Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Локальные формы эстриола при инфекциях мочевыводящих путей у женщин с сахарным диабетом в постменопаузе

На правах рукописи

Саркисян Анна Закаревна

Локальные формы эстриола при инфекциях мочевыводящих путей у женщин с сахарным диабетом в

постменопаузе

14.01.02 - эндокринология

3 ОКТ 2013

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2013 год

005533906

005533906

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего

профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители: Мельниченко Галина Афанасьевна

Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Козловская Наталья Львовна доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: Древаль Александр Васильевич

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

Бирюкова Елена Валерьевна

доктор медицинских наук, профессор кафедры

эндокринологии и диабетологии

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова

Минздрава России

Ведущее учреждение: ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России

Защита состоится « » октября 2013г., в 14:00 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.126.01 в ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России по адресу: г. Москва, ул. Дм. Ульянова дом 11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России.

Автореферат разослан «21» сентября 2013г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук

Е.В. Суркова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Сахарный диабет (СД) представляет собой реальную угрозу здоровью и качеству жизни населения, являясь одним из наиболее распространенных хронических заболеваний. При сахарном диабете патологические изменения затрагивают все системы органов человека.

Для больных СД характерно более частое развитие инфекций, из которых наиболее широко распространены инфекции мочевыводящих путей (ИМП) [Хайкина Е.В. и соавт, 2008]. Предрасположенность к мочевой инфекции объясняется снижением иммунитета на фоне гликозилирования белков иммунной системы, нарушением уродинамики в связи с развитием висцеральной полинейропатии, размножением бактерий в мочевых путях на фоне декомпенсации СД. При этом заподозрить обострившуюся мочевую инфекцию у больного сахарным диабетом нередко можно на основании необъяснимой декомпенсации углеводного обмена. Особенно часто инфекции мочевыводящих путей, труднее поддающиеся лечению и имеющие тенденцию к рецидивированию, развиваются у женщин постменопаузального возраста, страдающих сахарным диабетом.

Необходимость более тщательного лечения инфекций мочевыводящих путей у больных СД во многом обусловлена риском развития таких тяжелых осложнений как папиллярный некроз, перинефральный абсцесс, эмфизематозный пиелонефрит, эмфизематозный пиелит [Traunter С., Hastert В., 2002].

Одним из видов инфекции мочевыводящих путей является бессимптомная бактериурия (ББ). Распространенность ББ у пациентов СД в три раза выше, чем в общей популяции, при этом от 9 до 27% пациентов СД, имеющих ББ, составляют женщины менопаузального возраста [Renko М., 2011].

Бессимптомная бактериурия у женщин СД нередко приводит к развитию манифестных форм ИМП [Шулутко Б.П., 1996], однако, проведение антибактериальной терапии не ведет к уменьшению числа

рецидивов ИМП [Harding G. и соавт. 2002]. Кроме того, антимикробная терапия, по крайней мере, теоретически, может привести к эрадикации менее вирулентных микроорганизмов и инвазии более патогенных бактерий.

Цель исследования:

Оценить возможность лечения бессимптомной бактериурии и профилактики манифестных форм инфекций мочевыводящих путей с помощью локальных форм эстриола у женщин сахарным диабетом в постменопаузе.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность ББ среди женщин постменопаузального возраста, страдающих СД

2. Оценить динамику развития ББ у женщин СД в постменопаузе

3. Исследовать влияние постменопаузальных изменений мочеполовой системы на частоту развития ББ у женщин СД

4. Изучить возможность назначения локальных форм эстриола как средства лечения бессимптомной бактериурии

5. Оценить возможность назначения локальных форм эстриола как средства профилактики манифестных форм ИМП у женщин СД, имеющих ББ

Научная новизна

Впервые в России изучена распространенность ББ среди женщин СД в постменопаузе. Обоснована роль дефицита эстрогенов в развитии ББ у женщин СД в постменопаузе. Предложен патогенетически обоснованный метод лечения ББ у пациенток СД в постменопаузе локальными формами эстриола.

Практическая значимость

Показана эффективность локальных форм эстриола в лечении ББ у женщин СД в постменопаузе. Установлена целесообразность применения локальных форм эстриола для профилактики клинически манифестных форм и рецидивов ИМП у женщин СД, имеющих ББ.

Положения, выносимые на защиту:

1. ББ является фактором риска развития клинически манифестных форм ИМП у женщин СД в постменопаузе

2. Локальные формы эстриола могут использоваться как средства лечения ББ у женщин СД в постменопаузе

Личный вклад соискателя выражается в планировании и реализации всех этапов работы: наборе исследовательского материала, разработке и выполнении плана исследований, диагностике заболевания, назначении и динамическом контроле проводимой терапии, оформлении необходимой документации. Автор лично выполнил работу по систематизации и статистической обработке полученных данных, анализу результатов исследования. Проведенный автором анализ полученных результатов позволил сделать обоснованные выводы и представить практические рекомендации по результатам выполненной работы.

Реализация результатов работы

Результаты исследования применяются в лечебной работе клиники эндокринологии Университетской клинической больницы № 2 ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России.

Апробация работы и публикации

Апробация работы состоялась на кафедре эндокринологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России 03.052012г.

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы в отечественных научных изданиях, из них 3 - в журнале, рецензируемом в ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов исследования и их обсуждения, клинического примера, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 115 страницах, содержит 14 таблиц, 7 рисунков. Список литературы содержит ссылки на 24 отечественных и 78 зарубежных источника.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Представленное исследование было проведено в 2 этапа.

Первый этап - одномоментное исследование для выявления лиц с ББ.

Второй этап - рандомизированное контролируемое клиническое исследование по оценке эффективности и приемлемости использования локальных форм эстриола как средства лечения ББ и профилактики клинически манифестных форм ИМП (рис.1).

Визит 0 Визит 1

(скрининг) (рандомизация) Визит 2 Визит 3 Визит 4

_ Группа I _ _ !_

$ (основная)

Рисунок 1. Схема исследования

На первом этапе исследования, в ходе скрининга на ББ, было обследовано 414 женщин СД 2 типа в постменопаузе. Перед проведением скрининга на ББ у всех пациенток, у которых отмечалась декомпенсация углеводного обмена, была проведена коррекция сахароснижающей терапии, на фоне которой были достигнуты индивидуальные целевые показатели гликемии. В скрининг не включались женщины, имеющие клинически выраженные формы ИМП, подтвержденные лабораторными исследованиями (общий анализ мочи, исследование мочи по Нечипоренко).

При однократно выполненном микробиологическом анализе мочи бактериурия в количестве 105 и более КОЕ/мл была выявлена у 135 (32,6%) женщин. При повторном проведении микробиологического анализа мочи, с интервалом не менее 24 часа, ББ была диагностирована у 94 (22,7%) пациенток. Между первым и вторым исследованиями пациентки не получали антибактериальную терапию, но были повторно проинструктированы о технике сбора мочи.

После установления диагноза ББ, на втором этапе исследования 87 женщин, отобранные в ходе скрининга, были рандомизированы на 2 группы - основную и контрольную.

В 1-ую (основную) группу вошли 43 женщины, во П-ую (контрольную) группу - 44 женщины.

Во время всех четырех визитов проводили оценку жалоб пациенток; компенсацию СД оценивали по уровню НЬА1с; проводили повторный общий и микробиологический анализ мочи, бактериологический анализ микрофлоры влагалища, оценивали состояние слизистой влагалища, проводили подсчет индекса вагинального здоровья (ИВЗ), измеряли рН влагалища.

В ходе исследования в связи с нарушением протокола были исключены 9 пациенток из I группы и 5 - из II группы. Таким образом, завершить полностью исследование смогли 34 пациентки из основной группы и 39 - из контрольной.

Характеристика пациенток, включенных в исследование

Пациентки обеих групп не различались по возрасту, длительности СД и менопаузы, ИМТ, по частоте поздних осложнений СД (табл.1). Таблица 1. Характеристика пациенток, включенных в исследование

Показатель Группа I (N=43) Группа II (N=44) Р*

Возраст (лет), \liSD 59,7±5,7 60,2±5,3 0,673

Длительность СД (лет), М±80 8,7±6,8 8,8±6,0 0,942

Длительность менопаузы (лет), \1iSD 10,1±5,3 10,7±5,3 0,599

ИМТ (кг/м^), М±ЯО 31,7±5,6 32,3±5,6 0,619

Артериальная гипертензия, п (%) 37 (86,0) 39 (88,6) 0,757

Диабетическая ретинопатия, % 16(37,2) 16(36,4) 1,000

Диабетическая нефропатия, % 20 (46,5) 21 (47,7) 1,000

Диабетическая полинейропатия, % 33 (76,7) 34 (77,3) 1,000

Р - статистическая значимость межгрупповых различий оценена с применением точного критерия Фишера

Лабораторные исследования

Гликированный гемоглобин определяли методом обменной хроматографии на лабораторном анализаторе DiaSTAT («BIO-RAD», Франция).

Микробиологическое исследование мочи (Межклиническая бактериологическая лаборатория Первый МГМУ им. И.М. Сеченова) проводили из средней порции, полученной после гигиенической обработки наружных половых органов, засевая мерной петлёй (0,01мл) на чашки Петри с кровяным агаром и средой Левина (Бектон-Дикинсон, США). После инкубации при 35° С в течение 18 час. количество бактерий на 1 мл мочи пересчитано с учетом количества выросших колоний и объёма засеянной жидкости. Идентификацию и чувствительность бактерий к антибиотикам проводили на автоматизированной микробиологической системе ФЕНИКС 100 (Бектон Дикинсон, США). У части бактерий тестирование на

чувствительность проводили диско-диффузионным методом в соответствии с существующими стандартами. Диагноз ББ устанавливали при обнаружении одного и того же штамма бактерий в количестве 105 (100 тыс) и более КОЕ/мл в двух последовательных анализах мочи.

Изучение микроэкологии влагалища включало комплексное исследование вагинального содержимого, которое базировалось на культуральной диагностике и микроскопии мазков вагинального отделяемого, окрашенных по Граму (Межклиническая бактериологическая лаборатория Первый МГМУ им. И.М. Сеченова).

Отделяемое влагалища на тампоне, доставленном в лабораторию в пробирке с транспортной средой, засевали на кровяной агар, среду Левина, маннит-солевой агар (на стафилококки), желчно-эскулиновый агар (селекция энтерококков), среду Сабуро с хлорамфениколом и гентамицином (селекция грибов). Все среды производства Бектон-Дикинсон, США).

У всех женщин, вошедших в исследование, были исключены инфекции, передаваемые половым путем. Проводилось также цитологическое исследование

Лечебные воздействия

Пациенткам основной группы с целью лечения ББ был назначен 0,5 мг эстриола в виде вагинального крема, по одной дозе ежедневно на ночь в течение 3-х недель, с последующим переходом на поддерживающую терапию - 2 раза в неделю.

Пациенткам контрольной группы какая-либо терапия по поводу ББ не назначалась.

При выявлении в ходе исследования клинически явных признаков ИМП пациенткам назначали антибактериальную терапию с учетом чувствительности. В случае развития неспецифического вагинита, бактериального вагиноза также проводилась антибактериальная терапия. При выявлении вагинального кандидоза назначалась противогрибковая терапия.

Статистический анализ. Статистическая обработка данных состояла из описательной и аналитической части. Проверка статистических гипотез по результатам настоящего исследования проводилась при априорном уровне значимости (альфа-ошибке), равном 0,05. Для проверки статистических гипотез о различиях абсолютных и относительных частот в двух независимых выборках использовался критерий Хи-квадрат (у2) и точный критерий Фишера. Для оценки статистической значимости межгрупповых различий количественных значений с нормальным распределением использовался двухвыборочный t-критерий для количественных данных и независимых выборок с равными и неравными дисперсиями. При отсутствии нормального распределения числовых значений, в межгрупповых сравнениях использовался критерий Манна-Уитни. Нормальность распределения непрерывных количественных признаков оценивалась с применением критерия Колмогорова-Смирнова и теста Шапиро-Уилкса. Статистическая обработка данных производилась с использованием программного пакета SPSS 17.0 (Chicago, Illionis) и программы WinPepi 11.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Состояние углеводного обмена и сахароснижающая терапия

Перед проведением скрининга на ББ, была проведена коррекция сахароснижающей терапии с достижением индивидуальных целевых показателей гликемии. В дальнейшем в ходе исследования характер сахароснижающей терапии принципиально не менялся, проводилась коррекция доз сахароснижающих препаратов по результатам самоконтроля, которые представляли пациентки на визитах. Характеристика исходной сахароснижающей терапии приведена в таблице 2, при этом статистически значимых различий в характере сахароснижающей терапии на момент включения в исследование не было.

Таблица 2. Исходная характеристика сахароснижающей терапии и состояние углеводного обмена

Показатель Группа I (основная группа) (N =43) п (%) Группа II (контрольная группа) (N=44) п (%) Р

Препараты сульфонилмочевины 5(11,6) 6(13,6) 1,000"

Препараты сульфонилмочевины +метформин 9 (20,9) 12 (27,0) 0,618"

Комбинированная 18 (41,9) 15 (34,1) 0,458""

сахароснижающая

терапия

Инсулинотерапия 11 (26,0) 11 (25,0) 1,000"

* статистическая значимость межгрупповых различий долей участников исследования с наличием признака оценена с применением точного критерия Фишера

** статистическая значимость межгрупповых различий долей участников исследования с наличием признака оценена с применением критерия у2

Результаты культуральной диагностики анализа мочи

Микробиологический анализ мочи не выявил достоверных различий по ее бактериальному составу у женщин обеих групп. В основном доминировала E.coli, которая обнаружилась у 67,5% пациенток основной группы и у 69,1% - контрольной (р>0,05). У 15% пациенток основной группы были выявлены стафилококки, у 17,5% — стрептококки. В контрольной группе частота обнаружения этих микроорганизмов составила 17,1% и 16,8% соответственно (р>0,05) (рис 2).

1-Е.coli; 2-Staphylococcus; 3-Streptococcus

Рисунок 2. Данные микробиологического анализа мочи

Особенности развития ИМП у пациенток СД в постменопаузе

С целью уточнения особенностей развития и течения ИМП у женщин СД в менопаузе было проведено гинекологическое обследование, в ходе которого определялся ИВЗ, рН влагалища, изучалась микроэкология влагалища по данным культуральной диагностики.

В норме ИВЗ у женщин в пременопаузе составляет 4-5 баллов; при подсчете последнего оценивается эластичность, транссудат, рН, эпителиальная целостность и влажность. Исходно ИВЗ был снижен и достоверно не различался в обеих группах: 2,88±0,82 у пациенток основной группы и 2,82±0,79 у пациенток контрольной группы (р=0,729), что соответствовало степени выраженной или умеренной атрофии (рис. 2).

Исходно изолированная оценка рН влагалища (норма 3,8-4,2) выявила его практически одинаковое повышение в обеих группах и составил 5,71 ±0,83 в основной и 5,64±0,7 — в контрольной группах (р=0,681) (рис.3).

Индекс вагинального здоровья (ИВЗ) 5

5 з

///■/////

р =0,729 2,88 _2 82

Е2 1

Основная группа

Контрольная группа

рН влагалища

6,5 6

_ 5,5

х

в

I 5 с

В

г 4,5

5,71

р=0,681

5,64

3,5

* //// нМ//

н

Основная группа

Контрольная группа

Рисунок 3. Исходный уровень ИВЗ и рН в сравниваемых группах

При изучении особенностей вагинальной микроэкологии с равной частотой в обеих группах были выявлены атрофический кольпит, условный нормоценоз, бактериальный вагиноз, неспецифический вагинит и вагинальный кандидоз. Таким образом, у 32,6% пациенток основной и 36,4%

(р=0,882) - контрольной групп был выявлен атрофический кольпит, особенностью которого было исчезновение лактобактерий либо резкое снижение их титра при отсутствии массивной колонизации влагалища условно-патогенными микроорганизмами и воспалительного компонента. Состояние «условного нормоценоза», характеризующееся снижением концентрации лактобактерий, нарастанием титра условно-патогенных микроорганизмов и отсутствием воспалительной реакции было диагностировано у 27,9% пациенток основной группы и у 25,0% -контрольной (р=0,811). Бактериальный вагиноз был выявлен у 14% пациенток основной и у 9,1% контрольной групп (р=0,521). Неспецифический вагинит, для которого характерны умеренная воспалительная реакция (до 15 лейкоцитов в поле зрения) и наличие небольшого количества однородной микрофлоры, обнаружили у 18,6% женщин основной и 22,7% контрольной группы (р=0,792). У 7% пациенток основной группы и 6,8% (р=1,000) пациенток контрольной группы диагностировали вагинальный кандидоз.

Уровень лактобактерий в вагинальном мазке более 105 КОЕ/мл, обеспечивающий защитные свойства, был выявлен всего лишь у 46,5% пациенток основной группы и у 50% - контрольной (р=0,831) (рис. 4).

Рисунок 4. Распределение пациенток с уровнем лактобактерий > 105 КОЕ/мл в вагинальном содержимом в начале исследования

Динамика показателей, характеризующих ИМП в течение исследования

В ходе исследования была отмечена следующая динамика ИМП: в основной группе было выявлено неуклонное снижение ББ в сроки 3, 6 и 9 месяцев, когда она составила 54,8% , 31,6% и 20,6% соответственно. Напротив, в контрольной группе несмотря на некоторое снижение частоты ББ через 3 и 6 месяцев до 70,5% (р*=0,181) 1 и 58,1% (р*=0,025) соответственно, к 9 месяцу отмечалось ее обратное повышение до 69,2% (р*<0,001). Кроме того, в ходе исследования было отмечено развитие клинически манифестных форм ИМП, составляющих к 9 месяцу 8,8% в основной группе и 17,9% - в контрольной (р=0,321) (рис.5).

А) Динамика ББ

120%

100%

80%

60%

20%

Группа I Группа II

(основная) (контрольная)

и Исходно м Через 9 месяцев

Б) Частота развития манифестных форм ИМП через 9 месяцев исследования 120% 100%

80% 60% 40% 20% 0%

8;8%-

17,9%

Группа( (основная)

Группа II (контрольная)

Рисунок 5. Характеристика ИМП в ходе исследования

В то же время у пациенток основной группы в процессе лечения локальными формами эстриола отмечалось неуклонное нарастание показателя ИВЗ, составившего на сроках 3, 6 и 9 месяцев 3,47±0,83, 3,93±0,76, и 4,28±0,62 соответственно. В контрольной группе, напротив, уровень ИВЗ практически не изменился на сроках 3 и 6 месяцев составив 2,89±0,81 и 2,84±0,81 и имел тенденцию к снижению на 9 месяце - 2,71±0,73 (рис. 6).

* статистическая значимость межгрупповых различий оценена с применением точного критерия Фишера

р* 0,729

р** 0,002

р*** <0,001

р**** <0,001

Рисунок 6. Динамика индекса вагинального здоровья в ходе исследования

При оценке рН влагалища в ходе исследования у пациенток основной группы отмечалась положительная динамика, которая проявлялось неуклонным снижением рН и составила: через 3 месяца 4,97±0,69 (р<0,001), через 6 месяцев - 4,54±0,48 (р<0,001), а через 9 - 4,16±0,34 (р<0,001). Напротив, в контрольной группе его значение осталось практически неизменным через 3 месяца- 5,66±0,72 (р=0,157), а через 6 и 9 месяцев наблюдался статистически значимый рост показателя, составившего 5,73±0,66 (р=0,014) и 5,79±0,64 соответственно (р=0,001) (рис. 7).

р* 0,681

р** <0,001

р*** <0,001

р**** <0,001

5,64 5,66 5,73 5,79

_ш. ■

--р?--— 5,71 р** р***

р****

Л ьл

4,16

исходно через 3 мес • — Группа I через 6 мес Группа II через 9 мес

Рисунок 7. Динамика рН влагалища в ходе исследования

Применение локальных форм эстриола сопровождалось увеличением числа пациенток, у которых количество лактобактерий в вагинальном содержимом превышало 105 КОЕ/мл: через 3 месяца их количество составило 76,2%, а через 6 месяцев достигло 97,4% и осталось, практически, неизменным через 9 месяцев - 97,1%. В контрольной группе такой динамики не наблюдалось: через 3 месяца нормальный уровень лактобактерий определялся у 47,7% пациенток (р= 1,000), через 6 месяцев у 41,9% (р=0,219) и у 43,6% - через 9 месяцев (р=0,219) (рис. 8).

р* 0,831

р** 0,008

<0,001

р**** <0,001

Рисунок 8. Динамика числа пациенток с уровнем лактобактерий > 10 КОЕ/мл в вагинальном содержимом в ходе исследования (%)

Микробиологический анализ влагалищного содержимого позволил установить, что через 9 месяцев исследования в основной группе в результате лечения локальными формами эстриола произошло достоверное снижение числа пациенток с атрофическим кольпитом до 9,1% против 56,4% контрольной группы (р<0,001). Отмечалось трехкратное уменьшение количества пациенток с условным нормоценозом в основной группе по сравнению с контрольной группой: 6,1% и 20,5% (р =0,093). В то же время в ходе исследования в обеих группах не было отмечено достоверных изменений в количестве пациенток с неспецифическим вагинитом и бактериальным вагинозом. Вероятнее всего, такой результат связан с

проводимой терапией при диагностировании неспецифического вагинита и бактериального вагиноза в течение исследования у пациенток обеих групп по данным протокола. Не было отмечено также статистически значимых изменений в частоте развития кандидозного вульвовагинита в обеих группах (рис.9).

Рисунок 9. Данные культуральной диагностики вагинального содержимого в ходе исследования

60% 50% 40% 30% 20% 10% о%

Атрофический кольпит _56.4

Условный нормоценоз

Бактериальный вагиноз

32,6

36,4

р<0,001

9,1

40% 30% 20% 10% 0%

27,9

25

20,5

р=0,003

—М-|

Исходно

через 9 месяцев

Исходно

через 9 месяцев

16% 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0%

-14-

9,1

Р-1,000

° I

Исходно

через 9 месяцев

Группа I (основная) Группа II (контрольная)

Неспецифический вагинит

Кандидозный вульвовагинит

Исходно через 9 месяцев

р=1,000 7,7

I] 6,8 5,9 I и

и

Исходно через 9 месяцев

Характеристика симптомов атрофического вагинита у женщин с СД в

постменопаузе

В ходе исследования проводился анализ жалоб пациенток, характеризующих атрофический вагинит. В основном они предъявляли жалобы на сухость, зуд во влагалище и диспареунию. Так, в начале

исследования сухость во влагалище была отмечена у 22 (51,2%), зуд вульвы -у 14 (32,6%), дисиареуния — у 21 (48,8%) пациенток основной группы и у 20 (45,5%), 17 (38,6%) и 24 (54,5%) пациенток контрольной группы, соответственно. Через 3 месяца сухость во влагалище определялась у 25,6% пациенток основной группы (р=0,001), через 6 и 9 месяцев данный показатель продолжал снижаться, составив 9,8% и 5,7% соответственно (р<0,001). Также было отмечено достоверное снижение числа пациенток основной группы, предъявляющих жалобы на зуд во влагалище: 9,5% через 3 месяца (р=0,035), 7,9% через 6 месяцев (р=0,003) и 6,1% через 9 месяцев (р=0,035). Жалобы на диспареунию через 3 месяца предъявляли 32,6% пациенток основной группы (р=0,065), через 6 месяцев было отмечено достоверное снижение до 22,0% (р=0,003), а через 9 месяцев жалобы оставались только у 16,7% пациенток (р=0,006). Напротив, у больных контрольной группы частота этих симптомов осталось практически неизменной по сравнению с исходной и составила: сухость во влагалище — у 40,9% (р=0,500), зуд вульвы - у 31,8% (р=0,549), диспареуния - у 54,5% пациенток (р=1,000); через 6 месяцев эти показатели составили - 53,5% (р=0,508), 34,9% (р=0,824) и 51,2% (р=0,625) соответственно, а спустя 9 месяцев - 50,0% (р=0,508), 47,4% (р=0,289), 44,7% (р=0,218) (рис. 10).

Группа I (основная)

Л

Сухость Зуд Диспареуния

и Исходно 4 Через 9 месяцев

Группа II (контрольная)

70%

|=0,218

Сухость Зуд Диспареуния

и Исход < Через 9 месяцев

Рисунок 10. Распространенность симптомов атрофического вагинита в ходе исследования

Факторы риска развития ИМП у пациенток СД в постменопаузе

Несмотря на положительный эффект применения локальных форм эстриола, у 7 (20,6%) пациенток основной группы сохранилась ББ, а у 3 (8,8%) - развились манифестные формы ИМП. При сравнении внутри основной группы пациенток с наличием и отсутствием ИМП (ББ и манифестные формы ИМП) не было выявлено достоверной разницы по длительности менопаузы, ИВЗ и наличию лактобактерий в вагинальном содержимом. В подгруппе 1 (наличие ИМП) длительность менопаузы составила 9,14±6,18 лет, а в подгруппе 2 (отсутствие ИМП) - 10,19±5,25 лет (р=0,521). ИВЗ в начале исследования составил 3,00±1,00 в подгруппе 1 и 2,89±0,82 в подгруппе 2 (р=0,779), а через 9 месяцев было отмечено повышение ИВЗ в обеих подгруппах до 4,29±0,76 и 4,35±0,56 соответственно (р=0,920).

Исходно уровень лактобактерий >Ю5КОЕ/мл в вагинальном содержимом определялся у 6 пациенток (85,7%) 1 подгруппы и у 10 пациенток (38,5%) 2 подгруппы (р=0,039). Однако через 9 месяцев исследования нормальное количество лактобактерий определялось у всех пациенток в обеих подгруппах (табл. 3).

Таким образом, несмотря на то, что практически у всех пациенток основной группы на фоне лечения локальными формами эстриола отмечалось восстановление микроэкологии влагалища, у некоторых пациентках все-таки развивались ИМП.

Таблица 3. Сравнение подгрупп пациенток с наличием и отсутствием ИМП (ББ, манифестные формы ИМП) по длительности менопаузы, ИВЗ (М±8Б) и наличию лактобактерий (%) в основной группе

Показатель Сравниваемые подгруппы Р

Наличие ИМП N=10 Отсутствие ИМП N=24

Длительность менопаузы 9,14±6,18 10,19±5,25 0,521'

ИВЗ, Mi.SU до начала терапии 3,00±1,00 2,89±0,82 0,779"

через 9 месяцев 4,29±0,76 4,35±0,56 0,920'

Лактобактерий, % до начала терапии 6 (85,7) 10 (38,5) 0,039"

через 9 месяцев 7(100) 26(100) -

* статистическая значимость межгрупповых различий длительности менопаузы и ИВЗ оценена с применением критерия Манна-Уитни.

** статистическая значимость межгрупповых различий долей пациентов с наличием лактобактерий в вагинальном мазке оценена с применением точного критерия Фишера.

Заключение

Проведенное исследование показало, что распространенность ББ среди женщин СД в постменопаузе составляет 22,7%. Оказалось, что ББ является фактором риска развития клинически манифестных форм ИМП. Через 9 месяцев исследования при отсутствии какой-либо терапии по поводу ББ последняя сохранилась у 69,2% женщин контрольной группы, причем у 17,9% были выявлены клинически манифестные формы ИМП. При этом в течение всего исследования у пациенток обеих групп уровень НвА1с оставался в пределах целевых значений. Однако при гинекологическом обследовании были выявлены признаки возрастного эстрогендефицита -снижение ИВЗ, повышение рН влагалища, отсутствие нормального титра лактобактерий при культуральной диагностике вагинального содержимого.

Результаты проведенного исследования продемонстрировали эффективность применения локальных форм эстриола, что сопровождалось восстановлением защитных свойств влагалища, о чем свидетельствуют повышение ИВЗ до 4,28, снижение рН до 4,16, восстановление вагинальной микроэкологии — у 97,1% пациенток количество лактобактерий составило

более 105 КОЕ/мл. Одновременно отмечено, практически, пятикратное уменьшение количества пациенток с ББ - до 20,6%, клинически манифестные формы ИМП были выявлены лишь у 8,8% пациенток, при том, что в контрольной группе частота ББ к концу исследования оказалось более чем втрое выше, а клинически манифестные формы ИМП были выявлены у 17,9%. Поскольку у пациенток контрольной группы состояние микроэкологии влагалища в ходе исследования либо не менялось, либо ухудшалось, что подтверждают полученные данные, очевидно, что восстановление нормальной вагинальной микроэкологии с помощью локальных форм эстриола приводит к значительному уменьшению частоты ИМП у женщин СД постменопаузального возраста.

Таким образом, полученные результаты обосновывают целесообразность применения локальных форм эстриола в лечении и профилактике ИМП, в первую очередь, ББ.

Выводы:

1. На основании проведенного скрининга было установлено, что распространенность бессимптомной бактериурии у женщин сахарным диабетом в постменопаузе составляет 22,7%.

2. У пациенток, получающих лечение локальными формами эстриола, через 9 месяцев наблюдения отмечалось статистически значимое снижение частоты бессимптомной бактериурии, что составило 20,6%, тогда как у пациенток, не получающих данную терапию - до 69,2% (р<0,001).

3. Назначение локальных форм эстриола у женщин основной группы сопровождалось достоверным повышением индекса вагинального здоровья до 4,28±0,62 (р<0,001), снижением рН влагалища до 4,16±0,34 (р<0,001), восстановлением микроэкологии влагалища с нормализацией числа лактобактерий у 97,1% пациенток. У женщин контрольной группы через 9 месяцев исследования индекс вагинального здоровья сохранялся на низком уровне - 2,71±0,73, не было отмечено снижения уровня рН влагалища — 5,79±0,64; нормальный уровень лактобактерий определялся лишь у 43,6% женщин.

4. Назначение локальных форм эстриола купирует признаки атрофического вагинита: через 9 месяцев наблюдения сухость во влагалище отмечалось у 5,7% женщин основной группы и у 50,0% - контрольной, зуд во влагалище - у 6,1% и 47,4% соответственно, а частота диспареунии у женщин основной группы снизилась до 16,7% и 44,7% в контрольной.

5. Замещение дефицита эстрогенов в результате назначения локальных форм эстриола и связанное с этим снижение частоты бессимптомной бактериурии способствует профилактике манифестных форм инфекций мочевыводящих путей: у женщин основной группы через 9 месяцев исследования манифестные формы инфекций мочевыводящих путей определялись в случаях 3 (8,8%) пациенток, а в контрольной группе - в 7 (17,9%).

Практическая рекомендация:

Женщинам в постменопаузе, страдающим сахарным диабетом, при выявлении признаков атрофического кольпита и отсутствии противопоказаний следует назначать локальные формы эстриола с целью предотвращения развития и/или лечения бессимптомной бактериурии и, следовательно, профилактики клинически манифестных форм инфекций мочевыводящих путей.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1) Саркисян А.З., Беркетова Т.Ю., Мельниченко Г.А., Козловская H.JI. Локальные формы эстриола при бессимптомной бактериурии у женщин с сахарным диабетом 2-го типа в постменопаузе // Проблемы репродукции . — 2011 . — Том 17, N 3 . — С. 105-110 .

2) Саркисян А.З., Погорелова A.C., Беркетова Т.Ю., Мельниченко Г.А., Козловская Н.Л. Применение локальных форм эстриола при урогенитальных расстройствах у пациентки с сахарным диабетом в постменопаузе // Проблемы женского здоровья. — 2011. — № 3. — Том 6. — С. 55-58.

3) Беркетова Т.Ю., Романцова Т.И., Погорелова A.C., Саркисян А.З., Рагозин А.К. Влияние препарата «Анжелик» на качество сексуальной жизни женщин с СД 2 типа в постменопаузе // Ожирение и метаболизм. — 2008. — № 3(16).-С. 31-36.

4) Саркисян А.З., Беркетова Т.Ю., Козловская Н.Л. Бессимптомная бактериурия как фактор риска развития манифестных форм инфекций мочевыводящих путей у женщин с сахарным диабетом в постменопаузе// VI Всероссийский конгресс эндокринологов. Москва 27-31 мая 2012г.

Список принятых сокращений

НЬА1с Гликированный гемоглобин

АГ Артериальная гипертензия

ББ Бессимптомная бактериурия

ДН Диабетическая нефропатия

ДР Диабетическая ретинопатия

ИВЗ Индекс вагинального здоровья

ИМП Инфекции мочевыводящих путей

ИМТ Индекс массы тела

ПСМ Производные сульфонилмочевины

ПССП Пероральные сахароснижаюгцие препараты

РИМП Рецидивирующие инфекции мочевых путей

СД Сахарный диабет

Подписано в печать. Формат А4 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 150 экз. Заказ № 153. Дата 03.09.2013 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-т, д.28 Тел. 8(495)782-88-39