Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Клинико-лабораторная характеристика естественного течения неактивной формы хронической HBV-инфекции

005009998

БЕШИМОВА ДИЛЯРА ТАЛЬГАТОВНА

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЕСТЕСТВЕННОГО ТЕЧЕНИЯ НЕАКТИВНОЙ ФОРМЫ ХРОНИЧЕСКОЙ НВУ-ИНФЕКЦИИ

14.01.09 — инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 С ОЕЗ 20:2

Москва, 2012

005009998

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научным руководитель:

Заслуженный деятель науки РТ,

доктор медицинских наук, профессор Еналеева Диляра Шакировна

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Грачева Нина Михайловна

Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор Беляева Наталья Михайловна

Ведущая организация - ГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Министерства образования и науки Российской Федерации (г. Москва).

Защита диссертации состоится « 2012 г. в

часов на заседании диссертационного совета Д208.114.01 ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора по адресу: 111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. За.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФБУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора.

Автореферат разослан «

З'/ » 2012 г.

Учёный секретарь диссертационного совета: доктор медицинских наук,

профессор Горелов Александр Васильевич

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Хронические вирусные гепатиты - одна из серьёзных проблем здравоохранения. Около 400 млн. людей в мире страдает хроническими формами гепатита В, из них, по оценке экспертов, от 3 до 5 млн. проживают в России (Покровский В.В., 2009; Ивашкин В.Т., 2010). Серьёзную тревогу для больных представляют грозные исходы этого заболевания - цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), риск развития которых составляет от 15 до 25% (Бурневич Э.З., Лопаткина Т.Н., 2007; Блум Г., 2009; Han К.Н., Ahn S.H., 2005; Raza S.A., 2007; Dienstag J.L., 2008; Fattovich G. et al., 2008; Liaw Y.F., Chu C.M., 2009). Несмотря на массовую вакцинацию против гепатита В и снижение его острых форм, число пациентов с’хроническим гепатитом В (ХГВ) достоверно не уменьшается, более того, наблюдается его рост (Никитин И.Г., Прушковская М.П., 2008; Мукомо/шв C.J1. и др., 2009). Этому способствуют сохранение большого числа как инфицированных лиц, заразившихся до вакцинации, так и лиц с новым заражением. Экономический ущерб, наносимый хроническим гепатитом В только для России, ежегодно составляет десятки миллиардов рублей (Оганов Р.Г., Хальфин Р.А., 2006; Воробьев П.А. и др., 2011).

За последние годы накопилось много информации о патогенезе ХГВ, особенностях персистенции вируса и связанного с ней появления разнообразных клинических вариантов болезни (Мухин Н.Ф., 2004;

Кожевникова Г.М., 2009; Абдурахманов Д.Т., 2010; Беляева Н.М., 2010; Знойко

О.О., 2010; Енапеева Д.Ш. и др., 2011; Сологуб Т.В. и др., 2011). Понимание новых патогенетических граней гепатита В в первую очередь обязано внедрению в практику современного метода молекулярной диагностики -полимеразно-цепной реакции (ПЦР).

Современные диагностические методы способствовали коренному пересмотру некоторых положений естественного течения HBV-инфекции, наблюдаемых раньше до периода массовой вакцинации. В частности, изменилась оценка клинико-лабораторных проявлений болезни в зависимости от вирусной нагрузки и возраста инфицированного. На первый план вышло заражение гепатитом В невакцинированных взрослых лиц (Lai М., Liaw Y.F., 2010).

К неактивной фазе HBV-инфекции (HBeAg-/aHTH-HBe+) с низкой вирусемией относят в настоящее время неактивный хронический гепатит В, неактивное носительство HBsAg и скрытый (латентный) вариант болезни -HBsAg-негативный гепатит (Европейская ассоциация по изучению печени -EASL, 2009). Особенностью неактивной формы HBV-инфекции является сохранение возможности с течением времени реактивации инфекционного процесса со всеми вытекающими последствиями заболевания вплоть до формирования ЦП и ГЦК (Lenhoff R.J., Semmers J., 1994; Chang M.H. et al., 1995; Rehermann B. et al., 1996; Blackbery J., Kidd-Ljunggren R., 2000; Hoofnagle J. H„ 2009; Roch B., Samuel D, 2011).

При скрытой HBV-инфекции не выявляется в сыворотке крови рутинный

маркёр инфекции - НВбАц, отсутствие которого создаёт трудности для диагностики этого заболевания и сопровождается возможностью инфицирования окружающих, особенно опасного в службе крови (Жданов К.В., 2000; Идрисова Л.Р., Лопаткина Т.Н., 2009; Бацких С.Н., 2010; Яатопёо в. е1 а1., 2008; СЬешт в., Тгеро в., 2009).

В Российской Федерации, по официальной статистике, лица с обнаруженным НВбА§ относятся к «носителям» этого антигена, их количество в каждом регионе исчисляется тысячами. Однако данная группа, состоящая на учете в кабинете инфекционных заболеваний (КИЗ) поликлиник, с диагностической точки зрения менее всего расшифрована.

Вышеизложенное послужило основанием для выполнения настоящей работы.

Цель исследования - определить критерии естественного течения НВеА§-негативного хронического гепатита с низкой вирусемией.

Задачи исследования:

1. Выяснить клинические проявления болезни неактивной формы хронического гепатита В в динамике длительного наблюдения за пациентами.

2. Дать характеристику лабораторной диагностики больных HBeAg-негативным гепатитом с низкой вирусной нагрузкой.

3. Изучить особенности формирования скрытых форм НВУ-инфекции в группах риска (доноры крови, пациенты с иммуносупрессией).

4. Разработать клинико-диагностический алгоритм диспансерного наблюдения пациентов КИЗ поликлиники.

Научная новизна. Комплексный подход к изучению НВеА§-негативного гепатита с низкой вирусемией определил особенности клинико-биохимических, иммунопатологических и морфологических проявлений болезни, не отличающихся мягкостью течения, несмотря на неактивную фазу заболевания.

При определении в сыворотке крови рутинного маркера воспаления печени АлАТ выявлена необходимость учёта пола пациентов: у мужчин показатель ферментативной активности оказался выше, чем у женщин.

Оценена опасность реактивации инфекционного процесса, преимущественно спонтанная, и важность длительного и регулярного диспансерного наблюдения носителей HBsAg и больных ХГВ.

Впервые разработанный клинико-диагностический алгоритм диспансерного наблюдения пациентов НВУ-инфекции позволил выделить разные варианты заболевания и конкретизировать действия врача КИЗ.

Практическая значимость. Предложен и внедрен клиникодиагностический алгоритм диспансерного наблюдения пациентов НВУ-инфекции в деятельность врача КИЗ поликлиники. Данный алгоритм способствовал систематизации разных вариантов заболевания с особенностями проявления каждого из них

Положения, выносимые на защиту:

1. Клинические проявления ХГВ зависят от длительности заболевания, постепенно нарастая на сроках инфицирования - 5-10 и более 10 лет. Жалобы и объективные изменения сопровождаются поражением желудочно-кишечного

тракта (ЖКТ) и появлением астеновегетативного синдрома. У больных в 18,4% случаев отмечена реактивация инфекционного процесса.

2. Лабораторно-инструментальные и морфологические методы исследования на всех сроках инфицирования пациентов с ХГВ выявили нарушения, отражающие продолжение инфекционного процесса на фоне изменений клеточно-гуморального иммунитета.

3. Низкая репликативная активность вируса гепатита В способствует формированию в группах риска (доноры крови, пациенты с иммуносупрессией, в том числе с ВИЧ/СПИДом) скрытой HBV-инфекции, диагностика которой первично обеспечивается скринингом анти-НВс с последующим подтверждением диагноза ПЦР-детекцией на ДНК HBV.

4. На основании проведенного в КИЗ поликлиники анализа течения болезни у носителей HBsAg и больных ХГВ разработан клиникодиагностический алгоритм диспансерного наблюдения разных вариантов проявления заболевания с рекомендациями врачам первичного звена по диагностике и тактике ведения пациентов.

Внедрение результатов исследований. В работу консультативнодиагностического кабинета Республиканской клинической инфекционной больницы (РКИБ) г. Казани и КИЗ поликлиники Медико-санитарной части (МСЧ) ОАО «Татнефть» и г. Альметьевска внедрён клинико-диагностический алгоритм диспансеризации больных ХГВ и носителей HBsAg. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней Казанского государственного медицинского университета для повышения знаний студентов старших курсов и врачей в рамках последипломного обучения.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на: XII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2007); юбилейной научно-практической конференции, посвященной 120-летию со дня рождения основателя кафедры, профессора Б.А. Вольтера и 90-летию его ученика, профессора А.Е. Резника (Казань, 2007); юбилейной научно-практической конференции, посвященной 85-летию кафедры инфекционных болезней КГМУ (Казань, 2010); выездном заседании школы инфекционной гепатологли кафедры инфекционных болезней КГМУ, посвященной проблемам диагностики, лечения гепатита В (Набережные Челны, 2011); Межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (Казань, 2011); совместном заседании кафедры инфекционных болезней, кафедры детских инфекций и Проблемно-предметной комиссии «Диагностика, лечение и профилактика инфекционных болезней» ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации и кафедры инфекционных болезней ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации и сотрудников ГАУЗ «Республиканской клинической

инфекционной больницы им. А.Ф. Агафонова» (Казань, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 18 научных работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 4-х собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы содержащего 212 источников (89 -отечественных и 123 - иностранных источника). Работа иллюстрирована 28 таблицами и 19 рисунками).

Содержание работы

Клиническая характеристика больных

Набор клинического материала, анализ диспансерных и амбулаторных карт пациентов проводились в период 2002-2010 гг. на базе кафедры инфекционных болезней КГМУ (зав. кафедрой - д-р мед. наук, профессор В.Х. Фазылов) в консультативно-диагностическом кабинете Республиканской клинической инфекционной больницы (РКИБ) им. проф. А.Ф. Агафонова г. Казани (гл. врач - В.А. Саматов) и в кабинете инфекционных заболеваний (КИЗ) поликлиники Медико-санитарной части ОАО «Татнефть» и г. Альметьевска (гл. врач - канд. мед. наук М.Х. Закирзянов).

Клинико-лабораторная характеристика пациентов была проведена при динамическом наблюдении за 255 пациентами с хроническим HBeAg-негатнвным гепатитом при низкой репликации вируса, из которых 32 человека впоследствии были отнесены к неактивным носителям HBsAg.

За неактивный ХГВ в исследовании принимались: присутствие HBsAg более 6 месяцев; HBeAg - отрицательный статус с положительным анти-НВе в сыворотке крови; ДНК НВУ <2000 МЕ/мл; преобладание нормальных величин Ал АТ; изменения воспалительно-некротического характера по результатам биопсии печени (> 4 баллов) (ЕАБЬ, 2009).

С целью выявления скрытых форм НВУ-инфекции проведен анализ 1032 карт доноров крови станции переливания крови г. Альметьевска с отрицательным HBsAg и положительным результатом на анти-НВс. Кроме того, проведено клинико-лабораторное обследование 21 пациента с ВИЧ-инфекцией с положительным результатом на анти-НВс в отсутствии HBsAg, находящихся на учете в КИЗ.

Анализ заболеваемости 770 носителей HBsAg и больных хроническим гепатитом В проведен у пациентов стоящих на диспансерном учете в КИЗ поликлиники. Использование доступных методов клинико-лабораторного контроля позволило выделить следующие варианты течения НВУ-инфекции: больных ХГВ с подтверждением диагноза по ПЦР (п=101); больных ХГВ без подтверждения ПЦР-детекцией (п=95); неактивных носителей НВэА§ (п=32); беременных пациенток с ХГВ (п=19); пациентов из семейных очагов (п=15); пациентов с длительным исчезновением HBsAg (п=19); больных из групп риска с подозрением на скрытую НВУ-инфекцию (п=21). При этом 101 пациент (с

неактивным носительством HBsAg и больных ХГВ с подтверждением диагноза по ПЦР) вошел в число 255 больных, результаты исследования которых анализировались при выполнении первых двух задач, а 169 человек, стоящих на учёте в КИЗ, были изучены дополнительно. Таким образом, общее число пациентов, вошедших в работу, составило 424 человека.

В исследование не включались больные хроническим HBeAg-позитивным гепатитом В, лица получавшие специфическую противовирусную терапию, имевшие микст гепатиты, ЦП, ГЦК, а также больные ХГВ, страдавшие алкогольной болезнью и принимавшие психоактивные вещества.

Распределение больных хроническим HBeAg-негативным гепатитом В (п=255) по возрастной структуре показало преобладание лиц молодого и среднего возраста - от 21 года до 40 лет (55%), а по половому признаку — женщин, которые составили 56%. Эпиданамнез выявил некоторое преобладание полового пути инфицирования.

Методы исследования

Из специфических методов лабораторной диагностики использовались ПЦР-детекция в первые годы работы (до 2006 года) в полуколичественном варианте, в последующем - в количественном с чувствительностью < 300 копии ДНК в 1 мл сыворотки крови (<60 МЕ/мл). Серологические маркеры вируса гепатита В включали определение полного набора по ИФА.

Генотипирование HBV проведено в Центре молекулярной диагностики ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора под руководством канд. мед. наук В.П. Чуланова.

Для определения биохимических показателей функции печени (АлАТ, общего билирубина, содержания общего белка _и протеинограммы) использовали традиционные аппаратные методы исследования.

Иммунный статус оценивался по изучению фенотипа лимфоцитов и опсонофагоцитарной системы в иммунологической лаборатории РЦПБ СПИД и ИЗ М3 РТ г. Казань. Учет реакции иммунофлуоресценции проводили на проточном цитофлуориметре. Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) исследовали методом преципитации полиэтиленгликолем — 6000 по М. Dygeon и др. (1977). Общекомплементарную активность сыворотки определяли по 50% гемолизу эритроцитов барана по Е.А. Kabat, М. Mayer (1977). Сывороточные иммуноглобулины А, М, G исследовали методом турбодиметрии на биохимическом анализаторе ФП-901М по методике Т.И. Лукичевой и др. (1991) и Н.М.Кудряшовой и др. (1993). Для контроля лабораторных тестов по иммунному статусу была обследована кровь у 38 здоровых лиц.

Всем пациентам проводилось УЗИ органов брюшной полости. Дополнительно по показаниям проведено радиоизотопное обследование (РИО) печени и допплер-УЗИ вен портальной зоны.

У 54 больных ХГВ использовалась морфологическая диагностика ткани печени при помощи прижизненной пункционной биопсии печени. Гистологическое исследование полученного материала производилось с вычислением индекса Knodell и регистрации фиброза также по Knodell. Неинвазивная диагностика фиброза печени аппаратом «Фиброскан» проведена

у 57 больных.

Статистическая обработка цифровых данных производилась с использованием программ МБ Ехсе1-2003. Оценка различия между сопоставляемыми группами по избранным критериям оценивалась по Ь критерию Стьюдента.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Анализ клинических симптомов ХГВ проведён в динамике наблюдения в зависимости от сроков инфицирования у 255 больных. Предполагаемая давность инфицирования отражена в таблице I, из которой видно, что большую часть составили пациенты со сроком инфицирования до 5 лет (61,6%).

Таблица 1

Предполагаемая давность инфицирования у больных НВеА§'Негативиым

гепатитом В с низкой вирусемией (п=255)

Длительность инфицирования * Количество больных

абс. %

< 5 лет 157 61,6

5-10 лет 102 40,0

> 10 лет 64 25,1

* - часть больных по мере наблюдения переходила из одной группы в другую.

Асимптомное течение заболевания у больных на сроке до 5 лет от предполагаемого инфицирования составило 50,3%, постепенно снижаясь в последующие годы до 26,6%.

Ведущими среди жалоб были синдром нарушения функции ЖКТ, в меньшей степени астеновегетативный синдром. Если астеновегетативный синдром наблюдался от 26,9% с постепенным нарастанием до 46,8% на поздних сроках инфицирования, то синдром нарушения функции ЖКТ - от 75,6 до 97,9%, а их сочетание - более 100% случаев.

Самой частой жалобой, связанной с патологией гепатобилиарной системы и дисфункцией ЖКТ, были боли и/или чувство тяжести в правом подреберье (от 32 до 57%).

Помимо имеющейся патологии ЖКТ выявлялись «малые печеночные знаки», особенно часто наблюдалась пальмарная эритема на сроке инфицирования > 10 лет.

Уровень вирусной нагрузки у пациентов с НВУ-инфекцией - один из важнейших параметров, влияющих на течение болезни. Число исследований ПЦР-детекции у каждого больного колебалось от 2-3 анализов в течение года до 8-10 максимально за период их диспансеризации.

В нашей работе изначально взята низкая вирусная нагрузка - ДНК НВУ была <2000 МЕ/мл. При этом выделялись следующие ее варианты: интегративная вирогения (при наличии НВбА§ в сыворотке крови не определялась ДНК НВУ) - в 7,8%; волнообразная (чередование низкой вирусной нагрузки с интегративной вирогенией) - 41,2% и постоянно низкая

вирусемия в 51,0% случаев. За интегративную вирогению у пациентов принимались только те случаи, при которых в течение длительного времени (58 лет) диспансеризации ни разу не выявлялась НВУ ДНК при наличии HBsAg.

Таким образом, постоянно низкая вирусемия в сочетании с волнообразной наблюдалась у 92,2% больных.

Генотипирование вирусов гепатита В проведено у 118 (46,3%) пациентов. У подавляющего большинства пациентов (94,9%) определен генотип Д, что характерно для НВеА§-негативного гепатита.

При изучении биохимических функций печени особое значение придавалось исследованию АлАТ. Активность АлАТ на всех сроках исследования рассчитывалась в зависимости от пола пациента. В работе выделено три варианта реакции АлАТ на течение болезни в период диспансеризации: постоянно нормальные величины АлАТ (п=84);

волнообразный характер (чередование нормальных величин с повышенными значениями) (п=179); постоянно стойкое повышение АлАТ (п=34).

Активность АлАТ имела свои особенности при каждом из вариантов в зависимости от пола пациента. Постоянно нормальные величины АлАТ наблюдались только у 18 (21,4%) мужчин из 84 и у 66 (78,6%) женщин. Как-видно, у мужчин нормальные значения АлАТ наблюдались в 3,7 раза реже, чем у женщин.

Подобная разница в проявлениях активности АлАТ между полами отмечалась при повышенном уровне этого фермента. У лиц мужского пола имели место более высокие показатели АлАТ в 70,6% (24 пациента) случаев, у женщин - 29,4% (10 пациенток), т.е. уровень повышенной активности фермента у мужчин был в 2,4 раза выше по сравнению с женщинами.

Мы провели анализ повышенных значений фермента для выяснения уровней активности АлАТ в абсолютных значениях (Ед/л) по сравнению со здоровыми лицами в зависимости от пола и сроков инфицирования. В анализ вошли все больные со стойко повышенной АлАТ и пациенты с повышенной активностью АлАТ из группы волнообразного показателя фермента (таблица 2).

Как видно из данных таблицы 2, на сроках инфицирования 5-10 и более 10 лет у мужчин уровень показателя фермента в 1,25-1,5 раза выше, чем у женщин. Подобное повышение уровня АлАТ у мужчин при хроническом гепатите С наблюдал О. Рга11 (2002).

Изучение показателей общего билирубина проводилось у всех пациентов (п=255). Для более точной динамики изменений этой величины в условиях одной лаборатории был проведен анализ у 101 пациента, состоящего на учете в КИЗ поликлиники (таблица 3).

Результаты исследования показывают, что содержание общего билирубина у больных ХГВ по сравнению со здоровыми лицами повышено в 1,6-1,8 раза на ранних сроках инфицирования и возрастает до 2,8 раза на сроке заражения более 10 лет, сохраняя при этом высокий уровень показателя.

Содержание в сыворотке крови общего белка и протеинограмма были изучены у 81 (31,8%) пациента (таблица 4).

Таблица 2

Динамика повышенных величин АлАТ (Ед/л) по сравнению со здоровыми у больных НВеА§-негативным гепатитом В с низкой вирусемией _________в зависимости от пола и сроков инфицирования (п=213)_____

Здоровые лица АлАТ Сроки инфицирования Достоверность между группами (р)

до 5 лет от 5 до 10 лет более 10 лет

1 2 3 4

Мужчины (М)

п=32 22,61±1,26 п=60 44,98±2,36 *** п=38 46,24±4,18 *** п=18 53,72±5,03 *** 1.М- 1.Ж-р>0,05 2,М-2.Ж-р>0,05

Женщины (Ж)

п=32 19.23±1.27 п=47 39,73±3,31 *** п=32 36,73±2,10 *** п=18 35,89±2,32 *** 3.М- З.Ж- р<0,05 4.М - 4.Ж - р<0,01

*** . р<о 001 - значения достоверности по сравнению с показателями здоровых лиц.

Таблица 3

Уровень общего билирубина (мкмоль/л) у пациентов на разных сроках инфицирования по сравнению со здоровыми и между группами____________

Здоровые лица (п=64) Сроки инфицирования Достоверность между группами (Р)

до 5 лет (п=43) от 5 до 10 лет (ч=31] более 10 лег (п=39)

1. 2. 3. 4.

13,83±0,72 24,83±2,13 к к к 22, №1,63 Л Л к 38,28±4,25 ккк 2. - 3. - р>0,05 2. - 4. - р<0,01 3. - 4. - р<0,001

*** - р<0 001' - значения достоверности по сравнению с показателями здоровых лиц

Таблица 4

Общий белок и протеинограмма пациентов HBeAg-нeгaтивным гепатитом В с низкой виремией по сравнению со здоровыми ____________в зависимости от сроков инфицирования (п=81)__________

Показатели, г/л Здоровые (п=32) Больные ХВГ

предположительные сроки инфицирования

до 5 лет (п=50) от 5 до 10 лет (п=17) более 10 лет (п=14)

1 2 3 4

общий белок 79,34±1,05 73,95±0,54*** 73,22±0,76*** 72,93±1,17**

альбумины 51,04±0,85 42,16±0,59*** 41,97±0,72*** 41,39±1,05***

а,-глобулины 1,84±0,101 2,19±0,07** 2,48±0,13** 2,12±0,09

а?-глобулины 4,89±0,21 5,76±0,11*** 5,49±0,17* 6,60±0,27***

Р2-лобулины 9,69±0,36 7,98±0,17*** 7,66±0,22*** 8,13±0,34**

у-глобулины 15,19±0,48 15,88±0,34 15,58±0,54 14,45±0,44

*** - р<0,001; ** - р<0,01; * -р<0,05;-значения достоверности по сравнению с показателями здоровых лиц.

Результаты исследования, приведенные в таблице 4, отражают состояние белково-синтетической функцию печени. На всех сроках исследования имеют место снижение, хотя и незначительное, общего белка, альбуминов и диспротеинемия глобулиновых фракций. Содержание у-глобулинов сохраняется на уровне здоровых, что, возможно, связано с неактивной репликацией вируса гепатита В у обследуемых больных.

Иммунный статус изучен у 49 пациентов. Самые заметные его изменения наблюдались на сроке до 5 лет от момента заражения. Можно полагать, что после окончания фазы сероконверсии идет адаптация функционирования иммунной системы с целью обеспечения защиты организма от продолжающейся персистенции вируса. В этот период у 22 больных изменения клеточного звена иммунного ответа характеризовалось снижением общего числа лимфоцитов и их популяций. Так, имело место понижение общего числа лимфоцитов на 18% (1,48±0,1 против 1,81 ±0,09 у здоровых; р<0,05); СОЗ+Ьу, относящихся к популяции зрелых Т-Ьу, - на 25% (1,03±0,08, против 1,37±0,06 у здоровых; р<0,05); С04+Ьу, несущих хеллерную функцию, - на 22% (0,59±0,05, против 0,76±0,04 у здоровых; р<0,05) на фоне тенденции к снижению Т-цитотоксических лимфоцитов (СЭ8+Ьу). При этом иммунорегуляторный коэффициент (Тх/Тс) оставался в пределах уровня здоровых лиц, что указывает на включение механизмов компенсации иммунной системы, и сохранялся в пределах нормы на всех сроках болезни.

НЬА-ОР1+Ьу, отражающие активацию иммунокомпетентных клеток лимфоидного ряда, были увеличены на 55% (0,32±0,3 против 0,206±0,02 у здоровых лиц; р<0,01); при нормальных параметрах В-лимфоцитов.

Вышеперечисленные особенности реализации клеточного иммунного ответа сопровождались подключением гуморальной защиты. В ходе исследования на сроке инфицирования до 5 лет от момента заражения наблюдался рост иммуноглобулинов класса А (1§А) на 35% (2,90±0,43 против здоровых лиц 2,14±0,11; р<0,05).

На сроке до 5 лет от момента заражения имело место достоверное повышение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) на 33% (0,04±0,0) по сравнению со здоровыми лицами (0,03±0,002; р<0,001), что отражает поликлональную активацию В-Ьу с интенсивным образованием антител как к специфическим антигенам вируса, так и к аутоантигенам.

Можно предположить, что усиленное образование антител к НВеА§ на этой фазе вносило свой вклад в дополнительное образование ЦИК. Повышение ЦИК сопровождалось снижением общекомплементарной активности сыворотки крови и компонентов комплемента. Комплемент на этом сроке болезни достоверно снижен на 25% по сравнению со здоровыми. Такая реакция снижения комплементарной активности достоверно сохраняется на всех сроках инфицирования и подтверждается снижением р2-глобулинов, представляющих фракцию Сз-комплемента (таблица 4.).

Выявленное нами снижение комплементарной активности крови с усиленным потреблением комплемента также связано с дисфункцией фагоцитоза.

Как показали результаты исследования, те или иные изменения фагоцитарных реакций наблюдались не только на ранней фазе иммунного контроля (до 5 лет), но и сохранялись на более длительном сроке заболевания (от 5 до 10 лет).

Фагоцитарная недостаточность на сроках до 5 лет (п=22) и 5-10 лет (п=13) характеризовалась снижением фагоцитарной активности нейтрофилов (ФАН) на 22,5% и 23% соответственно (1,65±0,16; р<0,05 и 1,64±0,15; р<0,01 против 2,13±0,05 у здоровых). На этих же сроках повышался НСТст на 37 и 28% (54,84±3,63; р<0,05 и 51,25±3,16; р<0,05; при 40,12±3,88 у здоровых).

Таким образом, при естественном течении НВеА§-негативной НВУ-инфекции, начальную стадию, наступившую сразу после сероконверсии, можно считать своего рода «критическим» периодом, при котором включаются компенсаторные механизмы в виде реализации гуморального звена иммунитета при недостаточной адекватности клеточного иммунного ответа.

Результаты УЗИ показали нарастание числа пациентов с увеличением размеров печени и селезенки в зависимости от длительности наблюдения. Так, в первые 5 лет, печень была увеличена в 57% случаев, а на сроке >10 лет - в 76% случаев, соответственно селезенка в 16,6 % и 59,4% случаев.

Несмотря на, казалось бы, неактивный инфекционный процесс, характерный для HBeAg-нeгaтивнoгo гепатита, у 52,6% пациентов по допплер-УЗИ и РИО печени были выявлены разной степени выраженности признаки портальной гипертензии.

Таким образом инструментальные методы исследования отражали ту или иную патологию и играли дополнительную роль в оценке активности инфекционного процесса в печени.

Морфологическое изучение биоптатов печени по результатам биопсии проведено у 54 пациентов неактивной формой ХГВ. Только у 2 пациентов ИГА был до 4 баллов по Кпосіеіі, а у 40 (74%) - колеблется от 4 до 8 баллов, отражая лёгкую степень воспаления. Более серьёзные морфологические нарушения отмечались у 12 (22,2%) пациентов с ИГА от 9 до 12 баллов. У 28 (51,8%) пациентов фиброз был не обнаружен, тогда как у 26 (48,5%) отмечался фиброз преимущественно в 1 балл.

Наиболее удобным методом исследования для больных по оценке фиброза является эластометрия аппаратом «Фиброскан». Эластометрия, проведенная у 57 больных показала, что у 47 (82,5%) пациентов фиброз не был обнаружен, только 10 (17,5%) человек имели фиброз в 1-2 балла.

Реактивация инфекционного процесса в период диспансеризации была выявлена у 47 (18,4%). У всех больных наблюдались повышение вирусной нагрузки (ДНК НВУ >104 МЕ/мл) и рост активности АлАТ > 1,5 N у 22 (47%). Средний возраст у мужчин на момент реактивации был 30,92±2,65, у женщин -34,42±1,25.

Реактивация имела место на всех сроках инфицирования, но наиболее часто встречалась на сроке до 5 лет (44,6%) от момента заражения. До своего появления она зависела от степени исходной вирусной нагрузки и больше всего проявлялась у лиц с постоянно низкой вирусной нагрузкой, которая

наблюдалась у 38 (80,9%) больных. Подъем вирусной нагрузки до высоких значений (ДНК НВУ Ю7'8 МЕ/мл) наблюдался у 11 (23,4%) пациентов, у остальных 36 (76,6%) - вирусная нагрузка повышалась до умеренных цифр (ДНК НВУ 105'6 МЕ/мл).

Уровень АлАТ был достоверно повышен в период реактивации как у мужчин, так и у женщин. При этом обнаруживалась разная реакция ферментативной активности между полами. У мужчин уровень АлАТ был 51,18±6,94 (при норме 22,61±1,26; р<0,01), у женщин - 32,8±4,33 (при норме 19,23*1,27; р<0,05).

При длительном наблюдении в течение 1-4 лет у 12 (25,5%) пациентов удалось выявить два подъема более вирусемии, что чревато появлением у них неблагоприятных исходов в ближайшем будущем. Именно такие больные в первую очередь нуждаются в противовирусной терапии (ПВТ).

Из 47 пациентов с реактивацией инфекционного процесса только у 4 (8,5%) человек удалось выявить предположительную причину - сильный стресс и беременность. У остальных 43 (91,5%) больных повышение вирусемии и АлАТ обнаруживались случайно в период диспансеризации, т.е. в 91,4% случаев имела место спонтанная реактивация.

Таким образом, диагностика реактивации инфекционного процесса при естественном течении заболевания трудна, хотя очень важна, так как у подавляющего большинства больных она может протекать спонтанно.

Одной из задач исследования было выявление скрытой НВУ-инфекции в группах риска. К скрытой (латентной) форме хронического гепатита В относят варианты течения заболевания с отсутствием сыворотки крови HBsAg при наличии в крови и ткани печени ДНК НВУ.

При анализе 1023 карт доноров крови, не имевших в анамнезе острый гепатит В, было обнаружено 186 (18,2%) лиц, имеющих в крови анти-НВс при отсутствии НВбА£. При исследовании лабораторных показателей у 35 (18,8%) имела место гипербилирубинемия в среднем 35,9 мкмоль/л (> 2 1М). Повышение АлАТ (ундулирующего характера) наблюдалось у 32 (17,2%) доноров крови.

Среди ВИЧ-инфицированных пациентов (п=21), «изолированные» анти-НВс выявлены у 11 (52,3%) человек и у 2 (9,5%) из них обнаружена ДНК НВУ, т.е. имело место скрытое течение хронического гепатита В у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

На сегодня тысячи так называемых «носителей НВзА§» в РФ с нерасшифрованными до конца диагнозами представляют серьезную проблему для врачей первичного звена. Нередко такая ситуация осложняется плохой доступностью для пациентов современных методов исследования, в частности ПЦР-детекции.

Нами предложен для врачей первичного звена удобный на практике клинико-диагностический алгоритм диспансерного наблюдения, систематизирующий разные варианты течения НВУ-инфекции с использованием уже известных методов диагностики и более современных, рекомендуемых в последнее время.

Клинико-диагностический алгоритм диспансерного наблюдения

включает: клиническое обследование больного; полный набор серологических маркеров НВУ-инфекцип по ИФА; биохимические методы (АлАТ, общий билирубин и его фракции, общий белок и протеинограмма и др. методы); УЗИ.

К новым, но значимым лабораторным анализам относятся: ПЦР-детекция ДНК НВУ в качественном и/или количественном вариантах; метод количественного содержания в сыворотке крови HBsAg, исследование АлАТ в зависимости от пола пациента, а также определение генотипа вируса гепатита В.

Сроки диспансерного наблюдения давно апробированы на практике и проводятся обычно не менее 2 раз в год. При диспансеризации в КИЗ с использованием данного алгоритма мы выделили варианты течения НВУ-инфекции и, исходя из нашего опыта, дали соответствующие рекомендации врачам первичного звена.

Остановимся на основных из них.

- Пациенты ХГВ с подтвержденным диагнозом по ПЦР (п=255). Результаты их исследования были изложены выше при выполнении первых двух задач работы. ПВТ рекомендуется проводить при наличии активного инфекционного процесса согласно разработанным международным критериям (материалы ААБЬЭ и ЕА8Ь, 2009).

- Пациенты (п=95) с диагнозом ХГВ, выставленным по совокупности клинико-лабораторных данных (без ПЦР-детекции). Как правило, в эту группу входят больные, имеющие положительный НВяАд > 6 месяцев и выраженные клинико-лабораторные проявления болезни.

По лабораторным данным наблюдается постоянно или волнообразно повышенная активность АлАТ (>2 М) с большей величиной у мужчин, чем у женщин. Кроме того, у пациентов отмечаются изменения пигментного обмена (повышение уровня общего билирубина в пределах 30-40 мкмоль/л), увеличение тимоловой пробы, снижение общего белка, альбуминов, дисбаланс в протеинограмме и т.д.

Пациентам, входящим в данную группу, оформляется диагноз «хронический вирусный гепатит В» с обязательным условием его обоснования в диспансерной н амбулаторной картах больного.

Врачебные рекомендации по диспансеризации и ПВТ этим больным не отличаются от НВУ-инфекции с подтвержденной ПЦР.

- Пациенты с неактивным носительством HBsAg. Диагноз таким лицам выставляется согласно международным критериям (ААБЬО и Е81ЛЭ, 2009) при обнаружении HBsAg > 6 мес.; HBeAg-нeraтивнoм статусе с низким уровнем ДНК НВУ (< 104— 10Э МЕ/мл) и стойко нормальными показателями АлАТ. Среди наблюдаемых пациентов с ХГВ, мы сумели выделить 32 человека, отвечающих вышеперечисленным условиям. У всех лиц показатель АлАТ длительное время (5-6 лет) был в пределах нормы.

Асимптомное течение наблюдалось у 12 (37,5%) лиц, остальные 20 (62,5%) пациентов имели те или иные жалобы: боли в правом подреберье отмечались в 31,3% случаев, астеновегетативный синдром в 12,5%, сочетание синдрома поражения ЖКТ и астеновегетативного - 18,7%. В этой группе,

несмотря на длительную ремиссию заболевания, всегда остается опасность реактивации инфекционного процесса с переходом в активный гепатит, который мы наблюдали у 1 пациента. ПВТ вне реактивации не рекомендуется.

- В период диспансеризации наблюдались 19 беременных пациенток с

ХГВ.

В период беременности, согласно общепринятому положению, будущие матери направляются в КИЗ на консультацию к врачу-инфекционисту с целью оценки их состояния и получения рекомендаций с записью в материнский паспорт по профилактике гепатита В у новорожденного.

ПЦР-детекция в период беременности проведена 17 (89,5%) пациенткам, у 2 из них выявлена повышенная вирусемия (>104 МЕ/мл) при нормальных величинах АлАТ. Эти случаи трактовались нами как реактивация, по-видимому, связанная с беременностью. После родов вирусная нагрузка снизилась до исходного уровня.

Для профилактики заражения новорожденного от инфицированной матери даются следующие рекомендации: проведение новорожденному

плановой вакцинации в первые 12—24 часа после родов по схеме: 0—1—2—12 месяцев; введение новорожденному одновременно с первой дозой вакцины специфического иммуноглобулина против гепатита В, приобретенного заранее будущей матерью (в календаре прививок такой рекомендации нет).

- На учете в КИЗ состоит 15 семейных очагов по НВУ-инфекции. В каждом очаге выявлены по два члена семьи, только в одном — 3. В целом в 15 очагах числится 31 инфицированных лиц, из них 5 детей.

В 8 семьях превалировал контактно-бытовой путь передачи инфекции. Половой путь заражения наблюдался в 2 семьях (инфицированы только супруги), в 5 - не исключается перинатальный путь заражения.

По семейным очагам даются следующие рекомендации: проведение бесед с инфицированными пациентами о возможных путях заражения гепатитом В в условиях семьи и меры профилактики этого заболевания в быту; необходимость максимального охвата контактных неинфицированных лиц вакцинацией против гепатита В.

- В период диспансеризации пациентов ХГВ выявлено 19 человек с длительной спонтанной элеминацией НВзА§. Исчезновение НВзА§ - критерий, наиболее приближенный к понятию «выздоровление». Отсутствие HBsAg наблюдалось на сроках от 1 года до 6 лет. Сроки предполагаемого инфицирования у всех пациентов были разными от 1 года до 10 лет и более.

ПЦР удалось поставить только 10 (52,6%) пациентам, ДНК НВУ которых оказалась отрицательной (неоднократно). Данная группа ассоциируется с выздоровлением.

Диспансерное наблюдение за 10 пациентами (с отрицательными HBsAg и ДНК НВУ) не выявило у них каких-либо жалоб и изменений в объективном статусе. Определение анти-НВэ было проведено у 4 из 10 пациентов, при этом в 2 случаях был позитивный результат (в одном случае определялся высокий титр), а в 2 - анти-НВэ не были обнаружены.

Наблюдение за 19 лицами со спонтанной элиминацией HBsAg

продолжается. Мы считаем преждевременным давать заключение 10 пациентам (кандидатам на разрешившийся гепатит) в отношении окончательной элиминации HBsAg, так как не проведен весь профиль необходимых лабораторных анализов и недостаточен срок наблюдения.

Рекомендуется следующее: диспансерное наблюдение проводить под наблюдением врача-инфекциониста; всем пациентам назначать лабораторный скрининг хотя бы I раз в два года на ДНК НВУ, ИВбА^ НВеА§, анти-НВе, анти-НВэ, анти-НВс (суммарные), анти-НОУ (суммарные), использовать методы количественного определения НВ5А§, а также необходимо определение АлАТ и АФП.

- Диагностика скрытой НВУ-инфекции должна проводиться в группе риска, куда относятся лица с иммунносупрессией. Как уже отмечалось выше, из 21 пациента с ВИЧ/СПИДом у 2 был обнаружен скрытый вариант НВУ-инфекции, подтвержденный ПЦР.

Рекомендуется всех пациентов группы риска обследовать на анти-НВс (серопозитивный вариант), при получении положительного результата провести диагностику с ПЦР. Для выявления ДНК НВУ при серонегативном варианте необходима постановка ПЦР-детекции.

Выводы

1. Естественное течение неактивной НВУ-инфекции, вызванное в 94,9% случаев генотипом Д, характеризуется асимптомным течением болезни в 50,3% на сроке инфицирования до 5 лет, с нарастанием в последующем дисфункции ЖК1 и астеновегетативного синдрома. Клинические проявления сопровождаются:

- низкой вирусемией (ДНК НВУ<2000МЕ/мл) с разными вариантами ее проявлений: интегративной вирогенией в 7,8%, волнообразной - в 41,2% и постоянно низкой - в 51 % случаев;

- повышением величины АлАТ в 69,8% случаев ундулирующего характера, с активностью фермента в 1,25-1,5 раза большей у лиц мужского пола; повышением общего билирубина в 1,6-1,8 раза на ранних сроках от момента заражения и его роста до 2,8 раза на сроке — более 10 лет; умеренным снижением общего белка, альбуминов и диспротеинемией глобулиновых фракций;

- изменением иммунного статуса, особенно на начальной фазе заболевания, характеризующимся повышенным потреблением лимфоцитов и их популяций от 18 до 25%, ростом показателей НьЯ-ВЯ и ЦИК; напряжением фагоцитарной функции со сниженной комплементарной активностью крови и усиленным потреблением комплемента, наблюдаемым на всех сроках инфицирования;

- выявлением морфологических нарушений печени (по Кпос1е11), проявляющихся у 40 (74%) пациентов ИГА лёгкой степени, у 12 (22,2%) -средней, и обнаружением фиброза у 26 (48,5%) лиц преимущественно в 1 балл. Фиброз в 1-2 балла отмечается у 17,5% больных, исследованных аппаратом

«Фиброскан».

2. Реактивация инфекционного процесса в 91,4% случаев спонтанная, выявленная у 18,4% больных ХГВ, сопровождалась ростом вирусемии (>2000 МЕ/мл) и повышением активности АлАТ (> 1,5 Й). Два эпизода и более повышения вирусной нагрузки установлены у 25,5% пациентов.

3. Обнаружение в сыворотке крови «изолированных» анти-НВс у доноров крови в 18,5% случаев, а также у больных ВИЧ/СПИДом указывает на возможность скрытой НВУ-инфекции у доноров крови и её наличие, подтвержденное ПЦР-детекцией, у 9,5% больных ВИЧ/СПИДом.

4. Разработанный клинико-диагностический алгоритм диспансерного наблюдения пациентов с хронической НВУ-инфекцией позволил выделить 7 вариантов течения болезни с дифференцированным подходом к ПВТ, повышающей эффективность реабилитации.

Практические рекомендации

1. Больным ХГВ с подтвержденным диагнозом ПЦР-детекцией диспансеризация проводится 2 раза в год с исследованием биохимических функций печени. ПВТ назначается при активном инфекционном процессе согласно международным рекомендациям (материалы ААБЬО и ЕА8Ц 2009).

2. Больным с наличием НВзА§ и отсутствием ПЦР-детекцин на основании нарушений клинико-лабораторных параметров возможно устанавливать диагноз ХГВ с его обоснованием в диспансерных и амбулаторных картах пациента. ПВТ назначается при выявлении активного инфекционного процесса.

3. Диагноз неактивного носительства HBsAg выставлять по международным критериям (ААБЬО и ЕАБЬ, 2009) с учетом наличия HBsAg >6 месяцев, НВеА§-негативного статуса, низкой вирусемии (<103 МЕ/мл) и нормальных величин АлАТ в течение длительного времени. ПВТ не рекомендуется.

4. Беременным пациенткам с целью профилактики инфицирования новорожденного гепатитом В рекомендуется активно-пассивная иммунизация родившихся детей в первые 12-24 часа после родов с записью рекомендаций в материнский паспорт. Вакцннация (согласно календарю прививок от 2008г.) проводится по схеме 0-1-2-12 мес. с одновременным введением специфического иммуноглобулина против гепатита В.

5. Пациентов из семейных очагов информировать о путях заражения НВУ-инфекцией в быту и проводить вакцинопрофилактику контактных неинфицированных членов семьи.

6. Пациентов ХГВ со спонтанно исчезающим HBsAg при отрицательных результатах на НВУ ДНК (кандидатов на разрешение гепатита В) не рекомендуется без веских оснований снимать с диспансерного учёта. Окончательное заключение об освобождении от вируса гепатита В дается на основании регулярного скрининга сыворотки крови не только на ДНК НВУ, но и на количественное определение HBsAg и появления анги-НВз.

7. Пациентам для выявления скрытой НВУ-инфекции из группы риска (больные ВИЧ/СПИДом, ХГС, ХГВ в коинфекции с НОУ) при обнаружении

«изолированных» анти-НВс или в отсутствии всех серологических маркеров в сыворотке крови необходимо проводить ПЦР-детекцию на ДНК НВУ.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Еналеева Д.Ш. Диспансеризация пациентов с неактивной НВУ-инфекцией / Д.Ш. Еналеева, Ю.М. Созинова, Д.Т. Бешимова, Ф.И. Нагимова, Е.Н. Петрушкина //Тез. докл. VI Российского съезда врачей-инфекционистов. -С-Пб, 2003.-С.121.

2. Еналеева Д.Ш. Клинико-лабораторная характеристика различных форм хронической НВУ-инфекции / Д.Ш. Еналеева, Д.Т. Бешимова, Ю.М. Созинова, И.Н. Ордынцева //Тез. докл. Российской научно-практ. конференции с международным участием «Вирусный гепатит В - диагностика, лечение и профилактика (к 40-летию открытия НВ5А£)». - М., 2004. - С.54.

3. Бешимова Д.Т. Диагностика хронического вирусного гепатита В среди «носителей» HBsAg в условиях поликлиники / Д.Т. Бешимова, И.Г. Сафиуллина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2005.-Т. 15,№1.-С.20.

4. Сафиуллина И.Г. Опыт работы КИЗа поликлиники по диагностике хронических вирусных гепатитов / И.Г. Сафиуллина, Д.Т. Бешимова // Медлайн-экспресс (С-Петербург). - 2005. - №5 (181). - С.6. (Тез. докл. конференции «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций»),

5. Сафиуллина И.Г. Диагностика хронических вирусных гепатитов В и С в условиях поликлиники / И.Г. Сафиуллина, Д.Т. Бешимова//Общественное здоровье и здравоохранение (Казань). - 2005. - №1-2. - С. 156-157.

6. Сафиуллина И.Г. Значение бессимптомных форм гепатитов В и С в современный период / И.Г. Сафиуллина, Д.Т. Бешимова //Общественное здоровье и здравоохранение (Казань). - 2005. - №1-2. - С.177.

7. Якупова Ф.М. Опыт противовирусной терапии хронического вирусного гепатита В / Ф.М. Якупова, В.Х. Фазылов, Д.Т. Бешимова //Практическая медицина (Казань). - 2006. - №4.- С.27-29.

8. Бешимова Д.Т. Естественное течение неактивной формы хронического вирусного гепатита В / Д.Т. Бешимова, Ф.М. Якупова //Российский журнал гастроэнтерологин, гепатологии, колопроктологии. - 2007. - Т. XVII, № 1. С.21.

9. Бешимова Д.Т. Клинико-лабораторные параметры неактивной формы вирусного гепатита В при естественном течение болезни / Д.Т. Бешимова // Материалы XII Всероссийской научно-практ. конференции «Молодые ученые в медицине». - Казань, 2007. - С.82-83.

10. Бешимова Д.Т. Клинико-лабораторные параметры HBeAg негативного гепатита В при естественном течении / Д.Т. Бешимова //Материалы юбилейной научно-практ. конференции, посвящ. памяти заведующих кафедрой инфекционных болезней Казанского государственного медицинского университета 120-летию со дня рождения основателя кафедры, проф. Б.А. Вольтера и 90-летию его ученика, проф. А.Е. Резника «Актуальные

вопросы инфекционной патологии». - Казань, 2007. - С.18-19.

11. Бешимова Д.Т. Клинико-лабораторные параметры HBeAg-негативного гепатита В при естественном течении / Д.Т. Бешимова //Каз. мед. журнал (Казань). - 2007. - Т. 88. - №5. - С.489-491.

12. Якупова Ф.М. //Варианты генотипов HBV в Республике Татарстан / Ф.М. Якупова, В.Х. Фазылов, Д.Ш. Еналеева, Д.Т. Бешимова //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - Т. XVI11, №1. - С.45.

13. Beshimova D.T. The role of HBcor-Ag in the donor blood testing (Роль анти-HBcor в анализе у доноров крови) / D.T. Beshimova, D.S. Enaleeva, E.G. Gaifullina//Faik Symposium 167. - Germany, 2008. - P. 10.

14. Бешимова Д.Т. Клинико-лабораторная характеристика, естественного течения HBeAg-отрицательного хронического гепатита В с низкоуровневой виремией / Д.Т. Бешимова // Материалы научной конференции с международным участием, посвящ. 90-летию кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии С-ПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. — С-Пб, 2009. - С. 17.

15. Бешимова Д.Т. Диспансерное наблюдение за естественным течением HBeAg-негативного хронического гепатита В 1 Д.Т. Бешимова, Д.Ш. Еналеева // Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням «Инфекционные болезни». - М., 2010. - Т. 8. - №1.- С.36.

16. Бешимова Д.Т. Неинвазивная диагностика фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом В / Д.Т. Бешимова, Ю.М. Созинова, Д.Ш. Еналеева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2011. - Т. XXI, №1. - С.78.

17. Бешимова Д.Т. Роль КИЗа поликлиники в диагностике и диспансеризации носителей HBsAg и больных хроническим гепатитом В / Д.Т. Бешимова // Инфекционные болезни. - 2011. - Т. 9. - Прил. №2. - С.12-13 (Материалы Межрегиональной научно-практ. конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики»).

18. Бешимова Д.Т. Реактивация инфекционного процесса у больных с естественным течением хронического неактивного гепатита В / Д.Т. Бешимова // Практическая медицина (Казань). - 2012. - №1. - С.39-40.

Список сокращении

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АФП - альфафетопротеин

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

ДНК - дезоксирибонуклеинования кислота

ИГА - индекс гистологической активности

ИФА - иммуноферментный анализ

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПВТ - противовирусная терапия

РИО - радпоизотопное обследование

ФАН - фагоцитарная активность нейтрофилов

ФЧ - фагоцитарное число

ХГВ - хронический гепатит В

ЦП - цирроз печени

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ХИАМ - хемилюминесцентный анализ на микрочастицах)

ААБЬО - Американская ассоциация по изучению болезней печени анти-НВс - антитела к сердцевинному антигену вируса гепатита В (суммарные) анти-НВе - антитела к пресердцевинному антигену вируса гепатита В анти-НВБ - антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В анти-НОУ - антитела к вирусу гепатита Б (суммарные)

ЕА8Ь - Европейская ассоциация по изучению печени НВУ - вирус гепатита В НОУ - вирус гепатита О

НЬА-ОЯ - система тканевой совместимости человека

НВеА§ - пресердцевинный (антиген репликации) антиген вируса гепатита В

НВзА§- поверхностный антиген вируса гепатита В

1ц - сывороточные иммуноглобулины

Подписано в печать 31.01.2012г. Формат 60x84'/ic. Печатных листов 1. Бумага офсетная, тираж 100. Заказ М-1. Отпечатано в

г. Казань, ул. Муштари, 11, тел. 296-61-58. E-mail: meddok2005@mail.ru