Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-инструментальная характеристика различных форм идиопатических генерализованных эпилептических припадков у детей

На правах рукописи

ЯКУБОВА Тамара Михайловна

КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ИДИОПАТИЧЕСКИХ ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫХ ЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ПРИПАДКОВ У ДЕТЕЙ

14 00 13 - нервные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□0305Э5Б7

Оренбург - 2007

003059567

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия Росздрава»

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Долгов Александр Михайлович

Научный консультант доктор медицинских наук, профессор Стадников Александр Абрамович

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор

Бурдаков Владимир Владимирович

кандидат медицинских наук Апрелев Вадим Евгеньевич

Ведущая организация Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита состоится « << мая 2007 года в / Е? часов на заседании диссертационного Совета К 208 066 01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия Росздрава» по адресу 460000, г Оренбург, ул Советская, 6, зал заседаний диссертационного совета

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «ОрГМА Росздрава»

Автореферат разослан « 23 » апреля 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук,

доцеит ЮП Семченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования. Эпилепсия - одна из наиболее актуальных проблем в педиатрической неврологии Частота эпилепсии в детской популяции составляет 0,5-0,75% детского населения (Петрухин А С , Мухин К Ю , 2004) Популяционные исследования, проведенные в развитых странах, предполагают, что у 40-70 человек на 100000 населения ежегодно выявляется эпилепсия (Sander J, Shorvon S, 1996, Гузева В И , Скоромец А А , 2004,) Идиопатические формы эпилепсии составляют 25-30% среди всех эпилепсий детского возраста (Beilmann А , Talvik Т ,1999, Prats J, Garaizar С,1999, Shinnar S et all ,1999) Возникновение эпилепсии значительно варьирует в зависимости от возраста с пиком заболеваемости в детском и юношеском возрасте (Гусев Е И , 1994, Гехт А Б и соавт 1999, Петрухин А С , Мухин К Ю , 2000, 2004, Зенков Л Р , 2003, Hauser W , 1990, 1994, 2004) Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний нервной системы и оказывает влияние на все стороны жизни больного, особенно детей Несомненно, что понимание этих проблем важно с медицинской и социальной точек зрения (Leonardi М , Ustun Т , 2002, Gilliam F , 2002)

Исследования по эпидемиологии позволяют получить представление о заболеваемости и распространенности эпилепсии, оценить эффективность существующей системы учета, применяемых видов терапии и реабилитационных мероприятий, определить необходимый объем психоневрологической помощи (Анпилогова И Э , Агапова И И , 2004)

В 75% случаев эпилепсия взрослых начинается в детском возрасте (Hauzer W, 1995) Показатели распространенности в разных районах Европейской части, по данным проведенных исследований, составляет 2,2-3,0 на 1000 Результаты эпидемиологического исследования эпилепсии свидетельствуют о более низкой, чем в Западной Европе, распространенности заболевания (Гехт А Б , 2004)

В Оренбурге до настоящего времени не проводился эпидемиологический анализ эпилепсии у детей, а также факторы, способствующие ее возникновению В этой связи данное исследование приобретает первостепенное значение

Экологическая обстановка в настоящее время в России очень сложна Так, ВМ Котляков, БП Кочуров , Н П Коронкевич и соавт (1990) выявили высокий процент проживания городского населения в экологически опасных зонах (40%), позднее Е Н Беляев (1996) привел данные о неблагоприятной санитарно-гигиенической обстановке (73%)

всего населения Одним из факторов формирования эпилепсии может быть плохая экологическая обстановка

Однако влияние факторов внешней среды на возможность возникновения эпилептических припадков у детей в настоящее время изучено недостаточно С другой стороны имеется дефицит знаний, касающихся информативных клинико-лабораторных критериев оценки течения и прогнозирования данной патологии

Цель работы: определение частоты и структуры эпилепсии у детей г Оренбурга и установить информативные клинико-инструментальные критерии различных форм идиопатических генерализованных эпилептических припадков для улучшения их диагностики

Задачи исследования.

1 Выявить и проанализировать все случаи эпилепсии среди детей г Оренбурга и факторы, предшествующие первому проявлению идиопатической эпилепсии

2 Определить уровни биоаккумуляции эссенциальных и токсических микроэлементов и макроэлементов в организме больных, а также морфологические, электрокардиографические показатели больных детей и сопоставить их с различными формами идиопатических генерализованных эпилептических припадков

3 На основании сопоставления всех полученных показателей ретроспективно определить информативные признаки для диагностики и течения разных форм генерализованных идиопатических форм эпилепсии

Научная новизна. Впервые в г Оренбург проведен

эпидемиологический анализ эпилепсии у детей в возрасте 4-12 лет и установлена распространенность различных форм эпилептических припадков На основе системного подхода к изучению идиопатической генерализованной эпилепсии разработан комплекс дополнительных клинико-лабораторных показателей дифференциальной диагностики отдельных форм данного заболевания Значимым явилось выявление критериев (экологических - содержание в крови и волосах марганца, цинка и никеля, клинико-лабораторных — содержание в крови магния и кальция, оценка интервала <ЗТ на ЭКГ, ультраструктурных - биопсия скелетных мышц), характеризующих отдельные припадки, которые отражали ремиссию или трансформацию заболевания

Практическая значимость работы. Проведенные исследования позволяют выявить закономерности возникновения и особенности протекания эпилептических припадков у детей, что должно учитываться при выборе тактики наблюдения и лечения этой категории больных

Определены факторы, предшествующие возникновению эпилептических припадков у детей

Дополнительным критерием дифференциации идиопатических и симптоматических форм эпилепсии может быть морфологическая характеристика скелетных мышц, изменение которых должно учитываться в проведении адекватного лечения

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику неврологического отделения ГУЗ Оренбургской областной детской клинической больницы и в работу Оренбургского областного Эпилептологического центра Основные положения диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами кафедры неврологии, медицинской генетики и нейрохирургии ГОУ ВПО ОрГМА Росздрава, клиническими ординаторами, врачами-интернами, слушателями ФППС и практическими врачами

Апробация работы Результаты исследования доложены на

Областной научно-практической конференции неврологов «Эпилепсия и новые возможности ее лечения» (Оренбург, 2003), на областной научно-практической конференции детских неврологов, посвященной открытию Оренбургского областного Эпилептологического центра (Оренбург, 2003), на заседании Ассоциации детских неврологов Оренбургской области (2004), на областной научно-практической конференции детских неврологов, посвященной вопросам эпилепсии детского возраста (Оренбург, 2006) По материалам исследования опубликовано 11 научных статей, в том числе в 1 рецензируемом журнале, 5 информационных писем и 1 методическое пособие

Структура н объем диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, 3 глав собственных наблюдений, заключения и выводов Иллюстрации включают 15 таблиц, 14 диаграмм и 12 рисунков Указатель литературы содержит 178 источников, из них 105 отечественных и 73 зарубежных авторов Положения, выносимые на защиту

1 Эпилепсия является широко распространенным заболеванием нервной системы у детей в возрасте с 4 до 12 лет, а частота эпилептических припадков находится в прямой взаимосвязи с экологической экологической обстановкой (степенью загрязненности воздуха, воды и почвы), уровнем биоаккумуляции микроэлементов

2 Трудно диагностируемые эпилептические припадки влекут за собой электрокардиографические, биохимические, морфологические (скелетной мускулатуры) изменения и

последующие отклонения в психоэмоциональном статусе, которые обосновывают и доказывают раннее развитие эпилепсии Эпилептические припадки сопровождаются витальными морфологическими изменениями особенно на ультраструктурном уровне скелетных мышц, что должно учитываться при выборе тактики лечения

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Было обследовано 703 ребенка г Оренбурга Из них у 46 больных при проведении компьютерной и магнитно-резонансной томографии головного мозга выявлены органические изменения, в связи с чем эти больные были исключены из исследования Генерализованные эпилептические припадки наблюдались у 187 детей, которые были разделены на 2 возрастные группы 1-я группа - 4-7лет (85 больных, из них 43 девочки и 42 мальчика), 2-я группа - дети 8-12 лет (102 больных, из них 45 девочек и 57 мальчиков)

Таблица № 1

Распределение больных для исследования_

1 группа (4-7 лет) 2 группа (8-12 лет) Контрольная группа

мальчики девочки мальчики Девочки мальчики Девочки

42 43 57 45 10 10

85 человек 102 человека 20 человек

Всего 187 человек

Выполнены общеклинические, включая определение неврологического, психо-эмоционального статуса и параклинические исследования с использованием лабораторных и инструментальных методов Всем больным проводились общие клинические исследования крови и мочи, биохимические исследования на содержание глюкозы, липидов, холестерина в сыворотке крови Также оценивалась биоэлектрическая активность икроножных мышц глобальным методом с помощью электромиографа MG 830 (ФРГ), биоэлектрическая активность мозга с помощью электроэнцефалографа EEG 16 S (Венгрия), наличие структурных изменений мозга - по данным KT, MPT головного мозга (FT-max, USA), костно-деструктивные изменения полости черепа - с помощью рентгенографии, психоэмоциональный статус - с помощью опросника Векслера, теста Люшера, корректурной пробы Бурдона-Анфилова,

содержание в крови кальция и магния с помощью стандартных наборов (Чехословакия), содержание тяжелых металлов Си, Хп, РЬ, Мп, N1, в крови и волосах - спектрохимическим методом на аппарате СТЭ-1 согласно методическим рекомендациям № 4096-86 В катамнезе было обследовано 106 больных через 3 и 6 мес в течение 5 лет Контрольную группу (20 пациентов) составили дети в возрасте от 4 до 7 лет - 10 человек (5 мальчиков и 5 девочек) и в таком же соотношении пациенты 8-12 лет, которые лечились в стационаре по поводу травматических невропатий локтевого, срединного и лучевого нервов без органической патологии ЦНС

Критериями отбора для идиопатических форм эпилепсии служило исключение заболеваний, могущих быть причиной эпилепсии и отсутствие органического поражения ЦНС и структурных изменений в головном мозге по данным нейровизуализации (опухолей, рубцов, глиоза, кист, дисгенезий и др )

Результаты проведенных исследований были подвергнуты статистической обработке с вычислением значимости различий величин с использованием критерия Стьюдента

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Впервые установлена распространенность различных форм эпилептических припадков у детей в г Оренбурге, которая составила 5,78 на 1000 детского населения

Таблица № 2

Распространенность эпилепсии у детей по районам г.Оренбурга за 1995-1999 гг. (на 1000 детей).

Районы Города ПОКАЗАТЕЛЬ распространенности эпилепсии по годам Средний показатель распространенности за 5 лет

1995 1996 1997 1998 1999

Ленинский 2,0 2,21 2,25 2,46 2,49 2,29

Центральный 491 5,0 5,15 5,22 5,36 5,13

Дзержинский 7,12 7,34 7,66 8,23 8,41 * 7,75—

Промышленный 7,23 7,48 7,71 8,84 8,92 * 8,04—

Средний показатель по г Оренбургу 5,32 5 51 5,64 6,12 6,29 5,78

* р < 0,05 - сравнение между средними показателями в районах и г Оренбург

••• р < 0,001 - сравнение средних показателей между районами

Основными загрязнителями водных объектов Оренбурга являются предприятия коммунального хозяйства, нефтеперерабатывающей промышленности, тепловые электростанции.

Почва янляется экологической средой и основой существования жизни. По уровню загрязнения почвы наиболее неблагополучными являются два района Оренбурга (Промышленный и Дзержинский).

Диаграмма № I.

УРОВНИЗАГРЯЗНЕН ИЯ РАЙОНОВ ОРЕНБУРГА ТЯЖЕЛЫ МИМ ЕГГАЛЛАМИ (РЬ, Си, Мл, 2л, N¡1 в долях ПДК*

12,56 111 Г.

9.21

7,58

Ленинский ! [ентральный Промышленной! Дзержинский

В структуре эпилептических припадков преобладали абсансные в 1-й возрастной группе (4-7 лет) и генерализованные тонико-клонические во 2-й возрастной группе (8-12 лет).

Среди них абсансные припадки были у 25 больных (25,5%) 1-й группы, у 34 больных (22,1%) 2-й группы; тонико-клонические - у 22 больных (22,4%) 1-й группы и 43 больных (27,9%) 2-й группы; клонические - у 6 больных (6,1%) 1-й группы и у 2 больных (1,3%) 2-й группы; тонические - у 10 больных (10,2%) 1-й группы , 10 больных (6,5%) 2-й группы; атонические - 18 больных (18,4%) 1-й группы и 7 больных (4,5%) 2-й группы.

Таблица № 3.

Структура эпилептических припадков

в зависимости 01 возраста

Типы припадков Кол ичество больных

1 группа (4-7 лет) 2 группа (8-12 лет)

Абсансные 25— 34—

Мио клинические 4 6

Клонические "6 2

Тонические ¡0 10

Тони ко-кл о н и ческие 22— *43—

Атонические 1

1} С [; ГО больных 85 102

Первому появлению идиоп этических генерализованных

эпилептических припадков у больных предшествовали следующие факторы: при абсансных припадках в 1-й группе - перенесенные накануне инфекционные заболевания, во 2-й группе частые микротравмй головы, длительное пребывание за компьютерными играми.

Диаграмма № 2,

60,00% 50,00% 40.00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЕ ФАКТОРЫ И 1'АЗВН ШИ АЕСАНСОВ

56.70%

47,411%

31,604

16,70%

26,70%

| Г и-'

СИ _ _ ш

©РВИ

□ 1 группа с 2 группа

Частые Компьютерные микротравмы

При тонико-клонических припадках развитию эпилепсии предшествовала гипертермия на фоне острых респираторных вирусных

инфекций н длительное воздействие солнечной радиации в 1-й группе, а во 2-й - преимущественно частые микротравмы головы и влияние полнолуния; при тонических - аффективно-респираторные пароксизмы в 1-й группе, а во 2-Й - острая респираторная вирусная инфекция; при клонических - в обеих группах - постгипоксические состояния {длительные пребывания в душном помещении, бане); при атонических -переутомление {с развитием приступов при засыпании в период дневного сна в детском саду) в 1-й группе, а во 2-й — длительный просмотр телепередач и пребывание за компьютерными играми.

Диаграммах» 3.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЕ ФАКТОРЫ «S РАЗВИТИИ ТОНИК О-КЛОНИЧЕСКИХ ПРИПАДКОВ

50,00% 45,00% 40,00% 35,00% 30,00% 25,00% 20,00% ! 5,00% 10,00% 5,00% 0,00%

45,5%

25,6%

Ъ

4

,5% 4,5%

9*3°/

|,9% ¡18,6%

ПОРВИ

■ солнечная радиация

□ микротравмы головы

□ лунное воздействие

■ сквжвкдение

Irpyii па

2 группа

В наших исследованиях прослежена трансформация иднопатических генерализованных форм эпилепсии в катамнезе у 106 больных Полное прекращение припадков в течение 8-14 месяцев на фоне проводимой терапии выявлено с достоверностью только при абсансных формах, чего не отмечалось при других типах эпилептических припадков.

Наиболее достоверно выявлена частая трансформация практически всех типов припадков в то н и ко-кл о н и ческ и е, реже тонико-клонические в сложные парциальные.

Диаграмма М» 4.

ИСХОД АКСАПСПЫХ НРИПАДКрВ

35.00% 1 30,00% 25.00% -20.00% ¡5.00% 10.00% ■; 5,00% 0,00%

17.6%

1 I1

7,8%

5 ч ¿,3 /й

з ...и и%

■О

<0

Диаграмма X» 5.

ИСХОД ГЕН КРАЛ ИЗО В АННЫХ ЮНИКО-КЛОНИЧЕСКИХ ПРИПАДКОВ

30% -Г 25% --20% 15% ¡0% 5% ■ -0%

24%

0% 0%

16% 16%

□ ! группа В 2 группа

прекращение уреженле

учащение в сложи, пар и.

Особенностью электромиографических показателей у детей 2-й группы при тонико-клонических судорогах было снижение амплитуды колебаний

биопотенциалов (о 84% случаев), чего не наблюдалось у больны^ 1-й группы. Электромиографических изменений у детей с остальными припадками - тоническими, клоническйми, абсансными и атоническими припадками в межприступный период в обеих исследуемых группах по сравнению с таковыми у детей контрольной группы отмечено не было.

Психоэмоциональный статус у больных 1-й группы проявлялся быстрой и сто таем остью и снижением концентрации внимания, дефицитом общих представлений при абсансных припадках (19,4%), тонико-клонических (12,2%), тонических (5,1%), атонических (11,2%), клонических (3,1%), Во 2-й группе больных определена зависимость расстройств психоэмоционального статуса от длительности и частоты припадков (р<0,00!). которая характеризовалась более грубыми эмоционально-личностными изменениями у детей, дольше страдающих идиоиатическоп эпилепсией и имеющих более частые припадки.

Диаграмма № 6.

ПРОЦЕНТ ИЗМЕНЕНИЯ ПСИХОЭМОЦИОНАЛЬНОГО СТАТУСА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПРИПАДКАХ

25,00%

20.00%.....

¡5,00% 10,00% 5,00% -|— 0.00%

19,4%

2(1,1%

11,2%

Аисансы

ГГКС

"ТС

2,6% 3,1%

Атонические Конические приступы приступи!

□ 1 группа п 2 группа

Особенностью изменений психоэмоционального статуса у больных 2-й группы явилось наличие более выраженного снижения памяти, отмечался средний запас знании по общей осведомленности, неадекватная самооценка, чувство физической неполноценности, зависти, патологической обстоятельности мышления при тонико-клонических припадках (20,1%),тонических (3,9%), клонических (0.6%), абсансных (14,9%); атонических (2,6%).

На основе системного подхода к изучению идиопатической генерализованной эпилепсии разработан комплекс дополнительных

клинико-лабораторных показателей дифференциальной диагностики Отдельных форм данного заболевания в трудных для диагноза случаях.

Выявлено, что показателями, характерными для абсансных форм эпилепсии являются снижение концентрации марганца и меди, увеличение концентрации цинка (ло сравнению с ГТКС) в крови. У больных с генерализованными тонико-клоническими припадками - снижение в крови концентрации марганца, увеличение меди.

Диаграмма № 7.

КОНЦЕНТРАЦИЯ МИКРОМ ЕМ ЕНТОВ В КРОВИ у вольных. с ГТКС а айсаисами (в доля* ПДК)

Абсансы

ГТКС

О ! 2 3 4 5 6 7

ГТКС Абсансы

она 0 0

■ N1 0,0В 0,05

ОРЯ 0.004 0

01 п 4.« 6,1

□ СИ 1.0К4

□ Ми 0,033 0,049

ии$

■ N1

□ РЬ

□ 2п

□ Си

пма

Диаграмма № 8

КОНЦЕНТРАЦИЯ М11КРОЭЛЕМЕ1ПОВ Н ВОЛОСАХ у больных с абсянсамн и I 1 КС (в долях [ЦК)

Лбсансы 1ТКС

О 100 200 300

ГГКС Дбсанс и

□ ||£ 0 0

6.4 6,7

□ РЬ 0 0

□ 7.п 214,5 156 1

■ Си 12,6 10,3

л м„ 1 .... "

ОН?

■ N1 О РЬ агп

□ Си

□ Мп

В волосах детей с абсансными формами эпилепсии повышена концентрация цинка, никеля в значительной степени по сравнению с содержанием данных металлов в крови, У больных с ГТКС концентрация цинка выражена в наибольшей степени.

Показателями, характерными для абсансных форм эпилепсии является гигомагнемия.

Диаграмма № 9.

КОНЦЕНТРАЦИЯ КАЛЬЦИЯ И МАГНИЯ В КРОВИ у больных с абсансами (средние величины, ммольй*}

7.1 7.1

кальций магний

Диаграмма № 10.

КОНЦЕНТРАЦИЯ КАЛЬЦИЯ II МАГНИЯ В КРОВИ у больньнс с ГТКС (средние величины, миоль^л)

калышй м ткни

У больных с ГТКС концентрация кальция в крови снижена, чего не наблюдается при абсаисных формах. Снижение концентрации магния более выражено, чем при абсаисных формах.

При абсансах у детей младшей (1-й) возрастной группы, при проведении ЭКГ интервал ЦТ был в норме, чего не наблюдалось у больных старшей (2-й) возрастной группы (у которых в дальнейшем произошла трансформация припадков в ГТКС). У детей с

генерализованными тонико-клоническими припадками, независимо от их возраста интервал С?Т удлиняется. При генерализованных тонических припадках выявляется укорочение интервала ОТ.

Диаграмма № 1!,

ИНТЕРВАЛ ОТ(сек-> на 'ЭКГ I) ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТИПА ПРИПАДКА

0 0,1 0,2 0,3 0,4

При повторных исследованиях у 106 больных определялись изменения дополнительных признаков (кальция и магния в крови, ЭКГ). В дальнейшем у них была отмечена трасформация припадков, У данных больных наблюдались изменения характера приступов, которое сопровождалось изменениями выявленных дополнительных признаков. У 52 больных изменению дополнительных признаков предшествовала трансформация приступов.

Биоптаты, полученные от больных представленных групп, имели как сходные морфологические черты, так и некоторые отличия. Исследование проводилось в межпристуином периоде, который колебался от 1 дня до 2 недель.

Рис. 1. Фрагмент миосимпласта с признаками ульет растру иу р-ной ДИСКОМплектации миофибрилл. Ув. х 26500

Выявленные морфологические изменения мы распределили по степени тяжести:

I степень - наиболее легкая, включающая отек и реактивные изменения структур.

([ степень - начальные структурные изменения.

III степень -умеренные структурные изменения,

IV степень - выраженные структу рные изменения, с процессами дегенера-

ции и начальными процессами регенерации.

V степень - восстановительная, включающая процессы регенерации.

Таблица 4

Распределение структурных изменении

по степеням тяжести

СТРУКТУРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ЛОКАЛИЗАЦИЯ

1 степень Отек саркоплазмы, разволокнение миофибрилл, дископлексация сарколеммы, увеличение размеров ядер, образование крупных ядрышек, декомпенсация хроматина Преимущественно в «темных» мышечных волокнах

Пересокращение миофибрилл (¿-линии рядом расположенных сократительных оргапелл с различной протяженностью саркомерных районов) На различных уровнях миофибрилл

Реактивно измененные мышечные волокна со значительным расширением саркоплазма-тического ретикулума (Т и Ь-трубочки, цистерны) Область «триад» саркомеров

Отек межсимпластического матрикса Соединительная ткань эндомизия

Расширение, гиперплазия эндотелия, высокое содержание шпюцитозных пузырьков в эндотелиоцитах Сосуды микроциркуляторного русла

П степень Увеличение пространств между миосимпластами с явпениями отека межклеточного матрикса, расширение сосудов микроциркуляторного русла, признаки локального сладжирования форменных элементов крови Эндомизий, перимизий

Признаки мембранных повреждений (демаскировка липидов) Саркоплазчатическая сеть

Формирование миелиноподобных и липосомо-подобных структур Органеллы

Деконденсированный характер ядер, гипертрофия, глубокие инвагинации кариолечмы с расширенными поровычи комплексами Появление полиядрышковых ядер Ядра миосимпластов

Ш степень Пересокращенне саркомерных комплексов, «расщепление» миофибрилл, образование «змеевидных» структур, гндроскопическая и жировая дистрофия отдельных участков саркоплазмы Миосимпласты

Дезорганизация (фрагментация) миофибрилл, окруженных расши-реннычи канальцами саркоплазматической сети, утрата продольной ориентации (косое расположение некоторых участков) Миофибриллы в наружных их отделах Миофиламенты в области ¿-полосок

Отечность митохондрий, с просветленным матриксоч и частично разрушенными кристами Митохондрии, расположенные вблизи сарколеммы

Скопления гранул гликогена и свободных рибосом (полисом) Межфибриллярные пространства

Группировки реактивно измененных митохондрий и лнпосом Место разрушенных Ъ-лнний

IV степень Дегенерация мнофнбрилл: атрофированные мышечные волокна с диффузным расширением еаркоплазматнческого регнкулума. извитость Й смазаяность Х-лпппн, прогрессирующее нарушение ультраструктурных мнофнбрилл Различные участки одного и того же миосим пласта

Большие включения гликогена. Активизнрокапные к пролиферации миосателлитоциты Атрофическн измененные мышечные волокна. места локальны* разрушений сократи -тельного аппарата мышечных волокон

фрагментация и очаговый лизис мнофнбрилл. набухание и ле генерация митохондрий. Деструктивные изменения. Органеллы

V степень Активированные к пролиферации миосатнлитнме клетки с образование почек роста Концевые участки мышечных волокон

Процессы новообразования мнофнбрилл за счет их оппозиционного роста, регенерация митохондрий путем деления Наиболее активно - в центральных отделах волокон

Небольшие группы регенерирующих миосимпластов разнообразной величины н формы По соседству с теми поперечно-полосаты м и мышечными волокнами, которые претерпевали »трофические, дегенеративные и некро-биотические изменения

Нами выявлена различная степень морфологических изменений в зависимости от типа припадка.

Диаграмма № 12.

РАСПРЕДЕЛЕННЕ БОЛЬКЫХ ПО СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ СТРУКТУРНЫХ IВМЕНЕНИЙ

1НП И[»111Л

6 5

количество л 4

(ЮЛМ1ЫХ

с разными 3 2 1 о

типами припадков

3

степени

5

степень

Нами было выявлено, что в 1-й и 2-й день после припадка морфологические изменения I степени характерны для всех типов припадков, с 4 дня они начинают убывать. II степень структурных Изменений выявлена на 2-й день после припадка, с максимальными изменениями к 9 дню после приступа, [¡[степень изменений происходит с 3- го по 8 день. IV - с 9 дня после припадка, V степень - выявлена на 10-14-й день после развития присту па.

Диаграмма № 13,

Наиболее значимым явилось изменение критериев, характеризующих отдельные припадки, которое отражало ремиссию или трасформацию заболевания с изменением типа, длительности и частоты припадков.

1. При нормализации указанных показателей происходит ремиссия заболевания.

2. При изменении критериев припадков следует ожидать трансформацию одного типа припадка в другой,

3. На основании разработанных критериев возможна наиболее полная экспертная оценка эпилептических припадков.

выводы

1 Наибольшая распространенность эпилепсии у детей 4-12 лет имеет место в Промышленном и Дзержинском районах г Оренбурга, которые являются экологически загрязненными (по показателям атмосферного воздуха, воды и почвы) Зависимости типов припадков у детей разного возраста от загрязненности воды, почвы и атмосферного воздуха в Промышленном и Дзержинском районах нет Предрасполагающими факторами в развитии абсансов и тонико-клонических припадков у детей младшего возраста являются ОРВИ, а старшего возраста - частые микротравмы головы, в развитии тонических припадков у лиц младшей возрастной группы - аффективно-респираторные пароксизмы, в развитии клонических припадков у детей младшего возраста - постгипоксические состояния

2 У больных с генерализованными тонико-клоническими припадками в крови снижена концентрация марганца, а у больных с абсансными формами эпилепсии в крови снижена не только концентрация марганца, но и меди и цинка Концентрация макроэлементов кальция, магния в крови снижена у больных с генерализованными тонико-клоническими припадками, а при абсансах - снижена только магния В волосах детей с генерализованными тонико-клоническими припадками значительно повышена концентрация марганца, меди и цинка, а с абсансами — тоже повышена концентрация этих показателей, но в меньшей степени При абсансах у детей младшей возрастной группы интервал С?Т на ЭКГ в норме У детей с генерализованными тонико-клоническими припадками, независимо от их возраста и абсансами в старшей возрастной группе он удлиняется При генерализованных тонических припадках выявляется укорочение интервала

3 При эпилепсии происходит ультраструктурная дезорганизация волокон скелетной мышечной ткани, имеющая дезадаптационный характер Изменения митохондриального аппарата, миосимпластов, наблюдаемые в биоптатах скелетных мышц при эпилепсии могут отражать генетические отклонения (мутации) митохондриального генома или определенных локусов ядерного генома, что уточняет идиопатический характер заболевания

4. Сопоставление и анализ эпидемиологических, клинических, инструментально-лабораторных, морфологических показателей, касающихся разных форм эпилепсии являются доказательной базой для эффективной диагностики, лечения и профилактики идиопатической эпилепсии у детей

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для более точной дифференциальной диагностики форм идиопатической генерализованной эпилепсии рекомендуется комплекс дополнительных клинико-инструментально-лабораторных показателей

1 Характерными для абсансных припадков являются гипомагниемия, увеличение содержания никеля и марганца в волосах, нормальные показатели интервала QT на ЭКГ, отсутствие структурных морфологических изменений

2 Характерными для тонико-клонических припадков являются гипокальциемия, более выраженная гипомагниемия, снижение содержание марганца, цинка и свинца и незначительное повышение содержания никеля в крови, увеличение содержания никеля, марганца и цинка в волосах, на ЭКГ - удлинение интервала QT, выраженные морфологические изменения скелетной мускулатуры

3 Характерными для атонических припадков являются удлинение интервала QT на ЭКГ, но несколько меньше, чем при ГТКС, незначительное снижение концентрации кальция в крови и значительное -магния, слабо выраженные морфологические изменения скелетной мускулатуры

4 Самым частым признаком для тонических припадков является укорочение интервала QT на ЭКГ

5 При изменении биохимических показателей крови (кальция, магния), интервала QT на ЭКГ следует ожидать трансформацию эпилептических припадков, при нормализации данных показателей следует ожидать ремиссии заболевания (эпилепсии), что особенно значимо для проведения медико-социальной экспертизы

6 При изменении психоэмоционального статуса ребенка, нарушениях сна, постгипоксических состояниях, частых микротравмах головы необходимо обязательное проведение электроэнцефалографии, электрокардиографии, определение концентрации магния и кальция в крови - как начального скрининга для выявления эпилепсии

7 В сложных клинических случаях проводить углубленное обследование больных с проведением МРТ головного мозга, в отдельных спучаях — биопсию скелетных мышц

8 Для уменьшения ультраструктурных изменений, происходящих в мышечной ткани у больных эпилепсией, необходимо проводить адекватное лечение антиконвульсантами, улучшать энергетический обмен, с применением сосудистых препаратов, витаминов группы В

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Распространенность эпилептических припадков у детей //Тезисы докладов региональной конференции молодых ученых и специалистов -Оренбург, 1997 -С 112-114

2 Применение нового антиконвульсанта ламиктала в лечении эпилепсии у детей //Тезисы докладов научно-практической конференции "Молодые ученые - здравоохранению" -Оренбург, 1998 - С 87-88

3 Черепно-мозговая травма как фактор развития судорожного синдрома у детей //Тезисы докладов научно-практической конференции "Молодые ученые - здравоохранению" - Оренбург, 1998 -С 89-91

4 О распространенности эпилепсии у детей г Оренбурга и эффективности лечения ламикталом детей раннего возраста // Тезисы докладов 11 Российско-американского симпозиума по клиническим и социальным аспектам эпилепсии -Санкт-Петербург, 1998 -С 200-203

5 Микроэлементы и эпилепсия //Сборник «Детская больница XXI века» -Казань, 2002 - С 175-176

6 Клиническая эффективность ламиктала у детей, больных эпилепсией // Сборник статей к 35-летию Областной детской клинической больницы -Оренбург, 2000 - С 158-160 (соавт A M Долгов)

8 Эпилепсия у детей // Сборник к 35-летию Областной детской клинической больницы -Оренбург, 2000 - С 155-158 (соавт A M Долгов)

9 Эколого-гигиеническая характеристика среды проживания больных эпилепсией //Сборник статей 6-й межобластной конференции неврологов Самарской и Оренбургской области - Серноводск, 2003 - С 84-86

10 Использование комбинации ламиктала и депакина в детской практике //Сборник статей 6-й межобластной конференции неврологов Самарской и Оренбургской области - Серноводск, 2003 - С 83-84

11 Эффективность применения депакина в лечении эпилепсии у детей //Сборник «Детская больница XXI века» -Казань,2002 -С 171-172

Список информационных писем:

1 Лечение эпилепсии у детей Диспансерное наблюдение Вакцинопрофилактика Оренбург 1998 (соавт A M Долгов, H В Смолягина)

2 Эпилепсия у детей с вопросами этиологии, классификации Оренбург 1998 (соавт A M Долгов, H В Смолягина)

3 Противоэлилептологический центр для детей и подростков Оренбург 2003

4 Видеомониторинг больных с эпилепсией Оренбург 2004

5 Эпилепсия у детей и подростков Медико-социальная экспертиза Оренбург 2004 (соавт С Ю Морозова)

Учебно-методическое пособие

1 Эпилепсия Оренбург 2000 33с

Отпечатано в типографии «Экспресс-печать» 20 04 2007 г Свидетельство ЮО 17472 Г Р И 304561003400204 Формат 60x84 Уел печ л 1,25 Тираж 150 экз Заказ 68 г Open6jpr ут Пролетарская 33

Актуальность проблемы. Эпилепсия - одна из наиболее актуальных проблем в педиатрической неврологии. Частота эпилепсии в детской популяции составляет 0,5-0,75% детского населения (Карлов В.А., 2003; Avanzini G.,2004). Популяционяые исследования, проведенные в развитых странах, предполагают, что у от 40 до 70 человек на 100000 населения ежегодно выявляется эпилепсия (Sander J., Shorvon S., 1996). Идиопатические формы эпилепсии составляют 25-30% среди всех эпилепсий детского возраста (Петрухин A.C., Мухин К.Ю., 2004; Duncan J., 1997; Bate L., Gardier M., 1999). Возникновение эпилепсии значительно варьирует в зависимости от возраста с пиком заболеваемости в детском и юношеском возрасте (Болдырев А.И., 1990; Темин П.А., Никанорова М.Ю., Белоусова Е.Д., 2001; Зенков J1.P., 2003; Sidenvall R., 1990; Aicardi J., 1994). Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний нервной системы и оказывает влияние на все стороны жизни больного, особенно детей. Несомненно, что понимание этих проблем важно с медицинской и социальной точки зрения (Гузева В.И., Скоромец A.A., 2004; Baulac М., 2004).

По данным Всемирной организации здравоохранения, отсутствие во многих странах мира должной информации об эпидемиологических характеристиках эпилепсии обуславливает существенные недостатки организации медицинской помощи.

Исследования по эпидемиологии позволяют получить представление о заболеваемости и распространенности эпилепсии, оценить эффективность существующей системы учета, применяемых видов терапии и реабилитационных мероприятий, определить необходимый объем психоневрологической помощи (Анпилова И.Э. и соавт., 2004; Гехт А.Б. и соавт. 2004; Sander J. etal., 1996; Hauser А., 2004).

В 75% случаев эпилепсия взрослых начинается в детском возрасте (Бадалян JI.O. и соавт., 1990; Карлов В.А., 2002; Loiseau Р., 1992; Moss А., 1992). Показатели распространенности в разных районах Европейской части, по данным проведенных исследований, составляет 2,2-3,0 на 1000. Результаты эпидемиологического исследования эпилепсии свидетельствуют о более низкой, чем в Западной Европе, распространенности заболевания (Гехт А.Б., 2004; Hauser W., 1995).

Однако в России полного анализа эпидемиологии эпилепсии до сих пор нет.

В Оренбурге до настоящего времени не проводился эпидемиологический анализ эпилепсии у детей, а также факторы, способствующие её возникновению. В этой связи данное исследование приобретает первостепенное значение.

Экологическая обстановка в настоящее время в России очень сложна. Так, В.М. Котляков, Б.П. Кочуров и соавт. (1990) выявили высокий процент проживания городского населения в экологически опасных зонах (40%), позднее Е.Н.Ьгляев (1996) привел данные о неблагоприятной санитарно-гигиенической обстановке (73%) всего населения. Одним из факторов формирования эпилепсии может быть плохая экологическая обстановка.

Однако влияние факторов внешней среды на возможность возникновения эпилептических припадков у детей в настоящее время изучено недостаточно. С другой стороны имеется дефицит знаний, касающихся информативных клинико-лабораторных критериев оценки течения данной патологии.

Цель исследования. Определить частоту и структуру эпилепсии у детей г.Оренбурга и установить информативные клинико-инструментальные критерии различных форм идиопатических генерализованных эпилептических припадков для улучшения их диагностики.

Задачи исследования:

1. Выявись и проанализировать все случаи эпилепсии среди детей г. Оренбурга и факторы, предшествующие первому проявлению идиоиатической эпилепсии.

2. Определить уровни биоаккумуляции эссенциальных и токсических микроэлементов и макроэлементов в организме больных, а также морфологические, электрокардиографические показатели больных детей и сопоставить их с различными формами идиопатических генерализованных эпилептических припадков.

3. На основании сопоставления всех полученных показателей ретроспективнс определить информативные признаки для диагностики и течения разных форм генерализованных идиопатических форм эпилепсии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Эпилепсия является широко распространенным заболеванием нервной системы у детей в возрасте с 4 до 12 лет.

2. Частота эпилептических припадков у детей находится во взаимосвязи с экологической обстановкой, уровнем биоаккумуляции микроэлементов.

3. Трудно диагностируемые эпилептические припадки влекут за собой электрокардиографические, биохимические, морфологические (скелетной мускулатуры) изменения, отклонения в психоэмоциональном статусе, которые обосновывают и доказывают раннее развитие эпилепсии.

4. Эпилептические припадки сопровождаются витальными морфологическими изменениями особенно на ультраструктурном уровне скелетных мышц, что должно учитываться при выборе тактики лечения.

Научная новизна исследования. Впервые в Оренбурге проведен эпидемиологический анализ эпилепсии у детей в возрасте 4-12 лет и установлена распространенность различных форм эпилептических припадков. На основе системного подхода к изучению идиопатической генерализованной эпилепсии разработан комплекс дополнительных клиниколабораторных показателей дифференциальной диагностики отдельных форм данного заболевания. Значимым явилось выявление критериев (клинико-лабораторных - содержание в крови магния и кальция, инструментальных -изменение интервала С)Т на ЭКГ, амплитуды ЭМГ, ультраструктурных — биопсия скелетных мышц), характеризующих отдельные припадки, которые отражали трансформацию припадка или ремиссию заболевания.

Практическая значимость. Проведенные исследования позволяют выявить закономерности возникновения и особенности протекания эпилептических припадков у детей, что должно учитываться при выборе тактики наблюдения и лечения этой категории больных. Определены факторы, предшествующие возникновению эпилептических припадков у детей.

Дополнительным критерием дифференциации отдельных форм эпилепсии может быть морфологическая характеристика скелетных мышц, изменение которых должно учитываться в проведении адекватного лечения.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику неврологического отделения ГУЗ Оренбургской областной детской клинической больницы и в работу Оренбургского областного Эпилептологического центра. Основные положения диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами кафедры неврологии, медицинской генетики и нейрохирургии ГОУ ВПО ОрГМА Росздрава, клиническими ординаторами, врачами-интернами, слушателями кафедры неврологии ФППС ГОУ ВПО ОрГМА Росздрава и практическими врачами.

Апробация работы. Результаты исследования доложены на Областной научно-практической конференции неврологов «Эпилепсия и новые возможности ее лечения» (Оренбург, 2003), на областной научно-практической конференции детских неврологов, посвященной открытию Оренбургского областного Эпилептологического центра (Оренбург, 2003), на заседании Ассоциации детских неврологов Оренбургской области (Оренбург,

2004), на областной научно-практической конференции детских неврологов, посвященной вопросам эпилепсии детского возраста (Оренбург, 2006). По материалам исследования опубликовано 11 научных статей, 5 информационных писем и 1 методическое пособие.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, 3 глав собственных наблюдений, практических рекомендаций, заключения и выводов. Иллюстрации включают 11 таблиц, 33 диаграммы и 12 рисунков. Указатель литературы содержит 295 источников, из них 202 отечественных и 93 зарубежных автора.

ВЫВОДЫ:

1. Наибольшая распространенность эпилепсии у детей 4-12 лет имеет место в Промышленном и Дзержинском районах г.Оренбурга. Зависимости типов припадков у детей разного возраста от загрязненности воды, почвы и атмосферного воздуха в Промышленном и Дзержинском районах не выявлено. Предрасполагающими факторами в развитии абсансов и тонико-клонических припадков у детей младшего возраста являются острые респираторные вирусные инфекции, тонических припадков -аффективно-респираторные пароксизмы, клонических припадков -постгипоксические состояния, а у детей старшего возраста — частые травмы головы.

2. У больных с генерализованными тонико-клоническими припадками в крови снижена концентрация марганца, кальция и магния, что сочетается с удлинением интервала ОТ на электрокардиограмме. При генерализованных тонических припадках напротив отмечено укорочение интервала ОТ. Абсансы характеризуются снижением концентрации марганца, магния, меди и цинка в крови, при этом у детей старшей возрастной группы удлиняется интервал ОТ на ЭКГ. В волосах детей с генерализованными тонико-клоническими припадками и абсансами повышена концентрация марганца, меди и цинка.

3. При эпилепсии происходит ультраструктурная дезорганизация волокон скелетной мышечной ткани, имеющая дезадаптационный характер. Изменения митохондриального аппарата, миосимпластов, наблюдаемые в биоптатах скелетных мышц при эпилепсии могут отражать генетические отклонения (мутации) митохондриального генома или определенных локусов ядерного генома, что уточняет идиопатический характер заболевания.

4. Сопоставление и анализ эпидемиологических, клинических, инструментально-лабораторных, морфологических показателей, касающихся разных форм эпилепсии являются доказательной базой для улучшения диагностики, лечения и профилактики идиопатической эпилепсии у детей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для более точной дифференциальной диагностики различных форм идиопатической генерализованной эпилепсии кроме электроэнцефалографии необходимо в план исследования включать электрокардиографию, биохимический анализ крови для определения концентрации кальция и магния в сыворотке крови с оценкой показателей в динамике заболевания, ЭМГ нижних конечностей, определение концентрации микроэлементов (марганца, меди, цинка, свинца, никеля) в крови и волосах, при необходимости - биопсию скелетных мышц. Всем больным с эпилепсией обязательно проводить психологическое исследование с определением психоэмоционального статуса и проведением коррекции лечения совместно с психотерапевтом. При изменении психоэмоционального статуса ребенка, необходимо обязательное проведение электроэнцефалографии как начального скрининга для выявления абсансных форм эпилепсии.

При неврологическом исследовании больного с эпилепсией, необходимо обращать внимание на особенности микроорганической симптоматики.

При анализе ЭКГ у больных, страдающих эпилепсией, необходимо обращать внимание на интервал С)Т, при изменении которого возможна трансформация припадков, в связи с чем нужно своевременно проводить контрольное электроэнцефало графическое исследование с коррекцией нарушений ритма сердца и противосудорожной терапии.

По изменениям концентрации кальция и магния в сыворотке крови можно прогнозировать начало ремиссии либо учащение припадков, что важно при экспертизе заболевания и оценки эффективности лечения.

Для определения последствий частых генерализованных тонико-клонических приступов нужно исследовать ЭМГ потенциалы икроножных мышц, амплитуда которых может быть значительно снижена.

При злокачественных формах эпилепсии, целесообразно проводить углубленное исследование, с определением концентрации микроэлементов (марганца, меди, цинка, свинца, никеля) в крови и волосах.

В сложных диагностических случаях нужно проводить углубленное обследование больных с проведением ЭЭГ, МРТ головного мозга, ЭКГ, биохимического анализа крови (с определением концентрации кальция и магния в крови), исследованием неврологического и психоэмоционального статуса, в отдельных случаях - биопсию скелетных мышц, для исключения митохондриальной дисфункции.

Учитывая структурные изменения мышц, происходящие у больных с частыми генерализованными тонико-клоническими, тоническими и клоническими эпилептическими припадками, необходимо проводить адекватное лечение антиконвульсантами, нейропротекторами, улучшать энергетический обмен, микроциркуляцию и стабилизировать состояние клеточных мембран, устранять дефицит витаминов и эссенциальных микроэлементов.