Клинико-патогенетическое значение определения уровня адипонектина в сыворотке крови больных остеортрозом и ревматоидным артритом

Павлова, Алла Борисовна

Диссертации по медицине → Ревматология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Клинико-патогенетическое значение определения уровня адипонектина в сыворотке крови больных остеортрозом и ревматоидным артритом

ДИССЕРТАЦИЯ

Клинико-патогенетическое значение определения уровня адипонектина в сыворотке крови больных остеортрозом и ревматоидным артритом - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Клинико-патогенетическое значение определения уровня адипонектина в сыворотке крови больных остеортрозом и ревматоидным артритом - тема автореферата по медицине

Павлова, Алла Борисовна Волгоград 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.22

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-патогенетическое значение определения уровня адипонектина в сыворотке крови больных остеортрозом и ревматоидным артритом

(30460895

На правах рукописи

ПАВЛОВА АЛЛА БОРИСОВНА

КЛИНИКО - ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ УРОВНЯ АДИПОНЕКТИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРОЗОМ И РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

14.01.22 - ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 В АВГ ?ою

Волгоград - 2010

004608951

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава» и Учреждении Российской академии медицинский наук НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

ЗБОРОВСКАЯ Ирина Александровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Цыбулина Екатерина Васильевна доктор медицинских наук, профессор Коршунов Николай Иванович

Ведущая организация:

Защита состоится «_»

Диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «_»__ 2010 г.

Оренбургская государственная медицинская академия

2010 г. в часов на заседании

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.008.02 доктор медицинских наук, профессор

А.Р. Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Патология костно-суставной системы ложится тяжелым медико-социальным бременем на современное общество, негативно влияя на здоровье и качество жизни пациентов и на экономический потенциал страны. В Российской Федерации ежегодно впервые диагностируются до 700 тыс. новых случаев воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов [Эрдес Ш.Ф., Фоломеева О.М., 2003]. Наибольшее медико-социальное значение за счет широкой распространенности в популяции получили такие ревматические заболевания как остеоартроз (ОА) и ревматоидный артрит (РА). Они преимущественно поражают трудоспособное население, влияют на качество жизни пациентов, могут приводить к развитию инвалидности и в некоторых, случаях.определяют неблагоприятный для жизни прогноз. В связи с этим разработка новых методов диагностики суставных заболеваний и создание новых лабораторных маркеров, отражающих их тяжесть, можно считать актуальной научной задачей.

ОА представляет собой гетерогенную группу заболеваний суставов различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими и клиническими признаками [Коваленко В.Н., Борткевич О.П., 2003]. Традиционной точкой зрения на патогенез ОА является изменение синтеза протеогликанов хряща, разволокнение суставного матрикса и снижение его противостояния механическим нагрузкам. В основе развития этого заболевания лежит нарушение равновесия между анаболическими и катабо-лическими процессами в тканях сустава, прежде всего в гиалиновом хряще - основном и первичном месте патологических изменений. Помимо гиалинового хряща при ОА патологически изменяются и другие ткани сустава: синовиальная оболочка, субхондральная кость, суставная капсула, внутрисуставные связки и околосуставные мышцы.

Истинную распространенность ОА трудно оценить, так как многие больные, имеющие рентгенологические признаки этого заболевания, не имеют его клинических проявлений. Однако, общепризнанно, что по распространенности он является лидером среди ревматических болезней. ОА встречается у 10% населения. Каждый второй пациент с этим заболеванием старше 50 лет. С возрастом частота ОА резко возрастает: его рентгенологические признаки определяются у 90% женщин и у 80% мужчин старше 70 лет. При ОА в первую очередь поражаются так называемые нагрузочные суставы, что значительно ухудшает качество жизни больных. ОА не влияет непосредственно на жизненный прогноз, но является одной из основных причин преждевременной потери трудоспособности и инвалидности.

РА является наиболее распространенным воспалительным аутоиммунным заболеванием суставов. Согласно данным ВОЗ, частота встречаемости РА в популяции составляет от 0,6 до 1,3%. При этом на долю этого заболевания приходится 10% от общего числа ревматических болезней, а ежегодная частота новых случаев составляет около 0,02% [Насонова В.А., Бунчук Н.В., 1997]. Этиопатогенез РА характеризуется дисбалансом показателей различных параметров иммунного статуса. Причины, по которым возникает этот дисбаланс, до конца не выяснены. Большое значение придается развитию иммунологического воспаления, основу которого составляет каскад биохимических и иммунологических процессов.

Несмотря на патогенетические различия между OA и РА, некоторые авторы подчеркивают близость патологических процессов в хряще при этих заболеваниях. Обращается внимание на то, что при них превалируют катаболические процессы, которые играют основную роль в деградации суставного хряща. Нарушение метаболизма и процессы деградации хряща во многом связаны с выработкой провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины, фактор некроза опухоли альфа. Согласно классической теории патогенеза РА и OA источником их образования могут быть синовиальная ткань, мононуклеарные клетки, а также хондроциты.

В последние годы появились данные о том, что течение OA и РА утяжеляется при дисбалансе гормонов белой жировой ткани. В ряде работ было продемонстрировано, что OA и РА проявляют себя как заболевания с системными нарушениями обмена, включающими сбои в стромальном дифференцировании клеток адипозогенеза, хондрогенеза и нарушением метаболизма липидов. Одним из пусковых факторов нарушения липидно-го обмена является дисбаланс адипокинов. Последние регулируют иммунные, воспалительные процессы. Им отводят одну из ключевых ролей в воспалении суставов. Адипокины регулируют обмен цитокинов и иммунный ответ организма. Одним из наиболее изученных гормонов жировой ткани является адипонектин. Многие его функции до сих пор остаются неясными, но эпидемиологические и клинические данные свидетельствуют о том, что уровень сывороточного адипонектина связан с массой тела, риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, нарушением чувствительности к инсулину. Последние исследования демонстрируют наличие у адипонектина противоспалительных, антиатерогенных и антидиабетических свойств. В ряде работ было показано, что хондроциты имеют рецепторы к адипонектину [Chen Т.Н., Chen L., Hsieh M.S. et al., 2006]. Имеются данные, что адипонектин влияет на гомеостаз гиалинового хряща, поддерживая в нем нормальный уровень анаболических и катаболиче-ских процессов. В ряде работ высказывается предположение о том, что адипонектин может действовать как защитный фактор при OA [Chen Т.Н.,

Chen L., Hsieh M.S. et al., 2006]. Так, известно, что нормальный уровень адипонектина в полости сустава способствует большей устойчивости гиалинового хряща к нагрузкам. Было продемонстрировано изменение концентрации адипонектина в полости воспаленных суставов, затронутых РА [Toussirot Е., Streit G., Wendling D., 2007]. С учетом этих данных можно предположить, что одним из источников цитокинов при ОА и РА может выступать не только иммунная система, но и жировая ткань.

Одним из важнейших гормонов жировой ткани, отвечающих за контроль и координацию синтеза цитокинов, является адипонектин. Можно предположить, что определение его уровня в крови пациентов с РА и ОА может улучшить диагностику тяжести воспалительного процесса, а также уточнить вариант течения суставного заболевания и его прогноз. Таким образом, изучение уровня адипонектина у больных с остеоартрозом и ревматоидным артритом является актуальной задачей.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить клинико-патогенетическое значение определение уровня адипонектина в сыворотке крови больных остеоартрозом и ревматоидным артритом.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить концентрацию адипонектина сыворотки крови в группе здоровых лиц.

2. Изучить концентрацию адипонектина сыворотки крови у пациентов с РА и с ОА.

3. Изучить взаимосвязь между уровнем адипонектина сыворотки крови и клиническими проявлениями ОА.

4. Изучить взаимосвязь между уровнем адипонектина сыворотки крови и клиническими проявлениями РА.

5. Изучить взаимосвязь между уровнем адипонектина сыворотки крови и маркерами воспаления при РА и ОА.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые на большом клиническом материале у больных остеоартрозом и ревматоидным артритом методом иммуноферментного анализа изучен уровень адипонектина в сыворотке крови. Определена связь между уровнем адипонектина и клиническими проявлениями ОА и РА. Прослежена взаимосвязь между уровнем адипонектина и маркерами воспалительного процесса при этих заболеваниях. Полученные данные позволяют

предположить, что адипонектин может быть патогенетическим фактором, способствующим уменьшению суставного повреждения при ОА и РА.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

Изучена диагностическая ценность определения адипонектина при ОА и РА. Разработаны критерии тяжести течения ОА и РА в зависимости от уровня адипонектина в сыворотке крови. При низкой концентрации адипонектина сыворотки крови наблюдается большая активность РА и более тяжелое течение ОА. Имеется отрицательная корреляция между уровнем адипонектина в сыворотке крови с одной стороны и суставными индексами, лабораторными маркерами воспаления с другой стороны. Все это позволяет рекомендовать метод определения адипонектина в сыворотке крови для мониторинга тяжести состояния больных с РА и ОА в клинической практике.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Показано, что у больных ОА и РА понижен уровень адипонектина в сыворотке крови по сравнению с группой здоровых лиц. Наибольшее снижение концентрации адипонектина наблюдается при более тяжелых формах ОА и РА. Имеется корреляционная связь между уровнем адипонектина и лабораторными маркерами, отражающими тяжесть ОА и РА. У пациентов с ОА имеется обратная корреляционная связь между уровнем адипонектина и индексами \VOMAC, альгофункциональным индексом Лекена для гонартроза, альгофункциональным индексом Лекена для кок-сартроза. У пациентов с РА имеется обратная корреляционная связь между уровнем адипонектина и индексами Ли, Лансбури, индексом припухлости, общей боли, счетом боли, суставным индексом. Полученные данные могут свидетельствовать об участии адипонектина в патогенезе РА и ОА, как фактора, обладающего протективным действием на гиалиновый хрящ.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Критерии определения активности РА и тяжести течения ОА в зависимости от уровня адипонектина в сыворотке крови внедрены в работу Муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 25» г. Волгограда. С результатами работы, возможностями оценки тяжести ОА и РА путем определения концентрации адипонектина знакомятся практические врачи на курсах усовершенствования, научно-практических конференциях.

ПУБЛИКАЦИИ И АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения диссертации изложены в 11 печатных работах, из которых 2 в центральной, 1 в зарубежной печати. Результаты работы были представлены и доложены на ежегодных научных конференциях студентов и молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета (2008 - 2010 г), IV Всероссийской конференции «Инновационные технологии в ревматологии» (Нижний Новгород, 5-7 мая, 2008 год), 7-й научно-практической конференции врачей Карачаево-Черкесской республике (декабрь, 2009 год г. Черкесск), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы в терапевтической практике» с международным участием (май, 2010 год, Казань), на 63-м Европейском конгрессе ревматологов ЕиЬАЯ (16-19 июня 2010 года, Рим).

Результаты диссертации были апробированы на совместном заседании ученого совета ГУ НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН и кафедры госпитальной терапии ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» 04 июня 2010 года (Протокол № 3).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста и состоит из введения, части I - обзора литературы, представленной 3 главами, в которых изложены современные представления о патогенезе ревматоидного артрита и остеоартроза, о функциональной и эндокринной роли жировой ткани, а также о роли адипонектина в патогенезе различных заболевания, включая РА и ОА. В части II - собственных исследований, состоящей из 4 глав, содержащих клиническую характеристику больных, методы исследования, полученные результаты и их обсуждение, выводы, практические рекомендации и приложения.

Диссертация иллюстрирована 22 таблицами, 11 рисунками, приведено 3 выписки из историй болезни. Библиографический указатель содержит 288 источников, в том числе: 25 отечественных и 263 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Под нашим наблюдением находились 230 человек, из которых 130 больных остеоартрозом, 55 больных с ревматоидным артритом и 45 прак-

тически здоровых лиц, составивших группу сравнения. Все обследованные находились под наблюдением на кафедре госпитальной терапии Волгоградского государственного медицинского университета, на базе отделения ревматологии МУЗ ГКБ СМП № 25 и на базе клинико-диагностического отделения Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательского института клинической и экспериментальной ревматологии Российской академии медицинских наук.

Чтобы соответствовать требованиям для участия в исследовании пациенты на этапе скрининга должны были соответствовать следующим критериям включения и исключения.

Критерии включения для больных с ОА

1. Возраст от 18 до 79 лет

2. Наличие у пациента остеоартроза в соответствии критериями ОА, предложенными сотрудниками Института ревматологии РАМН и клинической классификацией Насовой В.А., Астапенко М.Г, 1989 года. Диагноз синовита устанавливали на основании клинических критериев, разработанных в Институте ревматологии РАМН, а также данных ультразвукового исследования суставов.

3. Пациенты, которые добровольно дали письменное информированное согласие на участие в исследовании

Критерии включения для больных с РА

1. Возраст от 18 до 70 лет

2. Наличие у пациента достоверного диагноза РА по клинической классификации, принятой на заседании Пленума Ассоциации ревматологов России 30 сентября 2007 года.

3. Пациенты, которые добровольно дали письменное информированное согласие на участие в исследовании

Критерии исключения для больных с ОА и РА

1. Уровень лейкоцитов < 3,5 х 109/л или уровень нейтрофилов < 2,0 х 109/л

2. Любая крупная хирургическая операция или инфекция в течение последних 8 недель

3. Беременные или кормящие женщины

4. Наличие в прошлом или настоящем тяжелого заболевания сердца (III или IV стадии по классификация КУНА в соответствии)

5. Иммунодефицит, хронические инфекции, обнаружение поверхностного антигена вируса гепатита В [HBsAg], гепатита С [HCV] или вируса иммунодефицита человека [ВИЧ], данные об активной форме туберкулеза, наличие хронических воспалительных заболеваниях кишечника, системной красной волчанке, других болезней соединительной ткани.

6. Любые иные заболевания, которые, по мнению исследователя, препятствовали удовлетворительному участию в исследовании, например, неконтролируемое и/или клинически значимое гематологическое, метаболическое, эндокринное заболевание, а также заболевание желудочно-кишечного тракта, печени или почек.

Уровень адипонектина в сыворотке крови определялся непрямым твердофазным иммуноферментным методом с использованием коммерческих тест систем (BioVendor, cat № RD195023100) до и после лечения. Определение С-реактивного белка (СРВ) в сыворотке крови проводилось иммуноферментным методом с помощью наборов ООО «Хема-Медика» (Санкт-Петербург).

Подсчёт выраженности болевого синдрома проводился по 3-х бальной системе: 1 балл - боль незначительной интенсивности и непостоянная; 2 балла - боль умеренной силы, 3 балла - выраженная постоянная боль. Определение активности ревматоидного артрита проводилось нами по расчету индекса DAS28. Эффективность лечения больных оценивалась с помощью клинико-лабораторных и иммунобиохимических показателей, исследование которых проводились дважды с интервалом в 3 месяца.

Под нашим наблюдением находились 130 пациентов с достоверным диагнозом OA в возрасте от 34 до 77 лет, из них 78 женщин и 52 мужчин. Моноартроз был отмечен у 24 (18,5%) больных, олигоартроз -у 22 пациентов (16,9%), полиостеоартроз - у 84 (64,6%) пациентов. Быстропрогреси-рующее течение заболевания отмечено у 26 (20%) больных, медленно-прогресирующее - у 104 больных (80%). I стадия по критериям Kellgren J.H. и Lawrence J.S. - у 14 (10,8%) больных, II стадия - у 76 (58,5%), III стадия - у 30 (23%), IV стадия - у 10 (7,7%) пациентов. ФНС-1 была выявлено у 36 больных (27,7%), ФНС-П у 68 (52,3%), ФНС-Ш - у 26 (20%). С явлениями синовита - 61 пациент (46,9%), без явлений синовита - 69 (53,1%).

Под нашим наблюдением находились 55 больных с достоверным диагнозом РА из них 35 женщин и 20 мужчин. Средняя длительность заболевания составила 6,56±0,88 лет. Минимальную степень активности I -(2,6<DAS28<3,2) имели 9 человек (16,4%), среднюю II (DAS28 3,2 - 5,1) -42 (76,4%), максимальную III (DAS28>5,2) - 4 (7,2%). I стадия РА по O.Steinbrocker диагностирована у 2 пациентов (3,6%), II - у 39 (70,9%), III

- у 11 (20%), IV - у 3 (5,5%). Неэрозивный артрит был у 17 человек (30,9%), эрозивный артрит - у 38 (69,1%). Серопозитивный РА выявлен у 34 больных (61,8%), серонегативный - у 21 (38,2%). АЦЦВ позитивный -у 48 пациентов (87,3%), АЦЦВ негативный - у 7 (12,7%). ФНСI степени -у 10 пациентов (18,2%), ФНС II - у 42 (76,4%), ФНС III - 3 (5,4%), ФНС IV степени - 0.

Для выяснения клинико-диагностического значения определения уровня адипонектина все пациенты с ОА были разделены на 2 группы - 1 группа (46 пациентов) с низким уровнем адипонектина в сыворотке крови (менее 0,8 мкг/мл), и 2 группа (84 пациента) - с нормальными показателями адипонектина в сыворотке крови (более 0,8 мкг/мл). Все пациенты с РА были также разделены нами на 2 группы: 1 группа (14 пациентов) с низким уровнем адипонектина в сыворотке крови (менее 0,8 мкг/мл), и 2 группа (41 пациент) - с нормальной концентрацией адипонектина в сыворотке крови (более 0,8 мкг/мл).

В группу сравнения вошли 45 практически здоровых людей - доноров отделения переливания крови Муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 25» г. Волгограда, не имеющих жалоб на боли в суставах в течение всей жизни, и без клинических проявлений остеоартроза. Контрольная группа состояла из 25 женщин и 20 мужчин в возрасте от 26 до 58 лет.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ H ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Нами была произведена оценка уровня адипонектина в сыворотке крови у здоровых лиц, что было необходимо для создания представления о нормальных величинах изученных параметров, характерных для здоровых людей.

Средний уровень адипонектина в сыворотке крови здоровых лиц обоего пола составил 12,5±1,3 мкг/мл (М±т). При этой границе нормы снижение уровня адипонектина в сыворотке крови у здоровых лиц составила 2,2% (1 человек). Уровень нормальных показателей адипонектина у здоровых лиц, определяемый как М ± 28, составил от 0,8 до 29,7 мкг/мл.

Средний уровень адипонектина в сыворотке крови здоровых мужчин составил 10,5+1,1 мкг/мл (М±ш). Снижение адипонектина в сыворотке крови ниже нормы у здоровых мужчин не обнаружено. Уровень нормальных показателей адипонектина у мужчин, определяемый как М ± 28, составил от 0,9 до 20,1 мкг/мл.

Средний уровень адипонектина в сыворотке крови здоровых женщин составил 14,5+1,4 мкг/мл (М±т). Уровень нормальных показателей адипонектина у женщин, определяемый как М ± 28, составил от 0,8 до 28,2

мкг/мл. При этой снижение уровня адипонектина в сыворотке крови у здоровых женщин составила 4% (1 человек).

При анализе полученных результатов была выявлена достоверная связь уровня адипонектина в зависимости от пола (1=2,16, р<0,05). Была проанализирована зависимость уровня адипонектина от индекса массы тела (ИМТ). Данные представлены в таблице 1. Имелась некоторая тенденция к уменьшению адипонектина с увеличением индекса массы тела, однако, она не была достоверной (р=0,31).

Таблица 1.

ЗАВИСИМОСТЬ УРОВНЯ АДИПОНЕКТИНА ОТ ИНДЕКСА МАССЫ _ТЕЛА У МУЖЧИН И ЖЕНЩИН КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ

Пол Индекс массы тела (кг/м2) Количество обследованных Средний уровень адипонектина, мкг/мл (М±т)

Мужчины Более 25 9 11,9±1,4

25-30 5 9,8±1,5

Более 30 6 9,3±1,5

Все мужчины 20 10,5±1,1

Женщины Более 25 25-30 Более 30 Все женщины 12 6 7 25 14,6±1,6 14,9±2,8 12,4±1,5 14,5±1,4

Средний уровень адипонектина у больных с ОА составил 3,3±1,4 мкг/мл, что достоверно ниже показателей здоровых лиц. Пониженный уровень адипонектина в сыворотке крови больных остеоартрозом был обнаружен у 46 пациентов (35,4% случаев), что было достоверно чаще, чем у здоровых лиц.

Средний уровень адипонектина у женщин с ОА составил 3,1±1,4 мкг/мл, что достоверно ниже показателей здоровых лиц женского пола. Пониженный уровень адипонектина в сыворотке крови был обнаружен у 31 женщины (39,7% случаев) с ОА, что было достоверно чаще, чем у здоровых женщин.

Средний уровень адипонектина у мужчин с О А составил 3,4±1,5 мкг/мл. Пониженный уровень адипонектина в сыворотке крови был обнаружен у 15 мужчин (28,8% случаев) с ОА, что достоверно чаще, чем у здоровых мужчин.

Достоверной разницы уровня адипонектина с полом пациентов не было 0=1,42, р>0,05). Данные представлены в таблице 2.

Таблица 2.

СРЕДНИЙ УРОВЕНЬ АДИПОНЕКТИНА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПОЛА __У БОЛЬНЫХ С ОСТЕОАРТРОЗОМ

Пол Количество пациентов с остео-артрозом Средний уровень адипонектина, мкг/мл (М±т) Достоверность различий с контрольной группой, (р, 1)

Мужчины 52 3,4±1,5 р<0,01,г=2,81

Женщины 78 3,1±1,4 р<0,001, г=4,38

Всего обследованных 130 3,3±1,4 р<0,001,1=3,67

Средний уровень адипонектина у больных с РА составил 4,1±1,6 мкг/мл, что достоверно ниже показателей здоровых лиц. Пониженный уровень адипонектина в сыворотке крови был обнаружен у 14 пациентов (25,4% случаев), и было достоверно чаще, чем у здоровых лиц.

Средний уровень адипонектина у женщин с РА составил 4,2±1,6 мкг/мл, что достоверно ниже показателей здоровых лиц женского пола. Пониженный уровень адипонектина в сыворотке крови был обнаружен у 9 женщин (25,7% случаев) с РА, что было достоверно чаще, чем у здоровых женщин.

Средний уровень адипонектина у мужчин с РА составил 4,1±1,5 мкг/мл, что достоверно ниже показателей здоровых лиц мужского пола. Пониженный уровень адипонектина в сыворотке крови был обнаружен у 6 мужчин (30% случаев) с РА, что было достоверно чаще, чем у здоровых мужчин.

Достоверных различий по уровню адипонектина в зависимости от пола у больных с РА мы не получили (1=0,04, р>0,05). Данные представлены в таблице 3.

Таблица 3.

СРЕДНИЙ УРОВЕНЬ АДИПОНЕКТИНА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПОЛА

У БОЛЬНЫХ С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

Пол Количество пациентов с остео-артрозом Средний уровень адипонектина, мкг/мл (М±ш) Достоверность различий с контрольной группой

Мужчины 20 4,1±1,5 р<0,01,1=3,82

Женщины 35 4,2±1,6 р<0,001,1=4,06

Всего обследованных 55 4,1±1,6 р<0,001,1=4,11

Таким образом, для больных ОА и РА в целом была характерна достоверно более высокая частота обнаружения пониженного уровня адипо-нектина в сыворотке крови, чем в группе здоровых лиц. Не было достоверно значимых различий в уровне адипонектина в зависимости от пола больных с ОА и РА.

Был изучен исходный уровень адипонектина в сыворотке крови у больных ОА в зависимости от возраста. Данные представлены в таблице 4.

При сравнительном изучении исходного уровня адипонектина в сыворотке крови у больных ОА в зависимости от возраста выявлено достоверное снижение уровня адипонектина после 50 лет у женщин и после 60 лет у мужчин. Достоверные различия с донорами по уровню адипонектина в сыворотке крови было выявлено после 60 лет у мужчин и после 40 лет у женщин.

Таблица 4.

УРОВЕНЬ АДИПОНЕКТИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ С ОСТЕОАРТРОЗОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА И ПОЛА

Показатель Число больных с Средний уровень Достоверность

ОА адипонектина в различия с

п=130 сыворотке крови, мкг/мл (М±ш) контрольной группой

Мужчины

30-40 лет 3 (5,7%) 8,5±1,1 р>0,05, ^=0,61

41-50 лет 13 (25%) 7,7±1,5 р>0,05,1-1,49

51-60 лет 19 (36,6%) 6,6±1,8 р>0,05,г=1,85

61-70 лет 13 (25%) 1,8±1,1 р<0,001,1=5,33

Старше 71 года 4 (7,7%) 1,8±1,1 р<0,01,г=3,42

Женщины

30-40 лет 3 (3,8%) 9,4±1,8 р>0,05,1=1,23

41-50 лет 25 (32,1%) 7,8±2,1 р<0,05,1=2,65

51-60 лет 22 (28,2%) 2,7±1,2 р<0,001,1=6,31

61-70 лет 17(21,8%) 1,5±1,2 р<0,001,1=6,55

Старше 71 года 11 (14,1%) 1,8±1,1 р<0,001,1=5,65

Был изучен исходный уровень адипонектина в сыворотке крови у больных РА в зависимости от возраста. Данные представлены в таблице 5.

При сравнительном изучении уровня адипонектина в сыворотке крови у больных РА в зависимости от возраста выявлено его достоверное снижение после 50 лет у женщин и после 60 лет у мужчин. Уровень ади-

понектина в сыворотке крови у всех пациентов с РА достоверно отличался от здоровых лиц.

Таблица 5.

ИСХОДНЫЙ УРОВЕНЬ АДИПОНЕКТИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У БОЛЬНЫХ С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ __ВОЗРАСТА И ПОЛА

Показатель Число больных с Средний уровень Достоверность

РА адипонектина в различия с

п=55 сыворотке крови, мкг/мл (М±т) контрольной группой

Мужчины

41-50 лет 8 (14,5%) 5,1±1,7 р<0,05, t=2,32

51-60 лет 10(18,2%) 5,7±1,5 р<0,05, t=2,37

Старше 61 года 2 (3,6%) 3,7±1,7 p<0,01,t=3,82

Женщины

41-50 лет 16 (29,1%) 6,0±1,6 р<0,01, t=2,72

51-60 лет 9 (16,4%) 2,7±1,6 p<0,01,t=3,25

Старше 61 года 10(18,2%) 3,1±1,6 р<0,01, t=3,27

В связи с тем, что имеются данные о корреляции между уровнем адипонектина и тяжестью метаболического синдрома (МС), мы решили разделить пациентов с OA на 2 группы. Первая группа - пациенты с метаболическим синдромом (46 человек). Вторая группа - пациенты без метаболического синдрома (84 человека). В качестве критериев постановки диагноза метаболического синдрома были взяты «The National Cholesterol Education Program's Adult Treatment Panel 1П» (NCEP ATP III, 2001 г), так как они считаются общепринятыми как в России, так и за рубежом. Для постановки диагноза необходимо наличие не менее 3 из следующих критериев: это центральное ожирение (окружность талии >102 см у мужчин и >88 см у женщин), уровень АД>130/85 мм.рт.ст. и уровень глюкозы натощак >6,1 ммоль/л, снижение липопротеинов высокой плотности <1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин, триглицериды сыворотки >1,7 ммоль/л. Все пациенты были проконсультированы узкими специалистами - кардиологом и эндокринологом.

Пациенты с МС и остеоартрозом имели более старший возраст, чем пациенты с OA, не имеющие МС. Среди них преобладали женщины в менопаузе с более высоким ИМТ. В обеих группах был изучен уровень ади-

понектина, уровень триглицерндов, ЛПНП, ЛПВП, СРБ, общий уровень холестерина, а также клинико-лабораторные характеристики остеоартро-за. Данные об уровне адипонектина у пациентов с ОА в зависимости от наличия метаболического синдрома представлены в таблице 6.

Таблица 6.

ИСХОДНЫЙ УРОВЕНЬ АДИПОНЕКТИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ МАРКЕРОВ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У

БОЛЬНЫХ С ОА

Лабораторные показатели 1 группа (N=46) - с метаболическим синдромом II группа (N=84) - без метаболического синдрома Достоверность (Р)

Средний уровень адипонектина, мкг/мл (М±ш) 4,1±1,5 6,6±1,5 1=1,08 р>0,05

Окружность талии 107,9±3,7 76,9±4,3 1=4,82 р<0,001

Индекс массы тела 36,5±2,5 25,5±3,5 1=2,16 р<0,05

ЛПНП 9,6±1,2 3,8±1,1 1=3,35 р<0,001

ЛПВП 0,8+0,1 1,9±0,3 1=2,66 р<0,01

Глюкоза крови 7,8±1,3 4,8+1,2 1=1,59 р>0,05

Триглицериды 3,6±0,4 1,4±0,3 1=4,38 р<0,001

Как видно из таблицы 6, достоверных различий уровня адипонектина между группами с метаболическим синдромом и без него мы не получили, хотя при наличии метаболического синдрома у пациентов с ОА была тенденция к обнаружению более низких уровней адипонектина. По данным литературы изменение уровня адипокинов и, в частности, снижение уровня адипонектина, часто выявляется при МС. В то же время уровень адипонектина не является диагностическим критерием МС и его уровень может зависеть от других факторов. У наших пациентов низкий уровень адипонектина в сыворотке крови наблюдался как в группе больных с МС, так и без него.

Мы изучили уровень адипонектина в сыворотке крови у больных ОА в зависимости от клинической картины заболевания. Данные представлены в таблице 7. Видно, что уровень адипонектина при ОА достоверно не

отличался от уровня здоровых лиц в группах больных ОА с рентгенологической стадией I, функциональным классом недостаточности суставов I , медленнопрогрессирующем течении болезни (р>0,05). Низкий уровень адипонектина у больных с ОА с достоверной разницей внутри групп был характерен для следующего симптомокомплекса: полиостеоартроз с быс-тропрогрессирующем течением заболевания, с наличием вторичного си-новита, продолжительностью ОА более 10 лет, с рентгенологической стадией III - IV, функциональным классом недостаточности суставов III.

Таблица 7.

ЗАВИСИМОСТЬ УРОВНЯ АДИПОНЕКТИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ОТ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ОСТЕОАРТРОЗА

Клинические проявления Число больных Уровень адипонектина, мкг/мл (М±т) Достоверность различий с донорами

Количество пораженных суставов:

Моно- и олигоартроз Полиостеоартроз 46 84 7,2±1,8 2,6±1,7* р<0,05, t=2,37 р<0,001, t=3,94

Форма заболевания:

Узелковая 41 3,4±1,6 р<0,001, t=4,44

Безузелковая 89 ЗД±1,7 р<0,05, t=3,66

Течение заболевания:

Медленнопрогрессир. Быстропрогрессирующее 104 26 7,6±1,8 1,7±1,3* p>0,05,t=l,70 p<0,001,t=5,46

Наличие синовита:

С вторичным синовитом 61 1,6±1,4* р<0,001, t=5,51

Без синовита 69 6,9±1,6 р<0,05, t=2,49

Продолжительность заболевания:

До 5 лет 6-10 лет 35 49 6,3±1,6 6,1±1,8 р<0,01, t=3,03 р<0,01, t=2,83

11-15 лет 30 2,6±1,5* р<0,001, t=4,92

Свыше 15 лет 16 1,6±1,3* р<0,001, t=4,69

Рентгенологическая стадия:

St(I) St(II) St(III) 14 76 30 8,6±1,8 7,3±1,7 2,5±1,4* р>0,05, t=l,53 р<0,05, t=2,14 p<0,001,t=5,10 •

St(IV) 10 2,4±1,4* p<0,001, t=3,45

Функциональная недостаточность суставов:

I 36 8,6±1,5 p>0,05, t=l,97

II 68 5,9±1,6 p<0,01, t=2,95

III 26 2,6±1,4* p<0,001, t=4,91

* - достоверные различия внутри группы

Таблица 8.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ОСТЕОАРТРОЗА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ _УРОВНЯ АДИПОНЕКТИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ_

Клинические проявления Кол-во больных, N I группа (N=46)-с низким уровнем адипо-нектина II группа (N=84)-с нормальным уровнем ади-понектина Достоверность (х2, Р)

Количество пораженных суставов: Моно- и олигоартроз Полиостеоартроз 46 84 8 (17,4%) 38 (82,6%) 38 (45,2%) 46 (54,8%) %2= 10,08 р=0,001

Форма заболевания: Узелковая Безузелковая 41 89 18 (39%) 28 (61%) 23 (27,4%) 61 (72,6%) хЧ 9 р=0,16

Течение заболевания: Медленнопрогрессир. Быстропрогрессир. 104 26 22 (48%) 24 (52%) 82 (97,6%) 2 (2,4%) х2=46,05 р<0,001

Наличие синовита: С вторичным синови-том Без синовита 61 69 37 (80,4%) 9(19,6%) 24 (28,6%) 60 (71,4%) х2=33,04 р<0,001

Продолжительность заболевания: До 5 лет 6-10 лет И -15 лет Свыше 15 лет 35 49 30 16 2 (4,3%) 8 (17,4%) 21 (45,7%) 15(32,6%) 33 (39,3%) 41 (48,8%) 9(10,7%) 1 (1,2%) х2=60,82 р<0,001

Рентгенологическая стадия: St I Stil Still St IV 14 76 30 10 2 (4,3%) 12(26,1%) 26 (56,5%) 6 (13,1%) 12 (14,3%) 64 (76,1%) 4 (4,8%) 4 (4,8%) х2=52,64 р<0,001

Функциональная недостаточность суставов I II III 36 68 26 1 (2,2%) 23 (50%) 22 (47,8%) 35 (41,7%) 45 (53,5%) 4 (4,8%) х-44,37 р<0,001

Для выяснения клинико-диагностического значения определения

уровня адипонектнна мы изучили клинические проявления OA и РА в группах с низким уровнем адипонектина в сыворотке крови (менее 0,8 мкг/мл), и с нормальными показателями адипонектина в сыворотке крови (более 0,8 мкг/мл).

В таблице 8 представлены данные о клинических проявлениях OA в зависимости от уровня адипонектина в сыворотке крови. Видно, что пациенты с низким уровнем адипонектина в сыворотке крови, достоверно чаще имели следующий симптомокомплекс: полиостеоаргроз, с быстропрогрес-сирующем течением, с наличием вторичного синовита, с продолжительностью заболевания более 10 лет, рентгенологической стадией III и IV, функциональной недостаточностью суставов III.

Вероятнее всего, снижение уровня адипонектина у больных с остео-артрозом связано с прогрессированием заболевания. В недавно проведенных исследованиях была продемонстрирована патогенетическая связь между уровнем адипонектина и суставными заболеваниями, прежде всего с OA. Было показано, что хондроциты человека и крыс имеют функциональные рецепторы к адипонектину (AdipoRs), а его высокий уровень является защитным фактором в метаболизме хондроцитов. Снижение концентрации адипонектина способствует увеличению уровней интерлейкина -6 и металлопротеиназ в культуре хондроцитов крыс. Можно предположить, что адипонектин является новым важным элементом в гомеостазе суставного хряща, а его снижение при дегенеративных болезнях суставах, прежде всего при OA, можно рассматривать как новую терапевтическую мишень [Lago R., Gomez R., Lago F. et al., 2008.].

Данные о зависимости клинической картины заболевания РА от уровня адипонектина в сыворотке крови представлены в таблице 9. Видно, что низкий уровень адипонектина у больных с РА был характерен для пациентов с более высокой степенью активности, АЦЦВ позитивных, с наличием внесуставных проявлений, таких как кожный и церебральный васкулит.

Нами были изучены клинические проявления РА в группах больных с низким уровнем адипонектина в сыворотке крови (менее 0,8 мкг/мл), и с нормальной концентрацией адипонектина в сыворотке крови (более 0,8 мкг/мл) (таблица 10). Видно, что пациенты с низким уровнем адипонектина в сыворотке крови, достоверно чаще имели следующий симптомокомплекс: более высокую степень активности по DAS28 (П-Ш степень активности), у них был высокий уровень антител к цитрулиновому виментину, чаще встречалась развернутая и поздняя стадия заболевания, рентгенологическая стадия II, III, IV с наличием эрозий.

Таблица 9.

ЗАВИСИМОСТЬ УРОВНЯ АДИПОНЕКТИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ОТ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

Клинические проявления Число больных Уровень ади-понектина, мкг/мл (М±ш) Достоверность различий с донорами

По наличию РФ:

Серопозитивный Серонегативный 34(61,8%) 21 (38,2%) 4,1±1,5 4,2±1,6 р<0,001,1=4,23 р<0,001,1=3,77

Клиническая стадия:

Развернутая стадия Поздняя стадия 43 (78,2%) 12(21,8%) 4,2±1,7 4,0±1,5 р<0,001,1=3,89 р<0,01,1=3,02

Активность заболевания по БА828:

1 (2,6<ОА828<3,2) 2 (БА828 3,2-5,1) 3 (ЭА828>5,2) 9(16,4%) 42 (76,4%) 4 (7,2%) 5,7±1,6 2,7±1,6 2,1±1,7 р<0,05,1=2,26 р<0,001,1=4,78 р<0,05,1=2,35

Наличие эрозий:

Эрозивный Неэрозивный 38 (69,1%) 17(30,9%) 4,2±1,5 3,9±1,6 р<0,001,1=4,20 р<0,05,1=2,56

Характеристика по антицитрулиновым антителам:

По уровню антител к цитрулиновому вимен-тину (АЦЦВ) АЦЦВ позитивные АЦЦВ негативные 48 (87,3%) 7 (12,7%) 3,5±1,5 4,3±1,6 р<0,001,4=4,50 р<0,05,1=2,42

Внесуставные проявления:

Кожный васкулит Церебральный васкулит Синдром Шегрена Перикардит Без внесуставных проявлений 7 (12,7%) 3 (5,4%) 4 (7,3%) 2 (3,6%) 39 (71%) 3,4±1,5 2,2±1,3 4,9±1,7 3,5±1,5 4,3±1,7 р<0,01,1=2,69 р<0,05,1=2,02 р>0,05,1=1,71 р>0,05,1=1,44 р<0,001,1=3,88

Продолжительность болезни:

От 1 года до 4 лет От 5 лет до 9 лет Более 10 лет 18(32,7%) 30 (54,6%) 7(12,7%) 5,8±1,5 4,0±1,5 3,1±1,6 р<0,01,1=2,95 р<0,001,1=4,23 р<0,01,1=2,78

Рентгенологическая стадия по Штейнб] эокеру:

81(1) 81(11) 81(111) вгОУ) 2 (3,6%) 39 (71%) И (20%) 3 (5,4%) 5,6±1,8 4,7±1,5 3,5±1,7 3,4±1,8 р>0,05,1=1,10 р<0,001,1=3,94 р<0,01,1=3,25 р>0,05,1=1,78

Продолжение таблицы 9

Клинические проявления Число больных Уровень ади-понектана, мкг/мл (М±т) Достоверность различий с донорами

Функциональная недостаточность суставов:

I II III 10 (18,2%) 42 (76,4%) 3 (5,4%) 5,7±1,6 4,0±1,5 3,3±1,3 р<0,05,1=2,36 р<0,001,1=4,29 р>0,05, г=1,81

Осложнения:

вторичный артроз Остеопороз Без осложнений 38 (69,1%) 14 (25,4%) 15(27,3%) 3,4±1,4 4,1±1,6 4,1±1,5 р<0,001,1=4,75 р<0,001,1=3,35 р<0,001,1=3,47

Таблица 10.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ УРОВНЯ АДИПОНЕКТИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ

Клинические прояв- Кол-во I группа II группа Досто-

ления больных, (N=14)-с (N=41)-с верность

N низким уров- нормальным (х2.р)

нем адипо- уровнем ади-

нектина понектина

Серопозитивный 34 8 (57,1%) 26 (63,4%) Х2=0,17

Серонегативный 21 6 (42,9%) 15 (36,6%) р=0,67

Эрозивный 38 11(78,6%) 27 (65,8%) Х-8,93

Неэрозивный 17 3 (21,4%) 14 (34,2%) р=0,003

АЦЦВ позитивный 48 9 (64,3%) 39 (95,1%) Х2=8,93

АЦЦВ негативный 7 5 (35,7%) 2 (4,9%) р=0,003

Клиническая стадия:

Очень ранняя стадия 0 0 0 Х2=4,87

Ранняя стадия 0 0 0 р=0,03

Развернутая стадия 43 8(57,1%) 35 (85,4%)

Поздняя стадия 12 6 (42,9%) 6 (14,6%)

Активность болезни

0 (БА828<2,6) 0 0 0 Х2=6,21

1 (2,6<ОА828<3,2) 9 1 (7,1%) 8 (19,5%) р=0,04

2(БА828 3,2-5,1) 42 10(71,4%) 32 (78,1%)

3 (БА828>5,2) 4 3 (21,5%) 1 (2,4%)

Продолжение таблицы 10

Клинические проявления Кол-во больных, N I группа (N=14)-с низким уровнем адипонектина II группа (N=41)-с нормальным уровнем адипонектина Достоверность (Х2,р)

Рентгенологическая

стадия St(I) St(II) StflII) St(IV) 2 39 11 3 0 6 (42,9%) б (42,9%) 2(14,2%) 2 (4,9%) 33 (80,5%) 5 (12,2%) 1 (2,4%) %2=Ю,35 р=0,01

Функциональная не-

достаточность I II III IV 10 42 3 0 1 (7,1%) 10(71,4%) 3 (21,5%) 0 9(21,9%) 32 (78,1%) 0 0 Х2=10,10 р=0,006

Внесуставные прояв-

ления

Кожный васкулит Церебральный васкулит Синдром Шегрена Перикардит Без внесуставных 7 3 4 2 39 5 (35,7%) 2 (14,2%) 1 (7,1%) 0 6 (42,8%) 2 (4,9%) 1 (2,4%) 3 (7,3%) 2 (4,9%) 33 (80,5%) Х-13,25 р=0,01

проявлении

Продолжительность болезни

От 1 года до 4 лет От 5 лет до 9 лет Более 10 лет 18 30 7 1 (7,1%) 8 (57,2%) 5 (35,7%) 17(41,5%) 22 (53,6%) 2 (4,9%) Х2=П-57 р=0,003

Считается что, адипонектин регулирует иммунные и воспалительные механизмы и, таким образом, может уменьшать выраженность воспалительного процесса, уменьшая продукцию провоспалительных цитокинов. Это подтверждается тем, что низкий уровень адипонектина был обнаружен в синовиальной жидкости суставов, которые затронуты воспалительным процессом при РА и ОА [Toussirot Е., Streit G., Wendling D., 2007].

Нами были изучены лабораторные показатели, отражающие тяжесть ОА и активность РА. В таблице 11 представлены данные об уровне СРБ, СОЭ в группах с низким и нормальным уровнем адипонектина в сыворот-

ке крови больных с ОА. Видно, что существует достоверная связь между уровнем адипонектина в сыворотке крови и лабораторными показателями при ОА. У пациентов, имеющих низкий уровень адипонектина, были выявлены более высокие концентрации С-реактивного белка и СОЭ, что косвенно подтверждает данные о наличии у адипонектина противовоспалительных свойств.

Таблица И.

ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ЛАБОРАТОРНЫМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ, ОТРАЖАЮЩИМИ АКТИВНОСТЬ ОСТЕОАРТРОЗА И УРОВНЕМ _АДИПОНЕКТИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ_

Лабораторные показатели I группа (N=46) - с низким уровнем адипонектина II группа (N=84) - с нормальным уровнем адипонектина Досто- верность (t,p)

Скорость оседания эритроцитов (М+т) 27,7±1,4 22,4±1,6 t=2,20 р<0,05

С-реактивный белок (М±ш) (норма -менее 5,0 мг/л) 13,4+1,7 8,2±1,5 t=2,17 р<0,05

В таблице 12 представлены данные об уровне СРБ, СОЭ в группах с низким и нормальным уровнем адипонектина в сыворотке крови больных с РА.

Таблица 12.

ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ЛАБОРАТОРНЫМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ, ОТРАЖАЮЩИМИ АКТИВНОСТЬ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА И УРОВНЕМ АДИПОНЕКТИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ

Лабораторные показатели I группа (N=14)-с низким уровнем адипонектина II группа (N=41) - с нормальным уровнем адипонектина Досто- верность (t,p)

Скорость оседания эритроцитов (М±т) 48,1±3,4 34,6±3,7 t=2,03 р<0,05

С-реактивный белок (М±т) (норма -менее 5,0 мг/л) 16,8±1,5 11,4±1,4 t=2,10 р<0,05

Из таблицы видно, что существует достоверная связь, между уровнем адипонектина в сыворотке крови и лабораторными показателями у

больных с РА (уровнем С-реактивного белка, СОЭ). Это также подтверждает данные литературы о том, что высокий уровень адипонектина может уменьшать выраженность воспаления.

Таблица 13.

КОРРЕЛЯЦИОННЫЕ СВЯЗИ МЕЖДУ УРОВНЕМ АДИПОНЕКТИНА И ФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ ИНДЕКСАМИ ПРИ ОСТЕОАРТРОЗЕ

Показатель Коэффициент корреляции с концентрацией адипонектина крови Достоверность (р)

Индекс Лекена для гонартроза -0,371 0,039

Индекс Лекена для коксартроза -0,347 0,041

Индекс Драйзера для ОА кистей -0,197 0,340

Индекс \ШМАС -0,402 0,041

Длительность госпитализации -0,394 0,037

Таблица 14.

КОРРЕЛЯЦИОННЫЕ СВЯЗИ МЕЖДУ УРОВНЕМ АДИПОНЕКТИНА И ФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ ИНДЕКСАМИ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

Показатель Коэффициент корреляции с ади-понектином Достоверность (р)

Индекс припухлости (баллы) -0,471 0,029

Индекс Ли (баллы) -0,447 0,031

Индекс Лансбури (баллы) -0,397 0,040

Длительность утренней скованности (мин) -0,402 0,041

Число пораженных суставов -0,394 0,037

Общая боль (баллы) -0,398 0,031

Счет боли (баллы) -0,389 0,033

Суставной индекс (баллы) -0,369 0,039

Нами также были изучены корреляционные связи между уровнем адипонектина в сыворотке крови больных ОА с одной стороны и индексами, отражающими выраженность суставного синдрома (альгофункцио-нальный индекс Лекена для гонартроза, альгофункциональный индекс Ле-кена для коксартроза, функциональный индекс Драйзера для ОА кистей и индекс WOMAC), длительностью госпитализации с другой. Полученные результаты представлены в таблице 13. Из нее видно, что наибольшие

корреляционные связи были выявлены между уровнем адипонектина и индексом WOMAC, альгофункциональным индексом Лекена для гонар-троза, альгофункциональным индексом Лекена для коксартроза.

Нами также были изучены также корреляционные связи между уровнем адипонектина в сыворотке крови больных РА с одной стороны и индексами, отражающими выраженность суставного синдрома с другой: индексом Ли, Лансбури, индексом припухлости, общей боли, счетом боли, суставным индексом. Полученные результаты представлены в таблице 14. Из нее видно, что наибольшие корреляции были выявлены между уровнем адипонектина и индексами Ли, Лансбури, припухлости, общей боли, счетом боли, суставным индексом.

Таким образом, пониженный уровень адипонектина в сыворотке крови был обнаружен у 35,4% пациентов с ОА и у 25,4% пациентов с РА. Для больных с ОА, имеющих низкий уровень адипонектина, был характерен следующий симптомокомплекс: полиостеоартроз с быстропрогресси-рующем течением, с наличием вторичного синовита, с продолжительностью заболевания более 10 лет, рентгенологической стадией III и IV, функциональной недостаточностью суставов III. У пациентов с ОА имелась обратная связь между уровнем адипонектина и СРБ, СОЭ, индексом WOMAC, альгофункциональным индексом Лекена для гонартроза, альгофункциональным индексом Лекена для коксартроза. Для больных с РА, имеющих низкий уровень адипонектина, был характерен следующий симптомокомплекс: более высокая степень активности по DAS28 (II-III степень активности), высокий уровень антител к цитрулиновому виментину, развернутая и поздняя стадия заболевания, рентгенологическая стадия II, III, IV с наличием эрозий. Существовала обратная связь между уровнем адипонектина в сыворотке крови больных РА и уровнем С-реактивного белка и СОЭ. Наблюдалась обратная корреляционная связь между уровнем адипонектина и индексами Ли, Лансбури, индексом припухлости, общей боли, счетом боли, суставным индексом у пациентов с РА.

Таким образом, в ходе проведенного исследования была выявлена взаимосвязь между концентрацией адипонектина в сыворотке крови и тяжестью течения суставных заболеваний (ОА и РА). Полученные результаты позволяют предположить наличие патогенетической связи между гормонами жировой ткани и хроническими заболеваниями суставов. Определение концентрации адипонектина в сыворотке крови больных ОА и РА может повысить качество диагностики этих заболеваний. Снижение уровня адипонектина в сыворотке крови может выступать как маркер тяжести и прогрессирования ОА и РА.

выводы

1.В сыворотке крови больных с остеоартрозом в 35,4% случаев выявлено снижение концентрации адипонектина ниже границ нормы.

2. В сыворотке крови больных с ревматоидным артритом в 25,4% случаев выявлено снижение концентрации адипонектина ниже границ нормы.

3. Для больных ОА, имеющих низкий уровень адипонектина, был характерен следующий симптомокомплекс: полиостеоартроз с быстропрог-рессирующем характером течения заболевания, с наличием вторичного синовита, с продолжительностью заболевания более 10 лет, рентгенологической стадией III и IV, функциональной недостаточностью суставов III.

4. Для больных РА, имеющих низкий уровень адипонектина в сыворотке крови, был характерен следующий симптомокомплекс: более высокая степень активности по DAS28 (II-III степень активности), высокий уровень антител к цитруллиновому виментину, развернутая и поздняя стадия заболевания, большая рентгенологическая стадия с наличием эрозий, с внесуставными проявлениями заболевания.

5. При РА и О А имеется обратная корреляционная связь между уровнем адипонектина в сыворотке крови и уровнями С-реактивного белка и СОЭ.

6. У пациентов с ОА имелась обратная корреляционная связь между уровнем адипонектина и индексами WOMAC, альгофункциональным индексом Лекена для гонартроза, альгофункциональным индексом Лекена для коксартроза.

7. У пациентов с РА имелась обратная корреляционная связь между уровнем адипонектина и индексами Ли, Лансбури, индексом припухлости, общей боли, счетом боли, суставным индексом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Для определения уровня адипонектина рекомендуется непрямой твердофазный иммуноферментный метод. Нормальной концентрацией адипонектина следует считать диапазон от 0,8 до 29,7 мкг/мл. Показатели адипонектина менее 0,8 мкг/мл следует считать пониженными.

2. Для уточнения активности и тяжести течения ревматоидного артрита рекомендуется определять уровень адипонектина в сыворотке крови. Снижение его уровня ниже 0,8 мкг/мл говорит о наличии у пациента большей степени активности и более тяжелого варианта течения РА.

3. Для контроля за тяжестью течения остеоартроза рекомендуется определять уровень адипонектина в сыворотке крови. Снижение его уровня ниже 0,8 мкг/мл говорит о прогрессировании и более тяжелом варианте течения ОА, с наличием вторичного синовита, генерализованным поражением суставов, с большим классом функциональной недостаточности суставов.

ПУБЛИКАЦИИ

1. Исследование тяжести ревматоидного артрита в популяции больных Карачаево-Черкесской республики // Актуальные проблемы клинической медицины. 7-я научно-практическая конференция врачей Карачаево-Черкесской республики. Сборник трудов (Черкесск, 2009). - С. 151154. Соавт.: Кубаева З.К., Кнухова З.Н.

2. Ревматологическая служба и заболеваемость ревматоидным артритом в Карачаево-Черкесской республике Н Научно-практическая ревматология. №5. - 2009. - С.83-85.

3. Заболеваемость ревматоидным артритом в Карачаево-Черкесской республике // Актуальные вопросы практического здравоохранения. Сборник трудов (Черкесск, 2008). - С.71-72. Соавт.: Кубаева З.К., Кнухова З.Н.

4. Распространенность ревматических заболеваний в Карачаево-Черкесской республике // Научно-практическая ревматология. №2. -2004. - С.83. Соавт.: Савилова Е.И., Кнухова З.Н.

5. Социальная значимость ревматических заболеваний в Карачаево-Черкесской республике // Научно-практическая ревматология. Тезисы IV Съезда ревматологов России, Казань, 23-26 мая, 2005г. - №3. - 2005. -С.95. Соавт.: Савилова Е.И.

6. Диагностическое значение определение уровня адипонектина в сыворотке крови больных ревматоидным артритом. // Сборник научных работ. Актуальные проблемы современной ревматологии. Волгоград. Вы-

пуск 27. - 2010 год. - С. 34-35. Соавт.: Доронина И.В., Заводовский Б.В., Никитина Н.В.

7. Диагностическое значение маркеров метаболического синдрома при дегенеративно-дистрофических заболеваниях суставов. // Сборник научных работ. Актуальные проблемы современной ревматологии. Волгоград. Выпуск 27. - 2010 год. - С. 38-39. Соавт.: Доронина И.В., Заводовский Б.В., Никитина Н.В., Яшина Ю.В., Будкова Е.В., Зборовская И.А.

8. Диагностическое значение уровня адипокинов у больных с остеоартро-зом. // Сборник научных работ. Актуальные проблемы современной ревматологии. Волгоград. Выпуск 27. - 2010 год. - С. 76-77. Соавт.: Доронина И.В., Заводовский Б.В., Никитина Н.В., Яшина Ю.В., Будкова Е.В., Зборовская И.А.

9. Клинико-патогенетическое значение определения уровня адипо-нектина в сыворотке крови больных с остеоартрозом. II Паллиативная медицина и реабилитация. - 2010 год. - № 1. - С. 31-33. Соавт.: Доронина И.В., Заводовский Б.В., Никитина Н.В., Яшина Ю.В., Будкова Е.В., Зборовская И.А.

Ю.Прогностическое значение концентрации адипонектина в сыворотке крови при ревматоидном артрите. // Вестник современной клинической медицины. - 2010 год. - Том 3, приложение 1. - С. 137-138. Соавт.: Доронина И.В., Заводовский Б.В., Никитина Н.В., Яшина Ю.В., Будкова Е.В., Зборовская И.А.

11 .Significance of adiponectin determination in osteoarthritis patients. // Ann Rheum Dis. - 2010. - Vol. 69 (Suppl. 3). - P. 703. Соавт.: B.Zavodovsky, N.Nikitina, Y.Yashina, E.Budkova, LDoronina, I.Zborovskaya

ПАВЛОВА АЛЛА БОРИСОВНА

Автореферат

Подписано к печати 02.07.10 г. Формат 60x84/16. Печать офс. Бум. офс. Уч. печ.л.1,75 Тираж 100 экз. Заказ 214.

Отпечатано с готового оригинал-макета В типографии издательства «Перемена» 400131,Волгоград, пр.им. В.И.Ленина,27

Оглавление диссертации Павлова, Алла Борисовна :: 2010 :: Волгоград

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Часть I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПАТОГЕНЕЗ РЕВМАТОИДНОГО

АРТРИТА.

ГЛАВА 2. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПАТОГЕНЕЗ ОСТЕОАРТРОЗА.

ГЛАВА 3. МЕТАБОЛИЗМ ЖИРОВОЙ ТКАНИ И АДИПОКИНЫ. РОЛЬ

АДИПОНЕКТИНА В НОРМЕ И В ПАТОЛОГИИ.

Часть 2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

4.1 Больные остеоартрозом.

4.2 Больные ревматоидным артритом.

4.3 Здоровые лица.

ГЛАВА 5. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

5.1. Определение уровня адипонектина в сыворотке крови методом ИФА.

5.2. Определение С-реактивного белка в сыворотке крови методом ИФА.

5.3. Дополнительные иммунологические и общеклинические лабораторные методы исследования.

5.4. Общеклинические методы исследования.

5.5. Определение оценки боли и функции суставов при остеоартрозе.

5.6 Ультразвуковое исследование суставов.

5.7. Статистическая обработка полученных результатов.

ГЛАВА 6. УРОВЕНЬ АДИПОНЕКТИНА У БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРОЗОМ И У

ЛИЦ КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ.

6.1 Уровень адипонектина у здоровых лиц.

6.1 Уровень адипонектина у больных с остеоартрозом.

ГЛАВА 7 УРОВЕНЬ АДИПОНЕКТИНА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ

АРТРИТОМ.

Введение диссертации по теме "Ревматология", Павлова, Алла Борисовна, автореферат

Патология костно-суставной системы ложится тяжелым медико-социальным бременем на современное общество, негативно влияя на здоровье и качество жизни пациентов и на экономический потенциал страны. В Российской Федерации ежегодно впервые диагностируются до 700 тыс. новых случаев воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов [25]. Наибольшее медико-социальное значение за счет широкой распространенности в популяции получили такие ревматические заболевания как остеоартроз и ревматоидный артрит. Они преимущественно поражают трудоспособное население, влияют на качество жизни пациентов, могут приводить к развитию инвалидности и в некоторых случаях определяют неблагоприятный для жизни прогноз. В* связи с этим разработка новых методов диагностики суставных заболеваний и создание новых лабораторных маркеров, отражающих их тяжесть можно считать актуальной научной задачей.

ОА представляет собой гетерогенную группу заболеваний суставов различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими и клиническими признаками [10]. Традиционной точкой зрения на патогенез ОА является изменение синтеза протеогликанов хряща, разволокнение суставного матрикса и снижение его противостояния механическим-нагрузкам. В основе развития этого заболевания лежит нарушение равновесия между анаболическими и катаболическими процессами в тканях сустава, прежде всего в гиалиновом хряще - основном и первичном месте патологических изменений. Помимо гиалинового хряща при ОА патологически изменяются и другие ткани сустава: синовиальная оболочка, субхонд-ральная кость, суставная капсула, внутрисуставные связки и околосуставные мышцы.

Истинную распространенность ОА трудно оценить, так как многие больные, имеющие рентгенологические признаки этого заболевания, не имеют его клинических проявлений. Однако, общепризнанно, что по распространенности он является лидером среди ревматических болезней. ОА встречается у 10% населения. Каждый второй пациент с этим заболеванием старше 50 лет. С возрастом частота ОА резко возрастает: его рентгенологические признаки определяются у 90% женщин и у 80% мужчин старше 70 лет [23]. При ОА в первую очередь поражаются так называемые нагрузочные суставы, что значительно ухудшает качество жизни больных. ОА не влияет непосредственно на жизненный прогноз, но является одной из основных причин преждевременной потери трудоспособности и инвалидности.

РА является наиболее распространенным воспалительным аутоиммунным заболеванием суставов. Согласно данным ВОЗ, частота встречаемости РА в популяции составляет от 0,6 до 1,3%. При этом на долю этого заболевания приходится 10% от общего числа ревматических болезней, а ежегодная частота новых случаев составляет около 0,02% [18]. Этиопатогенез РА характеризуется дисбалансом показателей различных параметров иммунного статуса. Причины, по которым возникает этот дисбаланс, до конца не выяснены. Большое значение придается развитию иммунологического воспаления, основу которого составляет каскад биохимических и иммунологических процессов.

Несмотря на патогенетические различия между ОА и РА, некоторые авторы подчеркивают близость патологических процессов в хряще при этих заболеваниях. Обращается внимание на то, что при них превалируют катаболические процессы, которые играют основную роль в деградации суставного хряща. Нарушение метаболизма и процессы деградации хряща во многом связаны с выработкой провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины, фактор некроза опухоли альфа. Согласно классической теории патогенеза РА и ОА источником их образования могут быть синовиальная ткань, мононуклеарные клетки, а также хондроциты.

В последние годы появились данные о том, что течение ОА и РА утяжеляется при дисбалансе гормонов белой жировой ткани. В ряде работ было продемонстрировано, что ОА и РА проявляют себя как заболевания с системными нарушениями обмена, включающими сбои в стромальном дифференцировании клеток адипозогенеза, хондрогенеза и нарушением метаболизма липидов. Одним из пусковых факторов нарушения липидного обмена является дисбаланс адипокинов. Последние регулируют иммунные, воспалительные процессы. Им отводят одну из ключевых ролей в воспалении суставов. Они регулируют обмен цитокинов и иммунный ответ организма. Одним из наиболее изученных гормонов жировой ткани является адипонектин. Многие его функции до сих пор остаются неясными, но эпидемиологические и клинические данные свидетельствуют о том, что уровень сывороточного адипонектина связан с массой тела, риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, нарушением чувствительности к инсулину. Последние исследования демонстрируют наличие у адипонектина противоспалительных, антиатерогенных и антидиабетических свойств. В ряде работ было показано, что хондроциты имеют рецепторы к адипонек-тину [62]. Имеются данные, что адипонектин влияет на гомеостаз гиалинового хряща, поддерживая в нем нормальный уровень анаболических и катаболических процессов. В ряде работ высказывается предположение о том, что адипонектин может действовать как защитный фактор при ОА [62]. Так, известно, что нормальный уровень адипонектина в полости сустава способствует большей устойчивости гиалинового хряща к нагрузкам [62]. Было продемонстрировано изменение концентрации адипонектина в полости воспаленных суставов, затронутых РА [139, 258]. С учетом этих данных можно предположить, что одним из источников цитокинов при ОА и РА может выступать не только иммунная система, но и жировая ткань.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить концентрацию адипонектина сыворотки крови в группе здоровых лиц.

2. Изучить концентрацию адипонектина сыворотки крови у пациентов с ревматоидным артритом и с остеоартрозом.

3. Изучить взаимосвязь между уровнем адипонектина сыворотки крови и клиническими проявлениями остеоартроза.

4. Изучить взаимосвязь между уровнем адипонектина сыворотки крови и клиническими проявлениями ревматоидного артрита.

5. Изучить взаимосвязь между уровнем адипонектина сыворотки крови и маркерами воспаления при РА и ОА.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые на большом клиническом материале у больных остеоартро-, зом и ревматоидным артритом методом иммуноферментного анализа изучен уровень адипонектина в сыворотке крови. Определена связь между уровнем адипонектина и клиническими проявлениями ОА и РА. Прослежена взаимосвязь между уровнем адипонектина и маркерами воспалитель-^ ного процесса при этих заболеваниях. Полученные данные позволяют I > предположить, что адипонектин может быть патогенетическим фактором, способствующим уменьшению суставного повреждения при ОА и РА.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Изучена диагностическая ценность определения адипонектина при ОА и РА. Разработаны критерии тяжести течения ОА и РА в зависимости от уровня адипонектина в сыворотке крови. При низкой концентрации адипонектина сыворотки крови наблюдается большая активность РА и более тяжелое течение ОА. Имеется отрицательная корреляция между уровнем адипонектина в сыворотке крови с одной стороны и суставными индексами, лабораторными маркерами воспаления с другой стороны. Все это позволяет рекомендовать метод определения адипонектина в сыворотке крови для мониторинга тяжести состояния больных с Ра и ОА в клинической практике.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАШИТУ

Показано, что у больных ОА и РА понижен уровень адипонектина в сыворотке крови по сравнению с группой здоровых лиц. Наибольшее снижение концентрации адипонектина наблюдается при более тяжелых формах ОА и РА. Имеется корреляционная связь между уровнем адипонектина и лабораторными маркерами, отражающими тяжесть ОА и РА. У пациентов с ОА имеется обратная корреляционная связь между уровнем адипонектина и индексами "ЭДОМАС, альгофункциональным индексом Лекена для гонартроза, альгофункциональным индексом Лекена для коксартроза. У пациентов с РА имеется обратная корреляционная связь между уровнем адипонектина и индексами Ли, Лансбури, индексом припухлости, общей боли, счетом боли, суставным индексом. Полученные данные могут свидетельствовать об участии адипонектина в патогенезе РА и ОА, как фактора, обладающего протективным действием на гиалиновый хрящ.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

ПУБЛИКАЦИИ

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-патогенетическое значение определения уровня адипонектина в сыворотке крови больных остеортрозом и ревматоидным артритом"

ВЫВОДЫ

1. В сыворотке крови больных с остеоартрозом в 35,4% случаев выявлено снижение концентрации адипонектина ниже границ нормы.

3. Для больных ОА, имеющих низкий уровень адипонектина, был характерен следующий симптомокомплекс: полиостеоартроз с быстропрогрес-сирующем характером течения заболевания, с наличием вторичного си-новита, с продолжительностью заболевания более 10 лет, рентгенологической стадией III и IV, функциональной недостаточностью суставов III.

5. При РА и ОА имеется обратная корреляционная связь между уровнем адипонектина в сыворотке крови и уровнями С-реактивного белка и СОЭ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения уровня адипонектина рекомендуется непрямой твердофазный иммуноферментный метод. Нормальной концентрацией адипонектина следует считать диапазон от 0,8 до 29,7 мкг/мл. Показатели адипонектина менее 0,8 мкг/мл следует считать пониженными.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Павлова, Алла Борисовна

1. Алексеева Л.И.Факторы риска при остеоартрозе. // Научно-практическая ревматология. 2000. - №2. - С. 36-45.

2. Алешкевич А.И. Ультразвуковая диагностика поражений коленного сустава. // Новости лучевой диагностики. 2002,- №1-2. С. 48-51.

3. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. // Русский медицинский журнал. 2001. -№2.-С. 56-60.

4. Вест С.Дж. Секреты по ревматологии. М., СПб.: Изд-во БИНОМ-Невский диалект. 1999. 598 с.

5. Гланц С. Медикобиологическая статистика. // Пер. с англ., М: Практика. - 1998. - 459 с.

6. Доэрти М., Доэрти Д. Клиническая диагностика болезней суставов. -Минск: Тиволи. 1993. 145 с.

7. Ершова Е.В, Колесникова Г.С, Бутрова С.А. Ожирение и метаболизм. 2004. -№1.- С. 34-37.

8. Клиническая ревматология (руководство для практических врачей). / Под редакцией В.И.Мазурова. СПб.: ООО «Изд-во Фолиант». 2001. -467 с.

9. Клинические рекомендации. Ревматология. / Под редакцией Е.Л.Насонова. М.: ГОЭТАР-Медиа. 2005. 304 с.

10. Ю.Коваленко В.Н., Борткевич О.П. Остеоартроз. Практическое руководство. К.: Морион. 2003. 448 с.

11. П.Кузнецова И.В., Подзолкова Н.М., Тиканова В.В. Ожирение и метаболизм. 2004. №2. - С. 35-38.

12. Лабезник Л.Б., Звенигородская Л.А. Метаболический синдром и органы пищеварения. М., Изд-во «Анахарсис». 2009. 181 с.

13. Либерман И.С. Метаболический синдром в свете эволюционно-генетический закономерностей. // Рос. Кардиологический журнал. -2002.-№ 1,-С. 85-89.

14. Мамедов М.Н. Методы раннего выявления и коррекции метаболического синдрома. // Профилактика заболеваний и укрепления здоровья.-2001.-№ 1.-С. 18-20.

15. Мартынов А.И. Метаболический синдром. Новые подходы к лечению. // Кардиология. 2000. - № 8. - С. 78 - 80.

16. Мельниченко Г.А. Ожирение и инсулинорезистентность факторы риска и составная часть метаболического синдрома. // Тер. Архив. — 2001.-№12. С. 5-8.

17. Морозов Ю.В. Основы высшей математики и статистики // М: Медицина. 1998. - 332 с.

18. Насонова В.А., Бунчук Н.В. Ревматические болезни. М., Медицина, 1997. С.257-295,439-446.

19. Недосугова В.Л Метаболический синдром в практике врача-эндокринолога. //Врач. 1999. - № 1 - С. 31 -32.

20. Носков С.М. Болезни суставов. М., СПб.: Изд-во Феникс. 2006. 599 с.

21. Перова Н.В. Метаболический синдром: патогенетические связи и направления коррекции. // Кардиология. 2001. - № 3. - С. 4-9.

22. Пшетаковский И.А. Артрозы: клиника, диагностика, лечение и реабилитация. М.: Астропринт. 2004. 408 с.

23. Тануйлова О. Остеоартроз: Современный взгляд на проблему. // Русский медицинский журнал. 1998. - Т.6 - № 14. - С. 938- 941.

24. Цветкова Е.С. Остеоартроз. М., Медицина, 1997. - 396 с.

25. Эрдес Ш.Ф., Фоломеева О.М., Амирджанова В.Н. Проблема ревматических заболеваний в России с позиции общества и пациента // Вестн РАМН.- 2003.- №7. С. 11-14.

26. Abbate L.M., Stevens J., Schwartz T.A. et al. Anthropometric measures, body composition, body fat distribution, and knee osteoarthritis in women. // Obesity-(Silver-Spring). 2006. - Vol. 14. - №7. - P. 12741281.

27. Ahima R.S., Flier J.S. Adipose tissue as an endocrine organ. // Trends Endocrinol Metab. Vol. 11. - P. 327-332.

28. Ahima R.S., Osei S.Y. Leptin signaling. // Physiol Behav. 2000. - Vol. 81.-P. 223-241.

29. Ahima R.S., Saper C.B., Flier J.S. et al. Leptin regulation of neuroendocrine systems. // Front Neu-roendocrinol. 2000. - Vol. 21. - P. 263-307.

30. Aronne L.J., Isoldi K.K. Overweight and obesity: key components of car-diometabolic risk. // Clin-Cornerstone. 2007. - Vol. 8. - №3. - P. 29-37.

31. Aspden R.M., Scheven B.A., Hutchison J.D. Osteoarthritis as a systemic disorder including stromal cell differentiation and lipid metabolism. // Lancet. 2001. -Vol. 357. - №7. - P. 1118-1120.

32. Ayers D., Clements D.N., Salway F. et al. Expression stability of commonly used reference genes in canine articular connective tissues. // BMC-Vet-Res. 2007. - №3. - P. 7.

33. Baker A.R., Silva N.F., Quinn D.W. et al. Human epicardial adipose tissue expresses a pathogenic profile of adipocytokines in patients with cardiovascular disease. // Cardiovasc-Diabetol. 2006. - №5. - P. 1.

34. Barry F.P. Mesenchymal stem cell therapy in joint disease. // Novartis-Found-Symp. 2003. - Vol. 249. - P. 86-96.

35. Bartlett C., Doyal L., Ebrahim S. et al. The causes and effects of socio-demographic exclusions from clinical trials. // Health-Technol-Assess. -2005.-Vol. 38.-№9.-P. 1-152.

36. Barwell R. Disease of the joins. Hardwicke, London, 1965. 132p.

37. Bastard J.P., Maachi M., Lagathu C. et al. Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance. // Eur-Cytokine-Netw. 2006. - Vol 17. - №1. - P. 4-12.

38. Beltowski J. Adiponectin and resistin—new hormones of white adipose tissue. // Med Sei Monit Vol. 9. P. 55-61.

39. Berg A.H., Scherer P.E. Adipose tissue, inflammation, and cardiovascular disease. // Circ Res. 2005. - Vol. 96. - №9. - P. 939-949.

40. Bijsma J.W., Straub R.H., Masi A.T. et al. Neuroendocrine immune mechanisms in rheumatic disease. // Trends Immunol. 2002. — Vol. 23. - P. 59-61.

41. Blum W.F., Englaro P., Hanitsch S. et al. Plasma leptin levels in healthy children and adolescents: dependence on body mass index, body fat mass, gender, pubertal stage, and testosterone. // J Clin Endocri-nol Metab. -1999. Vol. 82. - P.2904-2910.

42. Boden G., Chen X., Kolaczynski J.W. et al. Effects of prolonged hyper-insulinemia on serum leptin in normal human subjects. // J Clin Invest. -1999.-Vol. 100. -P.l 107-1113.

43. Bokarewa M., Bokarew D., Hultgren O. et al. Leptin consumption in the inflamed joints of patients with rheumatoid arthritis. // Ann Rheum Dis. -2003. Vol. 62. - P.952-956.

44. Bokarewa M., Nagaev I.,' Dahlberg L. et al. Resistin, an adipokine with potent proin-flammatory properties. // J Immunol. 2005. - Vol. 174. -№9.-P. 5789-5795.

45. Bonewald L.F., Dalls S.L. Role of activated and latent transforming growth factor in bone formation. // J Cell Biochem. 1994. - Vol. 55. - P. 350-357.

46. Bray G.A. Medical consequences of obesity. // J-Clin-Endocrinol-Metab.- 2004. Vol. 89. - № 6. - P. 2583-2589.

47. Bray G.A. Risks of obesity. // Endocrinol-Metab-Clin-North-Am. 2003.- Vol. 32. №4. - P. 787-804.

48. Bray GA. In Obesity-Mechanisms and Clinical Management. 2003.- P. 449-476.

49. Bruun J.M., Lihn A.S., Verdich C. et al. Regulation of adiponectin by adipose tissue derived cytokines in vivo and in vitro investigations in humans. // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003. - Vol. 285. - P. 527533.

50. Buckwaiter J., Lotz M., Stoltz J.F. Osteoarthritis, Inflammation and degradation: a continuum. 2007. - 299 p.

51. Burr D.B., Schaffler M.B. The involvement of subchondral mineralized tissues in osteoarthrosis: quantitative microscopic evidence. // Microsc Res Tech. 1997. - Vol. 37. - №4. -P. 343-357.

52. Caixas A., Gimenez-Palop O., Gimenez-Perez G. et al. Postprandial adi-ponectin levels are unlikely to contribute to the pathogenesis of obesity in Prader-Willi syndrome. // Horm Res. 2006. - Vol. 65. - P.39-45.

53. Castracane V.D., Kraemer R.R., Franken M.A., Kraemer G.R., Gimpel T. Serum leptin concentration in women: effect of age, obesity, and estrogen administration. // Fertil Steril. 1998. - Vol. 70. - P.472-477.

54. Centeno C.J., Busse D., Kisiday J. et al. Regeneration of meniscus cartilage in a knee treated with percutaneously implanted autologous mesenchymal stem cells. // Med-Hypotheses. 2008. - Vol. 71. - №6. - P. 900908.

55. Chandrasekar B., Patel DN., Mummidi S. et al Interleukin-18 suppresses adiponectin expression in 3T3-L1 adipocytes via a novel // J Biol Chem. -2008. Vol. 283. - №7. - P. 4200-4209.

56. Chang L.C., Huang K.C., Wu Y.W. et al The clinical implications of blood adiponectin in cardiometabolic disorders. // Journal of the Formo-san Medical Association. 2008. - Vol. 108. - №5. - P. 353-366.

57. Chen T.H., Chen L., Hsieh M.S. et al. Evidence for a protective role for adiponectin in osteoarthritis. // Biochim-Biophys-Acta. 2006. - Vol. 1762. - №8.-P. 711-718.

58. Christensen R., Astrup A., Bliddal H. Weight loss: the treatment of choice for knee osteoarthritis? A randomized trial. // Osteoarthritis-Cartilage. -2005. Vol. 13. - №1. - P. 20-27.

59. Chu C.H., Lee J.K., Lam H.C. et al. Atorvastatin does not affect insulin sensitivity and the adiponectin or leptin levels in hyperlipidemic Type 2 diabetes. // J-Endocrinol-Invest. 2008. - Vol. 31. - №1. - p. 42-47.

60. Cicuttini F.M., Baker J.R., Spector T.D. The association of obesity with osteoarthritis of the hand and knee in women: a twin study. // J Rheumatol. 1996. - Vol. 23. - P. 1221 -1226.

61. Conaghan P.G., Vanharanta H., Dieppe P.A. Is progressive osteoarthritis an atheromatous vascular disease? // Ann-Rheum-Dis. 2005. - Vol. 64. -№11.-P. 1539-1541.

62. Connor A.M., Berger S., Narendran A. et al. Inhibition of protein gera-nylgeranylation induces apoptosis in synovial fibroblasts. // Arthritis-ResTher. 2006. - Vol. 8. - №4. - P. 94.

63. Crowley V.E., Yeo G.S., O'Rahilly S. Obesity therapy: altering the energy intake-and-expenditure balance sheet. // Nat-Rev-Drug-Discov. 2002. -Vol. 1. - №4. - P. 276-286.

64. Csaki C., Matis U., Mobasheri A. et al. Chondrogenesis, osteogenesis and adipogenesis of canine mesenchymal stem cells: a biochemical, morphological and ultrastructural study. // Histochem-Cell-Biol. 2007. - Vol. 128.-№6.-P. 507-520.

65. Das U.N. Is obesity an inflammatory condition? // Nutrition Vol. 17. P. 953-966.

66. Davenport G. Rheumatology and musculoskeletal medicine. // Br-J-Gen-Pract. 2004. - Vol. 54. - №503. - P. 457-464.

67. Dayer J.M., Chicheportiche R., Juge-Aubry C. et al. Adipose tissue has anti-inflammatory properties: focus on IL-1 receptor antagonist (IL-IRa). // Ann-N-Y-Acad-Sci. 2006. - Vol. 1069. - P. 444-453.

68. Devaraj S., Torok N., Dasu MR. et al Adiponectin decreases C-reactive protein synthesis and secretion from endothelial cells: evidence for an adipose tissue-vascular loop. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2008. -Vol. 28.-№7.-P. 1219-1221.

69. De-Vuyst D., Vanhoenacker F., Bernaerts A. Patellar tendon-lateral femoral condyle friction syndrome. // JBR-BTR. 2004. - Vol. 87. - №3. - P. 130-131.

70. Dumond H., Presle N., Terlain B. et al. Evidence for a key role of leptin in osteoarthritis. // Arthritis-Rheum. 2003. - Vol. 48. - №11. - P. 31183129.

71. Ehling A., Schaffler A., Herfarth H. et al.The potential of adiponectin in driving arthritis. // J Immunol. 2006. - Vol. 176. - №7. - P. 4468-4478.

72. Elvevoll E.O., Osterud B. Impact of processing on nutritional quality of marine food items. // Forum Nutr. 2003. - Vol. 56. - P.337-340.

73. English P.J., Coughlin S.R., Hayden K. et al. Plasma adiponectin increases postprandially in obese, but not in lean, subjects. // Obes Res. -2003. Vol. 11. - P. 839- 844.

74. Esposito K., Nappo F., Giugliano F. et al. Meal modulation of circulating interleukin 18 and adiponectin concentrations in healthy subjects and in patients with type 2 diabetes mellitus. // Am J Clin. 2003. - Vol. 78. -P. 1135-1140.

75. Faggioni R., Fantuzzi G., Fuller J. et al. IL-1 beta mediates leptin induction during inflammation. // Am J Physiol. 1998. - Vol. 274. -P.204-208.

76. Fantuzzi G. Adiponectin and inflammation: consensus and controversy.// J Allergy Clin Immunol. 2008. - Vol. 122. - №6. - P. 1236.

77. Fantuzzi G. Adipose tissue, adipokines, and inflammation. // J Allergy Clin Immunol Vol. 115. P. 911-919.

78. Fasshuer M., Kralish S., Klier M. et al. Adiponectin gene expression and secretion is inhibited by IL-6 in 3T3-L1 adipocytes. // Biochem Biophys Res Comm. -2003. Vol. 301. - P. 1045-1050.

79. Fei H., Okano H.J., Li C. et al. Anatomic localization of alternatively spliced leptin receptors (Ob-R) in mouse brain and other tissues. // Proc Natl Acad Sci USA. 1999. - Vol. 94. - P. 7001-7005.

80. Fernandes J.C., Martel-Pelletier J. Pelletier J.P. The role of cytokines in osteoarthritis pathophysiology. // Biorheology. 2002. - Vol. 39. - №2. -P. 237-246.

81. Fiaschi T., Cirelli D., Comito G. et al Globular adiponectin induces differentiation and fusion of skeletal muscle cells.// Cell Research. 2008. -Vol. 19. -№5.-P. 584-597:

82. Filkova M., Liskova M.5 Hulejova Hi et al. Increased serum adiponectin levels in female patients with erosive compared with non-erosive osteoarthritis. // Ann-Rheum-Dis. 2009. - Vol. 68. - №2. - P. 295-296.

83. Fiorito S., MagriniL., Adrey J. et al: Inflammatory status and cartilage regenerative potential of synovial fibroblasts from patients with osteoarthritis and chondropathy. // Rheumatology-(Oxford). 2005. — Vol.44. - №2.-P. 164-171.

84. Fridlyand L.E., Philipson L.H. Reactive species and early manifestation of insulin resistance in type 2 diabetes. // Diabetes Obes Metab. 2006. -Vol. 8.-P. 136-145.

85. Frohnauer A., Neff A., Knechtle B. Does running increase the risk of osteoarthritis? // Praxis-(Bern-1994). 2006. - Vol. 35. - P. 1305-1316.

86. Frostegard J., Ulfgren A.K., Nyberg P. et al. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques: dominance of pro-inflammatory

87. Thl) and macrophage-stimulating cytokines. // Atherosclerosis. 1999. -Vol. 145.-№1.-P. 33-34.

88. Fuchs S., Skwara A., Bloch M. et al. Differential induction and regulation of matrix metalloproteinases in osteoarthritic tissue and fluid synovial fibroblasts. // Osteoarthritis-Cartilage. 2004. - Vol. 12. - №5.- P. 409-418.

89. Fujikawa R., Ito C., Nakashima R. et al. Is there any association between subcutaneous adipose tissue area and plasma total and high molecular weight adiponectin levels? // Metabolism. 2008. - Vol. 57. - №4. - P. 506-510.

90. Fujita T. Active absorbable algal calcium (AAACa) changes calcium paradigm. // Clin-Calcium. 2005. - Vol. 15. - №1. - P. 87-93.

91. Fukuhara A., Matsuda M., Nishizawa M. et al. Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin. // Science. 2005. - Vol. 307.-P. 426-430.

92. Funahashi T., Nakamura T., Shimomura I. et al. Role of adipocytokines on the pathogenesis of atherosclerosis in visceral obesity. // Intern Med. -1999. Vol. 38. - №2. - P.202-206.

93. Gannage-Yared M.H., Azar R.R., Amm-Azar M. et al. Pravastatin does not affect insulin sensitivity and adipocytokines levels in healthy nondia-betic patients. // Metabolism. 2005. - Vol. 54. - №7. - P. 947-951.

94. Gegout P.P., Francin P.J., Mainard D. et al. Adipokines in osteoarthritis:friends or foes of cartilage homeostasis? // Joint-Bone-Spine. 2008. 1. Vol. 75.-№6.-P. 669-671.

95. Ginter E., Simko V. Adult obesity at the beginning of the 21st century: epidemiology, pathophysiology and health risk. // Bratisl-Lek-Listy. -2008. Vol. 109. - №5. - P. 224-230.1.k

96. Glass G.G. Osteoarthritis. // Dis-Mon. 2006. - Vol. 52. - №9. - P. 343362.

97. Goldberg T., Cai W., Peppa M. et al. Advanced glycoxidation end products in commonly consumed foods. // J Am DietAssoc. 2004. - Vol. 104.-P. 1287-1291.

98. Gonzalez-Gay M.A., Llorca J., Garcia-Unzueta M.T. et al High-grade inflammation, circulating adiponectin concentrations and cardiovascular risk factors in severe rheumatoid arthritis. // Clin Exp Rheumatol. 2008. - Vol. 26. - №4. - P.596-603.

99. Greenfield J.R., Samaras K., Hayward C.S. et al. Beneficial postprandial effect of a small amount of alcohol on diabetes and cardiovascular risk factors: modification by insulin resistance. // J Clin Endochnol Metab. -2005. Vol. 90. - P.661-672.

100. Gualillo O. Further evidence for leptin involvement in cartilage homeostases. // Osteoarthritis-Cartilage. 2007. - Vol. 15. - №8. - P. 857-860.

101. Gualillo O., Eiras S., Lago F. et al. Elevated serum leptin concentrations induced by experimental acute inflammation. // Life Sci. 2000. -Vol. 67.-P. 2433-2441.

102. Gualillo O., Lago F., Garcia M. et al. Prolactin stimulates leptin secretion by rat white adipose tissue. // Endocrinology. 1999. -Vol. 140. — P.5149-5153.

103. Gudimetla P., Crawford R., Oloyede A. The influence of lipid-extraction method on the stiffness of articular cartilage. // Clin-Biomech-(Bristol,-Avon). 2007. - Vol. 22. - №8. - P. 924-931.

104. Hallikainen M., Kolehmainen M., Schwab U. et al Serum adipokines are associated with cholesterol metabolism in the metabolic syndrome. // Clin Chim Acta. 2007. - Vol. 383. - №1-2. - P. 126-132.

105. Hamerman D. Osteoporosis and atherosclerosis: biological linkages and the emergence of dual-purpose therapies. // QJM. 2005.- Vol. 98. - №7. -p. 467-484.

106. Hammes H.P., Du X., Edelstein D. et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy. // Nat Med. 2003. - Vol. 9. -P.294-299.

107. Hansson G.K„ Zhou X., Tornquist E. et al. The role of adaptive immunity in atherosclerosis. // Ann N Y Acad Sci. 2000. - Vol. 902. - P. 5362.

108. Hansson G.K. Cell-mediated immunity in atherosclerosis. // Curr Opin Lipidol. 1997. - Vol. 8. - №5. -P. 301-311.

109. Heldin C.H. Dimerization of cell surface receptors in signal transduction.//Cell. 1995.-Vol. 80. -P.213-223.

110. Hernandez J.L., Garces C.M., Sumillera M. et al. Aromatase expression in osteoarthritic and osteoporotic bone. // Arthritis-Rheum. 2008. — Vol. 58.-№6.-P. 1696-1700.

111. Hirano T., Akira S., Taga T., Kishimoto T. Biological and clinical aspects of IL-6. // Immunol.Today. 1990. - Vol. 11. -P.443-449.

112. Hock J.M, Gera I. Effect of continuous and intermittent administration and inhibition of resorption on the anabolic response of bone to parathyroid hormone. // J Bone Miner Res. 1992. - №7. - P. 65-72.

113. Hogberg E., Stalman A., Wredmark T. et al. Opioid requirement after arthroscopy is associated with decreasing glucose levels and increasing

114. PGE2 levels in the synovial membrane. // Acta-Orthop. 2006. - Vol. 77. - №4. - P. 657-661.

115. Holcomb I.N., Kabakoff R.C., Chan B. et al. FIZZ1, a novel cysteine-rich secreted protein associated with pulmonary inflammation, defines a new gene family. // EMBO J. 2000. - Vol. 19. - №15. - P. 4046-4055.

116. Hsu C.L., Yen G.C. Phenolic compounds: evidence for inhibitory effects against obesity and their underlying molecular signaling mechanisms. // Mol-Nutr-Food-Res. 2008. - Vol. 52. - №1. - P. 53-61.

117. Hsu Y.H., Li H.H., Hsieh M.Y. et al. Function of interleukin-20 as a proinflammatory molecule in rheumatoid and experimental arthritis. // Arthritis-Rheum. 2006. - Vol. 54. - №9. - P. 2722-2733.

118. Hunter D J., McDougall J .J., Keefe F.J. The symptoms of osteoarthritis and the genesis of pain. // Rheum-Dis-Clin-North-Am. 2008. - Vol. 34. -№3. - P. 623-643.

119. Hurley B.F., Roth S.M. Strength training in the elderly: effects on risk factors for age-related diseases. // Sports-Med. 2000. - Vol. 30. - №4. -P. 249-268.

120. Inami N., Nomura S., Inami O. et al Significance of soluble CD40 ligand, adiponectin and reactive oxygen metabolites in aging. // Arch Gerontol Geriatr. 2009. - Vol. 49. - №1. - P. 13-16.

121. Inoue H., Hiraoka K., Hoshino T. et al. High levels of serum IL-18 promote cartilage loss through suppression of aggrecan synthesis. // Bone. -2008.- Vol.42.-№ 6.-P. 1102-1110.

122. Jaber J., Murin J., Kinova S. et al. The role of infection and inflammation in the pathogenesis of atherosclerosis. // Vnitr Lek. 2002. — Vol. 48. -№7.-P. 657-666.

123. Jiang L.S., Zhang Z.M., Jiang S.D. et al. Differential bone metabolism between postmenopausal women with osteoarthritis and osteoporosis. // J-Bone-Miner-Res. 2008. - Vol. 23. - №4. - P. 475-483.

124. Jiang Y., Mishima H., Sakai S. et al. Gene expression analysis of major lineage-defining factors in human bone marrow cells: effect of aging, gender, and age-related disorders. // J-Orthop-Res. 2008. Vol. 26. - №7. -P. 910-917.

125. Joosten L.A., Netea M.G., Kim S.H. et al. IL-32, a proinflammatory cytokine in rheumatoid arthritis. // Proc-Natl-Acad-Sci-U-S-A. 2006. -Vol. 103. - №9. - P. 3298-3303.

126. Joseph A. Osteoarthritis, inflammation and degradation: a continuum. / IOS Press. 2007. - 299 p.

127. Kadowaki T., Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin receptors. // Endocrine Rev. 2005. - Vol. 26. - P. 439-451.

128. Kadowaki T., Yamauchi T., Kubota N. et al. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome. // J Clin Invest. 2006. - Vol.116. - №7. - P. 1784-1792.

129. Kafienah W., Mistry S., Perry M.J. et al. Pharmacological regulation of adult stem cells: chondrogenesis can be induced using a synthetic inhibitor of the retinoic acid receptor. // Stem-Cells. 2007. - Vol. 25. - №10. -p. 2460-2468.

130. Kalichman L., Malkin I., Kobyliansky E. Association between physique characteristics and hand skeletal aging status. // Am-J-Phys-Anthropol. 2005. Vol. 128. - № 4. - P. 889-895.

131. Kanazawa I., Yamaguchi T., Yano S. et al. Adiponectin and AMP kinase activator stimulate proliferation, differentiation, and mineralization of osteoblastic MC3T3-E1 cells. // BMC Cell Biol. 2007. - Vol. 29. -№8.-P. 51.

132. Kidani T., Sakayama K., Masuno H. et al. Active-dimeric form of lipoprotein lipase increases in the adipose tissue of patients with rheumatoid arthritis treated with prednisolone. // Biochim-Biophys-Acta. 2002. -Vol. 1584.-№5.-P. 31-36.

133. Kim R.S., Song J.S., Park S.W. et al. Lipoma arborescens of the knee. // Arthroscopy. 2004. - Vol. 20. - №8. - P. 95-99.

134. Kim S.J., Ju J.W., Oh C.D. et al. ERK-1/2 and p38 kinase oppositely regulate nitric oxide-induced apoptosis of chondrocytes in association with p53, caspase-3, and differentiation status. // J Biol Chem. 2002. -Vol. 277. — P.1332-1339.

135. Kishimoto T., Taga T., Akira S. Cytokine signal transduction. // Cell. -1994. Vol. 76. - P.253-262.

136. Kitamura H. Establishment of a bipotent cell line CL-1 which differentiates into chondrocytes and adipocytes from adult mouse. // Osteoarthritis-Cartilage. 2004. - Vol. 12. - №1. - P. 25-37.

137. Kleindienst R., Schett G., Amberger A. et al. Atherosclerosis as an autoimmune condition. // Isr J Med Sci. 1995. - Vol. 31. - №10. - P. 596599.

138. Kolaczynski J.W., Nyce M.R., Considine R.V. et al. Acute and chronic effects of insulin on leptin production in humans: Studies in vivo and in vitro. // Diabetes. 1996. - Vol. 45. - P.699-701.

139. Komatsu M., Ohfusa H., Aizawa T. et al Adiponectin inversely correlates with high sensitive C-reactive protein and triglycerides, but not with insulin sensitivity, in apparently healthy Japanese men. // Endocr J. -2008. Vol. 55. - №1. - P. 229.

140. Kralisch S., Sommer G., Deckert CM. et al Adipokines in diabetes and cardiovascular diseases. // Minerva Endocrinol. 2007. — Vol. 32. - №3. -P. 161-171.

141. Kuniyasu A., Ohgami N., Hayashi S. et al. CD36-mediated endocytic uptake of advanced glycation end products (AGE) in mouse 3T3-L1 and human subcutaneous adipocytes. // FEBS Lett. 2003. - Vol. 537. -P.85-90.

142. Lago R., Gomez R., Lago F. et al. Leptin beyond body weight regulation—current concepts concerning its role in immune function and inflammation. // Cell-Immunol. 2008. - Vol. 252. - №1-2. - P. 139-145.

143. Lago R., Gomez R., Otero M. et al. A new player in cartilage homeostasis: adiponectin induces nitric oxide synthase type II and proinflammatory cytokines in chondrocytes. // Osteoarthritis-Cartilage. -2008. Vol. 16. - № 9. - P. 1101-1119.

144. Lajeunesse D., Pelletier J.P., Martel-Pelletier J. Osteoarthritis: a metabolic disease induced by local abnormal leptin activity? // Curr-Rheumatol-Rep. 2005. - Vol. 7. - №2. - P. 79-81.

145. Lawler D.F., Larson B.T., Ballam J.M. et al. Diet restriction and ageing in the dog: major observations over two decades. // Br-J-Nutr. 2008. -Vol. 99. - №4.-P. 793-805.

146. Lazurova I., Dravecka I. Obesity and disorders of the menstrual cycle // Vnitr-Lek. 2002. Vol. 48. - №4. - P. 349-352.

147. Lee G.H., Proenca R., Montez J.M. et al. Abnormal splicing of the leptin receptor in diabetic mice. // Nature. 1996. - Vol. 379. - P.632-635.

148. Lehrke M., Reilly M.P., Millington S.C. et al. An inflammatory cascade leading to hyperresistinemia in humans. // PLoS Med I. 2004. - Vol. 2. -P.45.

149. Lemon M., Packham I., Narang K. et al. Patellar tendon length after knee arthroplasty with and without preservation of the infrapatellar fat pad. // J-Arthroplasty. 2007. - Vol. 22. - №4. - P. 574-580.

150. Li B., Marshall D., Roe M. et al. The electron microscope appearance of the subchondral bone plate in the human femoral head in osteoarthritis and osteoporosis. // J Anat. 1999. - Vol. 195. - № 1. - P. 101-110.

151. Li J., Shen W., Kong K. et al.Interleukin-21 induces T-cell activation and proinflammatory cytokine secretion in rheumatoid arthritis. // Scand-J-Immunol. 2006. - Vol. 64. - №5. - P. 515-522.

152. Lippielo L., Woodword J., Karpman D. et al. Beneficial effect of cartilage structure modyifing agents tested in chondrocyte and rabbit instability model osteoartrosis. // Arthr Rheum. 1999. - Vol. 42. - P. 256.

153. Lo J., Bernstein LE., Canavan B. et al. Effects of TNF-alpha neutralization on adipocytokines and skeletal muscle adiposity in the metabolic syndrome. // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007. - Vol. 293. - №1. -P. 102-109.

154. Loeser R.F. Systemic and local regulation of articular cartilage metabolism: where does leptin fit in the puzzle? // Arthritis-Rheum. 2003. -Vol. 48. - №1. - P. 3009-3012.

155. Maccoux L.J., Salway F., Day P.J. Clements D.N. Expression profiling of select cytokines in canine osteoarthritis tissues. // Vet-Immunol-Immunopathol. 2007. - Vol. 118. - №1-2. - P. 59-67.

156. Macule F., Sastre S., Lasurt S. et al. Hoffa's fat pad resection in total knee arthroplasty. // Acta-Orthop-Belg. 2005. - Vol. 71. - №6. - P.714-717.

157. Maeda N., Takahashi M., Funahashi T. et al PPARgamma ligands increase expression and plasma concentrations of adiponectin, an adipose-derived pro-tein. // Diabetes. 2001. - Vol. 50. - №9. - P. 2094-2099.

158. Magliano M. Obesity and arthritis. // Menopause-Int. 2008. - Vol. 14. -№4.-P. 149-154.

159. Mareddy S., Crawford R., Brooke G. et al. Clonal isolation and characterization of bone marrow stromal cells from patients with osteoarthritis. // Tissue-Eng. 2007. - Vol. 13. - №4. - P. 819-829.

160. Margetic S., Gazzola C., Pegg G.G. et al. Leptin: a review of its peripheral actions and interactions. // Int J Obes Relat Metab Disord. 2002. — Vol. 26. -P.1407-1433.

161. Marsano A., Mill ward-Sadler S.J., Salter D.M. et al. Differential cartilaginous tissue formation by human synovial membrane, fat pad, meniscus cells and articular chondrocytes. // Osteoarthritis-Cartilage. 2007. -Vol. 15. -№1.-P. 48-58.

162. Martinet W., Kockx M.M. Apoptosis in atheroclerosis: implications for plaque destabilization. // Verh K Acad Geneeskd Belg. 2004. - Vol. 66. - №1. — P. 61-79.

163. Matsushita K, Tamakoshi K, Yatsuya H. ey al. Further inflammatory information on metabolic syndrome by adiponectin evaluation. // Int J Cardiol. 2008. - Vol. 124. - №3. - P. 339-344.

164. Matsuzawa Y., Funahashi T., Nakamura T. Molecular mechanism of metabolic syndrome X: contribution of adipocytokines adipocyte-derived bioactive substances. // Ann N YAcad Sci. 1999. - Vol. 892. - P. 146154.

165. Messier S.P. Obesity and osteoarthritis: disease genesis and nonpharma-cologic weight management. // Rheum-Dis-Clin-North-Am. 2008. -Vol. 34. - №3. — P. 713-729.

166. Metzler B., Abia R., Ahmad M. et al. Activation of heat shock transcription factor 1 in atherosclerosis. Am J Pathol. 2003. - Vol. 162. - №5. -P. 1669-1676.

167. Metzler B., Xu Q., Wick G.The role of (auto-) immunity in atherogenesis. // Wien Klin Wochenschr. 1998. - Vol. 110. - №10. - P. 350-355.

168. Meyer O.Atherosclerosis and connective tissue diseases. // Joint Bone Spine. 2001. - Vol. 68. - №6. - P. 564-575.

169. Millett P.J., Gobezie R., Boykin R.E.Shoulder osteoarthritis: diagnosis and management. // Am-Fam-Physician. 2008. - Vol. 78. - №5. - P. 605-611.

170. Millonig G., Schwentner C., Mueller P. et al. The vascular-associated lymphoid tissue: a new site of local immunity. // Curr Opin Lipidol. -2001.-Vol. 12. №5. — P. 547-553.

171. Mochan E., Ebell M.H. Predicting rheumatoid arthritis risk in adults with undifferentiated arthritis. // Am-Fam-Physician. 2008. - Vol. 77. -№10.-P. 1451-1453.

172. Moyad M.A. Obesity, interrelated mechanisms, and exposures and kidney cancer. // Semin-Urol-Oncol. 2001. - Vol. 19. - №4. - P. 270-279.

173. Munoz M., Mazure R.A., Culebras J.M. Obesity and the immune system // Nutr-Hosp. 2004. - Vol. 19. - №6. - P. 319-324.

174. Murphy J.M., Dixon K., Beck S. et al. Reduced chondrogenic and adi-pogenic activity of mesenchymal stem cells from patients with advanced osteoarthritis. // Arthritis-Rheum. 2002. - Vol. 46. - №3. - P. 704-713.

175. Musso G., Gambino R., Durazzo M. et al. Adipokines in NASH: postprandial lipid metabolism as a link between adiponectin and liver disease. // Hepatology 2005. - Vol. 42. - P. 1175-1183.

176. National Institutes of Health Consensus Development Panel on the Health Implications of Obesity. Health implications of obesity. // Ann Intern Med 1985.-Vol. 103.-P. 147-151.

177. Nganvongpanit K., Itthiarbha A., Ong-Chai S. et al. Evaluation of serum chondroitin sulfate and hyaluronan: biomarkers for osteoarthritis in canine hip dysplasia. // J-Vet-Sci. 2008. - Vol. 9. - №3. - P. 317-325.

178. Ogueta S., Olazabal I., Santos I. et al. Transgenic mice expressing bovine GH develop arthritic disorder and self-antibodies. // J-Endocrinol. -2000.- Vol. 165.-№ 2.-P. 321-328.

179. Otero M., Lago R., Gomez R. et al. Changes in plasma levels of fat-derived hormones adiponectin, leptin, resistin and visfatin in patients with rheumatoid arthritis. // Ann Rheum Dis. 2006. - Vol. 65. - P. 1198-1201.

180. Otero M., Lago R., Gomez R. et al. Leptin: a metabolic hormone that functions like a proinflammatory adipokine. // Drug-News-Perspect. -2006.-Vol. 19. №1. -P.21-26.

181. Otero M., Lago R., Lago F. et al. Signalling pathway involved in nitric oxide synthase type II activation in chondrocytes: synergistic effect of leptin with interleukin-1. // Arthritis Res Ther. 2005. - Vol. 7. - P. 581591.

182. Otero M., Reino J.J., Gualillo O. Synergistic induction of nitric oxide synthase type II: in vitro effect of leptin and interferon-gamma in human chondrocytes and ATDC5 chondrogenic cells. // Arthritis Rheum. 2003. -Vol. 48. -P.404-409.

183. Ouchi N., Kihara S., Arita Y. et al. Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponectin. // Circulation 1999. - Vol. 100. - P. 2473-2476.

184. Oya T., Hattori N., Mizuno Y. et al. Methylglyoxal modification of protein. Chemical and immunochemical characterization of methylglyoxal-arginine adducts. // J Biol Chem. 1999. - Vol. 26. - P. 18492- 18502.

185. Pai A., Li X., Majumdar S. A comparative study at 3 T of sequence dependence of T2 quantitation in the knee. // Magn-Reson-Imaging. 2008. - Vol. 26. - №9. - P. 1215-1220.

186. Patrick J., Steven R. et al. Response: Postprandial Adiponectin Revisited.//Obes Res. 2004. - Vol. 12.-P. 1032-1034.

187. Peake P.W., Kriketos A.D., Denyer G.S. et al. The postprandial response of adiponectin to a high-fat meal in normal and insulin-resistantsubjects. // Int J Obes Relat Metab Disord. 2003. - Vol. 27. - P.657-662.

188. Perl M., Gebhard F., Knoferl M.W. et al The pattern of preformed cytokines in tissues frequently affected by blunt trauma. // Shock. 2003. -Vol. 19. -№4.-P. 299-304.

189. Petrovic-Rackov L. Cytokines in rheumatoid arthritis and osteoarthrosis. // Med-Pregl. 2005. - Vol. 58. - №5-6. - P.245-251.

190. Petrovic-Rackov L. Evaluation of the degree of clinical rheumatoid arthritis activity based on the concentrations of cytokines TNF-alpha, IL-12, IL-15, and IL-18 in serum and synovial fluid // Vojnosanit-Pregl. 2006. -Vol. 63. - №1. - P.21-26.

191. Pirila L., Aho H., Roivainen A. et al. Identification of alpha6betal in-tegrin positive cells in synovial lining layer as type B synoviocytes. // J-Rheumatol. 2001. - Vol. 28. - №3. - P. 478-484.

192. Pischon T., Girman C.J., Hotamisligil G.S. et al. Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men. // JAMA. 2004. - Vol. 291. -№14.-P. 1730-1737.

193. Poehls J., Wassel C.L., Harris T.B. Et al Association of adiponectin with mortality in older adults: the Health, Aging, and Body Composition Study. // Diabetologia. 2008. - Vol. 52. - №4. - P. 591-595.

194. Pouders C., De-Maeseneer M., Van-Roy P. et al. Prevalence and MRI-anatomic correlation of bone cysts in osteoarthritic knees. // AJR-Am-J-Roentgenol. 2008. - Vol. 190. - № 1. - P. 17-21.

195. Power J.D., Badley E.M., French M.R. et al.Fatigue in osteoarthritis: a qualitative study. // BMC-Musculoskelet-Disord. 2008. - Vol. 9. - P. 63.

196. Quinn L.S., Anderson B.G., Strait-Bodey L. et al. Oversecretion of in-terleukin-15 from skeletal muscle reduces adiposity. // Am-J-Physiol-Endocrinol-Metab. 2009. - Vol. 296. - №1. - P. 191-202.

197. Rajala M.W., Obici S., Scherer P.E. et al. Adipose-derived resistin and gut-derived resistin-like molecule-beta selectively impair insulin action on glucose production. // J Clin Invest. 2003. - Vol. 2. - P.225-230.

198. Richardson C., Emery P. Laboratory markers of disease activity. // J.Rheumatol. 1996. - Vol. 23(suppl. 44). - P.89-92.

199. Robinson A.J., Taylor D.H., Wright G.D. Infliximab therapy reduces pe-riodontoid rheumatoid pannus formation. // Rheumatology-(Oxford). -2008. Vol. 47. - № 2. - P. 225-226.

200. Roubenoff R. Sarcopenic obesity: does muscle loss cause fat gain? Lessons from rheumatoid arthritis and osteoarthritis. // Ann-N-Y-Acad-Sci. -2007. Vol. 904. - P. 553-557.

201. Sakayama K., Kidani T., Tanji N. et al. The synthesis and activity of lipoprotein lipase in the subcutaneous adipose tissue of patients with musculoskeletal sarcomas. // Anticancer-Res. 2008. - Vol. 28. - №4. - P. 2081-2086.

202. Salas-Salvado J., Granada M., Corominas A. et al Plasma adiponectin distribution in a Mediterranean population and its association with cardiovascular risk factors and metabolic syndrome. // Metabolism. 2007. -Vol. 56.-№11.-P. 1486-1492.

203. Sarraf P., Frederich R.C., Turner E.M. et al. Multiple cytokines and acute inflammation raise mouse leptin levels: potential role in inflammatory anorexia. // J Exp Med. 1999. - Vol. 185.-P.171-175.

204. Sayer A.A., Poole J., Cox V. et al. Weight from birth to 53 years: a longitudinal study of the influence on clinical hand osteoarthritis. // Arthritis Rheum. 2003. - Vol. 48. -P.1030-1033.

205. Schaffler A., Ehling A., Neumann E. et al. Adipocytokines in synovial fluid. // JAMA. 2003. - Vol. 290. - №13. - P. 1709-1710.

206. Schick C., Mack M.G., Marzi I. et al. Lipohemarthrosis of the knee: MRI as an alternative to the puncture of the knee joint. // Eur-Radiol. -2003.-Vol. 13.-№5.-P. 1185-1187.

207. Senolt L., Pavelka K., Housa D. et al. Increased adiponectin is negatively linked to the local inflammatory process in patients with rheumatoid arthritis. // Cytokine. 2006. - Vol. 35. - №5-6. - P. 247-252.

208. Shankar A., Marshall S., Li J. The association between plasma adiponectin level and hypertension. // Acta Cardiol. 2008. - Vol. 63. - №2. -P. 160-165.

209. Shoenfeld Y., Harats D., George J. Atherosclerosis and the antiphos-pholipid syndrome: a link unravelled? // Lupus. 1998. - Vol.7. - №2. -P.140-143.

210. Shoenfeld Y., Sherer Y., George J. et al. Autoantibodies associated with atherosclerosis. // Ann Med. 2000. - Vol. 32. - №1. - P. 37-40.

211. Sigal L.H. Basic science for the clinician 34: Interleukins of current clinical relevance (part II). // J-Clin-Rheumatol. 2005. - Vol. 11. - №1. -P. 34-39.

212. Stavropoulos-Kalinoglou A., Metsios G.S., Koutedakis Y. et al. Redefining overweight and obesity in rheumatoid arthritis patients. // Ann-Rheum-Dis. 2007. - Vol. 66. - №10. - P. 1316-1321.

213. Stern N., Osher E., Greenman Y. Hypoadiponectinemia as a marker of adipocyte dysfunction—part II: the functional significance of low adiponectin secretion. // J Cardiometab Syndr. 2007. - Vol. 2. - №4. - P. 288-294.

214. Steunberg D. Atherogenesis in perspective: hypercholesterolemia and inflammation partners in crime. // Nat. Med. 2002. - Vol. 8. - P. 12111217.

215. Swinscow T.D.V. Statistics at Square One. // 9 ed BMJ Publishing Group. - 1997.- 112 p.

216. Tan K.C., Xu C., Chow W.S. et al. Hypoadiponectinemia is associated with impaired endothelium-dependent vasodilation. // J Clin Endocrinol Metab. 2004. - Vol. 89. - P. 765-760.

217. Tan K.C., Chow W.S., Ai V.H. et al. Advanced glycation end products and endothelial dysfunction in type 2 diabetes. // Diabetes Care 2002. -Vol. 25.-P. 1055-1059.

218. Tang C.H., Chiu Y.C., Tan T.W. et al. Adiponectin enhances IL-6 production in human synovial fibroblast via an AdipoRl receptor, AMPK, p38, and NF-kappa В pathway. // J-Immunol. 2007. - Vol. 179. - №8. -P. 5483-5492.

219. Tarquini R., Lazzeri C., Laffi G. et al Adiponectin and the cardiovascular system: from risk to disease. // Intern Emerg Med. 2007. - Vol. 2. -№3. - P. 165-176.

220. Tartaglia L.A., Dembski M., Weng X. et al. Identification and expression cloning of a leptin receptor, OB-R. // Cell. 1995. - Vol. 83. -P.1263-1271.

221. Tartaglia L.A.The leptin receptor. // J Biol Chem. 1997. - Vol. 272. -P. 6093-6096.

222. Teichtahl A.J., Wang Y., Wluka A.E. et al. The longitudinal relationship between body composition and patella cartilage in healthy adults. // Obe-sity-(Silver-Spring). 2008. - Vol. 16. - №2. - P. 421-427.

223. Teplan V., Schuck O., Stollova M. et al. Metabolic syndrome after renal transplantation. // Med-Pregl. 2007. - Vol.60. - №2. - P. 28-32.

224. Teplan V., Schuck O., Stollova M. et al. Obesity and adiponectin after kidney transplantation. // Acta-Physiol-Hung. 2007. - Vol. 94. - №1-2. -P. 149-157.

225. Terlain B., Dumond H., Presle N. et al. Is leptin the missing link between osteoarthritis and obesity? // Ann-Pharm-Fr. 2005. - Vol. 63. -№3. - P. 186-193.

226. Terlain B., Presle N., Pottie P. et al. Leptin: a link between obesity and osteoarthritis? // Bull-Acad-Natl-Med. 2006. - Vol. 190. - №7. - P. 1421-1435.

227. Toda Y., Segal N., Toda T. et al. A decline in lower extremity lean body mass per body weight is characteristic of women with early phase osteoarthritis of the knee. // J-Rheumatol. 2000. - Vol. 27. - №10. - P. 2449-2454.

228. Tong K.M., Shieh D.C., Chen C.P. et al. Leptin induces IL-8 expression via leptin receptor, IRS-1, PI3K, Akt cascade and promotion of NF-kappaB/p300 binding in human synovial fibroblasts. // Cell-Signal. -2008. Vol. 20. - № 8. - P. 1478-1488.

229. Toussirot E., Streit G., Wendling D. The contribution of adipose tissue and adipokines to inflammation in joint diseases. // Curr-Med-Chem. -2007.-Vol. 14.-№10.-P. 1095-1100.

230. Trayhurn P. Adipose tissue in obesity an inflammatory issue. // Endocrinology - Vol. 146. - P. 1003-1005.

231. Trayhurn P. The biology of obesity. // Proc Nutr Soc Vol. 64. P. 31-38.

232. Tsai W.C., Lin C.C., Chen J.Y. Et al Association of adiponectin with procollagen type I carboxyterminal propeptide in non-diabetic essential hypertension. // Blood Press. 2008. - Vol. 17. - №4. - P. 233-238.

233. Uchida Y., Ohba K., Yoshioka T. et al. Cellular carbonyl stress enhances the expression of plasminogen activator inhibitor-1 in rat white adipocytes via reactive oxygen species-dependent pathway. // J Biol Chem. 2004. - Vol. 279. - P.4075-4083.

234. Unno Y., Sakai M., Sakamoto Y. et al Advanced glycation end products-modified proteins and oxidized LDL mediate down-regulation of leptin in mouse adipocytes via CD36. // Biochem Biophys Res Commun.- 2004. Vol. 325. - P. 151-156.

235. Ushiyama T., Chano T., Inoue K. et all Cytokine production in the infrapatellar fat pad: another source of cytokines in knee synovial fluids. // Ann-Rheum-Dis. 2003. - Vol. 62. - №2. - P. 108-112.

236. Valerio G., Franzese A., Poggi V. et al. Lipophilic thiamine treatment in long-standing insulin-dependent diabetes mellitus. // Acta D/abeto. -1999. Vol. 36. - P.73-76.

237. Valerio G., Franzese A., Poggi V. et al. Long-term follow-up of diabetes in two patients with thiamine-responsive megaloblastic anemia syndrome. // Diabetes Care 1998. - Vol. 21. - P. 38-41.

238. Veres A., Prohaszka Z., Kilpinen S. et al. The promoter polymorphism of the IL-6 gene is associated with levels of antibodies to 60-kDa heatshock proteins. // Immunogenetics. 2002. - Vol. 53. - №10-11. - P. 851856.

239. Vlassara H., Uribarri J. Glycoxidation and diabetic complications: modern lessons and a warning? // Rev Endocr Metab Disord. 2004. — Vol.5. -P. 181 -188.

240. Wang J., Li H., Franco OH., et al. Adiponectin and metabolic syndrome in middle-aged and elderly Chinese. // Obesity (Silver Spring). 2008. -Vol. 16.-№1.-P. 172-178.

241. Wang Y., Wluka A.E., English D.R. et al. Body composition and knee cartilage properties in healthy, community-based adults. // Ann-Rheum-Dis. 2007. - Vol. 66. - №9. - P. 1244-1248.

242. Wearing S.C., Hennig E.M., Byrne N.M. et al. Musculoskeletal disorders associated with obesity: a biomechanical perspective. // Obes-Rev. -2006. Vol. 7. - №3. - P. 239-250.

243. Westacott C.I., Webb G.R., Elson C.J. Cells from osteoarthritic bone produse enzymes which degrade cartilage. // Trans Orthop Res Soc. -1998.-Vol. 23.-P. 919.

244. Westacott C.I., Webb G.R., Warnock M.G. et al. Alteration of cartilage metabolism by cells from osteoarthritic bone. // Arthritis Rheum. 1997. -Vol. 40.-P. 1282-1291.

245. Wick G., Knoflach M., Xu Q. Autoimmune and inflammatory mechanisms in atherosclerosis. // Annu.Rev.Immunol. 2004. - Vol. 22. - P. 361-403.

246. Wiener E., Zanetti M., Hodler J. et al. Lactate and T (2) measurements of synovial aspirates at 1.5 T: differentiation of septic from non-septic arthritis. // Skeletal-Radiol. 2008. - Vol. 37. - №8. - P. 743-748.

247. Williams F.M., Spector T.D. Biomarkers in osteoarthritis. // Arthritis-Res-Ther.-2008.-Vol. 10.-№1.-P. 101.

248. Winter A., Breit S., Parsch D. et al. Cartilage-like gene expression in differentiated human stem cell spheroids: a comparison of bone marrow-derived and adipose tissue-derived stromal cells. // Arthritis-Rheum. -2003. Vol. 48. - №2. - P. 418-429.

249. Wu Y.S., Hu Y.Y., Yang R.F. et al. The matrix metalloproteinases as pharmacological target in osteoarthritis: statins may be of therapeutic benefit. // Med-Hypotheses. 2007. - Vol. 69. - № 3. - P. 557-559.

250. Yamasaki S., Nakashima T., Kawakami A. et al. Cytokines regulate fibroblast-like synovial cell differentiation to adipocyte-like cells. // Rheumatology-(Oxford). 2004. - Vol. 43. - № 4. - P. 448-452.

251. Zakrzewska K.E., Cusin I., Sainsbury A.et al. Glucocorticoids as coun-terregulatory hormones of leptin: toward an understanding of leptin resistance. // Diabetes 1999. - Vol. 46. -P.717-719.

252. Zamboni M., Mazzali G., Zoico E. et al. Health consequences of obesity in the elderly: a review of four unresolved questions. // Int-J-Obes-(Lond). 2005. - Vol. 29. - №9. - P. 1011-1029.

253. Zardawi I.M., Chan I. Synvisc perisynovitis. // Pathology. 2001. - Vol, 33.-№4.-P. 519-520.

254. Zhang Y., Jordan J.M. Epidemiology of osteoarthritis. // Rheum-Dis-Clin-North-Am. 2008. - Vol. 34. - №3. -P. 515-529.

255. Zhang Y.3 Proenca R., Maffei M. et al Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. // Nature Vol. 372. P. 425-432.

256. Zingg P.O., Jost B., Sukthankar A. et al. Clinical and structural outcomes of nonoperative management of massive rotator cuff tears. // J-Bone-Joint-Surg-Am. 2007. - Vol. 89. - №9. - P. 1928-1934.

Оглавление диссертации Павлова, Алла Борисовна :: 2010 :: Волгоград

Введение диссертации по теме "Ревматология", Павлова, Алла Борисовна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Павлова, Алла Борисовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций