Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Комплексное лечение инвазивного рака мочевого пузыря с применением неоадъювантной эндолимфвтической аутоплазмохимиотерапии в сочетании с адъювантной аутогемохимиотерапией

004608283

Хомутенко Ирина Анатольевна

КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ЭНДОЛИМФАТИЧЕСКОЙ АУТОПЛАЗМОХИМИОТЕРАПИИ В СОЧЕТАНИИ С АДЪЮВАНТНОЙ АУТОГЕМОХИМИОТЕРАПИЕЙ

14.01.12- онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2010

2 4 И ЮН 2010

004608288

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ

«РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ» (директор института - академик РАН и РАМН, профессор Ю.С. Сидоренко)

Научный руководитель: - доктор медицинских наук

С.Г.Чилингарянц

Официальные оппоненты: - доктор медицинских наук,

профессор В.П.Задерин

- доктор медицинских наук, профессор В.В.Красулин

Ведущая организация: Волгоградский государственный

медицинский университет

Защита диссертации состоится «¿¿Р_Об 2010 г. в /*^часов на

заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д. 208.083.01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедгехнологий» (344037, г.Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Автореферат разослан 2010 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, член-корреспондент РАМН, д.м.н., профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Рак мочевого пузыря (РМП) занимает лидирующее место (70 %) среди опухолей мочевыделительного тракта, составляя в структуре онкологических заболеваний (по данньм ВОЗ) около 4%.

Инвазивный РМП, на долю которого приходится до 30% опухолей этой локализации, характеризуется исходно агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом (Карякин О.Б., 2008; Алексеев Б.Я., Русаков И.Г., 2009). При инвазив-ном раке мочевого пузыря около 50% больных к моменту хирургического лечения имеют регионарные метастазы. В настоящее время показано, что даже при выполнении радикальной цистэктомии 5-летняя выживаемость при двухстороннем поражении регионарных лимфатических узлов составляет 15-20%, а при наличии микрометастаза в одном лимфатическом узле на стороне поражения - 35-40%. Локальные и локорегионарные рецидивы развиваются у 4,8-33% больных, а отдаленные метастазы появляются у 20-25% больных. Несмотря на вышесказанное, клинически метастазы рака мочевого пузыря распознаются редко (Мартов А.Г., Ерганов Д.В., 2010). Пятилетняя выживаемость зависит от стадии заболевания, составляя около 70% при опухолях, ограниченных стенкой мочевого пузыря, и снижаясь до 20-25% при распространении опухоли на паравезикальную клетчатку и смежные органы (Матвеев В.Б., Волкова М.И.. 2009).

В последние годы особое внимание уделяется органосохраняющему лечению инвазивного рака мочевого пузыря с использованием различных схем неоадъю-вантной и адъювантной химиотерапии (Попов A.M., Карякин О.Б., 2008; Зимичев А.А., Чернышев И.В., 2009).

Ростовский научно-исследовательский онкологический институт является основным разработчиком, предложенных академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко нетрадиционных вариантов химиотерапии: эндолимфатического введения цитостатиков и использования естественных сред организма (аутокрови, ауто-

плазмы, аутолимфы) в качестве растворителя при химиотерапии различных локализаций и обеспечивающих их адресную доставку к органам-мишеням (Анапалян В.Х., 1988; Бордюшков Ю.Н., 2000; Владимирова Л.Ю., 2000; Сидоренко Ю.С. и соавт., 2002; Моисеенко Т.И., 2005).

Работы об использовании эндолимфатической терапии при раке мочевого пузыря единичны (Поляничко М.Ф., 1972; Рассказов Г.К., 1974) в то время как данное научное направление актуально и требует дальнейшего развития. Доказано, что вводимые в лимфатическое русло химиопрепараты оказывают непосредственное воздействие на опухолевые клетки как в зоне первичного очага поражения, так и на путях его лимфогенного метастазирования. Связываясь с белками лимфы, химиопрепараты образуют соединения, обладающие противоопухолевым действием, но лишенные миелотоксических свойств. Доказано, что процесс депонирования является первичным и с течением времени химиопрепараты, введенные в лимфатические сосуды, попадают в кровь постепенно, небольшими порциями, в течение 10-12 дней, не вызывая при этом общетоксических явлений и не угнетая гемопоэза (Сидоренко Ю.С., 2009). Все вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря.

Задачи исследования

1. Разработать способ неоадьювантной эндолимфатической аутоплазмохи-миотерапии в составе комплексного лечения инвазивного рака мочевого пузыря.

2. Оценить противоопухолевую эффективность неоадьювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии, а также местные и общетоксические реакции организма при ее использовании.

3. Исследовать структурно-функциональные показатели клеток периферической крови при проведении неоадъювантной эндолимфатической аутоплазмохи-миотерапии.

4. Изучить характеристику адаптационных реакций у больных на этапах не-оадъювантного, оперативного и адьювантного лечения инвазивного рака мочевого пузыря.

5. Изучить непосредственные и трехлетние результаты комплексного лечения инвазивного рака мочевого пузыря с использованием неоадъювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии в сочетании с адъювантной аутогемо-полихимиотерапией

Научная новизна работы

В диссертационной работе впервые:

- исследованы и оценены высокие потенциальные возможности эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии, проведенной как неоадъювантное пособие при инвазивном раке мочевого пузыря;

- исследованы структурно-функциональные показатели клеток периферической крови при проведении неоадъювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии и показана их роль как элемента, отражающего динамику УСв-показателей в процессе лечения;

- исследованы и сравнены показатели, характеризующие адаптационные реакции организма больных инвазивным раком мочевого пузыря при использовании лечебного комплекса неоадъювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии, органосохраняющей операции и адъювантной аутогемохимиоте-рапии.

Новизна предлагаемой методики подтверждена решением патентной экспертизы выдачей патента РФ №2368381 на изобретение от 27 сентября 2009 года «Способ неоадъювантной химиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря».

Практическая значимость работы

- разработан способ неоадъювантной эндолимфатической аутоплазмо-химиотерапии у больных инвазивным раком мочевого пузыря в комплексном лечении с применением адъювантной аутогемохимиотерапии

- показаны регрессионные возможности неоадъювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии в предоперационном обеспечении существенного сокращения объемов первичного очага опухоли, уменьшения инфильтрации стенок мочевого пузыря, снижения компрессии мочеточников и регресса гидронефроза, исключающих необходимость предоперационного дренирования верхних мочевых путей;

- доказано отсутствие токсического влияния неоадьювантной аутоплазмохимиотерапии на организм, подтвержденное нормализацией показателей эндогенной интоксикации.

- выработаны показания к проведению неоадъювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии при лечении инвазивного рака мочевого пузыря.

Внедрение результатов исследования

Разработанный способ эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии в комплексном лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря внедрен в работу отделения урологии ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий».

Основное положение, выносимое на защиту

Проведение неоадъювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии целесообразно в плане комплексного лечения инвазивного рака мочевого пузыря в сочетании с адъювантной аутогемохимиотерапией.

Апробация диссертации

Диссертация апробирована на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 20 мая 2010 года.

Результаты исследования доложены на международной конференции «Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии», Новосибирск, 28-29 октября 2008 г., межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы преканцерогенеза и злокачественных опухолей в различных клима-то-географических зонах» 15 октября 2009, Якутия, Ш-м конгрессе РОУ Москва 2-3 октября 2008 г., 1У-й международной научной конференции «Онкология XXI век» Хошимин, Вьетнам 27 апреля - 7 мая 2009 г., конференции молодых ученых им. Академика Н.В.Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии», г.Томск, 24 апреля 2009г., научно-практической конференции «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях» 29-30 октября 2009 г.

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в 9 научных работах.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 187 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала, методов исследования и лечения, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 248 литературных источников (175 отечественных и 73 зарубежных), работа содержит 46 таблиц и 17 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика клинического материала, методов исследования и лечения

Основу исследования составили результаты диагностики и лечения 40 больных первичным инвазивным раком мочевого пузыря, наблюдавшихся в отделении урологии Ростовского научно-исследовательского онкологического института в 2006-2009 годах.

В зависимости от способа лечения больные были разделены на 2 группы:

- основную группу составили 19 больных, которым проводилось нео-адъювантное эндолимфатическое введение суммарно 3200 мг циклофосфана (по 1600 мг циклофосфана в лимфатические сосуды обеих нижних конечностей с интервалом 7 дней), инкубированного на аутоплазме, через 10 дней осуществлялось оперативное лечение, с последующим проведением в адьювантном режиме 2 курсов аутогемохимиотерапии по 2000 мг гемзара и 100 мг цисплатина.

- контрольную группу составил 21 пациент, которым проводилось комплексное лечение в объеме резекции мочевого пузыря и аналогичной адьювантной аутогемохимиотерапии.

У всех пациентов сравниваемых групп злокачественный процесс был верифицирован до начала лечения посредством цитологического анализа мочи или биопсии мочевого пузыря

Таблица 1

Характеристика больных инвазивным раком мочевого пузыря __по возрасту и полу_

Группы больных Возраст в годах, абс. кол-во (%) Пол

До 40 40-59 60-69 70-79 >80 Ср. воз-т М Ж

Основная 1(5,3) 6(31,5) 7(36,8) 4(21,1) 1(5,3) 66+ 2,3 16 3

Контрольная 1(4,8) 5(23,8) 10(47,6) 4(19,0) 1(4,8) 64+ 1,6 17 4

По основным клиническим параметрам обе группы были сопоставимы. Средний возраст больных (табл. 1) основной группы составил 66,4+2,3 года, во

второй - 64,2+1,6 года. Из общего количества в группах пациентов мужчин было 33 (82,5%), женщин - 7 (17,5%), т.е. соотношение больных по полу составило в среднем 4,7:1, что соответствует данным литературы о преимущественной заболеваемости раком мочевого пузыря мужчин.

При анализе клинических симптомов и анамнеза заболевания установлено, что у пациентов обеих клинических групп основной жалобой являлась макрогематурия. Она имела место у 15 из 19 (78,9%) больных основной группы и у 76,2% контрольной. У 4 из 19 (21,1%) пациентов основной группы и у 4 (19%) контроля отмечалась странгурия. Наличие хронической задержки мочи, когда ультрасоно-графически определялся резидуальный объем более 100 смЗ, было диагностировано у 3 из 19 (15,8%) больных основной группы и у 14,3% - в контрольной. Ди-латация полостной системы почки и мочеточника, обусловленная локализацией опухоли в зоне мочеточникового устья выявлена у 8 из 19 (42,1%) пациентов основной группы, и у 9 из 21 (42,9%) - в контрольной. У 6 (31,6%) больных основной группы, и у 4 (19%) контрольной лабораторные данные указывали на наличие хронической почечной недостаточности. Указанная клиническая симптоматика одинаково часто встречалась у больных обеих групп.

При анализе сопутствующей патологии выявлено, что у 10 (52,65%) больных основной группы и у 11 (52,4%) контрольной имела место гипертоническая болезнь, что, возможно, было обусловлено и наличием урощдронефроза опухолевого генеза. Ишемическая болезнь сердца с явлениями стенокардии напряжения выявлена соответственно у 8 (42,1%) и 9 (42,9%). Реже как сопутствующая проявлялась бронхолегочная патология, сахарный диабет и язвенная болезнь. Гиперплазия предстательной железы, выявленная при обследовании, отмечена у каждого третьего мужчины в обеих группах. Таким образом, сравниваемые группы больных были однородны по возрасту, полу, характеру клинической симптоматики и сопутствующей патологии.

Абсолютное большинство опухолей у больных обеих клинических групп по

исходным данным предоперационного обследования имели размеры от двух до пяти сантиметров в диаметре (табл. 2).

Таблица 2

Распределение больных по исходным размерам и степени злокачественности _первичной опухоли (абс.ч,%)__

Группы Критерий " Основная Контроль Всего

Размеры первичной опухоли До 20 мм От 20 до 35 мм От 35 до 50 мм Более 50 мм 2(10,5%) 5(26,3%) 5(26,3%) 7(36,8%)* 3(14,3%) 7(33,3%) 9(42,8%) 2(9,5%)* 5(12,5%) 12(30,0%) 14(35,0%) 9(22,5%)

Grade опухоли (G): G1 G2 G3 2(10,5%) 14(73,7%) 3(15,8%) 3(14,3%) 14(66,7%) 4(19,4%) 5(12,5%) 28(70%) 7(17,5%)

Примечание * - достоверно при р<0,05 между группами

Таких пациентов оказалось 10 из 19 (52,6%) в основной группе и 16 из 21 (76,1%) в контроле. На момент первичной диагностики размеры первичной опухоли, превышающие 5 см в диаметре, в 3,9 раза чаще выявлены у больных основной группы - в 36,8% случаев против 9,5% в контроле (р<0,05). Большие размеры опухолевого образования традиционно являются неблагоприятным клиническим прогностическим признаком. Небольшие опухолевые образования размерами до 2 см визуализированы у 2 (10,5%) пациентов основной группы, и у 3 (14,3%) - в контроле. У наших больных чаще встречались одиночные очаги поражения мочевого пузыря. Таких процессов было у 10 из 19 (52,7%) и у 14 из 21 (66,7%) больных соответственно в основной и контрольной группах. Мультифо-кальное поражение пузыря выявлено в среднем у каждого третьего больного - у 9 (47,3%) и 7 (33,3%) больных основной и контрольной групп соответственно. При этом наличие трех и более (до 6) очагов существенно чаще визуализировано у пациентов основной группы - у 7 из 19 (36,8%) против 2 из 21 (9,5%) в контроле (р<0,05). Данное отличие характеризует больных, составивших основную группу,

как более тяжелую, прогностически более неблагоприятную.

Подавляющее большинство больных в обеих группах имели умеренно дифференцированные (G2) уротелиальные опухоли (табл. 2). Таких больных было 14 из 19 (73,7%) в основной группе и 14 из 21 (66,7%) в контроле. В то же время, у 15,8% больных основной группы и 19,4% пациентов контрольной был диагностирован низкодифференцированный уротелиальный рак.

У больных основной группы существенно чаще выявлены размеры первичной опухоли, превышающие 5 см в диаметре, наличие трех и более (до 6) очагов, локализация процесса на задней стенке в зоне мочепузырного треугольника. Таким образом, сравнительный статистический анализ двух групп больных, составивших данное исследование, продемонстрировал сопоставимость групп, как по основным клиническим параметрам, так и по характеристике опухолевого процесса.

Всем больным обеих клинических групп проводили полный комплекс клинических лабораторных и инструментальных исследований. В основной группе больных критериями объективизации клинического эффекта после применении неоадъювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотерпии служили специальные лабораторные данные, проведенные в динамике - до ее проведения и непосредственно перед операцией. Использовались: видеоцистоскопия, УЗИ, МРТ, СРКТ, цитологическое исследование мочи.

Основанием к применению эндолимфатического метода введения циклофос-фана на аутоплазме явились экспериментальные и клинические данные, показавшие, что циклофосфан обладает способностью соединяться с белками сыворотки крови, главным образом с альбумином, тем самым повышается его тропность к опухолевой ткани.

Подготовка цитостатика для введения в лимфатическую систему проводилась следующим образом. Предварительно из периферической вены больного осуществлялся забор 40,0 мл крови во флакон с 10 мл глюгицира. Затем из ау-

токрови методом центрифугирования или «отстаивания» в течение 40-60 минут получали цельную аутоплазму объемом 15 мл. 1600 мг циклофосфана (8 флаконов по 200 мг) растворяли в 5 мл физиологического раствора и смешивали с 15 мл аутоплазмы. Шприц с заготовленным составом помещался в термостат на 30 минут при 37 °С. После обработки тыла стопы 5% настойкой йода и спиртом в первый межпальцевой промежуток внутрикожно вводили 1 мл 3% раствора мети-леновой синьки. Отступя от места инъекции синьки на 4-5 см, после обезболивания 0,5% раствором новокаина 5,0 проводили продольный разрез кожи длиной Зсм. Рассекали кожу осторожно, не проникая в подлежащие ткани. В подкожной клетчатке выделяли окрашенный синькой лимфатический сосуд, пунктировали его и с помощью шприца вводили приготовленный химиопрепарат с аутоплазмой. Объем вводимой жидкости составлял 20 мл, скорость введения 1 мл в течение минуты. Через 7 дней производили аналогичное введение 1600 мг циклофосфана в лимфатические сосуды тыла противоположной нижней конечности.

При оценке постинфузионных явлений следует отметить отсутствие каких-либо общих реакций. Ни у одного больного не было зафиксировано появление тошноты, рвоты, потери аппетита или повышение температуры после осуществления неоадъювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии. Анализ динамики субъективных и контролируемых клинических симптомов после неоадъювантной эндолимфатической аутобиохимиотерапии в течение 10 дней перед оперативным вмешательством показал следующее. Практически в первые сутки после введения цитостатика стихли боли в проекции мочевого пузыря и в проекции почек у 86,6% (р<0,05) больных, рези и жжение при мочеиспускании прекратились в течение 10 дней у 78,6% (р<0,05), странгурия исчезла у 3 из 4 больных основной группы. Число больных, страдавших до лечения поллакиурией с императивными ночными позывами к мочеиспусканию более 10 раз, уменьшилось в 5 раз. На существенное уменьшение примеси крови в моче указали 10 из 15 (66,7%) человек. Указанное выше является убедительным свидетельством спо-

собности эндолимфатически введенного цитостатика, инкубированного на ауто-плазме, обеспечить существенную положительную динамику клинической симптоматики с купированием тягостных симптомов инвазивного рака мочевого пузыря.

При анализе общетоксического влияния было установлено, что исходный лейкоцитоз имел четкую тенденцию к нормализации: со значений 12,8±1,3 х109/л до лечения число лейкоцитов после неоадъювантной эндолимфатической ауто-плазмохимиотерапии снизилось на 35% и к срокам операции этот показатель составлял 8,4±0,9 х109/л (р<0,05), несущественно отличаясь от нормы. Процентное число палочкоядерных нейтрофилов снизилось против исхода в сторону нормативных значений в 1,8 раз: 15,3±1,8 против 8,2±0,7 (р<0,05). Число лимфоцитов, напротив, возросло на 78% (р<0,05) и после эндолиматической инфузии находилось практически на нормативном уровне - 28,8±4,8 %. Показатели красной крови были на уровне фоновых значений с несущественной тенденции к возрастанию. Значения СОЭ уменьшились в 2 раза. Нормализация показателей крови по содержанию мочевины выявлена у 14 из 19 (73,7%), а по концентрации креатини-на у 63,2% больных. Этот позитивный факт может свидетельствовать об определенном восстановлении выделительной функции почек. Положительная динамика отмечена и со стороны показателей мочи. Параллельно с уменьшением эритроцитов в 5 раз уменьшилось содержание в моче лейкоцитов, что свидетельствовало о купировании сопутствующих воспалительных изменений.

Для дальнейшей оценки динамики параметров гомеостаза после неоадъю-вантного эндолимфатического введения цитостатика мы воспользовались определением некоторых тестов, косвенно свидетельствующих о степени реактивности организма и уровня эндогенной интоксикации. Нами выбраны наиболее простые, не требующие сложных вычислений тесты, а именно: индекс сдвига лейкоцитов крови (по Яблучанскому) - ИСЛК, а также экспресс-тест - обозначаемый как

лимфоцитарный индекс интоксикации (по Капитаненко и Дочкину) - ЛИИ (табл. 3).

Таблица 3

Изменение индекса сдвига лейкоцитов крови у больных раком мочевого __ пузыря __

Основная до лечения Основная после ЭАПХ перед операцией Контрольная перед операцией норма

ислк 4,17 ±0,8* 3,03±0,3 4,14± 0,7* 1,96+0,44

ЛИИ 0,43±0,03* 0,51 ±0,05 0,45±0,04* 0,57±0,05

Примечание * - достоверно при р<0,05 по отношению к норме

Так, индекс сдвига лейкоцитов крови (по Яблучанскому) - предполагает определение отношения суммы эозинофилов, базофилов и нейтрофилов, к сумме лимфоцитов и моноцитов. По сути, отношение суммы незрелых и зрелых клеток периферической крови.

Индекс сдвига лейкоцитов крови = (э+б+н) : (м+лф) = 1,96±0,44 (в норме) И еще один экспресс-тест - обозначаемый как лимфоцитарный индекс интоксикации (по Капитаненко и Дочкину) - ЛИИ. Это простое соотношение процентного числа лимфоцитов к нейтрофилам.

Лимфоцитарный индекс интоксикации = лф/н = 0,57+0,05 (в норме) До начала лечения в основной и контрольной группах фоновые значения индекса сдвигов лейкоцитов крови превышали значения нормативных показателей более чем в 2 раза, соответственно 4,17+0,8 и 4,14+0,7. После неоадъювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии в основной группе отмечена заметная нормализация индекса сдвига лейкоцитов крови со снижением его на 38% от исходных значений. По тесту лимфоцитарного индекса интоксикации было отме-

чено исходное снижение в 1,5 раза значений относительно нормы у всех больных раком мочевого пузыря, а через 10 дней в основной группе этот показатель практически восстановился до нормативных значений, составляя 0,51+0,05.

Синдром эндогенной интоксикации как патологический процесс, характеризующийся метаболическими, морфологическими и функциональными сдвигами в различных органах и системах, формирующийся на фоне воздействия самых различных факторов внешней и внутренней среды и проявляющийся в виде накоплений в организме в нефизиологических концентрациях различных промежуточных и конечных продуктов обмена веществ, обладающих токсическим влиянием, имел четкую тенденцию к нивелированию под влиянием цитостатика, трансформированного выраженным биоадаптивным воздейтсвием аутоплазмы. Такая мягкая подготовка «защитных сил» организма больных основной группы может внести свой вклад в последующие течение и результаты оперативного пособия.

В оценке эффекта неоадъювантной эндолимфатической аутоплазмохимио-терапии с использованием УСБ-технологии провели исследование количественного состава и структурно-функциональных показателей клеток периферической крови на этапах терапии. После эндолимфатического неоадъювантного ведения цитостатика на аутоплазме уровень суммарных показателей лейкоцитов - \УВС снижался в среднем до 7,9±0,84><10 9/л. При этом минимальный уровень \\Т$С не выходил за пределы 4,6* Ю9/л. Содержание нейтрофилов и лимфоцитов, в среднем, за период наблюдения составило 58,0±0,60% (4,7x109/л) и 28,4±0,32% (2,2x109/л), соответственно. Это в совокупности с остальными показателями лейкоцитарного профиля периферической крови - содержанием моноцитов, эозино-филов и базофилов, свидетельствует об отсутствии у больных на фоне проводимой аутоплазмохимиотерапии признаков глубокой миелодепрессии. В суммарных показателях красной крови, средней концентрации гемоглобина в отдельном эритроците (МСНС), популяции тромбоцитов в крови (показатель ЫЖ) изменений в сравнении с исходными данными не наблюдалось. Указанное свидетельст-

вовало о стабильности показателей этого звена крови в течение всего курса эндо-лимфатической неоадъювантой аутоплазмохимиотерапии. Выявлена достоверная стабилизация УС Б-показателей - среднего объема и величины светорассеяния нейтрофилов и лимфоцитов. Объемные показатели и нейтрофилов, и лимфоцитов снижаются в направлении нормальных величин. Показатели интенсивности светорассеяния в нейтрофилах увеличиваются, в лимфоцитах - снижаются. Результаты исследования УСв-характеристик лимфоцитов (рис. 1) демонстрируют достаточно быстрое восстановление объема лимфоцитов, что приводит к снижению выраженности дезинтеграционных процессов, повышением мембранного потенциала и улучшением регуляторных возможностей цитоплазматической мембраны лимфоцитов.

«вс|ш н

НЕ*|87.9 н НЕ К I" 5 н

иг »¡7.3 1. « |1.0 1.

МП X 1. МО К ¡0.4

ео г |о.з ь ЕО В |0.0

н ВАН |<>-2

«ВС

НЕ г |б0.б НЕ» |«-5

цу * |25.3 » |1.3

МО X |8.1 МО Я |0.7

ЕО * ]2.3 ЕО « ¡0 2

ВА * |1.5 ВАК |01

До лечения После лечения

Рис.1. УС Б - анализ лейкоцитарного звена периферической крови больных раком мочевого пузыря

Все это приводит к активации иммунокомпетентных клеток и способствует повышению их противоопухолевой активности. Таким образом, неоадьювантная эндолимфатическая аутоплазмохимиотерапия оказывает щадящее воздействие на гемопоэз, и за счет нормализации структурно-функциональных показателей, определяющих функциональную активность лимфоцитов и нейтрофилов - клеток-эффекторов противоопухолевой защиты организма повышает эффективность химиотерапии.

В результате эффективного неоадьювантного лечения исходный объем опухолевого поражения существенно уменьшился: до лечения - 98,4±8,9 см3, после - 66,3±5,7 см3. Разница объемов на 32,1 см3, связанная с регрессией опухоли, носит статистически достоверное значение (р<0,05). Общий клинический регрессионный эффект после осуществления выбранного нами варианта подготовки в виде аутобиохимиотерапии был установлен у 17 из 19 (89,5%) больных. У 2 из 19 (10,5%) пациентов сонографически зафиксирована полная регрессия опухолевого очага. Нужно отметить, что это были пациенты с исходным размером опухоли до 20 мм в диаметре. Стабилизация процесса с регрессией 25-50% была выявлена у 4 из 19 (21,1%) с объемами опухоли, превышающими 180 см3. Ни в одном случае не было выявлено признаков прогрессирования процесса.

Объем мочевого пузыря в основной группе больных существенно увеличился - 238,9±6,3 см3 против 177,4±7,8см3. Разница в объемах составила 61,5 см3 (р<0,05 ). Больных с исходными размерами ЧЛС 10-20 мм до лечения в основной группе было только 25%, через 10 дней после эндолимфатического введения ци-тостатика их стало 62,5% (р<0,05). Кроме того, в 2 раза уменьшилось число пациентов с исходным расширением полостных систем почек свыше 35 мм в диаметре. С нашей точки зрения, сокращение объемов опухоли, увеличение емкости мочевого пузыря после неоадъювантной эндолимфатической аутоплазмохимиоте-рапии, связанное с уменьшением инфильтративных и воспалительных процессов стенок мочевого пузыря, сопровождающих развитие опухоли, купирование гидронефроза подтверждают противоопухолевую эффективность данного метода неоадъювантного эндолимфатического введения цитостатика на аутоплазме.

Эндолимфатическое введение суммарно 3200 мг циклофосфана последовательно в обе нижних конечности с интервалом в 7 дней, предварительно инкубированного с аутоплазмой, в неоадъювантном режиме у больных с инвазивным раком мочевого пузыря обеспечивает уменьшение размеров первичного очага опухоли среднем в на 32,6%, позволяет на 34,4% увеличить объем мочевого пу-

зыря, избежать предоперационного дренирования верхних мочевых путей. Данный вариант неоадъювантного воздействия существенно купирует субъективную и контролируемую клиническую симптоматику и оказывает заметное противовоспалительное влияние со снижением эндогенной интоксикации организма и нормализацией показателей периферической крови и мочи.

Морфологические изменения, произошедшие в раковых опухолях мочевого пузыря в течение 10 дней под действием неоадьювантной эндолимфатической ау-топлазмохимиотерапии можно отнести ко II-III степени лечебного патоморфоза. В первичных очагах опухолей мочевого пузыря под действием проводимой неоадьювантной терапии (эндолимфатическая аутоплазмохимиотерапиия) определялись выраженные дистрофические и некробиотические изменения в раковых клетках в виде кариопикноза, карио- и цитолизиса. В строме отмечалось развитие плотной волокнистой соединительной ткани.

В некоторых препаратах в фиброзной ткани располагались поля и комплексы дистрофически измененных клеток. В просвете сосудов микроциркуляторного русла иногда можно было видеть комплексы раковых клеток. В основной группе площадь паренхиматозного компонента опухоли была уменьшена на 7,3% по сравнению с контролем. Стромальный компонент, напротив, был увеличен на 9,3%. Индекс повреждения паренхимы составил 13,7. Под действием проводимой эндолимфатической неоадьювантной аутоплазмохимиотерапии митотическая активность клеток достоверно была ниже -1,6%о в основной группе против 2,5%о в контроле (р<0,05). Количество дистрофически измененных клеток под действием неоадьювантной терапии оказалось значительно выше: в контроле этот показатель составил 128,6±12,8%о, а в основной группе - 182+16,1%о. Разница 53,4%о носила статистически значимое значение (р<0,05).

Оперативное вмешательство в объеме двусторонней тазовой лимфаденэкто-мии и резекции мочевого пузыря с уретероцистоанастомозом было выполнено у 47,4% больных основной группы и у 47,6% в контрольной. Практически каждому

третьему пациенту - 36,8% в основной группе и 33,3% в контроле резекция мочевого пузыря с уретероцистоанастомозом in situ. В остальных случаях выполнили резекцию мочевого пузыря без воздействия на устье мочеточника. В структуре осложнений после операции отмечены как урологические и хирургические, так и неурологические (или общесоматические) осложнения. Уретрит, ассоциированный с уретральным катетером, отмечен у 3 (15,8 % ) больных основной группы и 7 (33,3%) - контрольной (р=0,045). У 1-го больного основной группы (5,3%) и 4-х больных контрольной (19%, р=0,04) отмечена клиника рефлюксогенного пиелонефрита После выполнения тазовой лимфаден-эктомии имела место лимфорея, выявленная в 21,05% случаях в основной группе и в 42,9% в контроле (р=0,03), причем лимфорея у этих больных оказалась в 2 раза длительнее, чем в основной группе. Объем лимфопотерь также достоверно различался между группами, составляя в основной 56,7±6,9 мл лимфы в сутки, в контрольной - 149,3±12,1 мл (р=0,02). Эти данные также подтверждают позитивное влияние проведенной предоперационной эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии на состояние путей лимфооттока, так как технически оперативные вмешательства на тазовых лимфоузлах были тождественны. До операции в результате обследования у 9 пациентов были выявлены гиперплазированные тазовые лимфоузлы. Все эти пациенты были включены в основную группу, где проводилась неоадъювантная эндолимфатиче-ская аутоплазмохимиотерапия. У всех 9-ти больных интраоперационно подтверждено их увеличение. Интраоперационно дополнительно еще у 3-х и 5-ти пациентов соответственно основной и контрольной групп были обнаружены и удалены внешне гиперплазированные лимфоузлы.

Таким образом, всего изменения тазовых лимфоузлов, подозрительные в отношении метастатических, были удалены у 12 из 19 (63,2%) больных основной группы и у 5 из 21 (23,5%)-контрольной. Морфологическое подтверждение метастатического поражения лимфоузлов было получено в лишь в 9-ти (47,4%) случаях в основной группе и в 4-х случаях (19%) в контрольной. В то же время, у

3 больных основной группы и 1 пациента контрольной при наличии явных макроскопических признаков патологии обнаружена гиперплазия лимфоидной ткани, что составило 15,8% и 4,7% соответственно. Необходимо при этом отметить, что только в основной группе в лимфоузлах с метастатическим поражением, подвергнутых воздействию химиопрепарата, введенному на аутоплазме, при гистологическом исследовании выявлялись выраженные дистрофические изменения метастатических раковых клеток с явлениями патоморфоза и, что важно, определялось развитие плотной волокнистой соединительной ткани окаймляющих или разделяющих метастатические ткани (рис. 2).

В основной группе частота лимфогенной диссеминации оказалась достоверно выше таковой в контрольной группе, составив 47,4% и 19% соответственно (р=0,02), что явилось более неблагоприятным исходным прогностическим фоном для результатов лечения больных основной группы

Рис. 2. Метастаз рака в лимфатический узел. Дистрофические изменения в раковых клетках (а). Очаговый фиброз (б).

При оценке адаптационных реакций выявлено, что проведение неоадъювант-ной химиотерапии на аутологической плазме крови инициировало дискретные переходы различных типов реакции в реакцию тренировки, доля которой возросла по сравнению с исходньми показателями в 1,8 раз (36,8% против 21,0 % в исходе). Однако наиболее высокими темпами формирования отличалась реакция по-

вышенной активации. Ее уровень возрос в 3,5 раза (с 10,5% до 36,8% после не-оадъювантного эндолимфатического введения цитостатика на аутоплазме) по отношению к фону и превысил в 2,3 раза уровень спокойной активации. В соответствии с этими изменениями частота выявления спокойной активации уменьшилась на ту же величину против исходного уровня. Однако доля хронического стресса в 1,5 раза превышала острую форму этой реакции. Кроме того, выявлялась реакция переактивации, которая может быть отнесена к пограничному со стрессом состоянию, что свидетельствует о наличии напряженного адаптивного регулирования. Как среднегрупповая, так и индивидуальная оценка биоадаптивного влияния неоадьювантной АПХТ свидетельствовали о ее позитивной динамике формирования адаптационных реакций и повышении неспецифической противоопухолевой резистентности.

После проведения оперативного вмешательства в контрольной группе у половины пациентов отмечались острая и хроническая формы стресса. В структуре антистрессорных реакций произошли негативные изменения: уменьшилась в 1,5 раза частота развития реакции тренировки и в 3 раза спокойной активации, не было идентифицировано ни одной реакции повышенной активации. Реальная картина защитного антистрессорного влияния неоадьювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии характеризовалась, в том числе, уровнем острого стресса после операции среди больных основной группы (10,5% до лечения, 0% после эндолимфатического введения цитостатика на аутоплазме и 10,5% после операции). Сформированный в результате проведения неоадьювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии биоадаптивный потенциал позволил снизить риск развития стресса в 40% случаев и обеспечить стойкое удержание альтернативных адаптационных реакций, способствующих повышению уровня противоопухолевой резистентности.

Наиболее убедительные межгрупповые отличия динамики адаптивных процессов проявились при расчете коэффициента соотношения антистрессорных ре-

акций к стрессу (К АС/С) на этапах всего лечения, включая курсы адъювантной аутогемохимиотерапии. Именно этот аналитический показатель позволяет количественно охарактеризовать биотропное влияние применяемой терапии.

В обеих группах коэффициент соотношения антистрессорных реакций к стрессу в исходном состоянии превышал единицу, т. е. сумма антистрессорных реакций не равна, а значительно превышала число стрессов (рис. 3).

Причем, ситуация с доминированием антистрессорного звена в структуре общих адаптационных реакций была более выигрышной в контрольной группе, чем в основной, т.к. контрольный уровень коэффициента соотношения антистрессорных реакций к стрессу превосходил в 1,5 раза уровень основных значений показателя.

к АС/С

исходный после АГРСТ после после АГХТ через 2-3 нед. уровень операции после

лечения

Рис. 3. Соотношение антистрессорных и стрессорных реакций у больных раком мочевого пузыря на этапах комплексного лечения с включением неоадьювантной эндолимфатической

аутоплазмохимиотерапии.

После проведения неоадьювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии значительно увеличился коэффициент соотношения антистрессорных ре-

акций к стрессу, его величина в основной группе возросла в 3 раза относительно исходных значений.

Иными словами, накануне проведения оперативного лечения больным была оказана значительная биоадаптивная поддержка, позволяющая противостоять развитию операционного стресса.

В контрольной группе после операции отмечено глубокое снижение показателя коэффициента соотношения антистрессорных реакций к стрессу в 10,8 раза относительно исходного уровня. Напротив, в основной группе после операции значения коэффициента хотя и снизились в 3,9 раза, но продолжали составлять величину, свидетельствующую о доминировании антистрессорных реакций. Именно этот важный момент идентификации послеоперационного состояния у больных основной и контрольной групп определил роль неоадъювантной эндо-лимфатической аутоплазмохимиотерапии не только с позиции специфического противоопухолевого фактора, но и целенаправленного фактора повышения анти-стрессорной устойчивости организма. Различия по коэффициенту соотношения антистрессорных реакций к стрессу на этом этапе между группами составили величину, превосходящую в 5,5 раза значения в контроле.

После всего курса лечения уровень показателя коэффициента соотношения антистрессорных реакций к стрессу составил 8,8, в основной группе превышал значения контрольной группы в 3,4 раза, а уже через 2-3 недели после окончания лечения - в 5-6 раз.

Таким образом, включение этапа неоадъювантной эндолимфатической химиотерапии с использованием биологически активного компонента - аутоплазмы оказало важное биоадаптивное влияние на уровне интегральной регуляции - усиления формирования реакций с высоким антитоксическим, противовоспалительным потенциалом (тренировка) и значительным повышением активной резистентности (повышенная активация).

Расчет выживаемости проводился с помощью метода Каплана-Мейера. Показатели 3-летней общей выживаемости больных PT2-3N0.1M0 стадии рака мочевого пузыря в основной группе оказались заметно лучше во всех сроках наблюдения, нежели чем в группе контроля.

Трехлетняя общая выживаемость в основной группе больных инвазивным раком мочевого пузыря составила 82,1±5,1%, а в контроле - 54,3±6,3%. Разница в результатах лечения групп больных - 27,8% имеет статистически значимое различие (р<0,05). За первый год наблюдения в основной группе были живы все пациенты, а в контроле - 90,0±4,1% (р<0,05). За второй год соответственно 100,0% и 73,6±5,2%. Разница показателей 2-х летней выживаемости за этот период составила 26,4% и также носила существенный характер (р<0,05) благодаря применению неоадьювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии. Медиана общей выживаемости больных в основной группе составила более 40 месяцев, а в контроле - 31 месяц. Различия по Log-Rank test: р=0,0423.

Бессобытийная выживаемость в группах сравнения (Kaplan-Meier)

о Complete : Censored

1.0 0,9

О)

I 0,8

1 07

W '

1 0,6

0

2 0,5

о.

1 °-4

га

| 0,3

3

0,1 0.0

О 5 10 15 20 25 30 35 40

Время от начата печения, мес.

Рис. 4. Сравнение бессобытийной выживаемости по Каплану-Майеру. Полным событием считаем (complete): рецидив, метастаз, начало прогрессирования, смерть. Различия в бессобытийной выживаемости статистически значимы: Log-Rank test: р=0,0045.

Бессобытийная 3-х летняя выживаемость больных в основной группе была на уровне 37,4±7,2%, а контрольной в 2,2 раза ниже - 15,3 ±5,6% (р<0,05). При этом в контроле какая бы то ни было неблагоприятная ситуация была выявлена за первый год наблюдения у 47% больных, а в основной группе только у 6% больных (рис. 4).

Медиана бессобытийной выживаемости больных в основной группе составила 27 месяцев, а в контроле - 12 месяцев (Log-Rank test:p=0,0045).

Основной причиной низкой выживаемости больных контрольной группы была высокая частота возникновения локальных рецидивов в оставшейся после резекции стенке мочевого пузыря.

За первый год наблюдения рецидивы были верифицированы у 53,0±4,7% больных контрольной группы. В основной группе первые признаки возникновения рецидивов отмечены только у 19% больных и то через 18 месяцев после лечения - безрецидивная выживаемость в этот срок наблюдения составила в основной группе 81,3±4,6%. Во второй год разница в частоте манифестации рецидивов среди больных основной и контрольной группы составила 27,4% (р<0,05) благодаря применению неоадъювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии.

К трем годам наблюдения у 80% больных контрольной группы имелись рецидивы заболевания, а в основной группе их не было отмечено у 55% пациентов. 3-х летняя безрецидивная выживаемость больных в основной группе составила 45,4±6,% больных, в контроле - 19,8±6,4%. Существенная разница между группами наблюдения по этому признаку равнялась 25,6% (р<0,05). Эти данные можно считать результатом позитивного влияния эндолимфатически введенного цито-статика, инкубированного на аутоплазме.

Медиана безрецидивной выживаемости больных в основной группе составила 27 месяцев, а в контроле - 12 месяцев (Log-Rank test: р=0,00082).

Медиана выживаемости больных до первых признаков прогрессирования в контрольной группе равнялась 20 месяцам, а в основной - более 36 месяцев (LogRank test: р=0,0078).

В контрольной группе за 3 года было зафиксировано отдаленное метастази-рование у 10 из 21 (47,6%) больных, а в основной группе только у 2 из 19 (10,5%, р<0,05). В контрольной группе имелись метастазы в головной мозг и легкое, соответственно в 9,5% и в 14,3% случаях. В основной группе таких вариантов отдаленного метастазирования не было. Здесь обнаружено по одному случаю (по 5,3%) органного метастазирования в печень и кости, соответственно в контрольной такой вариант метастазов был установлен в 19% и 4,8% случаях.

Таким образом, неоадъювантная эндолимфатическая аутоплазмохимиотера-пия способствовала существенному (в 1,5 раза) улучшению отдаленных результатов лечения, увеличению длительности безрецидивного периода и бессобытийной выживаемости соответственно в 2,3 и 2,4 раза.

ВЫВОДЫ

1. Применение неоадьювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотеа-рапии целесообразно в комплексном лечении инвазивного рака мочевого пузыря. Она обеспечивает в 89,5% наблюдений достижение общего регрессионного клинического эффекта (с полной регрессией в 10,5%), в среднем уменьшает на 32,6% объем первичной опухоли и на 34,4% увеличивает объем мочевого пузыря.

2. Эндолимфатическая неоадъювантная аутоплазмохимиотерапия в комплексном лечении инвазивного рака мочевого в сочетании с оперативным лечением и адъювантной аутогемохимиотерапией обеспечивает существенное (на 27,8%) увеличение 3-х летней общей выживаемости больных до 82,1±5,1%, по сравнению с контрольной группой, где только аналогичное оперативное лечение и адъю-вантная аутогемохимиотерапия обеспечили выживаемость 54,3±6,3% пациентов. Медиана общей выживаемости больных в основной группе составила более 40

месяцев, а в контроле - 31 месяц (р=0,0423).

3. При проведении эндолимфатической неоадъювантной аутоплазмохимио-терапии 3-х летняя бессобытийная и безрецидивная выживаемость больных инва-зивным раком мочевого пузыря составила соответственно 37,4±7,2% и 45,4±6,1%, в контроле соответственно 15,3±5,6% и 19,8 ±6,4%. Медиана бессобытийной и безрецидивной выживаемости больных в основной группе составила 27 месяцев, а в контроле - 12 месяцев (р=0,0045). Медиана выживаемости больных до первых признаков прогрессирования в контрольной группе равнялась 20 месяцам, а в основной - более 36 месяцев (р=0,0078).

4. Неоадъювантная эндолимфатическая аутоплазмохимиотерапия вызывает сопряженную стабилизацию УСв-показателей - среднего объема и величины светорассеяния иммунокомпетентных клеток периферической крови. Показатели интенсивности светорассеяния в нейтрофилах увеличиваются, в лимфоцитах - снижаются. Объем клеток восстанавливается до нормальных значений, что свидетельствует об отсутствии гематологической токсичности аутоплазмохимиотера-пии.

5. Применение неоадъювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотера-пии в комплексном лечении первичного инвазивного рака мочевого пузыря оказывает выраженный биотропный эффект. Это проявляется в возрастании в 3 раза коэффициента соотношения антистрессорных реакций к стрессу, дальнейшем упреждающем стресслимитирующем действии в послеоперационный период (снижение частоты развития стресса до 31,5% против 71,5% в контроле) и пролонгированием активационных типов реакций после проведения адъювантной аутоге-мохимиотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При инвазивном раке мочевого пузыря показано использование неоадъювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии с использованием цикло-

фосфана в суммарной дозе 3200 мг, вводимого эндолимфатически в сосуды обеих нижних конечностей по 1600 мг с интервалом 7 дней, в следующих случаях: при наличии признаков вовлечения в процесс регионарных лимфатических узлов; при первичном опухолевом поражении с размерами очага, превышающих 5 см; при множественном поражении мочевого пузыря более чем 3 очагами.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Хомутенко И.А. Новый подход к неоадьювантной химиотерапии местно-распространенного рака мочевого пузыря / Ю.С. Сидоренко, А.Н. Шевченко, И.А. Хомутенко // Сборник научных трудов РНИОИ «Тактика лечения первично-множественнных и распространенных форм злокачественных опухолей». - Москва, 2008. - С. 379-381.

2. Хомутенко И.А. Эндолимфатическая аутоплазмохимиотерапия в комплексном лечении инвазивного рака мочевого пузыря / А.Н. Шевченко, В.П. За-дерин, И.А. Хомутенко // Сборник материалов Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы преканцерогенеза и злокачественных опухолей в различных климато-географических зонах» - Якутск, 2009. -С. 123-124.

3. Хомутенко И.А. Комплексное лечение инвазивного рака мочевого пузыря с применением неоадьювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии / А.Н. Шевченко, И.А. Хомутенко // Сборник материалов III конгресса РОУ Москва 2-3 октября 2008 г. - С. 120.

4. Хомутенко И.А. Комплексное лечение инвазивного рака мочевого пузыря с применением неоадьювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии / А.Н. Шевченко, И.А. Хомутенко // Сборник материалов IV международной научной конференции «Онкология - XXI век» Хошимин, Вьетнам 27 апреля - 7 мая 2009 г. - С. 308-309.

5. Хомутенко И.А. Комплексное лечение рака мочевого пузыря T2N1.3M0 с применением неоадьювантной аутоплазмохимиотерапии / И.А. Хомутенко //

Сборник тезисов IV региональной конференции молодых ученых им. Академика

H.В.Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» - Сибирский онкологический журнал. - Томск, 24 апреля 2009. - Приложение

I.-С. 209.

6. Хомутенко И.А. Комплексное лечение инвазивного рака мочевого пузыря с применением аутобиохимиотерапии. Материалы научно-практической конференции / А.Н. Шевченко, И.А. Хомутенко // «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях» - Москва, 29-30 октября 2009 г. - С. 120.

7. Хомутенко И.А. Эндолимфатическая неоадьювантная химиотрепия инвазивного рака мочевого пузыря в прогнозировании лимфогенного метастазирова-ния / А.Н. Шевченко, И.А. Хомутенко, А.Н. Жлоба // Сборник статей Ростовского НИИ онкологии «Прогнозирование вероятности развития рецидива рака». - Москва, 2009 г. - С. 386.

8. Хомутенко И.А. Эффективность интерстициальной аутоплазмохимиоте-рапии в профилактике рецидивов и прогрессии поверхностного рака мочевого пузыря / А.Н. Шевченко, И.А. Хомутенко, А.Н. Жлоба // Сборник статей Ростовского НИИ онкологии «Прогнозирование вероятности развития рецидива рака». -Москва, 2009 г. - С. 238.

9. Хомутенко И.А. Способ неоадьювантной химиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря / Ю.С. Сидоренко, А.Н. Шевченко, И.А. Хомутенко // Патент РФ №2368381 от 27 сентября 2009 года. Бюл. № 31

ПЕРЕЧЕНЬ ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ ВВУ - внутривенная урография

СРКТ- спиральная рентгеновская компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

РМП - рак мочевого пузыря

ТУР - трансуретральная резекция

УЗИ - ультразвуковое исследование

VCS - структурно-функциональные свойства клеток крови.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1726. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Рак мочевого пузыря (РМП) занимает лидирующее место (70 %) среди опухолей мочевыделительного тракта, составляя в структуре онкологических заболеваний (по данным ВОЗ) около 4%.

Инвазивный РМП, на долю которого приходится до 30% опухолей этой локализации, характеризуется исходно агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом. Кроме того, при поверхностном РМП высока частота рецидивных опухолей (10-15%), при которых происходит вовлечение в процесс мышечного слоя стенки мочевого пузыря (Матвеев Б.П., Фигурин К.М, Ка-рякин О.Б., 2001; Borden L.S., 2003). При инвазивном РМП около 50% больных к моменту хирургического лечения имеют регионарные метастазы. В настоящее время показано, что даже при выполнении радикальной цистэктомии 5-летняя выживаемость при двухстороннем поражении регионарных лимфатических узлов составляет 15-20%, а при наличии микрометастаза в одном лимфатическом узле на стороне поражения - 35-40%. При лимфогенном распространении во время операции до 60% больных страдают от рецидива заболевания; при этом локальные и локорегионарные рецидивы развиваются у 4,8-33% больных, а отдаленные метастазы появляются у 20-25% больных. Несмотря на вышесказанное, клинически метастазы рака мочевого пузыря распознаются редко (Аль-Шукри С.X.,2000; Фигурин К.М., 2003). Пятилетняя выживаемость зависит от стадии заболевания, составляя около 70% при опухолях, ограниченных стенкой мочевого пузыря, и снижаясь до 20-25% при распространении опухоли на паравезикальную клетчатку и смежные органы (Фигурин К.М., 2003).

В настоящее время в США и большинстве европейских стран радикальная цистэктомия с билатеральной лимфаденэкомией является стандартом лечения инвазивного РМП. Вместе с тем, у половины оперированных больных в течение ближайших 2 лет развиваются отдаленные метастазы. Таким образом, цистэктомия оказывается недостаточным объемом лечения для 50%

- 5 больных (Syed М, 2002). В России не существует единого мнения об объеме оперативного вмешательства (резекция мочевого пузыря или цистэктомия) при данном распространении опухолевого процесса. В настоящее время значительное внимание уделяется органосохраняющему лечению РМП с использованием различных схем неоадъювантной и адъювантной химиотерапии (Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Карякин О.Б., 2001; Фигурин К.М., 2003).

Метаанализ 10 международных рандомизированных исследований показал, что применение неоадъювантной химиотерапии приносит дополнительный выигрыш в плане 5-летней выживаемости у больных с местно-распространенным РМП (Lancet, 2003). Неоадъювантная химиотерапия как компонент комплексного лечения рака мочевого пузыря в последние годы выходит на ведущие позиции. Задачами неоадъювантной химиотерапии являются: 1) уменьшение размеров и стадии новообразования; 2) повышение абластичности операции и увеличение резектабельности опухоли; 3) воздействие на микрометастазы. Суммарная эффективность ее достигает 80% при полной регрессии опухоли 10-47% (схемы MVAC, CMY). Однако, используемая в настоящее время комбинированная химиотерапия достаточно токсична и нередко сопровождается тяжелыми осложнениями. Летальность при этом достигает 7%. Противопоказаниями к ней являются возраст больных старше 65 лет, сопутствующие заболевания и такие осложнения РМП, как анемия, кахексия, гидронефроз в результате блокады опухолью устья мочеточника (Джабаров А.Ф., Русаков И.Г., Теплов А.А., 2001).

Исследования, проведенные в РНИОИ, показали, что одним из высокоэффективных методов лечения злокачественных опухолей различных локализаций является эндолимфатическая химиотерапия (Поляничко М.Ф. и со-авт., 1972; Рассказов Г.К., 1974; Сидоренко Ю.С., 1978; Бражникова Е.И., 1979; Моисеенко Т.И., 1982; Сидоренко Ю.С., Панков А.К., 1985; Иванова В.А., 1987; Анапалян В.Х., 1988). Доказано, что вводимые в лимфатическое русло химиопрепараты оказывают непосредственное воздействие на опухолевые клетки как в зоне первичного очага поражения, так и на путях его лимфогенного метастазирования. Эндолимфатический путь введения хими-опрепаратов позволяет проводить лечение высокими (полукурсовыми или курсовыми) дозами цитостатиков за короткий отрезок времени при малой частоте и выраженности общетоксического эффекта. Связываясь с белками лимфы, химиопрепараты образуют соединения, обладающие противоопухолевым действием, но лишенные миелотоксических свойств. Отсутствие общетоксического эффекта ЭПХТ на фоне одномоментного введения полукурсовых и курсовых доз можно объяснить депонированием химиопрепарата в лимфатической системе при условии неполного заполнения лимфатического коллектора, т. е. в случае, когда химиопрепараты в ходе введения не переливаются через грудной лимфатический проток в кровяное русло. Доказано, что процесс депонирования является первичным и с течением времени химиопрепараты, введенные в лимфатические сосуды, попадают в кровь постепенно, небольшими порциями, в течение 10-12 дней, не вызывая при этом общетоксических явлений и не угнетая гемопоэза (Сидоренко Ю.С.,1998). Работы об использовании эндолимфатической терапии при раке мочевого пузыря единичны (Поляничко М.Ф., 1972; Рассказов Г.К., 1974) в то время как данное научное направление актуально и требует дальнейшего развития. Однако, следует отметить, что при наличии метастазов в удаленных лимфатических узлах, опухолевой инфильтрации паравезикальной клетчатки, а также инвазии опухоли в лимфатические или кровеносные сосуды, необходимо проведение адъювантной химиотерапии. Наиболее адекватной лечебной схемой является комбинация цисплатина и гемцитабина, признанная новым стандартом лечения уротелиального рака, показавшая такую же эффективность, как существовавший ранее "золотой стандарт" (схема MVAC), но обладающая значительно более безопасным спектром токсичности.

Цель исследования

Улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря.

Задачи исследования

1. Разработать способ неоадъювантной эндолимфатической аутоплаз-мохимиотерапии в составе комплексного лечения инвазивного рака мочевого пузыря.

2. Оценить противоопухолевую эффективность неоадъювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии, а также местные и общетоксические реакции организма при ее использовании.

3. Исследовать структурно-функциональные показатели клеток периферической крови при проведении неоадъювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии .

4. Изучить характеристику адаптационных реакций у больных на этапах неоадъювантного, оперативного и адъювантного лечения инвазивного рака мочевого пузыря.

5. Изучить непосредственные и трехлетние результаты комплексного лечения инвазивного рака мочевого пузыря с использованием неоадъювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии в сочетании с адъювант-ной аутогемополихимиотерапией

Научная новизна работы

В диссертационной работе впервые:

- исследованы и оценены высокие потенциальные возможности эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии, проведенной как неоадъю-вантное пособие при инвазивном раке мочевого пузыря;

- исследованы структурно-функциональные показатели клеток периферической крови при проведении неоадъювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии и показана их роль как элемента, отражающего динамику VCS-показателей в процессе лечения;

- исследованы и сравнены показатели, характеризующие адаптационные реакции организма больных инвазивным раком мочевого пузыря при использовании лечебного комплекса неоадъювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии, органосохраняющей операции и адъювант-ной аутогемохимиотерапии.

Новизна предлагаемой методики подтверждена решением патентной экспертизы выдачей патента РФ №2368381 на изобретение от 27 сентября 2009 года «Способ неоадъювантной химиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря».

Практическая значимость работы

- разработан способ неоадъювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии у больных инвазивным раком мочевого пузыря в комплексном лечении с применением адъювантной аутогемохимиотерапии

- показаны регрессионные возможности неоадъювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии в предоперационном обеспечении существенного сокращения объемов первичного очага опухоли, уменьшения инфильтрации стенок мочевого пузыря, снижения компрессии мочеточников и регресса гидронефроза, исключающих необходимость предоперационного дренирования верхних мочевых путей;

- доказано отсутствие токсического влияния неоадьювантной аутоплазмохимиотерапии на организм, подтвержденное нормализацией показателей эндогенной интоксикации.

- выработаны показания к проведению неоадъювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии при лечении инвазивного рака мочевого пузыря.

Внедрение результатов исследования

Разработанный способ эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии в комплексном лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря внедрен в работу отделения урологии ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий».

Основное положение, выносимое на защиту

Проведение неоадъювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии целесообразно в плане комплексного лечения инвазивного рака мочевого пузыря в сочетании с адъювантной аутогемохимиотерапией.

Апробация работы

Состоялась 20 мая 2010 на заседании Ученого Совета при ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехно-логий».

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в 9 научных работах.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 191 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала, методов исследования и лечения, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 248 литературных источников (175 отечественных и 73 зарубежных), работа содержит 45 таблиц, 17 рисунков и 1 схему.

выводы

1. Применение неоадъювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии целесообразно в комплексном лечении инвазивного рака мочевого пузыря. Она обеспечивает в 89,5% наблюдений достижение общего регрессионного клинического эффекта (с полной регрессией в 10,5%), в среднем уменьшает на 32,6% объем первичной опухоли и на 34,4% увеличивает объем мочевого пузыря.

2. Эндолимфатическая неоадъювантная аутоплазмохимиотерапия в комплексном лечении инвазивного рака мочевого в сочетании с оперативным лечением и адъювантной аутогемохимиотерапией обеспечивает существенное (на 27,8%) увеличение 3-х летней общей выживаемости больных до 82,1 ±5,1%, по сравнению с контрольной группой, где только аналогичное оперативное лечение и адъювантная аутогемохимиотерапия обеспечили выживаемость 54,3±6,3% пациентов. Медиана общей выживаемости больных в основной группе составила более 40 месяцев, а в контроле - 31 месяц (р=0,0423).

3. При проведении эндолимфатической неоадъювантной аутоплазмохимиотерапии 3-х летняя бессобытийная и безрецидивная выживаемость больных инвазивным раком мочевого пузыря составила соответственно 37,4±7,2% и 45,4±6,1%, в контроле соответственно 15,3±5,6% и 19,8 ±6,4%. Медиана бессобытийной и безрецидивной выживаемости больных в основной группе составила 27 месяцев, а в контроле - 12 месяцев (р=0,0045). Медиана выживаемости больных до первых признаков прогрессирования в контрольной группе равнялась 20 месяцам, а в основной - более 36 месяцев (р=0,0078).

4. Неоадъювантная эндолимфатическая аутоплазмохимиотерапия вызывает сопряженную стабилизацию VCS-показателей - среднего объема и величины светорассеяния иммунокомпетентных клеток периферической крови. Показатели интенсивности светорассеяния в нейтрофилах увеличиваются, в лимфоцитах - снижаются. Объем клеток восстанавливается до нормальных значений, что свидетельствует об отсутствии гематологической токсичности аутоплазмохимиотерапии.

5. Применение неоадъювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии в комплексном лечении первичного инвазивного рака мочевого пузыря оказывает выраженный биотропный эффект. Это проявляется в возрастании в 3 раза коэффициента соотношения антистрессорных реакций к стрессу, дальнейшем упреждающем стресслимитирующем действии в послеоперационный период (снижение частоты развития стресса до 31,5% против 71,5% в контроле) и пролонгированием активационных типов реакций после проведения адъювантной аутогемохимиотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При инвазивном раке мочевого пузыря показано использование неоадъювантной эндолимфатической аутоплазмохимиотерапии с использованием циклофосфана в суммарной дозе 3200 мг, вводимого эндолимфатиче-ски в сосуды обеих нижних конечностей по 1600 мг с интервалом 7 дней, в следующих случаях: при наличии признаков вовлечения в процесс регионарных лимфатических узлов; при первичном опухолевом поражении с размерами очага, превышающих 5 см; при множественном поражении мочевого пузыря более чем 3 очагами.