Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Клинико-метаболические особенности первично-множественного рака толстой кишки

Авсркин Михаил Александрович

Клинико-метаболические особенности первично-множественного рака толстой кишки

14. 01. 12 -онкология

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 в па;] шз

Ростов-на-Дону 2013

005059450

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ БЮДЖЕТНОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ (директор института - д.м.н., профессор О.И.Кит)

Научный руководитель: Научный консультант:

д.м.н., профессор Геворкян Юрий Артушевич

к.б.н., доцент

Никииелова Елена Алексеевна

Официальные оппоненты: Шихлярова Алла Ивановна

д.б.н., профессор ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт»

Министерства здравоохранения

РФ, руководитель лаборатории биофизики рака

Хоронько Юрий Владиленович д.м.н., заведующий кафедрой оперативной хирургии и

топографической анатомии, ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет»

Министерства здравоохранения

России.

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения России.

Зашита диссертации состоится « С& 2013г., в •Г/ часов

на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.083.01 при федеральном государственном бюджетном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения России (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения РФ. Автореферат разослан «3]Р (РС/ 2013 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций^

д.м.н., профессор В.В.Позднякова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования. Значение проблемы рака толстой кишки не снижается на протяжении многих лет и становится более острой в связи с ростом заболеваемости. По данным ВОЗ, рак толстой кишки занимает 1-2-е место среди злокачественных новообразований пищеварительного тракта и 5-е среди опухолей других локализаций (Велыпер Л.З., 2009).

Данная патология занимает 2-3 место среди причин смерти от злокачественных новообразований. В России ежегодно регистрируется более 40 тыс. новых случаев рака толстой кишки (Чиссов В.И. и соавт., 2007).

Вместе с ростом общей онкологической заболеваемости, также увеличивается показатель заболеваемости первично-множественными злокачественными опухолями (ПМЗО). Заболеваемость ПМЗО в 2010году составляла 9,5 на 100 000 населения, при этом на долю синхронно выявленных опухолей приходится 42,8% (Чиссов В.И. и соавт., 2012).

Наблюдается увеличение частоты встречаемости первично-

множественного рака толстой кишки, который составляет 17% от всех наблюдений первично-множественных злокачественных новообразований и считается одной из наиболее частых локализаций первично-множественных злокачественных новообразований, уступая лишь первично-множественному раку кожи (50% всех наблюдений) ( Казубская Т.П. и соавт., 2007). По данным Р.Филлипса риск развития первично-множественных злокачественных новообразований толстой кишки составляет 6 % от всех злокачественных новообразований толстой кишки, при этом риск синхронных, как и метахронных опухолей, составляет по 3% (Филлипс Р. и соавт., 2009).

Причина развития первично-множественных злокачественных опухолей толстой кишки до конца не изучена, однако большинство исследователей считают механизм развития полинеоплазий полиэтиологичным.

В настоящее время проводится изучение как клинических, так и онкобиологнческих аспектов феномена первичной множественности опухолей, включающее оценку роли местных факторов, экзогенных канцерогенов,

наследственных и иммунологических нарушений в их возникновении (Чиссов В.И. и соавт., 2000).

Известно, что диспансерное наблюдение за больными является одним из основных звеньев онкологической службы. Если основной задачей регулярного наблюдения динамического обследования пациентов после завершения радикального лечения в первые 5 лет является своевременное выявление местного рецидива заболевания и отдаленных метастазов, то по прошествии 5 лет, т.е. фактически после излечения больного, основное внимание следует уделять диагностике потенциальных метахронных новообразований. (Чиссов В.И. и соавт., 2000; Вашакмадзе Л.А. и соавт., 2002; Чиссов В.И., 2007).

В проблеме первично-множественного рака толстой кишки много неизученных вопросов: какие изменения в гормональной системе, иммунном статусе организма, в антиокислительной и гидролитической системе способствуют развитию полинеоплазий толстой кишки. Отсутствие этой информации не позволяет выделить группы риска больных по развитию первично-множественного рака толстой кишки, которым могло быть проведено своевременное обследование и эффективное лечение. Все это приводит к позднему выявлению полинеоплазий, снижению 5-летней выживаемости больных, что делает проблему первично-множественного рака толстой кишки актуальной (Чиссов В.И. 2000; Вашакмадзе Л.А. и соавт., 2002; Секержинская Е.Л. и соавт., 2007).

Все вышеизложенное определило цель и задачи нашего исследования.

Цель исследования Определить некоторые патогенетические аспекты синхронного и метахронного рака толстой кишки на основе особенностей клинического течения, биохимического, иммунного статуса, состояния гормональной системы у больных первично-множественным раком толстой кишки.

Задачи исследования 1. Изучить особенности клинического течения одиночного, синхронного и метахронного рака толстой кишки.

2. Изучить особенности перекисного окисления липидов, гидролитической и антиокислительной системы ткани опухоли толстой кишки, ее перифокальной зоны и условно-здоровых тканей при одиночном, синхронном и метахронном раке.

3.Определить роль гормональных факторов в патогенезе первично-множественного рака толстой кишки.

4.Изучить особенности общего и локального иммунитета в тканях опухоли, ее перифокальной зоны и условно-здоровых тканей у больных одиночным, синхронным и метахронным раком толстой кишки.

5.Разработать метод прогнозирования развития метахронного рака толстой кишки.

Научная новизна работы

В диссертационной работе впервые:

1. Проведен сравнительный анализ клинико-метаболических особенностей течения одиночного, метахронного и синхронного рака толстой кишки;

2. В сравнительном аспекте изучен комплекс показателей перекисного окисления липидов, гидролитической и антиокислительной систем в ткани опухоли, перифокальной зоне и здоровой ткани у больных одиночным и первично-множественным раком толстой кишки

3. Определена роль гормональных факторов в патогенезе первично-множественного рака толстой кишки;

4. В сравнительном аспекте изучен общий и локальный иммунитет в ткани опухоли, перифокальной зоне и здоровой ткани толстой кишки у больных одиночным и первично-множественным раком толстой кишки;

5. Определены критерии прогноза развития первично-множественного рака толстой кишки (получен патент на изобретение «Способ прогнозирования развития метахронного рака толстой кишки». Патент №2447447. Бюл.№10. 10.04.2012).

Практическая значимость работы

Получены новые знания о клинико-метаболических особенностях первично-множественного рака толстой кишки. Полученные сведения позволяют прогнозировать развитие метахронного рака толстой кишки и проводить своевременное лечение на ранних стадиях заболевания.

Внедрение в практику Данные, полученные в результате исследования, используются в работе отделения общей онкологии ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России.

Основное положение, выносимое на защиту диссертации Синхронный и метахронный рак толстой кишки имеет выраженные системные и локальные гормональные, иммунологические, свободнорадикальные изменения, при схожих, с одиночным раком, клинических признаках и гидролитических процессах

Апробация работы Апробация работы состоялась на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 11 апреля 2013 года.

Соответствие диссертации паспорту специальности Основные научные положения и выводы, описанные в диссертационной работе, соответствуют паспорту специальности 14.01.12 онкология.

Результаты работы соответствуют пункту 2 (исследования по изучению этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии и др.)) области исследования.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, из них 4 - в журналах, рекомендованных ВАК, имеется 1 патент на изобретение Объем и структура диссертации Работа изложена на 160 страницах, состоит из введения, обзора литературы, главы характеристики материала и методов исследования, четырех глав собственных результатов исследования и их обсуждения, заключения,

выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 119 отечественных и 54 зарубежных источников, иллюстрирована 42 таблицами и 13рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинического материала и методов исследования

работы

В работе наблюдались 179 больных раком толстой кишки Т1-4Ш-2М0-1, проходивших лечение в клиниках РНИОИ с 2008 по 2012 года. Из них 90 человек- группа больных у которых проводились клинические,

биохимические, гормональные, иммунологические исследования. Основную группу составили 60 человек - больных первично-множественным раком толстой кишки (30 человек - подгруппа больных с метахронным раком; 30 человек - подгруппа больных с синхронным раком). Контрольную группу составили 30 человек, больных одиночным раком толстой кишки. Возраст больных варьировал в широких границах - от 30 до 87 лет.

Дополнительно была набрана группа из 89 больных одиночным раком толстой кишки, у которых определялся уровень раково-эмбрионального антигена и каталазы в тканях опухоли.

По совокупности данных полученных в результате исследований формировался топический диагноз. Основным критерием отбора больных для настоящего исследования служил гистологический анализ злокачественных опухолей. Для подтверждения первичной множественности опухоли толстой кишки в каждом случае в работе были использованы следующие критерии:

1) первичная и вторичная опухоль должны быть гистологически верифицированы;

2) в интервале между удалением первичной и появлением второй толстая кишка должна быть достоверно свободной от элементов опухолевой ткани;

3) вторичная опухоль должна быть не рецидивом, ни метастазом первичной;

4) наложенный в процессе удаления первичной опухоли межкишечный анастомоз должен быть интактным (Важенин А.В. и соавт., 2000; Юрин А.Г. 2003).

К синхронным опухолям относили такие случаи первично-множественных злокачественных новообразований, которые выявлялись одновременно или в срок до 6 месяцев после выявления предыдущей опухоли. Вторые опухоли выявленные сверх шестимесячного срока после предыдущей, мы относили к метахронным первично-множественным злокачественным новообразованиям.

У пациентов основной и контрольной групп изучались и сопоставлялись возрастные показатели. Выяснялось наличие жалоб и анамнеза заболевания, изучалась сопутствующая патология, наличие отягощенной

наследственности, пищевые предпочтения, место проживания, т.е. факторы риска, способствующие развитию рака толстой кишки.

У всех больных перед лечением выполнялся забор крови из локтевой вены в объеме 4-6 мл, которую направляли в гормональную и иммунологическую лаборатории.

Удаленный, во время операции, препарат отправляли в патоморфологическую лабораторию для верификации процесса, а участки опухоли, перифокальной зоны (область тканей на расстоянии 1 см от опухоли) и условно-здоровой области линии резекции(10см. от опухоли), взятые из препарата, были переданы в иммунологическую и гормональную лаборатории.

Иммунологические методы исследования

Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови и образцов гомогенизированных тканей выполняли методом 6-цветной проточной цитофлюориметрии на анализаторе BD CantoII с панелью антител TBNK производства фирмы Becton Dickinson (CD3,CD4,CD8,CD16CD56,CD19).

Для оценки тканевого уровня различных цитокинов в гомогенатах тканей использовали метод ИФА с тест-системами производства «Вектор-Бест»

(Новосибирск) и «Цитокин» (С-Петербург). Количество цитокинов (TNF-a, ILla, IL-P, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-1RA) измеряли в пг/мл и пересчитывали на 1 г белка, содержание которого определяли биуретовым методом.

Количественное определение раково-эмбрионального антигена в ткани опухолей выполнялось методом ИФА фирмы ХЕМА (Россия) Биохимические методы исследования

Исследование перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в ткани опухолей, их перифокальной зоне и области линии резекции: Активность глутатионпероксидазы (ГПО), супероксиддисмутазы (СОД), содержание малонового диальдегида (МДА) - определяли методом ИФА с помощью тест-систем фирмы BioVendor (Чехия) и CaymanChemical (США). Активность каталазы определяли методом Королюк М.А. с соавт.(1988). Концентрация витаминов А и Е изучалась метод Черняускене Р.Ч. и соавт., 1984. Уровень диеновых коньюгатов (ДК) определялся методом Копыловой Т.Н., 1982.

Исследование гидролитической системы в ткани опухолей, их перифокальной зоне и области линии резекции: катепсин Д определялся методом Оглоблина О.Г. и соавт., 1981. Антитриптическая активность (ATA) -методом Веремеенко К.Н. и соавт., 1988. Содержание кислой (КФ) и щелочной фосфатаз (ЩФ) изучалось унифицированным методом с использованием наборов реагентов фирмы «Ольвекс». Уровень сульфгидрильных групп (SH-группы) определялся по методу Фоломеева В.Ф.,1984.

Определение в крови базального уровня инсулина, проинсулина, изоинсулина, лептина и рецептора лептина выполнялось иммуноферментным методом

Гормональные методы исследования

Определение уровня половых и гонадотропаных гормонов: прогестерона, тестостерона (Т), эстрадиола (Э), лютеинезирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов проводилось с помощью наборов

для ИФА фирмы ХЕМА (Россия). Определение кортизола, пролактина (ПРЛ) и гормонов щитовидной железы(Т4 общий, Т4 свобод., Т3 общий, Т3 свобод., тиреотропный гормон (ТТГ) выполнялось с помощью наборов для ИФА фирмы ХЕМА (Россия)

Методы статистической обработки результатов Результаты, полученные в ходе работы подвергали статистической обработке с использованием пакета программ 81ай8йса 6,0. Для оценки достоверности различий средних арифметических сравниваемых рядов использовали критерий достоверности Стьюдента (I). При р<0,05 различия между выборками считались достоверными.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клинические особенности Пик заболеваемости метахронным раком приходился на 57±1,9 лет, синхронным 65,6± 3,1 лет, против 75,4± 4,6 лет при солитарном (табл.1).

Таблица 1

Распределение больных в основной и контрольной группе по возрасту

Возрастные промежутки Группа больных метахронным раком Группа больных синхронным раком (п=30) Группа больных одиночным раком (п=30)

Первая опухоль (п=30) Вторая опухоль (п=30) Абс. число (сред.воз-раст) % Абс.число(ср ед.воз-раст) %

Абс. число (сред.возраст) % Абс. число (сред, возраст) %

31-40 2(33,5) 6,6 - - 1(31) 3,3 4 (37±4,2) 13,3

41-50 8 (44,8±2) 26,7 3 (48±1) 10 4(47,2±1,7) 16,7 1(45) 3,3

51-60 14 (55,8±3,2) 46,7 12 (57±1,9) 40 6 (57±3,2) 20 7(57,6±2,3) 23,4

61-70 5 (65,4±3,6) 16,7 10 (6,7±2,3) 33,3 12 (65,6±3,1) 40 8 (65±1,9) 26,7

71 и старше 1(72) 3,3 5 (76,8±5) 16,7 7 (75±3,1) 23,3 10(75,4±4,6) 33,3

Информация о преобладании в структуре первично-множественного рака больных мужского, либо женского пола противоречива. По результатам нашего исследования в основной группе больных с первично-множественным поражением толстой кишки мужчин было больше, чем женщин, 58% и 42% соответственно, в контрольной группе мужчины составили 47%, женщины -53% (рис.1). Стадирование в нашем исследовании представлено в таблице 2.

Таблица 2

Распределение Сольных в группах исследования по стадиям рака толстой кишки

Группы Стадия х. Одиночный рак N=30 Метахронный рак Синхронный рак N=60

Первая опухоль N=30 Вторая опухоль N=30

Абс. число % Абс. число % Абс. число % Абс. число %

I ст.(Т1-2М0М0) 3 10 - - 4 13,3 4 6,7

II ст.(ТЗ-4№)М0) 6 20 17 56,7 13 43,3 20 33,3

Шст.(Т1-4Ж-2М0) 17 56,7 13 43,3 10 33,3 26 43,3

1Уст.(Т1-4М1-2М1) 4 13,3 - - 3 10 10 16,7

Выяснено, что III стадия чаще всего встречалась среди больных одиночным и синхронным раком толстой кишки (56,7% и 43,3% соответственно). Среди больных метахронным раком чаще всего встречалась II стадия (50%). При диагностике 1 первой опухоли II стадия составляла 56,7%, 3 стадия - 43,3%. Вторая опухоль при метахронном процессе чаще всего находилась на II стадии злокачественного процесса - 43,3%.

Считается, что клиника первично-множественного рака толстой кишки многообразна и складывается из симптомов, характерных для солитарной опухоли, что и было подтверждено в нашем исследовании (табл.3).

Таблица 3

Клинические проявления полинеоплазии толстой кишки

Рак Одиночный рак ПМЗО Синхронный рак Метахронный рак

Симптом^^^ Число % Число % Число % Число %

Боль 18 60 34 56,7 17 56,7 17 56,7

Кровь 17 56,7 21 35 11 36,7 10 33,3

Слизь 10 33,3 16 26,7 11 36,7 5 16,7

Вздутие живота 4 13,3 9 15 4 13,3 5 16,7

Запоры 14 46,7 12 20 8 26,7 4 13,3

Жидкий стул 4 13,3 6 10 6 20 - -

Похудание 12 40 16 26,7 12 40 4 13,3

Слабость 8 26,7 35 58,3 16 53,3 19 63,6

Тенезмы 8 26,7 8 13,3 6 20 2 6,7

Подъем температуры 1 3,3 - - - - -

Тошнота - - 2 3,3 1 3,3 1 3,3

Снижение аппетита 5 16,7 15 25 8 26,7 7 23,3

Наличие пальпируемой опухоли - - 1 1,7 - - 1 3,3

Необходимо отметить, что степень выраженности симптомов в основной и контрольной группах различна. При одиночном раке преобладали жалобы на боли - 60%, кровь 56,7% и запоры - 46,7%, При синхронной патологии наиболее частыми проявлениями были боль -56,7%, слабость - 53,3% и похудание - 40%. При метахронных опухолях в клинической картине чаще всего слабость - 63,6%, далее боль - 56,7%, кровь в кале встречалась в 33% случаев. В нашем исследовании время от появления первых клинических симптомов до момента обращения в специализированный онкологический стационар РНИОИ у больных одиночным составляло 6-12 месяцев, а первично-множественным раком 2-3 месяца (табл.4).

Таблица 4

Время развития первично-множественных опухолей до обращения в стационар

Время"--^^ Одиночный рак Синхронный рак Метахронный рак

Число % Число % Число %

До 1 месяца 3 10 4 13,3 3 10

2-3 6 20 11 36,7 18 60

4-5 9 30 4 13,3 5 16,7

6-12 12 40 10 33,3 4 13,3

> года 1 3,4

Всего больных 30 100 30 100 30 100

В нашем исследовании интервал между обнаружением первой и второй злокачественной опухоли толстой кишки колебался в широких пределах - от 6 месяцев до 38 лет. Однако пик диагностики приходился на первые 2 года -36,7%, либо в период с 5 до 10 лет после первой операции - 23,3%. Интервал - от 2 лет до 3 лет был отмечен у 3,3% пациентов (рис. 3).

1^3,3%

—-*Л6,7%

20% 3,3% 3,3%

Т—| Л 1—г -♦

6-12 мес. 1-2Г. 2-Зг. 3-1Г. 4-5л. 5-Мл. 10-15Л. 15-20л. больше

20л.

Рис. 3 Частота обнаружения второй, метахронной опухоли толстой кишки

Причина развития первично-множественных злокачественных опухолей толстой кишки до конца не изучена, однако большинство исследователей считают механизм их развития полиэтиологичным.

В нашей работе среди этиологических факторов развития полинеоплазий значимо выделялись больные, ведущие малоподвижный образ жизни, в рационе которых преобладала белковая и жирная пища (табл.5). Неблагоприятная экологическая обстановка также влияет на увеличение заболеваемости онкопатологией. В исследовании жители городов в контрольной группе составили 56%, в основной группе: метахронный и синхронный раки встречались у горожан в 70 и 66 %, соответственно (рис.4).

Таблица 5

Образ жизни и пищевые предпочтения больных в исследуемых группах

Одиночный рак ПМЗО Синхронный рак Метахронный рак

Число % Число % Число % Число %

Избыточный вес 18 60 36 60 18 60 18 60

Малоподвижный образ в жизни 14 46,7 34 56,7 17 57,7 17 57,7

Преобладание белковой и жирной пищи 9 30 28 46,7 15 50 13 43,3

Полипоз 1 3,3 5 8,3 3 10 2 6,7

Колит 3 10 12 20 7 23,3 5 16,7

% Л 100

80 К 60 40 20 0 ^

43,3 ■-

_J______

I зо ;

_._

66,7

И городское население

сельское население

одиночный рак синхронны» рак метахронный рак

Рис. 4. Частота поражения одиночным и первично-множественным раком толстой кишки городского и сельского населения

Мы изучили некоторые показателей метаболического синдрома в крови больных первично-множественным колоректальным раком. У значительного количества больных контрольной и основной группы найдены основные признаки метаболического синдрома, а именно гиперинсулинизм и

инсулинорезистентность (последняя наиболее выражена у больных синхронным раком), в сочетании с избыточной массой тела. Индекс Каро превышал нормативные значения у 52,9% больных солитарным, 23,5% больных метахронным и 80% больных синхронным раком толстой кишки. Все данные представлены в таблице 6. Это может указывать на важную роль метаболического синдрома в патогенезе рака толстой кишки.

Таблица 6

Показатели метаболического синдрома в исследуемых группах_

Показатели Значения у здоровых ( юрма роста опухоли

солитарный (п=17) метахронный (п=17) синхронный (п=15)

глюкоза мМ/л 3,3-5,5 4,7±0,6 (64,7%) 6,9±0,4 (35,3%) 4,5±0,7 4,8±0,3 (73,3%) 7,8±0,5 (26,7%)

инсулин мкМЕ/мл 0,7-9,0 5,0±0,6 (23,5%) 22,3±2,5 (76,5%) 6,2±0,7 (29,4%) 30,1±4,3 (70,6%) 5,8±0,8 (40,0%) 13,3±1,1 (60,0%)

изоинсулин пг/мл 0-871 135,2±11,9 203,5±35,9 71,9±8,2

проинсулин пМ/л 2,56±1,28 1,7±0,2(47,1%) 10,7±1,4 (52,9%) 2,1±0,4 (35,3%) 10,8±2,1 (64,7%) 1,9±0,2 (20,0%) 9,5±1,0 (80,0%)

индекс Каро до 0,33 0,22±0,03 (47,1%) 0,84±0,1 (52,9%) 0,17±0,02 (76,5%) 0,71±0,08 (23,5%) 0,32±0,01 (20,0%) 0,94±0,1 (80,0%)

Особенности общего и локального иммунитета при первично-множественных опухолях толстой кишки

В периферической крови больных основной и контрольной групп не было статистически значимых различий между содержанием субпопуляций лимфоцитов.

При анализе содержания тканевых факторов клеточного иммунитета получены некоторые различия. Наибольшее накопление Т-лимфоцитов в тканях синхронных опухолей, перифокальной зоне и линии резекции при метахронной патологии. Наименьшее содержание СЭЗ+СВ8+ отмечалось в тканях одиночной опухоли, максимальное же в тканях перифокальной зоны при метахронной опухоли и в тканях линии резекции при синхронном раке. Уровни В-лимфоцитов были максимальны в перитуморальной зоне и линии резекции при одиночном раке, и в тканях метахронной опухоли. Наиболее выраженные различия по факторам локального клеточного иммунитета

обнаружены по содержанию ЫК-клсток; в наибольшей степени уровень этих клеток был снижен во всех образцах ткани при метахронных опухолях. Все данные представлены в таблице 7.

Таблица 7

Субпопуляции лимфоцитов в тканях при первнчно-множественных опухолях толстой

кишки

РТК Образцы Субпопуляции лимфоцитов, %

тканей СОЗ+ С03+С04+ С03+С08+ СО 19+ СО 16+56+

Опухоль 64.0+ 12,76 30,0+6,6 32,0+9,46 28,4+7,04 2.05+0,56'

і о о Т Перифокаль- 59,8+10,56 21,2+4,84 35,6±10,34 34,8+11,0 2,55+1,68і

х -Е ная зона

2 І Линия 69,0+4,2"* 21,3±7,14 43,7+7,98 26,8+4,4 1,47+0,59і

резекции

Опухоль 68,3+4,772 33,5±3,23''2 32,1+4,7* 22,0+4,392 5,2+1,96

і ^ і II Перифокаль- 48,6+5,09' 18,2+2,99 29,2+4,111 37,4±4,3 11,18+5,0

о ная зона

х в я 3 Линия 64,2+5,87" 16,3+2,65 47,0±5,75^ 25,8+5,06 9,0+4,5

О в резекции

Опухоль 61,2±4,5'1 33,0+3,0' 26,9+4,5 24,1+5,22 12,4+3,5

1 Т II Перифокаль- 47,6+5,1 21,4+3,8 21,0+5,1 43,64+7,6 10,8+3,0

О с ная зона

Ч 3 Линия 49,0+7,54 21,4+4,1 26,5+6,6' 35,8+5,3 13,9+4,9

О Я резекции

Примечание 1- статистически достоверные различия от линии резекции (Р<0,05); 2 -статистически достоверные различия от перитуморальной зоны (Р<0,05); 3 - от одиночного РТК; 4 - от метахронного РТК; 5 - от синхронного РТК.

В нашей работе мы исследовали уровень некоторых цитокинов в ткани опухоли при различных вариантах ее роста, соответствующих перитуморальных зонах и линий резекции. Минимальная концентрация 1Ь-1а наблюдалась в тканях синхронных опухолей, перифокальной зоне и линии резекции при метахронной патологии (табл.8). 1Ь-6 в максимальной концентарции содержался в тканях одиночной опухоли и перифокальной зоне. ФНО-а был в максимальных концентрациях в опухоли и перифокальной зоне при метахронной патологии, и минимальной в тканях линии резекции при синхронном раке. 11.-10 максимально содержался в тканях синхронных опухолей, перифокальной зоне метахронной патологии и области линии резекции при одиночном раке.

Таблица 8

Сравнительная характеристика удельного содержания цнтокннов в тканях при __первично-множественных опухолях толстой кишки_

Образцы тканей Исследуемый материал Удельное содержание цитокинов (пг/г белка)

1Ь-2 ФНО-а 1Ь-6 1Ь-8 1Ы0 1Ь-1а 1Ь-1В ІЬ-ІЯА

РТК одиночный (п=30) Опухоль 3,29± 1,45 1,89± 0,43 14,24± 1,63 4 33,0± 2,374'5 1,52± 0,4 49,68± 11,4 ,-4'5 14,88± 5,114 343± 251,2,4.5

Перифо-кальная зона 0,91± 0,146 0,64± 0,07і 4,9± 1,23 17,27± 2,27 0,7± 0,13 і 17,7± 6,11 4,85± 2,1 220± 16,4

Линия резекции 1,78± 0,53 1,04± 0,29 2 5,22± 1,09 13,0± 1,632 1,23± 0,36 18,8± 5,522 2,79± 1,53 234,2± 15,82

РТК Метахрон-ный (п=30) Опухоль 1,64± 0,37 0,97± 0,42і 10,9± 4,664 27,6± 5,554 1,18± 0,26 45,27± 22,6 20,9± 4,264,5 241± 18,83,4

Перифо-кальная зона 1,95± 0,66 0,46± 0,08 і 10,8± 4,0 20,7± 7,174 1,65± 0,58 9,71± 5,37 6,03± 3,03 261,7± 48,7

Линия резекции 1,4± 0,28 0,32± 0,03 і 6,14± 1,98 7,2± 1,62і'3 0,76± 0,1 4,22± 1,08 і'3 3,26± 2,1 172± 12,443

РТК Синхронный (п=30) Опухоль 1,75± 0,25 2,35± 0,412'4 12,85± 1,734'5 29,97± 2,734'5 2,02± 0,47 18,0± 4,683 15,65± 2,84,5 263± 17,33,4'5

Перифо-кальная зона 1,13± 0,21 1,34± о,зз3 5,91± 1,01 14,9± 2,0 1,48± 0,363 20,14± 4,82 2,52± 0,314 210,7± 11,2

Линия резекции 1,02± 0,29 0,95± 0,272'3 3,98± 0,86 12,7± 2,252 0,97± 0,24 12,5± 3,912 1,28± 0,345 209,4± 17,3

Примечание. Статистически достоверные отличия (Р<0,05): 1- от синхронного РТК; 2-от метахронного РТК; 3 - от одиночной опухоли; 4 - от линии резекции; 5 - от перитуморальной зоны

Показатели 1Ь-8, 1Ь-1р в сравниваемых образцах различались статистически не достоверно. При анализе содержания противовоспалительного цитокина 1Ь-2 обнаружены его максимальные концентрации в тканях опухоли и линии резекции в контрольной группе и перифокальной зоны при метахронном раке.

Таким образом, отмеченные различия касались только провоспалительных цитокинов, продуцируемых преимущественно активированными макрофагами и/или опухолевыми клетками. Причины этих различий могут быть связаны как с воспалительным компонентом, неодинаково выраженным при исследуемых опухолях, так и с биологическими особенностями клеток самих опухолей

Содержание тиреоидных гормонов и кортизола в крови при первично-множественном раке толстой кишки

У пациентов и контрольной, и основной групп в 100% наблюдений обнаружена гиперкортизолэмия, В значительном числе случаев отмечена недостаточность общих фракций Т3 и Т4 на фоне нормальной (в основной группе) или сниженной (в контрольной группе) секреции тиреотропного гормона(рис.5).

Рис.5 Содержание кортизола, щитовидных, тиреотропных гормонов в крови больных относительно здоровых

Содержание половых и гонадотропных гормонов в крови женщин при первично-множественном раке толстой кишки

У женщин контрольной группы опухоль развивалась на фоне нормального содержания в крови эстрадиола и пролактина, тогда как у пациенток основной группы в значительном числе случаев отмечено существенное повышение уровня эстрадиола при метахронных и синхронных опухолях, и пролактина (при метахронном раке). У женщин обеих групп наблюдалось снижение содержания циркулирующего тестостерона -минимальные значения обнаружены в контрольной группе. Концентрация

прогестерона максимально сниженной зафиксирована в контрольной группе (рис.6).

зі

300 250 200 150 100 50 0

324 - 284

199 203

116 і 78 102

1 25 33 24 34 22 гпПИ пПи і 34 ■ п 39 49 23 ■ 1 її 1 5

э^ ЛСС~ А?'

□ одиночный □ метахронный

I синхронный

«.С*

здооовые

Рие.6 Содержание половых и гонадотропных гормонов в крови женщин относительно

здоровых

Содержание половых и гонадотропных гормонов в крови мужчин при первично-множественном раке толстой кишки

У мужчин контрольной группы, как и у женщин с солитариым процессом, опухоль не влияла на содержание эстрадиола, но, в отличие от них, повышала уровень пролактина при повышенном содержании тестостерона (рис.7).

1400 1300 1200 1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0

□ одиночный

ЕЗ метахронныи

Ісішхроїшьш

"здоровые

1383й

498

111

391 380

3 15

50 49 46 167 70 65

II І— I || ■

0л

0е-

о*

,-еС

оЛ

іО^

ил4

Рис.7 Содержание половых и гонадотропных гормонов в крови мужчин относительно

здоровых

При метахронной и синхронной опухолях наблюдалось значительное повышение концентрации эстрадиола (в 5,0 и в 4 раза соответственно) на фоне резко сниженного уровня тестостерона (в 29 и в 6 раз) и не измененного содержания пролактина. Концентрация прогестерона в крови у мужчин основной и контрольной групп была снижена.

Содержание половых гормонов в тканях при первично-множественном раке толстой кишки

Опухоли больных контрольной и основной групп отличались по степени насыщенности эстрадиолом с его максимальным содержанием в образцах одиночных опухолей и минимальным в метахронных опухолях (табл.9).

Таблица 9

Содержание половых гормонов в образцах опухоли и перифокалыюй зоны у больных

Гормоны Нг/г ткани Одиночный рак Первично-множественный рак

Метахронный рак Синхронный рак

Опухоль Перифокал. зона Опухоль Перифокал. іона Опухоль Перифокал. зона

Эстрадиол 12,7±2,2'-2 15,8±3,02 0,19±0,03" 0,24±0,05 3,11±0,75'"м 4,6±0,36'

Прогестерон 42±7,61 41,33±6,8 40,67±7,044 1,92±0,19'Л6 49,89±5,38 48,7±5,72

Гестостерої 35,0±5,97 29,5±3,11 38,89±5,81 44,75±6,01 42,61±5,44 46,78±6,78

Пролактин 372,74± 31,Об2 457,48± 54,88 390±27,27 391,8± 23,976 459,92± 23,663 480,09±315

Примечание: статистически достоверное отличие (Р<0,05-0,001): 1 - от метахронной опухоли, 2 - от синхронной опухоли, 3 - от одиночной опухоли, 4 - от показателя в своей перитуморальной зоне, 5- от перитуморальной зоны одиночной опухоли, 6 - от перитуморалыюй зоны синхронной опухоли.

Ткани одиночных, метахронных и синхронных опухолей при сравниваемых вариантах опухолевого процесса в большинстве случаев не отличались по содержанию половых гормонов от тканей соответствующих перитуморальных зон (за исключением разных уровней прогестерона в патологической и прилегающей ткани при метахронном процессе).

Образцы неповрежденной ткани у больных контрольной и основной групп резко отличались по содержанию эстрадиола, прогестерона и тестостерона. Содержание пролактина не зависело от варианта заболевания (табл.10).

Таблица 10

Содержание половых гормонов в условно здоровой тканн толстой кишки у больных _исследуемых групп_

Гормоны Нг/ г ткани Неповрежденная ткань толстой кишки

При одиночной опухоли При метахронной опухоли При синхронной опухоли

Эстрадиол 11,33*1,33^ 0,23±0,03и 3,74±0,45'-'

Прогестерон 32,5±6,132 24,5±7,97 48,82±6,39и

Тестотерон 91,5±6,242 38,14±б,39' 50,35 ±10,79'

Пролактин 429,83±50,81 478,89±55,4 459,54±41,58

Примечание: статистически достоверное отличие (Р< 0,05-0,0001) от неповрежденной ткани 1 - при одиночной опухоли; 2 - при синхронных опухолях; 3 - при метахронном раке; 4 - отличие от показателя в ткани в аналогичной опухоли; 5- от показателя в ткани аналогичной перитуморальной зоны

Полученные изменения могут свидетельствовать об определенной роли индивидуальных особенностей локального статуса половых гормонов в развитии первично-множественного рака толстой кишки.

Некоторые показатели свободнорадикальных процессов и антиокислительной системы в тканях при первично-множественном раке При исследовании состояния интактной ткани при первично-

множественном раке толстой кишки обнаружена активация

свободнорадикальных процессов при метахронном раке и репрессия их в

интактной ткани при синхронном варианте роста вследствие истощения

субстрата окисления по отношению к соответствующей ткани при солитарном

варианте росте опухоли. Это выражалось в том, что при синхронном варианте

уровень одного из конечных продуктов ПОЛ - малонового диальдегида (МДА)

был снижен относительно соответствующей ткани при солитарном раке в 1,7

раза, а при метахронном, напротив, повышен в 1,4 раза (табл.11 ).

Таблица 11

Содержание МДА и ДК в тканях при различных вариантах рака толстой кишки

Образцы МДА, нМ/ г тк. ДК, нМ/ г тк.

тканей Одиноч. Синхр. Метахр. Одиноч. Синхр. Метахр.

Опухоль 2,7±0,3' 1,5±0,12 3,6±0,42 19,4±1,б' 15,2±2,92 27,7±2,92

Перифок. зона 5,3±0,4' 1,3±0,1^ 7.2±0,б' 7,1±0,5' 11,0±1,42 18,0±1,2'

Линия резекции 6,0±0,5 3,5±0,3 8,3±0,8 7,3±0,6 6,0±0,4 17,8±1,4

Примечание: 1- различия достоверны по сравнению с показателями в ткани опухоли (при р<0,05), 2 - различия достоверны по сравнению с показателями в интактной ткани (при р<0,05)

Такая же направленность прослеживалась относительно одного их первичных продуктов ПОЛ - диеновые коньюгаты (ДК): при синхронном варианте роста опухоли этот показатель был снижен относительно интактной ткани при солидном раке в 1,2 раза, а при метахронном повышен в 2,4 раза. Противоположным образом изменялась и активность антиокислительных ферментов (табл.12).

Таблица 12

Особенности антиокиелительноГі системы в тканях при различных вариантах рака

Образцы тканей Витамин А, усл.ед. Витамин Е, усл.ед. Каталаза, усл.ед.

Одиноч. Синхр. Метахр. Одиноч. Синхр. Метахр. Одиноч. Синхр. Метахр.

Опухоль 1,1*0,2' 1,2±0,12 1,1± 0,12 2,8±0,3 2,8±0,32 3,0± 0,32 1294,7± 113,5 891,9± 73,22 1373,1± 126,3

Перифок. зона 1,4±0,1 1,4±0,152 1,5±0,1' 3,6±0,3' 2,7±0,22 4,2± 0,3' 1290,1± 131,4 873,3± 62,32 1268,± 115,2

Линия резекции 1,6±0,2 2,2±0,2 1,5± 0,15 3,5±0,4 3,7±0,3 4,5± 0,4 1095,8± 94,2 607,3± 41,9 1347,8± 121,8

Примечание: 1- различия достоверны по сравнению с показателями в ткани опухоли (при р<0,05), 2 - различия достоверны по сравнению с показателями в интактной ткани (при р<0,05).

В ткани опухоли толстой кишки при одиночном и метахронном вариантах роста свободнорадикальные процессы были репрессированы. Это подтверждалось снижением уровня содержания продуктов ПОЛ - МДА, происходящем на фоне нарушения в работе каскада антиокислительных ферментов, повышенной способности мембран ткани опухоли к окислению за счет неравномерного снижения уровня витаминов А и Е, являющихся синергистами (табл.12). Состояние процессов ПОЛ в условно интактной ткани при различных вариантах роста опухоли было различным.

Особенности гидролитической системы при первично-множественном раке толстой кишки

Анализируя состояние гидролитических процессов при всех исследованных вариантах роста, выявлена активация системы в опухолевом очаге. Это выражается в повышении значений как основного компонента системы - гидролитического фермента катепсина Д, так и в увеличении

соотношения катД/АТА относительно показателей в интактной ткани, и гипоксический тип энергообеспечения, о чем свидетельствует повышение

относительно нормы коэффициента КФ/ЩФ (табл.13).

Таблица 13

_Некоторые особенности гидролитической системы в исследуемых группах

Образцы тканей катД, нМ/г тк катД/АТА КФ/ЩФ

Одиноч. Синхр. Метахр. Одиноч. Синхр. Метахр. Одиноч. Синхр. Метахр.

Опухоль 859,7± 68,3 і'2 886,2± 71,2і 588,1± 42,1і'2 409,4± 21,4і'2 633,9± 54,6і'2 326,7± 21,2і'2 3,1± 0,3 і'2 4,3± 0,3і 2,2± 0,2і

Перифок. зона 560,9± 46,5 і 751,9± 68,3і 390,8± 24,5 і 243,9± 19,5і 537,1± 35,7і 186,1± 13,2і 2,0± 0,2 і 4,0± 0,3і 1,9± 0,2 і

Линия резекции 473,7± 35,7 485,9± 34,5 408,3± 31,2 182,2± 13,2 242,9± 15,6 170,1± 14,1 1,5± 0,1 1,6± 0,1 1,2± 0,1

Примечание. 1- достоверно относительно значений в интактной ткани по линии резекции (р<0,01); 2 - достоверно относительно значений в перифокальной зоне опухоли (р<0,01).

Коэффициент соотношения катД/АТА в перифокальной зоне опухолей РТК при всех вариантах роста превосходил значения в интактной ткани и был ниже данного показателя в опухолевом очаге. Значимые изменения были выявлены при изучении коэффициента соотношения КФ/ЩФ. В ткани ПЗ при всех вариантах роста опухолей толстой кишки этот показатель был достоверно выше по сравнению с интактной тканью: в 1,3, 2,5 и в 1,6 раза соответственно при солитарном, синхронном и метахронном раке.

Полученные нами результаты изучения свободнорадикальных и

гидролитических процессов, показателей антиокислительной защиты опухоли толстой кишки свидетельствуют о нарушении их функционирования и являются, по-видимому, патогенетическим моментом развития злокачественной опухоли.

Содержание в тканях опухолей раково-эмбрионалъного антигена При исследовании уровня РЭА в тканях удаленной злокачественной опухоли у больных одиночным и метахронным раком толстой кишки, выяснено, что повышенная концентрация (более 1186±50,2 нг/г ткани) раково-эмбрионального антигена в тканях одиночного рака является неблагоприятным

прогностическим признаком в плане развития метахронного злокачественного процесса в толстой кишке. На основании данных исследования был получен патент на изобретение «Способ прогнозирования развития метахронного рака толстой кишки». Патент №2447447. Бюл.№10. 10.04.2012

ВЫВОДЫ

1. Клиническое течение первично-множественного рака толстой кишки характеризуется более выраженными симптомами заболевания, обусловливающими обращение за медицинской помощью в первые 3 месяца большинства больных (50% при синхронном раке, 70% при метахронном и 30% при одиночном раке. Пик заболеваемости метахронным раком приходился на 57±1,9 лет, синхронным 65,6± 3,1 лет, против 75,4± 4,6 лет при солитарном (р<0,05).

2. Инсулинорезистентность, как признак метаболического синдрома встречалась в 3,4 раза чаще у больных синхронным раком, чем метахронным, и в 1,5 раза чаще, чем у больных контрольной группы. Индекс Каро превышал нормативные значения у 52,9% больных солитарным, 23,5% больных метахронным и 80% больных синхронным раком толстой кишки

3. Отличительной особенностью локального иммунитета явилось снижение (в 2-7,5 раз) содержания "ЫК клеток в тканях опухоли, перифокальной зоны и линии резекции при метахронном раке по сравнению с соответствующими тканями при синхронном и солитарном процессах (р<0,05). Ткани первично-множественных опухолей толстой кишки характеризуются высоким содержанием провоспалительных цитокинов (ЮТ-а, 1Ь-6, 1Ь-8, 1Ь-1Р, 1Ь-10,1Ь-1а) и пониженным уровнем противовоспалительного 1Ь-2 (р<0,05).

4. Вне зависимости от варианта рака толстой кишки, обнаружено увеличение показателей перекисного окисления липидов, антиокислительной и гидролитической системы в опухолевом очаге относительно интактных тканей (р<0,05). Выявлено, что наибольшие показатели диеновых коньюгатов были при метахронном процессе. Антиокислительные процессы снижены при синхронном раке толстой кишки, гидролитические - при метахронном (р<0,05).

5. Выявлены существенные различия в состоянии системного гормонального гомеостаза у больных основной и контрольной групп. Развитие первично-множественного процесса, в отличие от одиночного рака, у 50% обследованных обоего пола при метахронном опухолевом росте, у всех мужчин и у 43% женщин при синхронном варианте проходило на фоне высокого содержания в крови эстрадиола, резко сниженного у мужчин во всех случаях уровня тестотерона, пониженного содержания пролактина и высокой концентрации ФСГ, а у женщин - повышенных уровней пролактина (в 44% случаев при метахронном раке) и ЛГ ( в 62,5% случаев при метахронном и в 42,86 % при синхронном росте).

6. Ткани опухолей при первично-множественном процессе в сравнении с большинством одиночных опухолей характеризовались низкой степенью эстрогенизации с резко или значительно сниженным содержанием эстрадиола (в 66,8 раза при метахронном росте и в 4,1 раза при синхронном) и отсутствием различий в статусе других половых гормонов. Ткани одиночных, метахронных и синхронных опухолей в основном не отличались по степени насыщенности гормонами от соответствующих перитуморальных зон (за исключением уровня прогестерона при метахронном процессе) и от условно здоровых тканей.

7. При содержании раково-эмбрионального антигена в тканях одиночного рака толстой кишки более 1186±50,2 нг/г ткани развивается метахронный злокачественный процесс в толстой кишке.

Практические рекомендации

Всем пациентам раком толстой кишки целесообразно проводить определение содержания РЭА в тканях удаленных опухолей. Пациентов, у которых в тканях концентрация РЭА превышает 1186±50,2 нг/г ткани, необходимо выделять в группы повышенного риска развития метахронного рака толстой кишки и дважды в год проводить обследование с целью выявления метахронной опухоли.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Kiit О.И., Шапошников A.B., Златник Е.Ю., Никипелова Е.А., Закора Г.И., Геворкян Ю.А., Аверкин М.А. Локальный уровень цитокинов при раке толстой кишки // Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск. - 2011.- С.48-50.

2.Аверкин М.А., Златник Е.Ю., Шапошников A.B., Никипелова Е.А., Геворкян Ю.А. Изучение локального уровня цитокинов при раке толстой и прямой кишки // Сибирский онкологический журнал. -2011.Приложение №1,-С.7-8.

3. Златник Е.Ю., Шапошников A.B., Никипелова Е.А., Новикова И.А., Аверкин М.А. Сравнительный анализ содержания лимфоцитов в ткани и периферической крови у больных раком толстой кишки // Медицинская иммунология,- 2011.-Т.13, №4-5.- С.454.

4.Кит О.И., Франциянц Е.М., Геворкян Ю.А., Аверкин М.А., Дашков A.B., Солдаткина Н.В., Харагезов Д.А., Никипелова Е.А. Возможности прогнозирования развития метахронного рака толстой кишки // Сборник научных трудов Межрегиональной научно-практической конференции «Новые технологии в диагностике и лечении злокачественных новообразований».-Чебоксары.- 2011,- С. 101-104.

5.Кит О.И., Франциянц Е.М., Геворкян Ю.А., Аверкин М.А., Дашков A.B., Солдаткина Н.В., Харагезов Д.А., Шуликов П.Б. Возможности прогнозирования развития первично-множественного рака толстой кишки // Тюменский медицинский журнал. -2011,- №3-4,- С.21-23.

6.Кит О.И., Шапошников A.B., Златник Е.Ю., Никипелова Е.А., Закора Г.И., Геворкян Ю.А., Аверкин М.А., Шуликов П.Б. Тканевой уровень цитокинов при колоректальном раке // Тюменский медицинский журнал.-2011.- №3-4.- С.20-21.

7.Аверкин М.А., Геворкян Ю.А., Златник Е.Ю., Никипелова Е.А., Дашков A.B. Локальный уровень цитокинов при первично-множественном синхронном раке толстой кишки // Сибирский онкологический журнал. -2012. -Приложение №1,- С.12-13.

8. Франциянц Е.М., Геворкян Ю.А., Комарова Е.Ф., Никипелова Е.А., Аверкин М.А. Свободнорадикальные процессы в ткани перифокальной зоны опухоли толстой кишки // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга,- 2012,- №2-3,-С.98.

9.3латник Е.Ю., Никипелова Е.А., Геворкян Ю.А., Аверкин М.А., Кит О.И. Особенности локального иммунитета при одиночном и первично-множественном синхронном раке толстой кишки // VII съезд онкологов и радиологов стран СНГ. Астана.- 2012,- С. 194.

10. Кит О.И., Златник Е.Ю., Никипелова Е.А., Геворкян Ю.А., Аверкин М.А., Новикова И.А., Дашков A.B. Особенности общего и локального иммунитета при одиночном и синхронном первично-множественном раке толстой кишки//Электронный научный журнал «

Современные проблемы науки и образования»,- 2012.-№5.- http:// www.science-education.ru/105-7061.

11. Кит О.И., Златник Е.Ю., Никипелова Е.А., Геворкян Ю.А., Аверкин М.А., Новикова И.А., Дашков A.B. Содержание субпопуляций лимфоцитов в ткани одиночного и синхронного первично-множественного рака толстой кишки // Тюменский медицинский журнал,- 2012,- №4,- С.73-74.

12. Кит О.И., Геворкян Ю.А., Никипелова Е.А., Франциянц Е.М., Аверкин М.А., Малейко M.JL, Толмах P.E. Некоторые клинические особенности первично-множественного рака толстой кишки // Электронный научный журнал « Современные проблемы науки и образования».- 2013.-№2.- http://www.science-education.ru/108-8681

13 Франциянц Е.М., Комарова Е.Ф., Бандовкина В.А., Аверкин М.А. Состояние процессов свободнорадикального окисления в ткани перифокальной зоны первично-множественного рака толстой кишки // Международный журнал эксперементального образования,- 2013.- №1.- С.63-66.

14. Франциянц Е.М., Геворкян Ю.А., Комарова Е.Ф., Дашков A.B., Малейко M.JL, Никипелова Е.А., Аверкин М.А. Активность свободнорадикального окисления в ткани первично-множественного рака толстой кишки // Фундаментальные исследования.- 2013.-№2.- С.201-204.

15.Сидоренко Ю.С., Франциянц Е.М., Дашков A.B., Геворкян Ю.А., Петров Д.С., Аверкин М.А. Способ прогнозирования развития метахронного рака толстой кишки //Патент №2447447. Бюл.№10. от 10.04.2012.

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ATA - антитриптическая активность ГПО - глутатионпероксидаза ДК - диеновые конъюгаты IL-la - интерлейкин la IL-ip - интерлейкин 1 р

IL-lRA-рецеиторный антагонист интерлейкина 1

IL-2 - интерлейкин 2

IL-6 - интерлейкин 6

1L-8 — интерлейкин 8

IL-10 - интерлейкин 10

Кат.Д - катепсин Д

КФ - кислая фосфатаза

ЛГ - лютеинезирующий гормон

МДА - малоновый диальдегид

ПМЗО - первично-множественные злокачественные опухоли

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РТК - рак толстой кишки

РЭА - раково-эмбриональный антиген

СОД - супероксидцисмутаза

ТТг — тиреотропный гормон

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЩФ - щелочная фосфатаза

ФНО-а - фактор некроза опухоли

NK-натуральные киллеры

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 3009. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88