершения лечения оценивалась степень регрессии опухоли:

•Полная регрессия - полное исчезновение всех очагов, которые можно измерить и оценить.

•Частичная регрессия - уменьшение опухоли как минимум на 30% по сравнению с исходным, в сумме наибольших диаметров всех измеряемых поражений.

•Стабилизация опухоли - уменьшение опухоли менее чем на 30% или увеличение опухоли не более чем на 20% по сравнению с исходным, в сумме наибольших диаметров всех измеряемых поражений.

•Прогрессирование опухоли - увеличение опухоли более чем на 20% по сравнению с исходным, в сумме наибольших диаметров всех измеряемых поражений, или появления новых очагов опухоли и/или отдаленных метастазов.

У всех пациентов до начала лечения и по окончанию лечения определялась интенсивность болевого синдрома с помощьп цифровой оценочной шкалы или при ретроспективном анализе по схеме применяемых аналгетиков (рекомендации ВОЗ), обеспечивающих купирование болевого синдрома.

Сравниваемые результаты подверглись статистической обработке с использованием пакета статистических программ «Statistica 6,0». Расчет выживаемости производился методом множественных оценок Каплана-Майера. Достоверность различий между группами оценивалась с помощью логарифмического рангового критерия (Log-Rank test). При сравнении заживления послеоперационных ран, степени регрессии опухоли, эффективности болевого синдрома и общего состояния больных использовался угловой критерий Фишера. Различия считались достоверными при Р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Результаты лечения больных рецидивным операбельным раком

гортани.

В настоящем исследовании наблюдалось 58 пациентов с морфологически верифицированным диагнозом рецидива плоскоклеточного рака гортани распространенностью rT2N0M0. Первичное радикальное лечение у всех больных было осуществлено только лучевым методом с применением различных схем фракционирования, разовых и суммарных доз лучевого воздействия и использованных средств радиомодификации.

При выявлении рецидива было осуществлено два вида лечения: хирургическое - 40 (69,0%) и повторное лучевое лечение - 18 больным (31,0%).

Во всех случаях было возможно проведение органосберегающих хирургических вмешательств. Причина проведения повторного курса лучевой терапии была вызвана либо категорическим отказом пациента от оперативного лечения, либо абсолютными противопоказаниями к операции.

У всех больных, которым было осуществлено хирургическое лечение, выполнены вертикальные резекции гортани. У 25 (62,5%) - боковые и у 15 (37,5%) - переднебоковые резекции. Послеоперационные раны у 38(95,0%) пациентов зажили первичным натяжением. Свищей и ларингостом не образовалось ни у одного больного. Временные нарушения функции гортани отмечены у 4 больных (10,0%). Эти пациенты деканюлированы в течение первого года наблюдений. Стойкое нарушение разделительной и дыхательной функций гортани наблюдались у 5 пациентов (12,5%). Эти больные остались пожизненно канюленосителями. Таким образом, сохранить функционирующую гортань у пациентов, подвергшихся органосберегающему хирургическому лечению по поводу рецидива опухоли, удалось в 87,5% (35 человек) случаев.

Показанием к проведению повторного курса лучевой терапии являлось наличие рецидива опухоли, абсолютные противопоказания к хирургическому лечению, категорический отказ больного от оперативного вмешательства,

умеренно выраженные постлучевые изменения не выше 2 степени, отсутствие перихондрита хрящей гортани и стеноза.

Лучевая терапия проводилась по двум методикам: традиционного фракционирования - по 2 Гр 5 раз в неделю (10 пациентов) и методом суперфракционирования (8 больных) при котором дневная разовая очаговая доза 2 Гр делилась на две равные фракции по 1 Гр с интервалом между ними 45 часов, облучение также проводилось 5 раз в неделю.

Суммарная очаговая доза повторного курса лучевой терапии колебалась от 40 до 60 Гр и зависела от степени выраженности острых лучевых реакций и переносимости лечения пациентом. У 3-х больных (16,7%) СОД повторной лучевой терапии составила 40-45 Гр, у 9 пациентов (50,0%) - 50-54 Гр и у 6 (33,3%) - 60 Гр. Общая доза в исследуемой группе больных распределялась следующим образом: 90-100 Гр получили 4 больных (22,2%), 110 Гр - 9 человек (50,0%) и 120-130 Гр - 5 пациентов (27,8%).

У всех больных (100%), подвергшихся повторной лучевой терапии, развились острые лучевые реакции в виде сливного пленчатого эпителиита слизистой гортани и глотки. Со стороны кожных реакций преобладала эритема кожи (10 человек - 55,6%). У 7 пациентов (38,9%) был зарегистрирован сухой эпидермит, и у одного больного - мокнущий эпидермит.

После проведения лечения у 16 больных (88,9%) опухоль не определялась (полная регрессия). У 2 пациентов (11,1%) имелась остаточная опухоль.

При трехлетних сроках наблюдения безрецидивная выживаемость у больных, леченных хирургическим методом, значительно выше, чем у пациентов, получивших повторный курс лучевой терапии, и составляет 84,4±6,5% против 27,8±10,6%, соответственно. Эти различия статистически значимы (р<0,001). При пятилетних сроках наблюдений также имеются статистически значимые различия в безрецидивной выживаемости, и этот показатель составляет при хирургическом лечении 62,5±9,9%, а при лучевом -11,1 ±7,4%. По полученным данным только у 5 из 18 больных (27,8%) повторный курс лучевого лечения позволил сохранить функционирующий орган в течение трех лет по завершению лечения.

Таким образом, исходя из анализа результатов лечения данной группы пациентов, можно сделать вывод, что проведение повторного курса у больных с рецидивным ограниченным раком гортани возможно и позволяет сохранить функционирующий орган почти у 28% больных. Рассматривать повторное лучевое лечение ограниченного рецидивного рака гортани как альтернативу органосберегающей хирургии не следует, а назначение этого метода должно проводиться строго индивидуально и при наличии абсолютных противопоказаний к хирургическому лечению.

В исследование включено 309 больных с морфологически верифицированным местно-распространенным рецидивным плоскоклеточным раком гортани. Лечение первичной опухоли во всех случаях было либо

лучевым, либо химиолучевым, с применением различных схем фракционирования, дозы лучевого воздействия и использованных средств радиомодификации, а суммарная очаговая доза составляла от 60 Гр до 70 Гр.

Пациенты были разделены на две группы: I группу составили 218 пациентов (70,6%) - в этой группе осуществлялось только хирургическое лечение; II группа - 91 человек (29,4%) получала интенсивное предоперационное облучение с последующим неотсроченным хирургическим вмешательством.

Распространенность первичной опухоли (до лечения) была весьма разнообразна. Первичные опухоли I-II стадии были зарегистрированы у 72 - больных (23,3%), распространенность III стадии - у 203 пациентов (65,7%), а распространенность IV стадии - у 34 больных (11,0%).

В анализируемой группе распространенность рецидивных опухолей rT3N0Mo наблюдалась у 207 человек, (66,9%) rT3N2-3M0 имела место у 18 больных (5,8%), rT4N0M0 диагностирована у 66 пациентов (21,5%) и распространенность гТ^ЫмМо зарегистрирована у 18 больных (5,8%). Данные о распространенности рецидивных опухолей по группам в зависимости от метода лечения представлены в таблице 2.

Таблица 2

Характеристика больных рецидивами рака гортани в зависимости от

методики лечения и распространенности рецидивной опухоли.

Методика Всего Распространенность рецидивной опухоли

лечения больных rT3N0M0 гТзЫ2-зМ0 rT4N0M0 гТ4Ы,.зМ0

I группа 218 148 12 44 14

70,6% 67,9% 5,5% 20,2% 6,4%

II группа 91 59 6 22 4

29,4% 64,8% 6,6% 24,2% 4,4%

Итого: 309 207 18 66 18

100% 66,9% 5,8% 21,5% 5,8%

Представленные в таблице 2 данные показывают, что значительных различий в распространенности рецидивной опухоли между группами не было.

У всех больных, включенных в данное исследование, выполнены следующие виды хирургических вмешательств: резекции гортани (5,5%), типичная ларингэктомия (52,1%) и типичная ларингэктомия в сочетании с операцией на лимфоузлах шеи (3,6%), расширенная ларингэктомия (30,4%) и расширенная ларингэктомия в сочетании с операцией на лимфоузлах шеи (8,4%).

Органосохраняющих операций в группе с интенсивным предоперационным облучением не было, а объем всех остальных хирургических вмешательств в группах фактически не отличался.

В послеоперационном периоде характер заживления ран значительно не отличался в обеих группах. В группе хирургического лечения первичным натяжением раны зажили у 143 больных (65,6±3,2%), а в группе с интенсивным предоперационным облучением - у 56 пациентов (61,5±5,1%). Следует отметить, что стойких дефектов глотки у больных в группе комбинированного лечения образовалось несколько больше и составило 25,3±4,6% (23 пациента) против 15,6±2,5% (34 пациента). Различия статистически не достоверны, хотя и имеется тенденция к увеличению этого показателя (р<0,1).

Сравнительный анализ безрецидивной выживаемости при хирургическом и комбинированном лечении операбельного рецидивного рака гортани представлен на рис. 1.

Годы наблюдения • хирургическое лечение — комбинированное лечение

Рис. 1. Безрецидивная выживаемость больных местно-распространенным рецидивным раком гортани в зависимости от метода лечения.

Очевидно, что интенсивное предоперационное облучение позволяет повысить безрецидивную выживаемость. Статистически значимое увеличение этого показателя выявляется после трехлетнего срока наблюдения. Так, трехлетняя безрецидивная выживаемость составляет в I группе 54,6±3,4%, а во II - 71,4±4,4% (р<0,01), четырехлетняя - 33,0±3,2% и 67,0±4,9% (р<0,001), пятилетняя - 30,3±3,1% и 46,2±5,2% (р<0,01), соответственно.

Сравнительные показатели результатов хирургического и комбинированного лечения рецидивов рака гортани при трехлетних сроках наблюдения представлены в таблице 3.

Таблица 3

Отдаленные результаты лечения операбельных рецидивов рака __гортани._

Методика лечения Отдаленные результаты лечения

Живы без рецидивов и метастазов более 3-х лет Умерли от рецидивов Умерли от регионарных метастазов Умерли от отдаленных метастазов Умерли после операции Умерли от других причин Нет сведений

1 группа 119 54,6±3,4% 42 19,3±2,7% 33 15,1 ±2,4% 5 2,3±1,0% 3 1,4±0,8% 11 5,1±1,5% 5 2,3±1,0%

II группа 65 71,4±4,8% 9 9,9±3,2% 10 10,9±3,3% 1 1,1±1,1% 3 3,3±1,9% 2 2,2±1,6% 1 1,1±1,1%

Всего 184 59,6±2,8% 51 16,5±2,1% 43 13,9±1,9% 6 1 ,<Ш),8% 6 1,9±0,8% 13 4,2±1,1% 6 1,9±0,8%

По представленным данным видно, что метод комбинированного лечения не влияет на количество развившихся регионарных метастазов по завершению лечения. Так, в I группе у 15,1±2,4% больных развились регионарные метастазы, а во II - у 10,9±3,3% пациентов. Различия статистически не значимы.

При анализе общей выживаемости также наблюдается достоверное увеличение этого показателя в группе комбинированного лечения после трехлетних сроков наблюдения. Так, трехлетняя общая выживаемость в I группе составила 56,9±3,4%, а во II - 73,6±4,6% (р<0,01), четырехлетняя -34,4±3,2% и 70,3±4,8% (р<0,001), пятилетняя - 31,2±3,Г/о и 49,5±5,3% (р<0,01), соответственно.

Учитывая, что эффективность лечения напрямую зависит от распространенности рецидивной опухоли, оценка результатов лечения проводилась в зависимости от распространенности опухоли. У 207 пациентов распространенность рецидивной опухоли соответствовала III (rT3N0M0) стадии, а у 102 больных распространенность рецидивной опухоли соответствовала IV стадии.

Пациенты с III стадией рецидивного рака гортани также были разделены на две группы: I группу составили 148 больных (71,5%) - в этой группе осуществлялось только хирургическое лечение; II группа - 59 человек (28,5%) получила предоперационное интенсивное облучение с последующим неотсроченным хирургическим вмешательством.

При исследовании эффективности комбинированного лечения больных рецидивным раком гортани III стадии выявлено, что применение интенсивного предоперационного облучения повышает безрецидивную выживаемость этой категории больных. После двухлетних сроков наблюдения отмечается статистически значимое увеличение этого показателя. Двухлетняя безрецидивная выживаемость составляет в I группе 75,7±3,5%, а во II -8 8,1 ±4,3% (р<0,01), трехлетняя - 62,8±3,9% и 83,1±4,6% (р<0,01), четырехлетняя - 38,5±4,0% и 77,9±5,4% (р<0,001), пятилетняя - 35,1±3,9% и 52,5±6,6% (р<0,05), соответственно. При проведении анализа заживления послеоперационных ран, ухудшения ближайшего послеоперационного периода не отмечено. Так, первичным натяжением раны зажили у больных в группе хирургического лечения в 65,5±3,9% случаев, а у пациентов в группе с интенсивным предоперационным облучением этот показатель существенно не отличается и составляет 67,8±6,1%.

Лечение 102 пациентов с IV стадией рецидивного операбельного рака гортани также проводилось двумя методами. В I группе состояло 70 пациентов (68,6%) и осуществлялось только хирургическое лечение, а во II группе - 32 больных (31,4%) и проводилось интенсивное предоперационное облучение с последующим неотсроченным хирургическим вмешательством.

При сравнительном анализе безрецидивной выживаемости у пациентов с IV стадией рецидивного рака гортани отмечается увеличение этого показателя при использовании интенсивного предоперационного облучения. Но при всех сроках наблюдения статистически достоверного увеличения этого показателя добиться не удалось. Так, трехлетняя безрецидивная выживаемость в I группе составила 37,1±5,8%, а во II - 50,0±9,0%, четырехлетняя - 22,9±5,1% и 37,5±8,7%, пятилетняя - 21,4±4,9% и 34,4±8,5%, соответственно. Отмечается ухудшение заживления послеоперационных ран в группе комбинированного лечения. Так, в группе хирургического лечения заживление ран первичным натяжением наблюдалось в 65,5±5,7% случаев, а при комбинированном лечении в 50±8,9%. Также стойких дефектов глотки образовалось в группе комбинированного лечения больше и составило 25±7,8%. Однако следует иметь в виду, что объем хирургических вмешательств в этой группе был несколько больше, а различия статистически не достоверны (р>0,5).

Таким образом, полученные в этом исследовании данные свидетельствуют, что интенсивное предоперационное облучение способствует увеличению выживаемости больных местно-распространенным рецидивным раком гортани. Это выражается, прежде всего, в снижении числа местных рецидивов и регионарных метастазов. Использование данной методики комбинированного лечения не оказывает значительного влияния на характер заживления послеоперационных ран.

Результаты паллиативного лечения больных рецидивным неоперабельным раком гортани.

Пациенты с неоперабельным рецидивным раком гортани (386 человек) получали несколько видов паллиативного лечения: симптоматическое, паллиативная химиотерапия, лучевая терапия, химиолучевая терапия и лучевая терапия с одновременной интратуморапьной химиотерапией.

Сто тридцать три пациента получали симптоматическое лечение. При анализе эффективности симптоматического лечения, самая высокая средняя продолжительность жизни наблюдается у больных с неоперабельными регионарными метастазами без признаков рецидива опухоли II стадии, что составляет 8,5±4,1 месяца, а самая низкая - при наличии регионарных метастазов III стадии - 3,0±0,3 месяца. Средняя продолжительность жизни у всей группы больных, которым проводилась только симптоматическая терапия, составила 5,1±1,3 месяца.

Для определения оптимального метода паллиативного лечения, эффективности повторного курса лучевой терапии, а также выявления оптимальной дозы повторного лучевого воздействия, проведен анализ результатов лечения в зависимости от метода и суммарной очаговой дозы повторной лучевой терапии.

Изучены результаты лечения 217 больных, которым было применено три метода паллиативного лечения: химиотерапия, лучевая и химиолучевая терапия. Пациенты, которым проводилась паллиативная полихимиотерапия, включены в качестве контрольной группы, а больные, которым проводился повторный курс лучевого лечения с внутриопухолевой химиотерапией, не рассматриваются в данном исследовании в связи с более высокой эффективностью, нетрадиционным введением химиопрепарата, а также с достаточно ограниченными показаниями к применению этого метода.

Согласно примененным методам лечения все больные были разделены на три группы. В I группе 33 пациентам проводилась только паллиативная химиотерапия. В зависимости от локализации опухоли больные распределились следующим образом: неоперабельный рецидив в области первичного очага - 13 пациентов (39,4%) и неоперабельные рецидивные регионарные метастазы без признаков опухоли в области первичного очага - 20 человек (60,6%). Согласно классификации TNM (2002 года), у всех пациентов этой группы распространенность рецидивной первичной опухоли соответствовала rT4N0Mp, распространенность рецидивных метастазов rT0N2M0 выявлена только у 1 больного (5%>), a rT0N3M0 - у 19 пациентов (95%). Предшествующая доза лучевой терапии по поводу первичной опухоли у больных этой группы была не менее 56 Гр.

Во И группе пациентов, которые получали только паллиативную лучевую терапию, было 97 человек. В зависимости от локализации опухоли больные распределились следующим образом: неоперабельный рецидив в области

первичного очага выявлен у 42 пациентов (43,3%) и неоперабельные рецидивные регионарные метастазы, без признаков опухоли в области первичного очага - у 55 человек (60,6%). Согласно международной классификации ТИМ, распространенность рецидивной первичной опухоли, соответствующей гТ31^0Мо, была у 10 больных (23,8%), а гТ4Н0-зМо - у 32 пациентов (76,2%). Распространенность рецидивного метастаза гТ0Ы2М0 выявлена у 13 больных (23,6%), а гТ0МзМ0- у 42 (76,4%).

Восьмидесяти семи пациентам III группы проводилась паллиативная химиолучевая терапия. У 35 больных (40,2%) был рецидив в области первичного очага, а у 52 пациентов (59,7%) наблюдались неоперабельные рецидивные регионарные метастазы. По распространенности опухоли, согласно классификации ТИМ, больные распределились следующим образом: гТзЫ0М0 -7 человек (20%), гТ4Но-зМ0- 28 пациентов (80%), гТ0Ы2М0 - 13 (25%), а гТ0Ы3М0 - 39 больных (75%), соответственно.

Приведенные данные свидетельствуют, что все три группы больных сопоставимы по распространенности и локализации опухоли, что позволило нам провести сравнительный анализ с целью выявления наиболее эффективного метода паллиативного лечения.

У всех пациентов оценивался непосредственный эффект лечения по степени регрессии опухоли. Прогрессирование рецидива при химиотерапевтическом лечении наблюдалось у 21 больного (63,6±8,5%), у 17 пациентов (17,5±3,9%) - при самостоятельной лучевой терапии, а при химиолучевом лечении - у 7 человек (8,1 ±2,9%). Частичная и полная регрессия опухоли зарегистрирована у 3 больных (9,0%) в группе паллиативной химиотерапии, у 47 (48,5±5,1%) и у 50 пациентов (57,5±5,3%) - в группах лучевой и химиолучевой терапии соответственно. Различия между группами химиотерапии и лучевой и химиолучевой терапии статистически достоверны (р<0,001).

При всех видах паллиативного лечения отмечено снижение интенсивности болевого синдрома. В группе химиотерапии выраженный болевой синдром был зафиксирован у 11 больных (33,3±8,3%), а после лечения - только у 3 (9,1±5,1%). В группе лучевой терапии, выраженный болевой синдром до лечения отмечен у 15 (15,5±3,7%), а после лечения - у 5 пациентов (5,2±2,3%). В группе химиолучевой терапии выраженный болевой синдром до лечения наблюдался у 15 (17,2±4,1%), после лечения - только у 2 пациентов (2,3±1,6%).

У больных, которым проводилась лучевая.или химиолучевая терапия, из острых лучевых реакций преобладал пленчатый эпителиит, а со стороны кожных реакций - эритема кожных покровов. При дальнейшем динамическом наблюдении за этими пациентами постлучевые изменения 3-4 степени были выявлены в 24 случаях (13,0±2,5%). В группах лучевой и химиолучевой терапии выявлен постлучевой фиброз 3 степени в 10,3±3,1% (10 человек) и 11,5±3,4% (10 человек) случаев, соответственно. В группе лучевой терапии у 3 '

(3,1±1,8%) и в группе химиолучевой терапии у 1 больного (1,2±1,2%) образовались лучевые язвы в области полей повторной лучевой терапии.

Токсичность 2-3 степени как в группе химиотерапии, так и в группе химиолучевого лечения выявлена в 9% случаев (3 и 8 больных, соответственно).

При исследовании изменения общего состояния пациентов согласно статусу Карновского отмечено, что статус значительно не меняется после завершения лечения и у основной массы больных составляет 60-70.

Для начальной сравнительной оценки эффективности лечения по показателю длительности стабилизации опухоли использован срок 6 месяцев. В этот период стабилизация опухоли в группе химиотерапии наблюдалась у 5 больных (15,2±б,3%), в группе лучевой терапии - у 23 (23,7±4,3%), и в группе химиолучевого лечения - у 26 пациентов (29,9±4,9%). Достоверных различий нет.

Общая выживаемость этих больных представлена на рис. 2.

Месяцы наблюдения —•—химиотерапия --»--лучевая терапия химио лучевая терапия

Рис. 2. Общая выживаемость больных рецидивным раком гортани при паллиативном лечении (в месяцах).

Однолетняя выживаемость при этом составила: группа химиотерапии -6,1±4,2%; группа лучевой терапии - 26,8±4,5%; группа химиолучевого лечения - 19,5±4,3%. До двухлетних сроков наблюдения в группе химиотерапии не дожил ни один больной. В группах лучевой и химиолучевой терапии выжило 9 (9,3±2,9%) и 7 больных (8,1 ±2,9%), соответственно. Имеются достоверные статистические различия (р<0,01) между группами химиотерапии и лучевой и

химиолучевой терапии. Достоверных различий между группами лучевой и химиолучевой терапии нет.

Изучалась средняя продолжительность жизни больных в зависимости от метода лечения. Так, в группе химиотерапии этот показатель составил 5,1 ±0,7 месяцев, а в группе лучевого и химиолучевого лечения - 8,9±0,6 и 8,7±0,5 месяцев, соответственно.

Таким образом, более высокая эффективность паллиативного лечения рецидивного рака гортани наблюдается при назначении повторного курса лучевой терапии либо в самостоятельном варианте, либо в сочетании с одновременной химиотерапией.

Одной из наиболее актуальных проблем проведения повторных курсов лучевой терапии является определение оптимальной суммарной очаговой дозы для достижения эффекта и уменьшения риска развития осложнений, связанных с лучевым лечением. Проведенный анализ показал, что различий в эффективности паллиативной лучевой и химиолучевой терапии практически не наблюдается, а эти группы являются сопоставимыми по локализации и распространенности опухоли. В связи с этим мы решили объединить эти группы для увеличения выборки, что позволило провести более достоверный статистический анализ. У всех пациентов в данном исследовании суммарная очаговая доза повторного облучения колебалась от 30 • до 60 Гр. Рассматривалась эффективность лучевого и химиолучевого лечения в зависимости от суммарной очаговой дозы, при этом все пациенты были разделены на 3 группы: 1 группа - СОД-30-39 Гр; 2 группа - СОД-40-49 Гр; 3 группа - 50-60 Гр.

Данные об эффективности повторного лучевого лечения в зависимости от суммарной очаговой дозы представлены в таблице 4. Оказалось, что наиболее высокая выживаемость и длительность стабилизации опухоли наблюдаются при проведении повторной лучевой терапии в суммарной очаговой дозе от 50 до 60 Гр. При этом однолетняя выживаемость равнялась 29,6±8,8%, а в группах от 30 до 39 Гр и от 40 до 49 Гр этот показатель составил 16,7±4,9% и 25,8±4,5%, соответственно. Частичные и полные регрессии опухоли отмечены в процентном соотношении почти в два раза чаще в группах 40-49 Гр и 50-60 Гр по сравнению с группой от 30 до 39 Гр (58,8±5,0%, 66,7±9,1% и 30,0±5,9%, соответственно). Различия между этими группами по степени регрессии опухоли статистически достоверны (р<0,001). Однако тяжелые лучевые повреждения (3-4 степени) у пациентов, получивших лучевую терапию в дозе от 50_до 60 Гр, встречаются намного чаще, чем в группах с суммарной очаговой дозой 30-39 Гр и 40-49 Гр (25,9±8,4% против 13,3±4,4% и 9,3±2,9%, соответственно), а общая выживаемость не намного выше и не имеется статистических различий, чем у больных с суммарной очаговой дозой от 40 до 49 Гр. Поэтому следует считать, что оптимальная суммарная очаговая доза повторного облучения составляет от 40 до 49 Гр, что позволяет достичь

максимального эффекта с минимальным риском возникновения лучевых повреждений.

Таблица 4

Эффективность паллиативной лучевой терапии в зависимости от

повторной суммарной очаговой дозы облучения._

Доза лучевой терапии Количество больных Общая однолетняя выживаемость Стабилизация в течении 6 месяцев Частичная или полная регрессия опухоли Лучевые повреждения 3-4 ст.

30-39 Гр 60 10 16,7±4,9% 12 20,0±5,2% 18 30,0±5,9% 8 13,3±4,4%

40-49 Гр 97 25 25,8±4,5% 26 26,8±4,2% 57 58,8±5,0% 9 9,3±2,9%

50-60 Гр 27 В 29,6±8,8% П 40,7±9,5% 18 66,7±9,1% 7 25,9±8,4%

Итого: 184 43 23,4±3,1% 49 26,6±3,3% 93 50,5±3,7% 24 13,0±2,5%

Нами проведен анализ появления тяжелых поздних лучевых повреждений, возникших по окончанию повторного лучевого лечения, в зависимости от степени постлучевых изменений возникших в результате предшествующего лечения. Так, из 184 человек, перед вторым курсом лучевой терапии постлучевые изменения 1 степени были зарегистрированы у 172 больных (93,5%), а 2 степени - у 12 пациентов (6,5%). При этом тяжелые постлучевые изменения 3-4 степени, выявленные по окончанию повторного облучения, наблюдались у 18 больных (10,5±2,3%) с предшествующим лучевым фиброзом 1 степени, и у 6 пациентов (50,0±14,4%) со 2 степенью, соответственно. Несмотря на малочисленность наблюдений, все равно при статистическом анализе наблюдаются достоверные различия (р<0,01). Это говорит о высоком риске развития тяжелого постлучевого фиброза при назначении повторного облучения у пациентов с уже развившимися постлучевыми изменениями 2 степени.

Результаты паллиативного лечения неоперабельных рецидивных регионарных метастазов рака гортани в лимфатические узлы шеи без признаков рецидива в области первичного очага

С целью изучения эффективности лечения неоперабельных рецидивных регионарных метастазов рака гортани в лимфатические узлы шеи без признаков рецидива в области первичного очага, нами проведен анализ результатов лечения 163 больных. Распространенность опухоли гТ0>12Мо зарегистрирована у 39 больных (23,9%>), а распространенность гТ0Ы3М0 - у 124 пациентов (76,1%).

Было осуществлено 4 вида паллиативного лечения. Лучевая терапия в самостоятельном варианте проведена у 55 больных (33,7%), химиолучевое лечение - 7 52 пациентов (31,9%), лучевая терапия с одновременной интратуморапьной химиотерапией - у 36 человек (22,1%) и паллиативная химиотерапия - у 20 больных (12,3%).

Наибольшее количество частичных и полных регрессий опухоли наблюдалось в группе лучевой терапии с интратуморапьной химиотерапией, составляя 83,3±6,3%. Этот показатель достоверно выше чем во всех других анализируемых группах (р<0,001). Также высокий показатель частичных и полных регрессий наблюдается в группах лучевой и химиолучевой терапии по сравнению с группой паллиативной химиотерапии, где он составляет 47,3±6,8% и 46,2±6,9%, соответственно (р<0,001). В группе химиотерапии только у 2 больных (10,0±б,7%) наблюдалась частичная регрессии опухоли.

Из острых лучевых реакции преобладали сухие эпидермиты кожи. Острые лучевые язвы наблюдались только у 4 из 143 пациентов (2,8%), которым проводилась лучевая терапия.

Токсичность у пациентов, получавших химиотерапию, была допустима и ликвидирована в процессе лечения.

Общее состояние больных согласно статусу Карновского значительно не изменялось после завершения лечения и у основной массы больных регистрируется на значениях 60-70.

У большинства пациентов при проведении паллиативного лечения отмечается снижение болевого синдрома и даже при проведении паллиативной химиотерапии, несмотря на то, что объективный ответ опухоли на лечение наблюдается только у 10,0±6,7% больных.

Показатели выживаемости являются наиболее важными и объективными критериями в оценке исследуемых методов паллиативного лечения рецидивного рака гортани. Эти данные представлены в таблице 5.

Наиболее высокие показатели одно- и двухлетней выживаемости наблюдаются в группе лучевой терапии с интратуморапьной химиотерапией -50,0±8,5% и 27,8±7,6%, соответственно. В группе лучевой терапии этот показатель равен 30,9±6,3% и 9,1±3,9%, а в группе химиолучевой терапии -19,2±5,5% и 11,5±4,5%, соответственно. Из пациентов, которым проводилась паллиативная химиотерапия, до одного года после лечения не дожил ни один человек. Одно- и двухлетняя выживаемость при паллиативном лечении достоверно выше в группе лучевой терапии с интратуморапьной химиотерапией (р<0,05). Между группами лучевой и химиолучевой терапии достоверных различий в общей выживаемости нет за весь период наблюдения.

- Постлучевые изменения 3-4 степени после завершения лечения наблюдались у 16 из 143 больных (11,2%).

Таблица 5

Общая выживаемость больных при проведении паллиативного лечения метастазов рака гортани без признаков рецидива первичной опухоли.

Метод паллиативного лечения Количество больных Однолетняя выживаемость Двухлетняя выживаемость

Лучевая терапия 55 33,7% 17 30,9±6,3% 5 9,1 ±3,9%

Химиолучевая терапия 52 31,9% 10 19,2±5,5% 6 11,5±4,5%

Паллиативная химиотерапия 20 12,3% - -

Лучевая терапия с интратуморальной химиотерапией 36 22,1% 18 50,0±8,5% 10 27,8±7,6%

Итого: 163 100% ' 45 27,6±3,5% 21 12,8±2,6%

Таким образом, выполненное исследование показало, что проведение повторного лучевого лечения с паллиативной целью возможно, и при этом оно является значительно более эффективным, чем паллиативная химиотерапия.

При проведении этого исследования мы ожидали, что комбинация двух методов противоопухолевого лечения (лучевой терапии и химиотерапии) позволит получить более высокие результаты лечения. К сожалению, при химиолучевом лечении отмечено только повышение непосредственной эффективности, при этом общая выживаемость существенно не отличалась от группы, где проводилась только лучевая терапия. Это говорит о необходимости дальнейшего поиска новых как локальных методов воздействия на опухоль, так и эффективных схем полихимиотерапии.

1. У пациентов с рецидивным раком гортани эффективное применение повторного лучевого воздействия возможно при наличии постлучевых изменений, возникших после предшествующего лечения, не выше 2 степени.

2. Метод комбинированного лечения операбельных рецидивов рака гортани, возникших после проведенного ранее лучевого или комбинированного лечения с использованием интенсивного предоперационного облучения опухоли и зон регионарного метастазирования и последующей неотсроченной радикальной операцией, позволяет увеличить 3-х летнюю выживаемость до 71,4±4,8% по сравнению с 54,6±3,4% при хирургическом лечении (р<0,01). При III стадии рецидивной опухоли выживаемость повышается с 62,8±4,0% при

хирургическом лечении до 83,1±4,6% (р<0,01), а при IV - с 37,1*5,8% до 50,0±9,0%, соответственно.

3. Проведение повторного лучевого лечения как в самостоятельном варианте, так и в сочетании с одновременной полихимиотерапией, повышает среднюю продолжительность жизни и достоверно (р<0,001) увеличивает показатель частичных и полных регрессий опухоли до 48,5±5,1% и 57,5±5,3%, соответственно, по сравнению с 9,1±5,1% при проведении паллиативной химиотерапии.

4. Применение повторного лучевого или химиолучевого лечения существенно улучшает результаты паллиативного лечения по показателю однолетней общей выживаемости с 6,1±4,2% при проведении паллиативной химиотерапии до 26,8±4,5% и 19,5±4,3% при лучевой и химиолучевой терапии, соответственно (р<0,01). Двухлетняя выживаемость в группах лучевой терапии составила 9,3±2,9%, а при химиолучевом лечении - 8,1 ±2,9%. До двухлетних сроков наблюдения в группе химиотерапии не дожил ни один больной.

5. При сравнительной оценке эффективности повторного самостоятельного лучевого и химиолучевого лечения рецидивного рака гортани отмечается увеличение длительности стабилизации опухолевого процесса в течение б месяцев с 23,7±4,3% в группе лучевой терапии до 29,9±4,9% - при проведении химиолучевого лечения.

6. Метод повторной лучевой терапии с одновременной интратуморальной химиотерапией при лечении неоперабельных рецидивных регионарных метастазов рака гортани значительно улучшает показатели одно- и двухлетней выживаемости этой категории больных. При использовании данного метода двухлетняя выживаемость составила 27,8±7,6%, против 11,5±4,5% при химиолучевом лечении и 9,1±3,9% при лучевой терапии в самостоятельном варианте (р<0,05).

7. При сравнительном анализе результатов использования повторного лучевого лечения выявлено, что наиболее эффективным следует считать лучевую терапию в суммарной очаговой дозе (СОД) от 40 до 49 Гр, что позволяет увеличить количество частичных и полных регрессий до 58,8±5,0% против 30,0±5,9% у больных, лучевая терапия которым проведена в суммарной очаговой дозе от 30 до 39 Гр (р<0,001). Дальнейшее повышение СОД приводит к возникновению отдаленных постлучевых изменений у 25,9±8,4% пациентов, не оказывая существенного влияния на непосредственную эффективность лечения и выживаемость больных.

8. Проведение повторного курса лучевой терапии при рецидивном раке гортани у пациентов с предшествующими постлучевыми изменениями 1 степени способствует появлению постлучевого фиброза 3-4 степени у 10,5±2,3% больных, а при проведении этого лечения у пациентов с предшествующими постлучевыми изменениями 2 степени тяжелые постлучевые изменения возникают в 50,0±14,4% случаев (р<0,01).

Практические рекомендации

1. В случае выявления ограниченного рецидивного рака гортани распространенностью гТ2М0М0 методом выбора является органосберегающее хирургическое лечение. Проведение повторного курса лучевого лечения целесообразно только при наличии абсолютных противопоказаний к операции.

2. При рецидивных операбельных опухолях Ш-1У стадии и в случаях, когда органосберегающее хирургическое лечение невозможно, методом выбора следует считать комбинированное лечение с использованием интенсивного предоперационного облучения в СОД-12 Гр при постлучевых изменениях, возникших в результате предшествующего лечения, не превышающих 2 степени.

3. Оптимальным паллиативным лечением неоперабельных рецидивных и метастатических опухолей гортани является самостоятельная лучевая или химиолучевая терапия.

4. При неоперабельных рецидивных регионарных метастазах рака гортани наиболее эффективным методом паллиативного лечения является лучевая терапия с одновременной интратуморалыюй химиотерапий. При противопоказаниях к применению химиотерапии возможно проведение самостоятельной лучевой терапии.

5. При проведении повторного курса лучевой терапии наиболее эффективная суммарная очаговая доза составляет не менее 40 Гр, а при превышении дозы свыше 50 Гр значительно возрастает риск возникновения поздних тяжелых постлучевых изменений.

6. При проведении повторного курса лучевой терапии у больных с предшествующими постлучевыми изменениями 2 степени вероятность возникновения тяжелых постлучевых изменений возрастает до 50%.

7. Выбор тактики лечения всех форм рецидивного и метастатического рака гортани должен осуществляться индивидуально в каждом конкретном случае с целью повышения качества и продления жизни пациента.

СПИСОК ОСНОВНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Андреев В.Г., Рожнов В.А. Отдаленные результаты органосохраняющих операций с предоперационной лучевой терапией у больных раком гортани //Российский онкологический журнал. -2001. - №6. - С. 11-13.

2. Андреев В.Г., Рожнов В.А., Панкратов В.А., Барышев В.В., Буякова М.Е. Паллиативная интратуморальная химио- и химиолучевая терапия плоскоклеточного рака головы и шеи // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2003. - №2. - С. 93.

3. Андреев В.Г., Рожнов В.А., Панкратов В.А. Вертикальные резекции гортани при рецидиве рака после лучевой терапии с сохранением щитовидного хряща // Мат. Рос. научно-практ. конференции,

«Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии». - Томск, 2004 г. - С.29-30.

4. Рожнов В.А., Андреев В.Г., Гулидов В.А., Панкратов В.А., Барышев В.В., Буякова М.Е., Вдовина С.Н. Паллиативное лучевое и химиолучевое лечение рецидивного рака гортани // Мат. всерос. науч. форума «Радиология 2005». - Москва, 2005 г. - С. 372-373.

5. Рожнов В.А., Андреев В.Г., Панкратов В.А., Барышев В.В., Буякова М.Е., Вдовина С.Н., Литовкина Л.В. Особенности клинического течения неоперабельного рецидивного рака гортани и гортаноглотки // Мат. I Конгресса онкологов Респуб. Узбекистан «Актуальные проблемы онкологии». - Ташкент, 2005 г. - С.478.

6. Рожнов В.А., Андреев В.Г., Гулидов В.А., Панкратов В.А., Барышев В.В., Буякова М.Е., Вдовина С.Н. Паллиативное лечение распространенного рецидивного рака гортани // Украинский Радиологический Журнал. - 2005. -Т.13 -№3-С. 378-380.

7. Барышев В.В., Андреев В.Г., Панкратов В.А., Рожнов В.А., Вдовина С.Н., Буякова М.Е., Литовкина Л.В. Сравнительная характеристика методик лечения больных раком гортани T3N1-3M0 при проведении самостоятельного лучевого и комбинированного лечения. // Сибирский онкологический журнал. -2006. - Т.17 - №1 - С.11-13.

8. Рожнов В.А., Андреев В.Г., Панкратов В.А., Барышев В.В., Буякова М.Е., Подлесных Н.И. Паллиативная лучевая терапия при неоперабельных рецидивных регионарных метастазах рака гортани. // Сибирский онкологический журнал. - Прилож. №1. - Мат. всерос. научно-практ. конфер. «Опухоли головы и шеи» - г.Анапа, 2006. - С. 103.

9. Рожнов В.А., Андреев В.Г., Гулидов И.А., Панкратов В.А., Барышев В.В., Буякова М.Е., Вдовина С.Н. Паллиативное лечение рецидивных регионарных метастазов рака гортани без признаков рецидива первичной опухоли // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2006. - №3. - С. 1419.

10. Рожнов В.А., Андреев В.Г., Гулидов И.А., Панкратов В.А., Барышев В.В., Буякова М.Е., Подлесных Н.И. Повторная лучевая терапия ограниченного рецидивного рака гортани // Сибирский онкологический журнал - 2007. -Т.23. - №3. - С.23-26.

11. Рожнов В.А., Андреев В.Г. Комбинированное лечение местнораспространенного рецидивного (rT3N0M0) рака гортани // Вестник оториноларингологии - Прилож. - Мат. VI всерос. конфер. оториноларингологов - 2007. - №5. - С. 258-259.

12. Рожнов В.А., Андреев В.Г., Гулидов И.А. Возможности лучевой терапии при лечении рецидивного рака гортани // Мат. научно-практ. конфер. «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и

комбинированном лечении злокачественных новообразований (25-летний опыт)» - г.Обнинск - 2008 г. - С.99.

13. Рожнов В.А., Андреев В.Г., Гулидов И.А., Панкратов В.А. Хирургическое и комбинированное лечение рецидивного операбельного рака гортани // Вестник оториноларингологии - Прилож. - Мат. VII всерос. конфер. оториноларингологов - 2008. - №5. - С. 304.

14. Рожнов В.А., Буякова- М.Е., Андреев В.Г. К проблеме лечения местнораспространенного рецидива рака гортани после лучевой терапии // Онкохирургия - 2008. - №2. - С. 83.

15. Рожнов В.А., Андреев В.Г., Гулидов И.А., Панкратов В.А., Барышев В.В., Буякова М.Е., Вдовина С.Н. Паллиативное лечение больных с неоперабельным рецидивирующим раком гортани // Сибирский онкологический журнал - 2008. - Т.27. - №3. - С.29-31.

16. Рожнов В.А., Андреев В.Г., Мардынский Ю.С., Панкратов В.А., Барышев В.В., Буякова М.Е., Вдовина С.Н. Сравнительные результаты хирургического и комбинированного лечения местно-распространенного рецидивного рака гортани (rT3N0M0) (I часть) // Сибирский онкологический журнал - 2008. - Т.29. - №5. - С.23-26.

17. Рожнов В.А., Андреев В.Г., Мардынский Ю.С., Панкратов В.А., Барышев В.В., Буякова М.Е., Вдовина С.Н. Сравнительные результаты хирургического и комбинированного лечения распространенного (IV стадии) рецидивного рака гортани (И часть) // Сибирский онкологический журнал - 2009. - Т.31. - №1. - С. 10-13.

18. Рожнов В.А., Андреев В.Г. , Буякова М.Е. Возможности лучевой терапии при рецидивном раке гортани // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН -2009. - Прилож. 1. - Т.20. - № 2. - С.85-86.

19. Рожнов В.А., Андреев В.Г., Гулидов И.А., Панкратов В.А., Барышев В.В., Буякова М.Е., Вдовина С.Н. Паллиативное лечение рецидивного рака гортани // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2009. - №1. - С.9-13.

20. Рожнов В.А., Андреев В.Г., Гулидов И.А., Панкратов В.А., Барышев В.В., Буякова М.Е., Подлесных Н.И. Возможности повторной лучевой терапии рецидивного рака гортани // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2009. - Т.54. - №3. - С.63-67.

21. Рожнов В.А., Андреев В.Г., Гулидов И.А., Панкратов В.А., Барышев В.В., Буякова М.Е., Вдовина С.Н. Эффективность повторного курса лучевой терапии в сочетании с внутриопухолевой химиотерапией при лечении нерезектабельных регионарных метастазов рака гортани и гортаноглотки // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2009. - Т.54. -№4. - С.58-62.

22. Андреев В.Г., Мардынский Ю.С., Панкратов В.А., Рожнов В.А. Рак гортани // Цыб А.Ф., Мардынский Ю.С. Терапевтическая радиология: Руководство для врачей. - М.: Медицинская книга, 2010. - С.67-105.

Заказ 2716 Тираж 100 Объём 2 п.л. Формат 60х841/16

Отпечатано в МП «Обнинская типография» 249035 Калужская обл., г. Обнинск, ул. Комарова, 6

 
 

Оглавление диссертации Рожнов, Виталий Анатольевич :: 2011 :: Обнинск

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВНОГО

РАКА ГОРТАНИ. (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Современные методы лечения рецидивного операбельного рака гортани.

1.2. Современные методы лечения рецидивного неоперабельного рака гортани.

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

РЕЦИДИВНЫМ РАКОМ ГОРТАНИ. МЕТОДИКИ ОБСЛЕДОВАНИЯ,

ЛЕЧЕНИЯ И ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОВЕДЕННОЙ

ТЕРАПИИ.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Клиническая характеристика больных рецидивным операбельным раком гортани.

2.2.1. Методики обследования и определения операбельности рецидивной опухоли.

2.2.2. Методика предоперационного интенсивного облучения и показания к применению.

2.2.3. Методика и показания к определению объема хирургических вмешательств при операбельном рецидиве рака гортани. Особенности ведения послеоперационного периода.

2.2.4. Методика оценки результатов исследования.

2.3. Клиническая характеристика больных рецидивным неоперабельным раком гортани подвергшихся паллиативному лечению.

2.3.1. Методики обследования и оценки эффективности лечения больных неоперабельным рецидивным раком гортани.

2.3.2. Показания к проведению и методики паллиативного лечения неоперабельного рецидивного рака гортани.

2.3.3. Методика оценки результатов лечения неоперабельного рецидивного рака гортани.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РЕЦИДИВНЫМ ОПЕРАБЕЛЬНЫМ РАКОМ ГОРТАНИ.

3.1. Лучевое и хирургическое лечение ограниченного рецидивного рака гортани.

3.2. Результаты комбинированного и хирургического лечения местно-распространенного операбельного рецидивного рака гортани.

3.2.1. Комбинированное и хирургическое лечение рецидивного рака гортани III стадии.

3.2.2. Комбинированное и хирургическое лечение рецидивного рака гортани IV стадии.

 
 

Введение диссертации по теме "Лучевая диагностика, лучевая терапия", Рожнов, Виталий Анатольевич, автореферат

Актуальность работы. Среди злокачественных опухолей верхних дыхательных путей рак гортани занимает первое место и составляет 4-6% в общей структуре онкологической заболеваемости населения России [Пачес А.И. с соавт., 2000]. Достижения современной онкологии позволили добиться значительных успехов в лечении плоскоклеточного рака гортани [Андреев В.Г., 1987; Ольшанский В.О. с соавт., 1988; Шаимбетов Б.О., 1994; Андреев В.Г., Мардынский Ю.С., 1998; Матякин Е.Г., Алферов B.C., 1998; Пачес А.И., 2000; Forastiere А., 2001]. Однако до сих пор основной причиной смерти больных продолжают оставаться местные рецидивы и метастазы рака гортани [Hong W.K. et al., 1985; Haughey B.H. et al., 1992; Watson J.C. et al., 1998; Brockstein B. et al., 2004]. Рецидивные опухоли, a так же регионарные метастазы в лимфатические узлы шеи регистрируются в 60-70% случаев после завершения полного комплекса радикального лечения [Ткачев С.И. с соавт., 2003; Дарий В.А., 2004; Pazdur R. et al., 2005].

Проблема лечения рецидивного рака гортани заключается в выборе тактики лечения и, прежде всего, связана с предшествующими лечебными мероприятиями. В большинстве случаев лечение первичного рака гортани начинается с лучевой, химиолучевой терапии или операции. В случае возникновения рецидива чувствительность опухоли к проводимому повторному лечению значительно снижается за счет изменения нормальных тканей в виде послеоперационного или постлучевого фиброза мягких тканей шеи, которые приводят к ухудшению кровообращения и перитуморальной ишемии и, соответственно, понижают чувствительность клеток опухоли к проводимому лечению [Битюцкий П.Г., Трофимов Е.И., 1996; Поддубная И.В. с соавт., 1996; Marx R.E. et al., 1982; Miller S.H., Rudolph R., 1990].

При возникновении рецидива рака гортани возможности лечения этой тяжелой категории больных достаточно ограничены. Наиболее радикальным лечением, дающим шанс на длительную выживаемость, считается хирургическое вмешательство, так как операция позволяет удалить весь видимый объем опухоли. Однако эффективность даже радикального оперативного вмешательства все равно остается низкой, и трехлетняя выживаемость, по данным ряда авторов; колеблется от 30 до 70%. [Огльцова Е.С., 1977; Андреев В.Г., 1987; ,Ольшанский В.О. с соавт., 1988; Матякин Е.Г., Алферов B.C., 1998; DeSanto L.W. et al., 1976; Mendenhall W.M. et al., 1988; Parsons J.T. et al., 1995; Nishimura Y. et al., 1996; Le Q.T. et al., 1997; Moos B.D. et al., 1997; Groome P.A. et al., 2000]. Это связано с тем, что хирургические вмешательства по поводу рецидива, даже когда в краях резекции нет опухолевых клеток, как правило, не в состоянии удалить всё образование [Viani L. et al., 1991; Schwaab G. et al., 1994; Yuen A.P.W. et al, 1995; McLaughlin M.P. et al., 1996; Norris C.M., Peale A.R., 1996].

Другим серьезным недостатком хирургического лечения рецидивных опухолей, является большое число развившихся при этом послеоперационных осложнений, составляющих по данным различных авторов 55,6-75,3% [Огольцова Е.С., 1977; Андреев В.Г., 1987; Ольшанский В.О. с соавт., 1988; Матякин Е.Г., Алферов B.C., 1998; Адильбаев Г.Б. с соавт., 2008; Joseph D.L. et al, 1973; Van den Bogaert W. et al., 1984; Johansen L. et al., 1988; Sarker S. et al., 1990; Sassier A.M. et al., 1995; Davidson J. et al., 1997; Newman J.P. et al., 1997; Lavertu P. et al., 1998; Porter MJ. et al., 1998].

Следует отметить, что y больных с неоперабельными рецидивными опухолями прогноз крайне неблагоприятный. Средняя продолжительность жизни у таких пациентов обычно не превышает 3-6 месяцев [Шацкая Н.Х. с соавт., 1999; Chang P. et al., 2000; Forastiere A.A. et al., 2001].

Химиотерапия традиционно считается стандартным методом лечения рецидива ранее облученного плоскоклеточного рака головы и шеи. Однако эффективность паллиативной химиотерапии остается неудовлетворительной, что подтверждается и рядом клинических исследований. Регрессия опухоли при назначении химиотерапии наблюдается лишь в 10% - 40% случаев и практически не влияет на продолжительность жизни. Средняя выживаемость таких больных составляет от 5 до 9 месяцев [Битюцкий П.Г. с соавт., 1996; Скворцова И.И. с соавт., 1996; Трофимова А.А. с соавт., 1996; Forastiere А.А. et al., 1992, 1998; Browman G.P. et al., 1994; Shin D.M. et al., 2001; Cohen E.E. et al., 2004].

В настоящее время из-за боязни развития поздних лучевых повреждений здоровых тканей повторные курсы лучевой терапии применяются крайне редко. Публикаций о возможности и эффективности повторного облучения при раке гортани в случае возникновения рецидива после лучевого или комбинированного лечения крайне мало, а результаты этого лечения весьма неоднозначны. Так, по данным ряда авторов частота локального контроля варьирует от 25% до 60%, а общая двухлетняя выживаемость от 15% до 93% [Wang С.С. et al., 1993; Dawson L.A. et al., 2001; Kasperts N. et al., 2005; Kramer N.M. et al., 2005; Salama J.K. et al., 2006; Wong SJ. et al., 2006]. Кроме того, все исследования в доступной литературе, посвященные паллиативному лечению рецидивного неоперабельного плоскоклеточного рака органов головы и шеи, включают в себя анализ результатов лечения опухолей всех локализаций верхних дыхательно-пищепроводных путей. Однако лечение рецидивных опухолей в зависимости от локализации имеет различные прогнозы [Wang С.С. et al., 1987; Hwang J.M. et al., 1998; Chua D.T. et al., 2001; 2005; Chen Y.J. et al., 2002].

Отсутствие системных исследований данной проблемы, а также неудовлетворительные результаты лечения этой категории больных послужили основанием для проведения настоящего исследования, посвященного разработке и совершенствованию методов лучевого и комбинированного лечения рецидивного и метастатического рака гортани.

Цель исследования. Повышение эффективности терапии и улучшение качества жизни больных с операбельными и неоперабельными рецидивами и метастазами рака гортани путем применения методов лучевого и комбинированного лечения.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Доказать целесообразность и эффективность применения повторного лучевого воздействия при рецидивном раке гортани, развившемся после лучевого или комбинированного лечения.

2. Разработать и усовершенствовать методику предоперационной лучевой терапии при операбельных формах рецидивного рака гортани.

3. Провести оценку непосредственных и отдаленных результатов комбинированного лечения операбельных форм рака гортани в зависимости от распространенности опухолевого процесса.

4. Разработать эффективные методики и дать оценку результатов повторного облучения неоперабельного рецидивного рака гортани, как в самостоятельном варианте, так и в сочетании с одновременной полихимиотерапией.

5. Провести оценку результатов паллиативного лечения с использованием повторного курса лучевой терапии неоперабельного рецидивного рака гортани в зависимости от метода лечения.

6. Разработать методику одновременного использования лучевой терапии и интратуморальной химиотерапии при лечении неоперабельных метастазов рака гортани без признаков рецидива в области первичного очага.

7. Определить оптимальный метод паллиативного лечения, включая суммарную очаговую дозу повторного лучевого воздействия, у больных с неоперабельным рецидивным и метастатическим раком гортани с целью продления жизни и повышения её качества.

Научная новизна. Впервые на репрезентативном уровне клинических наблюдений определена возможность и эффективность проведения повторного курса лучевой терапии, как в самостоятельном варианте, так и в плане предоперационного воздействия, с целью наиболее эффективного лечения рецидивного рака гортани.

Оценена эффективность разработанного метода предоперационной лучевой терапии, и показано его значение при лечении операбельного рецидивного и метастатического рака гортани, возникшего после радикального курса лучевой терапии. Выявлено, что применение предоперационного облучения рецидивного рака гортани позволяет значительно увеличить выживаемость, улучшить качество жизни этих больных и значимо не влияет на заживление послеоперационных ран.

Впервые определена возможность и показана эффективность повторной лучевой и химиолучевой терапии при паллиативном лечении рецидивного и метастатического рака гортани. Установлено, что проведение повторного лучевого лечения с паллиативной целью значительно увеличивает среднюю продолжительность жизни и общую выживаемость больных по сравнению с паллиативной полихимиотерапией. При этом улучшается качество жизни у большинства пациентов, а осложнения, вызванные повторным облучением, допустимы, учитывая клиническую тяжесть данного контингента больных.

Впервые разработаны показания к применению различных методов паллиативного лечения рецидивного и метастатического рака гортани в зависимости от распространенности рецидивной или метастатической опухоли и степени постлучевых изменений, возникших в результате предшествующей лучевой терапии.

Впервые разработана методика лечения метастатического рецидивного рака гортани с использованием повторного курса лучевой терапии с синхронной интратуморальной химиотерапией. Доказано, что этот метод способствует достоверному улучшению результатов лечения.

Определены показания к проведению и оптимальная суммарная очаговая доза повторного лучевого воздействия при лечении неоперабельного рецидивного и метастатического рака гортани.

Практическая значимость. Разработан метод и обоснованы показания для предоперационного концентрированного облучения при операбельных рецидивных формах рака гортани. Этот метод позволяет значительно улучшить показатели трехлетней выживаемости больных, не ухудшая заживления послеоперационных ран.

Обоснована возможность, определены оптимальные параметры и показана эффективность повторного лучевого и химиолучевого лечения неоперабельных рецидивных опухолей гортани с паллиативной целью.

Разработан метод лечения неоперабельного метастатического рецидивного рака гортани с использованием повторного курса лучевой терапии и интратуморальной химиотерапией. Этот метод позволяет значительно улучшить результаты лечения, а так же проводить терапию в амбулаторных условиях, что имеет не только социальное, но и экономическое значение.

Работа выполнена в отделении лучевого и хирургического лечения заболевний верхних дыхательных путей (руководитель - доктор медицинских наук, профессор В.Г. Андреев), отделении дистанционной лучевой терапии (руководитель - доктор медицинских наук, профессор И.А. Гулидов) отдела лучевой терапии (руководитель - член-корреспондент РАМН, д.м.н., профессор Ю.С. Мардынский), непосредственное лучевое лечение осуществлялось лучевыми терапевтами Н.И.Подлесных и в.н.с., к.м.н. М.У. Раджаповой.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Комбинированное лечение операбельного рецидивного рака гортани с использованием предоперационного концентрированного облучения повышает эффективность результатов лечения и не оказывает влияния на течение послеоперационного периода.

2. Проведение повторного курса лучевой терапии с паллиативной целью при неоперабельном рецидивном раке гортани возможно, если постлучевые изменения, возникшие в результате предыдущего самостоятельного лучевого или комбинированного лечения, не превышают 2 степени.

3. Повторная лучевая терапия в суммарной очаговой дозе от 40 до 60 Гр является эффективным методом паллиативного лечения и позволяет значительно увеличить продолжительность и улучшить качество жизни пациентов по сравнению с паллиативной полихимиотерапией.

4. Разработанный метод повторной лучевой терапии с одновременной интратуморальной химиотерапией значительно повышает эффективность паллиативного лечения больных с неоперабельными рецидивными регионарными метастазами рака гортани без признаков рецидива опухоли в области первичного очага.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Лучевое и комбинированное лечение рецидивного рака гортани"

1. У пациентов с рецидивным раком гортани, эффективное применение повторного лучевого воздействия возможно при наличии постлучевых изменений, возникших после предшествующего лечения, не выше 2 степени.

2. Метод комбинированного лечения операбельных рецидивов рака гортани, возникших после проведенного ранее лучевого или комбинированного лечения с использованием интенсивного предоперационного облучения опухоли и зон регионарного метастазирования и последующей неотсроченной радикальной операцией, позволяет увеличить 3-х летнюю выживаемость до 71,4±4,8% по сравнению с 54,6±3,4% при хирургическом лечении (р<0,01). При III стадии рецидивной опухоли выживаемость повышается с 62,8±4,0% при хирургическом лечении- до 83,1±4,6% (р<0,01), а при IV - с 37,1±5,8% до 50,0±9,0% соответственно.

3. Проведение повторного лучевого лечения, как в самостоятельном варианте, так и в сочетании с одновременной полихимиотерапией, повышает среднюю продолжительность жизни, и достоверно (р<0,001) увеличивает показатель частичных и полных регрессий опухоли до 48,5±5,1% и 57,5±5,3% соответственно по сравнению с 9,1±5,1% при проведении паллиативной химиотерапии.

4. Применение повторного лучевого или химиолучевого лечения существенно улучшает результаты паллиативного лечения по показателю однолетней общей выживаемости с 6,1 ±4,2% при проведении паллиативной химиотерапии до 26,8±4,5% и 19,5±4,3% при лучевой и химиолучевой терапии соответственно (р<0,01). Двухлетняя выживаемость в группах лучевой терапии составила 9,3±2,9%, а при химиолучевом лечении 8,1±2,9%. До двухлетних сроков наблюдения в группе химиотерапии не дожил ни один больной.

5. При сравнительной оценке эффективности повторного самостоятельного лучевого и химиолучевого лечения рецидивного рака гортани отмечается увеличение длительности стабилизации опухолевого процесса в течение 6 месяцев с 23,7±4,3% в' группе лучевой-терапии, до 29,9±4,9% - при проведении химиолучевого лечения.,

6. Метод повторной лучевой-терапии с одновременной интратуморальной химиотерапией" при лечении неоперабельных рецидивных регионарных метастазов рака гортани, значительно улучшает показатели одно- и двухлетней выживаемости этой категории больных. При использовании^ данного метода двухлетняя выживаемость составила 27,8±7,6%, против-11,5±4,5% при химиолучевом - лечении> и 9,1±3,9% при лучевой терапии в самостоятельном варианте (р<0,05). , .

7. При сравнительном анализе результатов использования, повторного лучевого-лечения выявлено, что наиболее-эффективным следует считать лучевую терапию в суммарной очаговой дозе (СОД) от 40 до 49 Гр что позволяет увеличить количество частичных и полных регрессий до 58,8±5,0%, против 30,0±5,9% у больных, лучевая терапия которым проведена в суммарной* очаговой дозе от~30 до 39Гр (р<0,001). Дальнейшее повышение - СОД приводит к возникновению отдаленных постлучевых изменений у 25,9±8,4% пациентов, не оказывая существенного влияния на непосредственную эффективность лечения и выживаемость больных.

8. Проведение повторного курса лучевой терапии при рецидивном раке гортани у пациентов.с предшествующими постлучевыми изменениями 1 степени способствует появлению постлучевого фиброза 3-4 степени у 10,5±2,3% больных, а при проведении этого лечения у пациентов с предшествующими постлучевыми изменениями 2 степени тяжелые постлучевые изменения возникают в 50,0±14,4% случаев (р<0,01).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В случае выявления ограниченного рецидивного рака гортани распространенностью гТ2МоМ0 методом выбора является органосберегающее хирургическое лечение. Проведение повторного курса лучевого лечения целесообразно только при наличии абсолютных противопоказаний к операции.

2. При рецидивных операбельных опухолях Ш-1У стадии и в случаях, когда органосберегающее хирургическое лечение невозможно, методом выбора следует считать комбинированное лечение с использование интенсивного предоперационного облучения в СОД-12 Гр, при постлучевых изменений, возникших в результате предшествующего лечения, не превышающих 2 степени.

3. Оптимальным паллиативным лечением неоперабельных рецидивных и метастатических опухолей гортани является самостоятельная лучевая или химиолучевая терапия.

4. При неоперабельных рецидивных регионарных метастазах рака гортани наиболее эффективным методом паллиативного лечения является лучевая терапия с одновременной интратуморальной химиотерапий. При противопоказаниях к применению химиотерапии возможно проведение самостоятельной лучевой терапии.

5. При проведении повторного курса лучевой терапии наиболее эффективная суммарная очаговая доза составляет не менее 40 Гр, а при превышении дозы свыше 50 Гр значительно возрастает риск возникновения поздних тяжелых постлучевых изменений.

6. При проведении повторного курса лучевой терапии у больных с предшествующими постлучевыми изменениями 2 степени вероятность возникновения тяжелых постлучевых изменений возрастает до 50%.

7. Выбор тактики лечения всех форм рецидивного и метастатического рака гортани должен осуществляться индивидуально в каждом конкретном случае с целью повышения качества и продления жизни пациента.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Рожнов, Виталий Анатольевич

1. Адильбаев Г.Б., Савхатов Д.Х., Шипилова В .В., Кайбаров М.Е. Пути улучшения результатов хирургического лечения рака гортани после лучевой терапии // Онкохирургия. 2008. - №2 - С.81-82.

2. Алферов B.C. Органосохраняющие методы лечения рака гортани: Автореф. дис. д-ра мед. наук. — Москва, 1993. 40с.

3. Альникин А.Б. Аутолимфохимиотерапия в комплексном лечении местно-распространенного рака органов полости рта и ротоглотки: Автореф. дис. канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2001. - 21с.

4. Амирсланов А.Т., Амиралиев Н.М., Джамалов Д.А. Неоадъювантная химиотерапия цисплатином и 5- фторурацилом при плоскоклеточном раке головы и шеи // Материалы I Съезда онкологов стран СНГ. М., 1996. -С. 260-261.

5. Андреев В.Г. Комбинированное лечение рецидива рака гортани // Медицинская радиология. 1986. - № 11.- С.21-25.

6. Андреев В.Г. Мегавольтная лучевая терапия местнораспространенного первичного и рецидивного рака гортани, пути повышения ее эффективности: Дисс. . д-ра мед. наук. Обнинск, 1987. - 330с.

7. Андреев В.Г., Мардынский Ю.С. Лучевое и комбинированное лечение рака гортани. Москва, 1998. - 116с.

8. Ахундов A.A. Разработка хирургических методов лечения больных раком гортани, после неэффективного курса лучевой терапии: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1994. - 40с.

9. Бирина Л.М. Регионарная внутриартериальная химиотерапия в комплексном лечении распространенных форм рака гортани: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1982. - 38с.

10. Битюцкий П.Г. Функционально-щадящие операции при комбинированном лечении рака гортани: Автореф. дис. д-ра мед. наук. Москва, 1990. - 47с.

11. Битюцкий П.Г., Трофимов Е.И. Реабилитация больных раком гортани после органосохраняющих операций. // В кн.: «Реабилитация онкологических больных при функционально-щадящем лечении».— Москва, 1995. С. 20-26.

12. Битюцкий П.Г., Трофимов Е.И. Диагностика и лечение рака слизи стой полости рта // Медицинские консультации. 1996. - №1. - С. 23- 27.

13. Бронштейн' Б.Л., Ходжаев В.Г. Методы инфузионной регионарной химиотерапии при раках челюстно-лицевой локализации // Материалы IV Ленингр. гор. онкологической конференции. Л., 1963. - С. 100 -101.

14. Бронштейн Б.Л., Ходжаев В.Г. Регионарная внутриартериалъная химиотерапия при раках челюстно-лицевой локализации // Вопросы онкологии. 1964. -№> 10. -С.8-14.

15. Бычков А.Б., Волкова М.А., Гарин А.М и др. // Под ред. Переводчиковой Н. И. Противоопухолевая химиотерапия. М., 1993. - С. 191-206.

16. Бялик А.Я., Шалаев Ю.А. Непрямая эндолимфатическая интрапа-ратуморальная химиотерапия модифицированными цитостатиками в лечении местно- распространенного рака молочной железы // Новое в онкологии. -Воронеж, 1997. №2. - С. 102-105.

17. Возный Э.К., Добровольская Н.Ю. Противоопухолевые препараты в симптоматической терапии онкологических больных. // I Конгресс «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» Ялта., 1996. - С.51-53.

18. Гаспарян С.А., Островерхов P.E., Трапезников H.H. Регионарная длительная внутриартериальная химиотерапия злокачественных опухолей. -М.: Медицина, 1970. 176с.

19. Гершанович М.Л. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1982. - 186с.

20. Голдобенко Г.В., Ткачев С.И., Матякин Е.Г., Романов И.Г., Макаров С.П., Орлик О.П., Климаков Б.Д. Термолучевая терапия рецидивных метастазов рака верхних дыхательных и пшцепроводных путей в лимфатических узлах. // Рос. онкол. журн.-1997. №6. — С.9-11.

21. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007 г. // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. 2009. -Т.20, № 3 (77), прил.1 - 158с.

22. Дарий В.А. Профилактика регионарных метастазов при раке гортани // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ, часть II. Минск., - 2004. -С. 10.

23. Дарьялова С.Л., Демидов В.П., Битюцкий П.Г. и др. Комбинированное лечение рака гортани с предоперационной лучевой терапией в условиях гипербарической оксигенации. // Медицинская радиология. —1983. №.1. — С.18-23.

24. Дроздовский Б.Я., Петриев В.М., Розиев P.A., Гончаров А .Я. Внутриартериальная селективная терапия цитостатиками и радиофармпрепаратами при злокачественных новообразованиях // Вопросы онкологии. 1992. - № 8. - С.7-9.

25. Дунаевский В.А., Шеломенцев Ю.А. Предопухолевые заболевания и злокачественные опухоли слизистой оболочки полости рта. Л., 1986. -183 с.

26. Енгибарян М.А. Локальная модифицированная термохимиотерапия нерезектабельных регионарных метастазов злокачественных опухолей головы и шеи: Автореф. дис. канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2004. -25с.

27. Калий B.B. Аутогемохимиотерапия в комплексном лечении больных местно-распространенными злокачественными опухолями околоносовых пазух: Автореф. дис. канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2006. - 18с.

28. Карасева В.В., Кицманюк З.Д., Миронова Е.Б., Новиков В.А, Предоперационная химиотерапия в комплексном лечении плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки // Рос. онкол. журн. 1997. - №4. -С.40- 42.

29. Карасева В.В. Комбинированная химиотерапияf плоскоклеточного рака полости рта и ротоглотки: Автореф. дис. . д- ра. мед. наук. Томск, 1998. -39 с.

30. Кисличко А.Г., Борисов В.И., Ольшанский В.О. Лечение при ре цидиве рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки с использованием внутриартериальной инфузионной химиотерапии и локальной гипертер мии //Рос. онкол. журн. 1996. - № 3. - С.27-29.

31. Медведев. Ю.Е., Алешкина Т.Н., Вашкамадзе JI.A., Русаков И.Г. Внутрибрюшная химиотерапия у больных распространенным раком желудка с использованием полимерлекарственных комплексов. // Паллиативная медицина и реабилитация. 2001. - №1. - С. 16-20.

32. Моисеенко Т.И. Нестандартный подход к планированию и про ведению лечения у больных раком тела матки ПГ стадии: Автореф. дис. канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2003. - 23с.

33. Огольцова Е.С. Особенности радикальных операций при раке гортани, анализ осложнений и разработка мер профилактики: Автореф. дис. д-ра мед. наук.- Москва, 1977. 38 с.

34. Огольцова Е.С. Злокачественные опухоли верхних дыхательных путей. -М. Медицина, 1984. - 146с.

35. Ольшанский В.О. Рак гортани. // Пачес А.И., Ольшанский В.О., Любаев В.Л., Туок Т.Х. Злокачественные опухоли полости рта, глотки и гортани. М.: Медицина, 1988. - С. 162-284.

36. Пачес А.И., Огольцова E.G., Поляков Б.И., Титиевская В.В. и др. Регионарная внутриартериальная химиотерапия злокачественных опухолей головы и шеи. — М., 1974. 15с.

37. Пачес А. И. Опухоли головы и шеи. М., 1983. - 415 с.

38. Пачес А.И., Ольшанский В.О., Любаев В.Л., Туок Т.Х. Злокачественные опухоли полости рта, глотки и гортани.//М., "Медицина", 1988. 304 с.

39. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. М.: Медицина, 2000. - С.324-332.

40. Переводчикова Н.И. Противоопухолевая химиотерапия. М.,1993. - С.43-47, 178206.

41. Подвязников С.О., Бяхов М.Ю. Опыт применения таксола в химиотерапии плоскоклеточного рака головы и шеи // Соврем, онкол. 2002. - Т.4, №3". — С.126-130.

42. Поддубная И.В., Кондратьева АЛ„ Петерсон СБ. Общие принципы лечения опухолей // Справочник по онкологии под редакцией Трапезникова H.H., Поддубной И.В. М., 1996. - С. 91-92.

43. Поляков П.Ю. Возможности управления тканевой радиочувствительностью в клинической онкологии: Дисс. д-ра мед. наук. Москва, 2009. - 297с.

44. Письменный В.И:, Кривощеков Е.П., Осокин О.В. Рецидив рака гортани после ларингэктомии // Онкохирургия. — 2008. №2 С.94

45. Плужников М.С., Лопотко А.И., Рябова М.А. Лазерная хирургия в оториноларингологии. Минск, 2000. - С. 153-168.

46. Решетов И.В. Избранные лекции по клинической онкологии // Реабилитацияонкологических больных. М.: Медицина, 2002. - С. 238-254.

47. Романов И.С., Купчан Д.З. Применение цетуксимаба в лечении плоскоклеточного рака головы и шеи // Соврем, онкол. — 2008. Т. 10, №2 -С.3-10.

48. Рыжаков В.М. Побочное действие противоопухолевых лекарств у лиц среднего, пожилого и старческого возраста: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. -М., 1989.-32с.

49. Сидоренко Ю.С., Панков А.К. Развитие метода эндолимфатиче-ской полихимиотерапии в Ростовском онкологическом институте // Эндо лимфатическая химиотерапия в лечении злокачественных опухолей. — М.;1985. С.5-34.

50. Сидоренко Ю.С, Неродо Г.А. Опыт применения контактной полихимиотерапии злокачественных опухолей гениталий // Материалы VTH съезда онкологов УССР. Киев,1990. - С.393- 395.

51. Скоропад-Ю.Д. Дозовые факторы в усовершенствовании лучевой терапии рака кожных и слизистых покровов: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. -Обнинск, 1982. -82с.

52. Скотникова О.И., Сергеева Н.С., Чиссов В.И. Оценка реакции опухоли на лучевую и лекарственную терапию. // В кн.: Сборник научных трудов «Новое в онкологии» М.:1995. - С.62-66.

53. Соколов В.В., Ольшанский В.О., Телегина Л.В., Куницина Т.А. Эндоскопическая лазерная хирургия при раке гортани. // В кн.: Сборник тезисов «Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы». М., 1999.-С. 363-364.

54. Титиевская В.В. Регионарная внутриартериальная химиотерапия рака гортани: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М,1970. 28с.

55. Ткачев СИ., Любаев В.Л., Матякин EX., Кондратьева А.П., Алиева СБ., Зимина H.A. Химиолучевая терапия плоскоклеточного рака го ловы и шеи // Материалы VII Российской онкологической конференции. -М.,2003. -С.25-27.

56. Трофимова A.A., Трофимов Е.И., Битюцкий П.Г. Возможности лекарственного лечения опухолей головы и шеи // Мед. консультации. -М.:1996. С.12-16.

57. Тузиков С.А., Афанасьев С.Г., Вусик М.В., Черемисина О.В.

58. Внутритуморальное эндоскопическое введение цисплатина больным раком желудка I стадии старше 75 лет. // Паллиативная медицина и реабилитация. II Конгресс «Паллиативная медицина и реабилитация в здраво охранении». -Москва,1998. №2-3. - С.94.

59. Ульянова Ю.В. Внутриопухолевая аутогемохимиотерапия в комплексном лечении больных местно-распространенными злокачественными опухолями верхней челюсти: Автореф. дис. канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2004. -23с.

60. Ушаков В.С. Органосохраняющие операции при раке гортани и способы» повышения их функциональной эффективности: Автореф. дис. канд. мед. наук. Москва, 1991. - 13 с.

61. Ходжаев В'.Г. Регионарная внутриартериальная химиотерапия некоторых злокачественных опухолей головы и шеи в свете изучения непосредственных и отдалённых результатов: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. -Ташкент, 1974.-34.

62. Холин В.В., Бартова В.Ф. Эффективность повторного лучевого лечения больных раком гортани. // Медицинская радиология, 1984. - №.7. - С.23-27.

63. Чиж Г.И. Применение внутриартериальной химиотерапии злокачественных опухолях ЛОР органов и смежных областей // Вестник оториноларингологии. - 1968. - № 4. - С.85- 90.

64. Чиссов В.И., Старинский В.В. Состояние онкологической помощи населению Российской Федерации в 2000г. //М.: Медицина, 2001.

65. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению Российской Федерации в 2004г. //М.: Медицина, 2005.

66. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологическойпомощи населению Российской Федерации в 2006г. //М.: Медицина, 2007.

67. Шаимбетов Б.О. Использование физических средств радиомодификации при самостоятельной и предоперационной лучевой терапии больных раком гортани: Дис. д-ра мед. наук. Обнинск, 1994. -269с.

68. Шантуров А.Г. Щадящие хирургические вмешательства при раке гортани и пути повышения их эффективности: Автореф. дис. д-ра мед. наук.-Москва, 1973.-34 с.

69. Шантуров» А.Г., Логосов B.C., Антонив В.Ф. Противоопухолевые препараты и методы применения их в ларингоонкологии. М.,1977. - 57 с.

70. Шатихин В.А., Шенталь В.В., Любаев В.Л., Бойков В.П. и др. Неоадъювантная химиотерапия (6-часовая инфузия 5- фторурацшга) при местно- распространенном раке головы и^шеи // Матер. I Съезда онкологов стран СНГ. М.,1996. - С.284.

71. Шенталь В.В. Регионарная внутриартериальная химиотерапия рака слизистой оболочки полости рта. Экспериментально-клиническое исследование: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1969. -42с.

72. Ядгарова Н.С. Комплексное лечение первично- распространенного рака слизистой оболочки полости рта в условиях локальной УВЧ- гипертермии: Автореф. дис. канд. мед. наук. М.,1986. - 33с.

73. Agra I.M., Carvalho A.L., Pontes Е, et al. Postoperative complications after en bloc salvage surgery for head and neck cancer // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2003. - Vol.129. - P. 1317-1321.

74. Agra I.M., Carvalho A.L., Ulbrich F.S., et al. Prognostic factors in salvage surgery for recurrent oral and oropharyngeal cancer // Head Neck. 2006. -Vol.28. -P. 107-113.

75. Al-Othman M.O., Morris C.G., Hinerman R.W., Amdur R.J., Mendenhall W.M. Distant metastases after definitive radiotherapy for squamous cellcarcinoma of the head and neck // J. Head and Neck. 2003. - Vol.25. - №8. - P.i629.633.

76. American Joint Committee on Cancer. Larynx. AJCC Cancer Staging Manual, 6th ed. New York: Springer, 2002. P. 47-57.

77. Ansarin M., Zabrodsky M., Bianchi L., et al. Endoscopic C02 laser surgery for early glottic cancer in patients who are candidates for radiotherapy: results of a prospective nonrandomized study // Head Neck. 2006. - Vol.28. - №2. - P. 121125.

78. Armand J.P., Couteau C., Ramires Cintra FJ., // ESMO meeting, Lisbon 1994. P. 119-129.

79. Ballantyne A.J., Fletcher G.H., Surgical management of irradiation failures of nonfixed cancers of the glottic region // Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med.- 1974. №120. - P.164-168.

80. Benazzo M., Bernardo G., Corbella F., Damova M. et al. High- dose carboplatin superselective intraarterial chemotherapy in advanced head and neck cancer, //Acta Otorhinilaryngol. Ital. 1996. - Vol.16. - №1. - P.30-34.

81. Benchalal M., Bachaud J.M., Francois P., et al. Hyperfractionation in the reirradiation of head and neck cancers. Result of a pilot study // Radiother Oncol 1995. №36. -P.203-210.

82. Biller H.F., Barnhill F.R., Ogura J.N., Perez C.A. Hemilaryngectomy following radiation failure for carcinoma of the vocal cords // Laryngoscope. — 1970. №80. -P. 249-253.

83. Bollet M.A., Lapeyre M., Marchal C., et al. Cervical lymph node relapses of head and neck squamous cell carcinoma: is brachytherapy a therapeutic option? // Int J Radiat Oncol Biol Phys. -2001. №51. - P. 1305-1312.

84. Boysen M., Lovdal O., Tausjo J., et al. The value of follow up of patients treated for squamous cell carcinoma of head and neck // Eur J Cancer. 1992. - №28. -P. 426-430.

85. Brockstein B.E., Vokes E.E. Oral chemotherapy in head and neck cancer // Drugs. 1999. - 58 Suppl 3; - P. 91-97.

86. Browman G.P., Cronin L. Standard chemotherapy in squamous cell head and neck cancer: what we have learned from randomized trials // Semin Oncol. 1994. -№21.-P. 311-319.

87. Bryant G.P., Poulsen M.G., Tripcony L., Dickie G.J. Treatment decisions in T3N0M0 glottic carcinoma. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995. - Vol. 31. -№2.-P. 285-293.

88. Calvo F.A., Abuchaibe O., Serra J.M., Garcia-Tapia R. Head and neck cancer, In: L.W. Brady, F.A. Calvo and M. Santos, eds., Medical radiology. Intraoperative radiotherapy. Springer, Berlin, 1992. P. 37-41.

89. Cerezo L., Millan I., Torre A., et al. Prognostic factors forsurvival and tumor control in cervical lymph node metastases from- head and neck cancer. A multivariate study of 492 cases // Cancer. 1992. - №69: - P. 1224-1234.

90. Champell B.H., Goepfert H. Partial laryngectomy as a* salvage procedure for radiation^ failure. In: Kagan A.R., Miles J., eds. Head and. Neck Oncology: Clinical Management. New York, NY: Pergamon-Press Inc.; 1989. P. 91-95.

91. Chen Y.J., Kuo J.V., Ramsinghani N.S., et al. Intensity-modulated radiotherapy for previously irradiated, recurrent head and neck cancer // Med Dosim 2002. -№27.-P. 171-176.

92. Chin R.K., Daly M.E., Maxim P.G., Loo B.W., Le Q.T., Chang D.T. Salvage Reirradiation using Intensity-modulated Radiotherapy for Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck // J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2008. - Vol.72. - №1. -420 p.

93. Chopraa S., Guptab T., Agarwala J.P., Budrukkara A., Ghosh-Laskara S., Dinshawa K. Re-irradiation in the management of isolated neck recurrences: Current status and recommendations // Radiother Oncol. — 2006. №81. - P. 1-8.

94. Chmura S.J., Milano M.T., Haraf D.J. Reirradiation of recurrent head and neckcancer with curative intent I I Semin Oncol: 2004. - №31. - P. 816-821.

95. Chua D.T., Sham J.S., Hung K.N. et al. Salvage treatment for persistent and recurrent Tl-2 nasopharyngeal carcinoma by stereotactic radiosurgery // Head Neck. 2001. - №23. - P. 791-798.

96. Chua D.T., Sham J.S., Leung L.H. et al. Re-irradiation of nasopharyngeal carcinoma with intensity-modulated radiotherapy // Radiother Oncol. 2005. -№77.-P. 290-294.

97. Chui C.S., Spirou S.V. Inverse planning algorithms for.external beam radiation therapy // Med Dosim. 2001.- №26. - P. 189 -197.

98. Cohen E.E., Lingen M.W., Vokes E.E. The expanding role of chemotherapy in head and neck cancers // J Clin Oncol. 2004. - №22. - P. 1743-1752.

99. Cohen E. Role of epidermal growth factor receptor pathway targeted therapy in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck // J Clin Oncol. - 2006. - №24. - P. 2659-2665.

100. Colevas A.D. Chemotherapy options for patients with metastatic or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck // J Clin Oncol. 2006. - №24. - P. 2644-2652.

101. Cornes P.G., Cox H.J., Rhys-Evans P.R. et al. Salvage treatment for inoperable neck nodes in head and heck cancer using combined iridium-192 brachytherapy and surgical reconstruction // Br J Surg. 1996. - №83. - P. 1620-1622.

102. Creak A.L., Harrington K., Nutting C. Treatment of recurrent head* and neck cancer: reirradiation or chemotherapy? // Clin Oncol. 2005. - №17. - P.138-147.

103. Dang T.P. Carboplatin and Taxol as indiction therapy for locally advanced carcinoma of the Head and Neck. Proc. ASCO, 1998. Abstr. 1516.

104. Davidson1 J., Keane T., Brown D., Freeman J., Gullane P., Irish J., Rotstein L., Pintilie M., Cummings B. Surgical salvage after radiotherapy for advanced laryngopharyngeal carcinoma // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1997. -Vol.123.-№4.-P. 420-424.

105. Davis R.K., Shapshay S.M., Strong M.S., Hyams V.J. Transoral partial supraglottic resection using the C02-laser. // Laryngoscope 1983. - Vol.93. - №4. - P.429-432.

106. Dawson L.A., Myers L.L., Bradford C.R., Chepeha D.B., Hogikyan N.D., Teknos T.N., Wolf G.T., Eisbruch A. Conformal re-irradiation of recurrent and new primary head-and-neck cancer. // Int. J. Radiat Oncol Biol Phys. 2001. - Vol. 50. №2.-P. 377-385.

107. De Crevoisier R., Bourhis J., Domenge C. et al. Full-dose reirradiation for unresectable head and neck carcinoma: experience at the Gustave-Roussy Institute in a series of 169 patients // J Clin Oncol. 1998. - №16. - P. 3556-3562.

108. De Crevoisier R., Domenge C., Wibault P. et al. Full dose reirradiation combined with chemotherapy after salvage surgery in head and neck carcinoma // Cancer. -2001. -№91.-P. 2071-2076.

109. De Crevoisier R., Bourhis J., Eschwege F. Modified fractionated radiotherapy in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) and re-irradiation in recurrent head and neck carcinomas // Cancer Treat Res. 2003. - №114. - P. 199 -212.

110. De Gier H.H., Knegt P.P., De Boer M.F. et al. C02-laser treatment of recurrent glottic carcinoma//Head Neck. -2001. Vol.23. - №3. - P. 177-180.

111. DeIGaudio J.M., Fleming D.J., Esclamado R.M., Carroll W.R., Bradford C.R. Hemilaryngectomy for glottic carcinoma after radiation therapy failure // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1994. - Vol.120. - №9. - P. 959-963.

112. DeSanto L.W., Lillie J.C., Devine K.D: Surgical salvage after radiation for laryngeal cancer // Laryngoscope. 1976. - Vol.86. - №5. - P. 649-657.

113. De Vita V.T., Hellman S.A., Rosenberg S.A. (Eds). Lippincott Williams and Wilkins, PA, USA, 2001.-P. 797-860.

114. Dutriex M., Marinello G. The Paris System. In: Peirquin B, Wilson F, Chassagne D, editors. Modern Brachytherapy. New York: Masson; 1987. P. 25-42.

115. Emami B., Bignardi M., Spector G.J. et al. Reirradiation of recurrent head and neck cancers // Laryngoscope. 1987. - №97. - P.85-88.

116. Ferlay J., Bray F., Pisani P., Parkin D.M. Globocan 2002: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide, Version 2.0: IARC CancerBase no.5, Lyon, IARCPress, 2004.

117. Forastiere A.A., Koch W., Trolls A. et al. Medical progress: head and neck cancer

118. N Engl J Med. — 2001. №345. - P. 1890-1900.

119. Freeman S.B., Hamalcer R.C., Singer M.I. Intraoperative radiotherapy of head and neck cancer // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1990. - №.116. -P. 165-168:

120. Gandia D., Wibault P., Guillot T., et al. Simultaneous chemoradiotherapy as salvage treatment in locoregional recurrences of squamous head and neck cancer // Head Neck. 1993. - № 15. - P. 8-15.

121. Ganly I., Patel S., Matsuo J., Singh B., Kraus D., Boyle J., Wong R., Lee N., Pfister D.G., Shaha A., Shah J. Postoperative complications of salvage total laryngectomy // Cancer. 2005. -Vol.103. - №10. - P. 2073-2081.

122. Glisson B.S., Hong W.K. Primary chemotherapy of advanced head and neck cancer: Where do we go from here? // J. of the National Cancer Institute, 1996. -Vol.88. №9. - P.236- 239.

123. Goodwin WJ. Salvage surgery for patients with recurrent squamous cellcarcinoma of the upper aerodigestive tract: when do the ends justify the means? // Laryngoscope. 2000; - №110(3 Pt 2 Suppl.93). - P. 1-18.

124. Grandi C., Mingardo M., Guzzo M., et al. Salvage surgery of cervical recurrences after neck dissection or radiotherapy // Head'Neck. 1993. - №15. - P.292-295.

125. Haller J.R., Mountain R.E., Schuller D.E., Nag S. Mortality and morbidity with intraoperative radiotherapy for head and neck cancer // Am J Otorhinolaryngol. -1996. -№17.-P. 308-310.

126. Haraf D.J., Weichselbaum R.R., Vokes E.E. Re-irradiation with concomitant chemotherapy of unresectable recurrent head and neck cancer: a potentially curable disease // Ann Oncol. 1996. - №7. - P. 913-918.

127. Haughey B.H., Gates G.A., Arfken C.L., Harvey J. Meta-analysis of second malignant tumours in head and neck cancer: the case for an endoscopic screening protocol // Ann Otol Rhinol Laryngol. 1992. - №101. -P.105-112.

128. Holsinger F.C., Funk E., Roberts D.B. et al. Conservation laryngeal surgery versus total laryngectomy for radiation failure in laryngeal cancer // Head Neck. -2006. Vol.28. - №9. - P.779-784.

129. Hong W.K., Bromer R.H., Amato D.A. et al. Patterns of relapse in locally advanced head and neck cancer patients who achieved complete remission after combined modality therapy // Cancer. 1985. - №56. - P. 1242-1245.

130. Janot F., De Raucourt D., Castaing M. et al. Re-irradiation combined with chemotherapy after salvage surgery in head and neck carcinoma: A randomized trial from the GETTEC and GORTEC groups // J Clin Oncol. 2006. - №24. -P.18.

131. Johansen L., Overgaard J., Elbrond O. Pharyngo-cutaneous fistulae after laryngectomy: influence of previous radiotherapy and prophylactic metronidazole // Cancer. 1988. - №61. -P.673-678.i

132. Johansen L., Gran C., Overgaard J. Glottic carcinoma-patterns of failure and treatment after curative radiotherapy in 861 consecutive patients // Radiother -Oncol. 2002. - Vol.63. - №3. - P.257-267.

133. Jones A.S. The management of early hypopharyngeal cancer: primary radiotherapy and.salvage surgery // Clin Otolaryngol. 1992. - №17. - P.545-549.

134. Joseph D.L., Shumrick D.L. Risks of head and neck surgery in previously irradiated patients // Arch Otolaryngol. 1973. - №97. -P.381-384.

135. Kasperts N., Slotman B., Leemans C.R. et al. A review on re-irradiation for recurrent and second primary head and neck cancer // Oral Oncol; 2005. - №41. -P.225-243.

136. Kasperts N., Slotman B.J., Leemans C.R. et al. Results^ of postoperative reirradiation for recurrent or second primary head and neck carcinoma // Cancer. -2006.-№106.-P. 1536-1547.

137. Kawecki A., JagielskaB., Falkowski S. Chemotherapy fon metastatic or recurrent laryngeal cancer: tolerance and early results // Otolaryngol Pol. 2000: - №54. -Suppl31.-P.21-23:

138. Kerrebijn J.D., De Boer M.F., Knegt P.P. C02-laser treatment of recurrent glottic carcinoma // Clin Otolaryngol Allied Sci. 1992. - Vol.17. - №5. - P.430-432.

139. Kooper D.P., Van den Broek P., Manni J.J., Tiwari R.M., Snow GB. Partial vertical laryngectomy for recurrent glottic carcinoma // Clin Otolaryngol Allied Sci. 1995. - Vol.20. - №2. - P. 167-170.

140. Kowalski L.P. Results of salvage treatment of the neck in patients with oral cancer // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2002. - №128. - P.58-62.

141. Krol B.J., Righi P.D., Weisberger E.C. et al. Isolated cervical recurrence of squamous cell carcinoma in the previously treated neck // Am J Otolaryngol. -2000. №21. - P.360-3 65.

142. Langendijk J.A., Kasperts N., Leemansb C.R., Doornaerta P., Slotmana B.J. Phase II trial A phase II study of primary reirradiation in squamous cell carcinoma of head and neck // Radiother and Oncol. 2006. - №78. - P.306-312.

143. Langlois D:, Eschwege F., Kramar A., Richard J.M. Reirradiation of head and neck cancers. Presentation of 35 cases at the Gustave Roussy Institute // Radiother Oncol. 1985. - №3. -P.27-33.

144. Latham M.M., Smart G.P., Hedland-Thomas B., Harper C.S. Endoluminalbrachytherapy for recurrent laryngeal carcinoma // Australas Radiol. 1997. —f1. Vol.41.- №4. -P.357-360.

145. Lavertu P., Bonafede J.P., Adelstein D.J. et al. Comparison of surgical complications after organ-preservation therapy in patients with stage III or IV squamous cell head and neck cancer // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. -1998.- №124. P.401-406.

146. Lavey R.S., Calcaterra T.C. Partial laryngectomy for glottic cancer after high- dose radiotherapy// Am J Surg. 1991. -Vol.162. - №4. -P.341-344.

147. Lee N., Xia P., Quivey J.M. et al. Intensity-modulated radiotherapy in the treatment of nasopharyngeal carcinoma: An update of the UCSF experience // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002. - №53. - P. 12-22.

148. LENT SOMA Tables // Radiotherapy and Oncology 1995. - Vol. 44. - № 35. -P. 17-60.

149. Leon X., Quer M.3 Orus C, Del Prado Venegas M., Lopez M. Distant metastases in head and neck cancer patients who achieved loco-regional control // J. Head and Neck. 2000. -Vol.22. - №7. - P.680- 686.

150. Le Q.T., Fu K., Kroll S., et al. Influence of fraction size, total dose, and overall time on local control of T1-T2 glottic carcinoma // Int J Radiat Oncol Biol Phys. -1997.-№.39.-P.l 15-126.

151. Levendaag P.C., Meeuwis C.A., Visser G.A. Reirradiation of recurrent head and neck cancers: external and/or interstitial radiation therapy // Radiother Oncol. -1992. -№23.-P.6-15.

152. Lydiatt W.M., Shah J.P., Lydiatt K.M. Conservation surgery for recurrent carcinoma of the glottic larynx // Am J Surg. 1996. - №172. - P.662-664.

153. Mabanta S., Mendenhall W., Stringer S. et al. Salvage treatment for neckrecurrence after irradiation alone for head and neck squamous cell carcinoma withclinically positive neck nodes // Head Neck. 1999. - №21. - P.591-594.

154. Machtay M., Rosenthal D.I., Chalian A.A. et al. Pilot study of postoperative reirradiation, chemotherapy, and amifostine after surgical salvage for recurrent head-and-neck cancer // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004. - №59. - P.72-77.

155. Makeieff M., Venegoni D., Mercante G., Crampette L., Guerrier B. Supracricoid partial laryngectomies after failure of radiation therapy // Laryngoscope. 2005. -Vol.115. - №2.-P.353-357.

156. Marx R.E., Ames J.R. The use of hyperbaric oxygen therapy in bony reconstruction of the irradiated and tissue deficient patient // J Oral Maxillofac Surg.- 1982. №40. -P.412-420.

157. McCombe A.W., Jones A.S. Radiotherapy and complications of laryngectomy. // J Laryngol Otol. 1993. - №107. - P.130-132.

158. McGuirt W.F. Laryngeal radionecrosis versus recurrent cancer // Otolaryngol Clin North Am. 1997. - Vol.30. - №2. - P.243-250.

159. McLaughlin M.P., Parsons J.T., Fein D.A. et al. Salvage surgery after radiotherapy failure in T1-T2 squamous cell carcinoma of the glottic larynx // Head Neck. 1996. - №18. -P.229-235.

160. Mendenhall W.M., Parsons J.T., Stringer S.P. et al. T1-T2 vocal cord carcinoma: a basis for comparing the results of radiotherapy and surgery // Head Neck Surg. -1988. Vol. 10. - №6. - P.373-377.

161. Miller S.H., Rudolph R. Healing in the irradiated wound // Clin Plast Surg. -1990. №.17. -P.503-508.

162. Moose B.D., Greven K.M. Definitive radiation management for carcinoma of the glottic larynx // Otolaryngol Clin North Am. 1997. - Vol.30. - №1. - P. 131-143.

163. Morales C., Del Valle A., Rubio A., Mazon A., Rama J. Diagnosis and treatment of laryngeal radionecrosis // Acta Otorrinolaringol Esp. — 1997. Vol.48. - №4. -P.295-298.

164. Motamed M., Laccourreye O., Bradley P.J. Salvage conservation laryngeal surgery after irradiation failure for early laryngeal cancer // Laiyngoscope. 2006. -Vol.116.-№3.-P.451-455.

165. Moutel K., Nasca S., Panis X., Lebrun D. et al. Early death during initial chemotherapy of squamous cell carcinoma of the oro- or hypopharynx. // Anticancer Res. 1997. - Vol.l7(IB). - P.647-651.

166. Nag S., Schuller D.E., Martinez-Monge R. et al. Intraoperative electron beam radiotherapy for previously irradiated advanced head and neck malignancies // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998. - №42. - P. 1085-1089.

167. Nagar Y.S., Singh S., Datta N.R. Chemo-reirradiation in persistent/recurrent head and neck cancers // Jpn J Clin Oncol. 2004. - №34. - P.61-68.

168. Newman J.P., Turris D.J., Pinto H.A. et al. Surgical morbidity of neck dissection after chemoradiotherapy in advanced head and neck cancer // Ann Otol Rhinol Laryngol. 1997.-№106.-P.l 17-121.

169. Nibu K., Kamata S., Kawabata K., Nakamizo M., Nigauri T., Hoki K. Partial laryngectomy in the treatment of radiation-failure of early glottic carcinoma // Head Neck. 1997. - №19. - P.l 16-120.

170. Nieder C., Milas L., Ang K.K. Tissue tolerance to reirradiation // Semin Radiat Oncol. 2000. - № 10. - P.200-209.

171. Nieder C., Grosu A.L., Andratschke N.H. et al. Proposal of human spinal cord reirradiation dose based on collection of data from 40 patients // Int J Radiat Oncol Biol Phys. -2005. -№61.-P.851-855.

172. Nishimura Y., Nagata Y., Okajima K. et al. Radiation therapy for Tl,2 glottic carcinoma: impact of overall treatment time on local control // Radiother Oncol. -1996. Vol.40. - №3. -P.225-232.

173. Nishino H., Tanaka H., Ishikawa K., Kanazawa T., Miyata M., Kitamura K. Combined chemotherapy with low-dose cisplatin, tegafur and uracil in a case with neck recurrence of laryngeal cancer // Gan To Kagaku Ryoho. 1998. - Vol.25. -№12. - P. 1973-1975.

174. Norris C.M., Peale A.R. Partial laryngectomy for irradiation failure // Arch, Otolaryngol. 1966. - №84. - P.558-562.

175. Park R., Liberman F., Lee D.J. et al. Iodine-125 seed implantation as an adjunct to surgery in advanced recurrent squamous cell cancer of head and neck // Laryngoscope. 1991. - №101. -P.405-410.

176. Parkin DM., Bray. F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer//J Clin.-2005.-Vol.55.-№2.- P.74-108.

177. Parsons J.T., Mendenhall W.M., Stringer S.P., Cassisi N.J., Million R.R. Salvage surgery following radiation failure in squamous cell carcinoma of the supraglottic larynx // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995. - №32. - P.605-609.

178. Pawlik A.B., Steockli S.J., Schmid S. Salvage surgery in laryngeal and hyporharygeal carcinoma. // Schweiz. Med. Wochenschr. Suppl. 2000. - 116 (-VI-). - P.27-30.

179. Pazdur R, Coia R., Hoskins W. et al. Cancer management: A multidisciplinary approach. Lawrence, KS: CMP Healthcare Media, 2005. -P.43-90.

180. Peirquin B., Raventos A., Chassagne D. L'endocurietherapie des adenopathies cervicales malignes par iridiuml92 // Journal de Radiologie et d' Electrologie. -1970. №.51. -P.237-240.

181. Pellini R., Manciocco V., Spriano G. Functional outcome of supracricoid partial laryngectomy with cricohyoidopexy: radiation failure vs previously untreated cases // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2006. - Vol.132. - №11. - P.1221-1225.

182. Porter M.J., Mclvor N.P., Morton R.P., Hindley A.C. Audit in the management of T3 fixed-cord laryngeal cancer. // Am. J. Otolaryngol. 1998. - Vol.19. - №6. -P.360-364.

183. Puthawala A.A., Syed A.M. Interstitial re-irradiation for recurrent and/or persistent head and neck cancers // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1987. - №13. -P.l 113-1114.

184. Quer M., Leon X., Orus C., Venegas P., Lopez M., Burgues J. Endoscopic laser surgery in the treatment of radiation failure of early laryngeal carcinoma // Head Neck. 2000. - Vol.22. - №5. - P.520-523.

185. Rao R.S., Par M., Parikh H.K., Bhansali M.B. et al. Perioperative chemotherapy in ratients with oral cancer // Am. J. of Surg. 1994. - Vol.168. - №3.P.262-267.

186. Rate W., Garrett P., Hamaker R. et al. Intraoperative radiation therapy for recurrent head and neck cancer // Cancer. 1991. - №67. - P.273 8-2740.

187. Regine W.F., Valentino J., Patel P., Sloan D.A., Mohiuddin M., Kenady D.E. Efficacy of postoperative radiation therapy for recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997. - №39. - P.297-302.

188. Rodriguez-Cuevas S., Labastida S., Gonzalez D., Briseno N., Cortes H. Partial laryngectomy as salvage surgeiy for radiation failures in T1-T2 laryngeal cancer // Head Neck. 1998. - №20.-P.630-633.

189. Rudert H. Erfahrungen mit dem C02-laser unter besonderer Berücksichtigung der Therapie von Stimmbandkarzinomen. // Laryng. Rhynol. Otol. Stuttg. 1983. — 62(11). - S.493-498.

190. Ruifrok A.C., Kleiboer B.J., Van der Kogel A.J. Reirradiation tolerance of the immature rat spinal cord // Radiother Oncol. 1992. - №23. - P.249-256.

191. Salama J.K., Vokes E.E., Chmura S.J. et al. Long-term outcome of concurrent chemotherapy and reirradiation for recurrent and second primary head-and-necksquamous cell carcinoma // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006. - №64. - P.382-391.

192. Sarker S.,' Mehta S.A., Tiwari J., Mehta A.R., Mehta M.S. Complications following surgery for cancer of the larynx and pyriform fossa // J Surg Oncol. -1990. №43. -P.245-249.

193. Sassier A.M., Esclamado R.M., Wolf G.T. Surgery after organ preservation therapy: analysis of wound complications // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. -1995.-№121.-P.162-165.

194. Satoshi H., Li P., Tahya O., Hiroshi O. et al. The antitumor effect of Hyperthermia combined with fluorouracil and analogues // Radiat. Res. 1995. -Vol.142. - №2.-P.232-241.

195. Schaefer U., Micke O., Schueller P., Willich N. Recurrent head and neck cancer: retreatment of previously irradiated areas with combined' chemotherapy and radiation therapy-results of a prospective study // Radiology. 2000. - №216. -P.371-376.

196. Schantz S.P., Harrison L.B., Forastiere A. Tumors of the nasal cavity and paranasal sinuses, nasopharynx, oral cavity, and oropharynx. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology.

197. Schleicher U.M., Phonias C., Spaeth J., Schlondorff G., Ammon J., Andreopoulos D. Intraoperative radiotherapy for pre-irradiated head and neck cancer // Radiother. and Oncol. -2001. Vol.58. - №1. -P.77-81.

198. Schwaab G., Mamelle G., Lartigau E., Parise O., Wibault P., Luboinski B. Surgical salvage treatment of T1/T2 glottic carcinoma after failure of radiotherapy //Am J Surg. 1994. - №168. -P.474-475.

199. Services U.S. Department of Health. Common terminology criteria for adverse events (CTCAE): version 3.0. In: National Institutes of Health National Cancer Institute, editor; 2003.

200. Sewnaik A., Meeuwis C.A., Van der Kwast T.H. et al. Partial laryngectomy for recurrent glottic carcinoma after radiotherapy // Head Neck. 2005. - Vol.27. -№2. -P.101-107.

201. Shah J.P., Loree T.R., Kowalski L. Conservation surgery for radiation-failure carcinoma of the glottic larynx // Head Neck. 1990. - Vol.12. - №4. - P.326-331.

202. Shin D.M., Khuri F.R., Glisson B.S. et al. Phase II study of paclitaxel, ifosfamide, and carboplatin in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma // Cancer. 2001. - №91. - P. 1316-1323. .

203. Simunek A., Krajina A., Hlova A. Selective intraarterial chemotherapy of tumors in the lingual artery territory by a new approach // Cardiovascular& Intervention Radiology. 1993. - Vol.16. - №6. - P.392- 395.

204. Skao J., Garofalo M.C., Milano M.T. et al. Reirradiation of recurrent and second primary head and neck malignancies: a comprehensive review // Cancer Treat Rev. 2003. - №29. — P.21-30.

205. Skolyszewski J., Korzeniowski S., Reinfuss M. The reirradiation of recurrences of head and neck cancer // Br J Radiol. 1980. - №53. - P.462-465.

206. Small W., Mittal B.B., Brand W.N. et al. Results of radiation therapy in early glottic carcinoma // Radiology. 1992. - №183. - P.789-794.

207. Som M.L. Limited surgery after failure of radiotherapy in the treatment of carcinoma of-the larynx // Ann Otol Rhinol Laryngol. 1951. - №60. - P.695-703.

208. Spencer S.A., Wheeler R.H., Peters G.E. et al. Concomitant chemotherapy and reirradiation as management for recurrent cancer of the head and neck // Am J Clin Oncol. 1999. - №22. - P.l-5.

209. Spencer S.A., Harris J., Wheeler R.H. et al. RTOG 96-10: Reirradiation with concurrent hydroxyurea and 5 FU in patients with squamous cell cancer of head and neck // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001. - №51. - P.1299-1304.

210. Steiner W., Vogt P., Ambrosch P. et al. Transoral carbon dioxide laser microsurgery for recurrent glottic carcinoma after radiotherapy // Head Neck. -2004. Vol.26. - №6. -P.477-484.

211. Stell P.M., Cooney T.C. Management of fistulae of the head and neck after radical surgery // J Laryngol Otol. -1974. №88. - P.819-834.

212. Stevens K.R., Britsch A., Moss WT. High-dose reirradiation of head and neck cancer with curative intent // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994. - №29. -P.687-698.

213. Stewart F.A., Kogel A.J. Retreatment tolerance of normal tissues // Semin Radiat Oncol. 1994. - №4. - P. 103-111.

214. Stoeckli S.J., Pawlik A.B., Lipp M., Huber A., Schmid S. Salvage surgery after failure of nonsurgical therapy for carcinoma of the larynx and hypopharynx // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2000. - №126. - P. 1473-1477.

215. Syed A.M., Puthawala A.A., Damore S.J. et al. Brachytherapy for primary and recurrent nasopharyngeal carcinoma: 20 years' experience at Long Beach Memorial // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000. - №47. - P.1311-1321.

216. Tan E.H., Adelstein D.J., Saxton J.P. et al. Concurrent chemoradiotherapy for salvage in relapsed squamous cell head and neck cancer // Cancer Invest. 1997.- №15. P.422- 428.

217. Thomson A.N., Daly M., Knepil J., Harden P., Symonds P. Methotrexate removal during haemodialysis in a patient with advanced laryngeal carcinoma. // Cancer Chemother Pharmacol. 1996. - Vol.38. - №6. - P.566-570

218. Tohai Y., Goto Y., Hayashi Y., Ueda M. et al. Preoperative chemotherapy of oral cancer using magnetic induction Hyperthermia // Japan. X Hyperthermia.- 1996. Vol.12. - №1. - P.37- 47.

219. Toita T., Nakano M., Takizawa Y. et al., Intraoperative radiation therapy (IORT) for head and neck cancer // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994. - №30. - P. 1219-1224.

220. Van den Bogaert W., Ostyn F., Lemkens P., Van derSchueren E. Are postoperative complications more frequent and more serious after irradiation for laryngeal and hypopharyngeal cancer? // Radiother Oncol. 1984. - №2. - P.31-36.

221. VandenBrouck C., Sancho-Garnier H., Chassagne D. et al. Elective versus therapeutic radical neck dissection in epidermoid carcinoma of the oral cavity: results of a randomized clinical trial // Cancer. -1980.-№86.- P.386-390.

222. Vermund H., Boysen M., Evensen J.F. Recurrence after different primary treatment for cancer of the supraglottic laiynx. // Acta Oncol. 1998. - Vol.37. -№2. - P. 167-173.

223. Viani L., Stell P.M., Dalby J.E. Recurrence after radiotherapy for glottic carcinoma // Cancer 1991. - Vol.67. - №3. - P.577-584.

224. Vila-am B., Strong E.W., Shah J.P., Spiro R.H., Gerold F., Sessions R.B., Hilaris B.S. Intraoperative radiotherapy in patients with recurrent head and neck cancer // Radiother. and oncol. 1985. - Vol.150. - №4. - P.485-487.

225. Vokes E.E., Panje W.R., Schilsky R.L. et al. Hydroxyurea, fluorouracil, and concomitant radiotherapy in poor-prognosis head and neck cancer: a phase I—II study //J Clin Oncol. 1989. - №7. -P.761-768.

226. Vokes E.E. Intensive concominant chemoradiotherapy for head and neck: high locoregional control and organpreservation rates // Proc. ASCO. 1998. Abstr. 1485.

227. Wang C.C. Re-irradiation of recurrent' nasopharyngeal carcinoma— Treatment techniques and results // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1987. - №13. - P.953-956'.t

228. Wang C.C., Mclntyre J. Re-irradiation of laryngeal carcinoma—techniques and results 11 Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993. - Vol.26. - №5. - P.783-785.

229. Watson J.C., Ridge J.A. Surgical management of local and regional recurrent head and neck squamous cell carcinoma // Curr Opin Oncol. 1998. - Vol.10. - №3. -P.207-212.

230. Watters G.W., Patel S.G., Rhys-Evans P.H. Partial laryngectomy for recurrent laryngeal carcinoma. // Clin. Otolaryngol. 2000. - Vol.25. - №2. - P.146-152.

231. Weppelmann B., Wheeler R.H., Peters G.E. et al. Treatment of recurrent head and neck cancer with 5-fluorouracil, hydroxyurea, and reirradiation // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992. - №22. - P. 1051-1056.

232. Wong L.Y., Wei W.I., Lam L.K. et al. Salvage of recurrent head and neck squamous cell carcinoma after primary curative surgery // Head Neck. 2003. -№25. - P.953-959.

233. Wong S.J., Machtay M., Li Y. Locally recurrent, previously irradiated head and neck cancer: Concurrent re-irradiation and chemotherapy, or chemotherapy alone?4

234. J Clin Oncol. 2006. - №24. - P.2653-2658.

235. Xia P., Verhey L.J. Delivery systems of intensity-modulated radiotherapy using conventional multileaf collimators// Med Dosim. 2001. - №26. - P. 169-177.

236. Yiotakis J., Stavroulaki P., Nikolopoulos T. et al. Partial laryngectomy after irradiation failure // Otolaryngol Head Neck Surg. 2003. - №128. - P.200-209.

237. Yuen A.P.W., Wie W.I., Ho C.M. Results of surgical salvage for radiation failure of laryngeal carcinoma // Otolaryngol Head Neck Surg. 1995. - №112. - P.405-409.

238. Yuen A.P., Ho C.M., Wei W.L., Lam L.K. Prognosis of recurrent laryngeal carcinoma after laryngectomy // Head Neak. 1995. - Vol.17. - №6. - P.526-530.