Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Клинико-патогенетическое обоснование дифференцированного подхода к терапии тяжелых форм атопического дерматита у детей

На правах рукописи

ТИХОМИРОВ АЛЕКСАНДР АЛЕКСАНДРОВИЧ

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО ПОДХОДА К ТЕРАПИИ ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ДЕТЕЙ

14.01.10 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 7 ИЮЛ 2014 ■ 1 П !:!0Л 2014 ■

Москва - 2014

005550550

005550550

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Короткий Николай Гаврилович Официальные оппоненты:

Ломоносов Константин Михайлович - доктор медицинских наук, профессор кафедры кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России

Заславский Денис Владимирович - доктор медицинских наук, профессор кафедры дерматовенерологии ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Орлов Евгений Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Ведущая организация:

ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Министерства образования и науки Российской Федерации

Защита диссертации состоится «_»_2014 года в 14.00 часов на

заседании диссертационного совета Д 208.072.10 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке и на сайте http://www.rsmu.ru ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «_»_2014 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Шарова Наталья Михайловна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Проблема атопического дерматита (АД) чрезвычайно важна не только для дерматологии, но и для всей педиатрии, что обусловлено высокой распространенностью и неуклонным ростом этого заболевания. По данным эпидемиологических исследований, распространенность АД составляет в развитых странах более 15:1000 населения и колеблется от 10 до 28 %. При этом 10-15% приходится на долю детей в возрасте до 5 лет и 15-20% на лиц школьного возраста (Короткий Н.Г. и др., 2003; Балаболкин И.И., 2006; Иванова Л.В., 2007; Wuthrich В., 1999; Hanifin J.M., 2002; Leung D. Y. et al., 2003; Akdis C.A. et al., 2006; Kemp A.S., 2007; Munasir Z. et al., 2011).

Дебют заболевания в большинстве случаев приходится на ранний детский возраст и у 60-70% детей отмечается на первом году жизни. Приобретая в дальнейшем хроническое течение с частыми рецидивами, болезнь сохраняет свои клинические признаки на протяжении многих лет (Короткий Н.Г. и др., 2004; Akdis C.A. et al., 2006). У 40-50% детей с АД впоследствии развиваются бронхиальная астма, поллиноз и/или аллергический ринит, что позиционируется как «атопический марш» (Ревякина В.А. и др., 2006; Куличенко Т.В., 2009; Хархарьян В.А., 2013; Boguniewicz M. et al., 2003, 2006; Amrol D., 2010). Тяжелые формы АД, торпидные к традиционно применяемым средствам системного и местного медикаментозного воздействия, способствуют формированию различных психосоматических нарушений, снижают качество жизни больных с указанным заболеванием, что нередко приводит к инвалидизации и социальной дезадаптации данных пациентов. Поэтому в настоящее время АД имеет особое социальное значение, и его изучению и лечению уделяется значительное внимание (Маланичева Т.Г. и др., 2007; Короткий В.Н., 2012; Carbone A. et al., 2009; Wood S. H. et al., 2009).

Степень разработанности темы исследования

Несмотря на длительное и разностороннее изучение патогенеза АД, на сегодняшний день пока еще нет общепризнанных представлю "

механизмах его развития, что объясняет не всегда эффективные, а подчас и просто неудовлетворительные результаты лечения этого дерматоза. Известные и м му но дерматологи из Германии и США - N. Novak, Th. Bieber, D.Y.M. Leung - на основании анализа опубликованных в 2003 году данных пришли к заключению, что «единая патогенетическая концепция АД не разработана» и что «проясняется патофизиологическая сложность заболевания». Этим подчеркивается необходимость представить как единое целое многочисленные разрозненные иммунные и неиммунные звенья патогенеза АД (Novak N. et al., 2003).

На сегодняшний день основным иммунопатологическим механизмом развития данного заболевания является изменение соотношения между Т-хелперами первого (Thl) и Т-хелперами второго (Th2) порядка в пользу последних, что приводит к нарушению их цитокиновой секреции и повышенной продукции общего IgE и специфических IgE-антител (Короткий Н.Г. и др., 2003; Thomas P. et al., 1998; Novak N. et al., 2003).

В патогенезе АД необходимо обосновать участие неспецифических (неиммунных) механизмов, роль и значение которых во внимание чаще всего не принимаются. Воспалительные процессы в коже могут развиваться и без участия IgE, тем более что, по данным литературы, приблизительно у 25-30% больных содержание IgE не превышает нормальных значений (Сергеев Ю.В., 1989; Кузнецова И.В., 1995; Балаболкин И.И. и др., 1999; Olendzka-Rzepecka Е. et al., 1991). При этом развитие воспалительного процесса в коже происходит по механизму псевдоаллергических неспецифических реакций (без образования и участия антител и Т-лимфоцитов), когда тучные, базофильные и ряд других клеток освобождают медиаторы аллергического воспаления в ответ на неиммунологические стимулы (холод, стресс, инфекционные агенты и др.) спонтанно или при раздражении такой силы, на которую клетки здоровых людей не реагируют (Сергеев Ю.В. и др., 1990, Кочергин Н.Г., 2001, 2004; Пыцкий В.И., 2005).

В развитии АД важную роль играют и другие неспецифические механизмы, которые проявляются нарушением вегетативной иннервации систем организма в виде повышения холинореактивности, снижения р-адренореактивности и усиления а-адренореактивности, а также усилением активности калликреин-кининовой системы в виде увеличения содержания кининов в сыворотке крови и нарушениями барьерной функции эпидермиса (Гущин И.С., 2005; Пыцкий В.И., 2008; Hanifin J.M. et al., 1996; Wessler I. et al., 2003; Novak N. et al., 2003).

Доказано, что различные проявления АД генетически детерминированы. В настоящее время признается участие более 30 генов, кодирующих признаки атопии, которые локализуются на разных хромосомах (Cookson W.O.C.M., 1996; Deichmann К., 2000; Blumenthal M.N., 2005). Каждый ребенок от своих родителей-атопиков получает уникальный, отличный от набора генов другого потомка, набор генов, определяющий различное соотношение иммунных (IgE-опосредованных) и неспецифических механизмов (Morar N. et al., 2006). Конкордантность по признакам АД у однояйцевых близнецов составляет 80%, а у двуяйцевых только 15-20% (Larsen F.S., 1993).

На сегодняшний день патогенетически обоснованная концепция АД отсутствует, вследствие чего необходимы более полное и углубленное изучение иммунных и неспецифических механизмов формирования и развития АД, а также поиск информативных клинико-лабораторных критериев и показателей, позволяющих судить о наиболее значимых аспектах патогенеза АД.

Цель исследования - разработать концепцию патогенеза атопического дерматита, объединяющую все современные данные о механизмах его развития, выделить клинико-патогенетические варианты заболевания, определить наиболее характерные для них диагностические и прогностические клинико-лабораторные признаки, разработать и оценить дифференцированный подход к их лечению.

Задачи исследования:

1. Определить характер, интенсивность и типы продукции общего и специфических ^Е у детей с тяжелыми формами атопического дерматита, выделить патогенетические варианты заболевания.

2. Оценить состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета, цитокинового профиля, включающего динамику изменений миграцию ингибирующего фактора (МИФ), количество эозинофилов периферической крови у детей с различными патогенетическими вариантами заболевания.

3. Установить характер и степень влияния факторов естественной резистентности (функционально-метаболической активности нейтрофильных лейкоцитов, То11-подобных рецепторов, содержания эндогенного оксида азота и образования антител к общей антигенной детерминанте) при различных патогенетических вариантах тяжелых форм атопического дерматита.

4. Определить особенности клинического течения различных патогенетических вариантов тяжелых форм атопического дерматита у детей.

5. Разработать дифференцированный подход к терапии и оценить его клиническую эффективность при различных клинико-патогенетических вариантах тяжелых форм атопического дерматита у детей, установить влияние применяемых лечебных методик на состояние иммунного гомеостаза и неспецифической резистентности.

Научная новизна

Создана концепция формирования и развития АД, основанная на данных современных методов исследований, объективно отражающих состояние иммунного гомеостаза и неспецифической резистентности у детей с тяжелым течением заболевания.

Впервые выделены 2 патогенетически обоснованных варианта заболевания (гиперергический и нормергический), определены их наиболее характерные диагностические и прогностические клинико-лабораторные критерии.

Для гиперергического варианта АД подтверждено ключевое значение гиперпродукции общего и специфических 1§Е. Впервые для данного варианта установлены 4 типа гиперпродукции специфических ^Е-антител: тотальный (к подавляющему числу аллергенов из разных классов), парциальный с преимущественной стимуляцией образования специфических к

растительным аллергенам, парциальный с преимущественной стимуляцией образования специфических к аллергенам животного происхождения и избирательный тип с сенсибилизацией к ограниченному числу аллергенов (от 1 до 3-х). В развитии и дальнейшем течении данного варианта заболевания показано важное значение расстройств цитокинопосредованной регуляции гуморального ответа, нарушений количественных пропорций основных субпопуляций имуннорегуляторных клеток, изменений скорости МИФ в сосудистом русле. Определена корреляционная связь между содержанием общего 1§Е, интерлейкинов, вырабатываемых Т-хелперами второго порядка, и числом эозинофилов в периферической крови детей с тяжелыми формами АД.

При нормоергическом варианте АД на фоне разнонаправленных нарушений иммунного гомеостаза впервые установлено угнетение механизмов естественной резистентности, характеризующееся снижением функционально-метаболической активности нейтрофилов, аффинности антител, экспрессии ТЬЕ12- и ТЬЯ4-рецепторов на моноцитах, лимфоцитах и гранулоцитах периферической крови и достоверным увеличением концентрации эндогенного оксида азота.

Впервые определены существенные различия в клиническом течении указанных вариантов АД. При гиперергическом варианте чаще наблюдается сочетанное течение АД с различной патологией желудочно-кишечного тракта и атопическими заболеваниями органов дыхания (бронхиальная астма, поллиноз, аллергический ринит) при меньшей частоте встречаемости нарушений психоэмоциональной сферы, вегетативной дистонии и очагов хронической инфекции. Обнаружена связь между временем года и обострением АД: ухудшения в течении заболевания отмечаются преимущественно в осенне-зимний и

весенний периоды. При выраженных явлениях гипокортицизма в большинстве случаев отмечается островоспалительный характер кожного процесса с преобладанием пролиферативного компонента в виде эритематозно-сквамозных с лихенификацией, лихеноидных и пруригинозных клинико-морфологических форм заболевания.

При нормоергическом варианте АД патологический кожный процесс в большинстве случаев также имеет островоспалительный характер, но отличается склонностью к экссудации и мокнутию с преобладанием экссудативных и эритематозно-сквамозных форм заболевания. Кроме того, данный вариант характеризуется непрерывно рецидивирующим течением и отсутствием сезонности, частым вторичным инфицированием кожных покровов с преобладанием бактериальных агентов как в пораженных, так и в не пораженных АД участках кожного покрова на фоне часто встречающихся психосоматических, вегетососудистых расстройств и хронических очагов инфекции.

Впервые разработан и внедрен в практику алгоритм лечебных мероприятий, учитывающий клинико-иммунологические особенности течения двух основных клинико-патогенетических вариантов тяжелых форм атопического дерматита у детей, а также включающий применение различных режимов иммуносупрессии, как системной, так и местной, биологической терапии и иммуностимулирующего воздействия.

Теоретическая и практическая значимость

В результате проведенных современных комплексных исследований выделены клинико-лабораторные критерии, позволившие впервые прогнозировать дальнейшее течение тяжелых форм АД у детей и разработать оптимальный подход к терапии данной нозологии.

Впервые разработанный дифференцированный алгоритм лечебных мероприятий, включающий различные методики применения системной и местной иммуносупресивной терапии, препаратов биологической и иммуностимулирующей направленности, показал свою высокую клиническую

эффективность и нормализующее воздействие на состояние иммунного гомеостаза и неспецифической резистентности, что позволило значительно удлинить безрецидивный период течения тяжелых форм атопического дерматита у детей, быстро и стабильно купировать проявления вторичных инфекционных осложнений и сопутствующих заболеваний, уменьшить время пребывания больных в стационаре, эффективно контролировать течение «атопического марша».

Методология и методы исследования

Методология настоящего исследования спланирована с учетом современных принципов научного познания и организована адекватно поставленной цели. Планирование и проведение исследований, направленных на решение поставленных задач, осуществлялось на основе общенаучных и специфических методов. В работе был использован современный комплекс клинических (сбор и подробный анализ анамнестических данных, определение степени тяжести АД по шкале SCORAD, оценка эффективности терапии по показателям, принятым в доказательной медицине), лабораторных (общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, определение содержания общего и специфических IgE, концентрации циклоспорина А, основных показателей клеточного и гуморального иммунитета, цитокинового профиля, МИФ, концентрации эндогенного оксида азота, функционального состояния нейтрофильных лейкоцитов, ТоИ-подобных рецепторов, образования антител под влиянием общей антигенной детерминанты) и инструментальных (функция внешнего дыхания с лекарственными пробами) методов исследований.

Математическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с использованием программ Microsoft Office Access 2003, Microsoft Office Excel 2007 prof, и программы Primer of Biostatistics version 4/03 by Stanton A.Glantz (McGraw Hill). При статистической обработке полученных результатов использовался метод вариационной статистики с использованием статистического пакета программы Microsoft Office Excel 2010 (12.0.6654.5003) SP3 MSO (12.0.6607.1000). Для статистической обработки данных был

использован критерий суммы рангов Манна-Уитни и непараметрический критерий х2, рассчитывался коэффициент корреляции (г). Вычислялись средние арифметические значения для ряда данных (М), ошибки средних величин (ш). Достоверность полученных данных оценивалась с применением критерия Стьюдента (1). Различия значений считали достоверными при уровне вероятности более 95% (р<0,05).

Положения, выносимые на защиту

1. Развитие и последующее течение тяжелых форм атопического дерматита у детей сопровождается разнонаправленными изменениями секреции общего и специфических ^Е. В большинстве случаев (73,9%) в сосудистом русле наблюдается значительное повышение как общего, так и специфических 1§Е к различным классам аллергенов (пыльцевым, бытовым, пищевым, эпидермапьным и грибковым). Причем в этой группе больных повышение специфических 1§Е-антител может носить тотальный характер (к подавляющему числу аллергенов), быть парциальным (преимущественно к какому-то одному классу аллергенов растительного или животного происхождения) или иметь избирательный характер (сенсибилизация к ограниченному числу аллергенов). Вместе с тем в 26,1% случаев выделяются варианты течения АД, не сопровождающиеся гиперпродукцией общего и специфических ^Е.

2. У больных с тяжелым течением АД определены стойкие изменения количественного соотношения различных субпопуляций иммунорегуляторных клеток, приводящие к нарушению иммунорегуляторного индекса (ИРИ), выработки сывороточных иммуноглобулинов и преобладанию клеточного ответа по ТЬ2-зависимому пути. Установлен дисбаланс в цитокиновом статусе, характеризующийся повышением МИФ, изменением соотношения провоспалительных и противовоспалительных интерлейкинов и в ряде случаев приводящий к снижению противоинфекционной защиты. Тяжесть течения АД характеризуется повышением количества эозинофилов в кровяном русле.

3. Характер и особенности течения тяжелых форм АД в ряде случаев обусловлены значительным угнетением факторов естественной резистентности. Обнаружено значительное снижение функционально-метаболической активности нейтрофильных лейкоцитов, образования антител к общей антигенной детерминанте, ТЫ12- и ТЬЯ4-рецепторов на моноцитах, лимфоцитах и гранулоцитах периферической крови. Значительное повышение уровня эндогенного оксида азота отражает степень воспалительной реакции у больных тяжелыми формами АД.

4. Для АД характерны 2 основных патогенетически обусловленных варианта. При первом, гиперергическом, варианте ключевое значение в развитии заболевания имеют механизмы гиперпродукции общего и специфических ^Е на фоне нарушений цитокинопосредованной регуляции гуморального ответа. При втором, нормоергическом, варианте АД ведущее значение в становлении патологического процесса и последующем течении заболевания имеет стойкое угнетение механизмов естественной резистентности на фоне разнонаправленных нарушений иммунного гомеостаза.

5. Течение тяжелых форм АД у детей на современном этапе сопровождается выраженной субъективной симптоматикой (выраженный зуд кожи, нарушение сна, психоэмоциональная лабильность), значительной площадью поражения кожных покровов, увеличением числа больных с лихеноидной и пруригенозной клинико-морфологическими формами АД, нарастанием количества атопических заболеваний дерматореспираторного тракта, разнообразной патологией ЖКТ, клинически значимой вторичной инфекцией различной этиологии, нарастающей резистентностью к стандартным методам терапии.

6. Патогенетически обоснованный алгоритм дифференцированного подхода к лечению тяжелых форм АД у детей, включающий комплексное использование различных режимов общей и местной иммуносупрессии, препаратов биологической направленности и иммуностимулирующих средств, убедительно продемонстрировал свою высокую клиническую эффективность,

безопасность и нормализующее влияние на состояние иммунного гомеостаза и неспецифической резистентности, что позволило значительно повысить результативность лечения детей с АД.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику отделения дерматовенерологии Федерального государственного бюджетного учреждения «Российская детская клиническая больница» Министерства здравоохранения Российской Федерации, филиалов «Черемушкинский» и «Кутузовский» Московского научно-практического центра дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения города Москвы и могут быть рекомендованы для широкого применения в работе педиатрических отделений и других специализированных отделений и центров.

Основные положения работы используются в педагогической работе кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, а также включены в программу обучения и подготовки студентов, интернов, клинических ординаторов, курсантов ФУВ и слушателей ФПК ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Степень достоверности полученных результатов

Результаты исследования достоверны, что определяется достаточным объёмом исследования и применением современных методов статистической обработки и анализа.

Апробация работы

Основные положения и результаты диссертационной работы доложены на IX Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2005), XXIII Рахмановской конференции (Москва, 2006), 1-м форуме Национального альянса дерматологов и косметологов (Ростов-на-Дону, 2007), II Российской научно-практической конференции «Санкт-Петербургские дерматологические

чтения» (Санкт-Петербург, 2008), X Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2008), 2-м форуме Национального альянса дерматологов и косметологов (Ростов-на-Дону, 2008), 4-th Congress Europaediatrics (Moscow,

2009), VIII Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2009), III Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (Казань, 2009), XXVII Рахмановских чтениях «Дермадромы» (Москва, 2010), XIV конгрессе педиатров России (Москва,

2010), Научно-практической конференции, посвященной 25-летию РДКБ (Москва, 2010), XI Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов (Екатеринбург, 2010), XV конгрессе педиатров России (Москва, 2011), X Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2011), 2-м Международном конгрессе Евроазиатской Ассоциации дерматовенерологов (Москва, 2012), Юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской дерматологии, венерологии и косметологии», посвященной 20-летию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова и отделения дерматовенерологии ФГБУ РДКБ (Москва, 2012), IX региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 2012), XVII съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2013), XII Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2013).

Личный вклад автора

Автором самостоятельно сформулированы цель и задачи работы, разработана программа исследования с определением направления, объема клинического наблюдения и методов обследования. Тихомиров A.A. принимал непосредственное участие в организации и выполнении исследований по всем разделам диссертации: отбору пациентов, клиническому обследованию и назначению лечения больным, наблюдению их в динамике, оценке клинической эффективности и переносимости лечения, катамнестическому наблюдению,

забору материала для исследования. Автором самостоятельно проведены анализ и статистическая обработка полученных данных, сформулированы основные научные положения работы, выводы и представлены практические рекомендации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту научной специальности 14.01.10 - кожные и венерические болезни. Результаты проведённого исследования соответствуют области исследования специальности.

Публикации

По теме диссертации автором опубликовано 35 печатных работ, из них в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ, — 23, руководств и справочных пособий для врачей - 3.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 356 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 6 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и указателя использованной литературы, который включает 590 источников, из них 241 отечественных и 349 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 43 таблицами, 40 рисунками и 85 фотографиями.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Обследование и лечение 318 детей в возрасте от 3 до 17 лет с тяжелыми формами АД проводились с 2000 по 2013 год на базе ФГБУ «Российская детская клиническая больница» Минздрава России (главный врач - д.м.н., профессор H.H. Ваганов) в отделении дерматовенерологии и на кафедре дерматовенерологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет

им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (заведующий отделением и заведующий кафедрой - д.м.н., профессор Н.Г. Короткий). Все дети имели подтвержденный диагноз АД и находились в состоянии обострения кожного процесса. Длительность заболевания варьировала от 1,2 месяцев до 16,5 лет.

У всех детей тщательно собирались и детально анализировались семейный и аллергологический анамнезы заболевания. Определялись факторы, влияющие на обострение АД, особенности клинического течения (связь с сезонностью, частота и длительность периодов обострения и ремиссии, частота встречаемости различных клинико-морфологических форм и осложнений), выявлялась сопутствующая патология, оценивалась эффективность проводимых ранее методов лечения АД.

Перед началом лечения, в процессе терапии и при дальнейшем наблюдении в течение 1 года для оценки состояния детей применялись различные клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования.

Клинический осмотр с определением степени тяжести по шкале SCORAD (kS) до, в процессе и после лечения проводился всем исследуемым. Эффективность терапии в зависимости от предложенных терапевтических методик, подобранных для конкретных клинико-патогенетических вариантов АД, оценивалась по следующим клиническим параметрам: по динамике значения kS через 2, 4, 8, 12, 26 и 52 недели от начала терапии, времени наступления клинической ремиссии (улучшения), длительности ее сохранения, частоте встречаемости и тяжести проявлений побочных эффектов терапии.

Для оценки эффективности терапии АД рассчитывались показатели, принятые в доказательной медицине (Котельников Г.П., 2000) и рекомендованные редакторами журналов Evidence-Based Medicine, АСР Journal Club. В нашей работе благоприятным исходом считали следующую динамику клинических показателей, оцениваемых в зависимости от изменения уровня значений kS по сравнению с их исходным состоянием: клиническая ремиссия -kS 0-5 баллов; значительное улучшение - kS 6-10 баллов; улучшение - kS 11-20

баллов. Отсутствием эффекта от проводимой терапии мы считали снижение к8 не более чем на 20 баллов от исходного значения. Кроме того, для оценки результатов лечения были использованы показатели, характеризующие эффективность дифференцированной и «стандартной» терапии и риск развития рецидивов у больных с различными терапевтическими методиками. Данная оценка проводилась по следующим показателям: ЧИЛ (частота исходов в группе лечения) - А/(А+Д); ЧИК (частота исходов в группе контроля) -С/(С+Д); ПОП (повышение относительной пользы) - относительное увеличение частоты благоприятных исходов в изучаемой группе по сравнению с контрольной группой, рассчитываемое как (ЧИЛ-ЧИК)/ЧИК, приведено с 95% ДИ. Значения более 50% всегда соответствуют клинически значимому эффекту; ПАП (повышение абсолютной пользы) - абсолютная арифметическая разница в частоте благоприятных исходов между группами лечения и контроля, ЧИЛ-ЧИК; ОШ (отношение шансов) показывает, во сколько раз вероятность благоприятного исхода в основной группе выше или ниже, чем в контрольной группе (А/В)/(С/Д). Значения ОШ от 0 до 1 свидетельствуют о снижении частоты благоприятных исходов; значения более 1 - напротив, об увеличении шансов благоприятных исходов; ОШ, равное 1, означает отсутствие эффекта.

Всем детям до начала терапии проводилось исследование периферической крови с подсчетом лейкоцитарной формулы (цитологическая клиническая лаборатория ФГБУ РДКБ Минздрава России, заведующая лабораторией - Л.В. Байдун), общий анализ мочи, биохимический анализ крови с определением показателей, характеризующих функции почек и печени (клинико-диагностическая лаборатория ФГБУ РДКБ Минздрава России, заведующая лабораторией - Е.Г. Лукьянова), определялось содержание общего и специфических ^Е (лаборатория клинической иммунологии ФГБУ РДКБ Минздрава России, заведующая лабораторией - Л.А. Грачева). В ходе лечения проводился контроль общего анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы каждые 2 недели, биохимического анализа крови и общего анализа мочи - каждые 4 недели, содержания общего ^Е - каждые 4 недели, а также в

зависимости от режимов системной иммуносупрессивной терапии определялась концентрация циклоспорина А (CsA) в сыворотке крови каждые 2 недели до начала снижения дозы препарата (лаборатория клинической иммунологии ФГБУ РДКБ Минздрава России, заведующая лабораторией -Л.А. Грачева). При наличии признаков бронхообструкции оценивалась функция внешнего дыхания (ФВД) с лекарственными пробами (отделение функциональной диагностики ФГБУ РДКБ Минздрава России, заведующая отделением - Н.Б. Сенякович).

У ряда больных с различными клинико-патогенетическими вариантами АД до и после применения дифференцированной терапии оценивались основные показатели клеточного и гуморального иммунитета (лаборатория клинической иммунологии ФГБУ РДКБ Минздрава России, заведующая лабораторией - Л.А. Грачева), содержание в сыворотке крови IL-4; IL-5; IL-10; IL-13; TNF-a; INF-y (лаборатория регуляции эритрона ФГБУ РДКБ Минздрава России и ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Д. Рогачева Минздрава России, заведующая лабораторией - Н.С. Сметанина), МИФ, концентрация эндогенного оксида азота, функциональное состояние нейтрофильных лейкоцитов, То11-подобные рецепторы, образование антител под влиянием общей антигенной детерминанты (иммунологическая лаборатория ФГБУ ФНЦТИО им. ак. В.И. Шумакова Минздрава России, заведующая лабораторией-B.C. Сускова и лаборатория регуляции эритрона ФГБУ РДКБ Минздрава России и ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Д. Рогачева Минздрава России, заведующая лабораторией - Н.С. Сметанина).

Поскольку углубленное изучение этиопатогенеза АД, а также разработка и внедрение новых перспективных методов его лечения являются основным направлением научно-исследовательской работы кафедры, в которой участвует весь ее коллектив, часть клинических и лабораторно-инструментальных исследований данной работы была проведена с аспирантами кафедры -В.Н. Коротким и В.А. Хархарьян, что отражено в совместных публикациях в материалах научных трудов конференций и журналах, рецензируемых ВАК РФ.

Результаты исследования и их обсуждение

Под нашим наблюдением находилось 318 детей с тяжелыми формами АД в возрасте от 3 до 17 лет: 143 мальчика - 45% и 175 девочек - 55%.

Манифестация проявлений АД на первом году жизни отмечалась у 229 (72%) детей, в более старшем возрасте - у 89 (28%) (рис. 1).

ш 33,6

шпйшшт__________„

о Время возникновения первых симптомов АД

а.

с

□ доЗмесяцев И от 3 до б месяцев ■ от 6 до 12 месяцев ■ от 1 года до 3 лет □ от 3 до 6 лет Пстаршеблет

Рисунок 1. Распределение детей по возрасту к моменту начала заболевания

У 192 (60,4%) детей рецидивы заболевания были связаны с нарушением диеты и погрешностями в питании, воздействием ингаляционных аллергенов, медикаментов, стрессовыми и нервно-конфликтными ситуациями, психоэмоциональным и умственным перенапряжением, переутомлением. Связь обострений АД с различными инфекционными и простудными заболеваниями, лекарственными препаратами, обострением очагов хронической инфекции и проведением профилактических прививок была обнаружена у 67 (21,1%) детей. У 59 (18,5%) детей определялась связь между обострениями кожного процесса и изменениями метеорологических условий, а также с воздействием различных ирритантов.

Непереносимость различных лекарственных средств отмечалась у 268 (84,3%) детей, включенных в исследование. Положительный семейно-наследственный анамнез по АД и другим органным проявлениям атопии был установлен у 246 (77,4 %) детей.

У 233 (73,3%) больных наблюдалась определенная сезонность течения заболевания. Так, у 181 (56,9%) ребенка обострения наступали в осенне-зимний и весенний периоды с более или менее выраженным улучшением кожного

процесса в летнее время. Ухудшение течения АД в летний период было отмечено у 52 (16,4%) детей. Длительный, непрерывно рецидивирующий характер течения заболевания, не зависящий от времени года, наблюдался у 85 (26,7%) больных.

У всех детей заболевание имело упорный, часто рецидивирующий характер. После проводимой стандартной терапии средняя продолжительность ремиссий сроком до 1 месяца наблюдалась у 92 (28,9%) детей, от 1 до 3 месяцев - у 187 (58,8%), от 4 до 6 месяцев - у 28 (8,8%), более 6 месяцев - у 11 (3,5%) (рис. 2).

Длительность ремиссии

Одо 1 месяцев И от 1 до 3 месяцев И от 4 до 6 месяцев * более 6 месяцев

Рисунок 2. Средняя продолжительность ремиссий заболевания

У 298 (93,7%) обследованных нами детей были выявлены те или иные сопутствующие заболевания, среди которых наиболее часто встречались патология ЖКТ (71,7%), дисметаболическая нефропатия (64,2%), аллергические состояния (55,7), психосоматические и вегетососудистые расстройства (49,1% и 35,2% соответственно).

Инфекционные и паразитарные осложнения АД отмечались у 78% пациентов, среди них различные виды вторичной пиодермии - у 37%; вирусные поражения кожи - у 17%; кандидоз слизистых оболочек и гладкой кожи - у 4%.

У всех пациентов коэффициент БССЖАО находился в пределах от 43 до 100 баллов, что соответствовало тяжелой степени поражения кожи. У 41% больных отмечались клинические признаки вторичного гипокортицизма.

Среди клинико-морфологических форм заболевания преобладали эритематозно-сквамозная (22,6%), эритематозно-сквамозная с лихенификацией

(29,9) и лихеноидная формы (28%). Пруригинозная и экссудативная формы АД встречались значительно реже: у 13,8% и 5,7% детей соответственно.

С целью определения различных типов продукции и

соответствующих им патогенетических вариантов заболевания мы оценивали величины общего ^Е (у большинства больных он был повышен и превышал верхнюю границу референтных значений в 3-175 раз) и степень сенсибилизации организма к 27-33 наиболее распространенным видам аллергенов из разных групп, на основании чего были установлены 5 групп больных с различными типами сенсибилизации и образования ^Е-антител (табл. 1).

Таблица 1

Распределение пациентов с АД на группы в зависимости от среднего уровня содержания в сыворотке крови специфического ^Е в расчете на 1 аллерген (М±ш)

№ гр. Кол-во больных Общ. IgE (МЕ/мл) Группы аллергенов

Все 5 групп деревья, травы (пыльцевые) пыльцевые, пищев. растит. бытов., эпидер., пищев. животные

Кол-во аллергенов Спец. IgE (МЕ/мл) Кол-во аллергенов Спец. IgE (МЕ/мл) Кол-во аллергенов Спец. IgE (МЕ/мл) Кол- во аллергенов Спец. IgE (МЕ/мл)

I 83 36,2 ±4,8 2241 0,34 ±0,03 498 0,42 ±0,05 1134 0,28 ±0,03 1107 0,38 ±0,05

II 145 983,5 ±9,7 4785 8,2 ±0,36 966 7,77 ±0,32 2398 7,12 ±0,47 2387 8,33 ±0,55

III 32 320,1 ±5,8 1024 2,96 ±0,37 267 5,4 ±0,5 577 4,5 ±0,4 447 2,05 ±0,5

IV 35 619,4 ±9,3 1015 4,45 ±0,3 105 0,03 ±0,03 525 2,6 ±0,6 490 8,2 ±0,6

V 23 54,8 ±8,2 621 1,5 ±0,4 121 2,9 ±0,3 315 2,1 ±0,5 306 1,06 ±0,35

Нормальные значения общего IgE - от 0 до 50,0 МЕ/мл;

Нормальные значения содержания специфических IgE - < 0,3 МЕ/мл.

Полученные результаты позволили нам выделить 2 основных типа продукции общего и специфических IgE и соответственно 2 основных патогенетических варианта заболевания - нормоергический (83 ребенка I группы - 26,1%) и гиперергический (235 детей II, III, IV и V групп - 73,9%),

при котором определялись тотальный, избирательный и парциальный типы гиперпродукции ^Е.

Содержание эозинофилов периферической крови находилось в прямой корреляционной зависимости (г=0,8) от типа продукции и средней величины общего 1§Е и объективно отражало степень тяжести заболевания. Наибольшая степень эозинофилии (1,62х10®/л) отмечалась при тотальном типе гиперпродукции ^Е.

При различных патогенетических вариантах заболевания нами установлены стойкие и разнонаправленные изменения количественного соотношения основных популяций иммунорегуляторных клеток, приводящие к значительному дисбалансу иммунорегуляторного индекса и в меньшей степени - к нарушению выработки сывороточных иммуноглобулинов (табл. 2).

Таблица 2

Основные показатели клеточного и гуморального иммунитета

детей с тяжелыми формами АД (М±т)

Показатель Дети контрольной группы (п=30) Дети с различными патогенетическими вариантами АД (п=116)

Нормоергический вариант (п=32) Гиперергический вариант (п=84)

СОЗ+,% 66,3±1,2 61,3±0,51* 78,5±1,1*'**

ст+,% 36,2±1,1 36,8±1,8 46,1±0,9*' **

С08+,% 20,1±1,4 32,6±1,3* 19,2±1,2**

С020+,% 18,0±1,6 20,1±1,8 29,4±1,6*' **

СОЗО+,% 10,8±1,3 14,7±0,9* 25,8±0,8*'**

ИРИ 1,9±0,1 1,2±0,2* 2,5±0,1*' **

№ г/л 13,0±0,5 9,1±0,3* 13,2±0,3

1§А, г/л 2,3±0,17 2,1±0,15 2,2±0,12

115 VI, г/л 2,1±0,1 2,3±0,2 2,3±0,18

*р<0,001 - достоверно по отношению к детям контрольной группы;

**р<0,05 - достоверно по отношению к детям с нормоергическим вариантом

АД.

Значительное повышение содержания в сыворотке крови ключевых цитокинов (1Ь-4,1Ь-5,1Ь -10,1Ь-13 и ТОР-а) при гиперергическом варианте АД свидетельствовало о преобладании дифференцировки ТЬО в сторону Т-хелперов второго порядка, что приводило к гиперпродукции общего и специфических ^Е и убедительно демонстрировало преобладание главным образом иммунных, ^Е-опосредованных механизмов у больных данным патогенетическим вариантом заболевания. Достоверное снижение содержания в сыворотке крови 1Ь-4 и 1Ь-13 у больных с нормоергическим вариантом АД являлось отражением преимущественного участия иммунных, не 1§Е-опосредованных механизмов в формировании и развитии этого патогенетического варианта заболевания.

Показатели, характеризующие клеточную миграцию, у детей с различными вариантами АД достоверно превышали аналогичные показатели детей контрольной группы (рис. 3).

«Дети группы контроля (г-30)

«Дети с различными патогенетическими

вариантами АД (п-90) «Дети с гиперергически.м вариантом АД{п=60)

« Дети с нормоергическим вариантом АД (п=30)

■ Спонтанная продукция МИФ у детей группы

контроля(р-30) « МИФ у детей группы контроля после

стимуляции конковаяином А «Смешанная продукция МИФ у детей с

нормоергическим вариантом АД {п - 30} « МИФ у детей с. нормоергическим вариантом АД

после с тимуляции коиковапином А ш Спонтанная продукция МИФу детей i гиперергически.м вариантом АД (г 60) ш МИФ у детой <. гииерергическим вариантом АД not .'lev (имуляции конковалиномА

«Дети с различными патогенетическими

вариантами АД (п=90) «Дети с гиперергически.м вариантом АД (п=60)

«Дети с нормоергическим вариантом АД • п=30>

Концентрация МИ© нг/мл

Уровень продукции мио hi/мл

Рисунок 3. Показатели МИФ у детей с различными вариантами АД

Таким образом, воспаление при патогенетических вариантах АД в значительной степени связано с избыточной продукцией МИФ, причем наибольшая степень продукции МИФ наблюдалась у детей с нормоергическим вариантом заболевания.

При оценке неспецифических механизмов нами выявлены значительные нарушения в деятельности фагоцитарного звена иммунитета, проявляющиеся выраженным снижением функционально-метаболической активности нейтрофилов у больных с нормоергическим вариантом при относительно небольшой степени их активации у пациентов с гиперергическим вариантом заболевания (табл. 3).

Таблица 3

Показатели биоцидности нейтрофилов

у детей с различными патогенетическими вариантами АД (М+т)

Обследуемые группы НСТ-тест спонтанный (%) НСТ-тест зимозан-индуцированный (%) Индекс стимуляции

Дети контрольной группы (п=30) 7,2±0,2 43,1 ±2,2 6,4±0,01

Дети с нормоергическим патогенетическим вариантом АД (п=32) 6,7±0,3 28,6±0,09* 3,8±0,01*

Дети с гиперергическим патогенетическим вариантом АД (п=64) 7,5±0,2 48,4±1,2* 7,1±0,01*

* р<0,05 - достоверно по отношению к детям контрольной группы.

Определение степени экспрессии ТЬЯ2- и ТЬЯ4-рецепторов на моноцитах, лимфоцитах и гранулоцитах периферической крови показало значительное повышение интенсивности флюоресценции для рецепторов ТЬГМ у пациентов с гиперергическим вариантом АД при выраженном снижении степени экспрессии ТЬЯ4- и ТЬЯ2-рецепторов у пациентов с нормоергическим вариантом заболевания, что имеет важное диагностическое значение в качестве одного из неспецифических механизмов развития и формирования патогенетических вариантов тяжелых форм АД у детей (табл. 4).

Таблица 4

Степень экспрессии моноцитами, лимфоцитами и гранулоцитами TLR2 и TLR4 у детей с различными патогенетическими вариантами АД (М±ш)

Обследуемые группы Экспрессия на моноцитах Экспрессия на лимфоцитах Экспрессия на гранулоцитах

TLR2 (УЕФ) TLR4 (УЕФ) TLR2 (УЕФ) TLR4 (УЕФ) TLR2 (УЕФ) TLR4 (УЕФ)

Дети группы контроля(п=30) 56,5±4,6 42,9±3,2 11,6±2,2 12,3±2,1 50,2±3,1 59,2±5,6

Дети с нормоергическим вар-том (п=34) 44,2±4,8* 28,1±7,1* 7,1±2,1* 6,8±2,5* 49,1±2,8 49,1±2,4*

Дети с гиперергическим вар-том (п=62) 58,6±4,8 54,7±7,2* 11,5±2,3 18,2±2,5* 52,5±3,2 68,1±2,3*

*р<0,05 - достоверно по отношению к детям контрольной группы.

У всех детей, независимо от патогенетического варианта заболевания, регистрировалось достоверное повышение уровня содержания эндогенного оксида азота, что является важным индикатором выраженности воспалительного процесса у пациентов с тяжелым течением АД (рис. 4).

70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 ' 20,0 10,0 0,0

66,2

ШШШШШш

□ Группа контроля (п=30) ЕЭ Нормоергический вариант АД (п=32) ® Гилерергический вариант АД (п=60)

N0 мкмоль/л

Рисунок 4. Уровень содержания N0 у детей с различными вариантами АД

Гуморальный антибактериальный иммунитет у детей с различными патогенетическими вариантами АД характеризовался достоверными разнонаправленными изменениями аффинности сывороточных анти-ОАД-антител по сравнению с контрольной группой детей. При оценке выработки антител к общей антигенной детерминанте всех бактерий было обнаружено

снижение аффинности антител у пациентов с нормоергическим вариантом АД при повышении аффинности у больных с гиперергическим вариантом заболевания (рис. 5)

2500 /____^_ 03 Группа контроля (п=30)

2000 V' , ' - 1350 Я I Я

/ ^ ЕЭ Нормоергический вариант АД |п-34)

1500 -

1000 ^ " ............................... Я Гиперергический вариант АД (п=62)

500 О

Аффинность анти-ОАД-антител (усл. ед.)

Рисунок 5. Анти-ОАД-антитела у детей с различными вариантами АД

Следовательно, нарушение процесса становления аффинности антител является важным отражением роли неспецифических механизмов в развитии и формировании патогенетических вариантов тяжелых форм АД у детей.

На основании проведенных комплексных исследований, объективно отражающих степень участия иммунных и неспецифических механизмов в патогенезе тяжелых форм АД у детей, нами впервые выделены 2 основных патогенетических варианта заболевания:

1) гиперергический вариант АД с преобладанием специфических иммунных механизмов гиперпродукции общего и специфических 1§Е на фоне выраженных нарушений цитокинопосредованной регуляции гуморального ответа и количественных пропорций основных субпопуляций иммунорегуляторных клеток;

2) нормоергический вариант АД с преобладанием неспецифических иммунных механизмов и угнетением процессов естественной резистентности на фоне разнонаправленных нарушений иммунного гомеостаза.

Нами определены основные клинические особенности течения и проявлений тяжелых форм АД при двух патогенетических вариантах заболевания, характеризующихся спектром и частотой встречаемости

сопутствующей патологии, вторичного гипокортицизма, наличием сезонности и инфекционных осложнений, характером воспаления, преобладанием тех или иных клинико-морфологических форм (табл. 5).

Таблица 5

Характерные клинические особенности патогенетических вариантов АД

Клинические характеристики Патогенетические варианты АД

Нормоергический (п=83) Гиперергический (п=235)

Сопутствующие заболевания Психосоматические и вегетососудистые расстройства, очаги хр. инфекции Патология ЖКТ, атопические заболевания органов дыхания

Признаки вторичного гипокортицизма Не характерны, наблюдаются у 19,3% больных Характерны, наблюдаются у 49,4% больных

Связь с сезонностью Нет, непрерывно рецидивирующее течение Да, обострения преимущественно в осенне-зимний и весенний периоды

Наличие инфекционных осложнений Характерно Не характерно

Характер воспаления Остро-воспалительный со склонностью к экссудации и мокнутию Островоспалительный с преобладанием пролиферации

Клинико- морфологические формы Экссудативная, эритематозно-сквамозная Эритематозно-сквамозная с лихенификацией, лихеноидная, пруригенозная

Установленные клинико-патогенетические особенности позволили нам впервые обосновать, разработать и применить дифференцированный подход к лечению двух клинико-патогенетических вариантов тяжелых форм АД у детей.

Пациенты с нормоергическим вариантом АД были разделены нами на 2 терапевтические группы: основную (34 ребенка) и группу сравнения (32 ребенка). Пациенты обеих групп получали традиционную базовую системную и местную терапию. Учитывая частое присоединение вторичной бактериальной инфекции, выявленное нами у 81% детей с этим вариантом, всем больным основной группы назначали альфа-глутамил-триптофан по следующей методике: в форме дозированного спрея (25 мкг/доза) интраназально, 1 раз в сутки, ежедневно в течение 10 дней детям от 3 до 6 лет - по 1 дозе в один

носовой ход, от 7 до 14 лет - по 1 дозе в каждый носовой ход. Детям старше 14 лет 0,01% раствор апьфа-глутамнл-триптофана назначался в/м, 1 раз в сутки, по 100 мкг (1мл) ежедневно в течение 10 дней.

Пациенты с гиперергическим вариантом АД были разделены на 4 терапевтические группы.

Первую (основную) группу составили 40 детей, получавших, наряду с базовой системной терапией, СэА по стандартной схеме: 5 мг/кг/сутки в течение 2 недель с последующим снижением дозы до 2,5 мг/кг/сутки на период до 12 недель лечения. Местно в те же сроки применялись 0,03% мазь такролимуса с последующим переходом на использование 1% крема пимекролимуса дважды в день в сочетании с базовыми наружными средствами (анилиновые красители и крем Унны).

Во вторую группу (группа сравнения) включены 38 детей, получавших терапию, аналогичную пациентам первой группы, за исключением наружного применения топических ингибиторов кальценеврина, вместо которых использовались различные формы топических ГКС 2 и 3 классов активности общей продолжительностью не более 2 недель, при необходимости в комбинации с антибактериальными и/или противогрибковыми средствами, совместно с базовыми препаратами наружной терапии.

В третью (основная) и четвертую (группа сравнения) терапевтические группы включены соответственно 32 и 30 пациентов, у которых АД сочетался с бронхиальной астмой в стадии обострения. Наряду с базовой системной терапией все дети 3-й группы получали омализумаб подкожно. Его доза зависела от исходной концентрации 1§Е в сыворотке крови и массы тела, но не превышала 600 мг каждые 2 или 4 недели в течение 12 месяцев. Наружно вместе с базовой терапией применялась 0,03% мазь такролимуса 2 раза в день сроком до 4-х недель. После купирования острых воспалительных явлений такролимус применялся в качестве поддерживающей терапии 2 раза в неделю до 12 месяцев.

Пациенты 4-й группы наряду с препаратами базовой системной терапии

получали СэА в дозе 5 мг/кг/сутки в течение 2 недель, с последующим применением пульсовой схемы поддерживающей терапии, заключающейся в назначении препарата из расчета 5 мг/кг/сутки каждый 5-й день лечения на протяжении 12 месяцев. Местная терапия была аналогична наружному лечению пациентов второй группы.

Терапевтические группы были сопоставимы по полу, возрасту, степени тяжести проявлений АД до начала лечения, спектру и частоте сопутствующей патологии и инфекционных осложнений.

Результаты оценки клинической эффективности дифференцированной терапии по каждой терапевтической группе детей с нормоергическим клинико-патогенетическим вариантом заболевания представлены в таблице 6.

Таблица 6

Результаты лечения детей с нормоергическим

клинико-патогенетическим вариантом АД по шкале ЗСОКАБ

Терапевтическая группа Изучаемый э< )фект (исход)

Клиническая ремиссия Значительное улучшение Улучшение Без эффекта

Через 2 недели от начала терапии

Группа 1 (п=34) 4(11,8%) 19 (55,9%) 10 (29,4%) 1 (2,9%)

Группа 2 (п=32) 3 (9,4%) 15 (46,9%) 11 (34,3%) 3 (9,4%)

Через 4 недели от начала терапии

Группа 1 (п=34) 18 (52,9%) 11 (32,4%) 5(14,7%) 0

Группа 2 (п=32) 4 (12,5%) 8 (25%) 12 (37,5%) 8 (25%)

Через 8 недель от начала терапии

Группа 1 (п=34) 25 (73,5%) 7 (20,6%) 2 (5,9%) 0

Группа 2 (п=32) 2 (6,3%) 7(21,9%) 11 (34,3%) 12 (37,5%)

Через 8 недель от начала лечения клиническая ремиссия АД в 1-й терапевтической группе была достигнута у 73,5% больных, тогда как в группе сравнения - только у 6%.

Частота положительных исходов лечения (ЧИЛ) в 1-й терапевтической группе была достоверно выше по сравнению с частотой исходов лечения в группе сравнения (ЧИК) на всем протяжении периода лечения (табл. 7). При этом повышение относительной (ПОП) и абсолютной (ПАП) пользы

благоприятных исходов заболевания наглядно отражало более высокую эффективность лечебных мероприятий, применяемых в 1-й терапевтической группе. Об этом убедительно свидетельствовали и рассчитанные нами показатели отношения шансов (ОШ), демонстрирующие, что вероятность благоприятного исхода у больных основой терапевтической группы в ходе лечения была значительно выше, чем в группе сравнения. Через 8 недель лечения показатель ОШ у пациентов 1 группы в 40 раз превышал показатели у пациентов группы сравнения.

Таблица 7

Ключевые показатели эффективности лечения у больных

с нормоергическим клннико-патогенетическим вариантом АД

Показатель Результат у пациентов с нормоергическим вариантом АД

Терапевтическая группа 1 (п=34), получавшая альфа-глутамил-триптофан

Через 2 недели терапии Через 4 недели терапии Через 8 недель терапии

ЧИЛ, % 67,7 85,3 94,1

ЧИК, % 56,3 37,5 28,1

ПОП, % 20,3 127,6 234,9

ПАП, % 11,4 47,8 66

ОШ 1,6 9,7 40

Дальнейшая проспективная оценка показала, что в группе больных, получавших альфа-глутамил-триптофан, количество детей с сохраненной в течение 1 года клинической ремиссией составило 22 (64,7%), в то время как в группе сравнения пациентов с клинической ремиссией не отмечалось. Кроме того, развитие вторичной бактериальной инфекции было отмечено всего лишь у 1 (2,9%) пациента основной группы, тогда как в группе сравнения инфекционные осложнения обнаруживались более чем у трети больных - 12 (37,5%) детей, что, возможно, явилось причиной новых тяжелых обострений АД.

Среди детей 1-й и 2-й терапевтических групп с гиперергическим вариантом АД через 12 недель от начала терапии клиническая ремиссия была

констатирована у 90% больных основной группы и лишь у 53% - группы сравнения (табл. 8). Дальнейшее катамнестическое наблюдение за пациентами обеих групп в течение 1 года показало, что длительность сохранения клинической ремиссии у детей 1 (основной) группы была достоверно выше (32; 80%) по сравнению с детьми 2 терапевтической группы (9; 23,7%), что, на наш взгляд, было обусловлено отсутствием у больных группы сравнения длительного режима местной иммуносупрессивной терапии.

Таблица 8

Оценка результатов лечения детей с гиперергическим клинико-

патогенетическим вариантом АД по шкале вСОКАБ

Терапевтическая группа Изучаемый э< >фект(исход)

Клиническая ремиссия Значительное улучшение Улучшение Без эффекта

Через 2 недели от начала терапии

Группа 1 (п=40) 13 (32,5%) 18(45%) 7(17,5%) 2 (5%)

Группа 2 (п=38) 12(31,6%) 17 (44,7%) 8 (21,1%) 1 (2,6%)

Через 4 недели от начала терапии

Группа 1 (п=40) 21 (52,5%) 12 (30%) 6(15%) 1 (2,5%)

Группа 2 (п=38) 15 (39,5%) 14(36,8%) 8 (21,1%) 1 (2,6%)

Через 8 недель от начала терапии

Группа 1 (п=40) 28 (70%) 8 (20%) 4(10%) 0

Группа 2 (п=38) 19 (50%) 8 (21,1%) 9 (23,6%) 2 (5,3%)

Через 12 недель от начала терапии

Группа 1 (п=40) 36 (90%) 3 (7,5%) 1 (2,5%) 0

Группа 2 (п=38) 20 (52,6%) 6(15,8%) 10 (26,3%) 2 (5,3%)

Полученные данные наглядно подтверждали и рассчитанные нами показатели клинической эффективности и риска развития рецидивов (табл. 9). Через 2 недели от начала лечения определяемые показатели были примерно одинаковыми и достоверно не отличались друг от друга в обеих терапевтических группах. Однако через 4, 8 и 12 недель от начала терапии у больных 1 терапевтической группы было отмечено достоверное преобладание всех определяемых параметров по сравнению с больными 2 терапевтической группы.

Таблица 9

Ключевые показатели эффективности лечения у больных

с гнперергнческим клиннко-патогенетическнм вариантом АД

Показатель Результат у пациентов с гиперергическим вариантом АД

Терапевтическая группа 1 (п=40), получавшая СбА и ТИК

Через 2 недели терапии Через 4 недели терапии Через 8 недель терапии Через 12 недель терапии

ЧИЛ, % 77,5 82,5 90 97,5

ЧИК, % 76,3 76,3 71,1 68,4

ПОП, % 1,6 8,1 26,6 42,5

ПАП, % 1,2 6,2 18,9 29,1

ОШ 1Д 1,5 3,6 17,7

Среди детей 3-й и 4-й терапевтических групп с гиперергическим вариантом АД через 12 месяцев от начала терапии клиническая ремиссия отмечалась у 69% больных основной группы и у 30% - группы сравнения (табл. 10).

Таблица 10

Результаты лечения больных с гиперергическим

клиннко-патогенетическнм вариантом АД по шкале ЗССЖАВ

Терапевтическая группа Изучаемый э< >фект (исход)

Клиническая ремиссия Значительное улучшение Улучшение Без эффекта

Через 1 месяц от начала терапии

Группа 3 (п=32) 16 (50,0%) 9 (28,1%) 7(21,9%) 0

Группа 4 (п=30) 13 (43,3%) 10 (33,3%) 7(23,3%) 0

Через 3 месяца от начала терапии

Группа 3 (п=32) 18 (56,25%) 12 (37,5%) 2 (6,25%) 0

Группа 4 (п=30) 13 (43,3%) 9 (30%) 7 (23,3%) 1 (3,33%)

Через 6 месяцев от начала терапии

Группа 3 (п=32) 19 (59,4%) 10(31,2%) 3 (9,4%) 0

Группа 4 (п=30) 11 (36,7%) 7 (23,3%) 10 (33,3%) 2 (6,7%)

Через 12 месяцев от начала терапии

Группа 3 (п=32) 22 (68,8%) 9(28,1%) 1 (3,1%) 0

Группа 4 (п=30) 9 (30%) 8 (26,7%) 10 (33,3%) 3 (10%)

К окончанию 12-ти месяцев лечения отсутствие клинического эффекта у 3 (10%) пациентов группы сравнения, уменьшение числа больных с клинической ремиссией и значительным улучшением, по нашему мнению, было связано с отсутствием у детей данной группы долгосрочной поддерживающей наружной терапии и средств, обеспечивающих надежный, длительный контроль над дальнейшим течением данного заболевания.

Показатели, характеризующие эффективность дифференцированной и «стандартной» терапии и риск развития рецидивов, убедительно доказывают большую эффективность предложенной лечебной методики у пациентов 3 (основной) группы по всем рассчитанным параметрам и срокам наблюдения по сравнению с больными 4 терапевтической группы (табл. 11).

Таблица 11

Ключевые показатели эффективности лечения у больных

с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД

Показатель Результат у пациентов с гиперергическим вариантом АД

Терапевтическая группа 3 (п=32), получавшая омализумаб и ТИК

Через 1 месяц терапии Через 3 месяца терапии Через 6 месяцев терапии Через 12 месяцев терапии

ЧИЛ, % 78,1 93,8 90,6 96,9

ЧИК, % 76,7 73,3 60 56,7

ПОП, % 1,8 28 51 70,9

ПАП, % 1,4 20,5 30,6 40,2

ОШ 1,1 4,6 6,5 23,8

У пациентов обеих терапевтических групп была диагностирована сопутствующая атопическая бронхиальная астма средней и тяжелой степени. Частота клинически значимых обострений БА составила в среднем 4,85 на одного больного (в группе 3 - 5,0; в группе 4 - 4,7). При терапии омализумабом у больных 3-й группы частота клинически значимых обострений БА снизилась в среднем на 86,4% (через 6 месяцев - на 85%, через 12 месяцев - на 87,8%), в то время как при терапии АД СэА у пациентов 4-й группы снижения частоты клинически значимых обострений БА нами не отмечено (рис. 6).

До лечения 6 месяцев 12 месяцев

НТерапевтическа группа 3 (п=32) а Терапевтическая группа 4 (п=30)

Рисунок 6. Частота клинически значимых обострений БА у больных 3-й и 4-й терапевтических групп с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД на фоне дифференцированной терапии

При оценке эффективности лечения БА нами учитывалась также потребность в частоте оказания медицинской помощи и назначении лекарственных препаратов для купирования ее приступов. В 3-й терапевтической группе большинство больных отмечали существенное улучшение состояния по БА уже после первого месяца лечения омализумабом. К окончанию второго полугодия в этой группе больных значительно снизилась потребность в ИГКС, а 88% больных полностью перестали в них нуждаться. Через 12 месяцев от начала использования омализумаба у всех пациентов 3-й группы была констатирована стабильная клинико-функционапьная ремиссия БА. Пациенты 4-й группы сохраняли потребность в дополнительном приеме короткодействующих Р2-агонистов на фоне базовой терапии ИГКС в течение всего периода наблюдения.

При исследовании функции внешнего дыхания до начала терапии у всех 62 детей отмечалось нарушение бронхиальной проходимости различной степени выраженности. Повышение объема форсированного выдоха после бронходилатации (ОФВГ) на 19,7% свидетельствовало о недостаточном

контроле БА у наблюдаемых нами больных, несмотря на проводимую им терапию ИГКС.

Через б месяцев от начала лечения в 3-й группе пациентов, получавших терапию омализумабом, отмечалось статистически достоверное увеличение показателей бронхиальной проходимости: ФЖЕЛ возросла на 5,9%, ОФВ1 — на 15,9%, в то время как после ингаляции бронхолитика прирост ОФВ1 составил 6,7%, что в 2,9 раза меньше, чем было до начала терапии, и указывало на улучшение бронхиальной проходимости.

Через 12 месяцев от начала терапии омализумабом у пациентов 3-й группы зафиксировано дальнейшее улучшение состояния бронхиальной проходимости: ФЖЕЛ увеличилась на 10,8%, ОФВ1 - на 22,2%. После ингаляции бронхолитика прирост ОФВ1 составил 3,8%, что явилось свидетельством полного контроля БА.

Таким образом, разработанная нами дифференцированная терапия больных с различными клинико-патогенетическими вариантами тяжелых форм АД показала высокую клиническую эффективность. Ее безопасность и хорошая переносимость доказывалась отсутствием нежелательных эффектов или осложнений в процессе лечения. Применение дифференцированной терапии позволило быстро и стабильно купировать проявления вторичных инфекционных осложнений и сопутствующих заболеваний, значительно снизить, а в ряде случаев полностью исключить использование топических и ингаляционных ГКС при сохранении длительного эффективного контроля над течением «атопического марша».

После окончания дифференцированной терапии нами были проведены исследования наиболее характерных показателей иммунного гомеостаза и факторов неспецифической резистентности у детей с нормоергическим и гиперергическим клинико-патогенетическими вариантами АД и сравнение полученных результатов с исходными данными.

Среди детей с нормоергическим вариантом заболевания данную оценку проводили через 8 недель от начала лечения только у 30 больных 1

терапевтический группы, получавших альфа-глутамил-триптофан в составе традиционной комплексной терапии.

Применение альфа-глутамил-триптофана оказывало выраженное нормализующее влияние на состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета, положительно воздействуя на цитокиновый профиль и содержание эозинофилов в кровяном русле. Количество С08+ Т-лимфоцитов достоверно снизилось по сравнению с исходными значениями (с 32,6±1,3% до 20,4±1,5%) и достигло нормальных значений (20,1±1,4%). В то же время наблюдалось снижение СОЗО+ клеток по сравнению с исходным (с 14,7±0,9% до 12,9±0,6%; р<0,05), не достигшее, однако, значений контрольной группы (10,8±1,3%). По сравнению с исходными величинами ИРИ достоверно повысился (с 1,2±0,2 до 1,8±0,2) и достиг показателей группы контроля (1,9±0,1). Содержание также повысилось (с 9,1±0,3 г/л до 13,2±0,3 г/л; р<0,05) и не отличалось от показателей контрольной группы (13,0±0,5). Отмечалось достоверное повышение концентраций 1Ь-4 и 1Ь-13 по сравнению с исходными значениями (22,1±1,5 пг/мл и 21,4±2,3 пг/мл после лечения при 14,9±1,8 пг/мл и 15,3±2,2 пг/мл до начала лечения соответственно), достигших показателей контрольной группы (22,4±1,6 пг/мл и 21,2±2,5 пг/мл соответственно). Количество эозинофилов периферической крови снизилось по сравнению с исходной величиной (с 0,42±0,15хЮ9/л до 0,15±0,02х109/л; р<0,05) и достигло пределов референтных значений (0-0,2х109/л).

После применения альфа-глутамил-триптофана концентрация МИФ уменьшилась с 42,9±3,1 нг/мл до 5,4±0,5 нг/мл (р<0,05) и достигла нормальных референтных значений (5,2±0,3 нг/мл). Отмечалось достоверное уменьшение спонтанного высвобождения МИФ культурой моноцитов с 16,4±1,2 нг/мл в исходном фоне до 4,8±1,3 нг/мл при 4,2±1,3 нг/мл в группе контроля и выраженное снижение продукция МИФ моноцитами при стимуляции их конковалином А с 66,4±8,6 нг/мл до 25,8±1,6 нг/мл (р<0,05) при референтных значениях 25,3±1,4 нг/мл. Площадь миграции клеток, определяемая балансом МИФ и МСФ, у детей с нормоергическим вариантом АД увеличилась более чем

на 14%. Индекс клеточной миграции, значительно уменьшившись, варьировал от 3,2±0,5% до 5,4±0,6% и не отличался от референтных значений. Наиболее значимое падение индекса клеточной миграции прослеживалось у пациентов с обширными очагами поражения и распространенной вторичной бактериальной инфекцией.

Применение альфа-глутамил-триптофана способствовало повышению функционально-метаболической активности нейтрофилов. Показатели биоцидности нейтрофилов в спонтанном НСТ-тесте после лечения существенно не изменились (6,7±0,3% в исходном фоне и 7,1±0,2% после терапии, при референтных значениях 7,2±0,2%). Однако показатель индуцированного зимозаном НСТ-теста повысился с 28,6% до 42,3±2,4% (р<0,05) и не отличался от значений группы контроля (43,1±2,2%). Повышение индекса стимуляции зимозаном также имело достоверный характер (с 3,8±0,01 до 6,4±0,01) и не отличалось от показателей контрольной группы (6,4±0,01).

После лечения альфа-глутамил-триптофаном интенсивность экспрессии ТЬЯ2- и ТЬЯ4-моноцитами повысилась (55,3±4,2 УЕФ и 42,1±3,6 УЕФ; р<0,05) по сравнению с исходными величинами (44,2±4,8 УЕФ и 28,1±7,1 УЕФ) и не отличалась от показателей контрольной группы (56,5+4,6 УЕФ и 42,9+3,2 УЕФ). Интенсивность флюоресценции лимфоцитов для рецепторов ТЫ12 и ТЬЯ4 также достоверно повысилась (12,1+2,2 УЕФ и 13,2+2,3 УЕФ) по сравнению с результатами до начала лечения (7,1±2,1 УЕФ и 6,8±2,5 УЕФ) и достигла значений группы контроля (11,6±2,2 УЕФ и 12,3+2,1 УЕФ). Отмечалось увеличение экспрессии ТЬЯ4 на нейтрофильных гранулоцитах (с 49,1 ±2,4 УЕФ до 58,7±3,2 УЕФ; р<0,05) при 59,2±5,6 УЕФ в группе контроля. Вместе с тем интенсивность экспрессии ТЬЯ2 на гранулоцитах осталась на прежнем уровне.

После применения альфа-глутамил-триптофана содержание эндогенного оксида азота достоверно снизилось (22,1±1,2 мкмоль/л) по сравнению с исходными величинами (62,57+1,14 мкмоль/л) и не отличалось от показателей

контрольной группы (21,0310,18 мкмоль/л). Оценка образования антител к общей антигенной детерминанте показала повышение аффинности сывороточных анти-ОАД-антител (1830 усл. ед.; р<0,05) по сравнению с исходными величинами (1350 усл. ед.) при 1800 усл. ед. в группе контроля.

Таким образом, включение в схему лечения детей с нормоергическим клинико-патогенетическим вариантом АД альфа-глутамил-триптофана позволило эффективно повысить механизмы естественной резистентности и устранить разнонаправленные нарушения иммунного гомеостаза.

Среди детей с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД оценку наиболее характерных показателей иммунного гомеостаза и факторов неспецифической естественной резистентности проводили через 12 недель от начала дифференцированной терапии у 30 больных 1 терапевтической группы, получавших системную (циклоспорин А) и местную (такролимус мазь 0,03%, пимекролимус крем 1%) иммуносупрессивную терапию, и через 12 месяцев от начала лечения у 30 пациентов 3 терапевтической группы, получавших омализумаб и такролимус мазь 0,03%.

Содержание общего ^Е в сыворотке крови больных 1 терапевтической группы через 12 недель терапии снизилось в 2,9 раза по сравнению с исходными величинами (с 963,5+8,5 МЕ/мл до 331,2±8,2 МЕ/мл; р<0,05), однако не достигнув при этом нормальных референтных значений (0-50,0 МЕ/мл). Параллельно с уменьшением содержания общего 1§Е и стиханием клинических проявлений АД у пациентов данной группы нами было отмечено существенное снижение числа эозинофилов в кровяном русле (в среднем с 1,48><109/л до 0,29х109/л; р<0,05), практически достигшее референтных значений (0-0,2* 109/л) (г=0,9). Содержание общего 1§Е в сыворотке крови больных 3 терапевтической группы через 12 месяцев от начала лечения омализумабом и такролимусом нами не определялось, так как используемая методика определения не позволяет дифференцировать свободный и связанный с омализумабом 1§Е. Однако количество эозинофилов в периферической крови у больных этой группы снизилось в 8,7 раза относительно исходных значений

(в среднем с 1,56><109/л до 0,18*109/л; р<0,05) и не отличалось от нормальных показателей (0-0,2x109/л). При этом снижение эозинофилии до референтных значений коррелировало с регрессом клинических проявлений заболевания как со стороны кожи, так и со стороны бронхиальной астмы (г=0,9).

Применение дифференцированных лечебных методик оказывало выраженное нормализующее влияние на количественные пропорции основных субпопуляций иммунорегуляторных клеток у детей обеих терапевтических групп. Отмечалось достоверное снижение общей популяции Т-лимфоцитов с 78,5±1,1% до 66,1±1,3% и 67,2±1,2% соответственно, не отличавшееся после лечения от показателей группы контроля (66,3±1,2%). Содержание хелперно-индукторных лимфоцитов (СЭ4+) снизилось в 1,3 раза по сравнению с исходными величинами (в среднем с 46,1±0,9% до 36,4±1,2% и 36,9±1,0% соответственно; р<0,05) и не отличалось от контрольных значений (36,2±1,1%). Отмечалось достоверное снижение содержания СЭ20+ (23,6±1,8% и 23,2±1,4% соответственно) и СОЗО+ клеток (13,9±1,1% и 14,6±1,2% соответственно) по сравнению с исходным уровнем (29,4±1,6% и 25,8±0,8 соответственно) до субнормальных значений (18,0±1,6% и 10,8±1,3% в группе контроля). Иммунорегуляторный индекс уменьшился с 2,5±0,1 до 2,0±0,1 и 1,9±0,1 соответственно (р<0,05), достигнув показателей контрольной группы (1,9±0,1).

После окончания дифференцированной терапии содержание 1Ь-4 у детей 1 и 3 групп достоверно уменьшилось (с 41,3±1,5 пг/мл до 21,8±1,4 пг/мл и 22,1±1,6 пг/мл соответственно) и не отличалось от показателей детей контрольной группы (22,4±1,6 пг/мл). Аналогичная тенденция прослеживалась и для 1Ь-5 (с 2б,5±1,6 пг/мл до 17,1±1,6 пг/мл и 17,8±1,5 пг/мл соответственно; р<0,05 при 17,5±1,8 пг/мл в группе контроля), 1Ь-10 (с 22,4±1,2 пг/мл до 12,5±1,4 пг/мл и 12,2±1,1 пг/мл соответственно; р<0,05 при 12,0±1,3 пг/мл в группе контроля), и для ТОТ-а (с 126,9±3,4 пг/мл до 43,1±2,6 пг/мл и 44,3±2,4 пг/мл соответственно; р<0,05 при 42,3±2,4 пг/мл в контрольной группе). Также в обеих терапевтических группах нами отмечено достоверное снижение

содержания 1Ь-13 с 31,8±2,1 пг/мл до 26,4±2,2 пг/мл и 27,0±2,3 пг/мл соответственно до субнормальных значений (21,2±2,5 пг/мл в группе контроля).

У детей 1 и 3 терапевтических групп концентрация МИФ после окончания дифференцированной терапии уменьшилась с 30,2±2,8 нг/мл до 5,0+0,4 нг/мл и 5,3±0,2 нг/мл соответственно (р<0,05) и достигла нормальных референтных значений (5,2±0,3 нг/мл). Отмечалось достоверное уменьшение спонтанного высвобождения МИФ культурой моноцитов с 12,3±1,4 нг/мл в исходном фоне до 4,0±1,2 нг/мл и 4,6±1,4 нг/мл соответственно (при 4,2±1,3 нг/мл в группе контроля) и выраженное снижение продукция МИФ моноцитами при стимуляции их конковалином А с 48,2±8,3 нг/мл до 25,2±1,2 нг/мл и 26,1±1,3 нг/мл соответственно (р<0,05) при референтных значениях 25,3±1,4 нг/мл. Площадь миграции клеток, определяемая балансом МИФ и МСФ, у детей 1 и 3 терапевтических групп с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД увеличилась более чем на 10%. Индекс клеточной миграции, значительно уменьшившись, варьировал от 3,0±0,4% до 5,6±0,5% и не отличался от референтных значений. Наиболее значимое снижение индекса клеточной миграции отмечалось у пациентов с распространенными, обширными очагами поражения в виде тотальной и/или парциальной эритродермии.

После окончания дифференцированной терапии содержание эндогенного оксида азота у детей обеих терапевтических групп достоверно снизилось (20,2±1,3 мкмоль/л и 21,8+1,1 мкмоль/л соответственно) по сравнению с исходными величинами (66,2±2,6 мкмоль/л) и не отличалось от показателей детей контрольной группы (21,03+0,18 мкмоль/л). При этом снижение уровня эндогенного оксида азота до референтных величин четко коррелировало с уменьшением остроты и степени выраженности воспалительной реакции основных клинических симптомов АД.

Таким образом, дифференцированное применение лечебных мероприятий у больных с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД позволило в значительной мере уменьшить гиперпродукцию общего ^Е и

эозинофилию крови, эффективно устранить нарушения цитокинопосредованной регуляции иммунного ответа и количественных пропорций основных субпопуляций иммунорегуляторных клеток и нормализовать процессы неспецифической естественной резистентности.

Выводы

1. У детей с тяжелыми формами атопического дерматита определены 2 основных типа продукции общего и специфических 1§Е, выделены соответствующие им 2 основных патогенетически обусловленных варианта заболевания:

1) гиперергический вариант АД с повышенным синтезом общего ^Е, преобладанием специфических иммунных механизмов тотальной, парциальной или избирательной гиперпродукции специфических 1§Е антител на фоне выраженных нарушений цитокинопосредованной регуляции гуморального ответа и количественных пропорций основных субпопуляций иммунорегуляторных клеток;

2) нормоергический вариант АД без признаков сенсибилизации и образования специфических Г§Е антител, преобладанием неспецифических иммунных механизмов и угнетением процессов естественной резистентности на фоне разнонаправленных нарушений иммунного гомеостаза.

2. При различных типах гиперергического варианта атопического дерматита у детей отмечаются изменения количественного соотношения основных субпопуляций иммунорегуляторных клеток с преобладанием иммунного ответа по ТИ2-зависимому пути. Установлен существенный дисбаланс в цитокиновом статусе, проявляющийся повышением концентрации 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-10, 1Ь-13, ТОТ-а, миграцию ингибирующего фактора. Содержание цитокинов положительно коррелируют с количеством эозинофилов в периферической крови и степенью тяжести заболевания, что указывает на их диагностическую значимость при атопическом дерматите у детей. Наиболее высокие значения цитокинов и эозинофилов характерны для детей, имеющих сочетание атопического дерматита и бронхиальной астмы.

Для нормоергического варианта характерно нормальное значение С04+, повышение СОЗО+ и С08+, что обуславливает снижение иммунорегуляторного индекса на фоне нормального содержания общего ^Е, выраженного снижения повышенной продукции миграцию ингибирующего фактора, сниженных значений 1Ь-4 и 1Ь-13, незначительного повышения содержания эозинофилов в кровяном русле.

3. При нормоергическом варианте атопического дерматита отмечается выраженное и стойкое угнетение механизмов естественной резистентности, проявляющееся значительным снижением функционально-метаболической активности нейтрофилов, аффинности антител, экспрессии ТЫ12- и ТЫ14-рецепторов на моноцитах, лимфоцитах и гранулоцитах периферической крови на фоне увеличения уровня эндогенного оксида азота. Для различных типов гиперергического варианта атопического дерматита угнетение механизмов естественной резистентности не характерно.

4. У больных с гиперергическим патогенетическим вариантом заболевания часто наблюдается сочетанное течение АД с различной патологией органов пищеварения и атопическими заболеваниями респираторного тракта. Характерно наличие сезонности с обострениями в осенне-зимний и весенний периоды времени. При выраженных явлениях гипокортицизма кожно-воспалительный процесс в большинстве случаев имеет острый характер с преобладанием пролиферативного компонента в виде эритематозно-сквамозных с лихенификацией, лихеноидных и пруригинозных клинико-морфологических форм заболевания. У пациентов с нормоергическим патогенетическим вариантом атопического дерматита патологический кожный процесс в большинстве случаев также имеет островоспалительный характер, но отличается склонностью к экссудации и мокнутию с преобладанием экссудативных и эритематозно-сквамозных форм заболевания. На фоне выраженных психосоматических, вегетососудистых расстройств и очагов хронической инфекции данный вариант характеризуется непрерывно

рецидивирующим течением и отсутствием сезонности, частым вторичным инфицированием кожных покровов с преобладанием бактериальных агентов.

5. Дифференцированный подход с использованием различных режимов системной (циклоспорин А), местной (топические ингибиторы кальцийневрина) и биологической (омализумаб) иммуносупресивной терапии при гиперергическом и препаратов иммуностимулирующей направленности (альфа-глутамил-триптофан) при нормоергическом клинико-патогенетических вариантах заболевания показал свою высокую клиническую эффективность и безопасность, нормализующее влияние на состояние иммунного гомеостаза и неспецифической резистентности, что позволило значительно удлинить безрецидивный период тяжелых форм атопического дерматита у детей, быстро и стабильно купировать проявления вторичных инфекционных осложнений и сопутствующих заболеваний, эффективно контролировать течение «атопического марша».

Практические рекомендации

1. Для выделения различных клинико-патогенетических вариантов у больных с тяжелым течением атопического дерматита рекомендуется использовать новый комплекс лабораторных критериев, объективно отражающих роль, характер и степень участия иммунных и неспецифических механизмов в формировании и дальнейшем развитии заболевания, а также учитывать наиболее характерные особенности клинического течения АД.

2. При оценке значения специфических иммунных механизмов необходимо определение характера, интенсивности секреции и типов продукции общего и специфических 1§Е в сыворотке крови, количества эозинофилов в кровяном русле, основных параметров клеточного и гуморального звеньев иммунитета и профиля цитокиновой секреции, включая изучение миграцию ингибирующего фактора.

3. Для определения характера и степени влияния неспецифических механизмов и факторов естественной резистентности рекомендуется оценивать состояние функционально-метаболической активности нейтрофильных

лейкоцитов, То11-подобных рецепторов, содержание оксида азота и выработку антител к общей антигенной детерминанте всех бактерий.

4. Необходимо учитывать факторы, провоцирующие рецидивы и обострения заболевания, наличие или отсутствие сезонности в течении патологического процесса, длительность ремиссий, преобладание тех или иных клинико-морфологических форм заболевания, наличие клинических признаков вторичного гипокортицизма, а также спектр и частоту встречаемости сопутствующей патологии и инфекционных осложнений.

5. Детям с нормоергическим клинико-патогенетическим вариантом АД, характеризующимся преобладанием неспецифических иммунных механизмов и выраженным угнетением процессов естественной резистентности на фоне разнонаправленных нарушений иммунного гомеостаза, показано курсовое включение в состав комплексной терапии препаратов иммуностимулирующей направленности (альфа-глутамил-триптофан) в возрастной дозировке в течение 10 дней.

6. Для пациентов с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом АД с преобладанием специфических иммунных механизмов гиперпродукции общего и специфических ^Е на фоне выраженных нарушений цитокинопосредованной регуляции гуморального ответа и количественных пропорций основных субпопуляций иммунорегуляторных клеток патогенетически обосновано и оправдано включение в комплекс лечебных мероприятий системных (циклоспорин А) и местных (такролимус 0,03% мазь, пимекролимус 1% крем) иммуносупрессивных средств в течение 12 недель. При наличии у больных с данным вариантом АД бронхиальной астмы в стадии обострения рекомендовано длительное комбинированное использование системных биологических препаратов (омализумаб) в сочетании с различными режимами местного иммуносупрессивного воздействия (такролимус 0,03% мазь) в течение 1 года.

7. Предложенный дифференцированный алгоритм лечебных мероприятий позволяет значительно увеличить безрецидивный период течения тяжелых

форм атопического дерматита у детей, быстро и стабильно купировать проявления вторичных инфекционных осложнений и сопутствующих заболеваний, эффективно контролировать течение «атопического марша» и применять данный алгоритм как в условиях стационара, так и амбулаторно. Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Тихомиров, A.A. Современные аспекты этиологии, патогенеза, клиники и фармакотерапии атопического дерматита /Н.Г. Короткий, A.A. Тихомиров, A.B. Таганов, М.В. Каражас //Лечащий врач. - 2000. - № 10. - С. 42-50.

2. Тихомиров, A.A. Современная фармакотерапия аллергодерматозов у детей /Н.Г. Короткий, A.A. Тихомиров //Российский педиатрический журнал. -

2000. -№3.- С. 38-42.

3.Тихомиров, A.A. Новое в патогенезе и лечении атопического дерматита у детей /Н.Г. Короткий, A.A. Тихомиров //Дерма.-2001. -№ 5.- С. 4-8.

4. Тихомиров, A.A. Применение сандиммуна-неорала в терапии детей с тяжелым непрерывно рецидивирующим течением атопического дерматита /Н.Г. Короткий, A.A. Тихомиров //Материалы круглого стола. - Москва. -

2001.-С. 32-36.

5. Тихомиров, A.A. Атопический дерматит у детей / под общей редакцией профессора Н.Г. Короткого / Н.Г. Короткий, A.A. Тихомиров, A.B. Таганов, A.B. Моисеенко //Руководство для врачей. - Тверь. - 2003. - 238 с.

6. Тихомиров, A.A. Новые возможности иммуносупрессивной терапии детей с тяжелым непрерывно рецидивирующим течением атопического дерматита /Н.Г. Короткий, A.A. Тихомиров //Педиатрическая фармакология. - 2003. - № 2 (1). - С. 19-22.

7. Тихомиров, A.A. Актуальные вопросы патогенеза атопического дерматита и роли суперантигена в развитии различных клинико-патогенетических вариантов заболевания у детей /Н.Г. Короткий, A.A. Тихомиров, A.B. Белова, O.E. Ищенко //Вопросы современной педиатрии. - 2003. - № 3 (2), - С. 2732.

8. Тихомиров, A.A. Типы продукции специфического IgE и их уровень к разным классам аллергенов в сыворотках крови детей, больных атопическим дерматитом /В .И. Пыцкий, Н.Г. Короткий, A.A. Тихомиров, O.E. Ищенко //Аллергология и иммунология. - 2003. - № 3 (4). - С. 122-124.

9. Тихомиров, A.A. Основные принципы наружной терапии атонического дерматита у детей /Н.Г. Короткий, A.A. Тихомиров //Медицинская панорама. -2003.-№3 (ЗО).-С. 18-19.

10. Тихомиров, A.A. Клинико-патогенетическая классификация атопического дерматита у детей /Н.Г. Короткий, A.A. Тихомиров, O.E. Ищенко, A.B. Белова //Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2003. -№ 1.-С. 26-29.

11. Тихомиров, A.A. Первый Российский опыт применения 1% крема Элидел в наружной терапии атопического дерматита у детей /Н.Г. Короткий, A.A. Тихомиров //Материалы XXI Рахмановской конференции «Лекарственная терапия в дерматовенерологии и косметологии». - Москва. - 2004. - С. 170171.

12. Тихомиров, A.A. Элидел крем 1% в наружной терапии атопического дерматита у детей /Н.Г. Короткий, A.A. Тихомиров //Клиническая дерматология и венерология. — 2004. — № 1. — С. 56-59.

13. Тихомиров, A.A. Атонический дерматит у детей - новый взгляд на старую проблему /Н.Г. Короткий, A.A. Тихомиров, O.A. Сидоренко //Кремлевская Медицина. Клинический вестник. - 2004. - № 2. - С. 20-25.

14. Тихомиров, A.A. Новое направление в иммунотерапии некоторых дерматозов /Н.Г. Короткий, В.Ю. Уджуху, Н.М. Шарова и др. //Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2005. - № 6 (45). - С. 30-34.

15. Тихомиров, A.A. Проблемы диагностики и лечения атопического дерматита /Н.Г. Короткий, O.A. Сидоренко, A.A. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов //Детская больница. - 2006. - № 4 (26). - С. 30-37.

16. Тихомиров, А.А. Крем «Элидел» в наружной терапии атопического дерматита у детей /Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов //Педиатрия. Приложение к журналу Consilium medicum. - 2006. - № 2. -С. 82-85.

17. Тихомиров, А.А. Наружная терапия атопического дерматита /Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов //Дерматология. Приложение к журналу Consilium medicum. - 2006. - № 3. - С. 16-20.

18. Тихомиров, А.А. Фармакотерапия аллергических заболеваний и первичных иммунодефицитов у детей /под общей редакцией профессора А.Д. Царегородцева и академика РАМН, профессора В.А. Таболина /А.Д. Царегородцев, В.А. Таболин, Н.Г. Короткий и др. //Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. Том 7,- Москва. - 2006. -624 с.

19. Тихомиров, А.А. Современные аспекты патогенеза и лечения атопического дерматита у детей /Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов //Лечащий врач. - 2007. - № 5. - С. 56-61.

20. Тихомиров, А.А. Применение антибактеральных и противогрибковых средств в наружной терапии детей с атопическим дерматитом различной степени тяжести, осложненным вторичной инфекцией /Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов //Педиатрическая фармакология. — 2007. - № 2 (4). - С. 76-80.

21. Тихомиров, А.А. Фармакотерапия в педиатрии /под редакцией профессора А.Д. Царегородцева /А.Д. Царегородцев, В.В. Длин, Н.Г. Короткий и др. //Ребенок и лекарство. Справочное пособие для детских врачей (издание второе). Том 2- Москва. - 2008. - 608 с.

22. Тихомиров, А.А. Современные средства лечебно-косметического ухода и специфической гигиены в лечении атопического дерматита у детей /Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов //Клиническая дерматология и венерология. - 2008. - № 4. - С. 67-71.

23. Тихомиров, A.A. Современные комбинированные средства наружной терапии атопического дерматита, осложненного вторичной инфекцией /Н.Г. Короткий, A.A. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов //Практика педиатра. - 2008. -С. 28-32.

24. Tikhomirov, A. Anti-cytokines therapy of atopic dermatitis in pediatric patients: single center experience /Korotkiy V., Tikhomirov A //4th EUROPAEDIATRICS. - 2009. - 03-06/07/2009. - Moscow. - P. 321.

25. Тихомиров, A.A. Практика применения новых наружных средств в лечении атопического дерматита у детей /В.Н. Короткий, A.A. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов //Клиническая дерматология и венерология. - 2010. - № 1. -С. 61-66.

26. Тихомиров, A.A. Оценка влияния атопического дерматита на качество жизни семьи больного ребенка /Н.Г. Короткий, J1.C. Намазова-Баранова, Г. А. Новик и др. //Педиатрическая фармакология. - 2010. - № 4 (7). - С. 62-67.

27. Тихомиров, A.A. Современные представления о классификации атопического дерматита /A.A. Тихомиров, Н.Г. Короткий //Дерматология. Приложение к журналу Consilium medicum. - 2010. -№ 2.-С. 33-36.

28. Тихомиров, A.A. Новые возможности негормональной наружной терапии хронических воспалительных заболеваний кожи у детей /В.Н. Короткий, A.A. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов, Н.Г. Короткий //Детская больница. - 2010. - № 4 (42). - С. 42-46.

29. Тихомиров, A.A. Атопический дерматит у детей - стратегия и тактика рациональной фармакотерапии /A.A. Тихомиров, Н.Г. Короткий //Вопросы практической педиатрии. -2011.-№ 2 (6).-С. 58-62.

30. Тихомиров, A.A. Рациональная наружная терапия атопического дерматита у детей с применением современных эмолентов /A.A. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов, В.Н. Короткий //Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. -2011. - № 6 (90). - С. 95-100.

31. Тихомиров, A.A. Новые возможности наружной терапии тяжело протекающих форм атопического дерматита у детей /Н.Г. Короткий, A.A.

Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов, В.Н. Короткий //Педиатрическая фармакология. - 2011. - № 6 (8). - С. 50-56.

32. Тихомиров, A.A. Наружная нестероидная терапия у детей с атопическим дерматитом: лечение, уход, профилактика /A.A. Тихомиров, Н.Г. Короткий //Вопросы современной педиатрии. - 2011. -№ 6 (10). — С. 122-127.

33. Тихомиров, A.A. Современные инновационные средства лечебно-профилактического ухода за сухой и атопической кожей /Н.Г. Короткий, A.A. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов, В.Н. Короткий //Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2012. -№ 4-1 (57). - С. 121-126.

34. Тихомиров, A.A. Влияние aHXn-IgE-терапии омализумабом на течение кожного процесса у детей, страдающих бронхиальной астмой и атопическим дерматитом /Н.Г. Короткий, B.A. Хархарьян, A.A. Тихомиров //Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2013. - № 1 (92). - С. 118-123.

35. Тихомиров, A.A. Динамика содержания цитокинов на фоне иммуносупрессивной терапии тяжелых форм атопического дерматита у детей и подростков /Н.Г. Короткий, A.A. Тихомиров, В.Н. Короткий, Н.С. Сметанина //Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2014. - № 3 (93). - С. 25-33.

АД БА ГКС ИРИ МИФ ТИК ТКС ЮТ-у СвА ЕОв ^Е - АТ 1Ь кв N0 ТЬЯ ТЬ

TNF-a

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

атопический дерматит

бронхиальная астма

глкжокортикостероиды

иммунорегуляторный индекс

миграцию ингибирующий фактор

топические ингибиторы кальцийневрина

топические кортикостероиды

интерферон-у

циклоспорин А

эозинофилы

иммуноглубулин Е-антитела интерлейкин коэффициент ЭСОИАО оксид азота

Толл-подобные рецепторы Т-лимфоциты с хелперной активностью фактор некроза опухолей-а

Подписано в печать: 03.07.14

Объем: 2,0 п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 544 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Ленинский проспект, д. 2 • (495) 978-66-63, vvww.reglet.ru