Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:"Комбинированное лечение больных резектабельным раком поджелудочной железы".

А/

На правах руког^иси~{ ^ -

Забежинский Дмитрий Александрович

Комбинированное лечение больных резектабельным раком поджелудочной

железы

(онкология - 14.00.14)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2009

003479051

Работа выполнена на кафедре онкологии ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации и в Учреждении Российской академии медицинских наук Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина РАМН

Научные руководители:

член-корреспондент РАМН, профессор, д.м.н И.В. Поддубная

д-м.н А.Г. Котельников

Официальные оппоненты: д.м.н. проф. А.Б. Итин д.м.н. проф. В.М. Самойленко

Ведущее учреждение ФГУ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росмедтехнологии.

^ л л / т ^ | , у

Защита состоится «.Я.4...» Л//. {.{....... 2009 г. на заседании

диссертационного совета (Д.001.017.01) РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН (Москва, 115478, Каширское шоссе, 24).

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН

Автореферат разослан «.....» 2009 г.

с 7

Учёный секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

Ю.В.Шишкин

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Одной из серьезных проблем современной онкологии остается лечение больных раком поджелудочной железы. Актуальность рассматриваемой темы обусловлена сравнительно высокой заболеваемостью и неудовлетворительными отдаленными результатами лечения этой группы больных. Среди всех злокачественных новообразований рак поджелудочной железы занимает 13-е место, а в структуре смертности от злокачественных новообразований - 4-е место. Заболеваемость раком поджелудочной железы в России - 9,1 человек на 100 тысяч населения.

Современное лечение больных раком поджелудочной железы включает хирургический метод, радио- и химиотерапию. Резектабельность при протоковой аденокарциноме головки поджелудочной железы составляет 5 - 10% и крайне редко достигает 30% в специализированных клиниках, располагающих опытом расширенных гастропанкреатодуоденальных резекций. Переносимость больньми стандартной гастропанкреатодуоденальной резекции в настоящее время вполне удовлетворительная - уровень послеоперационных осложнений не превышает 40 - 45%. В структуре осложнений практически не встречаются такие тяжелые осложнения как панкреонекроз, внутрибрюшные эрозивные кровотечения. Частота несостоятельности различных панкреатикодигестивных соустий колеблется от 5% до 12%. Указанное осложнение только в исключительных случаях приводит к плохому исходу. Послеоперационная летальность в настоящее время составляет 3 - 6%. Переносимость больными комбинированных левосторонных резекций поджелудочной железы также вполне удовлетворительная.

Несмотря на это, отдаленные результаты лечения больных раком поджелудочной железы остаются неудовлетворительными. Отмечается высокая смертность больных протоковым раком поджелудочной железы в первые 2 года после хирургического удаления опухоли: к концу 2-го года в живых остается около 20% оперированных. После левосторонних резекций поджелудочной железы при протоковом раке показатели 2-летней выживаемости еще ниже. Подавляющее большинство больных в отдаленные сроки умирают от прогрессирования заболевания. Самой частой причиной смерти являются одновременно локорегионарный рецидив и метастазы в печени. При этом расширенные операции не обеспечивают профилактику локорегионального рецидива у значительного количества больных.

Эффективность лучевой и химиотерапии как самостоятельных методов лечения рака поджелудочной железы невысока. Ч'-

Наиболее перспективным направлением улучшения отдаленных результатов лечения больных раком поджелудочной железы видится комбинированный метод. Литературные данные об эффективности комбинированного метода в лечении больных раком поджелудочной железы крайне противоречивы. Некоторые авторы сообщают о 5- летней выживаемости равной 15-18% и медиане жизни 32 месяца. Сообщается о хороших результатах дистанционной лучевой терапии вместе с 5-фторурацилом в адьювантном режиме - 2-летняя выживаемость 59%, 3-летняя -47%. Однако, часть исследователей указывает на отсутствие преимуществ этой схемы перед адъювантной химиотерапией и может даже ухудшить отдаленные результаты (КПпкепЬу1е1 а1, Иеорюктоз .1. Р. е1 а1).

Несмотря на то, что большинство авторов не сомневаются в необходимости широкого применения комбинированного метода в лечении больных раком поджелудочной железы, единой концепции такого лечения до сих пор не выработано. Данные о сравнительном анализе эффективности различных режимов комбинированного лечения крайне противоречивы. Отсутствуют убедительные данные об эффективности неоадъювантной химиотерапии. Нерешенными остаются вопросы комбинирования расширенной гастропанкреатодуоденальной резекции с другими методами противоопухолевого воздействии. Для решения этих вопросов проведено настоящее исследование.

Цель исследования: улучшение показателей отдаленной выживаемости больных резектабельным раком поджелудочной железы на основе комбинированного метода лечения.

Задачи:

1) Разработать и серийно использовать в клинической практике вариант расширенной гастропанкреатодуоденальной резекции (ГПДР), который, обеспечивая профилактику локо-регионарного рецидива, не сопровождается высоким уровнем послеоперационной диареи, что, в свою очередь, позволит проводить адьювантное лекарственное лечение.

2) Осуществить сравнительную оценку распространенности рака головки поджелудочной железы на основе углубленного и стандартного патологоанатомического исследования операционного материала при стандартной и расширенных вариантах ГПДР.

3) Провести сравнительный анализ отдаленных результатов хирургического и вариантов комбинированного лечения больных раком поджелудочной железы.

4) Изучить клинические проявления прогрессирования заболевания и причины летальных исходов в отдаленные сроки среди больных раком ПЖ, перенесших комбинированное лечение.

Научная новизна

Разработан вариант расширенной ГПДР (модифицированная расширенная ГПДР), предусматривающий сохранение фасциально-клетчаточного футляра верхней брыжеечной артерии (ВБА) по её левой полуокружности, что предотвращает развитие секреторной диареи в послеоперационном периоде.

На основании углубленного патологоанатомического исследования операционного материала при стандартной и расширенных вариантах ГПДР, получены данные о значительно большей распространенности рака головки поджелудочной железы (ПЖ), выявленной на этапе хирургического лечения, чем это представлялось на основе обычно проводимого патологоанатомического исследования.

Убедительно показано преимущество комбинированного лечения больных раком ПЖ перед хирургическим лечением. При этом отдаленные результаты комбинированного лечения с послеоперационной химиотерапией достоверно превосходят как хирургическое, так и комбинированное лечение с послеоперационной радиотерапией. Хотя при нерадикальной операции по поводу рака головки ПЖ различия в выживаемости между вариантами комбинированного лечения недостоверны.

Показано, что комбинированное лечение обусловливает достоверное снижение частоты метастазирования в печень и сочетания отдаленных метастазов с локо-регионарным рецидивом в отдаленные сроки по сравнению с хирургическим лечением.

Научно-практическая значимость

Разработанный вариант расширенной ГПДР обусловливает снижение частоты локо-регионарного рецидива и метастазов в печени в отдаленные сроки и не препятствует проведению радио или химиотерапии в послеоперационном периоде. Данный вариант расширенной ГПДР может быть рекомендован для широкого применения в клинической практике.

На основе углубленного патологоанатомического исследования (ПАИ) операционного материала достоверно установлено, что на этапе хирургического удаления опухоли головки ПЖ у 40% больных диагностирована распространенность, соответствующая IV стадии заболевания, метастазы в

регионарные лимфатические узлы выявлены у 91%, а в кжстарегионарные лимфатические узлы у 44% больных.

Продемонстрировано преимущество комбинированного лечения при любых локализациях рака поджелудочной железы в сравнении с хирургическим методом. При сравнении двух вариантов комбинированного лечения установлено,что метод с послеоперационной химиотерапией достоверно лучше по сравнению с послеоперационной радиотерапией.

Апробация диссертации Апробация диссертации состоялась 21 октября 2008г. на совместной конференции кафедры онкологии РМАПО, кафедры онкологии ММА им.И.М.Сеченова, хирургического отделения опухолей печени и поджелудочной железы, отделения абдоминальной онкологии, отделения диагностики опухолей, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отдела радиационной онкологии, отдела патологической анатомии опухолей человека НИИ КО РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН. По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 149 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, глав собственных результатов исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы. Диссертация иллюстрирована 3 рисунками, содержит 67 таблиц. Библиография включает 107 источников.

Основное содержание работы Характеристика больных

Работа основана на анализе результатов лечения 191 больного, находившихся на лечении в РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН с 1993 по 2008 год. Мужчин -107 , женщин - 84. Абсолютное большинство больных, 155 - 81 % были в возрасте от 50 до 70 лет. Опухоль локализовалась в головке поджелудочной железы у 146 - 76% больных, в дистальных (тело-хвост ПЖ) отделах - у 45 (24%) больных. Протоковая аденокарцинома — абсолютно преобладающая форма экзокринного рака головки поджелудочной железы, констатирована у 179 (94 %) больных экзокринным раком поджелудочной железы. Формально распространенность заболевания, соответствующая И-й стадии выявлена у 99(51%) больных, у 48(25%) - III-й стадии, у 35(18%) больных установлена IV-я стадия и лишь у 9(5%) пациентов на момент хирургического лечения распространенность заболевания соответствовала 1-й стадии.

Характер проведенного лечения

Хирургическое

При локализации опухоли в головке поджелудочной железы (146 больных) хирургическое лечение осуществлялось в различном объёме: 1 Стандартная ГПДР (128 больных), 2) Расширенная ГПДР (6 больных), 3) Модифицированная расширенная ГПДР (12 больных). При дистальных локализациях опухоли хирургическое лечение осуществлялось в объёме дистальной субтотальной резекции ПЖ(ДСРПЖ).

Стандартная ГПДР предполагает удаление единым блоком головки поджелудочной железы, выходного отдела желудка с малым сальником и правой половиной большого сальника, двенадцатиперстной кишки, желчного пузыря, холедоха. В удаляемый комплекс входят регионарные лимфоузлы, непосредственно прилежащие к панкреатодуоденальному комплексу. В настоящее время для реконструктивного этапа ГПДР характерно: формирование панкреатодигестивных анастомозов с изолированным вшиванием панкреатического протока и серийное выполнение панкреатикогастроанастомоза (см. ниже), соблюдение принципов прецизионной хирургической техники в значительно большей степени, в т.ч. внутристеночное проведение нити, завязывание узлов снаружи сшиваемых органов, использование монофиламентных рассасывающихся (Максон, Копролон) и нерассасывающихся (Пролен) атравматичных шовных материалов. В послеоперационном периоде наряду с ингибиторами протеаз используется Сандостатин (Октреатид).

Расширенная ГПДР предполагает удаление единым комплексом головки и тела поджелудочной железы, выходного отдела желудка с малым сальником и правой половиной большого сальника, двенадцатиперстной кишки, желчного пузыря, дистальной части общего печеночного протока и всего общего желчного протока. В удаляемый комплекс входят прилежащие к удаляемым органам соединительная ткань, лимфатические сосуды и узлы, нервные сплетения, фасциально-клетчаточные футляры всех крупных сосудов в области операции. Верхняя брыжеечная артерия полностью скелетизируется от уровня 2 - 3-й тощекишечной ветви. При подозрении на опухолевую инвазию верхней брыжеечной и воротной вены последние резецируются. Верхней границей операции является условная линия, проведенная горизонтально через аортальное отверстие в диафрагме, нижняя граница соответствует уровню нижней брыжеечной артерии. Правая граница соответствует вертикальной линии, условно проведенной через ворота правой почки. Левая граница соответствует вертикальной линии, условно проведенной параллельно аорте, отступя от левого ее края влево на 2 см. В значительной степени онкологическую адекватность

операции отражают удаленные лимфоузлы как ближайшего регионарного, так и юкстарегионарного лимфоколлекторов. Формирование анастомозов не имеет каких-либо особенностей по сравнению со стандартной операцией.

Модифицированная расширенная ГПДР. Границы диссекции при модифицированной расширенной ГПДР совпадают с таковыми при расширенной ГПДР, однако имеется существенное отличие. Диссекция фасциально-клетчаточного футляра ВБА осуществляется только по правой полуокружности сосуда. Сохранение иннервации тонкой кишки по левой полуокружности ВБА является профилактикой наиболее частого осложнения расширенной ГПДР -диареи. Также не подвергается удалению фасциально-клетчаточный футляр аорты и НПВ. Производится лишь биопсия подозрительных на опухолевое поражение парааортальных л/у. Реконструктивный этап модифицированной расширенной ГПДР не имеет каких-либо отличий от стандартной и расширенной ГПДР.

Дистальная субтотальная резекция поджелудочной железы. При локализации опухоли в дистальных отделах поджелудочной железы хирургическое лечение осуществляется в объёме ДСРПЖ. В РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН при левосторонних резекциях поджелудочной железы соблюдается основной принцип хирургической онкологии — оперирование «от сосудов». При наличии инфильтрации чревного ствола его можно пересечь, перевязав также общую печеночную артерию (ОПА) до места отхождения гастро-дуоденальной артерии. Лимфодиссекция чревного ствола входит в стандартный объём операции. Клетчатка с передней поверхности ВБА вместе с лимфатическими узлами также должна быть удалена, однако циркулярная лимфодиссекция ВБА нежелательна, так как приводит к плохо контролируемой диарее. При распространении опухоли на окружающие органы и структуры выполняется их резекция. Вирсунгов проток прошивается отдельно атравматическими щвами, культя железы также ушивается отдельными узловыми швами.

Таблица 1 Характер проведенного лечения при раке головки ПЖ

Лечение Стандартная ГПДР Расширенная ГПДР Модифицированная расширенная ГПДР Всего

Хирургическое 59 6 _ 65

Комбинированн ое 69 _ 12 81

Всего 128 6 12 146

Таблица 2 Характер проведенного лечения при раке тела/хвоста ПЖ

Лечение ДСРПЖ ДСРПЖ с резекцией др. органов Всего

Хирургическое 10 13 23

Комбинированное 9 13 22

Всего 19 26 45

Комбинированное лечение

При раке головки поджелудочной железы применялись следующие схемы комбинированного лечения: 1) Стандартная ГПДР + лучевая терапия — 42 пациента; 2) Станд/модиф. ГПДР + системная химиотерапия - 27 пациентов; 3) Масляная химиоэмболизация + Станд/модиф. ГПДР + системная химиотерапия -12 пациентов. Всего 81 больной.

42 больным проведена послеоперационная радиотерапия. Лучевое лечение начиналось через 3-4 недели после операции в случае её неосложнённого течения. Дистанционное лучевое лечение проводилось пролонгированным курсом в режиме мелкого фракционирования дозы 5 раз в неделю до СОД 40-70 Гр на ложе удаленного комплекса и зоны лимфогенной диссеминации. Использовалось сочетанное тормозное излучение: с энергией 18-25 МэВ и лучевое воздействие электронами с энергией 17-20 МэВ. Радиотерапия осуществлялась продольным методом.

У 30 больных СОД составила 40 - 54 Гр, средняя 46,8+5,5 Гр. У 12 больных - СОД составила 56 - 72 Гр, средняя 60,1+5 Гр.

Послеоперационная химиотерапия у 27 больных проводилась по схеме: Гемзар 1000 мг/м2 в 1, 8, 15 дни, 1 неделя перерыв. Проведено 4-6 курсов, среднее 5,2 + 0,8. Интервал от момента операции до начала послеоперационной химиотерапии составил 2-6 недель, средний 4,1 + 1,1. Если операция носила нерадикальный характер (опухоль по линии резекции, ретроперитонеальная инвазия, отдаленные в т.ч. в юкстарегионарные л/у), то назначался Гемзар 1000 мг/м21 раз в неделю, 7 недель, 1 неделя перерыв.

В составе комбинированного лечения 12-ти больным выполнена предоперационная масляная химиоэмболизация. Масляная химиоэмболизация гастродуоденальной и верхней панкреатодуоденальной артерии осуществлялась

по следующей методике: выполнение суперселективной катетеризации с фиксацией верхушки катетера на необходимом уровне эмболизации сосуда. По установленному катетеру 5Р или 6Б вводили металлическую спираль Гиантурко (одну или несколько) в просвет правой желудочно-сальниковой артерии до полного перекрытия просвета сосуда. Затем приступли к этапу масляной химиоэмболизации опухоли головки поджелудочной железы: для этого катетер устанавливали в устье желудочно-двенадцатиперстной артерии. Химиоэмболизирующую смесь вводили медленно под обязательным рентгенотелевизионным контролем. Химиоэмболизирующая смесь состоит из 400 мг гемзара и 3-5 мл масляного контрастного вещества липиодола ультрафлюида, которую готовят непосредственно перед введением. Для уточнения характера накопления химиоэмболизирующей смеси и эффективности лечения выполняли контрольную рентгеновскую компьютерную томографию. Химиоэмболизацию проводили за 7 - 14 дней до операции.

При раке тела и хвоста ПЖ комбинированное лечение проводилось по двум схемам: 1) ДСРПЖ + лучевая терапия - 8 больных; 2) ДСРПЖ + химиотерапия -14 больных.

Лучевое лечение начиналось через 2—4 недели после операции. Дистанционное лучевое лечение проводилось пролонгированным курсом в режиме мелкого фракционирования дозы 5 раз в неделю до СОД 40-70 Гр на ложе удаленной опухоли и зоны лимфогенной диссеминации, средняя СОД 49 ±11 Гр.

Схема проведения системной химиотерапии не отличалась от таковой при раке головки ПЖ. Количество курсов от 4 до 6, среднее 5 + 0,9. Интервал от момента операции до начала послеоперационной химиотерапии от 2 до 5 недель, средний 3,9 + 0,8 недель.

Результаты исследований Непосредственные результаты хирургического лечения

Изучены непосредственные результаты лечения 146 больных протоковым раком головки ПЖ. В зависимости от объёма операции все больные разделены на 3 группы: 1) стандартная ГПДР; 2) расширенная ГПДР; 3) модифицированная расширенная ГПДР.

Таблица 3 Частота осложнений и летальность в зависимости от объёма

операции.

Объём операции Стандартная Расширенная Модифицированная

ГПДР ГПДР расширенная ГПДР

п=128 п=6 п=12

Частота 53(41,4%) 6 (100%) 7 (58,3%)

осложнений

Летальность 6 (4,5%) 0 0

В группах стандартной и модифицированной ГПДР осложнения в раннем послеоперационном периоде развились примерно у половины оперированных больных: 41,4% и 58,3% соответственно (табл. 2). В группе расширенной ГПДР у всех больных (100%) отмечены осложнения. Различие в уровне осложнений между группами стандартной ГПДР и расширенной ГПДР статистически достоверно (1 = 13,5; р<0,05), между расширенной ГПДР и модифицированной расширенной ГПДР также достоверно (1 = 2,8; р<0,05). Послеоперационная летальность отмечена только в группе стандартных ГПДР.

Таблица 4 Частота отдельных видов осложнений

Осложнения ГПДР п=128 Расширенная ГПДР п=6 Мод. расширенная ГПДР п=12

Несостоятельность ПДА* 3 (2,3%) 1 (16,6%)

Несостоятельность БДА** 9 (7%) 1 (16,6%)

Панкреонекроз

Панкреатический свищ 5 (3,9%) 1 (8,3%)

Кишечный свищ 1 (0,8%) 1 (16,6%)

Абсцесс брюшной полости 15(11,7%) 2 (33,2%) 1 (8,3%)

Кровотечение в зоне операции 2 (1,5%) - 1 (8,3%)

Кровотечение из язв ЖКТ 9 (7%) 3 (50%) 2(16,6%)

Диарея 1 (0,8%) 5 (83,3%)

Пневмония 11 (8,6%) 1 (16,6%) 1 (8,3%)

ОССН 2(1,5%)

ТЭЛА 1 (0,8%) 1 (8,3%)

Мезентериальный тромбоз 2(1,5%) 1 (8,3%)

Сепсис 3 (2,3%)

* ПДА панкреатодигестивный анастомоз ** БДА билиодигестивный анастомоз

При анализе частоты отдельных видов осложнений видно, что наиболее часто во всех трех группах встречались абсцессы брюшной полости - 11,7%; 33,2% и 8,3%, пневмонии - 8,6%; 16,6% и 8,3% и кровотечения из язв ЖКТ - 7%; 50% и 16,6% соответственно (табл. 4). Несостоятельности различных видов анастомозов встречались только в первых двух группах больных. Абсолютно преобладающим осложнением во второй группе была диарея (83%), в то время как в группе модифицированных расширенных ГПДР данное осложнение не встречалось совсем.

Послеоперационная летальность отмечена только в группе больных, перенесших стандартную ГПДР: с равной частотой зафиксированы сепсис и острая сердечнососудистая недостаточность - 1,5%; тромбоэмболия легочной артерии и мезентериальный тромбоз - 0,8%. Летальность в этой группе составила 4,5% (табл. 5)

Таблица 5 Причины послеоперационной летальности

Причина летального исхода Частота

Абс. число %

Сепсис 2 1,5%

ОССН 2 1,5%

ТЭЛА 1 0,8%

Мезентериальный тромбоз 1 0,8%

Всего 6 4,5%

Оценены непосредственные результаты лечения 45 больных протоковым раком тела и хвоста ПЖ: 1) Операция в объёме ДСРПЖ выполнена 19 больным; 2) Операция в объёме ДСРПЖ с резекцией окружающих органов и структур выполнена 26 больным. Частота осложнений в обеих группах была сходной - 37% и 42% соответственно. Во второй группе причиной летальности в раннем послеоперационном периоде у одного больного явилось кровотечение в зоне операции (табл. 5). Различия в показателях частоты осложнений и летальности не достоверны.

Таблица 6 Частота осложнений и летальности среди перенесших ДСРПЖ различного объёма

ДСРПЖ (19 больных) ДСРПЖ с резекцией других органов (26 больных)

Частота осложнений 7 (37%) 11 (42%)

Летальность 0 1 (3,8%)

Анализ частоты развития отдельных видов осложнений показал, что в обеих группах преобладали больные с развитием абсцессов брюшной полости (21% и 15,3%) и панкреатическими свищами (15,7% и 11,5% соответственно). Во второй группе с частотой 7,6% встречались такие осложнения как пневмония, диарея и кровотечение в зоне операции (табл. 7). Однако, различия в частоте осложнений между группами не достоверны.

Таблица 7 Частота отдельных осложнений среди перенесших различные

варианты ДСРПЖ

Осложнения ДСРПЖ п=19 ДСРПЖ с резекцией других органов п=26

Панкреонекроз - 1 (3,8%)

Абсцесс брюшной полости 4(21%) 4(15,3%)

Панкреатический свищ 3(15,7%) 3 (11,5%)

Кровотечение в зоне - 2 (7,6%)

операции

Кровотечение из язв ЖКТ 1 (5,2%) -

Диарея 1 (5,2%) 2 (7,6%)

Пневмония - 2 (7,6%)

Спаечная непроходимость - 1 (3,8%)

Тромбоз сосудов - 1 (3,8%)

Таким образом, анализ непосредственных результатов лечения больных раком ПЖ показал, что стандартная ГПДР и модифицированная расширенная ГПДР -удовлетворительно переносимые больными хирургические вмешательства, которые могут выполняться с минимальным уровнем осложнений и без

летальности от так называемых «хирургических» осложнений. Высокий уровень осложнений (100%) отмечен только среди перенесших расширенный вариант ГПДР за счет высокой частоты послеоперационной диареи, что обусловлено методическими особенностями самой операции.

Более высокий уровень осложнений и летальности при дистальных резекциях поджелудочной железы отмечен только в группе больных, у которых ДСРПЖ сопровождалась резекцией окружающих органов, хотя эти различия и не носят статистически достоверный характер. В целом дистальные резекции поджелудочной железы также можно отнести к удовлетворительно переносимым операциям.

Результаты углубленного патологоанатомического исследования удалённых препаратов при ГПДР различного

объёма.

Углубленное патологоанатомическое исследование операционного материала проведено в 23 случаях при протоковом раке головки поджелудочной железы. Стандартное исследование выполнено у 123 больных (табл. 7).

Регионарные и юкстарегионарные лимфатические узлы исследованы у 23 (100%) больных. Количество исследованных лимфатических узлов обоих коллекторов от 10 до 54, в среднем - 28±11.

Гистологически исследовано лимфатических узлов регионарного (N1) коллектора: от 6 до 46, в среднем - 21±11. Метастазы в лимфатических узлах регионарного коллектора выявлены у 21 (91%) больных. Количество метастатически измененных лимфатических узлов в одном препарате от 1 до 8, в среднем 3±2.

Лимфатические узлы юкстарегионарного (N2) лимфоколлектора гистологически исследованы у 16 (70%) больных: исследовано от 2 до 23 лимфатических узлов N2, в среднем - 9+6. Гистологически метастазы в лимфатических узлах юкстарегионарного коллектора выявлены у 7 (44%) больных. Количество метастатически измененных лимфатических узлов юкстарегионарного лимфоколлектора от 1 до 4, в среднем 2,4±1,2.

Наиболее поражаемыми при раке ГПЖ группами лимфатических узлов явились: задняя панкреатодуоденальная группа - у 39% больных; по верхнему краю головки - у 30%, передняя панкреатодуоденальная - у 26%, по верхнему краю тела и вокруг ВБА- у 19% больных. Последние 2 группы относятся к группам лимфатических узлов юкстарегионарного коллектора при опухолях головки ПЖ и метастазы в лимфатические узлы этих групп являются отдалёнными лимфогенными метастазами. Наиболее характерно поражение метастазами одной из групп регионарного (35%) или юкстарегионарного (31%) коллектора.

При анализе данных о частоте патологоанатомических признаков распространённости экзокринного рака ГПЖ, определяемых при стандартном и углублённом патологоанатомическом исследовании операционного материала установлено, что достоверно чаще в группе углубленного исследования выявлялись метастазы в лимфатические узлы N1 (31% и 91%); метастазы в лимфатические узлы N2 (6,5% и 43,7%) и периневральная инвазия (0 и 43% соответственно). У 39% больных после проведения углубленного ПАИ выявлена распространенность заболевания, соответствующая IV стадии, в группе стандартного исследования аналогичный показатель составил 13% (табл. 8).

Таблица 8 Частота признаков распространённости экзокринного рака ГПЖ, в зависимости от объёма патологоанатомического исследования.

Признаки распространённости Стандартное Углублённое

заболевания ПАИ, ПАИ

123 больных 23 больных

Инвазия перед.капсулы ПЖ 61 (50%) 5(21%)

Инвазия края резекции ПЖ 9 (7%) 3 (13%)

Инвазия 12ПК и холедоха 110(89%) 19(82%)

Ретроперит. инвазия 84 (68%) 16 (70%)

Инвазия крупных сосудов 40 (32%) 7 (33%)

Количество исследованных л/у 5+3 28+11

Метастазы в лимфатические узлы N1 38(31%) 21(91%)

Метастазы в лимфатические узлы N2 8 (6,5%) 7 (43,7%)*

Метастазы в печень 8 (6,5%) 1(4,3%)

IV стадия 16 (13%) 9 (39%)

Периневральная инвазия 0 10 (43%)

* при углубленном ПАИ л/у N2 исследованы у 1 б больных из 23

Анализ данных о частоте выявления патологоанатомических признаков распространённости экзокринного рака ГПЖ, определяемых при углублённом патологоанатомическом исследовании операционного материала в зависимости от объёма операции показал, что выполнение стандартной ГПДР не позволяет адекватно установить распространенность рака головки ПЖ, даже при проведении углубленного ПАИ. При углубленном исследовании операционного материала после выполнения расширенных вариантов ГПДР достоверно чаще, по сравнению со стандартной ГПДР, выявляется инвазия крупных сосудов (46% и 10%) и метастазы в лимфатические узлы N2 (46% и 10% соответственно). При проведении углубленного исследования после расширенных ГПДР распространенность рака головки ПЖ, соответствующая IV стадии выявлена в 54% случаев (табл. 9).

Таблица 9 Частота выявления признаков распространённости экзокринного рака ГПЖ, определяемых при углублённом патологоанатомическом исследовании удалённых комплексов в зависимости от объёма операции:

Признаки распространённости Стандартная ГПДР Расширенная/

заболевания 10 больных модифицированная

расширенная ГПДР

13 больных

Инвазия перед.капсулы ПЖ 0 (0%) 5 (38%)

Инвазия края резекции ПЖ 1 (10%) 2(15%)

Инвазия 12ПК и холедоха 9 (90%) 10 (76%)

Ретроперит. инвазия 7 (70%) 8(61%)

Инвазия крупных сосудов 1 (10%) 6 (46%)

Метастазы в лимфоузлы N1 9(90%) 12(92%)

Метастазы в лимфоузлы N2 1 (10%) 6 (46%)

IV стадия 2 (20%) 7 (54%)

Периневральная инвазия 5 (50%) 5 (38%)

Таким образом, углубленное патологоанатомическое исследование удаленных препаратов позволяет точнее установить истинную распространенность опухоли и стадию заболевания. Наиболее информативно углубленное ПАИ после расширенных гастропанкреатодуоденальных резекций.

Отдалённые результаты лечения больных раком поджелудочной железы

Отдаленные результаты оценены у 140 больных протоковым раком головки и у 44 больных раком тела и хвоста поджелудочной железы. Больные, умершие в раннем послеоперационном периоде (6 больных раком головки и 1 больной раком тела и хвоста поджелудочной железы) исключены из анализа. Показатели отдалённой выживаемости определены с использованием метода Kaplan-Meier. Сравнительный анализ осуществлён с помощью критериев: Gehan's Wilcoxon test, Log-Rank test, Cox's F-test, Cox-Mantel test, Peto-Wilcoxon test. Различия считались достоверными при р < 0,05, т.е. при вероятности ошибки не более 5 %.

Рак головки поджелудочной железы

Хирургическое лечение проведено 59 больным. Стандартная ГПДР выполнена 53 больным, расширенная — 6 пациентам. Поскольку показатели отдаленной выживаемости в группе стандартных и расширенных ГПДР достоверно не различались, в последующем целесообразно рассматривать группу хирургического лечения в целом. Показатели общей выживаемости составили: 1-летняя - 50+7%; 2-летняя - 28+7%; 3-летняя - 17+6%; 4-летняя - 14+6%; 5-летняя — 5+4%; медиана общей выживаемости - 11 месяцев.

Комбинированное лечение проведено 81 пациенту. Показатели общей выживаемости в этой группе составили: 1-летняя - 72+5%; 2-летняя - 37+7%; 3-летняя - 30+7%; 4-летняя - 19+7%; 5-летняя - 14+6%; медиана - 16 месяцев (рис 1).

Рис. 1 Отдаленная выживаемость больных раком головки ПЖ, перенесших различные методы лечения

Комбинированное лечение демонстрирует достоверно лучшие показатели отдаленной выживаемости по сравнению с хирургическим методом (р<0,05).

Если комбинированное лечение включало в себя послеоперационную радиотерапию (42 пациента) показатели выживаемости были: 1-летняя - 73+7%; 2-летняя - 31+8%; 3-летняя - 22+7%; 4-летняя - 15+6%; 5-летняя - 10+6%; медиана - 16 месяцев.

Если же комбинированное лечение включало в себя послеоперационную химиотерапию (39 больных), то показатели выживаемости составили: 1-летняя -71+8%; 2-летняя - 51+12%; 3-летняя - 51+12%; 4-летняя - 26+19%; 5-летней пока нет; медиана - 19 месяцев. Стоит при этом отметить, что 67% больных в этой группе живы в настоящее время в сроки от 2 до 48 месяцев (рис 2).

Рис. 2 Отдаленная выживаемость больных раком головки ПЖ, перенесших различные виды комбинированного лечения

В группе комбинированного лечения с химиотерапией части больным выполнена предоперационная масляная химиоэмболизация. Если химиоэмболизация не выполнялась, то 2-х и 3-летняя выживаемость составила 60+14%, медиана 22 месяца. В группе с предоперационной МХЭ 2-х, 3-х и 4-летняя выживаемость составила 37+19%, медиана 14 месяцев. Различия между группами статистически недостоверны, поэтому в дальнейшем все больные, получавшие в составе комбинированного лечения химиотерапию, объединены в одну группу.

При сравнении двух вариантов комбинированного лечения (с послеоперационной радиотерапией и химиотерапией) показатели отдаленной выживаемости достоверно выше в группе, включающей послеоперационную химиотерапию (р<0,05), несмотря на то, что 5-летняя выживаемость в последней группе ещё не достигнута.

Проведен сравнительный анализ показателей отдаленной выживаемости при различных вариантах лечения больных в зависимости от прогностических факторов, таких как: 1) размер опухоли; 2) степень дифференцировки опухоли; 3) ретроперитонеальная инвазия; 4) инвазия крупных сосудов (ВБВ, ВВ, ПА, ВБА); 5) периневральная инвазия 6) метастазы в регионарные (N1) лимфатические узлы; 7) радикализм операции.

При размерах опухоли до 2 см статистически достоверных различий между различными методами лечения не получено. При опухолях больше 2 см комбинированный метод в целом и каждый из его вариантов продемонстрировали достоверно лучшие показатели отдаленной выживаемости. При сравнении двух вариантов комбинированного лечения, получены достоверно лучшие показатели отдаленной выживаемости в группе больных с послеоперационной химиотерапией по сравнению с послеоперационной радиотерапией (4-летняя выживаемость составила 47+12% медиана 17 мес. и 17+7% медиана 16 мес. соответственно, р<0,05).

При высокой и умеренной степени дифференцировки опухоли комбинированное лечение (как общая группа, так и группа с химиотерапией) демонстрирует достоверно лучшие результаты по сравнению с группой хирургического лечения (медиана при хирургическом методе 13 месяцев, при комбинированном лечении 18 месяцев, а при варианте с послеоперационной химиотерапией 21 месяц). Группа с послеоперационным лучевым лечением не показала достоверной разницы с хирургическим методом (5-летняя выживаемость в обеих группах 13+8%, медиана 13 и 18 мес. соответственно).

При низкодифференцированных опухолях достоверных различий между методами не получено, однако имеется тенденция к увеличению медианы в группе комбинированного лечения по сравнению с хирургическим методом (11 и 7 месяцев).

При отсутствии ретроперитонеальной инвазии статистически достоверна разница между хирургическим и комбинированным лечением в целом, а также с вариантом лечения с послеоперационной химиотерапией (медиана составила соответственно 11, 17 и 18 месяцев). Комбинированное лечение с послеоперационной радиотерапией демонстрирует достоверное различие лишь в показателях 1-летней выживаемости (79+11%) по сравнению с хирургическим методом (50+8%), (1=2,1; р < 0,05). При наличии ретроперитонеальной инвазии статистически достоверна разница между хирургическим методом и комбинированным лечением с химиотерапией (4-летняя выживаемость 17+8% медиана 11 мес и 24+18% медиана 15 мес соответственно, р<0,05). Комбинированное лечение с радиотерапией достоверно не улучшает отдаленные результаты (4-летняя выживаемость 15+9%).

При опухолевой инвазии крупных сосудов каждый из методов комбинированного лечения достоверно улучшает отдаленные результаты в сравнении с хирургическим лечением (медиана составила 6 мес. при хирургическом лечении и 16 мес. при комбинированном, р<0,05).

Периневральная инвазия является крайне неблагоприятным признаком. При ее наличии ни при одном из методов пока не достигнута 2-летняя выживаемость. Показатели 1-летней выживаемости составили 40+20% при хирургическом и 75+22% при комбинированном методе. Несмотря на более высокие показатели выживаемости при комбинированном лечении, различия между методами недостоверны.

При отсутствии метастазов в регионарные л/у комбинированное лечение с химиотерапией демонстрирует достоверно лучшие результаты в сравнении как с хирургическим лечением, так и с вариантом комбинированного лечения с радиотерапией. В группе с послеоперационной химиотерапией достигнута медиана 28 месяцев, (при хирургическом методе - 12 месяцев, при комбинированном лечении с послеоперационной радиотерапией -17).

Рис 3 Отдаленная выживаемость больных раком головки ПЖ без метастазов

в регионарные л/у

Если регионарные л/у поражены метастазами, то комбинированный метод лечения (общая группа) достоверно улучшает отдаленную выживаемость по сравнению с хирургическим (3-летняя выживаемость 32+11% медиана 13 месяцев и 15+9% медиана 9 месяцев соответственно, р<0,05).

При выполнении радикальной (Ио) резекции достоверно лучшие результаты получены при комбинированном лечении с послеоперационной химиотерапией. Послеоперационная радиотерапия в составе комбинированного лечения не дает преимущества в выживаемости больных перед хирургическим методом. При

сравнении двух вариантов комбинированного лечения, достоверно лучшие результаты показывает вариант с послеоперационной химиотерапией по сравнению с вариантом с радиотерапией: 2-х и 3-летняя выживаемость составила 64+17% и 24+10% соответственно, медиана 14 и 26 месяцев, р<0,05 (рис 4).

Рис 4 Отдаленные результаты лечения больных раком головки ПЖ при выполнении Ко резекции

Если резекция была нерадикальной, то каждый из методов комбинированной терапии показывает достоверно лучшие результаты по сравнению с хирургическим лечением. При этом различия в выживаемости между видами комбинированного лечения недостоверны. Более половины пациентов в группе с послеоперационной химиотерапией (58%) продолжают наблюдаться в различные сроки (рис 5).

Рис 5 Отдаленные результаты лечения больных раком головки ПЖ при выполнении Я¡.2 резекции

Рак тела/хвоста поджелудочной железы

Хирургическое лечение проведено 23 больным раком тела и хвоста поджелудочной железы. Показатели отдаленной выживаемости составили: 1-летняя - 36+11%; 2-летняя - 18+9%; 3-летняя - 18+9%; медиана - 7 месяцев. Если операция не сопровождалась резекцией окружающих органов, то показатели были следующими: 1-летняя - 56+17%; 2-летняя - 33+16%; 3-летняя - 33+16%; медиана - 12 месяцев. Если ДСРПЖ сопровождалась резекцией окружающих органов, то 1-летняя выживаемость составила 14+13 месяцев, 2-летней нет, медиана 6 месяцев что достоверно хуже по сравнению с группой больных с локализованной опухолью. Эти различия легко объяснимы значительной распространенностью рака во 2-й подгруппе.

Комбинированное лечение проведено 22 больным раком тела и хвоста поджелудочной железы. Отдаленная выживаемость составила: 1-летняя-63+14%; 2-летняя - 21+17%; 3-летняя — 21+17%; медиана — 13 месяцев, что достоверно лучше результатов хирургического лечения (рис 6).

Рис 6 Отдаленные результаты лечения больных раком тела/хвоста ПЖ в зависимости от метода лечения

Если комбинированное лечение проводилось больным, у которых ДСРПЖ сопровождалась резекцией окружающих органов, то 1-летняя выживаемость составила 47+19%, медиана 13 месяцев, что достоверно лучше аналогичных показателей при хирургическом лечении.

При комбинированном лечении, включающем в себя послеоперационную радиотерапию (8 человек), показатели 1-летней выживаемости составили 45+19%, медиана 10 месяцев, 2-летней выживаемости нет, максимальная продолжительность 16 месяцев.

Если комбинированное лечение включало в себя послеоперационную химиотерапию (14 человек), то выживаемость составила: 1-летняя -89+10%; 2-летняя — 89+10%; 3-летняя — 89+10%; медиана не достигнута, большинство больных — 93%, продолжают в настоящее время наблюдаться в сроки от 2 до 40 месяцев (рис 7).

Рис 7 Отдаленная выживаемость больных раком тела/хвоста ПЖ, перенесших различные виды комбинированного лечения

Различия в выживаемости между 2-мя вариантами комбинированного лечения статистически достоверны (р<0,05). При сравнении результатов хирургического лечения и двух вариантов комбинированного лечения достоверно лучшие результаты показывает лишь комбинированное лечение с послеоперационной химиотерапией, послеоперационная радиотерапия достоверно не улучшает отдаленные результаты.

Проведен сравнительный анализ показателей отдаленной выживаемости в зависимости от следующих прогностических факторов: 1) степень дифференцировки опухоли; 2) ретроперитонеальная инвазия; 3) периневральная инвазия; 4) инвазия крупных сосудов (ВБВ, ВВ, СА, ВБА, ЧС, ОПА); 5) метастазы в регионарные лимфатические узлы; 6) отдаленные метастазы (в том числе в юкстарегионарные лимфатические узлы), асцит; 7) радикализм операции. Из-за сравнительно малого числа наблюдений в каждой из подгрупп комбинированного лечения мы будем рассматривать группу комбинированного лечения в целом.

При анализе показателей отдаленной выживаемости в зависимости от степени дифференцировки опухоли, комбинированный метод демонстрирует достоверно лучшие показатели отдаленной выживаемости при высоко- и умереннодифференцированных опухолях по сравнению с хирургическим методом (медиана 14 и 9 месяцев, р<0,05). При низкодифференцированных опухолях

различия между методами недостоверны (1-летняя выживаемость 17+15% при хирургическом и 31+25% при комбинированном методе).

При наличии ретроперитонеальной инвазии комбинированный метод показывает достоверно лучшие показатели отдаленной выживаемости. Так в группе хирургического лечения отсутствует 2-летняя выживаемость, а медиана составила 6 месяцев. В группе комбинированного лечения 2-х и 3-летняя выживаемость составили 34+16%, медиана 12 месяцев, р<0,05 (рис 8).

Рис 8 Отдаленная выживаемость больных раком тела/хвоста ПЖ при

наличииретропнритонеальной инвазии

Схожие данные получены при анализе показателей выживаемости при наличии периневральной инвазии. Различия между методами лечения статистически достоверны (рис 9).

Рис 9 Отдаленная выживаемость больных раком тела/хвоста ПЖпри

наличии периневральной инвазии

При опухолевой инвазии крупных сосудов достоверно лучшие результаты также демонстрирует комбинированный метод, при котором достигнута 2-х и 3-летняя выживаемость - 30+18%, которые отсутствуют при хирургическом лечении, медиана составила 10 и 7 месяцев соответственно, р<0,05 (рис 10).

Рис 10 Отдаленная выживаемость больных раком тела/хвоста ПЖпри наличии инвазии сосудов

При метастатическом поражении регионарных л/у, а также при наличии отдаленных метастазов и асцита преимущества комбинированного лечения также статистически достоверны.

Различия между хирургическим и комбинированным методами недостоверны при выполнении радикальной (Ио) резекции: 3-летняя выживаемость 47+19% медиана 10 месяцев при хирургическом и 28+22% медиана 14 месяцев при комбинированном лечении. Однако, если выполнена микроскопически (1^) или макроскопически (Я2) нерадикальная резекция, то комбинированное лечение демонстрирует достоверно лучшие показатели по сравнению с хирургическим методом (1-летняя выживаемость 50+20% медиана 9 месяцев и 29+14% медиана 6 месяцев соответственно, р<0,05).

Анализ причин смерти в отдаленном периоде

Проведен анализ причин смертности в отдаленном периоде. Наиболее частыми причинами смерти больных в отдаленные сроки были: локо-регионарный рецидив, метастазы в печень, сочетание первых двух причин, а также метастазы по брюшине.

При сравнении причин смерти больных в отдаленном периоде после хирургического и комбинированного лечения выявлено достоверно более низкая

частота метастазов в печени (44% и 84%, р<0,05) и сочетания локального рецидива с метастазами в печени (28% и 63%, р<0,05) при комбинированном методе (табл 10).

Таблица 10 Причины смерти больных в отдаленные сроки

Причина смерти Вид лечения

Хирургическое п =19 Комбинированное п=25

Локо-регионарный рецидив 14 (74%) 14(56%)

МгБ в л/у N2 9 (47%) 10(40%)

М1э в печень 16 (84%) 11 (44%)

ХИв по брюшине 10(53%) 13 (52%)

в легкие 2(11%) 2 (8%)

в кости 2(11%) 1 (4%)

Сочетание локо-регионарного рецидива с М1з в печень 12 (63%) 7 (28%)

Выводы

1. Разработан вариант расширенной гастропанкреатодуоденальной резекции без скелетизации левой полуокружности верхней брыжеечной артерии -модифицированная расширенная гастропанкреатодуоденальная резекция. Данный вариант операции, обладая достоинствами расширенной ГПДР, лишен ее главного недостатка - послеоперационной диареи. Данное осложнение встретилось у 83% больных после расширенной операции, не позволяя проводить этой категории больных дальнейшее противоопухолевое лечение. После модифицированной расширенной ГПДР послеоперационная диарея не встречалась вовсе, что позволило всем больным этой группы провести послеоперационную химиотерапию. По уровню послеоперационных осложнений модифицированная расширенная ГПДР достоверно не отличалась от стандартной операции (58,3% и 41,4%

соответственно). Послеоперационной летальности при модифицированной расширенной ГПДР не отмечено.

2. Углубленное патологоанатомическое исследование удаленных препаратов после гастропанкреатодуоденальных резекций различного объёма, позволяет более объективно диагностировать распространенность рака головки поджелудочной железы. При углубленном исследовании достоверно чаще по сравнению с обычным выявляется периневральная инвазия (43,4% и 0 соответственно), метастазы как в регионарные (91,3% и 30,8%), так и в юкстарегионарные (43,7% и 6,5%) л/у и соответственно достоверно чаще устанавливается IV стадия заболевания (39,1% и 13%). Выполнение углубленного исследования после расширенных гастропанкреатодуоденальных резекций по сравнению со стандартными позволяет достоверно чаще выявлять инвазию крупных сосудов (46,1% и 10%) и метастазы в юкстарегионарные л/у (46,1% и 10%).

3. Комбинированное лечение с послеоперационной химиотерапией при протоковом раке головки поджелудочной железы продемонстрировало достоверно лучшие отдаленные результаты (4-летняя выживаемость 26+19%, медиана 19 месяцев) не только по сравнению с хирургическим методом (4-летняя выживаемость 14+6%, медиана 11 месяцев), но и с комбинированным лечением с послеоперационной радиотерапией (4-летняя выживаемость 15+6%, медиана 16 месяцев). При локализации протокового рака в теле и хвосте поджелудочной железы комбинированное лечение с послеоперационной химиотерапией также показало достоверно лучшие отдаленные результаты (3-летняя выживаемость 89+10%,) как по сравнению с хирургическим методом (3-летняя 18+9%, медиана 7 месяцев), так и с вариантом комбинированного лечения с радиотерапией (1-летняя 45+19%, 3-летней нет, медиана 10 месяцев). Вариант комбинированного лечения с послеоперационной радиотерапией при дистальных локализациях опухоли, не продемонстрировал достоверно лучших показателей отдаленной выживаемости в сравнении с хирургическим лечением.

4. При раке головки поджелудочной железы, выполнении Ио резекций достоверно лучшие результаты получены в группе комбинированного лечения с послеоперационной химиотерапией (медиана 26 месяцев) по сравнению как с хирургическим методом (медиана 19 месяцев), так и с вариантом комбинированного лечения с радиотерапией (медиана 14 месяцев). При резекциях комбинированное лечение (медиана 16 месяцев) достоверно эффективней хирургического (медиана 8 месяцев), без статистически достоверной разницы между вариантами с послеоперационной радио- и химиотерапией. При раке тела и хвоста ПЖ

нет достоверной разницы в показателях отдаленной выживаемости между хирургическим и комбинированным методами при выполнении Ио резекций. При Я] .2 резекциях достоверно лучшие результаты демонстрирует комбинированный метод (1-летняя 50+20%, медиана 9 месяца против 1-летней 29+14%, медиана 6 месяцев). 5. При анализе причин летальности в отдаленные сроки показано, что после комбинированного лечения по сравнению с хирургическим достоверно реже встречаются наиболее частые проявления прогрессирования: метастазы в печени (44% и 84%) и сочетание локо-регионарного рецидива с отдаленными метастазами (28% и 63%).

Список опубликованных работ по теме диссертации

1 «Результаты хирургического лечения больных нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы» Патютко Ю.И., Котельников А.Г., Бадалян Х.В. Забежинский Д.А.// Сборник тезисов XIII Международного конгресса хирургов-гепатологов России и стран СНГ г.Алма-Ата, Казахстан, 27-29 сентября 2006, с. 136

2 «Комбинированный метод в лечении больных протоковым раком головки поджелудочной железы» Патютко Ю.И., Котельников А.Г., Забежинский Д.А., Абгарян М.Г., Баталова М.В.// Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях», Барнаул 2007, стр. 157

3 «Рак головки поджелудочной железы: современное лечение и дальнейшие перспективы» Патютко Ю.И., Котельников А.Г., Абгарян М.Г., Забежинский Д.А.// Вестник хирургической гастроэнтерологии. 2007, № 3, с. 5-16.

4 «ГПДР и дистальная субтотальная резекция поджелудочной железы в составе комбинированных операций по поводу опухолей органов билиопанкреатодуоденальной зоны» Патютко Ю.И., Котельников А.Г., Забежинский Д.А., Абгарян М.Г., Подлужный Д.В., Баталова М.В.// Вестник хирургической гастроэнтерологии, Тезисы научно-практической конференции «Заболевания поджелудочной железы», № 3, Москва 2007, стр. 106

5 «Отдаленные результаты лечения больных протоковым раком головки поджелудочной железы» Патютко Ю.И, Котельников А.Г, Забежинский

Д.А., Абгарян М.Г, Подлужный Д.В, Баталова М.В.// Вестник хирургической гастроэнтерологии, Тезисы научно-практической конференции «Заболевания поджелудочной железы», № 3, Москва 2007, стр. 106

6 «Резекция чревного ствола и печеночной артерии в хирургическом лечении по поводу рака тела и хвоста поджелудочной железы» Патютко Ю.И., Котельников А.Г., Абгарян М.Г., Забежинский Д.А., Подлужный Д.В, Баталова М.В.// Вестник хирургической гастроэнтерологии, Тезисы научно-практической конференции «Заболевания поджелудочной железы», № 3, Москва 2007, стр. 107

7 «Протоковый рак головки поджелудочной железы: есть ли успехи в лечении?» Патютко Ю.И., Котельников А.Г., Абгарян М.Г., Забежинский Д.А.//Анналы хирургической гепатологии, 13 том 2008, № 4, с. 10-18

Подписано в печать ог.09.09 Формат 60x84/16. Бумага офсетная.

_Заказ № 690 Тираж 100 экз._

Отпечатано на УМТ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Актуальность темы

Одной из серьезных проблем современной онкологии остается лечение больных раком поджелудочной железы. Актуальность рассматриваемой темы обусловлена сравнительно высокой заболеваемостью и неудовлетворительными отдаленными результатами лечения этой группы больных. Среди всех злокачественных новообразований рак поджелудочной железы занимает 13-е место, а в структуре смертности от злокачественных новообразований - 4-е место. Заболеваемость раком поджелудочной железы в России -9,1 человек на 100 тысяч населения.

Современное лечение больных раком поджелудочной железы включает хирургическое воздействие, радио- и химиотерапию. Резектабельность при протоковой аденокарциноме головки поджелудочной железы составляет 5 -10% и крайне редко достигает 30% в специализированных клиниках, располагающих опытом расширенных гастропанкреатодуоденальных резекций. Переносимость больными стандартной гастропанкреатодуоденальной резекции в настоящее время вполне удовлетворительная — уровень послеоперационных осложнений не превышает 40 — 45%. В структуре осложнений практически не встречаются такие тяжелые осложнения как панкреонекроз, внутрибрюшные эрозивные кровотечения. Частота несостоятельности различных панкреатикодигестивных соустий колеблется от 5% до 12%. Указанное осложнение только в исключительных случаях приводит к плохому исходу. Послеоперационная летальность в настоящее время составляет 3 — 6%. Переносимость больными комбинированных левосторонных резекций поджелудочной железы также вполне удовлетворительная.

Однако, несмотря на это отдаленные результаты лечения больных раком поджелудочной железы остаются неудовлетворительными. Отмечается высокая смертность больных протоковым раком поджелудочной железы в первые 2 года после хирургического удаления опухоли: к концу 2-го года в живых остается около 20% оперированных. После левосторонних резекций поджелудочной железы при протоковом раке показатели 2-летней выживаемость еще ниже. Подавляющее большинство больных в отдаленные сроки умирают от прогрессирования заболевания. Самой частой причиной смерти являются одновременно локорегионарный рецидив и метастазы в печень. При этом расширенные операции не обеспечивают профилактику локорегионального рецидива у значительного количества больных.

Эффективность лучевой и химиотерапии как самострятельных методов лечения по поводу рака поджелудочной железы невысока.

Наиболее перспективным направлением в улучшении отдаленных результатов лечения больных раком поджелудочной железы видится комбинированный метод. Литературные данные об эффективности комбинированного метода в лечении больных раком поджелудочной железы крайне противоречивы. Некоторые авторы сообщают о 5- летней выживаемости равной 15-18% и медиане жизни 32 месяца. Сообщается о хороших результатах дистанционной лучевой терапии вместе с 5-фторурацилом в адьювантном режиме — 2-летняя выживаемость 59%, 3-летняя - 47%. Однако, часть исследователей указывает на отсутствие преимуществ этой схемы перед адъювантной химиотерапией и может даже ухудшить отдаленные результаты.

Несмотря на то, что большинство авторов не сомневаются в необходимости широкого применения комбинированного метода в лечении больных раком поджелудочной железы, единой концепции такого лечения до сих пор не выработано. Данные о сравнительном анализе эффективности различных режимов комбинированного лечения крайне противоречивы. Отсутствуют убедительные данные об эффективности неоадъювантной химиотерапии. Нерешенными остаются вопросы комбинирования расширенной гастропанкреатодуоденальной резекции с другими методами противоопухолевого воздействии. Для решения этих вопросов будет проведено настоящее исследование.

Целью настоящего исследования является улучшение показателей отдаленной выживаемости больных резектабельным раком поджелудочной железы на основе комбинированного метода лечения.

Задачи:

1) Разработать и серийно использовать в клинической практике вариант расширенной ГПДР, который, обеспечивая профилактику локо-регионарного рецидива, не сопровождается высоким уровнем послеоперационной диареи, что, в свою очередь, позволит проводить адьювантное лекарственное лечение.

2) Дать сравнительную оценку распространенности рака головки поджелудочной железы на основе углубленного и стандартного патологоанатомического исследования удаленных препаратов при стандартной и расширенных вариантах ГПДР.

3) Провести сравнительный анализ отдаленных результатов хирургического и разных вариантов комбинированного лечения больных раком поджелудочной железы.

4) Изучить проявления прогрессирования заболевания и причины летальных исходов в отдаленные сроки среди больных раком ПЖ, перенесших комбинированное лечение.

Научная новизна работы:

Разработан вариант расширенной ГПДР (модифицированная расширенная ГПДР), предусматривающий сохранение фасциально-клетчаточного футляра ВБА по её левой полуокружности, что предотвращает развитие секреторной диареи в послеоперационном периоде.

На основании углубленного патологоанатомического исследования удаленных препаратов при стандартной и расширенных вариантах ГПДР, получены данные о значительно большей распространенности рака головки ПЖ на этапе хирургического лечения, чем это представлялось на основе обычно проводимого патологоанатомического исследования.

Убедительно показано преимущество комбинированного лечения больных раком ПЖ перед хирургическим лечением. При этом отдаленные результаты комбинированного лечения с послеоперационной химиотерапией достоверно превосходят как хирургическое, так и комбинированное лечение с послеоперационной радиотерапией. Хотя при нерадикальной операции по поводу рака головки ПЖ различия в выживаемости между вариантами хирургического лечения недостоверны.

Показано, что комбинированное лечение обусловливает достоверное снижение частоты метастазов в печени и сочетания отдаленных метастазов с локо-регионарным рецидивом по сравнению с хирургическим лечением.

Научно-практическая значимость работы:

Разработанный вариант расширенной ГПДР обусловливает снижение частоты локо-регионарного рецидива и метастазов в печени в отдаленные сроки и не препятствует проведению радио или химиотерапии в послеоперационном периоде. Данный вариант расширенной ГПДР может быть рекомендован для широкого применения в клинической практике.

На основе углубленного ПАИ удаленных препаратов достоверно установлено, что на этапе хирургического удаления опухоли головки ПЖ у 40% больных диагностирована распространенность, соответствующая IV стадии заболевания.

Продемонстрировано преимущество комбинированного лечения при любых локализациях рака поджелудочной железы в сравнении с хирургическим методом. При сравнении двух вариантов комбинированного лечения достоверно лучшие результаты показал метод с послеоперационной химиотерапией по сравнению с послеоперационной радиотерапией.

Выводы

1. Разработан вариант расширенной гастропанкреатодуоденальной резекции без скелетизации левой полуокружности верхней брыжеечной артерии — модифицированная расширенная гастропанкреатодуоденальная резекция. Данный вариант операции, обладая всеми достоинствами расширенной ГПДР, лишен ее главного недостатка — послеоперационной диареи. Данное осложнение встречалось у 83% больных после расширенной операции, не позволяя проводить этой категории больных дальнейшее противоопухолевое лечение. После модифицированной расширенной ГПДР послеоперационная диарея не встречалась вовсе, что позволило всем больным этой группы провести послеоперационную химиотерапию. По уровню послеоперационных осложнений модифицированная расширенная ГПДР достоверно не отличалась от стандартной операции (58,3% и 41,4% соответственно). Послеоперационной летальности при модифицированной расширенной ГПДР не отмечено.

2. Углубленное патологоанатомическое исследование удаленных препаратов после гастропанкреатодуоденальных резекций различного объёма, позволяет более объективно диагностировать распространенность рака головки поджелудочной железы. При углубленном исследовании достоверно чаще по сравнению с обычным выявляется периневральная инвазия (43,4% и 0 соответственно), метастазы как в регионарные (91,3% и 30,8%), так и в юкстарегионарные (43,7% и 6,5%) л/у и соответственно достоверно чаще устанавливается IV стадия заболевания (39,1% и 13%). Выполнение углубленного исследования после расширенных гастропанкреатодуоденальных резекций по сравнению со стандартными позволяет достоверно чаще выявлять инвазию крупных сосудов (46,1% и 10%) и метастазы в юкстарегионарные л/у (46,1% и 10%).

3. Комбинированное лечение с послеоперационной химиотерапией при протоковом раке головки поджелудочной железы продемонстрировало достоверно лучшие отдаленные результаты (4-летняя выживаемость 26+19%, медиана 19 месяцев) не только по сравнению с хирургическим методом (4-летняя выживаемость 14+6%, медиана 11 месяцев), но и с комбинированным лечением с послеоперационной радиотерапией (4-летняя выживаемость 15+6%, медиана 16 месяцев). При локализации протокового рака в дистальных отделах (тело и хвост) поджелудочной железы комбинированное лечение с послеоперационной химиотерапией также показало достоверно лучшие отдаленные результаты (3-летняя выживаемость 89+10%,) как по сравнению с хирургическим методом (3-летняя 18+9%, медиана 7 месяцев), так и с вариантом комбинированного лечения с радиотерапией (1-летняя 45+19%, 3-летней нет, медиана 10 месяцев). Вариант комбинированного лечения с послеоперационной радиотерапией при дистальных локализациях опухоли, не продемонстрировал достоверно лучших показателей отдаленной выживаемости в сравнении с хирургическим лечением.

4. При анализе причин летальности в отдаленные сроки показано, что после комбинированного лечения достоверно реже встречаются наиболее частые варианты прогрессирования - метастазы в печень (44% и 84%) и сочетание локо-регионарного рецидива с отдаленными метастазами (28% и 63%).

5. При раке головки поджелудочной железы, выполнении К0 резекций достоверно лучшие результаты получены в группе комбинированного лечения с послеоперационной химиотерапией (медиана 26 месяцев) по сравнению как с хирургическим методом (медиана 19 месяцев), так и с вариантом комбинированного лечения с радиотерапией (медиана 14 месяцев). При Я^г резекциях комбинированное лечение (медиана 16 месяцев) достоверно эффективней хирургического (медиана 8 месяцев), без статистически достоверной разницы между вариантами с послеоперационной радио- и химиотерапией. При раке тела и хвоста ПЖ нет достоверной разницы в показателях отдаленной выживаемости между хирургическим и комбинированным методами при выполнении Ыо резекций. При резекциях достоверно лучшие результаты демонстрирует комбинированный метод (1-летняя 50+20%, медиана 9 месяца против 1-летней 29+14%, медиана 6 месяцев).

Заключение

Одной из серьезных проблем современной онкологии остается лечение больных раком поджелудочной железы. Актуальность рассматриваемой темы обусловлена сравнительно высокой заболеваемостью и неудовлетворительными отдаленными результатами лечения этой группы больных. Среди всех злокачественных новообразований рак поджелудочной железы занимает 13-е место, а в структуре смертности от злокачественных новообразований - 6-е место. Заболеваемость раком поджелудочной железы в России — 9,1 на 100 тысяч населения.

Ранняя диагностика опухолей поджелудочной железы остается нерешенной задачей. Позднее появление клинических симптомов, малая информативность инструментальных методов исследования и трудности интерпретации начальных изменений в головке поджелудочной железы даже при ревизии во время операции — все это приводит к запоздалой диагностике. В итоге на момент установления диагноза лишь у 5 — 15% больных опухоль оказывается резектабельной. Причем, у абсолютного большинства их них опухоль как минимум является местнораспространенной.

Без хирургического удаления опухоли не приходится надеяться на сколько-нибудь значимое продление жизни больного. Химиотерапия и лучевое лечение как самостоятельные методы при раке поджелудочной железы малоэффективны. Хирургическое лечение больных РПЖ основано на применении следующих операций: стандартная гастропанкреатодуоденальная резекция (ГПДР), расширенная ГТ1ДР, панкреатэктомия, дистальная субтотальная резекция поджелудочной железы (ДСРПЖ). Стандартная ГПДР и ДСРПЖ являются достаточно часто выполняемыми операциями. Они характеризуются удовлетворительной переносимостью. Расширенная ГПДР и панкреатэтомия напротив демонстрируют неудовлетворительные непосредственные результаты — уровень осложнений достигает 100%, что практически исключает возможность проведения этим больным в послеоперационном периоде адъювантного лечения.

Большинство исследователей согласны с тем, что отдаленные результаты хирургического лечения больных РПЖ неудовлетворительны. 5—летняя выживаемость либо отсутствует, либо минимальна. Расширение объема операции не приводит к значимому улучшению показателей отдаленной выживаемости. Подавляющее большинство больных в отдаленные сроки умирают от прогрессирования заболевания.

Эффективность лучевой и химиотерапии как самостоятельных методов лечения по поводу рака поджелудочной железы невысока.

Наиболее перспективным направлением в улучшении отдаленных результатов лечения больных раком поджелудочной железы видится комбинированное лечение. Однако литературные данные об эффективности комбинированного метода в лечении больных раком поджелудочной железы крайне противоречивы. Ранее комбинированное лечение включало в себя хирургическое удаление опухоли с последующей радиотерапией. В последнее время проводятся исследования роли адьювантной химиотерапии (ЕБРАС-З) в улучшении показателей отдаленной выживаемости. Несмотря на то, что большинство авторов не сомневаются в необходимости широкого применения комбинированного метода в лечении больных раком поджелудочной железы, единой концепции такого лечения до сих пор не выработано. Нерешенными остаются вопросы комбинирования расширенной ГПДР с другими методами противоопухолевого воздействия.

Основной задачей настоящего исследования является разработка наиболее эффективного с точки зрения непосредственных и отдаленных результатов варианта лечения больных резектабельным раком поджелудочной железы.

Работа основана на анализе клинических наблюдений 191 пациента, находившегося на лечении в хирургическом отделении опухолей печени и поджелудочной железы ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН с 1993 по 2008г с диагнозом протоковый рак поджелудочной железы. У 146 (76%) больных опухоль локализовалась в головке поджелудочной железы, у 45 (24%) пациентов — в дистальных отделах (тело и хвост) поджелудочной железы. Из всех больных протоковым раком на долю аденокарциномы пришлось 94%, а на долю редких микроскопических форм протокового рака в сумме 6%. Наибольшее количество больных в данном исследовании формально соответствовали 2-й стадии заболевания (51%). При локализации опухоли в головке поджелудочной железы у 117 (80%) больных развилась механическая желтуха, потребовавшая разгрузки одним из методов.

По поводу рака головки поджелудочной железы за рассматриваемый период прооперировано 146 больных. Из них стандартная ГПДР выполнена 128 (88%) пациентам, расширенная ГПДР — 6 (4%), а модифицированная расширенная ГПДР - 12 (8%) больным.

У 65 больных лечение ограничилось лишь хирургическим методом. Из них стандартная ГПДР выполнена 59 (91%) больным, расширенная 6 (9%) пациентам. В группе стандартных операций преобладали пациенты с 2-й стадией - 57%. При выполнении расширенной ГПДР 5 из 6-ти больных (83%) соответствовали 4-й стадии. Средняя интраоперационная кровопотеря составила 1255+733 мл при стандартной и 3550+857 мл при расширенной ГПДР. Время операции 250+56 мин и 406 + 51 соответственно. Различия в объеме кровопотери и времени операции статистически достоверны.

Из 45 больных раком тела и хвоста поджелудочной железы лечение ограничилось хирургическим методом у 23 пациентов. 10-ти больным выполнена стандартная ДСРПЖ, 13-ти — ДСРПЖ с резекцией окружающих i органов. В группе стандартных ДСРПЖ большинство больных формально соответствовали 16 и 2а стадиям (60%), в группе ДСРПЖ с резекцией окружающих органов большинство больных имело 3 и 4-ю стадии (84%). Средний объем кровопотери составил 1268+424 мл и 3400 + 3785 мл соответственно. Время операции в двух рассматриваемых группах: 137 + 27 мин и 237 + 77 мин. Разница между группами статистически недостоверна.

Чаще резекции подвергался желудок (46%) и ободочная кишка (23%)

Комбинированное лечение проведено 81 больному протоковым раком головки ПЖ. В настоящем исследовании комбинированное лечение проводилось по 3-м схемам: 1) Стандартная ГПДР + лучевая терапия 42 человека; 2) Стандартная либо модифицированная расширенная ГПДР + системная химиотерапия 27 человек; 3) МХЭ + Стандартная либо модифицированная расширенная ГПДР + системная химиотерапия 12 человек. Распределение больных по стадиям в 3-х представленных группах было сходным. Возрастной и половой состав групп также был схожим. В 3-й группе предшествовавшая операции МХЭ не влияла на время выполнения операции и кровопотерю.

При раке тела и хвоста ПЖ комбинированное лечение проведено 22 больным. Оно проводилось по 2-м схемам: 1) ДСРПЖ + лучевая терапия 8 человек; 2) ДСРПЖ + системная химиотерапия 14 человек. Существенных различий по возрастному, половому составу и распределению по стадиям между группами нет.

Изучены непосредственные результаты лечения всех больных протоковым раком поджелудочной железы. При раке головки поджелудочной железы частота осложнений составила: при выполнении стандартной ГПДР 41%, расширенной ГПДР 100%, модифицированной расширенной ГПДР 58%. Статистически достоверно выше уровень осложнений в группе расширенной ГПДР в сравнении с двумя другими группами. Наиболее частыми видами осложнений во всех 3-х группах были абсцессы брюшной полости, пневмонии и кровотечения из язв ЖКТ. Несостоятельности различных видов анастомозов встречались только в группах стандартной и расширенной ГПДР. Абсолютно преобладающим осложнением в группе расширенных ГПДР была диарея - 83%. В группе модифицированных расширенных ГПДР данное осложнение не встречалось, а в группе стандартных ГПДР встречалось крайне редко (менее 1 %). Необходимо отметить, что диарея после расширенной ГПДР носит длительный, упорный характер, плохо поддаётся медикаментозному купированию и является причиной отказа от дальнейшего противоопухолевого лечения.

Послеоперационная летальность встречалась только в группе стандартных ГПДР и составила 4,5%. Причинами смерти больных в раннем послеоперационном периоде являлись: сепсис у 2-х больных, ОССН у 2-х больных, мезентериальный тромбоз и тромбоэмболия легочной артерии по 1 случаю.

МХЭ, предшествующая хирургическому лечению, статистически достоверно не повышает частоту осложнений и уровень летальности.

При раке тела и хвоста поджелудочной железы частота осложнений составила: при выполнении ДСРПЖ 37%, а в случае если ДСРПЖ сопровождалась резекцией окружающих органов 42%. Наиболее частыми осложнениями в обеих группах были абсцессы брюшной полости и панкреатические свищи. Во второй группе также довольно частыми были пневмонии, диарея и кровотечения в зоне операции - по 8%. Однако различия по общей частоте и по частоте отдельных осложнений недостоверны. Летальность отмечена только в группе больных, у которых ДСРПЖ сопровождалась резекцией окружающих органов и составила 4% (1 больной). Причиной смерти больного послужило кровотечение в зоне операции.

В данной работе был проведен анализ данных углубленного патологоанатомического исследования удаленных препаратов 23 больных протоковым раком головки поджелудочной железы. Особое внимание обращалось на исследование лимфатических узлов регионарного N1 и юкстарегионарного N2 коллекторов. При углубленном ПАИ исследованов среднем 28±11 л/у обоих коллекторов. Л/у N1 (регионарных) исследовано 21±11. Метастазы в N1 выявлены у 21 (91%) больного. Чаще других поражались метастазами следующие группы регионарных л/у: №6 (задняя панкреатодуоденальная группа) - 39%, №3 (по верхнему краю головки) — у 30%, №5 (передние панкреатодуоденальная) - у 26%.

Л/у N2 исследованы у 16 больных. В среднем исследовано 9+6 л/у. Метастазы в N2 выявлены у 44% больных. Чаще всего метастатическое поражение выявлялось в группах №8 (по верхнему краю тела) и №12 (вокруг ВБА)-у 19% больных.

При сравнительном анализе данных стандартного и углубленного ПАИ следует отметить, что углубленное исследование позволяет достоверно чаще выявлять метастазы как в регионарные, так и в юкстарегионарные л/у. Соответственно, достоверно чаще устанавливается IV стадия заболевания, так как л/у N2 рассматриваются как отдаленные метастазы. Общее количество исследованных л/у достоверно больше при углубленном исследовании.

Следует, однако, заметить, что полноценным углубленное ПАИ может считаться только при выполнении расширенной операции, так как стандартная ГПДР не подразумевает удаления л/у N2. Этот тезис подтверждается сравнением данных углубленного ПАИ при стандартных ГПДР и расширенных, либо модифицированных расширенных ГПДР. Так при выполнении расширенных операций достоверно чаще выявляется инвазия крупных сосудов и метастазы в л/у N2.

Отдаленные результаты прослежены у 140 больных протоковым раком головки и у 44 больных раком тела и хвоста поджелудочной железы. Больные, умершие в раннем послеоперационном периоде (6 больных раком головки и 1 больной раком тела и хвоста поджелудочной железы) не рассматривались в главе, посвященной отдаленным результатам.

Хирургическое лечение проведено 59 больным. Стандартная ГПДР выполнена 53 больным, расширенная 6 пациентам. Поскольку показатели отдаленной выживаемости в группе стандартных и расширенных ГПДР достоверно не различались, в последующем целесообразно рассматривать группу хирургического лечения в целом. Таким образом, показатели отдаленной выживаемости составили: 1-летняя — 50+7%; 2-летняя — 28+7%; 3-летняя - 17+6%; 4-летняя — 14+6%; 5-летняя - 5+4%; медиана - 11 месяцев.

Комбинированное лечение проведено 81 пациенту. Показатели отдаленной выживаемости в этой группе составили: 1-летняя — 72+5%; 2-летняя - 37+7%; 3-летняя - 30+7%; 4-летняя - 19+7%; 5-летняя - 14+6%; медиана - 16 месяцев.

Комбинированное лечение демонстрирует достоверно лучшие показатели отдаленной выживаемости по сравнению с хирургическим методом (р<0,05).

Если комбинированное лечение включало в себя радиотерапию (42 пациента) показатели выживаемости были следующими: 1-летняя — 73+7%; 2-летняя - 31+8%; 3-летняя - 22+7%; 4-летняя - 15+6%; 5-летняя - 10+6%; медиана -16 месяцев.

Если же комбинированное лечение включало в себя химиотерапию (39 больных), то показатели выживаемости составили: 1-летняя — 71+8%; 2-летняя - 51+12%; 3-летняя - 51+12%; 4-летняя - 26+19%; 5-летней пока нет; медиана - 19 месяцев. Стоит при этом отметить, что 67% больных в этой группе живы в настоящее время в сроки от 2 до 48 месяцев.

В группе комбинированного лечения с химиотерапией части больных выполнена предоперационная масляная химиоэмболизация. Если химиоэмболизация не выполнялась, то 2-х и 3-летняя выживаемость составила 60+14%, медиана 22 месяца. В группе с предоперационной МХЭ

2-х, 3-х и 4-летняя выживаемость составила 37+19%, медиана 14 месяцев. Различия между группами статистически недостоверны.

При сравнении двух вариантов комбинированного лечения показатели отдаленной выживаемости достоверно выше в группе, включающей химиотерапию (р<0,05), несмотря на то, что 5-летняя выживаемость в последней группе ещё не достигнута.

Проведен сравнительный анализ показателей отдаленной выживаемости при различных вариантах лечения больных в зависимости от прогностических факторов, таких как 1) Размер опухоли; 2) Степень дифференцировки опухоли; 3) Ретроперитонеальная инвазия; 4) Инвазия крупных сосудов (ВБВ, ВВ, ПА, ВБА); 5) Периневральная инвазия 6) Метастазы в регионарные (N1) лимфатические узлы; 7) Метастазы в юкстарегионарные (N2) лимфатические узлы; 8) Радикализм операции.

При размерах опухоли до 2 см статистически достоверных различий между различными методами лечения не получено. При опухолях больше 2 см комбинированный метод в целом и каждый из его вариантов продемонстрировали достоверно лучшие показатели отдаленной выживаемости. При сравнении двух вариантов комбинированного лечения, получены достоверно лучшие показатели отдаленной выживаемости в группе больных с послеоперационной химиотерапией по сравнению с послеоперационной радиотерапией (4-летняя выживаемость составила 47+12% и 17+7% соответственно).

При высокой и умеренной степени дифференцировки комбинированное лечение (как общая группа, так и группа с химиотерапией) демонстрирует достоверно лучшие результаты по сравнению с хирургическим (медиана при хирургическом методе 13 месяцев, при комбинированном лечении 18 месяцев, а при варианте с послеоперационной химиотерапией 21 месяц) . Группа с лучевым лечением не показала достоверной разницы с хирургическим методом. При низкодифференцированных опухолях достоверных различий между различными методами не получено, однако имеется тенденция к увеличению медианы в группе комбинированного лечения (11 и 7 месяцев).

При отсутствии ретроперитонеальной инвазии статистически достоверна разница между хирургическим и комбинированным лечением в целом, а также с вариантом лечения с послеоперационной химиотерапией (медиана составила соответственно 11, 17 и 18 месяцев). Комбинированное лечение с радиотерапией демонстрирует различие лишь в показателях 1-летней выживаемости (1=2,13, р<0,05) по сравнению с хирургическим методом. При наличии ретроперитонеальной инвазии статистически достоверна разница между хирургическим методом и комбинированным лечением с химиотерапией. Комбинированное лечение с радиотерапией достоверно не улучшает отдаленные результаты.

При опухолевой инвазии крупных сосудов каждый из методов комбинированного лечения достоверно улучшает отдаленные результаты при сравнении с хирургическим лечением (медиана выживаемости составила 6 месяце при хирургическом лечении и 19 при комбинированном).

Периневральная инвазия является крайне неблагоприятным признаком. При ее наличии ни при одном из методов не достигнута 2-летняя выживаемость. Показатели 1-летней выживаемости составили 40+20% при хирургическом и 75+22% при комбинированном методе. Несмотря на более высокие показатели при комбинированном лечении различия недостоверны.

При отсутствии метастазов в регионарные л/у комбинированное лечение с химиотерапией демонстрирует достоверно лучшие результаты в сравнении как с хирургическим лечением, так и с вариантом комбинированного лечения с радиотерапией. Достигнута медиана 28 месяцев (при хирургическом методе - 12 месяцев, при комбинированном лечении - 17).

Если регионарные л/у поражены метастазами, то комбинированный метод лечения (общая группа) достоверно улучшает отдаленную выживаемость по сравнению с хирургическим (медиана 13 и 9 месяцев).

Малое количество наблюдений в группах при поражении юкстарегионарных л/у не позволяет сделать корректных выводов о преимуществах какого-либо метода.

При выполнении радикальной (Ио) резекции достоверно лучшие результаты получены при комбинированном лечении с химиотерапией. Радиотерапия в составе комбинированного лечения не дает преимущества в выживаемости больных перед хирургическим методом. При сравнении двух вариантов комбинированного лечения, достоверно лучшие результаты показывает вариант с послеоперационной химиотерапией по сравнению с вариантом с радиотерапией (2-х и 3-летняя выживаемость составила 64+17% и 24+10% соответственно, медиана 14 и 26 месяцев).

Если резекция была нерадикальной, то каждый из методов комбинированной терапии показывает достоверно лучшие результаты по сравнению с хирургическим лечением. При этом различия в выживаемости после разных видов комбинированного лечения менее очевидны, чем при Ко резекции.

Хирургическое лечение проведено 23 больным раком тела и хвоста поджелудочной железы. Показатели отдаленной выживаемости составили: 1-летняя - 36+11%; 2-летняя - 18+9%; 3-летняя - 18+9%; медиана — 7 месяцев. Если операция не сопровождалась резекцией окружающих органов, то показатели были следующими: 1-летняя — 56+17%; 2-летняя — 33+16%; 3-летняя — 33+16%; медиана - 12 месяцев. Если ДСРПЖ сопровождалась резекцией окружающих органов, то 1-летняя выживаемость составила 14+13 месяцев, 2-летней нет, медиана 6 месяцев что достоверно хуже по сравнению с группой больных с локализованной опухолью. Эти различия легко объяснимы значительной распространенностью рака во 2-й подгруппе.

Комбинированное лечение проведено 22 больным раком тела и хвоста поджелудочной железы. Отдаленная выживаемость составила: 1-летняя — 63+14%; 2-летняя — 21+17%; 3-летняя — 21+17%; медиана — 13 месяцев, что достоверно лучше результатов хирургического лечения.

Если комбинированное лечение проводилось больным, у которых ДСРПЖ сопровождалась резекцией окружающих органов, то 1-летняя выживаемость составила 47+19%, медиана 13 месяцев, что достоверно лучше аналогичных показателей при хирургическом лечении.

При комбинированном лечении, включающем в себя радиотерапию (8 человек), показатели 1-летней выживаемости составили 45+19%, медиана 10 месяцев, 2-летней выживаемости нет, максимальная продолжительность 16 месяцев.

Если комбинированное лечение включало в себя химиотерапию (14 человек), то выживаемость составила: 1-летняя —89+10%; 2-летняя — 89+10%; 3-летняя - 89+10%; медиана не достигнута, большинство больных - 93%, продолжают в настоящее время наблюдаться в сроки от 2 до 40 месяцев.

Различия в выживаемости между 2-мя вариантами комбинированного лечения статистически достоверны. При сравнении результатов хирургического лечения и двух вариантов комбинированного лечения достоверно лучшие результаты показывает лишь комбинированное лечение с химиотерапией, послеоперационная радиотерапия достоверно не улучшает отдаленные результаты.

Проведен сравнительный анализ показателей отдаленной выживаемости в зависимости от следующих прогностических факторов: 1) Степень дифференцировки опухоли; 2) Ретроперитонеальная инвазия; 3) Периневральная инвазия; 4) Инвазия крупных сосудов (ВБВ, ВВ, СА, ВБА, ЧС, ОПА); 5) Метастазы в регионарные лимфатические узлы; 6) Отдаленные метастазы (в том числе в лимфатические узлы), асцит; 7) Радикализм операции. Из-за малого числа наблюдений мы будем рассматривать группу комбинированного лечения в целом.

При анализе показателей отдаленной выживаемости в зависимости от степени дифференцировки опухоли, комбинированный метод демонстрирует достоверно лучшие показатели отдаленной выживаемости при высоко и умеренно дифференцированных опухолях по сравнению с хирургическим методом (медиана 14 и 9 месяцев). При низко дифференцированных опухолях различия между методами не достоверны.

При наличии ретроперитонеальной инвазии комбинированный метод показывает достоверно лучшие показатели отдаленной выживаемости. Так в группе хирургического лечения отсутствует 2-летняя выживаемость, а медиана составила 6 месяцев. В группе комбинированного лечения 2-х и 3-летняя выживаемость составили 34+16%, медиана 12 месяцев.

Схожие данные получены при анализе показателей выживаемости при наличии периневральной инвазии. Различия между методами лечения статистически достоверны.

При опухолевой инвазии крупных сосудов достоверно лучшие результаты также демонстрирует комбинированный метод, при котором достигнута 2-х и 3-летняя выживаемость - 30+18%, которые отсутствуют при хирургическом лечении.

При метастатическом поражении регионарны л/у, а также при наличии отдаленных метастазов и асцита преимущества комбинированного лечения также статистически достоверны.

Различия между хирургическим и комбинированным методами недостоверны при выполнении радикальной (До) резекции. Однако, если выполнена микроскопически (Я]) или макроскопически (Я2) нерадикальная резекция, то комбинированное лечение демонстрирует достоверно лучшие показатели по сравнению с хирургическим методом (1-летняя выживаемость

50+20%, медиана 9 месяцев и 1-летняя 29+14%, медиана 6 месяцев соответственно).

Проведен анализ причин смертности в отдаленном периоде. Наиболее частыми причинами смерти больных в отдаленные сроки были: локо-регионарный рецидив, метастазы в печень, сочетание первых двух причин, а также метастазы по брюшине.

При сравнении причин смерти больных в отдаленном периоде после хирургического и комбинированного лечения выявлено достоверно более низкая частота метастазов в печень (44% и 84%) и сочетания локального рецидива с метастазами в печень (28% и 63%) при комбинированном методе.