Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клинико-морфологические особенности анапластических крупноклеточных лимфом

ДИССЕРТАЦИЯ
Клинико-морфологические особенности анапластических крупноклеточных лимфом - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Клинико-морфологические особенности анапластических крупноклеточных лимфом - тема автореферата по медицине
Семенова, Анастасия Александровна Москва 2008 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.14
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-морфологические особенности анапластических крупноклеточных лимфом

/

На правах рукописи

ии^4Ь4528

СЕМЕНОВА АНАСТАСИЯ АЛЕКСАНДРОВНА

КЛШШКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ АНАПЛАСТИЧЕСКИХ КРУПНОКЛЕТОЧНЫХ ЛИМФОМ

14.00.14 - Онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О 5 ДЕК 2.00В

МОСКВА-2008

003454528

Работа выполнена на кафедре онкологии ГОУ ДПО Российская медицинска академия последипломного образования МЗ и соц. развития и в отделени химиотерапии гемобластозов ГУ Российский онкологический научный цен им. H.H. Блохина РАМН (директор - академик РАН и РАМН, профессо М.И. Давыдов).

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН Подцубная И.В.

Доктор медицинских наук, профессор Пробатова H.A.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Османов Д.Ш.

Доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН Франк Г.А.

Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение выс шего профессионального образования Российский государственный медицин ский университет МЗ и соц. развития.

Защита состоится «/£» biUüfpSf 2008 года в_часов на заседании дис

сертационного совета Д.001.017.01 при ГУ Российский онкологический научньи центр им. H.H. Блохина РАМН (115478 Москва, Каширское шоссе, 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Российского он кологического научного центра им. Н. Н. Блохина РАМН

Автореферат разослан « ¿f» демО^Л2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор /

Ю.В. Шишкин

АКТУАЛЬНО СТЬ ТЕМЫ

Анапластическая крупноклеточная лимфома (AKKJI) является самостоятельной клинико-морфологической единицей, которая характеризуется частым возникновением у детей (20-30% всех неходжкинских лимфом (НХЛ)) и редко встречающимся вариантом неходжкинских лимфом у взрослых - около 5% (Kadin М.Е. Anaplastic large cell lymphoma and its morphological variants. Cancer Surveys, 1997; 30, 77-86). Характерным для системной AKKJI являются экстра-нодальные поражения, наблюдаемые приблизительно в 2/3 случаев; наиболее часто бывают поражены кожа, кости и мягкие ткани (Falini В., Pileri S., Zinza-ni P.L., 1999). Поражения центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта редки. Первичные AKKJI кожи возникают только в коже и составляют около 10% всех лимфом кожи (Willemze R., Kerl Н., Sterry W., 1997).

Субстратом AKKJI являются клетки различных морфологических характеристик, современные представления о которых позволяют по-новому осмыслить основы систематизации и выделения различных вариантов AKKJI: классический, мономорфно-клеточный, мелкоклеточный, лимфогистиоцитарный вариант и вариант богатый лимфоцитами. В конце 1980-х годов диагностика некоторых случаев AKKJI была связана с выделением хромосомной транслокации (2;5) - цитогенетической аномалии (Kaneko Y., Frizzera G., Edamura S., 1989). Клонирование в 1994 г. полученного в результате слияния NPM (нуклеофоз-мин) - ALK (анапластической лимфомы киназа) гибридного гена (Morris S.W., Kirstein M.N., Valentine М.В., 1994), стало значительным прогрессом в изучении AKKJI. Фундаментальные исследования кардинальным образом изменили представления о лимфоидных элементах различных этапов и линий дифферен-цировки. Этот процесс ознаменовался созданием Европейско-американской классификации лимфоидных опухолей - REAL (1994) (Harris N.L., Jaffe E.S., Stein H., 1994), которая позднее была положена в основу классификации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) 2001 г. и 2008 г. (в печати). Одним из основных принципов современных классификаций лимфом явилось раз-

граничение В- и Т-лимфопролиферативных заболеваний, что нашло отражение и в реклассификации анапластической крупноклеточной лимфомы. Если в Кильской классификации (Lennert К. & Feller A.C. Histopathology of non-Hodgkin'sLymphoma. Springer-Verlag, Berlin, 1990) этот вариант лимфомы был представлен как в рубрике В-, так и Т-клеточных лимфом, то в классификациях REAL и В03-2001г. термин анапластическая крупноклеточная лимфома был «закреплен» лишь за опухолями с Т и О фенотипом, в то время как крупноклеточная лимфома такого же клеточного состава, но B-линейной, принадлежности была включена в перечень морфологических вариантов диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Кроме того из названия этой лимфомы исключена характеристика «CD30 позитивная», так как экспрессия этого антигена имеет место при лимфоме Ходжкина (JIX), в части случаев диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДККЛ), а также при негемопоэтических опухолях (эмбриональном раке, семиноме и некоторых мезенхимальных новообразованиях) (Pallesen G. & Hamilton-Dutoit S.J. Ki-1 (CD30) antigen is regularly expressed by tumor cells of embryonal carcinoma. 1988). В последней классификации ВОЗ 2008г. Предполагается выделить отдельные морфоиммуногистохими-ческие нозологические единицы внутри неоднородной группы системной AKKJI на основе экспрессии белка ALK.

Таким образом, AKKJI представляют собой гетерогенную группу злокачественных опухолей лимфоидной природы. Научный интерес к AKKJI обусловлен редкой частотой заболеваемости, многообразием клинических проявлений, отсутствием дифференциально-диагностических критериев различных вариантов AKKJI и единого стандарта терапевтических подходов. В литературе широко обсуждается вопрос о насущной необходимости детального изучения этой категории лимфом с учетом клинических и прогностических особенностей.

Все вышесказанное позволяет считать, что обращение к теме анапласти-ческих крупноклеточных лимфом с учетом иммуноморфологических особенностей опухолевых клеток в сопоставлении с клиническими данными представля-

ется не только актуальным, но и в значительной степени является потребностью онкогематологов, и может иметь важное не только научное, но и практическое значение.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящего исследования является изучение клинико-морфологи-

ческих особенностей анапластической крупноклеточной лимфы.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучение клинических проявлений системной АККЛ.

2. Выявление иммуногистохимических особенностей системной АККЛ.

3. Проведение анализа эффективности различных терапевтических программ при системной АККЛ.

4. Определение прогностических факторов и их роли в клиническом течении системной АККЛ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В настоящей работе предпринята попытка всестороннего и комплексного изучения АККЛ. С новых позиций, с учетом новых данных об иммуномор-фологической природе опухолевых клеток обозначены возможные дифференциально-диагностические категории системной АККЛ

Изучены клинические проявления системной АККЛ (частота первичной локализации опухоли, особенности клинического течения и распространения болезни и т.д.). Подведены итоги результативности современного лечения системной АККЛ и разработана рациональная тактика лекарственной терапии.

Выраженная практическая направленность исследования заключается в том, что полученные данные позволили выработать и предложить научно обоснованные рекомендации по диагностике и лечению различных иммуноморфо-логических вариантов системной АККЛ, что бесспорно будет способствовать улучшению результатов терапии и качеству жизни больных.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация апробирована 30 сентября 2008 г. на совместной научной конференции сотрудников кафедры онкологии, детской онкологии ГОУ ДПО РМАПО МЗ и отделения химиотерапии гемобластозов, лаборатории клинической иммунологии опухолей человека, отдела иммунологии гемопоэза, отдела патологической анатомии опухолей человека ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа изложена на 241 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, заключения и выводов. Библиографический указатель содержит 194 источника, в том числе 7 - отечественных и 187 - зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 47 таблицами, 44 рисунками и 29 диаграммами.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 3 научные работы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клинико-морфологические особенности системной AKKJI

Для решения задач исследования было проанализировано течение болезни 55 пациентов с первичным диагнозом анапластической крупноклеточной лимфомы, наблюдавшихся в РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН в течение 10 лет. На основании дополнительного морфоиммунологического изучения опухолевой ткани было выделено 13 больных, морфологическая картина опухолевого субстрата которых имела сходство с «Ходжкино-подобным» вариантом системной AKKJL Проведение детальных иммуногистохимических исследований позволило установить, что все эти случаи являются вариантами лимфомы Ход-жкина (JIX). Таким образом, было рассмотрено две группы больных: 42 пациента с подтвержденным диагнозом системной AKKJI (Т-/0- фенотипа) (медиана наблюдения 53 месяца) и 13 пациентов ЛХ.

Средний возраст всех 42 пациентов, страдающих системной АККЛ, составил 35,3 года, варьируя от 16 до 79 лет. Медиана возраста - 34 года. В дебюте болезни только четыре пациента были в возрасте старше 60 лет.

С целью уточнения распространенности опухолевого процесса больным проводилось традиционное комплексное обследование.

Клинически системная АККЛ характеризовалась частым поражением лимфатических узлов (90%) и экстранодальных органов (57%), в половине из них в виде сочетания экстранодальных очагов и лимфоаденопатии. Изолированное поражение только лимфатических узлов отмечено в 43% случаев, причем наиболее часто при вовлечении лимфатических узлов выше диафрагмы. Изолированное поражение других групп лимфатических узлов встречалось реже.

Частота встречаемости изолированных экстранодальных поражений была гораздо ниже и составляла только 10%; обращает на себя внимание тот факт, что все случаи изолированных экстранодальных поражений были представлены поражением мягких тканей.

Локализация экстранодальных поражений были весьма разнообразна, но четко прослеживалось вовлечение характерных зон: мягкие ткани (10 пациентов - 24%), кости (8 пациентов - 19%), легкие (6 случаев - 14%). Следует подчеркнуть, что вовлечение в процесс более 1 экстранодального органа встречается часто-у 21%.

Стадирование заболевания осуществлялось согласно классификации Ann-Arbor (1991 г.). Характерно, что более, чем у половины пациентов (57%) на момент постановки диагноза отмечены распространенные стадии заболевания; ранние стадии выявлены у 43% (диагр.1).

Состояние большинства пациентов - 26 человек (62%) было удовлетворительным и соответствовало 0-1 баллу по шкале ECOG.

Уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) сыворотки крови был повышен более, чем у половины больных - 24 пациента (57%). Остальные проанализированные признаки встречались менее, чем у 30% пациентов системной АККЛ.

Диаграмма 1.

Распределение больных первичной системной АККЛ по стадиям болезни

количество больных

I II III IV

стадии

Все больные были отнесены к определенным группам риска неудач лечения согласно Международному прогностическому индексу: 2/3 к благоприятному прогнозу (64% пациентов вошли в группы низкого и низкого/промежуточного риска, а 36% в группы промежуточного/высокого и высокого риска) (диагр.2).

Диаграмма 2.

Распределение больных первичной системной АККЛ по группам риска в соответствии с Международным прогностическим индексом

В низкий риск Я низкий/промежуточный риск

□ промежуточный/высокий риск □ высокий риск

Изучение иммуно-морфологических характеристик опухолевых клеток АККЛ выявило определенные особенности и дало основание для следующих

выводов: у большинства - 23 пациента (55%) при системной АККЛ отмечена положительная ИГХ реакция опухолевых клеток на АЬК-антиген. Экспрессия опухолевыми клетки антитела СБЗО выявлена во всех наблюдениях. Показатели экспрессии СБ 56 были определены в 23 случаях, реакция оказалась положительной только в 2 из них. Имея возможность описания единичных случаев с экспрессией опухолевыми клетками СБ56 на основании их анализа можно сделать заключение, что наличие такового в отдельности не может интерпретироваться как фактор прогноза, а должен рассматриваться в совокупности с другими анализируемы признаки (АЬК-экспрессией, показателем МПИ). Установлена еще одна отчетливая характеристика - системная АККЛ является активно пролиферирующим новообразованием и определяется высокой пролифератив-ной активностью: этот вывод основан на изучении экспрессии Ag-OЯOP-белков и антигена Ю67. Выявлено, что гиперэкспрессия Ag-OЯOP-бeлкa и антигена Ю67 наблюдалась во всех анализированных случаях. Кроме того высокая активность р53 определена также у большинства больных (17 из 21 -77,3%). Полученные нами данные «выпадают» из привычного, многократного подтвержденного на других лимфоидных и нелимфоидных новообразованиях, представления, о корреляции высокого уровня экспрессии А§-ОЯОР-белков с более неблагоприятным прогнозом.

Несмотря на то, что в большинстве случаев системная АККЛ действи-. тельно представлена крупными атипичными клетками, она является морфологически гетерогенным новообразованием, с наличием целого ряда морфологических вариантов, выделенных на основании различного «облика» опухолевых клеток, а также клеточного состава и степени выраженности реактивного компонента. На светооптическом уровне мы выделили 5 вариантов системной АККЛ, встречающиеся с различной частотой: наибольшее число пациентов (76%) составили больные с классическим вариантом (диаграмма 3), морфологическими особенностями которого были следующие: в большинстве случаев строение лимфатических узлов было полностью стерто, опухолевые клетки

располагались диффузно или в синусах лимфатических узлов и были в основном крупными, с довольно широким ободком цитоплазмы и крупными ядрами.

Диаграмма 3

Распределение больных первичной системной АККЛ по морфологическим вариантам

10%

2%2%

10%

76%

0 классический вариант

3 мономорфноклеточный вариант

□ богатый лейкоцитами вариант

□ мелкоклеточный вариант

■ лимфогистиоцитарный вариант

Таким образом, при анализе стандартных (входящих в МПИ) прогностических факторов у всех пациентов системной АККЛ отмечено, что только чуть больше половины (57%) больных имело распространенные стадии заболевания и повышение уровня ЛДГ сыворотки крови, а у трети (38%) пациентов - общее состояние средней тяжести по ЕССЮ. Из дополнительно анализированных факторов следует отметить следующее: характерное отсутствие экспрессии СЭ56; экспрессию АЬК-белка опухолевыми клетками более, чем у половины (55%) больных; наличие преимущественных зон локализации в виде поражения мягких тканей и костей; наличие признаков интоксикации - у 57% больных; снижение уровня гемоглобина - у 40% пациентов. Остальные признаки встречались менее чем у 30% больных системной АККЛ.

Непосредственные, отдаленные результаты терапии при системной АККЛ и факторы прогноза.

Стандарта терапевтических подходов при АККЛ не существует. В мировой практике исследования эффективности терапии, в основном, носят ретроспективный характер и обобщают результаты использования разнообразия многих режимов, анализ которых дополнительно осложняется включением в анализируемый материал больных, отнесенных к первичной АККЛ ошибочно.

Длительный период набора материала и отсутствие единой лечебной стратегии обусловливает и в нашем исследовании подобный набор режимов химиотерапии. Все больные получали общепринятую, унифицированную, стандартную лекарственную терапию, причем в 24% химиотерапию в комбинации с лучевым воздействием. У большинства пациентов (> 80%) был использован антрацик-линсодержащий режим СНОР-21. Опухоль оказалась умеренно чувствительной - общая эффективность составила 54,8%. Полную ремиссию удается достичь в 40,5%, а частичную ремиссию у 14,3% больных, прогрессирование процесса отмечено в 42,9%, смерть от сопутствующей патологии - в 2,4%, т.о., при АККЛ полная ремиссия является результатом терапии только у 40,5%, и у такого же числа больных заболевание прогрессирует в ранние сроки (42,9%).

Но, несмотря на это обобщение полученных отдаленных результатов позволяет сделать вывод, что системная АККЛ в целом является заболеванием с относительно благоприятным прогнозом. Анализ отдаленных результатов, демонстрирует, что 1-летняя общая выживаемость (ОВ) составила 78%; 4-летняя ОВ - 65%. Медиана общей выживаемости была равна 93 месяцам (рис. 1).

о

месяцы

Рис. 1. Общая выживаемость больных системной АККЛ

Критичным для развития рецидива заболевания являются первые два с половиной года. Безрецидивная выживаемость (БРВ) к 30 месяцам достигла 77%,

в дальнейшем сохраняясь неизменной до конца срока наблюдения (рис. 2). Медиана безрецидивной выживаемости не достигнута.

Рис. 2. Безрецидивная выживаемость больных системной АККЛ

С целью уточнения прогностического значения различных характеристик АККЛ мы провели анализ течения болезни в зависимости от двух основных показателей: эффективности терапии I линии и экспрессии АЬК-белка.

Для определения влияния эффективности терапии на прогноз пациенты были разделены на две группы в зависимости от чувствительности к терапии: I группа больных, у которых достигнута полная ремиссия (эффективно леченные больные) - 17 человек (40%) и II группа больных, у которых полная ремиссия не достигнута (неэффективно леченные больные) - 25 пациентов (60%).

У большинства эффективно леченных больных ПР сохраняется. Медиана наблюдения 35 месяцев. Рецидивы заболевания развились только у 3 пациентов (18%), медиана времени до рецидива - 20 месяцев. У неэффективно леченных больных прогрессирование отмечено у 18 пациентов (72%); 4 пациентов этой группы были полностью резистентны к химиотерапии и умерли от быстрого прогрессирования заболевания (в среднем через 2,5 месяца), не получая какого-либо дальнейшего лечения; однако, 14 больных получили терапии II линии.

1,1

О 20 40 60 ВО ЮО 120

месяцы

Сравнение частоты всех прогностических признаков в этих двух группах по критерию Фишера позволило нам констатировать, что в группе неэффективно леченных больных имеется тенденция к преобладанию неблагоприятных прогностических признаков, входящих в МПИ и дополнительно анализируемых нами факторов (локализация процесса, лабораторные данные, морфологические особенности). Однако, достоверные различия в двух группах получены только по следующим признакам: экспрессия АЬК-белка; распространенность (стадия) заболевании; общее состояние пациентов по шкале ЕСОС.

Подводя итог оценке эффективности проведенной терапии, интерпретация результатов которой несколько осложняется малым количеством анализируемого материала, можно сделать следующие предварительные выводы:

• ПР были достигнуты, в основном, при использовании ранее признанного золотого стандарта - СНОР-21; другие режимы (ВЕАСОРР, СУРР, ВРМ -90) оказались неэффективными;

• при благоприятном прогнозе по МПИ и достижении положительного эффекта в виде частичной ремиссии после I линии эффективной оказалась тактика проведения в дальнейшем интенсифицированных режимов II линии терапии;

• при наличии неблагоприятного прогноза согласно МПИ и достижении частичной ремиссии к моменту планируемого окончания терапии I линии следует сразу решать вопрос о своевременном использовании интенсифицированных режимов;

• при отсутствии эффекта после проведения I линии терапии следует обратить внимание на прогноз заболевания согласно МПИ: при благоприятном прогнозе есть возможность достижения дальнейшего эффекта при использовании адекватных схем II линии (в наших случаях режим ВАЕМ); при неблагоприятном прогнозе ни одна из попыток дальнейшей терапии не оказалась эффективной; в этом случае целесообразным представлялась бы изначальная интенсификация терапии I линии

На основании вышеизложенного, можно констатировать, что для реали зации задач по улучшению эффективности терапии системной АККЛ необхо димо учитывать следующие факты: отдаленные результаты оказались наилуч шими в группе эффективно леченных больных - при констатации полной ре миссии: 5-летняя ОВ - 100 %, медиана выживаемости не достигнута. В проти воположность этому у неэффективно леченных больных отдаленные резуль таты наглядно демонстрируют плохой прогноз: 1-летняя ОВ составила 60% при медиане выживаемости 22 месяца; 5-летняя ОВ - 17%, при медиане выжи ваемости 8 месяцев (р=0,0000). Полученные результаты позволяют нам с уве ренностью утверждать, что достижение полной ремиссии в процессе терапии линии являлось высоко значимым прогностическим фактором, влияющим н; выживаемость больных.

Это подтверждают показатели общей выживаемости у пациентов с час тичной ремиссией которые демонстрируют, что ее достижение позитивно влия ет на судьбу больных только в первые 2 года наблюдения: ОВ равна таково] при достижении полной ремиссии. Однако, к 4 годам показатели ОВ для паци ентов с частичной ремиссией составляют уже 75% (причем к этому момент; 66,6% составляют пациенты, получившие терапию II линии). Таким образом достижение частичной ремиссии не является конечной целью терапии. Показа тели отдаленных результатов II линии терапии, хотя и являются низкими, но ш исключают в ряде случаев возможность достижения долгосрочного положи тельного эффекта

Сравнительный анализ стандартных и дополнительных факторов риск! влияющих на отдаленные результаты, в обеих группах позволил установит] следующее:

I. Ни один из анализируемых прогностических факторов не влиял на ре зультаты общей выживаемости в группе эффективно леченных боль ных: только достижение ПР в результате терапии I линии являете; единственным значимым прогностическим фактором.

II. В группе неэффективно леченных пациентов, на отдаленные результаты (OB) достоверно влияли: группа риска в соответствии с Международным прогностическим индексом, стадия заболевания и наличие экспрессии ALK-белка опухолевыми клетками.

Эти данные послужили основанием для изучения прогностического значения при AKKJI экспрессии ALK - белка.

Экспрессия ALK-белка как фактор прогноза при АККЛ.

Экспрессия ALK-белка была выявлена у 23 пациентов и оказалась отрицательной у 19 больных системной AKKJI. Нами были отмечены клинико-морфологические различия у больных в зависимости от экспрессии ALK-белка.

Клинически ALK-позитивная системная AKKJI возникала в более молодом возрасте - средний возраст составил 30,8 лет, в отличие от ALK-негативных больных, средний возраст которых равнялся 41 году.

При ALK-позитивной системной AKKJI в половине случаев (52%) диагностировались ранние (I-II) стадии заболевания без признаков интоксикации, а при ALK-негативной АККЛ - III и IV стадии составляли большинство (68%), причем обычно в сочетании с симптомами интоксикации.

В ALK-позитивной группе частота экстранодальных поражений составила только 43% (из них 4% изолированных), что оказалосьпрактически в два раза ниже по сравнению с группой ALK-негативных лимфом - 79% случаев (изолированные поражения составили 21%). Поражению более одной экстранодаль-ной зоны при ALK-позитивных опухолях равно 22%; в противоположность этому у больных ALK-негативной системной АККЛ эти клинические проявления встречались в два раза чаще - 47%. Наиболее часто пораженными органами при ALK-позитивной лимфоме были кости (17%) и мягкие ткани (17%). Характерной экстранодальной локализацией в ALK-негативной группе было поражение мягких тканей (42%) и легких (21%).

Проведя сравнительный анализ непараметрических данных (критерий Фишера) в двух анализируемых группах, достоверная разница в сравнимых ве-

личинах нами получена по следующим признакам, изолированная лимфадено-патия, поражение мягких тканей, прогноз согласно Международному прогностическому индексу и снижение уровня гемоглобина.

Изучение показателей клеточной пролиферации выявило некоторые несоответствия. Несмотря на то, что АЬК-позитивные АККЛ характеризуются более благоприятным прогнозом, было установлено, что экспрессия Ag-OЯOP белков и антигена Кд 67, свидетельствующая как о высокой фракции пролифе-лирующих клеток, так и о высокой скорости клеточной пролиферации, была достоверно выше в АЬК-позитивной по сравнению с АЬК-негативной группой. По нашему мнению, благоприятный прогноз при АЬК-позитивных АККЛ может быть обусловлен интенсивным антительным ответом на АЬК-белок, либо с высокой чувствительностью этой опухоли вследствие экспрессии АЬК-белка к проводимой терапии.

Необходимо подчеркнуть, экспрессия АЬК-белка отчетливо влияла как на непосредственные, так и на отдаленные результаты.

Эффективность терапии I линии в группе пациентов АЬК-позитивной АККЛ оказалась выше и составила 65% по сравнению с 42% в группе АЬК-негативных лимфом. Особенно выражена разница показателей эффективности по частоте полных ремиссий: в группе с экспрессией АЬК-белка она составила 52%, будучи в два раза выше по сравнению с АЬК-отрицательными наблюдениями (26%).

При анализе показателя общей выживаемости также отмечено, что в группе АЬК-позитивных больных она была значимо выше, чем при АЬК-негативной принадлежности опухоли. Разница в показателях общей выживаемости колебалась в зависимости от времени наблюдения: она была минимальной в первые 12 месяцев и составляла 82% в группе АЬК-позитивных и 73% в группе АЬК-негативных первичных системных АККЛ. В дальнейшем в группе АЬК-позитивных лимфом общая выживаемость достигала плато и оставалась равной 82% до окончания срока наблюдения. В группе АЬК-негативных первичных пациентов общая выживаемость к 2 годам составляла 52%; к 5 годам - 44% Ме-

диана выживаемости у АЬК-негативных больных составила 31 месяц. Медиана выживаемости у АЬК-позитивных пациентов не была достигнута (рис. 3).

Рис. 3. Общая выживаемость в зависимости от экспрессии ALK-белка

Проведение изучения влияния различных клинико-морфологических и лабораторных характеристик болезни на отдаленные результаты терапии позволило установить, что ни один из входящих в Международный прогностический индекс и дополнительно анализируемых нами факторов достоверно не влиял на показатели общей выживаемости в ALK-позитивной группе. Таким образом, можно сделать вывод, что основным прогностическим фактором в этой группе больных, полностью нивелирующим роль остальных, является экспрессия ALK-белка.

При анализе судьбы больных в ALK-негативной группе, оказалось, что отсутствие экспрессии ALK-белка обусловливает отчетливое увеличение негативного влияния входящих в МПИ и дополнительно анализированных неблагоприятных прогностических факторов на отдаленные результаты: на общую выживаемость негативно влияют общее состояние больных согласно шкале ECOG, уровень ЛДГ, симптомы интоксикации; на показатель БСВ - количество экстранодальных очагов поражения и общее состояние по ECOG.

- .

ALK- негативная АККЛ

О 20 40 SO ВО 100 Ш

месяцы

Мы оценили выживаемость больных в двух группах в зависимости от эффективности терапии I и II линии. При достижении полной ремиссии в результате I линии терапии 5-летняя общая выживаемость в ALK позитивных случаях составила 100%, а при прогрессировании опухолевого процесса всего 28% (р=0,02). Таким образом, следует отметить, что в группе ALK-позитивных лимфом результаты терапии I линии достоверно коррелировали с отдаленными результатами лечения.

Оценивая результаты терапии II линии у 7 пациентов с экспрессией ALK-белка, которые получили ее на фоне прогрессирования основного заболевания, получены аналогичные результаты. Так, при достижении полной ремиссии после терапии II линии 5-летняя общая выживаемость составила 100%, а при прогрессировании процесса 20% (Р=0,007) (рис.4). Хотя отдаленные результаты терапии II линии и являются низкими, но не исключают в ряде случаев возможность достижения долгосрочного положительного эффекта.

; г

•г ••••

'Х-:;'

• ■ ■..

•Y?

1

* • -fn

- • ■ . ■

-»л

4

■:•■ : - ;

Эффект I линии

прогрессирование

полная ремиссия

эффект II линии

бурное

прогрессирование

полная ремиссия

Рис. 4. Анализ эффективности терапии I и II линии у ALK-позитивных пациентов

При АЬК-негагивной принадлежности опухоли эффективность терапии I и II линии также достоверно влияет на отдаленные результаты лечения. Так, при достижении полной ремиссии 2-летняя общая выживаемость составила 100%, а при прогрессирования процесса уже к 2 годам была равна 20% (Р=0,01). Таким образом, необходимой целью терапии I линии, учитывая низкие показатели ОВ при прогрессировании, является достижение полной ремиссии, независимо от экспрессии АЬК-белка, так как отсутствие таковой ухудшает отдаленные результаты лечения в 5 раз (рис. 5).

ш

< ш

I 6

3

<

3 ш о

♦ ♦ ♦ » ♦

■ - V,,. ... -

н: -

- .л

Эффект I линии

прогрессирование

полная ремиссия

0 20 40

Рис. 5. Анализ эффективности терапии I линии у АЬК-негативиых пациентов

Очевидно, что оптимальную стратегию лечения системной анапластиче-ской крупноклеточной лимфомы еще предстоит установить. Возможность с помощью анализа экспрессии АЬК-белка распознать анапластическую крупноклеточную лимфому с неблагоприятным прогнозом (АЬК-негативную) и провести дальнейшую дифференцировку этого однородного заболевания на случаи низкого и высокого риска в соответствии с МПИ, может иметь большое значение для разработки будущих проспективных клинических исследований. Ре-

зультаты терапии АЬК-негативных пациентов с низким риском МПИ оправдывает рандомизированное сравнение менее и более интенсивной обычной химиотерапии и определенно не подтверждает целесообразность применения терапии высокими дозами с последующей трансплантацией аутотрансплантацией костного мозга в качестве лечения первой линии. Напротив, больных с АЬК-негативной лимфомой высокого риска МПИ, следует включать в клинические исследования для сравнения эффективности обычной полихимиотерапии в сравнении с химиотерапией высокими дозами с последующей поддержкой стволовыми клетками.

На основании указанных выше данных мы предлагаем разделить системную АККЛ в зависимости от экспрессии АЬК-белка: АЬК-позитивные случаи в рамках категории СОЗО анапластической крупноклеточной лимфомы, потому что они представляют отдельную нозологическую форму с благоприятным прогнозом и АЬК-негативную АККЛ с неблагоприятным прогнозом и провести дальнейшую дифференцировку этого однородного заболевания на случаи низкого и высокого риска учитывать факторы, определенные международным прогностическим показателем МПИ.

Лимфома Ходжкипа.

Мы провели анализ клинико-морфологических характеристик 13 больных ЛХ с изначально ошибочно поставленным диагнозом АККЛ и выявили особенности, которые могут позволить своевременно диагностировать ЛХ. Морфологическое и иммунологическое сходство АККЛ и ЛХ нередко затрудняет дифференциальную диагностику этих двух нозологий. Наиболее часто создает трудности при постановке диагноза вариант нодулярного склероза (N811) ЛХ, в частности с синцитиальным типом роста. Существует зона морфологического перекреста АККЛ и ЛХ («серая зона»), которая требует обязательного иммунофено-типирования для разграничения этих форм. При тщательном сравнительном морфологическом анализе нам удалось отметить следующие морфологические различия: выраженную пиронинофилию цитоплазмы при окраске по Браше в

опухолевых клетках AKKJI, что редко наблюдается при ЛХ; крупные опухолевые клетки при АККЛ имеют более полиморфные ядра с мелкими ядрышками по сравнению с более округлыми клетками с крупными ядрышками при ЛХ; внут-рисинусный характер роста, наблюдаемый почти в половине случаев классического варианта АККЛ, не встречающийся при ЛХ: фиброз в опухолевой ткани в единичных наблюдениях был отмечен при АККЛ, в то время как при ЛХ грубый фиброз и склероз капсулы - частый морфологический признак.

При ЛХ в 100% случаев в цитоплазме атипичных опухолевых клеток выявлена экспрессия CD30, экспрессия антигена CD 15 отмечена в 69% случаев. В тех наблюдениях, когда не была выявлена экспрессия CD15, для дифференциации мы использовали антитела к антигену РАХ5: наличие их экспрессии подтверждало B-клеточную природу опухоли, и, таким образом, исключало эти наблюдения из категории АККЛ (Т\0 фенопита).

Анализируя клинические проявления ЛХ, мы выявили особенности, отличающие ее от АККЛ: лимфаденопатию, характерную для всех пациентов ЛХ, высокую частоту поражения медиастинальных лимфатических узлов - 69%, отсутствие мягкотканных компонентов, малое число наблюдений с вовлечением в процесс более одного экстранодального органа (15%), ранние стадии заболевания, отмеченные практически у половины пациентов ЛХ (46%).

Эти клинические данные, отсутствие ALK белка (в 100% случаев) и мор-фоиммуногистохимические характеристики опухоли дают возможность диагностировать ЛХ. Большинство ранее классифицированных как «Ходжкино-подоб-ные» варианты АККЛ являются формой агрессивно протекающей болезни Ход-жкина, которая может быть распознана при использовании адекватного иммунологического исследования для подтверждения B-клеточной природы с учетом клинико-морфологических данных.

Очевидно, что оптимальную стратегию лечения системной анапластиче-ской крупноклеточной лимфомы еще предстоит установить. Возможность с помощью анализа экспрессии ALK-белка распознать анапластическую крупно-

клеточную лимфому с неблагоприятным прогнозом (АЬК-негативную) и провести дальнейшую дифференцировку этого однородного заболевания на случаи низкого и высокого риска в соответствии с МПИ, может иметь большое значение для разработки будущих проспективных клинических исследований. Результаты терапии АЬК-негативных пациентов с низким риском МПИ оправдывает рандомизированное сравнение менее и более интенсивной обычной химиотерапии и определенно не подтверждает целесообразность применения терапии высокими дозами с последующей трансплантацией аутотрансплантацией костного мозга в качестве лечения первой линии. Напротив, больных с АЬК-негативной лимфомой высокого риска МПИ, следует включать в клинические исследования для сравнения эффективности обычной полихимиотерапии в сравнении с химиотерапией высокими дозами с последующей поддержкой стволовыми клетками.

На основании указанных выше данных мы предлагаем разделить системную АККЛ в зависимости от экспрессии АЬК-белка: АЬК-позитивные случаи в рамках категории СБЗО анапластической крупноклеточной лимфомы, потому что они представляют отдельную нозологическую форму с благоприятным прогнозом и АЬК-негативная АККЛ с неблагоприятным прогнозом и провести дальнейшую дифференцировку этого однородного заболевания на случаи низкого и высокого риска учитывать прогностические факторы, определенные международным прогностическим показателем МПИ.

Таким образом, системная АККЛ является редко встречающимся гетерогенным по морфологическим характеристикам и гено-фенотипическим особенностям лимфопролиферативным заболеванием. Расширение представления о молекулярно-биологическим свойствах которого, позволяет выделить различные варианты и по-новому осмыслить основы систематизации и принципы терапии.

23

ВЫВОДЫ

1. Системная АККЛ (Т-/0 фенотипа) без выделения в зависимости от экспрессии АЬК-белка относится к лимфомам с благоприятным прогнозом: медиана общей выживаемости равна 93 месяцам; общая выживаемость 1-летняя составила 78%, 2-летняя ОВ - 72%, 4-летняя ОВ - 65%. Критичными для развития рецидива являются первые 2,5 года: 1-летняя безрецидивная выживаемость равна 94%; 2-летняя - 87%, к 30 месяцам БРВ составила 77%, достигла плато и сохранялась на уровне этого показателя до конца срока наблюдения. Медиана безрецидивной выживаемости не достигнута.

2. Клиническими особенностями первичной системной АККЛ (Т-/0 фенотипа) являются: лимфоаденопатия (90%), распространенные (III -IV) стадии болезни (57%), поражение экстранодальных органов (57%), наличие преимущественных зон поражения - мягкие ткани (24%) и кости (19%), редкое поражение костного мозга (7%); повышение уровня ЛДГ (57%), общее состояние соответствующее 0-1 балам по шкале ЕСОв (62%), снижение уровня гемоглобина ниже нормы (40%), низкий и низкий/промежуточный риск раннего прогрессирования в соответствии с МПИ (64%).

3. Изучение морфо-иммунологических особенностей опухолевой ткани 5 морфологических вариантов первичной системной АККЛ (Т-/0 фенотипа) (классического (76%), мономорфно-клеточного (9,5%), мелкоклеточного (9,5%), лимфогистиоцитарного (2,5%), богатого грануло-цитами (2,5%)) показало, что в большинстве случаев наблюдается экспрессия АЬК-антигена (55%), характерно отсутствие экспрессии СЭ56 (в 98%), экспрессия антигена СБЗО положительна во всех случаях, характерна высокая пролиферативная активность опухолевых клеток по уровню экспрессии Ю67 и гиперэкспрессии А§-ОЯОР-белков (100%), гиперэкспрессия р53 (77,27%).

4. Выявлены клиннко-лабораторные различия влияющие на результативности терапии: ПР достоверно чаще достигалась при наличии экспрессии ALK (76% против 40%), при 1-Й стадии болезни (65% против 28%), при общем состоянии 0-1 балл по ECOG (88% против 44%).

5. Задачей лечения системной AKKJI (Т-/0 фенотипа) является достижение полной ремиссии: у эффективно леченных больных медиана OB не достигнута, 5-летняя OB равна 100%. При отсутствии достижения полной ремиссии медиана OB равна 22 месяцам, а 5-летняя OB - 17%. Стандартные антрациклинсодержащие режимы (СНОР-21, в частности) являются адекватной терапией только при ALK- позитивных AKKJI благоприятного прогноза в соответствии с МПИ. Неблагоприятный прогноз по МПИ и/или отсутствие экспрессии ALK- белка требует интенсификации терапии I линии.

6. Клинико-лабораторные характеристики первичной системной AKKJI (Т-/0 фенотипа) достоверно различаются в зависимости от экспрессии ALK-белка: при ALK-позитивных опухолях чаще наблюдается изолированная лимфаденопатия (57% против 21%); благоприятный прогноз по МПИ (96% против 58%), отсутствие снижения уровня гемоглобина сыворотки крови (78% против 37%) и более редкое поражение мягких тканей. ALK-позитивные AKKJI более чувствительны к терапии: общая эффективность достоверно выше (65% по сравнению с 42% при отсутствии экспрессии ALK-белка). Эти различия еще более выразительны при сравнении частоты наступления полных ремиссий: 52% против 26%. Резистентность к терапии 1 линии в 2 раза выше при ALK-негативных опухолях (60% против 30,5%). Показатель общей выживаемости значительно выше при экспрессии ALK-белка (5-летняя OB - 53% против 17%). Статистически достоверно высокая пролифе-ративная активность опухолевых клеток AKKJI в группе ALK-позитивных по сравнению с ALK-негативными (р<0,001).

7. ALK-позитивные первичные системные AKKJI представляют собой четко очерченную клинически и морфоиммунологически нозологическую форму лимфом с благоприятным прогнозом. Основным прогностическим фактором этого варианта AKKJI является экспрессия ALK-белка, нивелирующая роль общепринятых и дополнительных факторов прогноза.

8. Лимфома Ходжкина отличается от АККЛ («Ходжкино-подобного» варианта) большим представительством начальных стадий заболевания (46%), поражением медиастинальных лимфатических узлов (69%), отсутствием мягкотканых компонентов, малым числом случаев с вовлечением в процесс более одного экстранодального органа (15%); отсутствием ALK-белка (в 100%) и В-иммунофенотипом (PAX 5+) опухолевых клеток, морфологическими особенностями: выраженная пи-ронинофилия цитоплазмы при окраске по Броше в опухолевых клетках при первичной системной АККЛ (Т-/0 фенотипа), что редко наблюдается при лимфоме Ходжкина; крупные опухолевые клетки при первичной системной АККЛ (Т-/0 фенотипа) имеют более полиморфные ядра с мелкими ядрышками по сравнению с более округлыми клетками с крупными ядрышками при лимфоме Ходжкина; внутрисинусный характер роста, наблюдаемый почти в половине случаев при первичной системной АККЛ (Т-/0 фенотипа), не встречается при лимфоме Ходжкина; фиброз в опухолевой ткани в единичных наблюдениях при первичной системной АККЛ (Т-/0 фенотипа), в то время как при лимфоме Ходжкина грубый фиброз и склероз капсулы - частый морфологический признак.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Факторы прогноза и результаты терапии первичной системной Анапла-стической крупноклеточной лимфомы (AKKJI). Семенова A.A., Пробато-ва H.A., Сорокин E.H., Тимофеева О.Л., Поддубная И.В Издательство АБВ-пресс. Онкогематология, № 3,2008г., с. 33-37.

2. Анапластическая крупноклеточная лимфома взрослых влияние прогностических факторов на терапию. Семенова А.А , Сорокин E.H., Тимофеева О.Л , Пробатова H.A., Поддубная И.В Издательство Медиа Медика. Современная онкология, т. 10, № 2, 2008 г., с. 4-7.

3. Неходжкинские лимфомы с поражением мягких тканей XII Российский онкологический конгресс. Тезисы. Сборник докладов, 2008 г. Быков Д.А., Суборцева И.Н., Оздоева Т.Х., Тупицын H.H., Тумян Г.С., Сорокин E.H., Кондратьева Т.Т., Ковригина A.M., Поддубная И.В , Семенова A.A., Ха-куй P.A., Османов Д Ш

Подписано в печать 17.11.08 Формат 60x84/16. Бумага офсетная.

_Тираж 100 экз. Заказ № 7 82_

Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

 
 

Оглавление диссертации Семенова, Анастасия Александровна :: 2008 :: Москва

Введение.

Глава I. Клинико-морфологические особенности анапластических крупноклеточных лимфом (обзор литературы).

Глава II. Материалы и методы.

Глава III. Факторы прогноза и результаты терапии системной AKKJI.

Глава IV. Экспрессия ALK-белка как фактор прогноза при АККЛ.

Глава V. Прогностические факторы влияющие на отдаленные результаты больных системной АККЛ.

Глава VI. Экспрессия Ag-ОЯОР-белков, антигена KÍ67 и белка

Р53 в клетках системной АККЛ.

Глава VII. Лимфома Ходжкина.

 
 

Введение диссертации по теме "Онкология", Семенова, Анастасия Александровна, автореферат

Актуальность проблемы.

Анапластическая крупноклеточная лимфома (AKKJ1) является самостоятельной клинико-морфологической единицей, которая характеризуется частым возникновением у детей (20-30% всех неходжкинских лимфом (НХЛ)) и редко встречающимся вариантом HXJ1 у взрослых - около 5% [89]. По литературным данным характерным для системной АККЛ являются экст-ранодальные поражения, наблюдаемые приблизительно в 2/3 случаев; наиболее часто бывают поражены кожа, кости и мягкие ткани [57]. Поражения центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта редки. Первичные АККЛ кожи исходно возникают только в коже и составляют около 10% всех лимфом кожи [190].

Субстратом АККЛ являются клетки различных морфологических характеристик, современные представления о которых позволяют по-новому осмыслить основы систематизации и выделения различных вариантов АККЛ: классический, мономорфно-клеточный, мелкоклеточный, лимфогистиоци-тарный вариант и вариант, богатый нейтрофилами. В конце 1980-х годов диагностика некоторых случаев АККЛ была связана с выделением цитогенети-ческой аномалии - хромосомной транслокации (2;5) [91]. Клонирование в 1994г. полученного в результате слияния NPM (нуклеофозмин) - ALK (Ана-пластической лимфомы киназа) гибридного гена [125], стало значительным прогрессом в детальной характеристики АККЛ. Фундаментальные исследования кардинальным образом изменили представления о лимфоидных элементах различных этапов и линий дифференцировки. Этот процесс ознаменовался созданием Европейско-американской классификации лимфоидных опухолей - REAL (1994) [71], которая позднее была положена в основу классификации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ (WHO)) 2001 г. [80] и 2008 г. (в печати). Одним из основных принципов современных классификаций лимфом явилось разграничение В- и Т-лимфопролиферативных заболеваний, что нашло отражение и в реклассификации анапластической крупноклеточной лимфомы. Если в Кильской классификации [105] этот вариант лимфомы был представлен как в рубрике В- так и Т-клеточных лим-фом, то в классификациях REAL и ВОЗ термин анапластическая крупноклеточная лимфома был «закреплен» лишь за опухолями с Т и О фенотипом, в то время как крупноклеточная лимфома такого же клеточного состава но В-линейной принадлежности, была включена в перечень морфологических вариантов диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Кроме того из названия этой лимфомы исключена характеристика «CD30 позитивная», так как экспрессия этого антигена имеет место при лимфоме Ходжкина (JIX), в части случаев диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДККЛ), а также при неге-мопоэтических опухолях (эмбриональном раке, семиноме и некоторых ме-зенхимальных новообразованиях) [135,56]. В последней классификации ВОЗ 2008г. предполагается выделить отдельные морфоиммуногистохимические нозологические единицы внутри неоднородной группы системной AKKJI на основе экспрессии белка ALK.

Таким образом, АККЛ представляют собой гетерогенную группу злокачественных опухолей лимфоидной природы. Научный интерес к АККЛ обусловлен редкой частотой заболеваемости, многообразием клинических проявлений, отсутствием четких дифференциально-диагностических критериев различных вариантов AKKJI и единого стандарта терапевтических подходов. В литературе широко обсуждается вопрос о насущной необходимости детального изучения этой категории лимфом с учетом клинических и прогностических особенностей.

Все вышесказанное позволяет считать, что обращение к теме анапла-стических крупноклеточных лимфом с учетом иммуноморфологических особенностей опухолевых клеток в сопоставлении с клиническими данными представляется актуальным, в значительной степени является потребностью клиницистов онкогематологов и может иметь важное не только научное, но и практическое значение.

Цель исследования:

Целью настоящего исследования является изучение клинико-морфо-логических особенностей анапластической крупноклеточной лимфомы.

Задачи исследования:

1. Изучение клинических проявлений системной АККЛ.

2. Выявление иммуногистохимических особенностей системной АККЛ.

3. Проведение анализа эффективности различных терапевтических программ при системной АККЛ.

4. Определение прогностических факторов и их роли в клиническом течении системной АККЛ.

Научная новизна:

В настоящей работе предпринята попытка всестороннего и комплексного изучения АККЛ. С новых позиций, с учетом новых данных об иммуно-морфологической природе опухолевых клеток обозначены возможные дифференциально-диагностические категории системной АККЛ.

Изучены клинические проявления системной АККЛ (частота, первичной локализации опухоли, особенности клинического течения и распространения болезни и т.д.). Подведены итоги результативности современного лечения системной АККЛ и разработана рациональная тактика лекарственной терапии.

Практическая значимость:

Выраженная практическая направленность исследования заключается в том, что полученные данные позволили выработать и предложить научно обоснованные рекомендации по диагностике и лечению различных иммуно-морфологических вариантов системной АККЛ, что бесспорно будет способствовать улучшению результатов и качеству жизни больных.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-морфологические особенности анапластических крупноклеточных лимфом"

выводы

1. Системная АККЛ (Т-/0 фенотипа) без разделения в зависимости от экспресии АЬК-белка относится к лимфомам с благоприятным прогнозом: медиана общей выживаемости равна 93 месяцам; общая выживаемость 1-летняя составила 78%, 2-летняя ОВ - 72%, 4-летняя ОВ - 65%. Критичными для развития рецидива являются первые 2,5 года: 1-летняя безрецидивная выживаемость равна 94%; 2-летняя - 87%, к 30 месяцам БРВ составила 77%, достигла плато и сохранялась на уровне этого показателя до конца срока наблюдения. Медиана безрецидивной выживаемости не достигнута.

2. Клиническими особенностями системной АККЛ (Т-/0 фенотипа) являются: лимфаденопатия (90%), распространенные (III — IV) стадии болезни (57%), поражение экстр анод альных органов (57%), наличие преимущественных зон поражения — мягкие ткани (24%) и кости (19%), редкое поражение костного мозга (7%); повышение уровня ЛДГ (57%), общее состояние соответствующее 0-1 балам по шкале ЕСОО - (62%), снижение уровня гемоглобина ниже нормы (40%), низкий и низкий/промежуточный риск раннего прогрессирования в соответствии с МПИ (64%).

3. Изучение морфо-иммунологических особенностей опухолевой ткани 5 морфологических вариантов системной АККЛ (Т-/0 фенотипа) (классического (76%), мономорфно-клеточного (9,5%), мелкоклеточного (9,5%), лимфогистиоцитарного (2,5%), богатого гранулоцитами (2,5%)) показало, что в большинстве случаев наблюдается экспрессия ALK-антигена (55%), характерно отсутствие экспрессии CD56 (в 98%), экспрессия антигена CD30 положительна во всех случаях, характерна высокая пролиферативная активность опухолевых клеток по уровню экспрессии Ki67 и гиперэкспрессии Ag-ОЯОР-белков, частая гиперэкспрессия р53 (77,27%).

4. Выявлены клинико-лабораторные различия в зависимости от результативности терапии: ПР достоверно чаще достигалась при наличии экспрессии ALK (76% против 40%), при I-II стадии болезни (65% против 28%), при общем состоянии 0-1 балл по ECOG (88% против 44%).

5. Задачей лечения системной AKKJI (Т-/0 фенотипа) является достижение полной ремиссии: у эффективно леченных больных медиана ОВ не достигнута, 5-летняя ОВ равна 100%; при отсутствии, полной ремиссии медиана ОВ равна 22 месяцам, а 5-летняя ОВ — 17%. Стандартные антрациклинсодержащие режимы (СНОР-21, в частности) являются адекватной терапией только при ALK-позитивных АККЛ благоприятного прогноза в соответствии с МПИ. Неблагоприятный прогноз по МПИ и/или отсутствие экспрессии ALK-белка требует интенсификации терапии I линии.

6. Клинико-лабораторные характеристики системной АККЛ (Т-/0 фенотипа) достоверно различаются в зависимости от экспрессии ALK-белка: при ALK-позитивных опухолях чаще наблюдается изолированная лимфаденопатия (57% против 21%); благоприятный прогноз по МПИ (96% против 58%), отсутствие снижения уровня гемоглобина сыворотки крови (78% против 37%) и более редкое поражение мягких тканей. ALK-позитивные АККЛ более чувствительны к терапии: общая эффективность достоверно выше (65% по сравнению с 42% при отсутствии экспрессии ALK-белка). Эти различия еще более выразительны при сравнении частоты наступления полных ремиссий: 52% против 26%. Резистентность к терапии 1 линии в 2 раза выше при ALK-негативных опухолях (60% против 30,5%). Показатель общей выживаемости значительно выше при экспрессии ALK-белка (5-летняя ОВ - 53% против 17%). Статистически достоверная высокая пролифератив-ная активность опухолевых клеток АККЛ в группе ALK-позитивных по сравнению с ALK-негативными (р<0,001).

7. ALK-позитивные системные АККЛ представляют собой четко очерченную клинически и морфоиммунологически нозологическую форму лимфом с благоприятным прогнозом. Основным прогностическим фактором этого варианта АККЛ является экспрессия' ALK-белка, нивелирующая роль общепринятых и дополнительных факторов прогноза.

8. Лимфома Ходжкина отличается от АККЛ («Ходжкино-подобно-го» варианта) большим представительством начальных стадий заболевания (46%), поражением медиастинальных лимфатических узлов (69%), отсутствием мягкотканых компонентов, малым числом случаев с вовлечением в процесс более одного экстранодаль-ного органа (15%); отсутствием ALK-белка (в 100%) и В-имму-нофенотипом (PAX 5+) опухолевых клеток, морфологическими особенностями: выраженная пиронинофилия цитоплазмы при окраске по Броше в опухолевых клетках при системной АККЛ (Т-/0 фенотипа), что редко наблюдается при лимфоме Ходжкина; крупные опухолевые клетки при системной АККЛ (Т-/0 фенотипа) имеют более полиморфные ядра с мелкими ядрышками по сравнению с более округлыми клетками с крупными ядрышками при лимфоме Ходжкина; внутрисинусный характер роста, наблюдаемый почти в половине случаев при системной AKKJI (Т-/0 фенотипа), не встречается при лимфоме Ходжкина; фиброз в опухолевой ткани в единичных наблюдениях при системной AKKJI (Т-/0 фенотипа), в то время как при лимфоме Ходжкина грубый фиброз и склероз капсулы — частый морфологический признак.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Семенова, Анастасия Александровна

1. Ковригина A.M., Пробатова H.A. Лимфома Ходжкина и крупноклеточные лимфомы. М.: МИА, 2007. - С. 132-153.

2. Павловская А.И., Пробатова H.A., Смирнова Е.А., с соавт. Морфологические проявления крупноклеточной анаплазированной Kil (СОЗО)-позитивной лимфомы у детей. // Архив патологии. -2000.-№5.-С. 34-39.

3. Пробатова H.A. Морфологические критерии диагностики злокачественных лимфом. Клиническая онкогематология./ Под ред. М.А. Волковой. -М.: Медицина, 2001.-С. 301-313.

4. Райхлин Н.Т. Общие принципы ультраструктурного анализа опухолей человека. В кн. «Ультраструктура опухолей человека». — М.: Медицина, 1981.-С. 13-20.

5. Райхлин Н.Т., Букаева И.А., Пробатова H.A., Смирнова Е.А. Арги-рофильные белки областей ядрышковых организаторов-маркеры скорости клеточной пролиферации. // Архив патологии. 2006. -Т. 68. -№3. - С. 47-51.

6. Райхлин Н.Т., Букаева И.А., Пробатова H.A., Смирнова Е.А., Ту-пицин H.H., Шолохова E.H. Ядрышковый организатор как маркер степени злокачественности и прогноза неходжкинских злокачественных лимом. // Архив патологии. — 2004. — Т. 58. №.4. - С. 2228.

7. Тумян Г.С.Клиническая и иммуноморфологическая характеристика лимфомы Ходжкина. Автореферат дис. . д-ра мед. наук. — М., 2004.-С. 15.

8. Чумаков П.М. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью. // Биохимия. 2000. - Т. 65. - Вып. 1. - С. 34-37.

9. Adachi Y., Copeland T.D., Hatanaka М. et al. Nucleolar targeting signal of Rex protein of human T-cell leukemia virus type I specifically binds to nucleol shuttle protein B-23. J. Biol. Chemistry, 1993; 268, 13930-13934.

10. Agnarsson B.A., Kadin M.E. Ki-1 positive large cell lymphoma. A morphologic and immunologic study of 19 cases. Am. J. Surg. Pathol., 1988; 12: 264-274.

11. Alsabeh R., Medeiros I.J., Glackin C., Weiss L.M. Transformation of follicular lymphoma into CD30-large cell lymphoma with anaplastic cytologic features . Am. J. Surg. Pathol., 1997; 21;528-536.

12. Altieri D.C. Validating survivin as a cancer therapeutic target. Nat. Rev. Cancer, 2003; 3:46-54.

13. Ambrosini G., Adida C., Altieri D.C. A novel anti-apoptosis gene, survivin, expressed in cancer and lymphoma. Nat. Med., 1997;3:917-921.

14. Ansell S.M., Byrd J.C., Horwitz S.M. et al. Phase I/II, open-label, dose-escalating study of MDX-060 administered weekly for 4 weeks in subjects with refractory/relapsed CD30 positive lymphoma. Blood, 2004; 104:2636a.

15. Bartlett N.L., Younes A., Carabasi M.A. et al. Phase I study of SGN-30, a chimeric monoclonal antibody (mAb), in patients with refractoryor recurrent CD30+ hematologic malignancies. Blood, 2002; 100:362a-363a.

16. Begras G., Macelpoil R., Brambilla E., Brugal G. Interest of targeting AgNORs measurement in cycling cells. In vivo cell kinetics evaluation of non-small cell lung cancer. Anal. Cell. Pathol., 1966;11;3;183-198.

17. Benz-Lemoine E., Brizard A., Huret I.L., Babin P., Guilhot F., CouetD. & Tanzer I. Malignant histiocytosis: a specific t (2;5) (p23;q35) translocation? Review of the literature. Blood, 1988; 72,1045-1047.

18. Beylot-Barry M., Groppi A., Vergier B., Pulford K. & Merlio I.P. Characterization of t(2;5) reciprocal transcripts and genomicbreakpoints in CD301 cutaneous lymphoproliferations. Am. J. Pathol., 1998; 135; 1169-1178.

19. Bischof D., Pulford K., Mason D.Y. & Morris S.W. Role of the nucleophosmin (NPM) portion of the non-Hodgkin's lymphoma-associated NPM-anaplastic lymphoma kinase fusion protein in oncogenesis. Mol. Cell. Biol., 1997; 17, 2312-2325.

20. Borchmann P., Treml J.F., Hansen H. et al. The human anti-CD30 antibody 5F11 shows in vitro and in vivo activity against malignant lymphoma. Blood, 2003; 102:3737-3742.

21. Bordon V., De Paepe P., Dhooge C. et al. Successful treatment with allogeneic bone marrow transplantation of an early relapse of ALKpositive anaplastic large cell lymphoma. Haematologica, 2005; 90:ECR19.

22. Borer R.A., Lehner C.F., Eppenberger H.M. & Nigg E.A. Major nucleolar proteins shuttle between nucleus and cytoplasm. 1989; 91-, 4668-4676.

23. Brian F.S., Joseph V.C., Simon B.S., et al. Anaplastic large lymphoma: A clinicopathologic analysis. Hematological oncol., 1999; 17; 137-148.

24. Byrd J.C., Marcucci G., Parthun M.R. et al. A phase 1 and pharmacodynamic study of depsipeptide (FK228) in chronic lymphocytic leukemia and acute myeloid leukemia. Blood, 2005;105:959-967.

25. Cabanillas F., Armitage J., Pugh W.C. et al. Lymphomatoid papulosis: a T-cell dyscrasia with a propensity to transform into malignant lymphoma. Ann. Intern. Med., 1995;122:210-217.

26. Camisa C., Helm T.N., Sexton C. & Tuthill R. Ki-l-positive anaplastic large-cell lymphoma can mimic benign dermatoses. 1993; 56, 379-390.

27. Chan J.K., Buchanan R. & Fletcher C.D. Sarcomatoid variant of anaplastic large-cell Ki-1 lymphoma. Am. J. Surg. Pathol., 1990; 14; 983-988.

28. Chan J.K., Ng C.S., Hui P.K., Leung T.W., Lo E.S., Lau W.H. & McGuire, L.J. Anaplastic large cell Ki-1 lymphoma. Delineation of two morphological types see comments. Histopathology, 1989; 29; 696700.

29. Chan P.K., Chan F.Y., Morris S.W. & Xie Z. Isolation and characterization of the human nucleophosmin/B23 (NPM) gene: identification of the YY1 binding site at the 50 enhancer region. 1997; 11-34.

30. Cheuk W., Hill R.W., Bacchi C., Dias M.A. & Chan J.K. Hypocellular anaplastic large cell lymphoma mimicking inflammatory lesions of lymph nodes. Am. J. Surg. Pathol., 2000; 24; 1537-1543.

31. Chittal S.M. & Delsol G. The interface of Hodgkin's disease and anaplastic large cell lymphoma. Cancer Surveys, 1997; 30; 87-105.

32. Chott A., Kaserer K., Augustin I., Vesely M., Heinz R., Oehlinger W., Hanak H. & Radaszkiewicz T. Ki-l-positive large cell lymphoma. A clinicopathologic study of 41 cases. Am. J: Surg. Pathol.,. 1990; 14; 439-448:

33. Colombo E., Marine J.C., Danovi D., Falini B., Pelicci P.G. Nucleophosmin regulates the stability and transcriptional activity; of p53. Nat. Cell Biol., 2002; 4;7;529-533.

34. Cordell J.L., Pulford K.A.F., Bigerna B., Roncador G., Banham A., Colombo E., Pclicci P.G., Mason D.Y. & Falini B. Detection of normal and chimeric nucleophosmin in human cells. 1999; 28, 415-422.

35. Deconinck E., Lamy T., Foussard C. et al. Autologous stem cell transplantation for anaplastic large-cell lymphomas: results of a; prospective trial: Br. Ji Haematol., 2000; 109:736-742.

36. Derenlini M. Ag NOR proteins in neoplastic pathology. Eur. J. Histochem. 1997; 41; 338.

37. Derenzini M. The AgNORs. Micron, 2000;33;1;117-120.

38. Derenzini M., Sirri V., Pession A., et al. Quantative changes of the two major AgNOR proteins, nucleolin and protein B23, related to stimulation of rDNA transcription. Exp. Cell. Res., 1995; 219;1;276-282.

39. Derenzini M., Sirri V., Trere D. and Ochs R.L. The quantity of nucleolar proteins nucleolin and protein B23 is related to cell doubling time in human cancer cell// Lab. Invest. 1995. - V. 73, N5. - P. 497502.

40. Didona B., Benucci R., Amerio P. et al. Primary cutaneous CD30+ T-cell lymphoma responsive to topical imiquimod (Aldara). Br. J. Dermatol., 2004; 150:1198-1201.

41. Downing J.R., Shurtleff S.A., Zielenska M. et al. Molecular detection of the (2;5) translocation of non-Hodgkin's lymphoma by reverse transcriptase-polymerase chain reaction. Blood, 1995; 85: 3416-3422.

42. Drexler H.G., Gignac S.M., von Wasielewski R. et al. Pathobiology of NPM-ALK and variant fusion genes in anaplastic large cell lymphoma and other lymphomas. Leukemia, 2000; 14:1533-1559.

43. Durkop H., Latza U., Hummel M., Eitelbach F., Seed B. & Stein, H. Molecular cloning and expression of a new member of the nerve growth factor receptor family that is characteristic for Hodgkin's disease. Cell., 1992; 68; 421-427.

44. Elmberger P.G., Lozano M.D., Weisenburger D.D., Sanger W. & Chan W.C. Transcripts of the npm-alk fusion gene in anaplastic large cell lymphoma, Hodgkin's disease, and reactive lymphoid lesions. Blood, 1995; 86, 3517-3521.

45. Falini B., Bigerna B., Fizzotti M. et al. ALK expression defines a distinct group of T/null lymphomas ("ALK lymphomas") with a wide morphological spectrum. Am. J. Pathol., 1998; 153:875-886.

46. Fanin R., Sperotto A., Silvestri F. et al. The therapy of primary adult systemic CD30-positive anaplastic large cell lymphoma: results of 40 cases treated in a single center. Leuk Lymphoma, 1999; 35:159-169.

47. Fisher R.I., Gaynor E.R., Dahlberg S. et al. Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med, 1993;328:1002-1006.

48. Foss H.D., Anagnostopoulos I., Araujo I. et al. Anaplastic large-cell lymphomas of T-cell and null-cell phenotype express cytotoxic molecules. Blood, 1996; 88:4005-4011.

49. Gascoyne R.D., Aoun P., Wu D., Chhanabhai M., Skinnider B.F., Greiner T.C., Morris S.W., Connors J.M., Vose J.M., Viswanatha D.S.,

50. Coldman A. & Weisenburger D.D. Prognostic significance of anaplastic lymphoma kinase (ALK) protein expression in adults with anaplastic large cell lymphoma. Blood, 1999; 93, 3913-3921.

51. Georges D., Laurence L., Bernard M., et.al. A New Subtype of large B-cell Lymphoma Expressing the ALK Kinase and Lacking the 2;5 Translocation. Blood, 1997; 89;5;1483-1490.

52. Griffin C.A., Hawkins A.L., Dvorak C., Henkle C., Ellingham T. & Perlman E.J. Recurrent involvement of 2p23 in inflammatory myofibroblastic tumors. Cancer Research, 1999; 59, 2776-2780.

53. Hansen H.P., Kisseleva T., Kobarg J., Horn-Lohrens O., Havsteen B. & Lemke H. A zinc metalloproteinase is responsible for the release of CD30 on human tumor cell lines. Intern. J. Cancer, 1995; 63, 750-756.

54. Herling M, Rassidakis G.Z., Jones D. et al. Absence of Epstein-Barr virus in anaplastic large cell lymphoma: a study of 64 cases classified according to World Health Organization criteria. Hum Pathol, 2004; 35:455-459.

55. Herrera E., Gallardo M., Bosch R. et al. Primary cutaneous CD30 (Ki-l)-positive non-anaplastic B-cell lymphoma. J. Cutan. Pathol., 2002; 29: 181-184.

56. Heuck F., Ellermann J., Borchmann P. et al. Combination of the human anti-CD30 antibody 5F11 with cytostatic drugs enhances its antitumor activity against Hodgkin and anaplastic large cell lymphoma cell lines. J. Immunother, 2004;27:347-353.

57. Hodges K.B., Collins R.D., Greer J.P., Kadin M.E. & Kinney M.C. Transformation of the small cell variant Ki-11 lymphomato anaplastic large cell lymphoma: pathologic and clinical features. Am. J. Surg. Pathol, 1999; 23,49-58.

58. Hoppe R.T, Fuks Z, Bagshaw M.A. Radiation therapy in the management of cutaneous T-cell lymphomas. Cancer Treat Rep, 1979;63:625-632.

59. Iwahara T., Fujimoto J., Wen D., Cupples R., Bucay N., Arakawa T., Mori S., Ratzkin B. & Yamamoto T. Molecular characterization of ALK, a receptor tyrosine kinase expressed specifically in the nervous system. Oncogene, 1997; 14, 439-449.

60. Jaffe E.S. Anaplastic large cell lymphoma: the shifting sands of diagnostic hematopathology. Modern Pathology, 2001; 14, 219-228.

61. Jaffe E.S., Harris N.L., Diebold J. & Mubller-Hermelink H.K. World Health Organization Classification of lymphomas: a work in progress. Annals of Oncology, 1998; 9, 25-30.

62. Jagasia M., Morgan D., Goodman S. et al. Histology impacts the outcome of peripheral T-cell lymphomas after high dose chemotherapy and stem cell transplant. Leuk Lymphoma, 2004;45:2261-2267.

63. Janik J.E., Morris J.C., Pittaluga S. et al. Elevated serum-soluble interleukin-2 receptor levels in patients with anaplastic large cell lymphoma. Blood, 2004;104:3355-3357.

64. Jantunen E., Wiklund T., Juvonen E. et al. Autologous stem cell transplantation in adult patients with peripheral T-cell lymphoma: a nation-wide survey. Bone Marrow Transplant, 2004;33:405-410.

65. Jiang P., Jung B. Down-regulation of nucleophosmin B23 mRNA delays the entry of cell into mitosis. Biochem. Biohys. Res. Communications, 1999; 257;3;865-870.

66. Kadin M.E. & Morris S.W. The t (2;5) in human lymphomas. Leukemia and Lymphoma, 1998; 29, 249-256.

67. Kadin M.E. Anaplastic large cell lymphoma and its morphological variants. Cancer Surveys, 1997; 30, 77-86.

68. Kaneko Y., Frizzera G., Edamura S., Maseki N., Sakurai M., Komada Y., Tanaka H., Sasaki M. & Suchi T. Anovel translocation, t (2;5) (p23;q35), in childhood phagocytic large T-cell lymphoma mimicking malignant histiocytosis. Blood, 1989; 73, 806-813.

69. Kaufmann T.P., Coleman M., Nisce L.Z. Ki-1 skin lymphoproliferative disorders: management with radiation therapy. Cancer Invest, 1997;15: 91-97.

70. Kinney M.C., Collins R.D., Greer J.P., Whitlock J.A., Sioutos N. & Kadin M.E. A small-cell-predominant variant of primary Ki-1 (CD30) 1 T-cell lymphoma. Am. J. Surg. Pathol., 1993; 17, 859-868.

71. Kouzarides T. Histone acetylases and deacetylases in cell proliferation. Curr. Opin. Genet. Dev., 1999; 9:40-48.

72. Kuefer M.U., Look A.T., Pulford K. et al. Retrovirus-mediated gene transfer of NPM-ALK causes lymphoid malignancy in mice. Blood, 1997;90: 2901-2910.

73. Kumar S., Pittaluga S., Raffeld M. et al. Primary cutaneous CD30-positive anaplastic large cell lymphoma in childhood: report of 4 cases and review of the literature. Pediatr. Dev. Pathol., 2005;8:52-60.

74. Kurki S., Petronen K., Latonen L., et al. Nucleolar protein NPM interacts with NDM2 and protects tumor suppressor protein p53 from NDM2-mediated degradation. Cancer Cell, 2004;5;466-475.

75. Kuze T., Nakamura N., Hashimoto Y. & Abe M. Most of CD301 anaplastic large cell lymphoma of B cell type showa somaticmutation in the IgH V region genes. Leukemia, 1998; 12, 753-757.

76. Ladanyi M. The NPM/ALK gene fusion in the pathogenesis of anaplastic large cell lymphoma. Cancer Surveys, 1997; 30, 59-75.

77. Lae M.E., Ahmed I., Macon W.R. Clusterin is widely expressed in systemic anaplastic large cell lymphoma but fails to differentiate primary from secondary cutaneous anaplastic large cell lymphoma. Am. J. Clin. Pathol., 2002; 118:773-779.

78. Lawrence B., Perez-Atayde A., Hibbard M.K., Rubin B.P., Dal Cin P., Pinkus J.L., Pinkus G.S., Xiao S., Yi E.S., Fletcher C.D. & Fletcher J.A. TPM3-ALK and TPM4-ALK oncogenes in inflammatory myofibroblastic tumors. Am. J. Pathol., 2000; 2901-2910.

79. Lennert K. & Feller A.C. Histopathology of non-HodgkirisLymphoma. Springer-Verlag, Berlin, 1990.

80. Leoncini L., Lazzi S., Scano D., Mura A., Onida A., Massarelli G. Annals of Oncology, 10 (suppl 3).

81. Li G., Salhany K.E., Rook A.H. & Lessin S.R. The pathogenesis of large cell transformation in cutaneous T-cell lymphoma is not associated with t(2;5) (p23;q35) chromosomal translocation. J. Cutaneous Pathol., 1997, 24, 403-408.

82. Li J., Sejas D.R., Rani R., et.al. Nucleophosmin regulates cell cycle progression and stress response in hematopoietic stem /progenitor cell/. J. Biol, chemistry, 2006;281 ;24; 1636-1652.

83. Liso A., Tiacci E., Binazzi R. et al. Haploidentical peripheral-blood stem-cell transplantation for ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma. Lancet Oncol, 2004; 5:127-128.

84. Liu H.L., Hoppe R.T., Kohler S. et al. CD30+ cutaneous lympho-proliferative disorders: the Stanford experience in lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma. J. Acad. Am. Dermatol., 2003;49:1049-1058.

85. Liu Q.R. & Chan P.K. Formation of nucleophosmin/B23 oligomers requires both the amino- and the carboxyl-terminal domains of the protein. Eur. J. Biochem., 1991; 200, 715-721.

86. Lopategui J.R., Sun L.H., Chan J.K., Gaffey M.J., Frierson H.FJr, Glackin C. &Weiss L.M. Low frequency association of the t (2;5)p23;q35) chromosomal translocation with CD301. Eur. J. Biochem., 1995; 200, 715-721.

87. Lorenzato M., Abboud P., Leiki C. et al. Proliferation assessment in breast cancera double-staining technique for AgNOR quantitation in MIB-1 positive cells especially adapted for image cytometry.// Micron. 2000. -V. 31, N1. - P. 151-159.

88. Maes B., Vanhentenrijk V., Wlodarska I., Cools J., Peeters B., Marynen P. & De Wolf-Peeters C. The npm-alk and the atic-alk fusion genes can be detected in non-neoplastic cells. Am. J. Pathol., 2001; 146, 323-328.

89. Maiguel D.A., Jones L., Chakravarty D., Jang U., Carrier F. Nucleophosmin gets athreshold for p53 response to UV Radiation. Mol. Cel. Biol., 2004; 24;9; 3703-3711.

90. Mann K.P., Hall B., Kamino H., Borowitz M.J. & Ratech H. Neutrophil-rich, Ki-1-positive anaplastic large-cell malignant lymphoma. Am. J. Surg. Pathol., 1995; 19,407-416.

91. Marks P., Rifkind R.A., Richon V.M. et al. Histone deacetylases and cancer: causes and therapies. Nat. Rev. Cancer, 2001;1:194-202.

92. Mathas S., Jijhrens K., Joos S. et al. Elevated NF-*B p50 complex formation and Bcl-3 expression in classical Hodgkin, anaplastic largecell, and other peripheral T-cell lymphomas. Blood, 2005; 106:42874293.

93. McCluggage W.G., Walsh M.Y. & Bharucha H. Anaplastic large cell malignant lymphoma with extensive eosinophilic or neutrophilic infiltration see comments. Histopathology, 1998; 32, 110-115.

94. Montarano L., Vici M., Pession A., et al. Protein23 expression is not related with amplification of rearrangement of protein B23 gene in cancer cell. Eur. J. Histochm, 1997;41;2;346.

95. Morishige T., Koichi O., Minoru A., et al. CD30-positive anaplastic large cell lymphoma in a human T-cell lymphotropic virus-1 endemic area. Hum. Pathol., 1995; 26; 614-629.

96. Science, 1994; 263, 1281-1284.

97. Morris S.W., Xue L., Kinney M.C. ALK+CD30+Lymphomas: a distinct molecular genetic subtype of non-Hodgkin lymphoma. Br. J. Haematology, 2001; 113;2;275-295.

98. Mosgoeller W., Schouffer Ch., Wesierska-Gadek J., et al. Ribosomal gene transcription is organized in foci within nucleolar components. Histochem. Cell, 1998; 109; 2;111-118.

99. Murphy S.B. Pediatric lymphomas: recent advances and commentary on Ki-1 -positive anaplastic large-cell lymphomas of childhood. Annals of Oncology, 1994; 5, 31-33.

100. Nieborowska-Skorska M., Slupianek A., Zhang Q., Raghunath P.N., Xue L., Morris S.W., Wasik M. & Skorski, T. Role of STAT5 in NPM/ALK-mediated malignant transformation of lymphoid cells. Blood, 1999; 94, 700a.

101. Ochs R.L, Liscywe M.A., Spoyn W., et al., Fibrillarin: new protein of the nucleolus indentified by autoimmune gena. Biol., Cell. Vol. 54, 123-132; 1885.

102. Ofner D., Schmid K.W. Standardized AgNOR analysis: its usefulness in surgical oncology. Histochem. Cell Biol, 1966;106;2; 193-196.

103. Ogura S., Abe S., Sukoh N., et al. Correlation between nucleolin organizer regions visualized by silver staining and growth rate of lung adenocarcinoma. Cancer, 1992; 70;63-68.

104. Orscheschek K., Merz H., Hell J., Binder T., Bartels H. & Feller A.C. Large-cell anaplastic lymphoma-specific translocation (t2;5. [p23;q35]) in Hodgkin's disease: indication of a common pathogenesis?. Lancet, 1995; 345, 87-90.

105. Pallesen G. & Hamilton-Dutoit S.J. Ki-1 (CD30) antigen is regularly expressed by tumor cells of embryonal carcinoma. 1988; 13, 11431149.

106. Perna A.G., Jones D.M., Duvic M. Lymphomatoid papulosis from childhood, with, anaplastic large-cell lymphoma of the small bowel. Clin. Lymphoma; 2004;5:190-193.

107. Peter B., Blaise F., Alfred C.F., et al. Malignant Histiocytosis and large cell anaplastic (Ki-1) lymphoma in childhood: Guidelines for differential diagnosis Report of the histiocyte society. Med. and Pediat. Oncol., 1994; 22; 200-203.

108. Piccaluga P.P., Ascani S., FraternalLOrcioni G., Piccioli M., Pileri A.Jr, Falini B. & Pileri S. ALK expression as a marker of malignancy. Application to a case of anaplastic large cell, 2000; 133, 446-450.

109. Pich A., Chiusu L., Margaria E. Prognostic relevance of AgNORs in tumor pathology. Micron, 2000; 31; 1; 133-141.

110. Ploton D., Menager M., Jeannesson P. et.al., Improvement in the staining and the visualization of the argirophilic proteins of the nucleolar organizer region at the optical level. J. Histochemical., 1986; 18; 5-14.

111. Pulford K., Lamant L., Morris S. et al. Detection of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and nucleolar protein nucleophosmin (NPM)-ALK proteins in normal and neoplastic cells with the monoclonal antibody ALK1. Blood, 1997; 89:1394-1404.

112. Raetz E.A., Perkins, S.L., Carlson M.A., Schooler K.P. & Virshup D.M. Pediatric ALK-positive lymphomas coexpress c-myc. 2000; 1657-1663.

113. Rassidakis G.Z., Goy A., Medeiros LJ. et al. Prognostic significance of MUC-1 expression in systemic anaplastic large cell lymphoma. Clin. Cancer Res., 2003;9:2213-2220.

114. Rassidakis G.Z., Medeiros L.J., Herling M., Ford R., Meissina O., Cabanillas F. & Sards A.H. BCL-2 is expressed in ALRnegative but not ALK-positive anaplastic large cell lymphoma. 2000; 96 (suppl 1), 128a, abstract 549.

115. Rebollo A., Dumoutier L., Renauld J.C. et al. Bcl-3 expression promotes cell survival following interleukin-4 deprivation and is

116. Scheer U. and Weisenberger D. The nucleus. Curr. Opinion Cell. Beol.6; (3),354-359;1994.

117. Schlette E.J., Medeiros L.J., Goy A. et al. Survivin expression predicts poorer prognosis in anaplastic large-cell lymphoma. J. Clin. Oncol., 2004;22: 1682-1688.

118. Schnell R., Dietlein M., Staak J.O. et al. Treatment of refractory Hodgkin's lymphoma patients with an iodine-131-labeled murine anti-CD30 monoclonal antibody. J. Clin. Oncol., 2005;23:4669-4678.

119. Schults M.C., Brill S.J., Ju Q., et al. Topoisomerasu and yeast r RNA Transcription: negative supercoiling stimulates initiation and topoisomerase activity is reguired for elongaition. Genes Dev. Vol. 6., 1332-1341; 1992.

120. Schwab U., Stein H., Gerdes J., Lemke H., Kirchner H., Schaadt M. & Diehl, V. Production of a monoclonal antibody specific for Hodgkin and Sternberg-Reed cells of Hodgkin's disease and a subset of normal lymphoid cells. Nature, 1982; 299, 65-67.

121. Schwarting R. & Stein H. Cluster report: CD30 in Leucocyte Typing, IV (ed. by W. Knapp, B. Dorken, W.R. Gilks, E.P. Rieber,R.A. Schmidt, H. Stein & A.E.G. von dem Borne). Oxford University, 1989. February 21-25, p. 419.

122. Shehan J.M., Kalaaji A.N., Markovic S.N. et al. Management of multifocal primary cutaneous CD30 anaplastic large cell lymphoma. J. Am. Acad. Dermatol., 2004;51:103-110.

123. Shiota M., Fujimoto J., Takenaga M., Satoh H., Ichinohasama R., Abe M., Nakano M., Yamamoto T. & Mori S. Diagnosis of t (2;5) (p23;q35)-associated Ki-1 lymphoma with immunohistochemistry. 1994a; 362-364.

124. Simonart T., Kentos A., Renoirte C., Vereecken P., De Dobbeleer G. & Dargent J.L. Cutaneous involvement by neutrophilrich, CD30-positive anaplastic large cell lymphoma mimicking deep pustules letter; comment. Am. J. Surg. Pathol., 1999; 23, 244-246.

125. Sirri V., Roussel P., Gendron M.C., Hernandez-Verdun D. Amount of the two major AgNOR proteins, nucleolin and protein B23 is cell-cycle dependent. Cytometry, 1997;28;2;147-156.

126. Sirri V., Roussel P., Hernandez-Verdun D. The AgNOR proteins: qualitative and quantitative changes during the cell cycle. Micron, 2000; 31; 1; 121-126.

127. Stein H. Primary systemic anaplastic large cell lymphoma (ALCL). In: Human Lymphoma: Clinical Implications of the R.E.A.L. Classification. (ed. by D.Y. Mason & N.L. Harris). Springer-Verlag, Berlin, 1999.

128. Stein H., Foss H.D., Dubrkop H., Marafioti T., Delsol G., Pulford K., Pileri S. & Falini B. CD30-positive anaplastic large cell lymphoma: a review of its histopathological, genetic and clinical features. Blood, 2000; 96,3681-3695.

129. Stein H., Gerdes J., Schwab U., Lemke H., Mason D.Y., Ziegler A., Schienle W. & Diehl V. Identification of Hodgkin and , 1982; 61, 2194-2199.

130. The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin's lymphoma. Blood, 1997; 89, 3909-3918.

131. Tilly H., Gaulard P., Lepage E. et al. Primary anaplastic large-cell lymphoma in adults: clinical presentation, immunophenotype, and outcome. Blood, 1997;90:3727-3734.

132. Trere D., Derenlini M., Sirri V., et al. Qualitative and quantitave analysis of Ag nop proteins in chemically induced rat liver carcinogenesis. Hepatology 24(5) 1269-1273; 1996.

133. Trere D., Derenzini M., Sirri V., et al. Qualitative and quantitative analysis of AgNOR proteins in chemically induced rat liver carcinogenesis. Hepatology, 1966; 24;5;1269-1273.

134. Vecchi V., Burnelli R., Pileri S., Rosito P., Sabattini E., Civino A., Pericoli R. & Paolucci G. Anaplastic large cell lymphoma (Ki-11/CD301) in childhood. Med. andPediat. Oncol., 1993; 21,402-410.

135. Vonderheid E.C., Sajjadian A., Kadin M.E. Methotrexate is effective therapy for lymphomatoid papulosis and other primary cutaneous

136. CD30-positive lymphoproliferative disorders. J. Am. Acad. Dermatol., 1996; 34:470-481.

137. Wan W., Albom M.S., Lu L. et al. Anaplastic lymphoma kinase activity is essential for the proliferation and survival of anaplastic large-cell lymphoma cells. Blood, 2006;107:1617-1623.

138. Wellmann A., Thieblemont C., Pittaluga S. et al. Detection of differentially expressed genes in lymphomas using cDNA arrays: identification of clusterin as a new diagnostic marker for anaplastic large-cell lymphomas. Blood, 2000; 96:398-404.

139. Williams D.M., Hobson R., Imeson J. et al. Anaplastic large cell lymphoma in childhood: analysis of 72 patients treated on The United Kingdom Children's Cancer Study Group chemotherapy regimens. Br. J. Haematol., 2002; 117:812-820.

140. Wlodarska I., De Wolf-Peeters C., Falini B. et al. The cryptic inv(2) (p23q35) defines a new molecular genetic subtype of ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma. Blood, 1998; 92:2688-2695.

141. Zhang H, Wang J.C, Ziu L.F. Involvement of DNA topoisomerase I in transcription of human ribosomal RNA genes. Proc. Natt. Acad. Sci. USA. 1988;85;4;1060-1064.

142. Zinzani P.L, Martelli M, Magagnoli M. et al. Anaplastic large cell lymphoma Hodgkin's-like: a randomized trial of ABVD versus MACOP-B with and without radiation therapy. Blood, 1998; 92:790794.