Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-морфологическая и иммуно-серологическая характеристика малосимптомных форм HCV - инфекции

ДИССЕРТАЦИЯ
Клинико-морфологическая и иммуно-серологическая характеристика малосимптомных форм HCV - инфекции - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Клинико-морфологическая и иммуно-серологическая характеристика малосимптомных форм HCV - инфекции - тема автореферата по медицине
Семеняко, Надежда Александровна Санкт-Петербург 2009 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.10
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-морфологическая и иммуно-серологическая характеристика малосимптомных форм HCV - инфекции

На правах рукописи

СЕМЕНЯКО

Надеждп Александровна

СЕН«

0 3

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ И ИММУНО-СЕРОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАЛОСИМПТОМНЫХ ФОРМ НСУ-ИНФЕКЦИИ

14.00.10 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2009

003476345

Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И.Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Сологуб Тамара Васильевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Рахманова Аза Гасановна

доктор медицинских наук,

профессор Ляшенко Юрий Иванович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится «22» сентября 2009 года в часов на заседании диссертационного совета ДМ 208.086.03 при ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И.Мечникова» (197067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д.47).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И.Мечникова» (197067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д.47).

Автореферат разослан «_»_____

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

2009 года

Бойцов А.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Хронический гепатит С (ХГС) широко распространен по всему миру и является важнейшей проблемой здравоохранения многих стран. Согласно расчетным данным ВОЗ, в мире насчитывается до 500 млн. человек, больных вирусным гепатитом С (Шахгильдян И.В. и др., 2007; Волошина Н.Б., 2008; Sherlock Sh., 2002). В России число инфицированных HCV-инфекцией приближается к 2 млн. человек, что ставит этот вопрос в число актуальных и для нашей страны (Богомолов П.О., 2006; Малеев В.В., 2007; Запашная О.В., 2008). Причем, более половины инфицированных - лица молодого возраста (18-39 лет), а значит, данная инфекция относится к разряду социально-значимых заболеваний. (Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г., 2003; Рейзис А.Р. и др., 2006; Шахгильдян И.В. и др., 2007).

Важнейшей особенностью HCV-инфекции является ее преимущественно малосимптомное течение, растягивающееся на многие годы, которое впоследствии принимает характер медленной инфекции с высокой частотой развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (Лобзин Ю.В. и др., 1999; Жданов К.В., 2000; Скорина А.Д. и др., 2003; Рахманова А.Г. и др., 2006; Сологуб Т.В. и др., 2007; Alberti А. et al., 2004).

На современном этапе «золотой стандарт» противовирусной терапии ХГС предполагает назначение препаратов интерферона-а и рибавирина (Беликова Е.А., 2008; Hadziyannis S. et al., 2004; Hoofnagle J. et al., 2006; Zeuzem S., 2006; EASL, 2007). Эффективность данной терапии HCV-инфекции невелика и связана с высокой частотой развития нежелательных побочных эффектов (Bizollon Т. et al., 2005; Brök J. et al., 2005; Jacobson I. et al., 2005; Iwa-saki Y. et al., 2006). Дополнительные возможности по лечению больных хроническим вирусным гепатитом связаны с включением в схему противовирусной терапии иммуноактивных средств с индивидуальным подбором препарата и его дозы для каждого конкретного больного (Романцов М.Г., Сологуб Т.В. и др., 2006; Понежеева Ж.Б., 2008; Цыганков М.В., 2008).

Для повышения эффективности противовирусной терапии необходимым условием является разработка новых этиотропных препаратов, либо включение в схему лечения дополнительных препаратов, обеспечивающих больший терапевтический эффект и улучшающих переносимость стандартных схем лечения. Кроме того, персонализация терапии является сегодня неотъемлемой частью лечения больных как инфекционными, так и неинфекционными заболеваниями. Таким образом, настоящее исследование, посвященное анализу клинического течения малосимптомных форм ХГС с индивидуальным подбором патогенетически обоснованных препаратов, следует считать своевременным и актуальным.

Федеральная целевая программа (2007-2011) «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями» (№1706-р от 11 декабря 2006 г.), утвержденная Правительством Российской Федерации, предусматривающая обеспечение высокого качества диагностики и лечения, внедрение современ-

ных лекарственных препаратов, также подтверждает актуальность исследования.

Цель исследования. Оценить характер течения HCV-инфекции и дать патогенетическое обоснование возможности использования иммуномодули-рующих препаратов в комплексной терапии больных ХГС.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинического течения малосимптомных форм HCV-инфекции.

2. Определить в динамике заболевания состояние системы антиокси-дантной защиты у больных ХГС (каталаза, супероксиддисмутаза, перекисное окисление липидов, тиолдисульфидное равновесие), получавших иммуномо-дулирующие препараты.

3. Определить in vitro методом амперометрического титрования чувствительность больных ХГС к различным дозам иммуномодулирующих препаратов.

4. Оценить нивелирующий эффект нежелательных явлений комбинированной терапии с включением иммуномодуляторов у пациентов с ХГС.

5. Изучить эффективность различных схем лечения больных ХГС и определить показания к назначению иммуномодулирующих препаратов.

Личный вклад автора в проведенное исследование. Автор проводил клиническое и иммунологическое обследование больных ХГС с ведением медицинской документации и анализом полученных материалов. Автором выполнена статистическая обработка и обобщение полученных клинико-лабораторных данных.

Научная новизна работы.

Впервые изучены данные по состоянию показателей антиоксидантной системы у пациентов с малосимптомными формами HCV-инфекции на старте терапии и на фоне лечения иммуномодулирующими и противовирусными препаратами.

Впервые в сравнительном аспекте оценена эффективность и переносимость комбинированной терапии ХГС с использованием индивидуально подобранных доз иммуномодулирующих препаратов.

Впервые научно обоснованы критерии дифференцированного подхода к назначению иммуномодулирующих препаратов в комплексной терапии ХГС. Новым является положение о том, что ДНК-содержащие препараты препятствуют развитию нежелательного гематологического эффекта на фоне противовирусной терапии. Предложенная схема лечения больных ХГС с индивидуальным подбором доз препаратов является патогенетически обоснованной и также новой.

Практическая значимость.

Разработан дифференцированный подход в назначении иммуномодулирующих препаратов при лечении больных ХГС, который основан на оценке активности AJIT, показателей репликации вируса и коэффициента SH/SS групп.

Хорошая переносимость и высокая эффективность иммуномодули-рующих препаратов позволяют рекомендовать их для включения в схему лечения больных ХГС. Использование иммуномодулирующих препаратов у больных, получающих противовирусную терапию, позволяет нивелировать негативные явления, индуцированные ИФН и нуклеозидными аналогами.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в научную и учебную работу кафедры инфекционных болезней Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова, а также в лечебную работу клинической инфекционной больницы им. С.П. Боткина и отделения терапии хронических вирусных гепатитов специализированной клиники ГУ НИИ гриппа РАМН.

Получен патент РФ «Способ индивидуального подбора лекарственных препаратов для лечения больных этиологически различными острыми и хроническими вирусными гепатитами» за№ 2222011 от 20.01.2004 г.

Подана заявка на изобретение «Способ лечения хронического вирусного гепатита С 1-го генотипа с умеренной активностью и репликативностью» за№ 2009101520 от 19.01.2009 г.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены на 6-ой Международной Германо-Российской Конференции Форума Кох-Мечников (Санкт-Петербург,

2008); конференции «Социально-значимые инфекции» (Санкт-Петербург,

2009); расширенном заседании кафедры инфекционных болезней и членов проблемной комиссии по эпидемиологии ГОУ ВПО СПбГМА им. И.И. Мечникова (протокол № 19 от 26.05.2009 г.).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Хронический вирусный гепатит С, протекая клинически малосим-птомно, характеризуется наличием выраженной репликативной активности вируса, что является основанием для назначения индивидуально подобранной противовирусной терапии.

2. При малосимптомном течении ХГС выявляются выраженные изменения в системе антиоксидантной защиты, характеризующиеся снижением коэффициента БН/ЗБ и каталазы, повышением супероксиддисмутазы, что может служить основанием для назначения антиоксидантов и иммунокорри-гирующих препаратов.

3. Включение в стандартную схему лечения больных ХГС иммуномодулирующих препаратов в индивидуально подобранной дозе позволяет добиться выраженного клинического эффекта, улучшения переносимости противовирусных препаратов, нормализации показателей системы антиоксидантной защиты и, в целом, повышения эффективности проводимой противовирусной терапии.

Публикации.

Основные положения и выводы диссертационного исследования опубликованы в 9 научных работах, в том числе 6 статьях в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 290 источников, в том числе 150 отечественных и 140 зарубежных. Текст содержит 38 таблицы и 8 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования.

Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова на базе Санкт-Петербургской клинической инфекционной больницы им. С.П. Боткина, в период с 2001 по 2009 гг.

Под наблюдением находились 180 пациентов хроническим гепатитом С (средний возраст 33,08±2,34 лет), из них - 112 мужчин и 68 женщин. Исследование проведено в три этапа: на первом этапе осуществлялась верификация диагноза каждого пациента, на втором этапе определялась чувствительность к иммуномодулирующим препаратам, на третьем этапе все пациенты были распределены на 4 группы для оценки эффективности комплексной терапии.

Диагноз хронического гепатита С верифицировался на основании общепринятых в гепатологической практике клинико-биохимических и вирусологических данных. Комплексное обследование включало в себя: клинический осмотр пациентов по органам и системам, общеклиническое исследование крови, биохимическое исследование крови, исследование крови на специфические маркеры вирусных гепатитов в ИФА, количественное выявление PHK-HCV методом ПЦР, исследование ферментного и субстратного звеньев антиоксидантной системы крови, ультразвуковое исследование органов брюшной полости. Некоторым больным была выполнена пункционная биопсия печени и морфологическое исследование гепатобиоптатов.

Диагноз вирусного гепатита С подтверждался выявлением в сыворотке крови антител к вирусу гепатита С (HCVAb), при отсутствии серологических маркеров - к вирусам гепатитов А, В, Д и ВИЧ-инфекции. Пациенты в период наблюдения и лечения не употребляли алкоголь и психотропные препараты.

Развернутый клинический анализ крови включал определение уровня гемоглобина, количества эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов и подсчет лейкоцитарной формулы. При биохимическом исследовании определялись следующие показатели: содержание билирубина и его фракций - по методу Йендрашика и Клеггорна (N 8,50-20,50 мкмоль/л); активность сывороточных аминотрансфераз (AJ1T, ACT) - кинетическим методом с использованием наборов фирмы «HUMAN» (N до 30 ед/л для мужчин, до 19 ед/л для женщин, согласно рекомендации AASLD и группы экспертов AGA и EASL); уровень общего белка (N 60-83 г/л) и его фракций - электрофоретическим методом; протромбиновый индекс - по Квику в модификации Туголукова В.Н. (N 85-

105%). По показаниям выполняли определение группы крови и резус-фактора, ACT, ЩФ, ГГТП, холестерина, мочевины, креатинина, сахара, амилазы.

Иммуно-серологическое исследование крови проводилось в Санкт-Петербургском городском диагностическом вирусологическом центре. Для определения антител к HCV использовался твердофазный иммунофермент-ный анализ «Вектор». Для обнаружения в сыворотке крови нуклеиновых последовательностей РНК HCV использовался метод полимеразой цепной реакции с использованием реагентов «Амплисенс» ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ.

Исследования ферментного и субстратного звеньев антиоксидантной системы крови проводились в ЦНИЛ СПбГМА им. И.И. Мечникова (зав. лабораторией к.б.н. Г.А. Баскович). Активность супероксиддисмутазы (СОД), каталазы (КАТ) плазмы определяли по методу Туркина В.В.; уровень сульф-гидрильных групп - методом амперометрического титрования нитратом серебра в модификации Соколовского В.В.

Способ индивидуального подбора лекарственных препаратов включал в себя: культивирование цельной гепаринизированной крови в течение 1 часа при температуре 37°С с тестируемыми препаратами, вводимыми в кровь в дозе, соответствующей 1:5000 от терапевтической; определение соотношения SH/SS-групп в крови больного после культивирования; определение количества SH-групп амперометрическим титрованием раствора нитрата серебра. Определение SS-групп осуществляли на основании падения тока после внесения гипосульфита натрия, выбор оптимального препарата - по определению наибольшего соотношения SH/SS-групп в пределах 2,6 - 4.

В качестве инструментального метода использовалось ультразвуковое исследование органов брюшной полости с определением размеров печени, уровня эхогенности и однородности структуры ткани печени, поджелудочной железы и селезенки, характеристикой контуров, изменений сосудистого рисунка, диаметра сосудов бассейна воротной вены, печеночных вен, общего желчного протока.

Прижизненная черезкожная пункционная биопсия печени выполнялась 23 больным ХГС, с последующим морфологическим и иммуногистохимиче-ским изучением биопсийного материала. Морфологическое исследование биоптатов печени проводили в патологоанатомическом отделении клинической инфекционной больницы им. С.П. Боткина (зав. отделением к.м.н. Д.В. Комарова). Активность патологического процесса в печени оценивалась полуколичественно по Knodell R.G. и др. (1981) в соответствии с общепринятыми критериями - индекс гистологической активности (ИГА) и уровень фиброза в баллах: 1-3 балла - минимальная активность, 4-8 баллов - слабо выраженная активность, 9-12 баллов - умеренно выраженная активность, 1318 баллов - выраженная активность.

Статистическая обработка материала осуществлялась при помощи персонального компьютера с использованием программы «STATISTIKA v.6.0 EXCEL-б.О». Для обработки данных использовали определение средних ве-

личин (М), расчет стандартных ошибок средних величин (т), выявление достоверных различий между средними значениями показателей в сравниваемых группах с учетом t-критерия Стьюдента и парного критерия Вилкоксона. Различия оценивались как достоверные при вероятности не менее 95% 0x0,05).

Результаты исследования и их обсуждение.

Среди обследованных 180 пациентов, страдающих ХГС, преобладали мужчины - 62,22%. Средний возраст больных составил 33,50±7,30 лет. Длительность инфицирования у пациентов составляла от 1 до 10 лет. Так, недавнее инфицирование (до 3-х лет) отмечалось у 48,90% обследованных, у 27,20% больных давность инфицирования составляла от 4-х до 6-ти лет, у 23,90% пациентов давность инфицирования превышала 7 лет.

При выяснении эпидемиологического анамнеза 35,60% обследованных указывали на возможное заражение при внутривенном введении наркотических препаратов, 32,20% - при проведении разнообразных медицинских манипуляций, 12,20% - путем гемотрансфузий. Контакты в семье с больными вирусным гепатитом С отмечали 7,80% пациентов. 7,20% больных являлись кадровыми донорами. И только 5,00% из общего числа обследованных не могли четко указать на возможный путь инфицирования.

В структуре сопутствующей патологии преобладали заболевания желудочно-кишечного тракта: дискинезия желчевыводящих путей наблюдалась .у 21,10% больных, хронический холецистит - у 10,60%, хронический гастро-дуодунит - у 10,00%, хронический холецистопанкреатит - у 8,30% обследованных, у 4,40% - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, у 3,30% - хронический панкреатит, у 2,80% - хронический гастрит. Кроме того, у 15 пациентов с ХГС (8,33%) были зарегистрированы заболевания щитовидной железы: аутоиммунный тиреоидит (6,10%) и диффузный нетоксический зоб (2,20%).

При проведении тщательного клинического обследования было установлено, что у всех пациентов с HCV-инфекцией заболевание протекало бессимптомно или с минимально выраженными клиническими признаками. Несмотря на длительное инфицирование, признаков декомпенсации или цирроза печени не было обнаружено ни у одного больного. Самостоятельно пациенты жалоб, как правило, не предъявляли. Однако при активном расспросе удавалось выявить наличие некоторых симптомов, которые могли быть квалифицированы как признаки общей интоксикации. Так, слабость имела место почти у половины обследованных (51,10%), утомляемость - у 44,40%, снижение работоспособности - более чем у четверти больных (37,20%), тяжесть в правом подреберье отмечалась у 40,00% пациентов, снижение аппетита - у 33,30%. При объективном осмотре более чем у половины больных была выявлена гепатомегалия (63,30%), однако спленомегалия наблюдалась менее чем у трети пациентов (27,20%). Внепеченочные проявления в виде сосудистых звездочек и телеангиэктазий отмечались у 19,40% обследованных.

Анализ биохимических показателей позволил установить, что более чем у половины больных ХГС (56,10%) уровень АЛТ превышал нормальные

значения не более чем в 2 раза, и только у 30 пациентов (16,70%) активность AJIT была значительно повышена (более 120 ед/л). Средний показатель активности AJIT у обследуемой группы составил 87,05±6,16 ед/л. Нарушение пигментного обмена не наблюдалось ни у одного из обследованных, при этом, средние значения билирубина составили 15,86±3,40 мкмоль/л. Изучение гемограммы больных существенных отклонений не выявило.

У всех пациентов на момент обследования в крови выявлялась РНК HCV методом ПЦР. Если условно принять уровень вирусной нагрузки более 800 000 МЕ/мл за высокий, от 200 000 до 800 000 МЕ/мл - за умеренный, а менее 200 000 МЕ/мл - за низкий, то у большинства пациентов (62,80%) наблюдался высокий уровень вирусной нагрузки, более чем у четверти (27,20%) - умеренный, и только у 10,00% обследованных - низкий.

При проведении фено-генотипического исследования установлено, что у большинства пациентов с HCV-инфекцией регистрировался 1-ый генотип (50,00%), более чем у трети (32,80%) - За генотип, у 3,30% - 2-ой генотип, у 11,70% был микст-гепатит (1+За генотип), у 2,20% обследованных генотип вируса определить не удалось.

Проведенные исследования показали, что у абсолютного большинства больных ХГС имеются существенные изменения в системе антиоксидантной защиты (АОС). Так, у 153 пациентов (85,00%) наблюдалось повышение уровня небелковых SS-групп в сыворотке крови более чем в 4 раза, по сравнению со здоровыми лицами, при этом значения данного показателя колебались от 0,96 мМ/л до 2,16 мМ/л, а среднее значение составило 1,82±0,30 мМ/л. Также у большинства обследованных (82,22%) было выявлено повышение небелковых SH-групп от 1,38 мМ/л до 2,64 мМ/л, при среднем значении этого показателя 2,24±0,40 мМ/л. Таким образом, у большинства больных наблюдалось снижение коэффициента SH/SS в 2,8 раза по сравнению с контрольной группой (р<0,05). Все изменения, выявленные в тиол-дисульфидной системе, свидетельствуют о нарастании процессов окисления в клетке. Кроме того, нами было отмечено и повышение перекисного окисления липидов в 1,5 раза по сравнению с контрольной группой, при среднем значении этого показателя 0,12±0,02 М/л.

Изменения наблюдались и в ферментном звене антирадикальной защиты. Повышение активности СОД отмечалось у 80,56% обследованных (от 42,35 ед.акт./г-сек. до 75,22 ед.акт./г-сек). Среднее значение активности СОД составило 68,34±2,62 ед.акт./г-сек. Снижение активности КАТ было выявлено у 74,44% больных ХГС. При этом изменения этого показателя колебались в пределах от 315,20 ММ/гсек. до 398,3 ММ/гсек. Среднее значение активности КАТ составило 340,52±20,55 ММ/гсек. Выявленные изменения показателей АОС свидетельствуют об усилении интенсивности окислительных процессов и повышении активности ферментного звена АОС у больных ма-лосимптомными формами ХГС.

При морфологическом исследовании гепатобиоптатов 23 больных малосимптомными формами ХГС был подтвержден диагноз хронического вирусного гепатита с различной степенью выраженности структурных

изменений, которая определялась по уровню ИГА. При анализе структурных изменений по методу Knodell обнаружено, что у обследованных пациентов преобладает умеренно выраженная активность воспалительного процесса. Так, минимальная степень активности процесса наблюдалась у 5 пациентов (21,74%), слабо выраженная степень активности — у 7 пациентов (30,43%), умеренно выраженная — у 10 пациентов (43,48%); выраженные изменения были зафиксированы только у 1-го больного (4,35%). Таким образом, несмотря на малосимптомность течения заболевания, у всех обследованных больных наблюдались структурные изменения ткани печени, укладывающиеся в представления о хроническом вирусном гепатите С.

Все пациенты получали стандартную противовирусную терапию, которая включала в себя ИФН-а - препарат Альфарона - в дозе 3 ООО ООО ME через день и Рибамидил в дозе 15 мг/кг веса. Кроме того, 140 пациентам к стандартной терапии добавлялся третий иммуномодулирующий препарат. Для определения индивидуальной чувствительности к препарату и подбора его дозы нами было проведено исследование крови данных больных методом амперометрического титрования.

На основании результатов проведенных ранее исследований удалось установить, что показатели тиолдисульфидного равновесия меняются в зависимости от фазы патологического процесса в печени, чутко реагируя на изменение характера заболевания: в период нарастания клинической симптоматики количество SH-групп уменьшается, в то время как количество SS-rpynn увеличивается, а коэффициент SH/SS, соответственно, снижается. Между изменениями свойств мембран эритроцитов и цитоплазматических мембран клеток внутренних органов, в частности печени, установлена прямая корреляционная связь (Соколовский В.В., 1988). Исходя из того, что эритроциты могут служить экспериментальной моделью гепатоцитов, определение характера изменений тиолдисульфидного равновесия крови может использоваться для суждения о способности организма больного реагировать на различные дозы препаратов, в том числе, применяемых для лечения хронического гепатита С (Шувалова Е.П., 1991). В этой связи нами была предпринята попытка провести in vitro индивидуальный подбор дозы иммунотропных препаратов в зависимости от изменения величины SH-групп и коэффициента SH/SS. При инкубации крови больных с различными дозами исследуемых препаратов увеличение содержания SH-групп на 10% и более и, следовательно, увеличение коэффициента SH/SS в 1,5-2 раза, по сравнению с контрольными значениями, квалифицировалось как высокая чувствительность пациентов к данной дозе препарата, а в случае, если содержание SH-групп изменялось в пределах 10% или снижалось более чем на 10%, а коэффициент SH/SS уменьшался - это оценивалось как отсутствие чувствительности пациента к данной дозе препарата.

Чувствительными к одному препарату оказались 96 пациентов (68,57%), к нескольким препаратам — 20 больных (14,29%), нечувствительными ни к одному препарату - 24 обследованных (17,14%), р<0,05.

Кроме того, нами проводилось определение чувствительности пациентов к различным дозам иммуномодулирующих препаратов. При этом было определено, что чувствительность возрастала с повышением дозы препаратов.

Повышение содержания БН-групп на 10% и более, по сравнению с контрольными показателями, после инкубации крови с Циклофероном в дозе 4,0 мл 12,5% раствора наблюдалась у 50 больных (35,71%), с Галавитом в дозе 100 мг - у 52 пациентов (37,14%), с Деринатом в дозе 5,0 мл 1,5% раствора -у 57 обследованных (40,71%)-табл. 1.

Таблица 1

Распределение больных ХГС по чувствительности

к иммуномодулирующим препаратам в зависимости от дозы

Высокая Отсутствие

Название чувствительность чувствительности

препарата Увеличение SH- Изменение SH-групп в Снижение SH-

и его доза групп на 10% и бо- пределах 10% групп на 10% и

лее более

Циклоферон 2 мл 30% 22% 48%

Циклоферон 3 мл 29% 26% 45%

Циклоферон 4 мл 36% 29% 35%

Галавит 50 мг 27% 24% 49%

Галавит 100 мг 37% 26% 37%

Деринат 2,5 мл 28% 24% 48%

Деринат 5 мл 41% 24% 35%

Методом случайной выборки все больные были разделены на 4 группы: 1-ую группу составили 50 больных ХГС, которым, кроме стандартной терапии ИФН-а (препаратом Альфарона) и Рибамидилом, был назначен Циклоферон в оптимально подобранной дозе 4,0 мл 12,5% раствора в инъекционной форме в дни, свободные от ИФН, в течение 3-х месяцев.

2-ую группу составили 45 больных ХГС, которым, наряду с ИФН-а и Рибамидилом, в течение 3-х месяцев назначался препарат Галавит в инъекционной форме в дозе 0,1 г через день.

В 3-ю группу вошли также 45 больных, которым, помимо ИФН-а и Рибамидила, назначался ДНК-содержащий препарат Деринат, вводившийся внутримышечно в дни, свободные от ИФН, в дозе 5 мл 1,5% раствора в течение 1-го и 3-го месяцев терапии.

4-ую (контрольную) группу составили 40 больных ХГС, получавших только стандартную терапию ИФН-а и Рибамидилом, без добавления иммуномодулирующего препарата.

Группы были сопоставимы по полу, возрасту, исходному уровню AJ1T, ACT и уровню вирусной нагрузки. Так, средний возраст больных 1-ой группы составил 32,25±2,52 года, 2-ой - 33,8±4,14 года, 3-ей - 32,04±3,82 года и 4-ой - 32,46±5,72 года.

Ежемесячно проводилась предварительная оценка эффективности проводимой терапии по результатам клинических, биохимических и вирусологических (по результатам количественной ПЦР) данных.

При оценке эффективности терапии использовались рекомендации AASLD и группы экспертов AGA и EASL, согласно которым предлагается оценивать быстрый вирусологический ответ - БВО (через 1 месяц от начала терапии), ранний - РВО (через 3 месяца от начала терапии) и стойкий - СВО (через 6 месяцев от начала терапии при 2-ом и 3-ем генотипе, через 12 месяцев от начала терапии - при 1-ом генотипе HCV-инфекции). В последующем наблюдение за пациентами продолжалось для оценки устойчивого вирусологического ответа (У В О) через 6-12 месяцев после окончания терапии. Полный ответ на терапию регистрировался при достижении биохимической и вирусологической ремиссии (нормализации АЛТ и отсутствия HCV-RNA в сыворотке крови) к концу курса терапии и через 6 месяцев после прекращения лечения; частичный ответ - при достижении биохимической или вирусологической ремиссии (нормализации активности АЛТ или негатива-ции HCV-RNA в сыворотке крови); отсутствие эффекта - при сохраняющейся вирусной активности и при наличии цитолитического синдрома.

При анализе динамики цитолитического синдрома у больных ХГС 1-го генотипа HCV, получавших различные схемы терапии (табл. 2), было установлено, что быстрее нормализация АЛТ наблюдалась в группе больных, получавших в качестве третьего препарата Галавит (р<0,05), что свидетельствует о мембраностабилизирующем действии данного препарата. Так, через 1 месяц от начала терапии, при оценке быстрого вирусологического ответа в группе пациентов, получавших Галавит, нормальные показатели АЛТ регистрировались у 95,00% больных, тогда как в других группах - значительно реже (р<0,05). В группе больных, получавших в качестве третьего препарата Деринат, нормальные значения АЛТ регистрировались в 69,56% случаев, в группе больных, получавших Циклоферон, как и в контрольной группе - в 66,67% случаев. Через 3 месяца терапии при оценке раннего вирусологического ответа у всех больных (100%), получавших Галавит, наблюдались нормальные значения АЛТ; в группе получавших Деринат нормализация АЛТ определялась в 86,96% случаев; Циклоферон - в 81,48%; в контрольной группе - в 79,17% случаев. Такие же тенденции проявлялись и к концу терапии: у всех больных, получавших Галавит (100%), сохранялись нормальные показатели АЛТ; в группе получавших Деринат нормальные значения АЛТ отмечались в 91,30% случаев; Циклоферон — в 92,59% случаев; в контрольной группе - в 83,33% случаев. При наблюдении за больными в динамике, через 6 месяцев после окончания терапии, также было отмечено, что ни у одного больного, получавшего Галавит, не наблюдалось повышения АЛТ. В то время как в группе больных, получавших Деринат, нормальные значения АЛТ сохранились в 91,30% случаев, в группе получавших Циклоферон и в контрольной группе нормальные показатели АЛТ регистрировались реже — в 85,19% и в 75,00% случаев соответственно.

Таблица 2

Распределение больных ХГС 1-го генотипа НСУ, получавших различные схемы терапии, по динамике показателей АЛТ и вирусной нагрузки

Группы больных Длительность терапии АЛТ (число больных) ПЦР (число больных)

нормальные значения повышенные значения отрицательная положительная

абс. % абс. % абс. % абс. %

1 -ая группа п=27 1 месяц 18 66,6Г 9 33,33 12 44,44 15 55,56

3 месяца 22 81,48 5 18,52 16 59,62 П 40,74

6 месяцев 23 85,19 4 14,81 17 62,96 10 37,04

12 месяцев 25 92,59 2 7,41 17 62,96 10 37,04

Спустя 6 месяцев 23 85,19 4 14,81 19 70,37 8 29,63

2-ая группа п=20 1 месяц 19 95,00'-' 1 5,00 6 30,00 14 70,00

3 месяца 20 100 - 11 55,00 9 45,00

6 месяцев 20 100 - 12 60,00 8 40,00

12 месяцев 20 100 - 13 65,00 7 35,00

Спустя 6 месяцев 20 100 - 13 65,00 7 35,00

3-я группа п=23 1 месяц 16 69,56 7 30,43 9 39,13 14 60,87

3 месяца 20 86,96 3 13,04 15 65,22 8 34,78

6 месяцев 19 82,61 4 17,39 17 73,91 6 26,09

12 месяцев 21 91,30 2 8,70 16 69,57 7 30,43

Спустя 6 месяцев 21 91,30 2 8,70 17 73,91 6 26,09

4-ая группа п=24 1 месяц 16 66,67' 8 33,33 8 33,33 16 66,67

3 месяца 19 79,17 5 20,83 11 45,83 13 54,17

6 месяцев 20 83,33 4 16,67 14 58,33 10 41,67

12 месяцев 20 83,33 4 16,67 14 58,33 10 41,67

Спустя 6 месяцев 18 75,00 6 25,00 12 50,00 12 50,00

- достоверное различие между показателями 2-ой и 4-ой групп больных, (р<0,05); 2 - достоверное различие между показателями 2-ой и 1-ой групп больных, (р<0,05).

При сравнении эффективности терапии у наблюдаемых групп больных ХГС 1-го генотипа НСУ были отмечены следующие особенности. Несмотря на то, что стойкий вирусологический ответ во всех группах был практически одинаков - в группе больных, получавших Циклоферон, - 62,96%, в группе получавших Галавит - 65,00%, Деринат - 69,57%, в контрольной группе -58,33% (табл.2), устойчивый вирусологический ответ был выше у тех больных, которым назначались иммуномодулирующие препараты. У них отмечалась тенденция к более быстрой динамике снижения вирусной нагрузки по сравнению с контролем (рис.1).

Рис.1. Динамика вирусной нагрузки у больных ХГС 1-го генотипа НСУ, получавших различные схемы терапии

При оценке частоты ответа на лечение у больных ХГС 1 -го генотипа НСУ, получавших различные схемы терапии, нами было установлено, что чаще всего полный ответ на терапию наблюдался у пациентов, в лечение которых был включен третий препарат. Так, в группе больных, получавших в качестве третьего препарата Циклоферон, полный ответ на терапию составил 70,37%, в группе получавших в качестве третьего препарата Галавит -65,00%, Деринат- 73,91%, в то время как в контрольной группе полный ответ на терапию был зафиксирован только в 50,00% случаев (рис. 2).

В2 без эффекта

0 частичный ответ

Ш полный ответ

группа

100% 80% 60% 40% 20% 0%

1-ая группа 2-ая группа 3-я группа 4-ая

Рис.2 Эффективность противовирусной терапии больных ХГС 1-го генотипа НСУ, получавших различные схемы терапии

Необходимо также отметить, что частота достижения биохимической ремиссии была выше в группе больных, получавших Галавит, и составила 35,00%. Также частичный ответ на терапию был зарегистрирован в группе пациентов, получавших Циклоферон, - в 14,81% случаев, в группе получавших Деринат- в 17,39% случаев, в контрольной группе - в 25,00% случаев.

У пациентов, получавших дополнительно третий препарат, отсутствие эффекта на проводимую терапию наблюдалось с меньшей частотой. Так, в группе больных, получавших в качестве третьего препарата Циклоферон, отсутствие эффекта на терапию было зафиксировано в 14,81% случаев, Деринат - в 8,70% случаев, в контрольной группе - в 25,00% случаев. В то же время в группе больных, получавших в качестве третьего препарата Галавит, эффект на терапию был достигнут у всех пациентов.

Распределение больных ХГС не 1-го генотипа НСУ, получавших различные схемы лечения, по динамике показателей АЛТ и вирусной нагрузки представлено в таблице 3.

Таблица 3

Распределение больных ХГС не 1-го генотипа НСУ, получавших различные

схемы терапии, по динамике показателей АЛТ и вирусной нагрузки

Группы больных Длительность терапии АЛТ (число больных) ПЦР (число больных)

нормальные значения повышенные значения отрицательная положительная

абс. % абс. % абс. % абс. %

1-ая группа п=23 1 месяц 14 60,872 9 39,13 7 30,432" 16 69,57

3 месяца 18 78,26 5 21,74 10 43,482 13 56,52

6 месяцев 20 86,96 3 13,04 14 60,87 9 39,13

Спустя 6 месяцев 21 91,30 2 8,70 15 65,22 8 34,78

2-ая группа п=25 1 месяц 25 ЮО1-2'3 - 15 60,002 10 40,00

3 месяца 25 100' - 17 68,002 8 32,00

6 месяцев 25 100' - 18 72,00 7 28,00

Спустя 6 месяцев 25 100' - 16 64,00 9 46,00

3-я группа п=22 1 месяц 12 54,55' 10 45,45 13 59,09* 9 40,91

3 месяца 17 77,27 5 22,73 12 54,55 10 45,45

6 месяцев 20 90,91 2 9,09 14 63,64 8 36,36

Спустя 6 месяцев 19 86,36 3 13,64 16 72,72 6 27,27

4-ая группа п=16 1 месяц 7 43,75' 9 56,25 6 37,50 10 62,50

3 месяца 8 50,00' 8 50,00 7 43,75 9 56,25

6 месяцев 12 75,00' 4 25,00 9 56,25 7 43,75

Спустя 6 месяцев 9 56,25' 7 43,75 8 50,00 8 50,00

- достоверное различие между показателями 2-ой и 4-ой групп больных, (р<0,05)

2 - достоверное различие между показателями 2-ой и 1-ой групп больных, (р<0,05)

3 - достоверное различие между показателями 2-ой и 3-ей групп больных, (р<0,05)

4 - достоверное различие между показателями 3-ей и 1-ой групп больных, (р<0,05).

При анализе динамики цитолитического синдрома у больных ХГС не 1-го генотипа НСУ, получавших различные схемы лечения, было установлено, что быстрее нормализация АЛТ также наблюдалась в группе больных, получавших в качестве третьего препарата Галавит (р<0,05). Так, через 1 месяц от начала терапии при оценке быстрого вирусологического ответа в этой группе нормальные показатели АЛТ были зарегистрированы у всех пациентов (100%), в то время как в других группах - значительно реже. В группе больных, которым в качестве третьего препарата был назначен Деринат, нормальные значения АЛТ регистрировались в 54,55% случаев, в группе получавших Циклоферон - в 60,87% случаев, в контрольной группе - в 43,75% случаев. При оценке раннего вирусологического ответа через 3 месяца терапии у всех больных, получавших Галавит (100%), сохранялись нормальные значения АЛТ, что достоверно отличалось от показателей группы контроля (50,00%), в то время как в группе пациентов, получавших Деринат, - 77,27% случаев, Циклоферон - 78,28% случаев. Такие же тенденции сохранились и к концу терапии: все пациенты, получавшие Галавит (100%), сохранили нормальные показатели АЛТ; в группе больных, получавших Деринат, нормальные значения АЛТ наблюдались в 90,91% случаев; в группе получавших Циклоферон - в 86,96% случаев; в контрольной - в 75,00% случаев. При наблюдении за больными в динамике, через 6 месяцев после окончания терапии, также было отмечено, что ни у одного больного, получавшего Галавит, не наблюдалось повышения АЛТ, что являлось достоверным отличием от показателей группы контроля (56,25%). В группах больных, получавших Деринат и Циклоферон, нормальные значения АЛТ также отмечались в большей части случаев, чем в контрольной - 86,36% и 91,30% соответственно.

При сравнении динамики вирусологического ответа у наблюдаемых групп больных ХГС не 1 -го генотипа НСУ нами было установлено, что быстрый вирусологический ответ достоверно чаще регистрировался у пациентов, получавших в качестве третьего препарата Галавит и Деринат (60,00% и 59,09% соответственно), чем у пациентов контрольной группы (37,50%). У больных, получавших Циклоферон, быстрый вирусологический ответ наблюдался в 30,43% случаев. Ранний вирусологический ответ удалось получить у пациентов, получавших в качестве третьего препарата Галавит, в 68,00% случаев, Деринат - в 54,55% случаев, Циклоферон - в 43,48% случаев, в контрольной группе - в 43,75% случаев. К концу терапии стойкий вирусологический ответ наблюдался чаще в группах больных с не 1-ым генотипом НСУ, которым дополнительно назначался третий препарат. Так, у пациентов, получавших Циклоферон, СВО составил 60,87%, у получавших Галавит - 72,00%, Деринат - 63,64%, в то время как в контрольной группе СВО наблюдался лишь в 56,25% случаев. Устойчивый вирусологический ответ был также выше в группах больных с назначением иммуномодулирующих препаратов: 65,22% у больных, получавших Циклоферон; 64,00% - в группе получавших Галавит; 72,72% - в группе пациентов, получавших Деринат. В контрольной группе УВО составил лишь 50,00% (табл. 3). В группах наблюдения отмечалась тен-

денция к более быстрой динамике снижения вирусной нагрузки по сравнению с контролем (рис. 3).

1-ая группа 2-ая группа 3-я группа 4-ая группа

Рис. 3. Динамика вирусной нагрузки у больных ХГС не 1-го генотипа НСУ, получавших различные схемы терапии

При оценке частоты ответа на лечение у больных ХГС не 1-го генотипа НСУ, получавших различные схемы лечения, нами было установлено, что чаще всего полный ответ на терапию наблюдался у пациентов, которым в курсе терапии был назначен третий препарат. Так, в группе больных с назначением в качестве третьего компонента препарата Циклоферон полный ответ на терапию составил 65,22%, в группе больных, получавших Галавит -72,00%, Деринат - 72,72%, в то время как в контрольной группе полный ответ на терапию был зафиксирован только в 50,00% случаев (рис. 4).

йбез эффекта

Ш частичный ответ

0 полный ответ

Рис. 4. Эффективность противовирусной терапии больных ХГС не 1-го генотипа НСУ, получавших различные схемы терапии

Необходимо также отметить, что частота достижения биохимической ремиссии была выше в группе больных, получавших Галавит, и составила 28,00%. Также частичный ответ на терапию был зарегистрирован в группе пациентов с назначением Циклоферона в 26,08% случаев, в группе пациентов, получавших Деринат, в 13,64% случаев, в контрольной группе - в 6,25% случаев.

Отсутствие эффекта на проводимую терапию у пациентов, получавших дополнительно третий препарат, наблюдалось с меньшей частотой, чем в группе контроля, где этот показатель составил 43,75% случаев. В группе больных, получавших в качестве третьего компонента терапии препарат Цик-лоферон, отсутствие эффекта на терапию было зафиксировано в 8,70% случаев, в группе больных, получавших Деринат, - в 13,64% случаев. В то же время в группе с назначением Галавита у всех пациентов был достигнут эффект на терапию.

Известно, что интерферонотерапия сопряжена с развитием нежелательных побочных эффектов (НЯ). В этой связи нами была проанализирована частота развития побочных явлений у исследуемых больных с учетом используемых схем противовирусной терапии, а также способы коррекции возникающих нарушений (табл. 4).

Таблица 4

Частота встречаемости нежелательных явлений у больных ХГС

в зависимости от схемы терапии

Побочные эффекты 1-ая группа п=50 2-ая группа п=45 3-я группа п=45 4-ая группа п=40

абс. % абс. % абс. % абс. %

Гриппоподобный синдром 26 52,00* 27 60,00 31 68,89 36 90,00*

Головная боль 22 44,00* 26 57,78 28 62,22 35 87,50*

Диспепсический синдром 5 10,00 2 4,44 2 4,44 6 15,00

Снижение массы тела 8 16,00 6 13,33 8 17,78 14 35,00

Выпадение волос 11 22,00 10 22,22 8 17,78 12 30,00

Артралгии 13 26,00 10 22,22* 13 28,89 18 45,00*

Миалгии 10 20,00 9 20,00 12 26,67 15 37,50

Депрессивный синдром 5 10,00* 9 20,00 10 22,22 13 32,50*

Анемия 14 28,00 14 31,11 6 13,33 17 42,50

Лейкопения 16 32,00 15 33,33 9 20,00 19 47,50

Тромбоцитопения 14 28,00 15 33,33 8 17,78 17 42,50

Нарушение функции щитовидной железы 2 4,00 5 11,11 3 6,67 4 10,00

* — достоверное различие между опытной и контрольной группами, р<0,05

Анализ частоты встречаемости НЯ показал, что чаще во всех исследуемых группах на фоне терапии наблюдался гриппоподобный синдром, который характеризовался наличием лихорадки более 37,5°С, озноба, головной боли, усталости и возникал спустя 2-6 часов после инъекции Альфароны, причем в группах больных, получавших третий препарат, выраженность данного синдрома была умеренной, продолжительность - не более 6 часов. Так, у пациентов в 1-ой группе гриппоподобный синдром наблюдался в 52,00%

случаев, во 2-ой группе - в 60,00% случаев, в 3-ей группе - в 68,89% случаев. У 90,00% пациентов контрольной группы лихорадка продолжалась до 12 часов и сопровождалась выраженным ознобом, миалгиями, головной болью. Кроме того, у пациентов 1-ой группы наблюдения достоверно реже отмечалась головная боль - в 44,00%. В то время как в контрольной группе данный симптом встречался у 87,50% больных.

Диспепсический синдром на фоне терапии проявлялся возникновением болей в животе, тошноты, жидкого стула и регистрировался чаще у пациентов контрольной группы (15,00%). В других группах частота встречаемости диспепсического синдрома составила: в 1-ой группе - 10,00%, во 2-ой и 3-ей - по 4,44%.

Снижение массы тела до 10 кг чаще встречалось у пациентов контрольной группы (35,00%). Реже данный симптом регистрировался в группах больных, получавших дополнительно третий препарат, и составил в 1-ой группе -16,00%, во 2-ой - 13,33%, в 3-ей - 17,78%.

Выпадение волос на фоне терапии отмечали 11 пациентов 1-ой группы (22,00%), 10 пациентов 2-ой группы (22,22%), 8 больных 3-ей группы (17,78%) и 12 человек контрольной группы (30,00%).

Боли в суставах и миалгии чаще встречались у пациентов 4-ой группы (45,00% и 37,50% соответственно). Реже всего данные симптомы отмечались у пациентов, в терапию которых в качестве третьего препарата был добавлен Галавит. В этой группе артралгии наблюдались лишь у 10 больных (22,22%).

Депрессивный синдром проявлялся апатией, адинамией, снижением настроения. В группе больных, которым в терапию был добавлен Циклоферон, он регистрировался наиболее редко - лишь у 5 больных (10,00%); во 2-ой группе - у 20,00% больных; в 3-ей - у 22,22% пациентов. В контрольной же группе депрессивный синдром встречался в 32,50% случаев.

Нарушение показателей гемограммы чаще отмечалось у пациентов контрольной группы. Так, анемия (снижение гемоглобина менее 110 г/л) и тром-боцитопения (снижение количества тромбоцитов менее 150x107л) встречались у 42,50% больных, снижение количества лейкоцитов менее 4,0x109/л наблюдалось в этой группе в 47,50% случаев. Реже всего данное нежелательное явление отмечалось в группе больных, получавших дополнительно к стандартной терапии препарат Деринат. В этой группе анемия встречалась лишь у 6 пациентов (13,33%), лейкопения - у 9 больных (20,00%), тромбоцитопения - у 8 пациентов (17,78%).

Нарушение функции щитовидной железы, которое проявлялось развитием гипертиреоза и аутоиммунного тиреоидита, наблюдалось только у 2-х пациентов в 1-ой группе (4,00%), у 5-ти - во 2-ой группе (11,11%), у 3-х - в 3-й группе (6,67%) и у 4-х - в контрольной группе (10,00%).

При анализе сравнительной эффективности различных схем лечения больных ХГС установлено, что у больных, получавших третий препарат, быстрее формировался вирусологический эффект, отмечалось стойкое его сохранение, а у части пациентов имел место и отсроченный эффект после окончания терапии. Кроме того, у данных больных отмечалась тенденция к нор-

мализации показателей АОС на фоне терапии. Так, у пациентов, получавших третий препарат, отмечалось снижение небелковых SH-rpynn в 64,44% случаев и SS-групп - в 67,78% случаев, повышение коэффициента SH/SS в 66,67% случаев, снижение активности СОД в 67,22% случаев и повышение уровня каталазы в 61,11% случаев. Также у всех больных этих групп наблюдалось минимальное число НЯ со слабой интенсивностью симптомов. В то время как у пациентов контрольной группы НЯ были выражены сильнее. Кроме того, в группе пациентов, получавших в качестве третьего препарата Циклоферон, наблюдалась более быстрая динамика нормализации AJ1T и сохранялся устойчивый вирусологический ответ у большего числа пациентов. Также в этой группе больных реже регистрировались такие нежелательные явления терапии, как гриппоподобный и депрессивный синдромы, их проявления были менее выраженными, чем в контрольной группе.

Во 2-ой группе пациентов, получавших в качестве третьего препарата Галавит, наблюдалось более быстрое снижение синдрома цитолиза - к концу 1-го месяца терапии нормальные значения AJIT наблюдались практически у всех пациентов данной группы и сохранялись на протяжении всего курса терапии и дальнейшего наблюдения в течение 6 месяцев. Также была отмечена более быстрая динамика снижения вирусной нагрузки по сравнению с контролем. При этом проявления гриппоподобного синдрома были также минимальными.

В 3-ей группе больных, в схему терапии которых был включен ДНК-содержащий препарат Деринат, отмечалась тенденция к более быстрой нормализации показателей AJIT и вирусной нагрузки. Также в этой группе пациентов реже регистрировались такие нежелательные явления терапии как анемия, лейкопения и тромбоцитопения.

ВЫВОДЫ

1. Хронический гепатит С характеризуется слабо выраженными интоксикационными проявлениями, наличием гепатоспленомегалии более чем у четверти больных и умеренной гиперферментемией. Несмотря на отсутствие выраженных клинико-лабораторных проявлений у больных ХГС имеются значительные морфоструктурные изменения ткани печени и выраженная ре-пликативная активность вируса.

2. У всех больных хроническим гепатитом С наблюдаются изменения в системе антиоксидантной защиты: снижение коэффициента SH/SS, повышение перекисного окисления липидов и активности супероксиддисмутазы, снижение активности каталазы, не зависящее от выраженности цитолитического синдрома и репликативности вируса.

3. У больных хроническим гепатитом С in vitro определяется достаточно выраженная чувствительность к иммуномодулирующим препаратам. Так, 35,71% больных имели чувствительность к Циклоферону в дозе 4,0 мл 12,5% раствора, более трети пациентов обладали чувствительностью к препарату Галавит (37,41%) и почти половина из числа обследованных были чувствительны к Деринату (40,71%).

4. У большинства пациентов, получавших иммуномодулирующие препараты, наблюдалась более быстрая нормализация биохимических и вирусологических показателей, отмечался более выраженный нивелирующий эффект в отношении нежелательных явлений. В частности, у больных, получавших препарат Циклоферон, гриппоподобный и депрессивный синдромы отмечались реже, чем у пациентов остальных групп. Препарат Галавит активнее других влиял на выраженность цитолитического синдрома. При применении препарата Деринат реже регистрировались такие нежелательные явления как анемия, лейкопения и тромбоцитопения.

5. Назначение иммуномодулятора в качестве третьего препарата позволяет добиться более стойкого вирусологического эффекта, уменьшить частоту и выраженность побочных явлений от противовирусной терапии, сохранить трудоспособность пациентам в течение всего периода лечения, что делает ее экономически более эффективной.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с клинически малосимптомными формами хронического гепатита С при наличии слабо выраженного цитолитического синдрома и умеренной или высокой репликативной активности вируса показана противовирусная терапия с включением третьего иммуномодулирующего препарата.

2. Для сокращения затрат на лечение ХГС и повышения его эффективности следует дополнительно использовать простой способ индивидуализации противовирусной терапии in vitro по соотношению SH/SS в гемолизате крови (патент РФ№ 2222011 от 20.01.04).

3. В целях уменьшения частоты встречаемости нежелательных эффектов терапии, таких как гриппоподобный синдром и ИФН-индуцированная депрессия, следует назначать препарат Циклоферон в течение 3-х месяцев в адекватной дозе.

4. При длительно сохраняющейся гиперферментемии на фоне лечения ХГС в комплекс терапии целесообразно включение препарата Галавит.

5. Для сохранения гематологических показателей на стартовом уровне в процессе терапии наиболее эффективно назначение ДНК-содержащего препарата Деринат.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Семеняко H.A. Индивидуальная терапия хронического гепатита С препаратами интерферона и неовиром / И.В. Волчек, Т.В. Сологуб, М.А. Бело-польская, Л.А. Белозерова, Т.Д. Григорьева, H.A. Семеняко // Terra medica nova. - СПб., 2000. - №3. - С. 6-9.

2. Семеняко H.A. Способ индивидуального подбора лекарственных препаратов для лечения больных этиологически различными острыми и хроническими вирусными гепатитами / Т.В.Сологуб, J1.A. Белозерова, И.В. Волчек, H.A. Семеняко // Патент РФ N 2222011 от 20. 04. 2004.

3. Семеняко H.A. Современные подходы к терапии вирусного гепатита С / H.A. Семеняко // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - СПб., 2007. - №1. - С. 186-189.

4. Семеняко H.A. Хронический гепатит С: возможности и перспективы противовирусной терапии / В.В. Малеев, Т.В. Сологуб, А.Н. Наровлянский, И.И. Токин, H.A. Семеняко, М.Г. Романцов // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. - СПб., 2008. -№3.-С. 37-41.

5. Семеняко H.A. Иммунопатогенетические аспекты назначения иммуно-тропных препаратов при HCV-инфекции / А.Н. Наровлянский, М.Ю. Ледва-нов, Н.В. Кремень, H.A. Семеняко, М.Г. Романцов, М.В. Мезенцева, И.В. Фолитар И Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. - СПб., 2008. - №3. - С. 160-164.

6. Семеняко H.A. Степень выраженности цитолитического синдрома у больных хроническим гепатитом С и структура болезненности данного заболевания в г. Кишинёве / И.В. Ликий, H.A. Семеняко, Т.В. Сологуб // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. - СПб., 2008. - №4. - С. 178-182.

7. Семеняко H.A. Комплексная терапия хронического гепатита С с использованием препарата «Галавит» / H.A. Семеняко, Т.В. Сологуб, Т.Д. Григорьева // Современные аспекты инфекционной патологии: материалы научно-практической конференции. - Астрахань, 2009. - С. 45.

8. Семеняко H.A. Новые подходы к комплексной терапии хронического гепатита С / H.A. Семеняко, Т.В. Сологуб, Т.Д. Григорьева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - М., 2009. - Т. XIX.-№1.-С. 47.

9. Семеняко H.A. Новые возможности противовирусной терапии хронического гепатита С с включением отечественного иммуномодулирующего препарата Галавит / Т.В. Сологуб, H.A. Семеняко // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. -СПб., 2009. -№1.-С. 167-171.

Список условных сокращений:

ХГС - хронический гепатит С ИФН - интерфероны

ИГА - индекс гистологической активности АЛТ - аланинаминотрансфераза ACT - аспартатаминотрансфераза ПОЛ - перекисное окисление липидов СОД - супероксиддисмутаза КАТ - каталаза

БВО - быстрый вирусологический ответ РВО - ранний вирусологический ответ СВО - стойкий вирусологический ответ УВО - устойчивый вирусологический ответ НЯ - нежелательные явления

ЛР№ 020365

Подписано в печать 11.08.2009 г. Заказ № 1560 Формат бумаги 60x84. Тираж 100 экз. усл. п.л.1,0

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Типография ООО «КАРО» Санкт-Петербург, Красногвардейская пл., д. 3

 
 

Оглавление диссертации Семеняко, Надежда Александровна :: 2009 :: Санкт-Петербург

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ПРИНЯТЫХ В ДИССЕРТАЦИИ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАЛОС ИМПТОМНЫХ ФОРМ НСУ-ИНФЕКЦИИ.

1.1. Распространенность вирусного гепатита С.

1.2. Особенности клинического течения HCV-инфекции и возможности ее лабораторной диагностики.

1.3. Система антиоксидантной, защиты при вирусном гепатите С.

1.4. Проблемы и возможности противовирусной терапии ХГС.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИСЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ МАЛОСИМПТОМНЫМИ ФОРМАМИ НСУ-ИНФЕКЦИИ.

3.1. Клинико-эпидемиологическая характеристика больных малосимптомными формами HCV-инфекции.

3.2. Биохимическая, иммуно-серологическая, вирусологическая характеристика пациентов малосимптомными формами HCV-инфекции.

3.3. Состояние системы антиоксидантной защиты у больных малосимптомными формами HCV-инфёкции.

3.4. Характер морфологических изменений ткани печени у пациентов малосимптомными формами HCV-инфекции.

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ НЕКОТОРЫХ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ МАЛОСИМПТОМНЫМИ ФОРМАМИ HCV-ИИФЕКЦИИ.

4.1. Персонализированная терапия больных малосимптомными формами

HCV-инфекции.48'

4.2. Характер клинико-биохимических и вирусологических изменений у больных ХГС, получавших дополнительно к стандартной схеме терапии в качестве третьего препарата Циклоферон.

4.2.1. Клинико-биохимическая и вирусологическая характеристика больных ХГС 1-го генотипа, получавших в качестве третьего препарата Циклоферон-.

4.2.2. Клинико-биохимическая и вирусологическая характеристика больных ХГС не 1-го генотипа, получавших в качестве третьего препарата Циклоферон.

4.3. Характер клинико-биохимических и вирусологических изменений у больных ХГС, получавших дополнительно к стандартной схеме терапии в качестве третьего препарата Галавит.

4.3.1. Клинико-биохимическая и вирусологическая характеристика больных ХГС 1-го генотипа, получавших в качестве третьего препарата Галавит.

4.3.2. Клинико-биохимическая и вирусологическая характеристика больных ХГС не 1 -го генотипа, получавших в качестве третьего препарата Галавит.

4.4. Характер клинико-биохимических и вирусологических изменений у больных ХГС, получавших дополнительно к стандартной схеме терапии в качестве третьего препарата Деринат.

4.4.1. Клинико-биохимическая и вирусологическая характериятика больных ХГС 1-го генотипа, получавших в качестве третьего препарата Деринат.

4.4.2. Клинико-биохимическая и вирусологическая характеристика больных ХГС не 1 -го генотипа, получавших в качестве третьего препарата Деринат.

4.5. Сравнительная характеристика эффективности различных схем лечения больных ХГС.

4.6. Характер и частота встречаемости нежелательных явлений у больных, получавших различные схемы лечения.

 
 

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Семеняко, Надежда Александровна, автореферат

Хронический гепатит С (ХГС) широко распространен по всему миру и является важнейшей проблемой, здравоохранения многих стран. Согласно расчетным данным ВОЗ, в мире насчитывается до 500 млн. человек, больных вирусным гепатитом С (Шахгильдян И.В1 и др., 2007; Волошина Н.Б., 2008; Sherlock Sh., 2002). В России число инфицированных HCV-инфекцией приближается к 2 млн. человек, что ставит этот вопрос в число актуальных и для нашей страны (Богомолов П.О., 2006; Малеев В.В., 2007; Запашная О.В., 2008). Причем, более половины инфицированных — лица молодого возраста (18-39 лет), а значит, данная инфекция относится к разряду социально-значимых заболеваний. (Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г., 2003; Рейзис А.Р. и др., 2006; Шахгильдян И1В. и др., 2007).

Важнейшей особенностью HCV-инфекции является ее преимущественно малосимптомное течение, растягивающееся на многие годы, которое впоследствии принимает характер медленной инфекции с высокой частотой развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (Лобзин Ю.В. и др., 1999; Жданов К.В., 2000; Скорина А.Д. и др., 2003; Рахманова А.Г. и др., 2006; Сологуб Т.В. и др., 2007; Alberti A. et al., 2004).

На современном этапе «золотой стандарт» противовирусной терапии ХГС предполагает назначение препаратов- интерферона-а и рибавирина (Беликова Е.А., 2008; Hadziyannis S. et al., 2004; Hoofnagle J. et al., 2006; Zeuzem S., 2006). Эффективность данной терапии HCV-инфекции невелика и связана с высокой частотой развития нежелательных побочных эффектов (Bizollon Т. et al., 2005; Brok J. et al., 2005; Jacobson I. et al., 2005; Sherman M. et al., 2007; Титоренко-М.В. и др. 2009). Дополнительные возможности по лечению больных хроническим вирусным гепатитом связаны с включением в схему противовирусной терапии иммуноактивных средств с индивидуальным подбором препарата и его дозы для каждого конкретного больного (Романцов М.Г., СологубТ.В. и др., 2006; Понежеева Ж.Б., 2008; Цыганков 2008; Колесников А.Б. и1 др., 2009).

Д^ повышения эффективности противовирусной терапии необходимым условием является разработка новых этиотропных препаратов, либо включение в схему лечения дополнительных препаратов, обеспечивающих больший терапевтический эффект и улучшающих переносимость стандартных схем лечения. Кроме того, персонализация терапии является сегодня неотъемлемой частью лечения больных как инфекционными, так и неинфекционными заболеваниями. Таким образом, настоящее исследование, посвященное анализу клинического течения малосимптомных форм ХГС с индивидуальным подбором патогенетически обоснованных препаратов, следует считать своевременным и актуальным.

Федеральная целевая программа (2007-2011) «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями» (№1706-рот 11 декабря 2006 г.), утвержденная Правительством* Российской Федерации, предусматривающая обеспечение высокого качества диагностики и лечения, внедрение современных лекарственных препаратов, также подтверждает актуальность исследования.

Цель исследования. Оценить характер течения HCV-инфекции и дать патогенетическое обоснование возможности использования иммуномодули-рующих препаратов в комплексной терапии больных ХГС.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинического течения малосимптомных форм НСУ-инфекции:

2. Определить в динамике заболевания состояние системы антиокси-дантной защиты у больных ХГС (каталаза, супероксиддисмутаза, перекисное окисление липидов, тиолдисульфидное равновесие), получавших иммуномо-дулирующие препараты.

3. Определить in vitro методом амперомётрического титрования чувствительность больных ХГС к различным дозам иммуномодулирующих препаратов.

4. Оценить нивелирующий эффект нежелательных явлений комбинированной терапии с включением иммуномодуляторов у пациентов с ХГС.

5. Изучить эффективность различных схем лечения:больных ХГС и определить показания к назначению иммуномодулирующих препаратов.

Личный вклад автора в проведенное исследование. Автор проводил клиническое и иммунологическое обследование больных ХГС с ведением медицинской документации и анализом, полученных материалов: Автором выполнена статистическая обработка и обобщение полученных клинико-лабораторных данных.

Научная новизна работы.

Впервые изучены данные по состоянию показателей антиоксидантной системы у пациентов с малосимптомными формами HCV-инфекции на старте терапии-и на фоне лечения иммуномодулирующими и противовирусными, препаратами.

Впервые в сравнительном аспекте оценена эффективность Hi переносимость комбинированной терапии ХГС с использованием индивидуально подобранных доз иммуномодулирующих препаратов.

Впервые научно обоснованы критерии дифференцированного подхода к назначению иммуномодулирующих препаратов в комплексной терапии ХГС. Новым является положение о том, что ДНК-содержащие препараты препятствуют развитию нежелательного гематологического эффекта на фоне противовирусной терапии. Предложенная схема лечения больных ХГС с индивидуальным подбором доз препаратов является патогенетически обоснованной и также новой.

Практическая значимость.

Разработан дифференцированный подход в назначении иммуномоду-лирующих препаратов при лечении больных ХГС, который основан на оценке активности AJIT, показателей репликации вируса и коэффициента SH/SS групп.

Хорошая переносимость и высокая эффективность иммуномодули-рующих,препаратов позволяют рекомендовать их для включения в схему лечения больных ХГС. Использование иммуномодулирующих препаратов у больных, получающих противовирусную терапию, позволяет нивелировать негативные явления, индуцированные ИФН и нуклеозидными аналогами.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в научную и учебную работу кафедры инфекционных болезней Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова, а также в лечебную работу клинической инфекционной больницы им. С.П. Боткина и отделения терапии хронических вирусных гепатитов специализированной клиники ГУ НИИ гриппа РАМН.

Получен патент РФ «Способ индивидуального подбора лекарственных препаратов для лечения больных этиологически различными острыми и хроническими вирусными гепатитами» за № 2222011 от 20.01.2004 г.

Подана заявка на изобретение «Способ лечения хронического вирусного гепатита С 1-го генотипа с умеренной активностью и репликативностью» за №2009101520 от 19.01.2009 г.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены на 6-ой Международной Германо-Российской Конференции Форума Кох-Мечников (Санкт-Петербург,

2008); конференции «Социально-значимые инфекции» (Санкт-Петербург,

2009); расширенном заседании кафедры инфекционных болезней и членов проблемной комиссии по эпидемиологии ГОУ ВПО СПбГМА им. И.И.' Мечникова (протокол № 19 от 26.05.2009 г.).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Хронический вирусный гепатит С, протекая клинически малосим-птомно, характеризуется наличием выраженной репликативной активности I вируса, что является основанием для назначения индивидуально подобранной противовирусной терапии.

2. При малосимптомном течении ХГС выявляются выраженные изменения в системе антиоксидантной защиты, характеризующиеся снижением коэффициента SH/SS и каталазы, повышением супероксиддисмутазы, что может служить основанием для назначения1 антиоксидантов и иммунокорри-гирующих препаратов.

3. Включение в стандартную схему лечения больных ХГС иммуномо-дулирующих препаратов в индивидуально подобранной дозе позволяет добиться выраженного клинического эффекта, улучшения переносимости противовирусных препаратов, нормализации показателей системы антиоксидантной защиты и, в целом, повышения эффективности проводимой противовирусной терапии.

Публикации.

Основные положения и выводы диссертационного исследования опубликованы в 9 научных работах, в том числе 6 статьях в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 290 источников, в том числе 150 отечественных и 140 зарубежных. Текст содержит 38 таблиц и 8 рисунков.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-морфологическая и иммуно-серологическая характеристика малосимптомных форм HCV - инфекции"

выводы

1. Хронический гепатит С характеризуется слабо выраженными интоксикационными проявлениями, наличием гепатоспленомегалии более чем у четверти больных и умеренной гиперферментемией. Несмотря на отсутствие выраженных клинико-лабораторных проявлений у больных ХГС имеются значительные морфоструктурные изменения ткани печени и выраженная ре-пликативная активность вируса.

2. У всех больных хроническим гепатитом С наблюдаются изменения в системе антиоксидантной защиты: снижение коэффициента SH/SS, повышение перекисного окисления липидов и активности супероксиддисмутазы, снижение активности катал азы, не зависящее* от выраженности цитолитического синдрома и репликативности вируса:

3. У больных хроническим гепатитом С in vitro определяется достаточно выраженная чувствительность к иммуномодулирующим препаратам. Так, 35,71% больных имели чувствительность к Циклоферону в дозе 4,0 мл 12,5% раствора, более трети пациентов обладали чувствительностью к препарату Галавит (37,41%) и почти половина из числа обследованных были чувствительны к Деринату (40,71%).

4. У большинства пациентов, получавших иммуномодулирующие препараты, наблюдалась более быстрая нормализация биохимических и вирусологических показателей, отмечался более выраженный нивелирующий эффект в отношении нежелательных явлений. В частности, у больных, получавших препарат Циклоферон, гриппоподобный и депрессивный синдромы отмечались реже, чем у пациентов остальных групп. Препарат Галавит активнее других снижал проявления синдрома цитолиза. При применении препарата Деринат реже регистрировались такие нежелательные явления как анемия, лейкопения и тромбоцитопения.

5. Назначение иммуномодулятора в качестве третьего препарата позволяет добиться более стойкого вирусологического эффекта, уменьшить частоту и выраженность побочных явлений от противовирусной терапии, сохранить трудоспособность пациентов в течение всего периода лечения, что делает ее экономически более эффективной.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с клинически малосимптомными формами хронического гепатита С при наличии слабо выраженного цитолитического синдрома и умеренной или высокой репликативной активности вируса показана противовирусная терапия с включением третьего иммуномодулирующего препарата.

2. Для сокращения затрат на лечение ХГС и повышения его эффективности следует дополнительно использовать простой способ индивидуализации противовирусной терапии in vitro по соотношению SH/SS в гемолизате крови (патент РФ№ 2222011 от 20.01.04).

3. В целях уменьшения частоты встречаемости нежелательных эффектов терапии, таких как гриппоподобный синдром и ИФН-индуцированная депрессия, следует назначать препарат Циклоферон в течение 3-х месяцев в адекватной дозе.

4. При длительно сохраняющейся гиперферментемии на фоне лечения ХГС в комплекс терапии целесообразно включение препарата Галавит.

5. Для сохранения гематологических показателей на стартовом уровне в процессе терапии наиболее эффективно назначение ДНК-содержащего препарата Деринат.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Семеняко, Надежда Александровна

1. Абдурахманов Д.Т. Клиническое значение и трудности диагностики латентной HCV-инфекции / Д.Т. Абдурахманов // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. 2002. - №1(14). - С. 11-16.

2. Актуальные инфекции в Санкт-Петербурге / А.Г. Рахманова, О.В. Пла-тошина, Ю.В. Павлов, Б.М. Тайц // Врачебные ведомости. 1999. - №2. - С. 70-73.

3. Аникина О.В. Клинико-лабораторные и морфологические особенности синдрома холестаза при желтухах инфекционного и неинфекционного генеза: Автореф. дисс. канд. мед. наук. СПб., 2006. -21 с.

4. Антонова Т.В. Основные направления современной терапии вирусных гепатитов / Т.В. Антонова // Aqua Vitae Российский медицинский журнал. 2000. - №2. - С. 17-19.

5. Апросина З.Г. История изучения и актуальные аспекты аутоиммунного гепатита / З.Г. Апросина // Клиническая гепатология. 2005. - №1. - С. 5-16.

6. Арамекин О.Л. О диагностике инфицирования вирусным гепатитом С доноров крови и больных / О.Л. Арамекин, Ю.Б. Григорьев // Журнал микробиологии. 1998. - №1. - С.74-77.

7. Ариненко Р.Ю. Система интерферона: первая линия защиты организма / Р.Ю. Ариненко, В.Б. Аникин, В.И/ Головкин // Terra medica nova. — 1997. №4.-С. 11-14.

8. Балаян М.С. Энциклопедический словарь — вирусные гепатиты: 2-е изд., перераб. и доп. / М.С. Балаян, М.И. Михайлов. М.: Амипресс, 1999.-304 с.

9. Баранова И.П. Сравнительная эффективность интерферонотерапии в комплексном лечении больных хроническим гепатитом С / И.П. Баранова, Л.Н. Афтаева, М.В. Никольская // Инфекционные болезни. -2009. Т. 7, Приложение №1. - С. 21.

10. БлохинаГ ЙЯШ. Динамика, морфологических, изменений, у. пациентов; с: хроническим гепатитом С на фоне иптерферопотерагши / Н.П. Блохина // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 2003: - №3(18).• ' О. 3-8;

11. Блюм Х.Е. Гепатит С: современное состояние проблемы / Х.Е. Блюм // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2005.-№1.-С. 20-25. ,

12. Виноградова Е.Н; Вирусные гепатиты В и G (проблемы диагностики и ; терапии): Автореф. дис. д-ра мед. наук. — СПб:, 1997. 40 с.15. . Виноградова Е.Н. Хронический вирусный гепатит / Учебное пособие.1. СПб, 2002. 46 с.

13. Вирус гепатита С в клетках крови и костного мозга у больных с цито-пеническим? и миелопролиферативными синдромамиf/ Е.А. Лукина и др. // Российский журнал гастроэнтерологии,, гепатологии-, колопроктологии. 2000. - №1. - G. 23-28.

14. Вирусная нагрузка и тяжесть заболевания гепатита С: есть ли связь? / Е.А. Лакина, О.В. Масалова, А.А. Абдулмеджидова, А.А. Кущ // Вирусные гепатиты; 2001*. - №3; - С. 11-16.

15. Вирусные гепатиты / AT. Рахманова и др. СПб.: Изд. «ССЗ», 1995. -35 с.

16. Вирусные гепатиты в.Российской?федерации / С.Л. Мукомолов и др. -СПбНИИЭМ им. Пастера. СПб., 2000. - 256 с.1. Л Л . 120 : • ' .•/ ,.v ;

17. Вирусные гепатиты:, современные аспекты терапии» / Т.В. Сологуб? и ■ др.?// Учебное пособие для врачешинтернов;и клинических ординаторов:,- СПб., 2007.-68 е. ;

18. Влияние терапии пегилированными иптерферонами на функцию шито-видной железы у пациентов с вирусным гепатитом С / Д.К. Садыкова и др. // Российский? журнал гастроэнтерологии,, гепатологищ коло-проктологии. 2009. - Т.Х1Х, № 1. - С. 47.

19. Возможности индивидуального подбора препаратов при лечении хронических вирусных гепатитов / Сологуб 'F.B: и др..// Тез. Всеросс. на, учн. конф. «Клинические перспективы в.инфектологии». СПб, 2001.с. 181-182.

20. Волошина Н.Б. Вирусный гепатит С: Руководство для врачей; -' СПб, 2008: С.22.

21. Воробьев О.В. Хронический гепатит С, латентное и манифестное тече-, ние: сравнительная характеристика спектра анти-HCV и содержаниевирусной РИК в сыворотке крови и слюне: Авторе ф.дис. канд. мед. наук. СПб., 2000.-20 с.

22. Воронкова П.В. Хронический гепатит С с нормальным уровнем тран-саминаз: клиника, диагностика;* тактика ведения:, больных. Автореф. дис. канд.,мед. наук.,-Mi, 2002;.-20!с.

23. Григорьев 11.Я. Клиническая гастроэнтерология. Руководство для врачей, 3-е издание / П.Я. Григорьев, А.В. Яковенко. — М.: «Медицинское'Iинформационное агенство», 2004. — 768 с.

24. Григорьева Т.Д. Состояние системы антиоксидантной защиты и ее значение в комплексе неспецифической резистентности организма у инъекционных наркопотребителей с HCV-инфекцией: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 2006. — 24 с.

25. Гришина Т.IT. Иммуномодулирующие свойства препарата1 Галавит (клиническое использование и механизмы действия)^/ Т.Н. Гришина, Е.Г. Кузьмина, Н.С. Захарова// Сб. ст. «Галавит». -М., 2002. С. 6-12.

26. Громова Н.И. Клиническая эффективность лечения- больных ХГС препаратами интерферона и рибавирина: Автореф. дисс. канд. мед. наук. -М., 2003.-21 с.

27. Диагностическая оценка различных методов инструментальных исследований при заболеваниях печени / М.А. Пройданов и др. // Мат. на-уч.-практич. конф. «Инфекционные болезни-на рубеже XXI века». М. -2000. -4.2. -С. 21-22.

28. Дунаевский О.А. Вирусные гепатиты и дифференциальная диагностика заболеваний» печени: 4-е изд. перераб. и доп. / О.А. Дунаевский. -М.:«Лилия ЛТД», 2000. 344 с.

29. Ершов Ф.И. Антивирусные средства в педиатрии / Ф.И. Ершов, М.Г. Романцов. М., 2005. - С. 112-132.

30. Ершов Ф.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ф.И. Ершов, О.И. Киселев. М.: «ГОЭТАР-Мед», 2006. - 324 с.

31. Ершов Ф.И. Лекарственные средства, применяемые при. вирусных заболеваниях/ Ф.И. Ершов, MX. Романцов. М.:«ГОЭТАР-Мед», 2007. -368с.

32. Ершов Ф.И. Пять десятилетий, интерферона. Интерферону 50 лет / Материалы научной конференции» под ред. акад. Ф.И. Ершов. - Mi, 2007.- 188 с.40; Ершов Ф.И! Системам интерферона в< норме и при патологии / Ф;И: Ершов. М.: Медицина, 1996. - 240 с.

33. Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов,В и С у лиц молодого возраста. Автореф. дис. дтра мед. наук. СПб., 2000. - 21. с.

34. Закономерности персистенции HCV в плазме и лейкоцитах при хронической HCV-инфекции / О.О. Знойко^и др. // Российский журнал гастроэнтерологии; гепатологии, колопроктологии. 2000. - №4. - С. 59-64.

35. Значимость факторовфиска в развитии хронических вирусных гепатитов^ и С / О.И! Яхонтова<и др.5// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - №5. - С. 29-34.

36. Зуева Л.П. Гепатит С у населения, проживающего в аграрно-индустриальном регионе России / Л.П. Зуева // Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова. 2002. - №3. - С. 117-119.

37. Ивашкин В.Т. Болезни печени и <желчевыводящих путей / В.Т. Ивашкин. М.: «М. Вести»; 2002. - 432гс.

38. Ивашкин В.Т. Прогресс в изучении и терапии хронических вирусных гепатитов / В.Т. Ивашкин // Журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997. - Т.7. - №5. - С.22-26.

39. Игнатова Т.М. Естественное течение хронической HCV-инфекции / Т.М. Игнатова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - Т.4. - № 2. - С. 20-37.

40. Игнатова-Т.М. Хронический гепатит С, клинико-морфологическая характеристика, течение и лечение: Автореф. дисс. д-ра мед. наук. М,2000. 47 с.

41. Иммунопатогенез хронических вирусных гепатитов / Е.В. Дмитриева и др. // Медицинская иммунология. — 2001. — Т.З. №3. — С. 218-219.

42. Использование метода иммуноферментного анализа для контроля за спектром антител к антигенам вируса гепатита С / Е.В. Воропаев и др. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2000. - №3. — С. 78-80.

43. Каплина Э.Н. Деринат природный иммуномодулятор для, детей и взрослых / Э.Н. Каплина, Ю.П. Вайнберг. - М.: Научная книга, 2005. -216 с.

44. Карпов В.В. Хронический гепатит С / В.В. Карпов // Вирусные гепатиты: Информационный бюллетень. 2000. - №3 (10). - С.9-15.

45. Карпов С.Ю. Клиническая характеристика и особенности течения хронического гепатита С низкой степени активности / С.Ю. Карпов, П.Е. Крель, Т.Н. Некрасова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепа-тологии, колопроктологии. 2006. - № 2. - С. 39-44.

46. Качество жизни у мужчин с хроническим гепатитом С / Е.Г. Грищенко, Е.А. Жук, Н.Н. Николаева, М.М. Петрова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009. - №1. - С. 31.

47. Клеточная чувствительность к действию интерферона при различных формах вирусной патологии / А.Н. Наровлянский, A.M. Амченкова, М.В. Мезенцева, Ф.И. Ершов // Вопросы вирусологии. 2000. - №3. — С. 20-25.

48. Клинико-морфологическая картина у больных с разными генотипами HCV / Р.А. Гилева, З.А. Хохлова, Н.А. Николаева, Т.В. Маянская // Инфекционные болезни. 2009. - Т. 7, Приложение №1. - С. 48-49.

49. Латентные формы вирусных гепатитов В, С и D:. диагностика, лечение и профилактика /К.В; Жданов и др:.? М:, 2002! — 47 с.

50. Латышева Т.В. Новые возможности? направленной иммунологической коррекции на примере отечественного иммуномодулятора «Галавит» / Т.В. Латышева, 0:А. Щербакова //. Рос. аллергол; журнал. 20041 - № 1.-С. 77-81. ' ■. . .V

51. Лобзин Ю.В. Вирусные гепатиты / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, В.М. Волжанин. СПб.: ИКФ "Фолиант", 1999. - 104 с.

52. Лобзин Ю;В. Руководство по инфекционным болезням / Ю.В. Лобзин. -СПб., 2000; 120 с.

53. Логинов А.С. Интерлейкины при хроническом вирусном гепатите / А.С. Логинов,.Т.М. Царегородцева /'/' Тер. Архив. — 20011 №2. - С. 1.720.65: Логинов А;С. Клиническая морфология печени / А.С. Логинов, Л;И. Аруин. М.: Медицина, 1985. - 234 с.

54. Логинов А.С. Хронические гепатиты и циррозы печени / А.С. Логинов, Ю.Е. Блок. М.: Медицина, 1987. - 269 с.

55. Любимов А.С. Роферон в комбинации с рибавирином в терапии гепатита С / А.С. Любимов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрокгологии. 2009. - Т. 19. - №1. - С. 38.

56. Майер К.-П. Гепатиты и последствия гепатитов: пер. с нем. / К.-П. Майер; пер. и науч. ред. А.А. Шептулин. М.: ГОЭТАР-Мед, 1999. -423 с.

57. Маммаев С.Н. Динамика-показателей цитокинового статуса у больныххроническим вирусным' гепатитом при лечении альфа-интерферонами / С.Н. Маммаев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии; колопроктологии. 2001'. - Т.2. - №1. - С.39-43.

58. Манне М. Вирусные гепатиты: реалии» и перспективы лечения / М. Манне // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. - Т.2. - №4. - С. 47-49.

59. Мезенцева М.В. Циклоферон в1 терапии» острого вирусного гепатита у наркоманов / М.В. Мезенцева и др. // Циклоферон от эксперимента в клинику. Применение лекарственных форм» циклоферона: СПб.: Медицина, 2002. - С. 108-114.

60. Методические подходы к разработке индивидуальных схем иммуномо-дулирующей терапии в клинической практике / Г.Б. Кириличева, М.С. Соловьева, А.В. Горелов, А.А. Плоскирева // Инфекционные болезни. — 2009. Т. 7, Приложение № 1. - С. 250-251.

61. Механизмы иммунного «ускользания»-при'вирусных гепатитах / В.Т. Ивашкин и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии-колопроктологии. 2000. - Т.10, №5. - С. 25-27.

62. Михайлов М*И. Лаборатораная диагностика1 гепатита С / М.И. Михайлов // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 2001. - №2 (12).-С. 8-18.

63. Молекулярно-биологическая характеристика возбудителей вирусных гепатитов В и С / С.Л. Мукомолов, О.В. Калинина, И.В. Ликий, М.В. Сталевский // Вестн. СПбГМА им. И.И. Мечникова. 2008. - №3. - С. 27-30.

64. Морфологическое состояние печени больных хроническим гепатитом при нормальном уровне аминотрансфераз / В.В. Серов*и др. // Российский- журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1999.-Т.9.-№4.-С. 45-47.

65. Мукомолов C.JI. Диагностическое значение определения антител Ig М к ядерному белку вируса гепатита С / C.JI. Мукомолов, А.А. Яковлев, А.А. Колобов // Вирусные гепатиты и другие* актуальные инфекции. -СПб.: Изд. «ССЗ», 1997. Т. 11 - С. 61-70.

66. Неронов В.А. Оценка^ качества* жизни- больных хроническим вирусным гепатитом* С / В.А. Неронов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009. - Т. 191 - №1. - С. 41.

67. Новые перспективные направления в лечении хронического вирусного гепатита С / В.В. Малеев, Т.В. Сологуб, И.И: Токин, Е.В. Эсауленко // Сборник «Социально-значимые инфекции» : Мат. Науч.-практич. Конференции. СПб., 2007. - С. 15-17.

68. НС-вирусная инфекцияу детей и подростков / под ред. Л.Г. Горячевой. — СПб. : Санкт-Петербургская торгово-промышленная палата, 2002. — 44 с.

69. О дополнительных повреждающих факторах в развитии вирусных цир1розов печени / А.И: Хазанов шдр:.>// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии: 2001. - Т.П. -№4. - С. 291

70. Онищенко КГ. Вирусные гепатиты в России' / Г.Г. Онищенко, H.Bt-Шахгильдян, М.И. Михайлов5 // Мирг вирусных гепатитов: 2003. -№7/8.-С. 9-11.

71. Онищенко Г.Г. Контроль за инфекционными заболеваниями стратегическая задача здравоохранения России.в.ХХ1 веке / Г.Г. Онищенко // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2002'. - №6.- - О. 4-16.

72. Онищенко Г.Г. Распространение вирусных гепатитов как угроза национальной безопасности- / Г.Г. Онищенко // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии: 2003. - №4. - С. 93-99.

73. Опыт применения* Пегингрона у больного с ХГС на'стадии<. цирроза печени/ Беликова Е.А. и, др. // Российский* журнал, гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008: - №2. - С. 45-46.

74. Оценка побочных эффектов отечественных препаратов интерферона при'лечении хронического гепатита С / М.В. Титоренко и др. // Инфекционные болезни. 2009: - Т. 7, Пиложение №1. - С. 207-208.

75. Оценка эффективности препарата Альтевир в терапии хронического гепатита С / В:Г. Морозовой др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии: 2009. - T.XIX, №1. - С. 40.

76. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей. 3-е издание /

77. С.Д. Подымова. М.: Медицина, 1998. - 704 с.

78. Покровский В.И. Инфекционные болезни. Руководство для врачей / В:И. Покровский. -М.: Медицина, 1996. 528 с.

79. Полунина Е.В. Патология сетчатки, вызванная интерфероном / Е.В. Полунина, Т.Е. Полунина // Российский* журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009. - T.XIX - №1. - е. 44.

80. Применение селективной иммунокоррекции для оптимизации результатов проведение противовирусной терапии больных хроническим, вирусным гепатитом С / Н.В! Котова.и др. // Инфекционные болезни. — 2009. Т. 7, Пиложение №1. - С. 103.

81. Применение Циклоферона для экстренной профилактики ОРВИ в организованных детских и' подростковых коллективах : Методические рекомендации / под ред. Е.А. Дегтяревой. — М., 2008. — 24 с.

82. Противовирусная терапия инфекционных болезней детского возраста: Сборник научных статей / под ред. М.Г. Романцова, Т.В. Сологуб. М., 2006: - 84 с.

83. Противовирусная терапия хронических гепатитов В, С и D / П.Е. Крель и др. // Росс. Журнал гастроэнтерологии» гепатологии, колопроктологии. 1995. - Т.5, №3, прилож. №1; - С.110-111.

84. Пункционная биопсия в диагностике хронических заболеваний печени / А.С. Логинов, Л.И. Аруин, Д.С. Шепелева, В.Д. Ткачев // Терапевтический архив. 1996. - №2. - С. 5-7.

85. Радченко В.Г. Оптимизация этиопатогенетической терапии хронического гепатита С: Пособие для врачей-терапевтов, гастроентерологов, гепатологов, инфекционистов' / В.Г. Радченко, В.В. Стельмах, В.К. Козлов. СПб.: СПбГМА, 2004. - 168 с.

86. Радченко В.Г. Хронические заболевания печени / В.Г. Радченко, А.В. Шабров, В.В. Нечаев. СПб.: Лань, 2000. - 190 с.

87. Распространение генотипов вируса гепатита С, циркулирующих натерриториях Северо-западной и Центральной' частей* России* / Д.К. Львов и др;.!// Вопросы вирусологии. 1995. - №6. — С. 251-253.

88. Распространение генотипов.вируса С в Санкт-Петербурге и их клиническая характеристика / O.W. Киселёв и др. // «Вирусные гепатиты идругие актуальные инфекции». СПб<: Изд. «ССЗ», 1997. - Т.1. - С. 5361.

89. Распространеность генотипов вируса гепатита С в России / Богомолов П.0. // Архив патологии. 2006. - №1. - С. 14-18.

90. Рахманова^А.Г. Руководство по инфекционным болезням / А.Г. Рахманова; В.А. Неверов, В.К.Пригожина. СПб.: Изд. Питер, 2001. - 180 с.

91. Рахманова А.Г. Хронические вирусные гепатиты / А.Г. Рахманова, А.А. Яковлев, Е.Н. Виноградова. СПб.: Изд. «ССЗ», 1997. — 85 с.

92. Роль системы иммунитета в* оценке эффективности противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С / Понежеева Ж.Б., Цыганков М.В // Инфекционные болезни. 2008. - Т. 5. - С. 87-88'.

93. РоманцовМ.Г. Индукторы интерферона: противовирусное и иммуно-модулирующее действие / M.F. Романцов // Врач. — 2004. №3. - С. 5657.

94. Серебряная^ Н.Б. Семейство интерферонов 1 типа / Н:Б. Серебряная, С.А.Кетлинский, A.G. Симбирцев // Цитокины. СПб., 2008. - С. 2341.

95. Серов В.В. Морфологические критерии оценки этиологии, степени активности и стадии процесса при хроническом вирусном гепатите В и С / В.В. Серов, Л.О. Севергина // Архив патологии. 1996. - №4. - С. 6164.

96. Скорина А.Д. Биохимические и-морфологические проявления* HCV-инфекции / А.Д. Скорина, И.И. Токин // Инфекционные заболевания в Санкт-Петербурге на рубеже веков. СПб.: Изд. НИИХ СПбГУ, 2003. -С. 125-127.

97. Соколовский В.В. Тиолдисульфидная, система в биохимическом механизме реакции организма на экстремальное воздействие / В1В. Соколовский // Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова. 2004. - №4. - С. 97-100.

98. Соколовский В.В. Тиоловые антиоскиданты в молекулярных механизмах неспецифической реакции организма" на экстремальное воздействие (обзор) / В.В. Соколовский // Вопр. мед. химии. — 1988. Т. 34, №6. -С. 1-11.

99. Сологуб Т.В. Вирусные гепатиты В и С: клиника, диагностика, лечение / Т.В*. Сологуб, Т.Г. Невзорова, Т.Д. Григорьева // Aqua Vitae Российский медицинский журнал. 2000. - №2. - С. 9-16.

100. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты / С.Н. Соринсон. СПб.: ТЕЗА, 1999.-306 с.

101. Соринсон С.Н. Особенности патогенеза и течения гепатита С. Оптимальные сроки лечения интерфероном / С.Н. Соринсон // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. 1998. - Т.2. - №1. - С. 3-8.

102. Состояние клеточного иммунитета у больных хроническим вирусным гепатитом С / Н.Б. Касимова и др. // Инфекционные болезни. 2009. -Т. 7, Приложение №1. - С. 92-93.

103. Сравнительная морфологическая характеристика хронических вирусных гепатитов В и С / В.В. Серов и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. - Т.9: - №1. - С.36-40.

104. Стельмах В .В. Морфофункциональное состояние системы- мононукле-арных фагоцитов у больных хроническим вирусным гепатитом В' и С припроведении этиопатогенетическрШтерапйи:: Автореф; дисс. канд: медогаук. - СПб:,. 2003^- 19 с.

105. Ультраструктура печени при хроническом С-вирусном гепатите / И.А. Морозов, А.К. Княженцева, Л.Ю. Ильченко, И.Г. Федоров // Российский, журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009!- Т. 19.,- №1. С. 40.

106. Функциональные свойства клеточного и гуморального звеньев'иммунной системы при хронических заболеваниях печени!/ Е.В. Белобородо-ва и др. // Вестник СПбГМА им. И:И. Мечникова. 2008. - №3. - С. 79-84.

107. Хронические вирусные гепатиты в.Санкт-Петербурге / А.Г. Рахманова иг др. // Инфекционные заболевания в Санкт-Петербурге на рубеже веков. СПб.: Изд. НИИХ СПбГУ, 2003. - С. 112-114.

108. Хронические вирусные гепатиты и цирроз печени^/ А.Г. Рахманова и др. СПб.: «Спецлит», 2006.,-413 с.

109. Хронический, вирусный гепатит / Под ред. В.В. Серова, З.Г. Апроси-ной. М.: Медицина, 2004. - 384 с.

110. Циклоферон 12,5% для инъекций: итоги и перспективы клинического применения / Ершов Ф.И. и др. СПб., 1999.' 79 с.

111. Шахгильдян И.В. Вирусные гепатиты1 Bs и С в России: эпидемиологическая характеристика' и основные направления их профилактики / И.В. Шахгильдян // Инфекции передаваемые половым путем. 2007. - №6. - С. 14-17.

112. Шевченко ЮШ. Безопасные переливания крови: Руководство! дляsврачей,/ Ю.Л. Шевченко; Е.Б. Жибурт. СПб, 2000: - 320 с.

113. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей: Практическое руководство: пер. с англ. / Ш. Шерлок, Дж. Дули. М.: «ГОЭТАР-Мед», 2002. - 864 с.

114. Шкуро А.В. Прогностическое значение определения онкологических макрёров при вирусном гепатите С: Автореф. дисс. канд. мед. наук. СПб., 2004. 24 с.

115. Этиологические профили диагностики и исходы острых вирусных гепатитов у больных, леченных стационарно в последние 20 лет / А.И. Хазанов и др. // Российские медицинские вести. 2000. - Т.5. - №2. -С. 30-35.

116. Яковлев А.А. Хронические вирусные гепатиты / А.А. Яковлев, E.IT. Виноградова, А.Г. Рахманова. СПб.: Изд. НИИХ СП61У, 2002. - 290с. : ;. ' •. • .' '' " '. . ■ \

117. Avrandomized trial of amantadine: and interferon versus interferon alone as-.initial^treatment1.fori'cKronic.'hepatitis:/ A. Mangia et гЩ Н Ji, Hepatology. -2001. Vol.33. - №4. - P.989-993.

118. A randomized, controlled trial of maintenance interferon therapy for patients with chronic hepatitis С virus and persistent viremia / M.L. Shiffman et al.; // J. Gastroenterology. 1999: - Vol;ri7.:- P;l 164^11:72. •

119. Alter M.J. Prevention of spread of hepatitis С / M.J. Alter // J. Hepatology.2002. Vol.36. - №5. - Suppl. 1. - P.93-98.158i Alter H.J. To С or not to C: These are the question / H.J. Alter // Blood. -1995. Vol.85, - №7. - P.1681-1695.

120. Amulticentral randomized trial of daily high-dose interferon-alpha-2b for the treatment of chronic hepatitis C: pretreatment stratification by viral burden and genotype / M.W. Fried et al. // Am. J. Gastroenterol. 2000. - Vol.95. -№11. - P.3225-3229:

121. Angello V. Extrahepatic disease manifestations of HCV-infection: some current issues / V. Angello, F. De Rosa // Journal of Hepatology. — 2004. — Vol.40.-P.341-352.

122. Association and. function of hepatitis С virus specific CD 4+ and CD 8+ T-cell responses in long-term recovered and chronically infected patients / H.f Wedemeyer et al. // Antiviral Therapy. 2000. - Vol.5. - Suppl. 1. - P.66-67.

123. Association of multispecific CD 4+ response to hepatitis С and severity of recurrence after liver transplantation / Rosen H.R. et al. // J. Gastroenterology. 1999.-Vol.117.-P.926-932.

124. Balabaud C. The role of hepatic stellate cells in liver regeneration / C. Bala-baud, P. Bioulac-Sage,' A. Pesmouliere // Hepatology. 2004. - Vol.40. - 4 P.1023-1025.

125. Bedossa P. Fibrosis in chronic hepatitis С infection: mechanisms and cofac-tors / P. Bedossa // Gastroenterol. Clin. Biol. 2002. - Apr; 26 Spec. №2B. — P.163-167.

126. Blight K.J. Efficient initiation of HCV RNA application in cell culture / K.J. Blight, A.A. Kolykhala, C.M. Rice // Science. 2000. - Vol.290. - P. 19721975.

127. BlumH.E. Variants of hepatitis В, С and D viruses: Molecular biology and clinic significance / H.E. Blum // Digestion. 1995. - Vol.56. - №2. - P.85-95.

128. Carey W. Tests and screening strategies for the diagnosis of hepatitis С / W. Carey // Cleveland clinic Journal'of medicine. 2003. - Vol.70. - Suppl.4. -P.7-13.

129. Chronic hepatitis C: interferon retreatment of relapsers. A meta-analysis of individual patient data. European Concerted Action on Viral Hepatitis (EUROHEP) / C. Carama et аГ. // Hepatology. 1999. - Vol.30. - №3. -P.801-807.

130. Chronic Hepatitis C: Updated Swedish^ Consensus / A. Alberti et al. // Scandinavian Journal of Infectious Diseases. 2004. - Vol.33. Suppl.2. -P.l 18-122.

131. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging / V.J. Desmet et al. // Hepatology. 1994. - Vol.19. - №6. - P. 1513-1520:

132. Distginct cellular responses differentiating alcohol- and hepatitis С virus-induced liver cirrhosis / S.L. Lederer et al. // Virology J! 2006. - Vol.3.1. P-98; '■■'.'.;■ ' .

133. Early prediction of response in interferon monotherapy and in interferon-ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C: HCV RNA at 4: weeks versus ALT / J.T. Brouwer et al;. // J. Hepatol. 1999. - Vol.30. - №2. -P. 192-198.

134. Early virologic response: to treatment with' peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with' chronic hepatitis С / G.L. Davis et al. // Hepatology. 2003. - Vol. 38. - P. 645-652.

135. Farting M^Clinical%uidelihes omthe management:of hepatitis С / M: Farting // Gut: 20021-Vol:49t- Supplll;.„-Р1Ш-121. .

136. Fleig W.E. Cirrhosis and variseal bleeding / W.E. Fleig // Hepatology.2001. Vol.33. - P.471-472.

137. Forman L.M. Models to predict survival / L.M. Forman, IVl.R: Lucey // Hepatology. 2001. - Vol.33. -P.473-475.

138. Formulation and application, of a numerical scoring system for assessing hystological activity in asymptomatic chronic activity hepatitis / R.G. Knodell et al. // Hepatology. 1981. - Vol.1. - P.431-435.

139. Fried M. Peginterferon alpha-2a plus, ribavirin for chronic hepatitis С viral infection / M'. Fried, M. Schiffman; R. Reddy // N. Engl. J. of Med. 2002.- Vol.347. №13. - P.975-982.

140. Gerber M.A. Morfologic studies of hepatitis С / M.A. Gerber // HCV infection: epidemiology, diagnosis and treatment. Dallas. - 1995. - P.13-14.

141. Gerber M.A. Pathology of hepatitis С / M.A. Gerber // FEMS Microbiol. -1994. Vol.14. - №3. - P.205-210:

142. Graconi A. Bad time for bonso: Experimental'model of hepatitis С virus infection, replication and pathogenesis / A. Graconi, H.L. Hanson, C.M. Rice // J. Hepatology. 2001. - Vol.33. - №3. - P.489-495.

143. Grading and-staging of hepatic fibrosis, and its relationship with noninvasive diagnostic parameters / L.G. Lu et al. // World journal of gastroenterology.- 2003. Vol.9 (11). - P.2574-2578.

144. Hadziyannis S. Why and how to treat chronic hepatitis С / S. Hadziyannis // Ann. Intern. Med. 2004. - Vol.140. - №5. - P.346-355.

145. Heathcote E.G. Treatment considerations in patients with .hepatitis С and cirrhosis / E.G. Heathcote // J. Clin, gastroenterology. 2003. - Vol.37 (5). -P.395-398.

146. Hepatitis С virus (HCV) specific immune responses in anti-HCV positive patients without hepatitis С viraemia / M.E. Cramp et al. // Chokshi Gut. -1999. Vol.44. - №3. - P.424-429.

147. Hepatitis В and С coinfections and persistent hepatitis В infections: Clinical outcome and liver pathology after transplantation / E.J. Huang et al. //

148. Hepatology. 1996. - Vol.23. - №3. - P1396-404.

149. Hepatitis С and lepnin system: bound lepnin levels are elevated in patients with hepatitis С and decrease during antiviral:therapy / A. Widjaja et alt.' // Scandinavian J. Gastroenterology. 2001. - Vol.36 (4). - P.426-431.

150. Hepatitis С in fflV-infection: biological; clinical, and? therapeutic implication/VJ^ Soriano; J; GarciarSamaniego; Rl Rodriguez-Rozado etal. // J: Hepatol. 1999: - Vol.31. - Suppl.l . - P.l 19-123.

151. Hepatitis С Viral kinetics in difficult to treat patients receiving high dose in. terferon and ribavirin / F.C. Bekkering et al. // J. Hepatology. 2001.1. Vol. 34. P.435-440.

152. Hepatitis С virus RNA and hepatitis В virus DNA in serum and liver of patients with fulminate hepatitis / C. Feray et al. // ^Gastroenterology. -1993.-Vol.104.-P.549-555.

153. Hoofnage J.H. Treatment of chronic viral hepatitis / J.H. Hoofnage, A.M. Di Bisceglie //N. Engl. J. Med. 1997. - Vol.336. - P.347-356.

154. I-Ioofnagle J. Peginterferon and ribavirin for chronic hepatitis С / J. Hoofna-gle, L. Seeff// N. Engl. J. of Med. 2006. - Vol.355. - №23. - P.2444-2451.

155. Interferon-alpha plus ribavirin in chronic hepatitis G resistant to previous in-terferon-alpha course:, results of a randomized multicenter trial / P. An-dreone et al. // J. Hepatol. 1999. - Vol.30. - №5. - P.788-793.

156. Interferon-a 2B and ribavirin in recurrent cholestatic hepatitis С / Ong J.P. et al. // Transplantation. 2001. -Vol.71 (10). - P.1486-1487.

157. Interobsei*ver variation in interpretation of serial liver biopsies from patientswith chronic hepatitis С / К. Grunbaek et al./// J: of viral hepatitis. 2002. -Vol.9*(6). - P.443-449.

158. Г. Iwarson S-. Hepatit C: Natural^ History of a unique invention'/ S. Iwarson, G. Norkrans, R1 Weistf// Clin. Inf. Dis. 1995. Vol.20. - P.1361-1370.

159. Jacobson* I'. A randomized trial' of pegylated interferon alpha-2b plus ribavirin in the retreatment of chronic hepatitis С / If. Jacobson, S. Gonzalez, F. Ahmed//Am: J. Gastroenterol: 2005. - Vol.100. - №И.-P.2453-2462.

160. Kenny-Wallsh E. Clinical outcome hepatitis С infection from contaminated anti-D immune globulin: Irish hepatology research group / E. Kenny-Wallsh //N. Engl. J. Med. 1999. - Vol.340. - P.1228-12331.

161. Lauer G. Hepatitis С virus infection / G. Lauer, B. Walker // Engl. J. Med. -2001. Vol.345.-P.41-51'.

162. Lieber C.S. Alcoholic liver disease: new insights in pathogenesis lead tonew» treatment / C.S. Lieber// J. Hepatology. 2000. - Vol.32. - Suppl.l. -P.l 13-128.

163. Liver fibrosis in overweight patients / V. Ratziu etal.,// Gastroenterology. 2000i - Vol. 118'. - P. 11L7-1123.

164. Liver fibrosis-is^not associated with steatosis but» with necroinflammation in French patients with chronichepatitis С / T. Asselah'et al. // GUD. 2003. -Vol.52 (41).-P. 163 8-1643.

165. Liver iron excess in patients with?hepatocellular, carcinoma developed on viral С cirrhosis / C. Chapoutot et al. // Gut. 2000. - Vol.46. - P. 163-165.

166. Low truancy of cirrhosis in a large hepatitis С out break after 20 years / M. Wiese et al. // J: Hepatology: 2000. - Vol.32. - Suppl.2. - P.101-102.

167. Lower risk of cirrhosis in wine drinkers / U. Becker et al. // Hepatology. — 2002. Vol.35. - P.868-875.

168. Ludwig J. The nomenclature of chronic active hepatitis: an obituary / J. Ludwig // Gastroenterology. 1993. - Vol.105. - P.274-278.

169. Management of chronic hepatitis C: Consensus guidelines / M. Sherman et al.'// Can. J. Gastroenterol. 2007. - Vol.21 (Suppl. С). - P.25-34.

170. Mechanism of action of ribavirin in the combination treatment of chronic HCV infection / J.Y. Lau et al. // J. Hepatology. 2002. - Vol.35. - №5. -P.1002-1009.

171. Mutational" analysis of the; structure and functions of hepatitis; € virus RNA-dependenf RNA polymerize; / W. Qin et al. // Л Hepatology. 2001. -v Vol.33. - P.728-737.

172. Natural history of initially mildl chronic: hepatitis С / A; Alberti et1 al!. // Dig. Liver Dis. 2004. - Vol.36. - №4. - P.645-654.

173. RIBAVIC-ANRS Team. Comparison of peg-interferon plus ribavirin versus interferon-plus :ribavirihin:mHIV-infected^patients with chronic hepatitis C.abstract. // Peg-interferon investigators meeting. Barcelona, 2002. — P. 172L ' ■

174. Safety and efficacy of interferon-ribavirin: combination-therapy in HCV-HIV coinfected:subjects::aniearly report/ Н. Zylberberg et al. // Gut. 2000. -Vol. 47.-P. 694-697.

175. Tedaldi:// Clin; Infect: Dis: -2005: VoL41. - Suppler. - P;10M04t 276: The* AST/ALT' ratio as^am indicator of cirrhosis; im patients; with PBC / H.

176. H.J. Alter et a!.:// Engl. J. Med. 1992: -Vol.327. - P. 1899-1905. 279. The risk factor for development of thyroid disease during interferon-alfa therapy for chronic hepatitis С / U. Watanabe [et al.] // Am. J. Gastroenterol.- 1994.-Vol.89.-P.399-345.

177. The role of liver biopsy in chronic hepatitis С / W.D. Carey et al. // J.

178. Hepatology. 2001. - Vol.33. - P. 196-200:i

179. Therapy with interferon-alfa plus ribavirin for membrano-proliferative glomerulonefritis induced by hepatitis С virus / E.P. Lopes et al. // Braz. J. Inf. Dis. 2003. - Vol.7 (5). - P.353-357.

180. Transmission of hepatitis С virus by a cardiac surgeon / J.I. Estebon et al. // N. Engl. J.' Med. 1996. - P.334-555.

181. Treatment with interferon-alpha2a alone or interferon-alpha2a plus ribavirin in patients with chronic hepatitis С previously treated with interferon-alpha2a / H. Bell et al.1// Scand. J. Gastroenterol. 1999. - Vol.34. - №2. -P.194-198.

182. Triple antiviral, therapy with amantadin for IFN-ribavirin non-responders with recurrent posttransplantation hepatitis С / T. Bizollon et al.»// Transplantation. 2005. - Vol. 15: - P.325-329.

183. Viral and host factors in determining response of relapses with chronic hepatitis С to retreatment with interferon / P.L. Almasio et al. // Dig. Dis. Scien. 1999! — Vol'. 44. - №5. - P. 1013-1019.

184. Williams I.T. Hepatitis С virus (HCV) RNA titer and chronic hepatitis in a cohort of patients followed after developing acute hepatitis С / I.T. Williams, D. Gretch, M.J. Alter // Antiviral therapy. 2000. - Vol.5. - Suppl.l. -P.49-51.

185. Wong F. The role of liver biopsy in the management of patients with liver disease / F. Wong, J. Can // Canadian J. Gastroenterology. 2003. - Vol.17 (11).-P.651-654.

186. Wong J.B. Estimating future hepatitis С morbidity, mortality and cost in the United States of America / J.B. Wong // Public Health. 2000. - Vol.90. -P.1562-1569.

187. Yoshikura H. Replication of hepatitis С virus / H. Yoshikura, M. Hijikata // J. Viral Hepatitis. 1996. - Vol.3. - №1. - P.3-11.

188. Zeuzem S. The American association For the Study of Liver Diseases: new perspectives in the treatment hepatitis С / S. Zeuzem // Antivir. Ther. — 2006. -Vol.11.- №2. -P.267-271.