Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-иммунологические варианты патологических состояний у новорожденных, родившихся у матерей с урогенитальной инфекцией (диагностика, прогнозирование, технология ведения)
- Ученая степень
- доктора медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.09
Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологические варианты патологических состояний у новорожденных, родившихся у матерей с урогенитальной инфекцией (диагностика, прогнозирование, технология ведения)
На правах рукописи
БОЧАРОВА ИРИНА ИВАНОВНА
Клинико-иммунологические варианты патологических состояний у новорожденных, родившихся у матерей с урогенитальной инфекцией (диагностика, прогнозирование, технологии ведения).
14.00.09-Педиатрия 14.0036-Аллергология и иммунология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
2 8 МАЙ 2093
Москва 2008
003470997
Работа выполнена в ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»
Научные консультанты:
доктор медицинских наук, профессор Дементьева Галина Михайловна доктор биологических наук, профессор Малиновская Валентина Васильевна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Мазанкова Людмила Николаевна доктор медицинских наук, профессор Дегтярева Марина Васильевна доктор медицинских наук, профессор Нестерова Ирина Вадимовна
Ведущая организация:
ГУ «Научный Центр здоровья детей Российской академии медицинских наук»
Защита диссертации состоится «_»_июня в_,асов на заседании
Диссертационного совета Д. 208.071.01 при ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19
Автореферат разослан « 2009 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета Зыков В.П.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.
Актуальность проблемы.
Внутриутробная инфекция (ВУИ) занимает одно из ведущих мест в структуре неонатальной смертности, являясь основной причиной смерти или осложняя течение основного заболевания у 37,5% умерших новорожденных (Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф., 2002). Достоверных данных об истинной распространенности ВУИ нет, однако согласно данным ряда исследований, инфекционные заболевания выявляют у 50-60% госпитализированных доношенных и 70% недоношенных новорожденных (Фризе К, Кахель В., 2003; Володин H.H., 2004; Сидорова И.С., Макаров И.О., Матвиенко H.A., 2006).
Количество детей с выраженными последствиями ВУИ в виде хронических манифестных форм инфекционно-воспалительных заболеваний, остаточных патологических явлений и стойких структурных врожденных дефектов систем и органов значительно превосходит число диагностированных инфекций в периоде новорожденное™, а выхаживание значительной части этих детей и последующая реабилитация выходят за рамки медицины и становятся социальной проблемой (Володин H.H. и соавт., 1998; Зелинская Д.И., Кобринский Б.А., 2000; Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф., 2002; Фризе К., Кахель В., 2003; Шабалов Н.П., 2006).
Основной причиной ВУИ являются инфекционные урогенитальные заболевания матери, высокая частота которых в структуре заболеваемости беременных остается высокой в течение последних 10 лет и составляет 100,8-88,8 на 1000 беременных (Справочно-информационные материалы службы охраны здоровья матери и ребенка в 2006 г.). С 90-х годов прошлого столетия как за рубежом, так и в России наблюдается значительный рост инфекций, передаваемых половым путем (ИП1111) (Веденеева Г.Н. и соавт., 1997; Бурцев Е.М. и соавт., 1998; Kaur R., et al., 1999; Newton E.R., 1999; Imura S„ 2000; Khan N.A., Kazzi S.N., 2000). 3a
последние пять лет заболеваемость ИППП в России увеличилась на 37,5% (Буданов П.В., Асланов А.Г., 2006). К сожалению, в наши дни мы не имеем достоверных представлений о вероятности заражения и заболевания плода и новорожденного от инфицированной матери (Шабалов Н.П., 2006). Риск инфицирования плода различными микроорганизмами, выделенными у матери, колеблется от 5 до 70%, а данные о частоте реализации инфекции у новорожденного недостаточны и крайне противоречивы.
Реализация ВУИ у новорожденного во многом зависит от состояния его иммунитета. Исследованиями многих авторов (Таболин В.А. и соавт., 1997; Володин H.H. и соавт., 1999; Bot А., et al., 1997) показано, что фенотип иммунокомпетентных клеток крови новорожденного отличается от такового у взрослых выраженными супрессорными характеристиками, признаками незрелости лимфоцитов и сниженной активностью цитотоксических реакций, что обусловливает повышенную восприимчивость новорожденных детей к вирусным и бактериальным инфекциям в результате сниженной функции клеток-эффекторов и отсутствия адекватного регуляторного сигнала на антигенный стимул (Дегтярева М.В., 2000).
Иммунный гомеостаз плода во многом определяется состоянием здоровья беременной женщины (Сухих Г.Т. и соавт., 1997; Вабищевич Н.К., и соавт., 1998; Grazio Revello М., et al., 1-999). Наличие инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта у матери во время беременности способствует длительной внутриутробной антигенной стимуляции иммунной системы плода, что приводит к нарушению формирования адекватного иммунного ответа новорожденного (Абаева З.Р., 2001) и является одной из причин манифестации ВУИ. Несмотря на то, что данные по изучению иммунитета у новорожденных достаточно многочисленны, они посвящены, в основном, исследованию иммунитета в норме и при различных патологических состояниях. Работы по уточнению влияния заболеваний матерей на состояние иммунитета новорожденных
немногочисленны и носят, в основном, фрагментарный характер. До сих пор остаются актуальными вопросы выделения конкретного дефекта иммунитета, определяющего переход инфицирования в инфекционный процесс, определения критериев различия носительства и инфекционного процесса у клинически здоровых новорожденных, уточнения роли инфекции в качестве этиологического фактора неонатальной патологии или маркера иммунодефицита.
Несмотря на внедрение в последние годы новых информативных методов - использование биологических микрочипов, исследование уровней иммуноцитокинов, белков острой фазы воспаления, прокальцитонина, определение экспрессии То11-рецепторов (Дегтярева М.В., 2000; Макаров О.В., и соавт., 2006; Мызникова А.И. и соавт., 2006; Ганковская JI.B. и соавт., 2006; Солдатова И.Г. и соавт., 2006; Чурсина Е.С., 2008; Beghetti М., et all., 2003), ВУИ трудно диагностируется в раннем неонатальном периоде, что приводит к позднему началу терапии и серьезно осложняет прогноз. Поэтому требуют дальнейшей разработки критерии ее ранней диагностики с использованием специальных иммунологических методов, позволяющих уточнить взаимоотношения инфекции и систем защиты новорожденного, оптимизировать тактику ведения новорожденных, в том числе использование иммунокоррекции в раннем неонатальном периоде с учетом роли иммунной системы в формировании неонатальной патологии и механизмов влияния иммунокорригирующих препаратов на становление иммунитета новорожденного. Все вышеизложенное явилось обоснованием для проведения данного исследования. Цель исследования:
Совершенствование тактики ведения новорожденных, родившихся у матерей с урогенитальной инфекцией (УГИ), на основе выявления вариантов реагирования иммунной системы в раннем неонатальном периоде и разработки дифференцированной • иммунокоррекции с использованием рекомбинантного интерферона.
Задачи исследования:
1. Уточнить значение особенностей течения УГИ, беременности и родов у матерей в формировании патологических состояний в раннем неонатальном периоде у их новорожденных.
2. Исследовать особенности микробной контаминации у новорожденных в зависимости от состояния их здоровья для установления этиологической значимости возбудителей УГИ матери в развитии патологии раннего неонатального периода.
3. Установить особенности иммунного реагирования у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ, по сравнению со здоровыми новорожденными неинфицированных матерей.
4. Выявить клинико-иммунологические варианты патологии в раннем неонатальном периоде у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ, на основании комплексного исследования показателей Т- и В-клеточного иммунитета, фагоцитоза, функционирования системы интерферона и продукции цитокинов для обоснования дифференцированной тактики ведения новорожденных с использованием рациональных схем иммунокорригирующей терапии препаратом виферон.
5. Оценить влияние препарата виферон, применяемого в комплексной терапии УГИ у беременных, на становление иммунитета их новорожденных.
6. Провести клинико-иммунологическую оценку эффективности виферона в комплексе профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных в раннем неонатальном периоде.
7. Разработать критерии прогноза реализации и тяжести ВУИ на основании выявления факторов анте- и интранатального риска, характерных клинико-иммунологических симптомов патологии раннего неонатального периода.
Научная новизна.
Впервые на основании комплексного изучения иммунитета установлены особенности иммунного реагирования у новорожденных, родившихся у матерей с урогенитальной инфекцией, проявляющиеся активацией врожденного и адаптивного иммунитета с выбросом незрелых и дефицитом зрелых иммунокомпетентных клеток и недостаточностью их эффекторных функций, снижением ТЫ иммунного ответа, противовоспалительной направленностью иммунологических реакций, степень выраженности которых зависит от клинических проявлений и тяжести заболевания и определяет клинико-иммунологический вариант патологии.
Впервые научно обоснованы критерии прогноза реализации и тяжести ВУИ в раннем неонатальном периоде у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ, с использованием количественных и функциональных показателей врожденного и адаптивного иммунитета, позволяющие оптимизировать технологии ведения новорожденных.
Впервые доказаны прогностическое значение и клинико-иммунологическая эффективность антенатальной иммунокоррекции препаратом виферон в комплексе терапии УГИ у матерей во время беременности в виде уменьшения антигенной нагрузки и повышения стимулированной продукции провоспалительных иммуноцитокинов, способствующая снижению частоты патологии у новорожденных.
Впервые научно обоснован дифференцированный подход к проведению иммунокорригирующей терапии препаратом виферон у новорожденных, родившихся у инфицированных матерей, и доказана его клинико-иммунологическая эффективность в зависимости от клинических проявлений заболевания, дозы препарата и длительности применения.
Практическая значимость. Предложены новые дополнительные критерии прогноза реализации и ранней диагностики ВУИ у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ.
Обоснована необходимость проведения антенатальной иммунокоррекции у беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями урогенитального тракта в комплексе профилактики ВУИ у их новорожденных.
В зависимости от клинико-иммунологического варианта патологии предложены дифференцированные схемы иммунокоррекции рекомбинантным интерфероном в раннем неонатальном периоде, которые позволяют улучшить качество лечения и состояние здоровья новорожденных, на что указывают сокращение длительности заболевания и уменьшение продолжительности антибактериальной терапии в среднем на 1/3, уменьшение в 2-3 раза необходимости переливания препаратов крови и проведения ИВЛ, а также снижение более чем в 2,5 раза частоты постнатальных инфекций.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. УГИ у матерей во время беременности определяют высокую частоту патологии у новорожденных, в том числе манифестных форм ВУИ.
2. В развитии клинически явных форм ВУИ у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ, статистически значимым является наличие острой или обострения хронической инфекции у матери в 3 триместре беременности, отсутствие этиотропной или иммунокорригирующей терапии во время беременности, длительность безводного промежутка более 10,5 часов, развитие хориоамнионита.
2. УГИ матери приводит к микробной контаминации новорожденного с высокой частотой сочетанного выделения микроорганизмов, которая вызывает антигенную стимуляцию его иммунной системы, приводя к активации врожденного и адаптивного иммунитета с выбросом незрелых и дефицитом зрелых иммунокомпетентных клеток и недостаточностью их эффекторных функций, дисбалансу иммунорегуляции и противовоспалительной направленности иммунологических реакций.
3. Особенности иммунитета тесно связаны с патологией новорожденного, что позволило выделить клинико-иммунологические варианты патологических состояний в раннем неонатальном периоде, на основании которых установлены новые критерии прогноза реализации и ранней диагностики ВУИ, обоснованы дифференцированные подходы к проведению направленной иммунокоррекции рекомбинантным интерфероном (вифероном).
4. Использование в комплексе терапии урогенитальных инфекций во время беременности рекомбинантного интерферона (виферона) способствует антенатальной иммунокоррекциии у плода и приводит к снижению в 1,5-2 раза частоты патологических состояний у новорожденных в раннем неонатальном периоде.
5. Применение виферона в комплексной терапии и профилактике инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных способствует увеличению числа зрелых иммунокомпетентных клеток, нормализации эффекторных механизмов ТЫ иммунного ответа, усилению продукции провоспалительных иммуноцитокинов с восстановлением их баланса с противовоспалительными, что приводит к сокращению длительности инфекционно-воспалительного заболевания и продолжительности антибактериальной терапии, уменьшению необходимости проведения ИВЛ и переливания препаратов крови, к снижению частоты постнатальных инфекций.
Внедрение результатов исследования в практическое здравоохранение.
Способы диагностики, прогнозирования и иммунотерапии ВУИ у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ, внедрены в практику отделения неонатологии ГУЗ Московский областной НИИ акушерства и гинекологии, отделений новорожденных родильных стационаров Московской области в г.г. Коломна, Раменское, отделения патологии новорожденных детской больницы г. Подольска Московской области.
Результаты исследования и основные практические рекомендации используются при обучении клинических ординаторов и практических врачей на ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.
Результаты работы включены: в медицинскую технологию, 2006; в методические рекомендации, 1997, 2000; в методические указания, 1998; в пособие для врачей «Иммунокоррекция в педиатрии» М., 2001; в справочник «Клинико-иммунологические эффекты иммунобиологических препаратов» М., 2004.
Апробация диссертации.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на VI, VII, IX, X, XIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1999; 2000; 2002; 2003; 2006); на I Всероссийском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2002); на III Конгрессе специалистов перинатальной медицины (Москва, 2006); на II съезде иммунологов России (Сочи, 1999); на Всероссийском съезде врачей-инфекционистов (Москва, 2005); на X съезде педиатров России (Москва, 2008); на II Всероссийском съезде по детской аллергологии и иммунологии (Москва 2008); на научно-практических конференциях «Актуальные вопросы перинатологии» (Екатеринбург, 1996); «Актуальные вопросы инфекций в акушерстве и гинекологии» (Санкт-Петербург, 1998); «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии» (Санкт-Петербург, 2002); «Критические состояния в акушерстве и неонатологии» (Балашиха, 2007); на I научно-практическом форуме детских врачей (Орел 2008).
Апробация диссертации состоялась на Ученом совете МОНИИАГ (27 мая 2008 года).
Структура и объем диссертации.
Диссертация написана на русском языке, изложена на 295 страницах компьютерного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания объема кинических наблюдений и методов исследования, пяти глав результатов собственных исследований, заключения с обсуждением результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 464 источника, из них 272 отечественных и 192 зарубежных. Работа иллюстрирована 72 таблицами и 34 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.
ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Работа выполнена в ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» (директор - членкор. РАМН, проф. Краснопольский В.И.). Обследование и лечение новорожденных, родившихся у матерей с УГИ, проводилось на базе отделения института (заведующий отделением - к.м.н. Аксенов А.Н.), на базе учреждений Департамента здравоохранения г. Москвы: ГКБ № 13 (главный врач - засл. врач РФ Аронов Л.С.), ДГКБ №13 им. Н.Ф.Филатова (главный врач - д.м.н. Попов В.В.), ГИКБ № 6 (главный врач - д.м.н., проф., акад. РАЕН Дегтярева Е.А.), в период с 1997 по 2006 гг. Автор глубоко признателен за участие и содействие в проведении исследований сотрудникам лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферона НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи (заведующая лабораторией - д.б.н., проф. В.В.Малиновская), сектора иммунокоррекции НИИ трансплантологии и искусственных органов (заведующая сектором -д.м.н., проф. В.С.Сускова), сотруднику института прикладной математики РАН, д.ф.-м.н. - Ю.Б.Котову. Автор считает своим долгом выразить большую благодарность безвременно ушедшей из жизни д.м.н. Т.Г.Тареевой за совместные исследования по антенатальной профилактике ВУИ и помощь в работе.
Объем наблюдений.
Проведенный анализ показал, что из находившихся под наблюдением 318 доношенных новорожденных, родившихся у матерей с УГИ, различные патологические состояния в раннем неонатальном периоде наблюдались у 204 (64,2%) детей, что определило подразделение новорожденных на 6 групп в зависимости от основного клинического диагноза. Критериями включения новорожденных в исследование являлись: а) наличие УГИ у матери, б) срок гестации при рождении 37-41 неделя. I группу составили 58 (18,2%) новорожденных с генерализованными и тяжелыми локализованными формами ВУИ, которые включали сепсис, менингоэнцефалит, пневмонию, гастроэнтероколит; II группа состояла из 39 (12,3%) новорожденных с локальными инфекционными процессами средней степени тяжести, а именно: везикулопустулез, конъюнктивит, ринит, омфалит, вульвовагинит, локальные формы кандидоза; в целом острые формы ВУИ в тяжелой и среднетяжелой форме были диагностированы у 97 (30,5%) новорожденных; III группа объединила 33 (10,4%) новорожденных с выявленными при ультразвуковых исследованиях морфологическими изменениями в ЦНС и внутренних органах, что позволило предположить перенесенную ВУИ; IV группу составили 38 (12,0%) новорожденных с гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС разной степени тяжести; V группа включала 36 (11,3%) новорожденных со ЗВУР; VI группа состояла из 114 (35,8%) клинически здоровых новорожденных. Контрольную группу составили 35 здоровых новорожденных, родившихся у неинфицированных, соматически здоровых матерей. Основные характеристики групп отражены в таблице 1.
С целью профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний у 226 новорожденных был использован препарат виферон, разработанный в НИИ Э и М им. Н.Ф. Гамалеи РАМН под руководством д.б.н., профессора Малиновской В.В. и разрешенный к применению у новорожденных Фармкомитетом РФ (регистрационный № 000017/01 -
2000). На проведение обследования и применение препарата виферон было получено информированное согласие матерей новорожденных. Оценка влияния препарата виферон, применяемого в комплексной терапии УГИ у беременных, на становление иммунитета у новорожденных была проведена у 166 детей. Виферонотерапия у беременных проводилась в соответствии с результатами исследований, полученными Тареевой Т.Г. (2000 г.)
ТАБЛИЦА 1. ОСНОВНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ОБСЛЕДУЕМЫХ ГРУПП ДЕТЕЙ (МЕДИАНА, КВАРТИЛИ).
Группы Количество Масса тела Длина, см Оценка по Оценка по
Детей наблюденнй при рождении, г Апгар на 1 мин. Апгар на 5 мин.
1 группа 58 3350,0 (3020,03765,0) 51,0(49,5-52,0) 5,4 (4,0-7,5) 7,4 (5,5-8,0)
2 группа 39 3370,0 (3200,03590,0) 51,0(50,0-52,0) 7,6 (6,0-8,2) 8,5 (8,0-9,5)
3 группа 33 3525,0 (3115,03795,0) 50,5 (49,0-52,0) 6,6 (6,0-8,0) 8,5 (8,0-9,0)
4 группа 38 3450,0 (3170,03680,0) 50,0 (50,0-51,5) 5,8 (5,0-7,0) 7,6 (6,8-8,0)
5 группа 36 2780,0 (2585,02900,0) 49,0 (47,5-49,0) 7,0 (6,0-8,0) 8,2 (7,5-9,0)
6 группа 114 3360,0 (3195,03665,0) 50,0(50,0-51,0) 8,2 (8,0-8,6) 9,3 (8,0-10,0)
Контрольная группа 35 3520,0 (3250,03850,0) 50,0 (49,5-52,0) 7,8 (7,0-8,5) 8,5 (8,0-9,5)
Методы исследования.
Клинические: - анализ соматического, акушерско-
гинекологического анамнеза матерей, особенностей течения у них УГИ, беременности и родов; - тщательное динамическое общеклиническое наблюдение и обследование новорожденных с использованием лабораторных и инструментальных методов исследования, включающих а) оценку физического развития и степени зрелости с учетом гестационного возраста на основании таблиц перцентилей (Дементьева Г.М., Кузнецова В.В., 1978; Ильин Б.Н., 1978), б) ультразвуковое исследование ЦНС и
внутренних органов на аппарате «А1оса-880-650» (Япония), в) определение гемограммы, биохимического анализа и газов крови стандартными методами, рентгенологического обследования, анализа спинномозговой жидкости по показаниям.
Микробиологические исследования проводились при рождении ребенка в мазках из носоглотки, наружного слухового прохода, ануса. Для выявления аэробной флоры пользовались общепринятыми методами (Бергер М.О. 1982). Степень обсемененности исследуемых локусов оценивали по числу колониеобразующих единиц (КОЕ/мл). Выявление хламидий, уреаплазм, микоплазм, цитомегаловируса, вируса простого герпеса 2 типа проводилось методом точечной гибридизации (дот-гибридизации) с биотипированием ДНК-зондом из соскоба со слизистой зева, носа, конъюнктивы и мочи новорожденного (Сухих Г.Т. и соавт., 1997; Мызникова А.И. и соавт. 2006) с применением полуколичественной оценки. Антигены ЦМВ, ВПГ, а также антитела классов М и й к этим вирусам, хламидиям, уреаплазмам и микоплазмам определяли в пуповинной крови методами непрямой иммунофлюоресценции и ИФА с использованием моноклональных антител фирм «Ниармедик» и «Лабдиагностика». Для определения ЦМВ и ВПГ-2 в крови был использован также метод полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Иммунологические методы исследования. Объектом иммунологического исследования была периферическая кровь новорожденных детей. Исследование проводили на 1-2 ,4-7 сутки жизни.
1.У ровни сывороточных иммуноглобулинов определяли в реакции радиальной иммунодиффузии по Манчини (1965).
2.Фагоцитарную активность лейкоцитов (нейтрофилов и макрофагов) определяли по их поглотительной способности убитой взвеси 81арИ.аигеи5 Ьерт (Институт контроля и стандарта им.Тарасевича, Россия), выраженной в числе поглощенных микробных тел (ч.м.т.) - фагоцитарное число и в проценте клеток, участвующих в фагоцитозе - процент фагоцитоза.
З.Интерфероновый статус исследовали культуральным методом, предложенным С.С.Григорян и Ф.И.Ершовым (1988). Наряду с этим, уровни альфа- и гамма-ИФН в сыворотке крови, в спонтанных и стимулированных культурах клеток крови новорожденных определяли методом твердофазного ИФА. Для определения концентраций альфа-ИФН использовали тест-систему производства ООО «Протеиновый контур» (С.Петербург, Россия) с порогом чувствительности 10 пкг/мл. Для тестирования гамма-ИФН применяли набор реагентов Human IFN-гамма («Cytimmune», США) с порогом чувтвительности 3 пкг/мл.
4.0пределение фенотипической характеристики лимфоцитов проводили методом проточной цитофлюорометрии (FACScan фирмы «Becton Dickinson», США) двойным окрашиванием после их специфического связывания с моноклональными антителами отечественного производства («МедБиоСпектр» и «Сорбент», Россия).
5.Исследование концентраций цитокинов (пкг/мл) проводилось методом твердофазного ИФА в системе бидетерминантного определения антигена (ELISA) с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента (Котов А.Ю., 1999) в сыворотке крови, спонтанных и стимулированных культурах клеток крови новорожденных.
Для определения концентраций ИЛ-1, ФНО-альфа, ИЛ-8 (пкг/мл) использовали тест- системы производства ООО «Цитокин» (С.-Петербург) с порогом чувствительности 13 пкг/мл и 10 пкг/мл. Для тестирования ИЛ-4, и ИЛ-6 применяли наборы реагентов «Pro Con IL-4 и Pro Con IL-6» (ООО «Протеиновый контур», С.-Петербург) с порогом 10 пкг/мл и 8 пкг/мл. Оптическую плотность определяли на спектрофотометре «Multiscan» (длина волны 450 нм). По результатам строили калибровочную кривую.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном IBM-совместимом компьютере при помощи стандартного пакета прикладных программ Microsoft Excel 2000 и Statistica 6. В качестве характеристики изучаемых количественных показателей были
использованы медиана (Ме) и квартили (Р25-Р75). Сравнение групп наблюдения друг с другом проводили с помощью параметрических и непараметрических критериев (Котов Ю.Б., 2004, Реброва О.Ю., 2006).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. Значение особенностей течения УГИ, беременности и родов у матерей в реализации различных вариантов клинического состояния новорожденных.
Сравнительный анализ течения УГИ у матерей выделенных 6 групп новорожденных с учетом состояния их здоровья в раннем неонатальном периоде показал статистически значимую более высокую частоту таких заболеваний, как урогенитальный хламидиоз, уреаплазмоз и микоплазмоз у матерей 1 и 2 групп новорожденных (таблица 2), т.е. при явных клинических проявлениях ВУИ.
ТАБЛИЦА 2. ЭТИОЛОГИЯ УГИ У МАТЕРЕЙ С УЧЕТОМ ВЫДЕЛЕННЫХ ГРУПП НОВОРОЖДЕННЫХ.
Группы, (П) Микроорганизмы
ЦМВ п(%) ВПГ-2 п(%) Хламидии п(%) Уреаплазмы п(%) Микоплазмы п(%)
1(58) 48 (82,7) 43 (74,1) 42 (72,4) 35 (60,3) 21 (36,2)
2(39) 34 (87,2) 29 (74,4) 26 (66,6) 13 (33,3) 3(7,7)
3(33) 27 (81,8) 30 (90,9) 7 (21,2) 6(18,2) 2(6,1)
4(38) 30 (79,0) 28 (73,7) 6(15,8) 8(21,1) 0
5(36) 28 (77,8) 24 (66,6) 19 (52,8) 9(25,0) 7(17,4)
6(114) 60 (52,6) 75 (65,8) 18 (15,7) 22 (19,2) 8 (7,0)
Достоверность Р 1,2- 3,4,5,6=0,06 Р 1,2-3,4,5,6=0,58 Р 1,2- 3,4,5,6<0,001 Р 1,2- 3,4,5,6<0,001 Р 1,2- 3,4,5,6<0,001
Нами установлено, что возникновение УГИ в третьем триместре беременности, стадия острого или обострения хронического урогенитального инфекционного процесса к моменту родов (таблица 3) чаще отмечались у матерей новорожденных с острой ВУИ (1 и 2 группы). Отсутствие этиотропной и (или) иммунокорригирующей терапии УГИ во время беременности являлось статистически значимым фактором более частого развития тяжелых форм ВУИ у новорожденного. При отсутствии
статистически значимых различий в характеристике УГИ у матерей 1 и 2 групп проводимая во время беременности терапия позволяла избежать развития тяжелых форм инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных.
ТАБЛИЦА 3. ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ УГИ У МАТЕРЕЙ
Группы (П) УГИ вЗтр-ре беременности Стадия УГИ Терапия УГИ
Обострение хронической П (%) Острая М%) Этиотропная п(%) Имунокорригирующая п(%)
1(58) 32 (55,5) 35 (60,3) 15 (26) 21 (36,2) 10(17,2)
2(39) 16(41,0) 16(41,0) 7(18,0) 29 (74,4) 24(61,5)
3(33) 3 (9,1) 7(21,2) 1 (3,03) 21 (63,6) 16(48,4)
4(38) I 6 (15,8) 11 (29,0) 1 (2,6) 30 (79,0) 28 (73,4)
5(36) | 7<19,4) 4(11,1) 1 (2,75) 28 (77,8) 27 (75,0)
6(114) 13 (11,4) 20(17,5) 0 109(95,6) 88 (77,2)
Достоверность Р 1,2-3,4,5,6<0,001 Р 1,2-3,4,5,6<0,001 Р 1,23,4,5,60,001 Р 1 -2,3,4,5,6 <0,001 Р 1 -2,3,4,5,60,001
Среди осложнений беременности у матерей с УГИ следует выделить угрозу прерывания, которая диагностировалась с частотой 40-61%, статистически не различаясь в клинических группах.
Возникновение таких осложнений в процессе родов, как дородовое излитие околоплодных вод, развитие хориоамнионита, а также длительность безводного промежутка более 10,5 час было статистически значимым для рождения детей с генерализованными и тяжелыми локализованными формами ВУИ (таблица 4).
Таким образом, наши исследования показали, что критериями антенатального прогноза развития острой ВУИ у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ являются: возникновение УГИ в третьем триместре беременности, стадия острого или обострения хронического урогенитального процесса к моменту родов. Наряду с этим, в прогнозе
ТАБЛИЦА 4. ОСЛОЖНЕНИЯ ТЕЧЕНИЯ РОДОВ У МАТЕРЕЙ С УГИ.
Группы, (п) Слабость Хориоамнионит Длительность
родовой п(%) безводного
деятельности промежутка,
П(%) (час) Me (Р25-
Р75)
1(58) 25 (43,1) 12(20,7) 10,5 (8,5-13,9)
2(39) 5 (12,8) 0 7,12(3,9-8,9)
3(33) 1 (3,03) 0 6,58(1,12-8,4)
4(38) 12(31,6) 0 8,2(1,7-10,8)
5(36) 0 0 6,0 (2,5-8,2)
6(114) 3 (2,6) 0 6,2 (3,3-9,0)
Достоверность Р1- Р 1- Р1-
2,3,4,5,6«),001 2,3,4,5,6<0,001 2,3,4,5,6=0,004
развития тяжелых форм ВУИ у новорожденных важное значение имеют: отсутствие этиотропной и (или) иммунокорригирующей терапии в комплексе лечения УГИ во время беременности, длительность безводного промежутка более 10,5 часов, развитие хориоамнионита.
Особенности микробной контаминации новорожденных в зависимости от состояния их здоровья.
Частота выделения представителей аэробной микрофлоры в мазках со слизистой носоглотки, с кожи, из ануса у новорожденных выделенных 6 групп в момент рождения не имела статистически значимых различий и составила в 1 группе 61,8%, во 2 группе - 50%, в 3 группе - 56,7%, в 4 группе - 34,3%, в 5 группе - 52,8%, в 6 группе - 40%. Это согласуется с данными других исследователей (Тареева Т.Г., 2000, Базина М.И., 2000, Nagata Е., 2002 и др.) об ограниченной диагностической значимости этих возбудителей при ВУИ. Исследование видового состава аэробов выявило статистически значимую зависимость между тяжелыми формами ВУИ и выделением Klebsiella pneumonia со слизистой зева и ануса, которая определялась только у новорожденных 1 группы с частотой 9% (pl-2,3,4,5,6< 0,001).
Нами была установлена высокая частота контаминации представителями ИППП при тяжелых ВУИ: ВПГ-2 - 43,6%, ЦМВ - 58,2%, хламидиями - 41,8%, уреаплазмами - 52,7%, микоплазмами - 32,7% по сравнению с локализованными инфекционными процессами средней
степени тяжести (частота выделения не превышала 36%) и новорожденными без симптомов острой ВУИ (частота выделения составила от 6,25% в 6 группе до 13,3% - в 3 группе). Сочетанное выделение антигенов ВПГ-2 и ЦМВ из пуповинной крови новорожденных и одновременно из других локусов в момент рождения были характерным диагностическим и прогностическим критерием (р=0,003 и р=0,04) тяжелых форм ВУИ по сравнению с локальными среднетяжелыми формами.
Влияние урогенитальной инфекции матери на состояние иммунитета у новорожденного.
Исходные показатели иммунитета у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ, в целом (основная группа) по сравнению с детьми контрольной группы, характеризовались:
1. Признаками незрелости иммунокомпетентных клеток, что выражалось в виде статистически значимого повышения числа ранних предшественников Т- и В-лимфоцитов (CD38+), которые в среднем составили - 57,2%(42,3-75,1%) по сравнению с 34,5% (23,5-52,9%) у детей контрольной группы (р<0,05), незрелых Т-лимфоцитов (CD71+) - 21,5% (12,0-39,6%), и 8,2% (5,0-19,4%), р<0,05, незрелых форм нейтрофилов -13,5% (8,8-20,0%) и - 6,6% (3,2-10,4%), р<0,05 соответственно; также как и увеличение числа клеток, экспрессирующих рецепторы к ИЛ-2 (CD25+) -3,85% (1,5-6,9%), при контроле - 1,5% (0,3-4,8%), р<0,05, что могло являться результатом внутриутробной активации иммунитета, (Лолор Г.Д. и соавт., 2000, Хаитов P.M. и соавт. 2002, Aandahl Е.М. et all., 2004, Agaugue S. et all., 2007).
2. Снижением числа клеток-эффекторов врожденного и адаптивного иммунитета: Т-хелперов (CD4+) - 0,315х109/л (0,15-0,56x10%) по сравнению с контролем - 1,2х109/л (0,2-1,9х109/л), р<0,05; клеток-продуцентов ИЛ-2 (CD3+/CD3+IL2+) - 12,0% (8,1-16,9%), контроль - 28,6% (19,4-35,2%), р<0,05; цитотоксических лимфоцитов (CD8+) - 0,17х109/л (0,05-0,26x109/л), контроль - 0,64х109/л (0,18-1,Зх109/л), р<0,05;
нейтрофилов - 6,7x109/л (5,3-10,3х109/л), контроль - 11,4х109/л (7,8-14,2x10%), р<0,05.
3. Повышением в сыворотке крови уровней IgA - 0,12 г/л (0-0,65г/л), при контроле - 0,02г/л (0-0,15г/л), р<0,05, и IgM - 0,6г/л (0-0,8г/л), при контроле - 0,12г/л (0-0,2г/л), р<0,05, а также увеличением продукции ИЛ-4 - 41,6пкг/мл (21,2-59,0пкг/мл), при контроле - 20,5пкг/мл (11,9-28,32пкг/мл), р<0,05, что характеризует состояние активации гуморального звена иммунитета (Володин H.H., Дегтярева М.В., 2001, Karulin A.Y. et all., 2002 и др.).
4. Активацией клеток фагоцитарной системы (повышение количества моноцитов - 1,6% (0,25-2,86%) при контроле - 0,8% (0,25-1,2%), р<0,05, и их активированной фракции CD14+DR+ - 0,8% (0,3-2,4%) при контроле -0,4% (0,15-0,87%), р<0,05, незрелых форм нейтрофилов - 13,5% (8,8-20,0%) при контроле - 6,6% (3,2-10,4%), р<0,05) при снижении их эффекторных функций (снижении ФЧ - 2,6 ч.м.т. (2,05-3,35 ч.м.т.) при контроле - 8,3 ч.м.т. (5,8-11,2 ч.м.т.), р<0,05) и нарушении процесса представления антигена: снижение экспрессии HLADR - 4,1% (2,5-7,4%) при контроле -7,6% (4,5-10,1%), р<0,05 (Ершов Ф.И., 1996, Ellermann-Eriksen S., 2005, Kaufmann S.H.E. et all., 2005).
5. Повышением процента естественных киллеров (CD16+) - 11,9% (5,8-15,0%), при контроле - 5,8% (2,8-8,2%), р<0,05 и клеток с высокой цитотоксической активностью (CD16+CD8+) - 2,5% (1,4-4,5%) при контроле - 1,3% (0,4-2,1%), р<0,05, что могло свидетельствовать об активации клеток врожденного иммунитета (Абаева З.Р., 2001, Carroll М.С. et all. 2005, Takeuchi О. et all., 2007).
В настоящее время для оценки иммунного статуса большое внимание уделяется продукции цитокинов, которые принимают участие в
а
межклеточных взаимодействиях и позволяют оценить эффекторные функции врожденного и адаптивного иммунитета (Дегтярева М.В., 2000, Netea M.G. et all., 2004 и др.). В связи с непродолжительностью циркуляции
и кратковременностью спонтанной продукции цитокинов (Хаитов P.M. и соавт., 2002) оценить взаимосвязь этих показателей у новорожденных с наличием УГИ у матерей оказалось затруднительным, в связи с чем мы провели оценку индуцированной продукции исследуемых цитокинов (таблица 5).
ТАБЛИЦА 5. ИНДУЦИРОВАННАЯ ПРОДУКЦИЯ ЦИТОКИНОВ (ПКГ/МЛ) У НОВОРОЖДЕННЫХ В 1-ЫЕ СУТКИ ЖИЗНИ.
Цитокины Основная группа, п = 91 Контрольная группа, п=10
Альфа-ИФН 545,3(221,2-866,0)* 176,6(85,6-314,2)
Гамма-ИФН 22,7(18,6-29,3) 22,1(16,7-32,3)
ИЛ-1 96,5(37,8-178,7)* 198,7(133,8-390,8)
ИЛ-4 41,6(21,2-59,0)* 20,5(11,9-28,3)
ИЛ-6 2335(1465-5420) 3120(1976-6235)
ФНО-альфа 151,9(99,9-186,2)* 249,1(168,7-457,9)
♦Достоверность р<0,05 с контролем
Увеличение продукции альфа-ИФН у новорожденных
инфицированных матерей в 2,5-3 раза по сравнению с контрольной
группой, могло быть связано с внутриутробным вирусным
инфицированием, при котором повышение этого показателя является
благоприятным прогностическим фактором (Zdravkovic М., et al. 1997,
Bonjardim С.А., 2005). Продукция ИЛ-1 была в 2 раза ниже, чем в группе
контроля и была сопоставима с аналогичным показателем у детей,
родившихся в состоянии асфиксии (Дегтярева М.В., 2000). По нашему
мнению, низкая способность клеток к продукции ИЛ-1 у новорожденных
основной группы могла быть обусловлена как высокой частотой выделения
вирусов у матерей с УГИ (Фрейдлин И.С., 1999, Kapasi К., et all., 1998),
так и индукцией биосинтеза антагониста рецептора для ЙЛ-1, вызванной
ИЛ-4 (Хаитов P.M. и соавт., 2002), индуцированная продукция которого у
детей основной группы в 2 раза превышала аналогичный показатель в
группе контроля. Продукция ИЛ-6, являющегося по мнению ряда авторов
(Bessler Н. et all., 1999., Dollner Н. et all. 2001 и др.), маркером сепсиса, была
21
статистически сравнимой у новорожденных основной и контрольной групп. Продукция ФНО-альфа у новорожденных инфицированных матерей была ниже, чем в группе контроля. Оценка соотношения сывороточного содержания и индуцированной продукции ИЛ-4 и гамма-ИФН, выявила преобладание циркуляции и индуцированной продукции ИЛ-4 (57,36 пкг/мл и 41,6 пкг/мл) над гамма-ИФН (10,3 пкг/мл и 22,69 пкг/мл) у новорожденных инфицированных матерей в отличие от детей контрольной группы, что свидетельствовало о противовоспалительной направленности у них иммунологических реакций и являлось фактором риска реализации ВУИ (Сергеева В.А., 2004, Ng P.C. et all., 2003 и др.).
Таким образом, наши исследования показали, что УГИ матери во время беременности вызывала антигенную стимуляцию иммунной системы новорожденного, которая характеризовалась незрелостью и активацией клеток как врожденного, так и адаптивного иммунитета с недостаточностью эффекторных функций, диссоциацией продукции медиаторов и преобладанием противовоспалительной направленности иммунного ответа, что являлось одним из патогенетических механизмов развития инфекционно-воспалительных заболеваний в неонатальном периоде.
Клинико-иммунологические варианты патологических состояний в раннем неонатальном периоде у новорожденных матерей с УГИ.
На основании комплексной оценки анамнеза матерей, клинических данных и показателей иммунитета с использованием перцентильной шкалы основных иммунологических показателей у обследованных новорожденных были выделены следующие клинико-иммунологические варианты патологии в раннем неонатальном периоде.
У новорожденных 1 группы были выявлены два варианта иммунного реагирования.
1 вариант наблюдался у 30 новорожденных с генерализованными и тяжелыми локализованными формами ВУИ, которые родились у матерей с
УГИ преимущественно хламидийной (93,3%), уреаплазменной (90%) и микоплазменной (56,7%) этиологии, выявленной (60%) или обострявшейся (53,3%) в 3 триместре беременности. Отличительной характеристикой особенностей УГИ у матерей при этом клинико-иммунологическом варианте ВУИ явилась низкая частота проведения этиотропной (26,7%) и интерферонкорригирующей (13,3%) терапии во время беременности.
Более половины (63,3%) детей родились в состоянии асфиксии средней степени тяжести. Массо-ростовые показатели у большинства (93,3%) новорожденных соответствовали средним значениям для конкретного гестационного возраста. У 26 новорожденных была диагностирована внутриутробная пневмония, с одинаковой частотой (по 1 случаю) - внутриутробный сепсис, менингоэнцефалит, гастроэнтероколит, генерализованная форма неонатального герпеса. Для этого варианта патологии была характерна ранняя манифестации клинических симптомов ВУИ (в первые 12 часов жизни) с развитием инфекционного токсикоза, полиорганной недостаточности, тяжелого поражения ЦНС. В раннем неонатальном периоде умерли 2 ребенка от внутриутробной пневмонии и внутриутробного сепсиса.
Отличительными иммунологическими признаками у новорожденных явились: снижение количества СБЗ+ - 25,3% (20,0-37,5%) и С04+ - 18,9% (9,8-26,2%); значительное повышение числа СБ38+ - 70,4% (62,7-80,5%), С071+ - 19,4% (8,6-29,9%), СБ25+ - 11,2% (7,2-13,0), что в сумме указывало на выраженную активацию клеточного иммунитета по незрелому типу; активация фагоцитоза, выражающаяся в повышении числа нейтрофилов - 78,0% (70,0-85,0%) и моноцитов - 8,3% (5,7-11,0%), при нарушении представления антигена: снижение экспрессии НЬДОЯ -3,25% (1,7-5,2%); активация гуморального звена иммунитета в виде повышения уровня ^М - 1,2г/л (0,8-1,8г/л) при снижении числа СВ20+ -3,8% (2,0-4,6%) и уровня - 6,6г/л (3,7-8,0 г/л).
ИФС характеризовался повышением сывороточного ИФН (16 МЕ/мл) и способности лейкоцитов к продукции альфа-ИФН (128 МЕ/мл) при низкой способности лимфоцитов к выработке гамма-ИФН (<4,0 МЕ/мл). В сыворотке крови у всех детей определялся ИЛ-8, а в 75% случаев его количество превышало 50 пкг/мл. У новорожденных, умерших в раннем неонатальном периоде, выявлялось наиболее выраженное угнетение как альфа- (4-8 МЕ/мл), так и гамма- (<4 МЕ/мл) интерфероногенеза при низкой концентрации ИФН в сыворотке (<4 МЕ/мл), что позволяет рассматривать эти показатели в качестве прогноза неблагоприятного исхода (р=0,03) у новорожденных с ВУИ. Характерными особенностями продукции цитокинов являлись низкая способность лимфоцитов к продукции гамма-ИФН (<3 пкг/мл) и ИЛ-4 (<10 пкг/мл), высокая индуцированная продукция альфа-ИФН (1250,94 пкг/мл), снижение продукции ИЛ-6 (1036,09 пкг/мл), ИЛ-1 (94,9 пкг/мл), ФНО-альфа (185,6 пкг/мл).
Выявленный тип иммунного реагирования отличался активацией клеток врожденного и адаптивного иммунитета в сочетании с незрелостью и глубоким нарушением их эффекторных функций и характеризовал течение наиболее тяжелых, генерализованных форм ВУИ, предположительно, на фоне позднего антенатального инфицирования, с высоким риском летального исхода.
2 вариант имел место у 28 новорожденных с тяжелыми локализованными формами ВУИ, матери которых имели, в основном, хронические неспецифические инфекционно-воспалительные заболевания в урогенитальной сфере (60,7%), обострявшиеся во время настоящей беременности (50%), однако к моменту родов симптомы острой УГИ имели место только у 10,7% матерей. Следует отметить, что такие возбудители, как хламидии (50%), уреаплазмы (28,6%) и микоплазмы (14,3%) выделялись у беременных реже, чем в 1 варианте (р=0,006, р<0,001, р=0,0012). Частота проведения этиотропной (46,4%) и интерферонкорригирующей (21,4%) терапии УГИ во время беременности была несколько выше, чем в
предыдущем варианте, однако эти различия не были статистически значимыми (р=0,14, р=0,42). При этом клинико-иммунологическом варианте ВУИ с высокой частотой отмечались такие осложнения интранатального периода, как: слабость родовой деятельности (85,7%), развитие хориоамнионита (42,9%), острая гипоксия плода (53,6%). Подавляющее большинство новорожденных (92,8%) родились в состоянии асфиксии, у 64,3% детей имела место аспирация околоплодных вод. Среди нозологических форм ВУИ у новорожденных, также как при первом варианте, преобладали внутриутробные пневмонии (23 ребенка), в 3 случаях был диагностирован гастроэнтероколит, в 2 - интранатальная ЦМВИ. Сроки клинической манифестации ВУИ составляли от 15 до 60 часов после рождения ребенка, летальных исходов не отмечалось. Состояние иммунитета у новорожденных характеризовалось: снижением СБЗ+ - 30,7% (24,0-37,5%) и СЭ20+ - 2,0% (1,1-3,9%) в раннем неонатальном периоде; тенденцией к повышению уровня ^М - 0,6 г/л (0,3г/л-1,0г/л); снижением количества моноцитов - 0,2% (0,1%-1,45%) и нейтрофилов - 52,4% (41,5-65,3%) в первые сутки жизни при уменьшении процента клеток, участвующих в фагоцитозе - 19,5% (12,0-28,0%) и ФЧ -1,9 ч.м.т. (1,35-2,2 ч.м.т.) в раннем неонатальном периоде. В отличие от предыдущего варианта уровень незрелых иммунокомпетентных клеток не превышал 75 центиля. Повышения ИФН в сыворотке не отмечалось (4,0 МЕ/мл), способность лейкоцитов к продукции альфа-ИФН не отличалась от нормативных значений (48 МЕ\мл), а способность лимфоцитов к продукции гамма-ИФН была несколько выше, чем при 1-ом варианте (6 МЕ\мл). ИЛ-8 в сыворотке крови определялся в 30% случаев, а его уровень не превышал 50 пкг/мл. В целом индуцированная продукция провоспалительных цитокинов была несколько выше, чем при 1 варианте и составляла для гамма-ИФН - 6,9 пкг/мл, для ИЛ-1 - 113,82 пкг/мл, для ИЛ-6 - 1548,4 пкг/мл, для ФНО-альфа - 326,71 пкг/мл, для ИЛ-4 была ниже порогового уровня используемых тест-систем (<10 пкг/мл), что характеризовало
преобладание провоспалительного иммунного ответа в этой подгруппе новорожденных.
По нашему мнению, данный тип иммунного реагирования был характерен для таких форм течения заболевания, которые возникали в результате аспирации и заглатывания околоплодных вод с развитием аспирационных пневмоний, что больше свидетельствовало об интранатальном инфицировании и подтверждалось высокой частотой осложнений в родах, более поздними сроками манифестации ВУИ в раннем неонатальном периоде, отсутствием генерализованных форм инфекции и летальных исходов. Выявленные изменения в иммунограмме характеризовались отсутствием активации иммунитета, дефицитом фагоцитов, зрелых Т- и В-лимфоцитов, преобладанием провоспалительного иммунного ответа, который в связи с нарушениями продукции цитокинов и фагоцитоза был недостаточно эффективным, что привело к манифестации тяжелых форм ВУИ у новорожденных.
Во 2 клинической группе этиологическая структура УГИ, сроки ее выявления и выраженность симптомов воспаления у матерей не имели статистически значимых отличий от таковых в 1-ой группе. Однако проводимая в большинстве случаев этиотропная (74,4%) и иммунокорририрующая (61,5%) терапия во время беременности позволила избежать манифестации тяжелых форм ВУИ у новорожденных.
У подавляющего большинства новорожденных 2 группы массо-ростовые показатели были средними для конкретного гестационного возраста, ЗВУР 1 степени имела место у 10,25% детей, с такой же частотой при рождении диагностировалась асфиксия средней степени тяжести. Локализованные внутриутробные инфекционные процессы средней степени. тяжести у новорожденных были представлены: врожденным везикулопустулезом (35,9%), конъюнктивитом (41%), ринитом (10,25%), вульвовагинитом (7,7%), омфалитом (5,1%), кандидозом слизистой полости
рта (5,1%), в 2 случаях имело место сочетание ринита и конъюнктивита. Частота постнатальной инфекции в возрасте до 1 месяца составила 22,9%.
Отличительными чертами иммунного ответа у новорожденных с локализованными инфекционно-воспалительными заболеваниями средней степени тяжести являлись: повышение уровня ^М - 1,0 г/л (0,8-1,2 г/л) и ИФН - 16 МЕ/мл (8-64 МЕ/мл) в сыворотке крови, высокая способность к продукции альфа-ИФН - 128 МЕ/мл (64—512 МЕ/мл) и неизмененная способность лимфоцитов к продукции гамма-ИФН - 16 МЕ/мл (8-32 МЕ/мл). ИЛ-8 в сыворотке крови не определялся. Индуцированная продукция ИЛ-1 (105,9 пкг/мл) и ИЛ-4 (<10 пкг/мл) была сопоставима с таковыми в 1 группе, но ниже показателей группы контроля (р<0,05), продукция ФНО-альфа (584,6 пкг/мл) в 3 раза превышала значения контрольной группы, продукция гамма-ИФН (23,9 пкг/мл) и ИЛ-6 (3714,98 пкг/мл) не отличались от нормативных значений. Выявленное преобладание продукции гамма-ИФН (23,9 пкг/мл) над продукцией ИЛ-4 (<10 пкг/мл) свидетельствовало о провоспалительной направленности иммунного ответа.
По нашему мнению, иммунологическими характеристиками локализованных форм ВУИ средней степени тяжести у новорожденных являлись: отсутствие изменений количества и зрелости клеток врожденного и адаптивного иммунитета с преобладанием провоспалительного иммунного ответа. Диссоциация продукции эффекторных молекул (снижение ИЛ-1, ИЛ-4 и усиление ФНО-альфа, альфа-ИФН, 1§М) компенсировалась ненарушенной продукцией гамма-ИФН и протективным влиянием материнских
У матерей новорожденных 3 группы преобладали хронические рецидивирующие УГИ герпесвирусной этиологии (ВПГ-2 инфекция была обнаружена в 90,9%, ЦМВИ - в 81,8%), выявленные до наступления беременности (48,4%) или в первые два триместра (42,4%). Лечение УГИ во
время беременности с использованием виферона проводилось в 63,6% случаев.
У большинства новорожденных этой группы были выявлены морфологические изменения в ЦНС (72,7%) в виде: паравентрикулярных кист - у 20 новорожденных, вентрикуломегалии - у 3 новорожденных, участков кальциноза в таламусе - у 1 новорожденного. У 21,2% детей был диагностирован гидронефроз, у 6,1% выявлены участки фиброза в печени. В асфиксии средней степени тяжести родились 5 новорожденных. В большинстве случаев (87,9%) показатели физического развития детей были средними для конкретного гестационного возраста, у 4 новорожденных имела место гипотрофическая форма ЗВУР 1 степени. Течение раннего неонатального периода у большинства новорожденных этой группы было неосложненным (78,8%) или сопровождалось нарушениями адаптации средней степени тяжести в виде симптомов перинатального поражения ЦНС (21,2%). Постнатальная инфекция на первом месяце жизни была диагностирована в 30,3% случаях, отрицательная динамика данных нейросонографии имела место у 15,1% новорожденных.
Иммунный ответ у новорожденных 3 группы характеризовался: повышением числа СйЗ+ - 67,9% (48,7-70,0%), С020+ - 8,5% (6,7-17,1%), уровня ДО - 10,4 г/л (8,0-13,5 г/л), СБ8+ - 18,1% (15,0-22,6%), отсутствием 1§М в сыворотке крови; повышением числа клеток с маркером апоптоза (С095+) - 14,3% (8,0-35,2%). Состояние ИФС характеризовалось отсутствием повышения ИФН в сыворотке (8 МЕ/мл) с неизмененной способностью клеток к продукции гамма-ИФН - 8 МЕ/мл. Было выявлено снижение индуцированной продукции ИЛ-1 (17,5 пкг/мл) и ФНО-альфа (55,15 пкг/мл), повышение продукции альфа-ИФН (1457,8 пкг/мл) и ИЛ-4 (31,6 пкг/мл), продукция гамма-ИФН (20,9 пкг/мл) и ИЛ-6 (3448,9 пкг/мл) соответствовали нормативным значениям; преобладала
противовоспалительная направленность иммунного ответа на основании соотношения продукции гамма-ИФН и ИЛ-4.
Таким образом, состояние иммунитета у новорожденных 3 группы характеризовало законченный к моменту рождения инфекционный процесс, что подтверждалось увеличением числа зрелых клеток адаптивного иммунитета без нарушения их эффекторных функций, отсутствием изменения количества клеток врожденного иммунитета, противовоспалительной направленностью иммунологических реакций. Усиление продукции альфа-ИФН и снижение продукции ИЛ-1 и ФНО-альфа иммунологически подтверждали вирусную этиологию заболевания.
По нашему мнению, изменения со стороны ЦНС и внутренних органов, выявленные при рождении, в сочетании с показателями иммунитета позволяли предположить раннее внутриутробное инфицирование, преимущественно вирусной этиологии, с благоприятным исходом для жизнеспособности плода на фоне проводимой этиотропной терапии в антенатальном периоде, но с формированием стойких структурных изменений, преимущественно ЦНС, к моменту рождения. По-видимому, этот клинико-иммунологический вариант патологии новорожденных матерей с УГИ следует рассматривать как перенесенную внутриутробную вирусную инфекцию.
УГИ у матерей новорожденных с гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС (4 клиническая группа) характеризовалась ранним выявлением (78,9%) с ремиссией хронического инфекционного процесса (44,7%) во время беременности, что явилось следствием проведения этиотропной (79%) и иммунокорригирующей (73,4%) терапии. Отличительными анамнестическими особенностями у матерей этой группы были: высокая частота осложнений течения родов (44,7%) и острой гипоксии плода (26,3%).
Большинство новорожденных этой группы родились в состоянии асфиксии (76,3%), у 15,8% имела место гипотрофическая форма ЗВУР 1 степени. В раннем неонатальном периоде у всех детей отмечались симптомы гипоксически-ишемического поражения ЦНС разной степени
тяжести в виде синдрома повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (у 21 ребенка), синдрома угнетения ЦНС (у 15 детей), судорожного синдрома (у 2 детей). Патологические изменения при нейросонографии выявлялись в 65,8% случаев в виде: диффузного отека мозга (2 наблюдения), перивентрикулярной ишемии (15 наблюдений), ПИВК 1-2 степени (12 наблюдений), мелких кист хориоидальных сплетений (5 наблюдений). Постнатальные инфекционные заболевания на первом месяце жизни были диагностированы у 25,7% новорожденных этой группы.
У 20 детей этой группы без микробной контаминации имели место: повышение количества С016+ - 21,5% (13,9-28,9%) и активированных моноцитов (СО 14+011+) - 5,75% (3,4-8,2%.), отсутствие изменений ИФС ИЛ-8 в сыворотке крови не определялся. Была снижена индуцированная продукция ИЛ-1 (81,4 пкг/мл), показатели продукции альфа-ИФН (205,1 пкг/мл), гамма-ИФН (26,0 пкг/мл), ИЛ-4 (27,0 пкг/мл), ИЛ-6 (2295,08 пкг/мл), ФНО-альфа (231,8 пкг/мл) не отличались от аналогичных показателей контрольной группы, имел место баланс продукции гамма-ИФН и ИЛ-4.
Иммунный ответ у 18 детей этой группы с выявленной микробной контаминацией характеризовался: моноцитопенией - 0,4% (0,2-0,6%), снижением экспрессии НЬМЖ. антигена - 3,3% (1,3-5,4%), повышением уровня 1цМ в сыворотке крови - 0,7 г/л (0,4-0,84 г/л), повышением способности лейкоцитов к продукции альфа-ИФН (256 МЕ/мл) и снижением способности лимфоцитов к продукции гамма-ИФН (4 МЕ/мл). В 55,6% случаев в сыворотке крови определялся ИЛ-8 в количествах от 11,5 до 24,3 пкг/мл. Продукция ИЛ-1 (180,4 пкг/мл), ФНО-альфа (763,21 пкг/мл), альфа-ИФН (300,4 пкг/мл), ИЛ-6 (3842,7 пкг/мл) в 1,5-2 раза превышала таковую у детей без микробной контаминации, а индуцированная продукция гамма-ИФН (19,5 пкг/мл) и ИЛ-4 (17,9 пкг/мл) статистически значимо не отличались от показателей у новорожденных без контаминации и детей контрольной группы.
Таким образом, наши исследования показали, что перенесенная гипоксия у новорожденных инфицированных матерей, являлась дополнительным повреждающим фактором, способствующим увеличению антигенной нагрузки (Барашнев Ю.И., 2001, Bona Е. et all., 1999 и др.), и в условиях низкого риска внутриутробного инфицирования приводила к активации клеток врожденного иммунитета без нарушения их эффекторных функций. При сочетании гипоксии с микробной контаминацией иммунный ответ у новорожденных характеризовался повышенным потреблением макрофагов из кровеносного русла, повышением уровня IgM, циркуляцией в сыворотке крови ИЛ-8, увеличением индуцированной продукции ИЛ-1 и ФНО-альфа. Нарушение эффекторных функций иммунитета (снижение экспрессии HLADR антигена и способности лимфоцитов к продукции гамма-ИФН) не исключало манифестацию ВУИ, клинические проявления которой на фоне симптомов повреждения ЦНС и проводимой противоинфекционной терапии могли быть стертыми.
Этиологическая характеристика УГИ матерей новорожденных со ЗВУР (5 клиническая группа) была сравнима с таковой во 2 группе, однако ее раннее выявление (80,6%) и проводимая этиотропная (77,8%) и иммунокорригирующая (75%) терапия способствовали ремиссии хронических форм УГИ (55,5%). Характерными анамнестическими признаками в этой группе являлась фетоплацентарная недостаточность, выявляемая у половины беременных. В асфиксии средней степени тяжести родились 5,5% новорожденных, ЗВУР 1 степени имела место в половине случаев, ЗВУР 2 и 3 степени регистрировались с одинаковой частотой (25%). В раннем неонатальном периоде у 41,6% детей этой группы отмечались симптомы перинатального поражения ЦНС гипоксически-ишемического генеза легкой и средней степени тяжести, с изменениями при нейросонографии в 27,6% случаях: в виде перивентрикулярной ишемии (у 2 детей), субэпендимальных кровоизлияний (у 5 детей), мелких кист
хориоидальных сплетений (у 3 детей). Постнатальная инфекция на первом месяце жизни была диагностирована у 58,3% новорожденных.
Иммунный ответ у новорожденных со ЗВУР характеризовался: снижением количества CD3+ - 35,0% (23,0-45,5%), CD20+ - 2,7% (1,7-4,5%), CD8+ - 9,2% (4,4-13,1%), CD16+ - 7,4% (3,5-11,1%), моноцитов - 0,6% (0,40,8%), усилением экспрессии HLADR антигена - 11,7% (9,7-18,0%). Были установлены два типа ИФС. Отличительными особенностями первого типа ИФС были отсутствие ИФН в сыворотке крови и высокая способность лимфоцитов к продукции гамма-ИФН (64 МЕ/мл). Второй тип ИФС был сопряжен с наличием ИФН в сыворотке крови (16 МЕ/мл) и низкой способностью лимфоцитов к продукции гамма-ИФН (< 4 МЕ/мл). Способность лейкоцитов к продукции альфа-ИФН у всех новорожденных 5 группы была высокой (192 МЕ/мл). Имелась статистически значимая зависимость (р=0,004) между вторым типом ИФС и частотой постнатальной инфекции у новорожденных со ЗВУР. У 28,5% детей в сыворотке крови определялся ИЛ-8 в количествах от 16,9 до 230,5 пкг/мл. Индуцированная продукция альфа-ИФН (634,6 пкг/мл), ИЛ-6 (13225,2 пкг/мл) в 3 раза превышала показатели группы контроля, а продукция ИЛ-1 (180,6 пкг/мл), ФНО-альфа (430,6 пкг/мл), гамма-ИФН (18,4 пкг/мл) и ИЛ-4 (23,64 пкг/мл) не отличалась от нормативных значений, в целом по группе сохранялся баланс продукции гамма-ИФН и ИЛ-4.
Таким образом, недостаточность функции плаценты у беременных с УГИ приводила к формированию дисфункции иммунитета у новорожденных в виде дефицита клеток врожденного и адаптивного иммунитета с диссоциацией их эффекторных функций в раннем неонатальном периоде, что явилось одной из причин повышенной постнатальной инфекционной заболеваемости.
Отличительными особенностями УГИ у матерей клинически здоровых новорожденных (6 клиническая группа) являлись: отсутствие обострений в 3 триместре беременности (92,1%), проводимая этиотропная
(95,6%) и иммунокорригирующая (77,2%) терапия. Ранний неонатальный период у новорожденных протекал без осложнений. Постнатальная инфекция на первом месяце жизни была диагностирована у 22% детей.
Анализ показателей иммунитета не выявил статистически значимых отличий от контрольной группы у новорожденных без микробной контаминации (68 детей).
При установленной лабораторно микробной контаминации у 46 здоровых новорожденных выявлено увеличение числа СОЗ+ - 68,0% (48,570,0%) и СЭ20+ - 11,0% (7,6-15,0%), основных субпопуляций Т-лимфоцитов: СВ4+ - 50,5% (40,5-60,0%) и СБ8+ - 18,0% (13,5-22,5%); СБ 16+ - 20,3% (16,6-29,8%), уровня ДО - 12,5 г/л (9,9-14,5 г/л) в раннем неонатальном периоде; снижение количества нейтрофилов - 40,0% (32,046,0%) и моноцитов - 0,65% (0,4-1,0%) в первые сутки жизни. Отличительной особенностью ИФС являлась более высокая способность к продукции альфа-ИФН по сравнению со здоровыми неинфицированными новорожденными (128 МЕ\мл), способность к продукции гамма-ИФН (16 МЕ\мл) и уровень сывороточного ИФН (8 МЕ/мл) были сопоставимы с таковыми у здоровых неинфицированных новорожденных матерей с УГИ и у детей контрольной группы. Индуцированная продукция альфа-ИФН (545,3 пкг/мл), ИЛ-1 (329,6 пкг/мл) и ФНО-альфа (748,6 пкг/мл) в 2 раза превышала таковую у неинфицированных новорожденных 6 группы. Продукция гамма-ИФН (22,5 пкг/мл), ИЛ-4 (23,5 пкг/мл), ИЛ-6 (4070 пкг/мл) статистически значимо не отличались от аналогичных показателей неинфицированных здоровых новорожденных матерей с УГИ и от группы контроля, сохранялся баланс продукции гамма-ИФН и ИЛ-4.
Таким образом, нами установлено, что изменения показателей иммунитета у здоровых новорожденных матерей с УГИ зависели от наличия микробной контаминации, которая характеризовалась повышением числа зрелых иммунокомпетентных клеток, способных к выработке про- и противовоспалительных цитокинов, поддержание баланса которых
препятствовало манифестации ВУИ. Снижение количества фагоцитов в периферическом кровотоке за счет их повышенной миграции в места микробной колонизации и усиление продукции ИЛ-1 и ФНО-альфа являлись иммунологическими критериями внутриутробного инфицирования, а высокий уровень материнских ^О в сыворотке крови был одним из важнейших защитных механизмов от манифестации ВУИ.
Иммунологические критерии прогноза развития и ранней диагностики ВУИ.
На основании выявленных клинико-иммунологических вариантов патологии в раннем неонатапьном периоде у детей были установлены статистически значимые (р<0,05) иммунологические критерии прогноза развития и ранней диагностики ВУИ:
1. Повышение уровня в сыворотке крови ^М 1,0 г/л и более.
2. Повышение уровня сывороточного ИФН 16 МЕ/мл и более.
3. Снижение индуцированной продукции ИЛ-4 менее 10 пкг/мл.
На основании сравнительного анализа показателей иммунитета у новорожденных с явными клиническими симптомами ВУИ были выделены статистически значимые (р<0,05) иммунологические критерии тяжести ВУИ:
1. Лейкоцитоз более 22,5x10 9/л с нейтрофилезом более 78% в сочетании с повышением уровня ^М более 1,0 г/л и снижением уровня менее 6,6 г/л в сыворотке крови.
2. Повышение в периферическом кровотоке ранних предшественников Т- и В-лимфоцитов более 70,4%, незрелых Т-лимфоцитов более 19,4%.
3. Повышение ИФН в сыворотке крови 16 МЕ/мл и более в сочетании со снижением способности лимфоцитов к продукции гамма-ИФН менее 4 МЕ/мл или менее 3,0 пкг/мл.
4. Увеличение содержания ИЛ-8 в сыворотке крови более 50 пкг/мл и (или) снижение продукции гамма-ИФН менее 3,0 пкг/мл в сочетании с низкой продукцией ИЛ-4 (менее 10 пкг/мл).
Иммунологическим критерием прогноза летального исхода при ВУИ (р<0,05) явилось угнетение как альфа-(4-8МЕ/мл), так и гамма-(<4МЕ/мл) интерфероногенеза в сочетании с низкой концентрацией (<4МЕ/мл) ИФН в сыворотке крови.
Клинико-иммунологическая эффективность иммунокорригирующей терапии препаратом виферон в комплексе профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ.
Учитывая высокую значимость виферонотерапии в комплексе лечения УГИ у матерей во время беременности в качестве критерия прогноза развития ВУИ (Тареева Т.Г., 2000, Абаева З.Р., 2001 и др.) была проведена оценка ее клинико-иммунологической эффективности у 166 новорожденных. Наши исследования показали, что лечение вифероном в комплексной терапии дородовой подготовки беременных с УГИ способствовало у их новорожденных антенатальной иммунокоррекции, проявлявшейся статистически значимым (р<0,05) увеличением количества СБЗ+ в среднем с 1,2 до 3,4x10%, С04+ - с 0,3 до 0,9x10%, клеток-продуцентов ИЛ-2 - с 12,0 до 37,8%, усилением в 1,5 раза способности лимфоцитов к продукции гамма-ИФН, что характеризовало нормализацию иммунорегуляторных механизмов ТЫ иммунного ответа. Кроме того, лечение вифероном беременных снижало антигенную нагрузку иммунитета у новорожденного, что выражалось в уменьшении количества СБ 16+ в среднем с 0,4 до 0,2x10%, уровней 1цА (с 0,12 до 0,06 г/л) и 1§М (с 0,6 до 0,34 г/л), а также снижение в 2 раза способности лейкоцитов к продукции ИФН-альфа. Виферонотерапия матерей способствовала увеличению стимулированной продукции гамма-ИФН в среднем с 20,0 до 25,6 пкг/мл и уменьшению индуцированной продукции ИЛ-4 в среднем с 41,6 до 27,5
пкг/мл с восстановлением баланса их продукции у новорожденных к моменту рождения.
Положительный клинический эффект антенатальной иммунокоррекции вифероном характеризовался снижением частоты ВУИ у новорожденных в 1,5 раза, как за счет тяжелых форм (с 20 до 12%), так и за счет локальных инфекционных процессов средней степени тяжести (с 17,5 до 9%), а также патологии неинфекционного характера - асфиксии при рождении с 23,8 до 12,7%, гипоксически-ишемических поражений ЦНС с
47.5 до 21%, ЗВУР с 22,5 до 13,3%, морфо-функциональной незрелости с 18,8 до 12%.
Назначение виферона новорожденным, родившимся у матерей с УГИ, в комплексе лечения и профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний проводилось в первые три дня жизни на основании факторов антенатального риска развития ВУИ, клинических проявлений заболевания, наличия микробной контаминации при рождении.
Использование виферона у новорожденных в раннем неонатальном периоде в целом приводило к уменьшению количества СЭ38+ в среднем с
75.6 до 32,8%, СБ71+ в среднем с 15,4 до 5,1%, СЭ25+ в среднем с 5,4 до 3,0%, что свидетельствовало об уменьшении активации клеточного иммунитета. На фоне лечения наблюдалась нормализация числа С04+ и клеток-продуцентов ИЛ-2, происходило снижение в сыворотке крови уровней 1§А почти в 3 раза (с 0,29 до 0,1 г/л) и ^М- в 2 раза (с 0,34 до 0,17 г/л), статистически значимых различий в уровнях \gG не было установлено. Применение виферона способствовало нормализации количества нейтрофилов со статистически значимым уменьшением процента их незрелых форм (с 18,0 до 8,5%), снижению количества моноцитов (с 6,9 до 4,0%). Влияние виферонотерапии на продукцию цитокинов (таблица 6) характеризовалось статистически значимым усилением продукции гамма-ИФН, ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-альфа, что свидетельствовало об улучшении функционального состояния иммунокомпетентных клеток. Увеличение
продукции провоспалительных цитокинов после виферонотерапии является иллюстрацией развития адекватного иммунного ответа новорожденных в условиях ВУИ. Восстановление баланса продукции гамма-ИФН и ИЛ-4 у детей после использования виферона подтверждает его иммуномодулирующий эффект. Индивидуальный ретроспективный анализ эффективности виферона у новорожденных позволил обосновать дифференцированные схемы его использования у новорожденных высокого инфекционного риска с учетом формы заболевания, дозы препарата и длительности использования.
ТАБЛИЦА 6. ИНДУЦИРОВАННАЯ ПРОДУКЦИЯ ЦИТОКИНОВ (ПКГ/МЛ) У НОВОРОЖДЕННЫХ НА 5-7 СУТКИ ЖИЗНИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВИФЕРОНОТЕРАПИИ.
Группы новорожденных, п Апьфа-ИФН Гамма-ИФН ИЛ-1 ИЛ-4 ИЛ-6 ФНО-альфа
Без виферонотерапии п=31 276,5 (145,7426,4) 9,0 (2,9-18,0) 97,4 (43,7236,9) 37,8 (11,985,7) 2681,5 (1594,83865,5) 344,3 (231,2-487,5)
С виферонотерапией п=60 343,0 (201,1651,1) 26,2* (11,035,7)** 175,0* (78,5353,8)** 22,7* (11,949,2) 5815,0* (2286,98045,8) 552,5* (431,5-801,2)
Контроль п=10 247,9 (132,5567,5) 46,7 (27,979,0) 448,6 (152,9745,1) 20,8 11,929,9 7902,2 (5875,09867,5) 450,6 (285,2-578,5)
"■Достоверность р<0,05 с группой сравнения """Достоверность р<0,05 с контролем
Таким образом, нами показано, что иммунокоррекция вифероном у новорожденных в раннем неонатальном периоде способствует увеличению числа зрелых иммунокомпетентных клеток, нормализации эффекторных механизмов ТЫ иммунного ответа, усилению продукции провоспалительных иммуноцитокинов с восстановлением их баланса с противовоспалительными, что позволяет сократить длительность заболевания, предотвратить развитие его тяжелых форм и снизить стоимость лечения у новорожденных с ВУИ.
Наши исследования показали, что использование виферона в комплексном лечении и профилактике инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных по сравнению с лечением без виферона
привело к уменьшению длительности инфекционно-воспалительного заболевания с 14,8 до 11,2 дней, продолжительности использования антибиотиков с 10,4 до 6,8 дней, необходимости проведения ИВ Л (с 18,5 до 5,3%) и переливания препаратов крови (с 26,1 до 12,4%), почти трехкратному снижению частоты постнатальных инфекций (с 53,5 до 19,5%).
ВЫВОДЫ.
1. Инфекционно-воспалительные заболевания урогенитального тракта у матерей во время беременности приводят в 64,2 % случаев к заболеваниям у новорожденных в раннем неонатальном периоде, причем манифестные формы ВУИ встречаются в 40,9% наблюдений и включают в себя как острые инфекционно-воспалительные заболевания разной степени тяжести (30,5%), так и последствия перенесенной ВУИ в виде морфологических изменений в ЦНС и внутренних органах новорожденных (10,4%).
2. Антенатальными критериями прогноза развития острых манифестных форм ВУИ у новорожденных являются: стадия острого или обострения хронического инфекционного урогенитального процесса у матерей в 3 триместре беременности наряду с отсутствием этиотропной или иммунокорригирующей терапии в комплексе лечения УГИ во время беременности, длительностью безводного промежутка более 10,5 часов, развитием хориоамнионита при формировании тяжелых форм ВУИ.
3. Для тяжелых форм ВУИ характерны: высокая частота (до 58,2%) контаминации ВПГ-2, ЦМВ, хламидиямй, уреаплазмами, микоплазмами, а также сочетанное выделение антигенов ЦМВ и ВПГ-2 из пуповинной крови новорожденных и одновременно из других локусов.
4. Особенностями иммунитета новорожденных, родившихся у матерей с УГИ, в раннем неонатальном периоде по сравнению со здоровыми новоровденными неинфицированных матерей являются: внутриутробная активация врожденного и адаптивного иммунитета с выбросом незрелых и дефицитом зрелых иммунокомпетентных клеток и недостаточностью их эффекторных функций; снижение ТЫ иммунного 38
ответа; противовоспалительная направленность иммунологических реакций.
5. У новорожденных, родившихся у матерей с УГИ, выявляются клинико-иммунологические варианты патологических состояний в раннем неонатальном периоде, которые находятся в тесной зависимости от клинических проявлений и тяжести патологии. Манифестные формы ВУИ у новорожденных характеризуются активацией врожденного и адаптивного иммунитета, функциональной незрелостью иммунокомпетентных клеток с нарушением их эффекторных функций, степень выраженности которых определяется клиническими проявлениями и тяжестью ВУИ.
6. У новорожденных без клинических проявлений инфекционно-воспалительных заболеваний в раннем неонатальном периоде особенностями иммунного ответа являются: при гипоксически-ишемическом поражении ЦНС - активация клеток врожденного иммунитета в виде увеличения числа фагоцитов и ЕК без нарушения цитокинового статуса; при синдроме задержки внутриутробного развития -дисфункция иммунитета в виде дефицита клеток врожденного и адаптивного иммунитета с диссоциацией их эффекторных функций; у здоровых новорожденных иммунный ответ зависит от микробной контаминации и при ее наличии характеризуется дефицитом числа фагоцитов с усилением их функции, компенсаторным увеличением числа зрелых иммунокомпетентных клеток и уровня
7. Научно обоснованы иммунологические критерии прогноза развития и ранней диагностики ВУИ, в том числе тяжелых форм, в раннем неонатальном периоде у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ, с использованием количественных показателей врожденного и адаптивного иммунитета и их функционального состояния.
8. Использование виферона в комплексной терапии УГИ у беременных способствует антенатальной иммунокоррекции у плода, проявляющейся в виде повышения стимулированной продукции провоспалительных иммуноцитокинов, уменьшением антигенной нагрузки,
что приводит к снижению частоты внутриутробной инфекции в 1,5 раза и патологии неинфекционного характера - в 2 раза.
9. Направленная иммунокоррекция вифероном у новорожденных в раннем неонатальном периоде способствует увеличению числа зрелых иммунокомпетентных клеток, нормализации Thl иммунного ответа, усилению продукции провоспалительных иммуноцитокинов с восстановлением их баланса с противовоспалительными, что приводит к сокращению длительности инфекционно-воспалительного заболевания и продолжительности антибактериальной терапии на 1/3, уменьшению в 2-3 раза необходимости переливания препаратов крови и проведения ИВЛ, снижению более чем в 2,5 раза частоты постнатальных инфекций.
Практические рекомендации.
1. С целью оптимизации лечебно-профилактических мероприятий у новорожденных матерей с УГИ рекомендуется проведение этапного прогнозирования ВУИ, которое должно включать выявление факторов риска развития заболеваний у новорожденных.
A) критериями положительного антенатального прогноза развития ВУИ являются:
- выявление УГИ у матери в третьем триместре беременности;
- стадия острого или обострения хронического инфекционного урогенитального процесса у матери в третьем триместре беременности;
- отсутствие этиотропной и (или) иммунокорригирующей терапии в комплексе лечения УГИ во время беременности (для развития тяжелых форм ВУИ).
Б) критериями положительного интранатального прогноза развития тяжелых форм ВУИ являются:
- длительность безводного промежутка более 10,5 часов;
- развитие хориоамнионита.
B) микробиологическими критериями прогноза развития тяжелых форм ВУИ являются:
- контаминация слизистой ротоглотки и кишечника новорожденного Klebsiella pneumonia в количествах 104 КОЕ/мл и более в момент рождения;
- выделение у новорожденного антигенов ВПГ-2 и ЦМВ в пуповинной крови и одновременно из других локусов в момент рождения.
2. Ранняя диагностика ВУИ основывается на следующих иммунологических показателях, полученных до назначения иммунокорригирующей терапии новорожденному:
- повышение уровня в сыворотке крови 1дМ 1,0 г/л и более;
- повышение сывороточного ИФН 16 МЕ/мл и более;
- снижение индуцированной продукции ИЛ-4 менее 10 пкг/мл.
3. Иммунологическими критериями тяжести ВУИ у новорожденных являются:
- лейкоцитоз более 22,5x109л с нейтрофилезом более 78% в сочетании с повышением уровня ^М более 1,0 г/л и снижением уровня менее 6,6 г/л в сыворотке крови;
- повышение в периферическом кровотоке ранних предшественников Т- и В-лимфоцитов более 70,4%, незрелых Т-лимфоцитов более 19,4%;
- повышение концентрации ИФН в сыворотке крови 16 МЕ/мл и более в сочетании со снижением способности лимфоцитов к продукции гамма-ИФН менее 4 МЕ/мл;
- увеличение содержания ИЛ-8 в сыворотке крови более 50 пкг/мл и (или) снижение продукции гамма-ИФН менее 3 пкг/мл.
4. Иммунологическим критерием прогноза летального исхода у новорожденных с ВУИ является снижение способности к продукции как алъфа-(4-8МЕ/мл), так и гамма-(менее 4 МЕ/мл) ИФН при низкой концентрации ИФН в сыворотке крови (4 МЕ/мл и менее).
5. В комплексе лечения и профилактики ВУИ у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ, рекомендуется использовать препарат виферон, режим дозирования которого определяется факторами антенатального риска развития ВУИ, клиническими проявлениями заболевания, наличием микробной контаминации при рождении.
□ При положительном антенатальном прогнозе на ВУИ, наличии у новорожденных локальных инфекционных процессов средней степени тяжести, морфологических изменений в ЦНС и внутренних органах, а
также при лабораторно установленной микробной контаминации при рождении у здоровых новорожденных и у детей с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС назначается виферон-1 (150000 МЕ) 2 раза в день в течение 5 дней.
□ Новорожденным с задержкой внутриутробного развития назначается виферон-1 (150000 МЕ) 2 раза в день в течение 10 дней.
□ При тяжелых формах ВУИ назначается виферон-2 (500000 МЕ) 2 раза в день 5 дней.
а Не нуждаются в постнатальной иммунокоррекции здоровые новорожденные и дети с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС без микробной контаминации или после проведения антенатальной иммунокоррекции.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.
1. Прогнозирование нарушений состояния плода и новорожденного. //Ж. Российский вестник акушера-гинеколога, -1995, №4, С. 14-20. /соавт.: Федорова М.В., Котов Ю.Б., Лукашенко С.Ю., Ларичева И.П., Петрухин В.А.
2. Беременность при урогенитальном хламидиозе.//Ж. Российский вестник акушера-гинеколога,-1996, №4, С. 105-11 l./соавт.: Тареева Т.Г., Радзинский В.Е., Микаелян A.B., Кузьменко Л.Э., Цветаева Т.Ю., Федотова A.B.
3. Роль виферонотерапии в профилактике тяжелых перинатальных осложнений при генитальном герпесе.// Матер. IV Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство», -М.,-
1997.С.236. /соавт.: Малиновская В.В., Тареева Т.Г., Шумина A.B., Федотова A.B.
4. Защита плодов и новорожденных с высоким риском перинатальной инфекции.// Методические рекомендации МЗ РФ.-М.,-1997. 20 с./соавт.: ФедороваМ.В., Тареева Т.Г., Радзинский В.Е., Шугинин И.О., Микаелян A.B., Ткачева И.И., Туманова В.А.
5. Применение виферона при смешанной герпетической инфекции в акушерстве. // Матер. V Росс.нац.конгресса «Человек и лекарство», М., -1998, С. 212. /соавт.: Федорова М.В., Тареева Т.Г., Шумина A.B., Котов Ю.Б.
6. Новые подходы к виферонотерапии у новорожденных с тяжелыми формами внутриутробных инфекций. // Матер. V Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство», М.,
1998, С. 251. /соавт.: Кузьменко Л.Э., Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф., Шумина A.B.
7. Особенности течения раннего неонатального периода и прогностические критерии нарушений адаптации у новорожденных группы высокого инфекционного риска. //Матер. Всеросс. научно-практич. конф. ассоциации акушеров-гинекологов «Актуальные вопросы инфекций в акушерстве и гинекологии», С-Пб., 1998, С. 132-133. /соавт.: Аксенов А.Н., Кузьменко Л.Э., Котов Ю.Б.
8. Объективные критерии ранней диагностики внутриутробных инфекционных заболеваний и оптимизация их терапии у новорожденных детей. //Матер. Всеросс. научно-практич. конф. ассоциации акушеров-гинекологов «Актуальные вопросы инфекций в акушерстве и гинекологии», С-Пб., 1998, С. 136-137. /соавт.: Кузьменко Л.Э., Малиновская В.В., Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф.
9. Прогностическая значимость показателей интерферонового статуса и роль интерферонкорригирующей терапии в профилактике внутриутробного инфицирования при доношенной беременности. //Матер. Всеросс. научно-практич. конф. ассоциации акушеров-гинекологов «Актуальные вопросы инфекций в акушерстве и гинекологии», С-Пб., 1998, С. 145. /соавт.: Федотова A.B., Ткачева И.И., Шугинин И.О.
10. Прогнозирование нарушений адаптации и тактика ведения раннего неонатального периода у новорожденных группы высокого инфекционного риска. //Сб. научных трудов МОНИКИ «Актуальные проблемы педиатрии». -М., -1998. /соавт.: Аксенов А.Н., Кузьменко Л.Э., Тареева Т.Г., Котов Ю.Б.
11. Прогностические критерии внутриутробной инфекции при акушерской и экстрагенитальной патологии. //Методические указания МЗ РФ № 97/142. /соавт.: Федорова М.В., Тареева Т.Г., Шугинин И.О., Микаелян A.B., Ткачева И.И., Туманова В.А., Кузьменко Л.Э., Никольская И.Л., Лукашенко С.Ю., Федотова A.B., Шумина A.B.
12. Роль виферонотерапии в профилактике тяжелых перинатальных осложнений при генитальном герпесе. // Ж. ЗППП-1997. -№4. -С. 50. /соавт.: Малиновская В.В., Тареева Т.Г., Шумина A.B., Федотова A.B., Кузьменко Л.Э.
13. Пятилетний опыт применения препарата виферон в акушерстве. // Матер. VI Росс, нац. конгресса «Человек и лекарство», -М., -1999. -С. 334. / соавт.: Малиновская В.В., Тареева Т.Г., Федотова A.B., Витушко С.А., Шумина A.B.
14. Профилактика и лечение перинатальных осложнений при высоком риске внутриутробного инфицирования у беременных с аутоиммунными нарушениями. // Матер. VI Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство», -М., -1999. -С. 346. /соавт.: Тареева Т.Г., Шумина A.B., Аксенов А.Н., Гришин В.Л., Яковлева Н.И.
15. Значение определения естественных аутоантител у беременных с вирусно-бактериальными инфекциями. // Росс, иммунологический журнал. -1999. -Vol. 4. -Suppl. I. P. 296. /соавт.: Тареева Т.Г., Полетаев А.Б., Будыкина Т.С., Котов Ю.Б.
16. Рациональные методы профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний матери, плода и новорожденного при акушерской и экстрагенитальной патологии. // Ж. Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов, -1999. -№3. С. 80-84. /соавт.: Тареева Т.Г., Ткачева И.И., Федотова A.B., Шугинин И.О., Микаелян A.B., Никольская И.Г., Туманова В. А.
17. Профилактика и лечение осложнений у новорожденных, инфицированных цитомегаловирусом. // Матер. VI Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство», -М., -1999. -С. 306. /соавт.: Кузьменко Л.Э., Башакин Н.Ф., Аксенов А.Н., Троицкая М.В.
18. Интерферонкорригирующий и иммуномодулирующий эффект препарата виферон у новорожденных высокого инфекционного риска. // Росс, иммунологический журнал. -Vol. 4. Suppl. 1. -Р.294. /соавт. Малиновская В.В.
19. Features of early adaptation at newborn high infections risk. //J. of obstetrics and womens diseases. -1999. -Vol. XLVIII. -P. 30. /соавт.: Аксенов A.H., Кузьменко Л.Э.
20. New approaches to treatment of mixed virus infection combined with autoimmune reactions in gravidae. //J. of obstetrics and womens diseases. -1999. -Vol. XLVIII. -P. 158. /соавт.: Тареева Т.Г., Федорова M.B., Ткачева И.И., Шумина A.B.
21. Особенности иммунокорригирующей терапии при смешанной урогенитальной инфекции и аутоиммунных процессах у беременных. // Матер. VII Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство». -М., 2000. -С. 320. /соавт.: Тареева Т.Г., Малиновская В.В., Будыкина Т.С.
22. Тактика ведения новорожденных с тяжелыми формами внутриутробной инфекции. // Матер. VII Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство». -М., 2000. -С. 344. /соавт.: Аксенов А.Н., Кузьменко Л.Э.
23. Интенсивная терапия новорожденных группы высокого инфекционного риска. //Матер. Всеросс. научно-практич. конф. «Внутриутробные инфекции плода и
новорожденного», - Саратов, 2000. -С. 19. /соавт.: Аксенов А.Н., Кузьменко Л.Э., Башакин Н.Ф., Тареева Т.Г.
24. Особенности иммунного гомеоегаза и интерферонового статуса новорожденных от матерей, инфицированных цитомегаловирусом и вирусом простого герпеса. //Росс, иммунологический журнал. -Vol. 5. -№2. -2000. - Р. 177-184. /соавт.: Малиновская В.В., Сускова B.C., Абаева З.Р., Орлова Н.Г.
25. Состояние иммунного и интерферонового статуса новорожденных при виферонотерапии беременных с цитомегаловирусной и герпетической инфекцией. //Росс, иммунологический журнал. - Vol. 5. -№2. - 2000. -Р. 185-190. /соавт.: Тареева Т.Г., Малиновская В.В., Сускова B.C., Абаева З.Р., Аксенов А.Н.
26. Disturbances of the interferon system and its correlation in newborn from mothers with cytomegalovirus (CMV) and herpes simplex virus (HSV) infection. //J. of Interferon and Cytokine Research. -Vol. 19. -S. 1. -September, 2000. -P. ПО. /соавт.: Малиновская В.В., Абаева З.Р., Аксенов А.Н.
27. Early adaptation at newborns high infectious risk. //Intern. J. of Gyn. & Obst. -Vol. 70. -S. 1. -2000. -P. 128. /соавт.: Аксенов A.H., Кузьменко Л.Э., Тареева Т.Г., Башакин Н.Ф.
28. Forecasting of the heavy forms intrauterine infection by estimation of features hormonal function feto-placental complex. Intern. J. of Gyn. & Obst. - Vol. 70. -S. 1. -2000. -P. 124. /соавт.: Тареева Т.Г., Кузьменко Л.Э., Будыкина Т.С., Башакин Н.Ф.
29. Иммунокорригирующая терапия в неонатальном периоде у новорожденных группы высокого инфекционного риска. //В кн. «Иммунокоррекция в педиатрии» /Практическое руководство для врачей/Под ред. Костинова М.П. - М.: Медицина для всех, 2001. - С. 174-182. /соавт.: Кузьменко Л.Э., Аксенов А.Н.. Башакин Н.Ф., Малиновская В.В., Сускова B.C., Абаева З.Р.
30. Особенности иммунного гомеостаза новорожденных при смешанной урогенитальной инфекции. // Матер. I Московского международного симпозиума «Иммунология и иммунопатология системы мать-плацента-новорожденный». -М., 2001. - С. 23-25. /соавт.: Тареева Т.Г., Федорова М.В., Башакин Н.Ф., Малиновская В.В.
31. Влияние виферона на функциональную активность лимфоцитов новорожденных от вирусинфицированных матерей. // Ж. Аллергология и иммунология. -2001. -Т. 2. -№2. -С. 34. /соавт.: Абаева З.Р., Малиновская В.В., Сускова B.C., Тареева Т.Г.
32. Становление иммунитета в раннем неонатальном периоде при смешанной урогенитальной инфекции у матерей. //Ж. Аллергология и иммунология. -2001. -Т. 2. -№2. -С. 52. /соавт.: Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф., Малиновская В.В., Абаева З.Р.
33. Клинико-иммунологические подходы к применению препарата виферон в акушерстве. // Матер. VIII Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство», -М., 2001. -С. 377. /соавт.: Тареева Т.Г., Малиновская В.В., Будыкина Т.С.
34. Эффективность применения препарата виферон с целью профилактики и лечения осложнений у новорожденных. // Marep.VIII Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство», -М., 2001. - С. 407. /соавт.: Малиновская В.В., Тареева Т.Г., Аксенов А.Н.
35. Патогенетическая терапия новорожденных при аутоиммунных нарушениях у матерей со смешанной урогенитальной инфекцией. //Ж. Антибиотики и химиотерапия. -2000. -Т. 45. -С. 25-26. /соавт.: Будыкина Т.С., Тареева Т.Г., Аксенов А.Н..
36. Прогностические критерии и алгоритм интерферонкорригирующей терапии при вирусных и бактериальных инфекциях у беременных и новорожденных. // Методические рекомендации МЗ РФ. -М., -2001. 20 с. /соавт.: Краснопольский В.И., Федорова М.В., Малиновская В.В., Полетаев А.Б., Тареева Т.Г., Ткачева И.И., Шугинин И.О., Микаелян А.В., Федотова А.В., Будыкина Т.С., Аксенов А.Н., Кузьменко Л.Э.
37. Формирование иммунного ответа у новорожденных при смешанной урогенитальной инфекции у матерей. // Ж. Медицинская иммунология. -2002. -Т. 4. -№2. -С. 230. /соавт.: Кузьменко Л.Э., Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф., Малиновская В.В.
38. Коррекция уровней естественных аутоантител и интерферонового статуса у новорожденных при смешанной урогенитальной инфекции у матерей. // Матер. IX Росс, нац. конгресса «Человек и лекарство», -М., -2002. -С. 66. /соавт.: Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф., Кузьменко Л.Э., Павлович И.В., Будыкина Т.С.
39. Клинико-иммунологическое обоснование виферонотерапии у новорожденных при смешанной урогенитальной инфекции у матерей. // Матер. I Всеросс. конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», -М., -2002. -С. 169. /соавт.: Малиновская В.В., Башакин Н.Ф., Аксенов А.Н., Кузьменко Л.Э., Сускова B.C.
40. Клинико-иммунологический эффект иммунокоррекции у новорожденных при смешанной урогенитальной инфекции у матерей. // Матер. IV Росс, форума «Мать и дитя», -2002. -Т. 2. -С. 491. /соавт.: Кузьменко Л.Э., Башакин Н.Ф., Павлович И.В., Малиновская В.В.
41. Relation of alternations in interferon system to immune indiced in newborns with intrauterine infection and of its correction. //J. of Interferon and Cytokine Research. -Vol. 22. -Suppl. 1. -2002. -P. 159. /соавт.: Малиновская B.B., Кузьменко Л.Э., Брагина Г.С.
42. Клинико-иммунологическая адаптация новорожденных, родившихся у матерей с инфекционно-воспалительными заболеваниями урогенитального тракта. // Ж. Российский вестник акушера-гинеколога. -2003. -№3. -С. 19-22. /соавт.: Башакин Н.Ф., Аксенов А.Н., Павлович И.В., Лебедева Е.А., Малиновская В.В.
43. Нарушения баланса цитокиков у новорожденных при урогенитальной инфекции у матерей и способы их коррекции. И Матер. X Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство», -М., -2003. -С.481. /соавт.: Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф., Малиновская В.В., Мешкова E.H., Сускова B.C.
44. Виферон - препарат выбора для проведения антенатальной иммунокоррекции при смешанной урогенитальной инфекции во время беременности. // Матер. X Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство», - М., - 2003. -С. 482. /соавт.: Тареева Т.Г., Малиновская В.В., Башакин Н.Ф., Парфенов В.В., Сускова B.C.
45. Система иммунокоррекции при хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях у беременных. // Пособие для врачей. -М., -2003. -28 с. /соавт.: Краснопольский В.И., Тареева Т.Г., Малиновская В.В., Шугинин И.О., Микаелян A.B., Федотова A.B., Ткачева И.И., Ефанов A.A.
46. Результаты научных исследований отделения неонатологии МОНИИАГ за 1998-2002 гг. // Сб. научн. трудов «Актуальные проблемы акушерства и гинекологии и перспективы их решения в Московской области» - М.:МЕДпрессинформ. - 2003. - С. 107-114. /соавт.: Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф., Кузьменко Л.Э., Троицкая М.В.
47. Цитокины. IIВ кн. «Клинико-иммунологические эффекты иммунобиологических препаратов», под ред. Костинова М.П., Медуницына Н.В. -М., -2004. -С. 207-234. /соавт.: Малиновская В.В., Тареева Т.Г., Башакин Н.Ф.
48. Определение размеров вилочковой железы у новорожденных с внутриутробной инфекцией различной тяжести. // Матер. IV Всеросс. конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», -М., -2005. -С. 131. /соавт.: Башакин Н.Ф., Аксенов А.Н., Кузьменко Л.Э., Лебедева Е.А.
49. Ультразвуковая тимометрия у новорожденных: корреляция с тяжестью внутриутробной инфекции. // Матер. VIII Всеросс. научн. форума «Мать и дитя», -М., -2006. - С. 584. /соавт.: Аксенов А.Н., Кузьменко Л.Э., Башакин Н.Ф., Лебедева Е.А.
50. Виферон в комплексе профилактики инфекционных осложнений у новорожденных. // Матер. XIII Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство», -М., -2006. /соавт.: Тареева Т.Г., Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф.
51. Мониторинг беременных с вирусными инфекциями семейства герпеса. //Медицинская технология МЗ РФ. -М., -2006. - 40 с. II соавт.: Краснопольский В.И., Тареева Т.Г., Малиновская В.В., Шугинин И.О., Микаелян A.B., Федотова A.B.
52. Влияние урогенитальной инфекции матери на клинико-иммунологическую адаптацию новорожденного. II Ж. Вопросы практической педиатрии. - 2006. -Т.1, №4. -С. 16,/соавт.: Башакин Н.Ф., Аксенов А.Н., Мешкова Е.Н., Малиновская В.В.
53. Дифференцированный подход к проведению интерферонкорригирующей терапии у новорожденных группы высокого инфекционного риска. // Матер. IX Всеросс. научн. форума «Мать и дитя», -М., -2007. -С. 595. /соавт.: Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф., Троицкая М.В., Лебедева Е.А., Котов Ю.Б.
54. Интенсивная терапия новорожденных высокого инфекционного риска. //Матер. 5 Всеросс. междисциплинарной научно-практической конференции «Критические состояния в акушерстве и неонатологии». - г. Балашиха. -2007. -С. 742-746.
55. Обсемененность околоплодных вод как фактор риска развития внутриутробной инфекции новорожденных у пациенток со смешанной урогенитальной инфекцией. // Матер. I Международного семинара «Инфекции в акушерстве и перинатологии», - М., -2007. -С. 111. /соавт.: Никольская И.Г., Микаелян А.В., Шугинин И.О., Федотова А.В.
56. Итоги и перспективы научных исследований по проблеме внутриутробной инфекции новорожденных. //Ж. Российский вестник акушера-гинеколога. - М., -2007. -Т. 7, №5. -С.60-63. /соавт.: Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф., Троицкая М.В., Лебедева Е.А.
57. Обследование новорожденных группы высокого инфекционного риска. // Информационно-методическое письмо. -М., -2008. 9 с. /соавт.: Аксенов А.Н., Будыкина Т.С., Башакин Н.Ф., Лебедева Е.А.
58. Дифференцированный подход к иммунокоррекции на основании определения клинико-иммунологического варианта патологии в раннем неонатальном периоде. // Матер. IV съезда акушеров-гинекологов России, - М., -2008. -С. 537. /соавт.: Малиновская В.В., Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф., Троицкая М.В., Лебедева Е.А.
59. Использование препаратов рекомбинантного интерферона в комплексе профилактики и лечения инфекционных осложнений у новорожденных. //Ж. Вестник РГМУ, -2008. -№4 (63). -С.12. /соавт.: Малиновская В.В., Сускова B.C., Аксенов А.Н.
60. Иммунологическое обоснование дифференцированного подхода к проведению иммунокоррекции у новорожденных с внутриутробной инфекцией. //Ж. Аллергология и иммунология в педиатрии. -2008. -№3. -С.40. /соавт.: Гусева Т.С., Паршина О.В.
Список используемых сокращений.
ВПГ - вирус простого герпеса
ВУИ - внутриутробная инфекция
ЗВУР - задержка внутриутробного развития
ИВЛ - искусственная вентиляция легких
ИЛ-1 бета - интерлейкин 1-бета
ИЛ-2 - интерлейкин-2
ИЛ-4 - интерлейкин-4
ИЛ-6 - интерлейкин-6
ИЛ-8 - интерлейкин-8
ИППП - инфекции, передаваемые половым путем
ИФА - иммуноферментный анализ
ИФН - интерферон
ИФС - интерфероновый статус
НСГ - нейросонография
ПИВК - периинтравентрикулярное кровоизлияние СДР - синдром дыхательных расстройств УГИ - урогенитальная инфекция УЗИ - ультразвуковое исследование ФЧ - фагоцитарное число
ФНО- альфа - фактор некроза опухоли-альфа ФПН - фетоплацентарная недостаточность ЦМВ - цитомегаловирус ЦМВИ - цитомегаловирусная инфекция ЦНС - центральная нервная система
CD - (от англ.cluster definition или cell differentiation antigens) кластер дифференцировки
CD3 - зрелые Т-лимфоциты
CD4 - Т-хелперы-индукторы
CD8 - Т-супрессоры-цитотоксические лимфоциты
CD 16 (NK,EK) - естественные киллеры
CD20 - зрелые В-лимфоциты
CD25 (IL-2R) -альфа-субъединица рецептора для интерлейкина-2 CD95 - Fas-рецептор (маркер апоптоза) CD56 - Т-киллеры
CD38 - кортикальные тимоциты, незрелые Т- и В-лимфоциты CD71 - рецептор трансферрина CD54 - молекулы межклеточной адгезии лимфоцитов CD11В - молекулы межклеточной адгезии нейтрофилов CD14 - моноциты
IGG, IGM, IGA - иммуноглобулины классов G, М, А
HLADR - антиген главного комплекса гистосовместимости 2 класса
N - объем выборки (число обследованных больных)
Р - достоверность различий между параметрами двух групп больных
Оглавление диссертации Бочарова, Ирина Ивановна :: 2009 :: Москва
Введение.
ГЛАВА 1. Современные аспекты прогнозирования, диагностики, иммунопатогенеза и иммунотерапии внутриутробных инфекций (обзор литературы).
1.1. Характер перинатальных осложнений при урогенитальной инфекции.
1.2. К вопросу о методах диагностики и прогнозирования ВУИ.
1.3. Особенности становления иммунитета у здоровых новороиеденных.
1.4. Формирование иммунного ответа у новорожденных высокого инфекционного риска.
1.5. Современные подходы к иммунокорригирующей терапии в периоде новоронеденности.
1.6. К вопросу применения препаратов интерферона у новорожденных.
ГЛАВА 2. Объем и методы исследования.
2.1. Объем клинических наблюдений и характеристика групп детей.
2.2. Методы исследования.
2.3. Методы статистической обработки результатов.
ГЛАВА 3. Инфекционно-воспалительные заболевания урогенитального тракта у матерей и клинические аспекты неонатальной адаптации.
ГЛАВА 4. Особенности микробной контаминации новорожденных, родившихся у матерей с урогенитальной инфекцией.
ГЛАВА 5. Формирование иммунного ответа у новорожденных, родившихся у матерей с урогенитальной инфекцией, в раннем неонатальном периоде.
5.1. Влияние урогенитальной инфекции у матерей во время беременности на становление иммунитета у новорожденных в раннем неонатальном периоде.
5.1.1. Анализ показателей клеточного, гуморального иммунитета и антимикробного потенциала у новорожденных высокого инфеционного риска.
5.1. 2. Особенности! продукции медиаторов иммунного ответа (цитокинов и интерферонов) в раннем неонатальном периоде у новорожденных, родившихся у матерей с урогенитальной инфекцией.
5. 2. Варианты иммунного реагирования у новорожденных в раннем неонатальном периоде в зависимости от состояния их здоровья.
5.2.1.Состояние клеточного, гуморального иммунитета и антимикробного потенциала у новорожденных в зависимости от характера патологии раннего неонатального периода.
5.2.2. Особенности ИФС у новорожденных в раннем неонатальном периоде при разных вариантах иммунного реагирования.
5.2.3. Продукция медиаторов иммунного ответа (цитокинов и интерферонов) у новорожденных в зависимости от клинико-иммунологического варианта патологии.
ГЛАВА 6. Обоснование и оценка эффективности иммунокорригирующей терапии отечественным препаратом виферон у новорожденных при инфекционно-воспалительных заболеваниях урогенитального тракта у матерей.
6.1. Влияние интерферонокоррекции в комплексной терапии урогенитальных инфекций у матерей во время беременности на становление иммунитета в онтогенезе и исходы раннего неонатального периода.
6.2. Обоснование и оценка клинико-иммунологнческой эффективности применения препарата виферон в комплексе профилактики и лечения инфекционно-воспалительных ! заболеваний у новорожденных.1.
ГЛАВА 7. Прогнозирование патологии у новорожденных в раннем неонатальном периоде при урогенитальной j инфекции у матерей.;.
7.1. Анте- и интранатальные критерии прогноза реализации и тяжести внутриутробной инфекции.
7.2. Критерии прогноза реализации и ранней диагностики внутриутробной инфекции.
ГЛАВА 8. Обсуждение результатов.
Выводы.
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Бочарова, Ирина Ивановна, автореферат
Актуальность проблемы.
Внутриутробная инфекция (ВУИ) занимает одно из ведущих мест в структуре неонатальной смертности, являясь основной причиной смерти или осложняя течение основного заболевания у 37,5% умерших новорожденных [31, 60, 74, 168, 206, 252, 254]. Достоверных данных об истинной распространенности;ВУИ нет, однако согласно данным ряда исследований, инфекционные заболевания выявляют у 50-60% госпитализированных доношенных и 70% недоношенных новорожденных [5,23, 24, 51, 78, 89, 214].
Количество детей с выраженными последствиями ВУИ в виде хронических манифестных форм инфекционно-воспалительных заболеваний, остаточных патологических явлений и стойких структурных врожденных дефектов систем и органов значительно превосходит число диагностированных инфекций в периоде новорожденности, а выхаживание значительной части! этих детей и последующая реабилитация выходят за рамки медицины и становятся социальной проблемой [46, 90, 244, 254, 256, 262, 263,277]
Основной причиной ВУИ являются инфекционные урогенитальные заболевания матери, высокая частота которых в структуре заболеваемости беременных сохраняется в течение последних 10 лет и составляет 100,8-88,8 на 1000 беременных по данным справочно-информационных материалов службы охраны здоровья матери и ребенка в 2006 г. С 90-х годов прошлого столетия как за рубежом, так и в России наблюдается значительный рост инфекций, передаваемых половым путем [19, 32, 37, 129, 138, 139, 200, 231, 243, 359, 374, 393, 402] За последние пять лет заболеваемость ИПГШ в России увеличилась на 37,5% [23, 32, 67]. Значительное распространение инфекционно-воспалительных заболеваний у женщин репродуктивного возраста, особенно в урогенитальной сфере, приводит к росту частоты внутриутробного инфицирования плода, которое в дальнейшем обусловливает срывы процессов адаптации у новорожденных и способствует увеличению у них числа инфекционных осложнений. Заболеваемость новорожденных в раннем неонатальном периоде при смешанной урогенитальной инфекции у матерей колеблется в пределах 50-100% и в большей степени зависит от объема лечебных и профилактических мероприятий во время беременности [67, 91, 118, 125, 128, 133, 142, 231, 313, 370, 374, 449]. Процент рождения детей с проявлениями внутриутробной инфекции не имеет тенденции к снижению и составляет по данным разных авторов от 10 до 58% [11, 12, 18, 23, 38, 41, 46, 64, 73, 78, 95, 117, 262, 265, 316, 248, 252,339]
К сожалению, в наши дни мы не имеем достоверных представлений о вероятности заражения и заболевания плода и новорожденного от инфицированной матери [5, 11, 12, 19, 26, 30, 41, 43, 62, 179, 262], риск инфицирования плода различными микроорганизмами, выделенными у матери, колеблется от 5 до 70%, а данные о частоте реализации инфекции у новорожденного также недостаточны и крайне противоречивы.
Реализация ВУИ у новорожденного во многом зависит от состояния его иммунитета. Исследованиями многих авторов [47, 49, 68, 207, 220, 227, 415, 419, 421, 430, 431] показано, что фенотип иммунокомпетентных клеток крови новорожденного отличается от такового у взрослых выраженными супрессорными характеристиками, признаками незрелости лимфоцитов и сниженной активностью цитотоксических реакций, что обусловливает повышенную восприимчивость новорожденных детей к вирусным и бактериальным инфекциям в результате сниженной функции клеток-эффекторов и отсутствия адекватного регуляторного сигнала на антигенный стимул [68, 152, 157, 302].
Иммунный гомеостаз плода во многом определяется состоянием здоровья беременной женщины [1, 35, 36, 56, 192, 195, 226, 229, 259, 344, 380]. Наличие инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта у матери во время беременности способствует длительной внутриутробной антигенной стимуляции иммунной системы плода, что приводит к нарушению формирования адекватного иммунного ответа новорожденного [1, 35, 56, 115, 144, 212] и является одной из причин манифестации ВУИ. Несмотря на то, что данные по изучению иммунитета у новорожденных достаточно многочисленны, они посвящены, в основном, исследованию иммунитета в норме и при различных патологических состояниях [29, 49, 68, 86, 152, 207, 218, 220, 227, 257, 287, 309, 383, 419]. Работы по уточнению влияния заболеваний матерей на состояние иммунитета новорожденных немногочисленны и носят, в основном, фрагментарный характер. До сих пор остаются актуальными вопросы выделения конкретного дефекта иммунитета, определяющего переход инфицирования в инфекционный процесс, определения критериев различия носительства и инфекционного процесса у клинически здоровых новорожденных, уточнения роли инфекции в качестве этиологического фактора неонатальной патологии или маркера иммунодефицита. До настоящего времени не существует единого мнения о необходимости проведения иммунокоррекции в периоде новорожденности [45, 48, 68, 83, 87, 108, 113, 149, 165,' 190, 208, 217, 228, 280, 333, 350, 352, 354, 363]. Сохраняющаяся высокая частота инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных при наличии ИВЗ урогенитального тракта у матерей определяет необходимость разработки рациональных и безопасных схем иммунокоррекции. В протоколы лечения инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных включены следующие препараты для проведения направленной иммунокоррекции с доказанной клинико-иммунологической эффективностью: ИГВВ, виферон и ликопид [1, 45, 46, 48, 68, 75, 87, 98, 113, 116, 149, 150, 163, 190, 197, 217]. Назначение того или иного препарата с целью проведения иммунокоррекции у новорожденных определяется комплексом показаний. Использование в нашей работе в комплексе профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных виферона продиктовано как преобладающей этиологией УГИ у матерей, высокой инфекционной заболеваемостью и особенностями иммунитета у новорожденных, так и преимуществами препарата. i
Несмотря на внедрение в последние годы новых информативных методов — использование биологических микрочипов, исследование уровней иммуноцитокинов, белков острой фазы воспаления, прокальцитонина, определение экспрессии То11-рецепторов [26, 50, 55, 69, 101, 111, 136, 143, 144, 145, 146, 147, 150, 160, 218, 219, 230, 275, 278, 285, 298, 303, 306, 312, 346] ВУИ трудно диагностируется в раннем неонатальном периоде, что приводит к позднему началу терапии и серьезно осложняет прогноз, в связи с чем требуют дальнейшей разработки критерии ее ранней диагностики с использованием специальных иммунологических методов, позволяющих уточнить взаимоотношения инфекции и систем защиты новорожденного, оптимизировать тактику ведения новорожденных, в том числе использование иммунокоррекции в раннем неонатальном периоде с учетом роли иммунной системы, в формировании неонатальной патологии и механизмов влияния иммунокорригирующих препаратов на становление иммунитета новорожденного. Все вышеизложенное явилось обоснованием для проведения данного исследования. Цель работы: >
Совершенствование тактики ведения новорожденных, родившихся у матерей с урогенитальной инфекцией, на основе выявления вариантов реагирования иммунной системы в раннем неонатальном периоде и разработки дифференцированной иммунокоррекции с использованием рекомбинантного интерферона.
Для реализации поставленной цели в работе были определены следующие задачи:
1. Уточнить значение особенностей течения УГИ, беременности и родов у матерей в формировании патологических состояний в раннем неонатальном периоде у их новорожденных.
2. Исследовать особенности микробной контаминации у новорожденных в зависимости от состояния их здоровья для установления этиологической значимости возбудителей УГИ матери в развитии патологии раннего неонатального периода.
3. Установить особенности иммунного реагирования у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ, по сравнению со здоровыми новорожденными неинфицированных матерей.
4. Выявить клинико-иммунологические варианты патологии в раннем неонатальном периоде у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ, на основании комплексного исследования показателей Т- и В- клеточного иммунитета, фагоцитоза, функционирования системы интерферона и продукции цитокинов для обоснования дифференцированной тактики ведения новорожденных с использованием рациональных схем иммунокорригирующей терапии препаратом виферон.
5. Оценить влияние препарата виферон, применяемого в комплексной терапии УГИ у беременных, на становление иммунитета их новорожденных.
6. Провести клинико-иммунологическую оценку эффективности виферона в комплексе профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных в раннем неонатальном периоде.
7. Разработать критерии прогноза реализации и тяжести ВУИ на основании выявления факторов анте- и интранатального риска, характерных клинико-иммунологических симптомов патологии раннего неонатального периода.
Научная новизна.
Впервые на ( основании комплексного изучения иммунитета установлены особенности иммунного реагирования у новорожденных, родившихся у матерей с урогенитальной инфекцией, проявляющиеся активацией врожденного и адаптивного иммунитета с выбросом незрелых и дефицитом зрелых иммунокомпетентных клеток и недостаточностью их эффекторных функций, снижением ТЫ иммунного ответа, противовоспалительной направленностью иммунологических реакций, степень выраженности которых зависит от клинических проявлений и тяжести заболевания и определяет клинико-иммунологический вариант патологии.
Впервые научно обоснованы критерии прогноза реализации и тяжести ВУИ в раннем неонатальном периоде у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ, с использованием количественных и функциональных показателей врожденного и адаптивного иммунитета, позволяющие оптимизировать технологии ведения новорожденных.
Впервые доказаны прогностическое значение и клинико-иммунологическая 1 эффективность антенатальной иммунокоррекции препаратом виферон в комплексе терапии УГИ у матерей во время беременности в виде уменьшения антигенной нагрузки и повышения стимулированной продукции провоспалительных иммуноцитокинов, способствующая снижению частоты патологии у новорожденных.
Впервые научно обоснован дифференцированный подход к проведению иммунокорригирующей терапии препаратом виферон у новорожденных, родившихся у инфицированных матерей, и доказана его клинико-иммунологическая эффективность в зависимости от клинических проявлений заболевания, дозы препарата и длительности применения.
Практическая значимость. Предложены новые дополнительные критерии прогноза реализации и ранней диагностики ВУИ у новорожденных, родившихся у матерей с УТИ. Обоснована необходимость проведения антенатальной иммунокоррекции у беременных с , инфекционно-воспалительными заболеваниями урогенитального тракта в комплексе профилактики ВУИ у их новорожденных.
В зависимости от клинико-иммунологического варианта патологии предложены дифференцированные схемы иммунокоррекции рекомбинантным интерфероном в раннем неонатальном периоде, которые позволяют улучшить качество лечения и состояние здоровья новорожденных, на что указывают сокращение длительности заболевания и уменьшение продолжительности антибактериальной терапии в среднем на 1/3, уменьшение в Т-Ъ раза необходимости переливания препаратов крови и проведения ИВЛ, а также снижение более чем в 2,5 раза частоты постнатальных инфекций.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологические варианты патологических состояний у новорожденных, родившихся у матерей с урогенитальной инфекцией (диагностика, прогнозирование, технология ведения)"
выводы.
1. Инфекционно-воспалительные заболевания урогенитального тракта у матерей во время беременности приводят в 64,2 % случаев к заболеваниям у новорожденных в раннем неонатальном периоде, причем манифестные формы ВУИ встречаются в 40,9% наблюдений и включают в себя как острые инфекционно-воспалительные заболевания разной степени тяжести (30,5%), так и последствия перенесенной ВУИ в виде морфологических изменений в ЦНС и внутренних органах новорожденных (10,4%). I
2. Антенатальными критериями прогноза развития острых манифестных форм ВУИ у новорожденных являются: стадия острого или обострения хронического инфекционного урогенитального процесса у матерей в 3 триместре беременности наряду с отсутствием этиотропной или иммунокорригирующей терапии в комплексе лечения УТИ во время беременности, длительностью безводного промежутка более 10,5 часов, развитием хориоамнионита при формировании тяжелых форм ВУИ.
3. Для тяжелых форм ВУИ характерны: высокая частота (до 58,2%) контаминации ВПГ-2, ЦМВ, хламидиями, уреаплазмами, микоплазмами, а также сочетанное выделение антигенов ЦМВ и ВПГ-2 из пуповинной крови новорожденных и одновременно из других локусов.
4. Особенностями иммунитета новорожденных, родившихся у матерей с УТИ, в раннем неонатальном периоде по сравнению со здоровыми новорожденными неинфицированных матерей являются: внутриутробная активация врожденного и адаптивного иммунитета с выбросом незрелых и дефицитом зрелых иммунокомпетентных клеток и недостаточностью их эффекторных функций; снижение ТЫ иммунного ответа; противовоспалительная направленность иммунологических реакций.
5. У новорожденных, родившихся у матерей с УГИ, выявляются клинико-иммунологические варианты патологических состояний в раннем' неонатальном периоде, которые находятся в тесной зависимости от клинических проявлёний и тяжести патологии. Манифестные формы ВУИ у новорожденных характеризуются активацией врожденного и адаптивного иммунитета, функциональной незрелостью иммунокомпетентных клеток с нарушением их. эффекторных функций, степень выраженности которых определяв гея клиническими проявлениями и тяжестью ВУИ.
I " • •
6. У новорожденных без клинических проявлений инфекционно-воспалительных заболеваний в раннем неонатальном периоде особенностями иммунного ответа: являются: при гипоксически-ишемическом поражении ЦНС - активация;клеток врожденного иммунитета-в виде увеличения числа фагоцитов и ЕК без нарушения цитокинового статуса; при синдроме задержки внутриутробного развития - дисфункция иммунитета; в виде дефицита клеток врожденного и адаптивного иммунитета с диссоциацией их эффекторных функций; у здоровых новорожденных иммунный ответ зависит от микробной, контаминации* и при ее наличии характеризуется,1 дефицитом числа/ фагоцитов с усилением их функции, компенсаторным увеличением числа зрелых иммунокомпетентных клеток и уровня
7. Научно обоснованы иммунологические критерии прогноза развития и ранней диагностики ВУИ; в том числе тяжелых форм, в раннем неонатальном периоде у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ, с использованием количественных показателей врожденного и адаптивного иммунитета и их функционального состояния.
8. Использование виферона в комплексной терапии УГИ у беременных способствует антенатальной иммунокоррекции у плода, проявляющейся в виде повышения стимулированной продукции провоспалительных иммуноцитокинов, уменьшением антигенной нагрузки,
• • ! ■ что приводит к снижению частоты внутриутробной инфекции в 1,5 раза и патологии неинфекционного характера — в 2 раза.
9. Направленная иммунокоррекция вифероном у новорожденных в раннем неонатальном периоде способствует увеличению числа зрелых иммунокомпетентных клеток, нормализации ТЫ иммунного ответа, усилению продукции провоспалительных иммуноцитокинов с восстановлением их баланса с противовоспалительными, что приводит к сокращению длительности инфекционно-воспалительного заболевания и продолжительности антибактериальной терапии на 1/3, уменьшению в 2-3 раза необходимости переливания препаратов крови и проведения ИВЛ, снижению более чем в 2,5 раза частоты постнатальных инфекций.
Практические рекомендации.
1. С целью оптимизации лечебно-профилактических мероприятий у новорожденных матерей с УГИ рекомендуется проведение этапного прогнозирования ВУИ, которое должно включать выявление факторов риска развития заболеваний у новорожденных.
A) критериями положительного антенатального прогноза развития ВУИ являются:
- выявление УГИ у матери в третьем триместре беременности;
- стадия острого или обострения хронического инфекционного урогенитального процесса у матери в третьем триместре беременности;
- отсутствие этиотропной и (или) иммунокорригирующей терапии в комплексе лечения УГИ во время беременности (для развития тяжелых форм ВУИ).
Б) критериями положительного интранатального прогноза развития тяжелых форм ВУИ являются:
- длительность безводного промежутка более 10,5 часов;
- развитие хориоамнионита.
B) микробиологическими критериями прогноза развития тяжелых форм ВУИ являются:
- контаминация слизистой ротоглотки и кишечника новорожденного Klebsiella pneumonia в количествах 104 КОЕ/мл и более в момент рождения;
- выделение у новорожденного антигенов Bill-2 и ЦМВ в пуповинной крови и одновременно из других локусов в момент рождения.
2. Ранняя диагностика ВУИ основывается на следующих иммунологических ' показателях, полученных до назначения иммунокорригирующей терапии новорожденному:
- повышение уровня в сыворотке крови IgM 1,0 г/л и более; I
- повышение сывороточного ИФН 16 ME/мл и более;
- снижение индуцированной продукции ИЛ-4 менее 10 пкг/мл.
3. Иммунологическими критериями тяжести ВУИ у новорожденных являются:
- лейкоцитоз более 22,5x109л с нейтрофилезом более 78% в сочетании с повышением уровня ^М более 1,0 г/л и снижением уровня менее 6,6 I г/л в сыворотке крови;
I I
- повышение в периферическом кровотоке ранних предшественников Т- и В-лимфоцитов более 70,4%, незрелых Т-лимфоцитов более 19,4%;
- повышение концентрации ИФН в сыворотке крови 16 МЕ/мл и более в сочетании со снижением способности лимфоцитов к продукции гамма-ИФН менее 4 МЕ/мл;
- увеличение содержания ИЛ-8 в сыворотке крови более 50 пкг/мл и (или) снижение продукции гамма-ИФН менее 3 пкг/мл.
4. Иммунологическим критерием* прогноза летального исхода у новорожденных с ВУИ является снижение способности к продукции как альфа- (4-8МЕ/мл), так и гамма- (менее 4 МЕ/мл) ИФН при низкой концентрации ИФН в сыворотке крови (4 МЕ/мл и менее): I I т
5. В комплексе лечения и профилактики ВУИ у новорожденных, родившихся у матерей с УТИ, рекомендуется использовать препарат виферон, режим дозирования которого определяется факторами антенатального риска развития ВУИ, клиническими проявлениями заболевания, наличием микробной контаминации при рождении. а При положительном антенатальном прогнозе на ВУИ, наличии у новорожденных локальных инфекционных процессов средней степени тяжести, морфологических изменений в ЦНС и внутренних органах, а также при лабораторно установленной микробной контаминации при рождении у здоровых новорожденных и у детей с гипоксически-ишемическим I поражением ЦНС назначается виферон-1 (150000 МЕ) 2 раза в день в течение I
5 дней. Новорожденным с задержкой внутриутробного развития назначается виферон-1 (150000 МЕ) 2 раза в день в течение 10 дней.
При тяжелых формах ВУИ назначается виферон-2 (500000 МЕ) 2 раза в день 5 дней.
Не нуждаются в постнатальной иммунокоррекции здоровые новорожденные и дети с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС без микробной контаминации или после проведения антенатальной иммунокоррекции.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Бочарова, Ирина Ивановна
1. Абаева З.Р. Влияние виферона на иммунитет новорожденных от матерей, инфицированных цитомегаловирусом и вирусом простого герпеса: Дисс. . канд. мед. наук. -М., 2001.
2. Абрамченко В.В. Клиническая перинатология. — СПб., 1996. 240 с.
3. Адаскевич В.П. Заболевания, передаваемые половым путем. — Витебск: Изд-во Витебского мед. ин-та, 1996. 280 с.
4. Агеева М.И. Допплерометрические исследования в акушерской практике. — М.: Видар, 2000. 112 с.
5. Айламазян Э.К. Современное состояние проблемы перинатальных инфекций. // Вест. Росс. асс. акуш. и гин., 1995. - № 2. - С. 3-11.
6. Актуальные проблемы невынашивания беременности / Под ред. В.М. Сидельниковой. М., 1999. - 140 с.
7. Актуальные проблемы неонатологии / Под ред. Володина H.H. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. 448 с.
8. Алещенко И.Е. Фетоплацентарная система и иммунный статус новорожденного. // Матер. V Конгресса педиатров России. — 1999. С. 19.
9. Анкирская A.C. Проблемы хронической (персистирующей) хламидийной инфекции // Акуш. гинекол. 1999. - № 3. - С. 8-10.
10. Анкирская A.C. Условно-патогенные микроорганизмы — возбудители внутриутробной инфекции плода и новорожденного: Дисс. . д-ра мед. наук,-М.,- 1985.-396 с.
11. Анохин В.А., Хаертынов Х.С., Хасанова Г.Р. Внутриутробные инфекции (Клиника, диагностика, профилактика). — Казань: Медицина, 1999.-92 с.
12. Антонов А.Г., Байбарина E.H., Бубнова Н.И. Внутриутробная пневмония (критерии диагностики и стандарты лечения): метод, рекомендации. М., 1997. - 42 с.
13. Ариас Ф. Беременность и роды высокого перинатального риска. — М.: Медицина, 1989. 655 с.
14. Ахматова Н.К., Киселевский М.В. Врожденный иммунитет: противоопухолевый и противоинфекционный. -М.: Практическая медицина, 2008. — 256 с.
15. Ашиткова Н.В., Солдатова И.Г., Панкова А.Г., Дегтярева М.В. Распространенность лимфопении у новорожденных детей с осложненным течением неонатального периода. // Вопросы практической педиатрии. — 2006. — т. 1, №4. — С. 9-10.I
16. Бадаева Ф.С.,1Мурашко JI.E. Роль иммуноглобулина в профилактике внутриутробной инфекции. // Проблемы беременности высокого риска. Матер, междунар. семинара -М., 1999. - С. 138-139. 22т.
17. Базина М.И. Беременность и роды при внутриутробных инфекциях: Дисс. . канд. мед. наук. Омск. - 2000.
18. Балютавичене Д., Блаузджюнене 0.,Чиснавичене С. Риск внутриутробной инфекции при пиелонефрите. // Перинатальная инфекция. Тез. республ. симпозиума. Вильнюс, 1990. — С. 7-8.
19. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология. — М.: Триада X, 2001. — 638 с.
20. БашмаковаМ.А., Кошелева Н.Г., Калашникова Е.П. Инфекция и бактериальная колонизация в урогенитальном тракте во время беременности,'их влияние на течение беременности, плод и новорожденного ребенка. // Акуш. и гин. — 1995. № 1. — С. 15-18.
21. Беда M.B. Определение маркеров активации на субпопуляциях Т-лимфоцитов человека методом проточной цитофлуориметрии: Дисс. . канд. мед. наук. — М., 1994.
22. Безнощенко Г.Б., Долгих Т.И., Кривчик Г.В. Внутриутробные инфекции (вопросы диагностики и врачебной тактики). М.: Медкнига; Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2003. -88 с.
23. Беккер С. Внутриутробная инфекция. — JL: Медицина, 1963. 248 с.
24. Берлев И.В., Кочеровец В.И. Некоторые аспекты изучения бактериальных инфекций в акушерстве. // Акт. пробл. перинат. Сб. тез. докл. научной конф., СПб., 1995. - С. 23-24.
25. Богданова Н.М. Развитие детей раннего возраста с внутриутробным заражением (инфицированием): Автореф. дисс. . канд. мед. наук, СПб, 1996.-20 с.
26. Ботвиньева В.В. Геворкян А.К., Бегляров P.O. Содержание ИЛ-2, ИЛ-6 и белков острой фазы в крови здоровых детей. // Матер. V Конгресса педиатров России. М. - 1999. — С. 43.
27. Ботвиньева В.В., Дмитриева М.Л., Киселевич O.K., Брязгунов И.П. Уровни субклассов IgG и субклассов IgA в крови здоровых детей. // Матер. V Конгресса педиатров России. М. - 1999. - С. 43-44.
28. Бубнова Н.И., Зайдиева З.С., Тютюник В.Л. Морфология последа при генитальной герпетической инфекции. // Акушерство и гинекология. — 2001.-№6.-С. 24-29.
29. Бубнова Н.И.,1 Сорокина З.Х. Значение морфологического исследования последа в диагностике врожденных инфекций уноворожденных детей. // III Российский форум «Мать и дитя». — М., 2001.-С. 546-547.
30. Буданов П.В., Асланов А.Г. Внутриутробные вирусные инфекции. // Вопросы практической педиатрии. — 2006. т. 1, №4. — С. 16-17.
31. Буслаева Г.Н., Шиленко В.И., Долгина E.H., Савенкова М.С., Парамонова Т.М. Клинико-иммунологические особенности врожденного хламидиоза. //1 съезд Росс. асс. спец. перинат. медицины, Суздаль, 1995. - С. 160.
32. Быкова Е., Барс Я., Кальпе И., Галущенко Д. и др. Прогностическая ценность определения оптической плотности амниотической жидкости, компьютерная программа. // V Росс, съезд спец. по лаб. диагностике, -М.,- 1995.-С. 46-47.
33. Быстрицкая Т.С., Мелахова Т.А., Вербицкий М.Т. Иммунологические взаимоотношения в системе «мать-плод» при хроническом пиелонефрите. // Вест. Росс. асс. акуш.-гин., 1996. - № 4. - С. 18-21.
34. Вабищевич Н.К., Полетаев А.Б., Будыкина Т.С., Замалеева P.C. К вопросу о переносе особенностей иммунного статуса матери ее потомству (иммунологический импритинг). // Мед. консультация. — 1998.-№2.-С. 14-16.
35. Веденеева Г.Н., Сельков С.А. Клинико-диагностические аспекты цитомегаловирусной инфекции у беременных и новорожденных. // Вест. Росс. асс. акуш.-гин., 1997. -№ 3. — С. 56-58.
36. Вельтищев Ю.Е. Проблемы охраны здоровья детей России // Рос. вест, перинатол. педиатр. — 2000. № 1. — С. 5-9.
37. Возианов А.Ф., Бутенко A.JI., Зак Л.П. Цитокины. Киев, 1998. - 128с.
38. Волина С.Г., Козин Г.А. Ранние методы диагностики внутриутробного инфицирования плода и новорожденного. // Акт. пробл. перинат. Сб. тез. докл. научн. конф., СПб., - 1995. - С. 28.
39. Волина С.Г., Козин Г.А. Факторы риска внутриутробного инфицирования плода и новорожденного. // Акт. пробл. перинат. Сб. тез. докл. научн. конф., СПб., - 1995. - С. 26-27.
40. Волков H.A., Цхай В.Б., Егорова А.Т. Ближайшие и отдаленные результаты лечения беременных с внутриутробным инфицированием. // Вест, перинат., акуш. и гинек. Красноярск, 1999. - Вып. 6. - С. 24-29.
41. Волкова H.H., Зуева Э.А., Мысина A.B. Антенатальная диагностика внутриутробных инфекций плода у беременных с пиелонефритом. // Тез. докл. I съезда Росс. асс. специалистов перинат. медицины, Суздаль, 1995.-С. 25.
42. Володин H.H., Антонов А.Г., Байбарина E.H. Сепсис новорожденных и доказательная медицинская практика — новый подход к повышению качества медицинской помощи. // Педиатрия. 2003. - №5. — С. 56-59.
43. Володин Н.Н.^ Антонов А.Г., Байбарина E.H., Дегтярев Д.Н.
44. Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002. — 104 с.
45. Володин H.H., Дегтярев Д.Н., Ковтун И.Ю. Принципы лечения внутриутробных инфекций у новорожденных детей. // V Росс. нац. конгресс «Человек и лекарство», Тез. докл., М., - 1998. — С. 260.
46. Володин H.H., Дегтярева М.В. Иммунология перинатального периода (проблемы и перспективы). // Педиатрия. 2001. - № 4. — С. 4-8.
47. Володин H.H.j Дегтярева М.В. Использование препаратов иммуноглобулинов при инфекционных заболеваниях у новорожденных. // Педиатрия. 1997. - № 4. — С. 92-100.
48. Володин H.H., Касихина С.А. Актуальность проблемы нозокомиальных инфекций в неонатологии//Вопр. гин., акуш. и перинатол. 2004. - Г. 3, № 1. - С. 74-78.
49. Володин H.H., Сидоренко С.В., Белобородова Н.В. Гнойные менингиты, у нрворожденных. Этиология, патогенез, клиника; диагностика, лечение. М.: ГОУ ВУ11МД МЗ РФ, 2000. - 34 с.
50. Вольф В.Е., Левкович М.А. О реальном риске внутриутробного токсоплазмоза и цитомегаловирусной, инфекции. // Тез. докл. I съезда Росс. асс. специалистов перинат. медицины, Суздаль, 1995. — С. 26.
51. Ганковская Л.В., Макаров O.B., Ковальчук Л.В;, Бахарева И.В., Идрисова J1.C.; Долгина E.H. Система цитокинов амниотической жидкости при внутриутробной инфекции. // Вопросы практической педиатрии. 2006. - г. 1, №4. - С. 19.
52. Ганьчева Е.А. Клинико-иммунологические сопоставления в системе мать-дитя в условиях высокой перинатальной отягощенностиклинико-экспериментальное*исследование): Автореф. диссканд.мед. наук, Хабаровск. 1999.-23 с.
53. Гладько О.В. Оптимизация терапии рецидивирующего генитальногоIгерпеса: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. — СПб., 2003. — 24 с.
54. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1998. -459 с.I
55. Глиняная C.B. Причины и факторы риска перинатальной смертности. // Вест, акушера-гинеколога. 1994. - № 2. - С. 42-44.
56. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г. Патогенетические основы внутриутробных инфекций. // Архив патологии. — 1997. — Т. 59, № 5. — С. 74-77.I
57. Голубцов П.С. Перинатальные аспекты внутриутробного инфицирования: Дисс. . канд. мед. наук. — Омск, 1999.
58. Григорян С.С. Индукторы интерферона: действие на интерфероновый статус в норме и патологии: Дисс. . докт. мед. наук. -М., 1992.
59. Гриноу Анна, Осборн Джон, Сазерленд Шина. Врожденные, перинатальные и неонатальные инфекции. М.: Медицина, 2000. — 287с.I
60. Гуртовой Б.Л., Анкирская A.C., Ванько Л.В., Бубнова Н.И. Внутриутробная бактериальная и вирусная инфекция плода и новорожденного. // Акушерство и гинекология. 1994. - № 4. - С. 2026.
61. Гурьев A.B., Кравченко В.А., Савина Ж.М., Беженарь В.Ф. Преждевременные роды и ранняя диагностика внутриутробной инфекции новорожденных. // Акт. пробл. перинат. Сб. тез. докл. науч. конф., СПб., - 1995. - С. 32.
62. Гусева О.И., Каткова Н.Ю., Качалина Т.И. Клиника, диагностика и лечение TORCH- инфекции во время беременности. // Учебно-методическое пособие. — Н. Новгород, НГМА, 2002. — 46 с.
63. Дегтярева М.В. Функциональное состояние иммунной системы новорожденных детей при физиологическом и осложненном течениинеонатального периода: природа иммунной адаптации: Автореф. дисс. . д-ра мед. наук, М. 2000. - 47 с.
64. Дегтярева М.В., Дегтярев Д.Н., Володин H.H., Ковальчук JI.B. Роль интерлейкина 1 и фактора некроза опухолей у новорожденных детей в норме и патологии. // Педиатрия. — 1996. №1. - С. 93-97.
65. Дельвиг A.A., Робинсон Д.Г., Семенов Б.Ф. Клеточные и молекулярные основы презентации антигенов. М.: Медицина, 2004. — 184 с.
66. Дементьева Г.М. Пульмонологические проблемы в неонатологии // Пульмонология. 2002. № 12. - С. 6-12.
67. Дементьева Г.М., Козлова А.Е., Нисан Л.Г. Оценка физического развития новорожденных // Метод, рекомендации. — М., 1984. 24 с.
68. Диагностика и лечение внутриутробных инфекций. / Метод, рекомендации для врачей-неонатологов под ред. Володина H.H., Дегтярева Д.Н.; Москва, 1998.
69. Диагностика, лечение и профилактика заболеваний, передаваемых половым путем. Метод, материалы САНАМ. М., -1996. — 32 с.
70. Долгина E.H., Кузнецов В.П., Самсыгина Г.А., Беляев Д.Л. Иммунокоррекция препаратами интерферона при вирусных инфекциях у новорожденных и детей раннего возраста. // IV Росс. нац. конгресс «Человек и лекарство», Тез. докл., М., - 1997. - С. 218.
71. Долгих В.Т. Основы иммунопатологии. М.: Медицинская книга, Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2000. - 204 с.
72. Доценко A.B.,1 Ульянова И.О., Цхай В.Б. Результаты эхографии фето-плацентарной недостаточности при внутриутробном инфицировании. // Вест, перинатол., акуш. и гинекол. — Красноярск, 2000. Выпуск 7. - С. 8-11.
73. Дэвис П.А. Готефорс Л.А. Бактериальные инфекции плода и новорожденного. -М.: Медицина, 1987. 496 с.
74. Евсюкова И.И. Роль инфекционного фактора в развитии перинатальной патологии плода и новорожденного. // Вест. Росс. асс. акуш.-гин. 1997. -№ 4. - С. 24-27.
75. Евсюкова И.И., Королева Л.И., Савичева A.M., Фоменко Б.А. Особенности клинического состояния и персистенция Chlamidia trachomatis у детей, перенесших внутриутробную хламидийную инфекцию // Рос. вест, перинатол. педиатр. 2000. - № 1. - С. 14-17.
76. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М., -1996.-240 с.
77. Ефремов С.Н., Майсурадзе Л.Г., Пуликов A.C., Данилов A.A. Состояние плаценты при цитомегаловирусной и герпетической инфекциях. // Вест, перинатол., акуш. и гинекол. — Красноярск, 2000. — Выпуск 7. С. 42-46.
78. Жаров И.А., Демихов В.Г., Новиков A.B., Мерщакова Е.Ф. Применение рекомбинантного интерлейкина 1-бета в комплексной терапии неонатального сепсиса. // Вопросы практической педиатрии. — 2006.-т. 1, №4. -С.24.
79. Зайцева Н.С., Долгина E.H., Непокульчицкая Н.В., Самсыгина Г.А. Некоторые показатели иммунитета у новорожденных с перинатальной гипоксией. // Педиатрия. 1994. - № 4. - С. 20-24.
80. Зворынин С.А. Патоморфология и патогенез поражений мягких мозговых оболочек и головного мозга у плодов и детей при внутриутробном хламидиозе: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Челябинск. 1999.
81. Здоровье детей России: Состояние и проблемы. / Под ред. A.A. Баранова. -М. 1999. - 273 с.I
82. Зелинская Д. И., Кобринский Б.А. Система учета и анализа детской инвалидности // Рос. мед. ж. — 2000. № 1. — С. 7 — 9.
83. Зубков В.В. Клинико-диагностическая характеристика пневмонии у новорожденных детей при герпес- и цитомегаловирусной инфекциях: Дисс. . канд. мед. наук. — М. — 1999.
84. Ивакина Л.Д., Бреусова Л.З., Ковальчук Н.Д. Структура и исходы заболеваемости маловесных детей. // Тез. докл. I съезда Росс. асс. специалистов перинат. медицины, Суздаль, 1995. — С. 180.
85. Ильин Б.Н. К методике изучения динамики физического развитияноворожденных. // Педиатрия. — 1978. № 5. — С. 33-36.
86. Иммунодефицитные состояния. / Под ред. Смирнова B.C., Фрейдлин И.С. СПб: «Фолиант», 2000. - 568 с.
87. Инфекции во время беременности. Материалы учебного семинара ВОЗ «Основная дородовая, перинатальная и постнатальная помощь», 2002. -Модуль 5.
88. Капранова Е.И., Белоусова H.A., Мельникова Е.В., Газовская A.A. Клиническое течение и диагностика внутриутробных инфекций у новорожденных // Эпидемиол. и инфекцион. болезни. — 1997. № 1. -С. 27 - 32.
89. Касько Л.П., Аврамченко Л.М., Ермоленко Л.М. Ранняя диагностика внутриутробного инфицирования плода и новорожденного. // Перинатальная инфекция. Тез. респ. симп. Вильнюс. - 1990. — С. 170172.
90. Кешишян Е.С. Касохов Т.Б. Система интерферона и ее возрастные особенности. Применение-препаратов интерферона в неонатальном периоде. // Рос. вест, перинатол. и педиатр. — 1993. №38(2).- С. 15-17.
91. Кетлинский С.А. Перспективы клинического применения рекомбинантных цитокинов. // Вестник Рос. Академии мед. наук. — 1993. -№> 2.-С. 11-18.
92. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета. // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 30-44.
93. Кетлинский С.А. Современные аспекты изучения цитокинов. // Russ. J. of Immunology . 1999. - Vol: 4, Suppl. 1. - P. 46-52.
94. Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз. — СПб.: ООО «Нева-Люкс», 2001.-364 с.
95. Клиническая иммунология и аллергология. В 3-х томах: Пер. с нем. / Под ред. Йегера Л. 2-е изд. - М.: Медицина, 1990.
96. Клиническая,иммунология и аллергология: Учебное пособие / Под ред. А.В.Караулова М.: Медицинское информационноеIагенство, 2002. 651< с.
97. Коваль Г.С. Клеточный и гуморальный иммунитет у детей очень низкой массы тела при рождении (менее 1500 г) в первые 3 месяца жизни: // Педиатрия. 1995. - № 1. - С. 85-87.
98. Коваль Г.С., Самсыгин С.А., Кузнецова Л.К. Особенности иммунитета глубоконедоношенных новорожденных при инфекционно-воспалительных заболеваниях. // Росс. вест, перинатологии и педиатрии. 1999. - Т. 44, № 2. - С. 8-11.
99. Ковальчук Л.В. Новый класс биологически активных пептидов-иммуноцитокинов в клинической практике. // Росс. мед. журнал. — 1997.-№ 1.-С. 59-61.
100. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В. Новые возможности лечения цитокинами: иммуноцитокины в локальной иммунокоррекции. // Intern. J. Immunorehabilitation. 1997. - № 6. - P. 57-60.
101. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Клебанов Г.И., Никанкина Л.В., Долгина E.H., Долгова Н.В., Косикова Ю.А. Механизмы цитокин-индуцированной активации фагоцитов. // Rus. J. of Immunology. 1999.-Vol. 4, Suppl. 1.-P.36.i
102. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Хорева M.B., Соколова E.B. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа. М.: 2001. - С. 20.
103. Ковальчук Л.В., Хорева М.В., Варивода A.C. Врожденные компоненты иммунитета: То11-подобные рецепторы в норме и при иммунопатологии // Журн. микробиол., иммунол. и иммунобиол. — 2005.-№4.-С. 96-104.
104. Козинец Г.И., Высоцкий В.В., Погорелов В.М., Еровиченков A.A., Малов В.А. Кровь и инфекция. М.: Триада-фарм, 2001. - 456 с.
105. Компенсаторные механизмы развития плода в условиях плацентарной недостаточности / Под ред. В.И. Краснопольского — М.: Издательство «Медкнига», 2008. — 298 с.
106. Коновалова Т.Н. Иммунный статус беременных и пренатальная диагностика иммунодефицитных состояний у новорожденных. // Акт. вопросы перинатологии. Мат. респ. науч.-практич. конф. — Екатеринбург,;- 1996. С. 94-96.
107. Коровина H.A., Чебуркин A.A., Овсянникова Е.М. Профилактика перинатальных инфекций: // Матер. V Конгресса педиатров России. — М.-1999.-С. 209.
108. Котов Ю.Б. Новые математические подходы к задачам медицинской диагностики. — М.: Едиториал УРСС, 2004. — 328 с.
109. Котов Ю.Б. Построение шкалы оценки;состояния организма1., 'новорожденных у матерей с сахарным диабетом // Инженерная физика, 2000. № 2. - С. 60 - 65.
110. Кудашов Н.И., Помелова В.Г., Зубков В.В. Клинико-иммунологические критерии диагностики герпес-вирусной инфекции новорожденных. // Росс, вестн. перинатологии и педиатрии. — 1998. № 5. - С. 12-18. ;
111. Кулаков В.И., Серов В.Н. Некоторые дискуссионные проблемы внутриутробной инфекции. //АиЕ-информ. 1998. - № 1. — С. 31-32.
112. Кулаков В.И., Серов В.Н., Гуртовой Б.Л., Орджоникидзе Н.В., Тютюник ВШ.; Зайдиева З.С. Герпетическая инфекция в акушерстве. В помощь практическому врачу. — М., 2001.— 30 с.
113. Кулаков В.И., Гуртовой Б.Л., Орджоникидзе Н.В., Тютюник В.Л.
114. Цитомегаловирусная инфекция в акушерстве. В помощьtпрактическому врачу. -М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. 32 с.
115. Кулаков В.И. Современные принципы антибактериальной терапии в акушерстве, гинекологии и неонатологии. // III Российский форум «Мать и дитя». М., 2001. - С.89-92.
116. Кузьмин В.Н. Акушерская тактика у беременных с герпетической инфекцией: Пособие для врачей акушеров-гинекологов, неонатологов и студентов. — М., 2000. 31 с.
117. Кузьмин В.Н., Музыкантова B.C., Штыкунова Е.В. Цитомегаловирусная инфекция в акушерстве и перинатологии. / Под ред. В.Н.Серова. М., 2000. - 39 с.
118. Кузнецова Т.В., Вахарловский В.Г., Баранов B.C. и др. Пренатальная диагностика в акушерстве: современное состояние, методы, перспективы. Методическое пособие. — СПб.: ООО «Издательство Н-Л», 2002. — 64*с.
119. Кулаков В.И., Гуртовой Б.Л., Орджоникидзе Н.В., Тютюник В.Л. Цитомегаловирусная инфекция в акушерстве. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.-31 с.
120. Кулаков В.И., Орджоникидзе Н.В., Тютюник В.Л. Плацентарная недостаточность и инфекция. М., 2004. - 494 с.
121. Курцер М.А. Пути снижения перинатальной заболеваемости и смертности: Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. М., 2001.
122. Кушнарева М.В. Микробиологическое и иммунологическое обоснование особенностей комплексной антибактериальной терапии у новорожденных детей с высокой степенью незрелости: Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. — М. — 2000. 32 с.
123. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунная недостаточность (выявление и лечение). — М.: Мед. книга, Н. Новгород: Изд. НГМА. -2003.-443 с.
124. Липагина A.A. Диагностическое и прогностическое значение белков острой фазы и иммуноглобулинов у новорожденных детей из группы риска по развитию гнойно-септических заболеваний: Дисс. . канд. мед. наук. М. - 2000.
125. Логвинова И.И., Хатунцев A.B., Каледина Е.Я., Крутских Е.Л. Диагностическая значимость прокальцитонина в распознавании инфекционного процесса у новорожденных. // Вопросы практической педиатрии. 2006. - т. 1, №4. - С. 35-36.
126. Лозовская Л.С. Хронические вирусные инфекции у беременных женщин, их значение в патологии матери, плода и ребенка // Матер. Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство». — М. — 1998. — Вып. 2. — С. 115-125.
127. Лозовская Л.С., Коноплева Т.Н. Патология матери, плода и ребенка, связанная с вирулентными энтеровирусами, передающимися вертикально // Педиатрия. 1998. - № 4. - С. 11-16.
128. Лященко Л.Н., Чалый В.А. Особенности микробной колонизации новорожденных от матерей с инфекционной урогенитальной патологией. // Тез. докл. I съезда Росс. асс. специалистов перинат. медицины, Суздаль, 1995. — С. 199.
129. Манько В.М., Петров Р.В., Хаитов P.M. Иммуномодуляция: история, тенденции развития, современное состояние и перспективы // Иммунология. 2002. - № 3. - С. 132-138.
130. Макаров О.В., Васильев З.В., Тягунова A.B. Пиелонефрит и беременность. // Сб. науч. тр. Пленума Росс. асс. акуш.-гин. «Инфекция в акуш., гин. и перинат.» 1999. - Саратов. — С. 100-102.
131. Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Бахарева И.В., Ганковская О.А, Романовская В.В. Экспрессия TLR-4 клетками цервикального канала у беременных женщин при урогенитальной инфекции. // Вопросы практической педиатрии. — 2006. — т. 1, №4. — С. 37.
132. Макаров О.В., Бахарева И.В., Ганковская JI.B., Романовская В.В. Увеличение уровня экспрессии TLR-2 у беременных женщин при урогенитальной инфекции. // Вопросы практической педиатрии. — 2006. -Т.1, №4. С. 36.
133. МакаровЮ.В., Ковальчук JI.B:, Ганковская JI.B. Диагностическое значение исследования амниотической жидкости при внутриутробном инфицировании. // Акушерство и гинекология. 2003. - № 4. — С. 3-4.
134. Малиновская В.В. Особенности системы интерферона в онтогенезе // Система интерферона в норме и при патологии. -М.: Медицина. 1996. - С. 117 - 134.
135. Малиновская В.В. Новый отечественный комплексный препарат Виферон и его применение в перинатологии и педиатрии при инфекционной! патологии. // Росс. вест, перинатол. и педиатр. — 1999. — т. 44, №3.-С. 36-43.
136. Малкова1Е.М., Помогаева А.П., Кравец Е.Б. Внутриутробные инфекции у новорожденных: использование генодиагностики, клинические особенности и подходы к лечению. // Педиатрия. — 2002. -№ 1. С. 36-40.
137. Мальцева Н.М., Ведунова C.JI., Диордица C.B., Эбралидзе JI.K. Новое в серологической диагностике врожденной и постнатальнойцитомегаловирусной инфекции. // IV Росс. нац. конгресс «Человек и лекарство», Тез. докл., М., - 1997. - С. 225.
138. Матвеева Н.К., Разумовская И.Н., Михалкевич Я.С. Фенотипическая характеристика лимфоцитов новорожденных детей. // Акушерство и гинекология. — 1990. № 1. — С. 43-47.
139. Матвиенко H.A. Система мать-плацента-плод при высоком риске внутриутробного инфицирования: Дисс. . канд. мед. наук. — М. —I2000.
140. Медведев М.В., Юдина Е.В. Дифференциальная ультразвуковая диагностика в акушерстве. — М.: Видар, 1997. — 192 с.
141. Медведев М.В., Юдина Е.В. Задержка внутриутробного развития плода. М.: Видар, 1998. - 219 с.
142. Мельникова В.Ф., Аксенов O.A. Инфекционные плацентиты, особенности плаценты как иммунного барьера. // Архив патологии. — 1993.-Т. 55, №5.-С. 78-81.
143. Миллер И. Иммунитет человеческого плода и новорожденного. — Прага: Авицениум. 1983. — 228 с.
144. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1999. - 448 с.
145. Мурашко JI.E. Плацентарная недостаточность // Актуальные вопросы патологии родов, плода и новорожденного: Пособие для врачей. -М., 2003. С. 38-45.
146. Марталог П.Н., Гурагата A.M., Чебан Л.Т., Прокопчук Ю.С. Микробная колонизация новорожденных из группы риска. //1 съезд Росс. асс. спец. перинат. мед. Суздаль. — 1995. -С. 201.
147. Марталог П.Н., Гурагата A.M., Гаря Л.С., Чебан Л.Т. Факторы риска развития инфекциоино-воспалительных заболеваний у новорожденных. //1 съезд Росс. асс. спец. перинат. мед. — Суздаль. -1995.-С. 200.
148. Неонатология: национальное руководство. / Под ред. Н.Н. Володина. -М'.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 848 с.I
149. Неонатология /Под ред. Т.Л. Гомеллы, М.Д. Каннигам. Пер. с англ. М.: Медицина, 1995. - 636 с.
150. Нестерова И.В. Современная иммунотерапия в клинической медицине: возможности и перспективы. // Russ. J. of Immunology. -1999. Vol. 4, Suppl. - P. 217-230.
151. Никонов А.П., Асцатурова O.P. Генитальный герпес и беременность. // Гинекология. 2002. - Т. 4, № 1. - С. 4-6.I
152. Никонов А.П., Асцатурова О.Р. Цитомегаломегаловирусная инфекция и беременность. // Акушерство и гинекология. — 2003. № 1. -С. 53-57.
153. Нисевич Л.Л., Талалаев А.Г., Каск Л.Н., Миронюк О.В.,I
154. Корнюшин М.А. Значение различных вирусных инфекций вIневынашивании, мертворождении, перинатальной и младенческой смерти. / Педиатрия, 1999. № 1. - С. 4-10.
155. Нисевич Л.Л., Талалаев А.Г., Каск Л.Н., Парсегова Т.С., Туманова Е.Л. Анализ анамнестических данных матерей умерших новорожденных. // Вопросы практической педиатрии. — 2006. — т. 1, №4.-С. 41.
156. Нисевич Л.Л., Талалаев А.Г., Каск Л.Н., Парсегова Т.С., Туманова Е.Л. Врожденная инфекция в системе мать-плацента-плод. // Вопросы практической педиатрии. 2006. — т. 1, №4. — С. 41- 42.
157. Нисевич Л.Л., Талалаев А.Г., Каск Л.Н., Парсегова Т.С.,
158. Туманова Е.Л. Особенности течения внутриутробной инфекции порезультатам аутопсии. // Вопросы практической педиатрии. — 2006. — т. 1, №4. С. 42.
159. Новикова Н.В. Факторы формирования плацентарной недостаточности на доклинической стадии у беременных с хроническим пиелонефритом: Дисс. . канд. мед. наук. — Хабаровск. -2001.
160. Новикова Е.Ч., Полякова Г.П. Инфекционная патология плода и новорожденного. М.: Медицина, 1979. - 221 с.
161. Овечко-Филиппова JI.H., Малиновская В.В., Саляева М.В. Продукция интерферона лейкоцитами у новорожденных детей из группы риска по развитию инфекционно-воспалительных заболеваний. //Сб. научн. тр. М., - 1990. - С 75-79.
162. Орджоникидзе Н.В., Тютюник B.JI. Акушерская тактика у пациенток с герпетической инфекцией. // Акушерство и гинекология. — 2001.-№4.-С. 56-59.
163. Орджоникидзе Н.В., Тютюник B.JI. Алгоритм обследования беременных с высоким инфекционным риском. // Русский медицинский журнал. — 2001, т. 9, № 6. С. 215-217.
164. Орджоникидзе Н.В., Тютюник B.JI. Хроническая плацентарная недостаточность при бактериальной и/или вирусной инфекции. // Акушерство и гинекология. — 1999. № 4. — С. 46-50.
165. Орджоникидзе Н.В., Тютюник B.JI. Цитомегаловирусная •инфекция и беременность. // Акушерство и гинекология. 2002. - № 3. -С. 59-63.
166. Орехов К.В. Внутриутробные инфекции и патология новорожденных. — Г.: Медпрактика, 2002. — 252 с.
167. Основы перинатологии: Учебник / Под ред Н.П.Шабалова и Ю.В.Цвелева. Изд. 2-е, перераб. и доп. М.: МЕД-пресс-информ, 2002. - 576 с.
168. Островская О.В., Власова M.А., Когут Е.П., Владимирова Н.Ю., Янн О.Б. Генитальная герпетическая инфекция при привычном невынашивании беременности. // В кн.: Репродуктивное здоровье женщин и его роль в перинатологии. — Хабаровск. 1994. - С. 60-66.I
169. Патологическая анатомия болезней плода и ребенка. Руководство под ред. Т.Е. Ивановской, Б.С. Гусман М.: Медицина. -1981.-376 с. J
170. Патологическая анатомия инфекционных поражений последа // Метод, рекоменд. ЛПМИ. Л.- 1987.
171. Пауков C.B. Роль некоторых вирусов в развитии синдрома задержки внутриутробного роста плода и осложнений раннего неонатального периода у новорожденных с гипотрофией: Дисс. . канд.мед.наук М., 1992. - 100 с.
172. Педиатрия. Руководство. Инфекционные заболевания. / Под ред. Бермана P.E., Вогана B.K. М.: Медицина, 1987. - 632 с.
173. Педиатрия. Руководство. Болезни плода и новорожденного, врожденные нарушения обмена веществ / Под ред. Бермана P.E., Вогана B.K. М.: Медицина, 1987. - 504 с.
174. Перинатальные инфекции: Практич. пособие / Под ред. А.Я. Сенчука, З.М.Дубоссарской. -М.: МИА, 2005. 318 с.
175. Петров Р.В. Иммунология. М.: Медицина, 1987.
176. Пиганова Н.Л., Голубев В.А. Хориоамнионит. // Акушерство и гинекология. 1998. - № 2. - С. 9-12.
177. Пинегин Б.В., Андронова Т.М. Новые аспекты клинического применения иммуномодулятора Ликопида. // Russ. J. of Immunology. — 1999. Vol. 4, Suppl. 1. - P. 267.
178. Плейфер'Ж. Наглядная иммунология: Перевод с англ.: М.: ГЭОТАР. - Медицина. - 1998. - 96 с.
179. Плескановская С.А., Ахтамова З.М. Иммунологические аспекты гестационного периода. // Вопр. охр. мат. и дет., 1990. - № 9. — Т. 35. — С. 57-62.
180. Плотко Е.А. Диагностика хламидийной и микоплазменной инфекции у новорожденных детей. //1 съезд Росс. асс. специалистов перинат. медицины, Суздаль, 1995. — С. 219.
181. Покровский В.И., Гордиенко С.П., Литвинова В.И. Иммунология инфекционного процесса. — М., 1994. — 287 с.
182. Полетаев А.Б., Будыкина Т.С., Морозов С.Г., Абросимова A.A. Инфекция матери как причина патологии плода и новорожденного (профилактика нарушений с точки зрения иммунолога). // Аллергология и иммунология. — 2001. — Т. 2, № 1. — С. 110-116.
183. Посевая Т.А., Рыбникова М., Давыдова A.A. и др. Методы вирусологической диагностики герпетической инфекции у беременных женщин и новорожденных детей. // Вопр. вирусол. — 1991. № 4. — С. 343-346.
184. Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей. // Росс. асс. специалистов перинатальной медицины. — М.: ГОУ ВУНМЦ, 2001. -94с.
185. Пустотина O.A. Клинические, морфологические и цитологические критерии диагностики внутриутробной инфекции и прогнозирования инфекционных осложнений у матери и новорожденного: Дисс. . канд. мед. наук. -М. 1999.
186. Пустотина O.A., Бубнова Н.И. Диагностика внутриутробной инфекции (компоненты последа и амниотической жидкости) // Акуш. гинекол. 1999. - № 4. - С. 3 - 5.
187. Радзинский В.Е. Чистякова М.Б. TORCH — комплекс и его роль в перинатологии. // Акуш. и гин. — 1992. № 8-12. — С. 4-7.
188. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. М., МедиаСфера. - 2006. - 312 с.I
189. Ройт А. Иммунология: Пер. с англ. М.: Мир, 2000. - 670 с.
190. Ройт А. Основы иммунологии. Пер. с англ. М.:Мир, 1991. — 328с.
191. Руководство по неонатологии / Под ред. Г.В. Яцык. — М.: Гардарики, 2004. — 333 с.
192. Рюмина И.И. Состояние и перспективы неонатальной службы в Российской Федерации. // Материалы V Конгресса педиатров России. -М.-1999.-С. 401-402.I
193. Савельева Г.М. Достижения и перспективные вопросы перинатальной медицины // Рос. вестн. акуш.-гин. — 2003. — Т. 3, №2.
194. Самохвалова A.B. Становление Т-лимфоидной системы уноворожденных детей в ранний неонатальный период: Дисс. . канд. мед. наук. — М. — 1987.
195. Самсыгина Г.А. Гнойно-воспалительные заболевания новорожденных (этиология, факторы риска, клинико-иммунологические критерии диагноза и тактики лечения): Дисс. . д-ра мед. наук. -'М., 1986.
196. Самсыгина Г.А. Современные проблемы внутриутробных инфекций. // Педиатрия. 1997. - № 5. — С. 34-35.
197. Серов В.Н., Тютюник B.JL, Зубков В.В., Зайдиева З.С.i
198. Перинатальные исходы у беременных с инфекционными заболеваниями и плацентарной недостаточностью. // Акушерство и гинекология. 2002. - № 3. - С. 16-21.
199. Сидельникова В.М., Антонов А.Г. Преждевременные роды. Недоношенный ребенок. ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 448 с.
200. Сидорова И.С., Алешкин В.А., Афанасьев С.С., Матвиенко H.A.
201. Состояние иммунной системы у беременных и новорожденных группы1 1высокого риска по внутриутробному инфицированию // Рос. вестн. перинатол. педиатр. — 1999. № 6. — С. 10 — 16.
202. Сидорова И.С., Макаров И.О., Матвиенко Hi А1. Внутриутробные инфекции: Учебное пособие. / М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2006. 176 с.
203. Сидорова И.С., Макаров И.О., Матвиенко H.A., Эдокова А.Б. Функциональное состояние фетоплацентарной системы у беременных группы высокого риска по внутриутробному инфицированию // Акуш. и гин. 2001. - №4. - С. 15-19.
204. Сидорова И.С.,.Черниенко И.Н. Внутриутробные инфекции: хламидиоз, микоплазмоз, герпес, цитомегалия. // Росс, вестн.перинатологии и педиатрии: 1998: - № 3. — С. 7-13.
205. Современная терапия в неонатологии. / Под ред. Н.П. Шабалова; Пер. с англ. М.: МЕДпресс, 2000. - 261* с.
206. Солдатова ИТ., Ашиткова Н.В., Бирюкова Т.В., Котов А.Ю., Симбирцев A.C., Дегтярева М.В. Роль показателей цитокинового профиля в ранней диагностике неонатальных инфекций. // Вопросы практической педиатрии. — 2006. т. 1, №4. - С. 58-59.
207. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д. Избранные лекции по акушерству и гинекологии. Ростов-н/Д. - 2000.
208. Строева Л.Е., Мозжухина Л.И., Пасхина В.А., Кочешков С.Н., Фролова И.В., Грачева М.Н. Роль внутриутробных инфекций в заболеваемости новорожденных. // Вопросы практической педиатрии. — 2006. т. 1, №4.-С. 60.
209. Структура и функция антител: Пер. с англ. / Под ред. Л. Глина, М. Стьарда. М.: Мир, 1983. - 200 с.
210. Студеникин В.М. Становление лимфоидной системы и особенности мембранных рецепторов иммунокомпетентных клеток в раннем онтогенезе: Дисс. . докт. мед. наук. — М. 1997.
211. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология беременности. — М.: Изд-во РАМН, 2003.-400 с.
212. Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Кулаков В.И. Иммунитет и генитальный герпес. Н.Новгород: НГМА, - 1997. - 224 с.
213. Сухих Г.Т., Мадалиньски К., Ванько Л.В. Функциональная активность клеток крови новорожденных. // Акушерство и гинекология. 1990. - № 1. - С. 40-43.
214. Таболин В.А., Володин H.H., Дегтярева М.В. Иммунокоррекция при бактериальных инфекциях у новорожденных детей: реальность и перспективы. // Int. J. on Immunorehabilitation. 1998. - Vol. 10. - P. 174-181.
215. Талаев В.Ю. Индуцированный активацией апоптоз Т-лимфоцитов новорожденных. Связь с заболеваниями матери и ребенка: Дисс. . д-ра мед. наук. — Н. Новгород. — 1999.
216. Таранов А.Г. Лабораторная диагностика (радиоиммунный и иммуноферментный методы анализа). — Новосибирск. — 1995. — 98 с.
217. Тареева Т.Г. Перинатальные аспекты смешанной урогенитальной инфекции (патогенез, прогнозирование, профилактика): Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. — М., 2000. — 48 с.
218. Теплякова С.А. Лабораторная диагностика и клипико-морфологическая характеристика внутриутробной хламидийной инфекции: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Челябинск. - 1999. - 21с.
219. Тихонова Л.И. Эпидемиологическая ситуация с заболеваниями, передаваемыми половым путем. // 31И Iii, 1995. - № 4. - С. 15-21.
220. Тютюник В1Л:, Логинова Н.С. Влияние иммунокорригирующей терапии на течение и исход беременности у пациенток с вирусной-инфекцией и плацентарной недостаточностью: // Росс, вестник акушера-гинеколога. 20011-Т. 1, №;4. - С. 9-12.
221. Тютюник В.Л., Зайдиева З.С., Бурлев В.А. Особенности течения беременности и исход родов при хронической плацентарной недостаточности и инфекции; // Проблемы репродукции. — 2000. Т. 6, №4.-С. 41-45.
222. Ультразвуковая диагностика у беременных группы риска по внутриутробному инфицированию. // Акуш. и гин. 1991. - № 8. С. 3740. 251т.
223. Фадеева Г.Б. Система инфекционного контроля в отделениях новорожденных высокого риска: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. — М.-2001.-27 с.
224. Федорова М.В., Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Тареева Т.Г. Внутриутробная инфекция. // Вестник Росс. асс. акушеров-гинекологов. 1997. - № 2. - С. 89-99.
225. Федотова А.В. Профилактика и прогнозирование внутриутробной инфекции плода у беременных, страдающих урогенитальными и бронхолегочными заболеваниями: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. — М., 1998.-28 с.
226. Филин В.А., Рудинцева Н.В., Ситкина JI.H. Инфекция, вызванная Chlamidia trachomatis у детей: частота выявления, диагностика и лечение // Педиатрия. 1999. - № 1. - С. 20 - 22.
227. Фисенко А.П. Цитомегаловирусная инфекция у детей. Современные методы диагностики и лечения: Дисс. . докт. мед. наук. -М.- 1996.
228. Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы: развитие, активация, эффекторные функции. // Russ. J. of Immunology, 1999. —Vol. 4, Suppl. l.-P. 9-15.
229. Фрейдлин И.С. Кинетика воспаления и иммунного ответа. // Медицинская иммунология. 1999. - Т. 1, № 3-4. - С. 25-26.
230. Фризе К., Кахель В. Инфекционные заболевания беременных и новорожденных. Пер. с нем. М.: Медицина, 2003. - 424 с.
231. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. — М.: Медицина. 2002. - 536 с.
232. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение // Иммунология. — 2003. № 4. -С. 196-203.
233. Цинзерлинг A.B., Автушенко С.С., Выдумкина С.П. Внутриутробная инфекция, вызванная Мус. hominis // Вопр. охр. мат. и дет. 1982. - № 7. - С. 32-34.
234. Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф. Перинатальные инфекции (Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений): Практическое руководство. СПб.: Элби СПб, 2002. - 352 с.
235. Цинзерлинг A.B., Офенгейм M.JL, Мельникова В.Ф. Роль массовых морфологических исследований последов для прогнозирования проявления инфекционных процессов у новорожденных. // Архив патологии. 1997. — Т. 59, № 5. - С. 58-61.
236. Цинзерлинг A.B., Шабалов Н.П. Внутриутробные инфекции (частота и диагностика). // Арх. патол. — 1992. № 1. — С. 24-30.
237. Чабаидзе Ж.Л., Сычев A.B., Ефимов М.С., Ахмина Н.И., Дементьев A.A. Варианты инфицирования новорожденных детей герпесвирусами. // Вопросы практической педиатрии. — 2006. т. 1, №4.-С. 67.
238. Чернышов В.П., Слуквин И.И. Анализ субпопуляций Т-лимфоцитов и естественных киллеров методом проточной цитофлуориметрии у новорожденных детей. // Педиатрия. — 1993. № 5.-С. 15-17.
239. Чешик С.Г., Малышев H.A., Досев Л.Д., Штыкунова Е.В. Цитомегаловирусная инфекция у рожениц и внутриутробное инфицирование плода. // Педиатрия. 1995. - № 3. — С. 33-36.
240. Шабалдин A.B., Казакова JI.M., Глушков А.Н., Корзунина В.В. Развитие иммунопатологии у детей раннего возраста — продолжение нарушений иммунных взаимодействий между матерью и плодом. // Педиатрия. 1999. - № 5. - С. 26-30.
241. Шабалин В.Н. Иммунология раннего и позднего онтогенеза. // Russ. J. of Immunology. 1999. - Vol. 4, Suppl. 1. - P. 285-290.
242. Шабалина H.B., Длин В.В., Малиновская B.B. Интерфероновая система человека: биологическая роль и взаимосвязь с иммунной системой. // Росс. вест, перинат. и педиатрии. 1995. - № 5. — С. 29-35.
243. Шабалов Н.П. Неонатология: Учебное пособие: В 2 т., 3-е изд., - М.: МЕДпресс-информ, 2006. - 640 с.
244. Шабалов Н.П. Проблемы классификации внутриутробных инфекций // Педиатрия. 2000. - № 1. - С. 87 - 91.
245. Шабалов Н.П., Маркова И.В. Антибиотики и витамины в лечении новорожденных. — СПб., 1993. — 256 с.
246. Шабалов Н.П., Цвелев Ю.В. Основы перинатологии. М.: Медпресс-информ, 2002. — 576 с.
247. Шабунина-Басок Н.Р., Черданцева Г.А., Тулакина Л.Г. Морфофункциональные изменения системы «мать-плацента-плод» при внутриутробных вирусных инфекциях. Екатеринбург. - 1999.
248. Шарыгин С.Л. Иммуноглобулины для внутривенного введения в педиатрической практике. // Педиатрия. 1991. - № 9. — С. 105-107.
249. Ярилин A.A. Основы иммунологии. // М., Медицина. — 1999. — 608 с.
250. Ярилин A.A. Регуляция лимфокинами созревания лимфоцитов. // иммунология. 1987. - № 4. - С. 5-14.
251. Ярославский В .К., Цинзерлинг В .А. Влияние атипически протекающего генитального герпеса беременных на состояние новорожденных детей. // Акт. пробл. перинат. Сб. тез. докл. научн.конф., СПб., - 1995. - С. 112-113.
252. Ярославский В.К., Цинзерлинг В.А., Выдумкина С.П., Сайд Басам. Диагностика и течение маломанифестной и бессимптомной герпетической инфекции у беременных женщин и детей // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 1994. - № 3. - С. 8 - 12.
253. Aandahl"Е.М:, Michaelsson J., Moretto W.J. Human CD4+ CD25+ regulatory T cells control T-cell responses to human immunodeficiency virus and cytomegalovirus antigens. // J: Virol. 2004. - Vol. 78. - P. 24542459.
254. Adkins В., Chun K., Hamilton K., Nassiri M. Naive murine neonatal T cells undergo apoptosis in.response to primary stimulation. // J. Immunol. 1996. - Vol. 157. - P. 1343-50.
255. Akira S., Takeda K. Toll-like receptor signaling. // Nat. Rev. Immunol. 2004. - Vol. 4. - P. 499-51Г.
256. Akira S., Uematsu S., Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. // Cell. 2006. - Vol. 124 (4). - P. 783-801.
257. Al-Ali H.Y., Yasseen S.A., Raof T.Y. Follow-up of pregnant women with active cytomegalovirus infection. // East. Mediterr. Health. J. 2000. — Vol. 5, №5.-P. 949-954.
258. Alanen A., Hukkanen V. Herpes simplex virus DNA in amniotic fluid without neonatal infection. // Clin. Infect. Dis. 2000. - Vol. 30, № 2. - P. 363-367.
259. Alvarez-dela-Rosa M., RebolloF J., Codoceo R. Maternal serum interleukin-1, 2j 6, 8 and interleukin-2 receptor levels in preterm labor anddelivery. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2000. - Vol. 88. - P. 5760.
260. Andersson U., Bird G., Britton S. Cellular mechanisms of restricted immunoglobulin formation in the human neonate. // Eur. J. Immunol. — 1980.-Vol. 10, № 11. P. 88-94.
261. Andersson U. Development of B lymphocyte function in childhood. //
262. Acta Paediatr. Scand. 1985. - Vol. 74, № 4. - P. 568-573.i
263. Antsaklis A .J., Daskalaris G .J., Mesogitis S.A. Prenatal diagnosis ofifetal primary cytomegalovirus infection. // BJOG. 2000. — Vol. 107, № 1. -P. 84-88.
264. Asselin-Paturel C., Brizard'G., Chemin K. Type I interferon dependence of plasmacytoid dendritic cell activation and migration. // J. Exp. Med.-2005.-Vol. 201 (17).-P. 1157-1167.
265. Asseman C., Mauze S., Leach M.W. An essential role for interleukin 10 in the function of regulatory T cells that inhibit intestinal inflammation. // J. Exp. Med. 1999. - Vol. 190. - P. 995-1004.
266. Austgulen R., Arntzen K.J., Haereid P.E. Infections in neonatesdelivered at term are associated with increased serum levels of ICAM-1 andi
267. E-selectin. // Acta Paediatr. 1997; 86: 274-80.
268. Austgulen R., Liabakk N.B., Lien E., Espevik T. Increased levels of soluble tumor necrosis factor receptors in serum from pregnant women and in serum and urine samples from newborns. // Pediatr. Res. — 1993.- Vol. 33, № l.-P. 82-87.
269. Baley J.E., Schacter B.Z. Mechanisms of diminished natural killer cell activity in pregnant women and neonates. // J. Immunol. 1985. — Vol. 134, №5.-P. 3042-3048.
270. Baley J.E., Stork E.K., Warkentin P.I., Shurin S.B. Neonatal neutropenia. Clinical manifestation, cause and outcome. // Am. J. Dis. Child. 1988.-Vol. 142, № 11.-P. 1161-6.
271. Banyer J.L., Hamilton N.H., Ramshaw I.A., Ramshaw A.J. Cytokinesin innate and adaptive immunity. // Rev. Immunogenet. — 2000. — Vol. 2.-P. 359-373.
272. Barrat F.J. In vitro generation of interleukin 10-producing regulatory CD4+ T cells is induced by immunosuppressive drugs and inhibited by Th-1 and Th-2 inducing cytokines. // J. Exp. Med. 2002. - Vol. 195. - P. 603616. |
273. Bar-Oz B., Bercovitch M., Ford-Jones L., Koren G. Congenital cytomegalovirus infection. Is there a breakthrough? // Can. Fam. Physician. -2001.-Vol. 47.-P. 1179-1181.
274. Bartmann P., Buck C., Bundschu J., Gallati H., Pohlandt F. Interleucin-6: a sensitive parameter for the early diagnosis of neonatal bacterial infection. // Pediatrics. 1994. - Vol. 93, № 1. p. 54-8.
275. Barton G.M., Medzhitod R. Toll-like receptor signaling pathways. // Science. 2003. - Vol. 300. - P. 1524-1525.
276. Becker C., Wirtz S., Neurath M.F. Stepwise Regulation of TH1 Responces in Autoimmunity: IL-12-related Cytokines and Their Receptors. // Inflamm. Bowel. Dis. 2005. - Vol. 11 (8). - P. 755-64.
277. Berger C., Uehlinger J., Ghelfi D.,Blau N., Fanconi S. Comparison of C-reactive protein and white blood cell count with differential in neonates atirisk for septicaemia. // Eur. J. Pediatr. 1995. - Vol. 154, № 2. - P. 138144.i
278. Berner R., Tuxen B., Clad A. Elevated gene expression of interleukin-8 in cord blood is a sensitive marker for neonatal infection. // Eur. J. Pediatr. -2000; 159:205-10.
279. Bertotto A., Arcangeli C., Gerly R., Spinozzi F., Marinelli I., Fabietti G., Crupi S., Gentili A.M., Vaccaro R. Phenotypic heterogeneity within the circulating human neonatal T4-positive T-cell subset. // Biol. Neonate. — 1986.-Vol. 50. P. 318-322.
280. Bessler H., Sirota L., Dulitzky F., Djaldetti M. Production of interleukin-1 by mononuclear cells of newborns and their mothers. // Clin. Exp. Immunol. 1987. - Vol. 68. - P. 655-661.
281. Bessler H., Mendel C., Straussberg R., Gurary N, Aloni D., Sirota L. Effects of Dexamethasone on IL-l-beta, IL-6 and TNF-alpha Production by Mononuclear Cells of Newborns and Adults. // Biology of the Neonate. -1999. Vol. 15, № 4. - P. 225-233.
282. Biron C.A. Role of early cytokines, including alpha and beta interferons in innate and adaptive immune responses to viral infections. // In: Interfaces between innate and adaptive immunity. Seminars in Immunology. 1998. - Vol. 10, № 5. - P. 383-390.
283. Blach-Olszewska Z. Innate immunity: cells, receptors and signaling pathways. // Arch. Immunol. Ther. Exp. 2005. - Vol. 53. - P. 245-253.
284. Bona E., Andersson A., Blomgren K., Gilland E., Puka-Sundvall M., Gustafson K., Hadberg H. Chemokine and Inflammatory Cell Response to Hypoxia-Ischemia in Immature Rats. // Pediatr. Res. — 1999. — Vol. 45, № 4.
285. Bonjardim C.A. Interferons (IFNs) are key cytokines in both innate and adaptive antiviral immune responses and viruses counteract IFN action. // Microbes Infect. 2005. - Vol. 7 (3). - P. 569-578.
286. Boppana S.B., Fowler K.B., Vaid Y. Neuroradiographic findings in the newborn period and long-term outcome in children with symptomatic congenital cytomegalovirus infection. // Pediatrics. 1997. — Vol. 3. — P. 409-414.
287. Bruning T., Daiminger A., Ender G. Diagnostic value of CD45RO expression on circulating T lymphocytes of fetuses and newborn infants with pre-, peri- or early postnatal infections. // Clin. Exp. Immuno. — 1997; 107: 306-11.
288. Burgio G.R., Ugazio A.G., Notarangelo L.D. Immunology of the neonate. // Curri Opinion Immunol. 1990. - Vol. 2, № 5. - P. 770-777.
289. Carroll M.C., Holers V.M. Innate autoimmunity. //Adv. Immunol. — 2005.-Vol. 86. — P.137-157.
290. Cassis L., Ajello S., Noris M. Natural versus adaptive regulatory T cells. //Contrib. Nephrol. -2005. Vol. 146. - P. 121-131.
291. Chamaillard M.,Girardin S.E., Viala J. Intracellular regulators of bacterial-induced inflammation. // Cell. Microbiol. 2003. - Vol. 5, №9, P. 581-592.
292. Chatterjee A., Chartrand S., Harrison C. Severe intrauterine herpes simplex disease with placentitis in a newborn of a mother with recurrent genital infection at delivery. // J. Perinatol. 2001. - Vol. 21, № 8. - P. 559564. !
293. Cortino J., Krause P J., Slover N., Kreutzer D. Elevated interleukin-1 expression in human neonatal neutrophils. // Pediatr. Res. 1993. - Vol. 34, № 3. - P. 249-252.
294. Crino J.P. Ultrasound and fetal diagnosis of perinatal infection. // Clin. Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 42, № 1. - P. 71-80, 174-175.
295. Daffos F. Means of diagnosing viral infections in the fetus. // Arch.
296. Pediatr. 1999. - Vol. 6, № 2. - P. 409-410.i
297. Dammann O., Leviton A. Maternal intrauterine infection, cytokines and brain damage in the preterm newborn. // Pediatr. Res. 1997. — Vol. 42, № l.-P. 1-8.
298. Da Silva O., Ohlsson A., Kenyon C. Accuracy of leukocyte indices and C-reactive protein for diagnosis of neonatal sepsis: a critical rewiew. // J. Pediatr. Infect. Dis. 1995; 14: 362-6.
299. Day D., Ugol J.H., French J.I. et al. Fetal monitoring in perinatal sepsis. // Am. J. Perinatol. 1992. - Vol. 9. - 1. - P. 28-33. 301t.
300. De Beaux A., Maingay J., Ross J.A., Fearon K.C.H., Carter D.C. Interleukin-4 and interleukin-10 increase endotoxin-stimulated human umbilical vein endothelial cell interleukin-8 release. // J. Interferon Cytokine
301. Res.-1995.-Vol. 15.-P. 441-445.i
302. Ditschkowski M., Kreuzfelder E., Rebmann V. HLA-DR expression and soluble HLA-DR levels in septic patients after trauma. // Ann. Surg. — 1999; 229: 246-54.
303. Docke W., Randow F., Syrbe U. Monocyte deactivation in septic patients: restoration by IFN-gamma treatment. // Nature Medicine. — 1997. -Vol.3, №6.-P. 678-681.
304. Doffinger R., Dupuis S., Picard C. Inherited disoders of IL-12-and IFN-gamma-mediated immunity: a molecular genetic update. // Mol. Immunol. 2001. - Vol. 38. - P. 903-908.
305. Dollner H., Vatten L., Austgulen R. Early diagnostic markers for neonatal sepsis: comparing C-reactive protein, interleukin-6, soluble tumor necrosis factor receptors and soluble adhesion molecules. // J. Clin. Epidemiol. -2001; 54: 1251-7.
306. Dollner H., Vatten L., Halgunset J. Histologic chorioamnionitis and umbilical serum levels of pro-inflammatory cytokines and cytokine inhibitors. // BJOG. 2002. - Vol. 109, № 5. - P. 534-539.
307. Dollner H., Vatten L., Linnebo I." Inflammatory mediators in umbilical plasma from neonates who develop early-onset sepsis. // Biol. Neonate. — 2001;80:41-7.,
308. Duggan P J., E.F. Maalouf, T.L. Watts, M.H. Sullivan, S J. Counsell et al. Intrauterine T-cell activation and increased preinflammatory cytokine concentrations in preterm infants with'cerebral'lesions. // Lancet. — 2001. —1. Vol. 358.-P. 1699.
309. Edgar J.D., Wilson D.C., McMillan-S.A. Predictive value of soluble immunological mediators in neonatal infection. // Clini Sci. 1994; 87; 16571.j
310. Ellermann-Eriksen S. Macrophages and cytokines in the early defence against herpes simplex virus. // J.' Virol. 2005. - Vol. 2 (1). - P. 59.
311. Elsasser-Beile U., Dursunoglu B., Gallati H., Monting J., Kleist S. Comparison of cytokine production-in,blood cell cultures of healthy children and adults. // Pediatr. Allergy Immunol. 1997. - Vol. 6, № 3. - P. 170-174.
312. Finlay B.B., Hancock R.E. Can innate immunity be enhanced to treat, microbial-infections? // Nat. Rev. Microbiol: 2004. - Vol. 2. - P. 497-504.
313. Fischer G.W., Hemming V.G., Hunter K.W. et al. Intravenous immunoglobulin in the treatment of neonatal sepsis: therapeutic strategies and laboratory studies. // Pediatr. Infect. Dis., 1986. Vol. 5. - P. 171-175.
314. Finkelman F., Di Maliszeivski Ch. Enhancing cytokine effects in vivo.W Immunolog. 1997. - Vol. 5. - 1. - P. 10-14. 308t.
315. Fjaer R.B., Abrahamsen T.G., Bruu A.L., Hansen T.W. Cytomegalovirus in neonates. Diagnosis and therapeutic experiences. // Tidsskr. Nor. Laegeforen. 1997. - Vol. 10. - P. 1460-1464.
316. Fjaertoft G., Hakansson L., Ewald U., Foucard T. Neutrophils from term and preterm newborn infants express the high affinity Fc-gamma-receptor I (CD64) during bacterial infections. // Pediatr. Res. 1999. - Vol. 45, № 6. - P. 871-876.
317. Franz A.R., Steinbach G., Kron M. Interleukin-8: a valuable tool to restrict antibiotic therapy in newborn infants. // Acta Paediatr. — 2001; 90: 1025-32. (
318. Gazzinelli R.T., Oswald I.P., James S.L., Sher A. IL-10 inhibits parasite killing and nitrogen oxideproduction by IFN-gamma-activated macrophages. // J. Immunol. 1992. - Vol. 148. - P. 1792-1796.
319. Gencay M., Koskiniemi M., Fellman V. Chlamidia trachomatis infection in mothers with preterm delivery and in their newborn infants. // APMIS. 2001. - Vol. 109, № 9. - P. 636-640.
320. Gessler P., Kirchmann N., Kientsch-Engel R. Serum concentrations of granulocyte colony-stimulating factor in healthy term and preterm neonates and in those with various diseases including bacterial infections. // J. Blood. 1993; 82: 177-82.
321. Giranjin S.E., Philpott D.J. The role of peptidoglycan recognition in innate immunity. // Eur. J. Immunol. 2004. - Vol. 34. - P. 1777-1782.
322. Glover D.M., Brownstein D., Burchett S.K., Larson A., Wilson C.B. Expression ofHLA class II antigen and secretion of interleukin-1 by monocytes and macrophages from adults and neonates. // Immunol. 1987. -Vol. 61.-P. 195-201.
323. Grattard F., Soleihae B., De Barblyrac B., Bebear L. et al. Epidemiologic and molecular investigations of genital mycoplasma from women and neonates at delivery. \\ France Ped. Infect. Dis. J. — 1995. — Vol. 15.-10.-P. 853-858. 317t.
324. Grazio Revello M., Zanatonni M., Sarasini A. Prenatal diagnostic and prognostic value of human cytomegalovirus load and Ig M antibodyresponse in blood of congenitally infected fetuses. // J. Infect. Dis. — 1999. — Vol. 180, №4.-P. 1320-1323.
325. Greenough A. Neonatal infections. // Curr. Opin. Pediatr. 1996. — Vol. 8, № 1. - P. 6-10.
326. Guibourdens J., Bedu A., Petzold L. Biochemical markers of neonatal sepsis: value of procalcitonin in the emergency setting. //Ann. Clin. Biochem. -2002; 39: 130 -5.
327. Halliday E., Foote K., Dryden M., Heard M. Neonatal group B streptococcal infection. // Lancet. 2001. - Vol. 358, № 7. - P. 270-275.
328. Hallman M. Intrauterine infections and the fetus. // Duodecim. 1999. - Vol. 115, № 14. - P. 1437-1438.
329. Halminen M., Klementti P., Vaarala O. et al.Interferon-gamma production in antigen specific T-cell respons: Quantitations of specific mRNA and secreted protein.W Scand. J. Immunol. — 1997. Vol. 46. — 4. — P. 388-392. 321t.
330. Haque K.N., Zaidi M.N., Haque S.K., Bahakim H. et al. Intravenous immunoglobulin for prevention of sepsis in preterm and low birth-weight infants. //Pediatr. Infect. Dis., 1986. Vol. 5. - P. 622-625.
331. Haque K.N. et al. IgM enriched intravenous immunoglobulin therapy in neonatal sepsis. //AIDS 142: 1988/ - P. 1293-1296/
332. Haque K.N. et al. Comparison of two types of intravenous immunoglobulins in the treatment of neonatal sepsis. // Clin. Exp. Immunol. -Vol. 101, 1995.-P. 328-333.
333. Hellwege H.H. et al. IgM enriched intravenous immunoglobulin in the treatment of neonatal sepsis. // J. of Neonatology, 1997. Vol. 4. — P. 44.
334. Hill H.R. Intravenous immunoglobulin use in the neonate: role in prophylaxis and therapy of infection. // Pediatr. Infect. Dis. J. 1993. — Vol/ 12, №3.-P. 549-559.
335. Hodge S., Hodge G., Flower R. Surface activation markers of T lymphocytes: role in the detection of infection in neonates. // Clin. Exp. Immunol. 1998; 113: 33-8.
336. Hoebe K., Janssen E., Beutler B. The interface between innate and adaptive immunity. // Nat. Immunol. 2004. - Vol. 5. - P. 971-974.
337. Hook C., Telyatnikova N., Goodall J. Effects of Chlamydia trachomatis infection on the expression of natural killer (NK) cell ligands and susceptibility to NK cell lysis. // Clin. Exp. Immunol. 2004. — Vol. 138, № 1. - P. 54-60.
338. Horn L.C., Rose I. Placental and fetal pathology in intrauterine viral infections. // Intervirology. 1998. - Vol. 41, № 4-5. - P. 219- 225.
339. Horowitz S., Mazor M., Romero R. et al. Infection of the amniotic cavity with ureaplasma urealyticum in the midtrimester of pregnancy. \\ J. Report, med. 1995. - Vol. 40. - 5. - P. 375-379. 328t.
340. Hoskins I.A., Shhatz F., Zandieh P., Lee C. Amniotic fluid granulocyte colony stimulating factor levels in chorioamnionitis do not predict neonatal sepsis. // Am. J. Reprod. Immunol. 1997. - Vol. 38, № 4. -P. 307-308.
341. Howard M.R., Smith R.A. Early diagnosis of septicae in preterm infants from examination of peripheral blood films. // Clin. Lab. Haematol. -1999;21:365-8.
342. Ito M., Koide W., Sakurai M. Change in intracellular cytokine levels in newborn and adult lymphocytes induced by HSV-1. // J. Med. Virol. — 1998.-Vol. 56(2).-P. 145-150.
343. Jenson H.B., Pollock B.H. The role of intravenous immunoglobulin for the prevention and treatment of neonatal sepsis. // Seminars in Perinatology. 1998. - Vol. 22, № 1. - P. 50-63.
344. Josef T. Di Piro. Cytocine networks with infection: mycobacteriae infection, leishmaniasis, human immunodeficiency virus infection and sepsis. \\ Pharmacotherapy. 1997. - Vol. 17. 2. - P. 205-223. 335t.
345. Jurges E.S., Henderson D.C. Inflammatory and immunological markers in preterm infats: correlation with disease. // Clin. Exp. Immunol. — 1996; 105:551-5.
346. Kadowaki N., Liu Y.J. Natural type I interferon-producing cells as a link between innate and adaptive immunity. // Hum. Immunol. — 2002. -Vol. 63 (12).-P. 1126-1132.
347. Kallman J., Ekholm L., Eriksson M. Contribution of interleukin-6 inidistinguishing between mild respiratory disease and neonatal sepsis in thenewborn infant. // Acta Paediatr. 1999; 88: 880-4.i
348. Karulin A.Y., Hesse M.D., Yip H.C., Lenmann P.V. Inderect IL-4 pathway in type 1 immunity. // J. Immunol. — 2002. — Vol. 168. — P. 254553.
349. Kaufmann S.H.E., Schaible U.E. Antigen presentation and recognition in bacterial infections. // Curr. Opin. Immunol. 2005. — Vol. 17. - P. 7987.
350. Kaur R., Gupta N., Nair D. Screening for TORCH-infections in prenatal women: a report from Delphi. // Southeast. Asian. J. Trop. Med. Public. Health. ^ 1999. Vol. 30, № 2. - P. 284-286.
351. Kawana T. Vertical transmission of alpha herpes virus. // Nippon.
352. Rinsho.-2000.-Vol. 58, №4.-P. 871-876.i 7
353. Kelly R.W. Inflammatory mediators and cervical ripening. // J. Reprod. Immunol. 2002. - Vol. 57. - P. 217-224.
354. Kennon C., Overturf G., Bessman S. Granulocyte colony-stimulating factor as a marker for bacterial infection in neonates. // J. Pediatr. — 1996; 128: 765-9.
355. Klein J.O. Mycoplasma infection. \\ In bk.: Infections diseases of the fetus and newborn infant. Et Renington J.S., Klein J.O. — 1990. — P. 446464. 33 8t.
356. Kliegman R., Campbell K., Clapp D. et al. Roll of intravenosus immunoglobulin — dose and interval. In bk.: Neonatal infections and role of immunotherapy. Et. R.Kliegman. Ohio. - 1998. - P. 8. 339t.
357. Kontsek P., Kontsecova E. Forty years of interferon. // Acta Virol. -1997. Vol. 41, № 6. - P. 349-353.
358. Krumbiegel D., Rohr J., Schmidke P. Efficient maturation and cytokine production of neonatal DCs requires combined proinflammatory signals. // Clin. Dev. Immunol. 2005. - Vol. 12(2). - P. 99-105.
359. Kuster H., Weiss M., Willeitner A.S. Interleukin-1 receptor antagonist and interleukin -6 for early diagnosis of neonatal sepsis 2 days before clinical manifestation. //Lanset. 1998; 352: 1271-7.
360. Landor M. Maternal-fetal transfer of immunoglobulins. // Annals of allergy, asthma and immunology. 1995. - Vol. 74. 4. - P. 279-283. 344t.
361. Lehrnbecher T., Schrod L., Kraus D. Interleukin-6 and soluble interleukin-6 receptor in cord blood in the diagnosis of early onset sepsis in neonates. //Acta Paediatr. 1995; 84: 806-8.
362. Lehrnbecher T., Schrod L., Rutsch P. Immunologic parameters in cord blood indicating early-onset sepsis. // Biol. Neonate. — 1996; 70: 206-12.
363. Levy O. Innate immunity of the human newborn: distinct cytokine responses to LPS and other Toll-like receptor agonists. // J. Endotoxin. Res. -2005.-Vol. 11(2).-P. 113-116.
364. Li Liwi. Regulation of innate immunity signaling and its connection with human diseases. // Current drug targets-inflamation and allergy. — 2004. -Vol.3.-P. 81-86.
365. MacLeaniA.B., Urinary tract infection in pregnancy. // Int. J. Antimicrob. Agents. 2001. - Vol. 17, № 4. - P. 273-277.
366. Matsuda K., Tsutsumi H., Sone S. Characteristics of IL-6 and TNF-alfa production by respiratory syncytial virus infection macrophages in the neonate. // J. Med. Virol. 1996. - Vol. 48(2). - P. 199-203.
367. Matthiesen L., Ekerfelt C., Berg G., Ernerudh J. Increased numbers of circulating interferon-gamma and interleukin-4 secreting cells during normal pregnancy. // Am. J. Reprod. Immunol. 1998. - Vol. 36. - 6. P. 362-367. 350t.
368. Medzhitov R., Biron C. Innate immunity. // Curr. Opin. In Immunol. — 2003.-Vol. 15(1).-P. 2-4.
369. Mehr S., Doyle L.W. Cytokines as markers of bacterial sepsis in newborn infants: a review. // J. Pediatr. Infect. Dis. 2000; 19: 879-87.
370. Mei S., Wang Y. Infection of ureaplasma urealyticum between parents and their newborns. // Zhonghua Fu. Chan. Ke. Za. Zhi. — 1997. Vol. 32, №5.-P. 302-304.
371. Merrell D.S., Falkow S. Frontal and stealth attack strategies in microbial pathogenesis. // Nature. 2004. - Vol. 430. - P. 250-256.
372. Messer J., Eyer D., Donato L. Evaluation of interleukin-6 and soluble receptors of tumor necrosis factor for early diagnosis of neonatal infection. // J. Pediatr. 1996; 129: 574-80.
373. Mladina N., Mehikis G., Pasic A. TORCH infections in mothers as a cause of neonatal morbidity. // Med. Arh. 2000. - Vol. 54, № 5-6. - P. 273-276.
374. Mocellin S., Panelli M.C., Wang E. The dual role of IL-10. // Trends immunol.-2003.-Vol. 24.-P. 36-43.
375. Montagna D., Maccario R., Ugazio A.G., Mingrat G., Burgio G.R. Natural cytotoxicity in the neonate: high levels of lymphokine activated killer (LAK) activity. // Clin. Exp. Immunol. - 1988. - Vol. 71, № 1. - P. 177-181.
376. Moore T.A., Perry M.L., Getsoian A.G., Newstead M.W., Standifordi
377. T.J. Divergent role of gamma interferon in a murine model of pulmonary versus systemic'Klebsiella pneumoniae infection. // Infect. Immun. 2002.
378. Vol. 70(11).-P. 6310-6318.i
379. Morris J.F., Hoyer J.T., Pierce S.K. Antigen presentation for T cell interleukin 2 secretion is a late acquisition of neonatal B cells. // Eur. J. Immunol. 1992. - Vol. 22. - P. 2923-8.
380. Mortines-Mozao O., Andersson U., Andersson G. Spontaneous production of gamma-interferon in adult and newborn human. // J. Immunol. 1984. - Vol. 132. - 1. - P. 251-255. 353t.
381. Nagata E. Nosocomial infection in neonatal intensive care unit incidence and risk factor. // Am. J. Infection control. 2002. - Vol. 17, № 8. -P. 716-722.
382. Neonatal-Perinatal Medicine (Diseases of the Fetus and Infant)/ Ed. Fanafoff, R.J. Martin. Mosby, 2002. - 1732 p.
383. Netea M.G., Kullberg B.J., Van der Meer J.W.M. Proinflammatory cytokines in the treatment of bacterial and fungal infections. // Biodrags. — 2004.-Vol. 18(1).-P. 9-22.
384. Newton E.R. Diagnosis of perinatal TORCH infections. // Clin. Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 42, № 1. - P. 59-70, 174-175.
385. Ng P.C., Cheng S.H., Chui K.M. Diagnosis of late onset neonatal sepsis with cytokines, adhesion molecules and C-reactive protein in preterm very low birthweight infants. // Arch. Dis. Child Fetal Neonatal Ed. —1997;77:F221-7.i
386. Ng P.C., Li K., Wong R. P. Neutrophil CD64 expression: a sensitive diagnostic marker for late-onset nosocomial infection in very low birthweigt infants. // Pediatr. Res.- 2002; 51:296-303.
387. Ng P.C., Li K., Wong R.P. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokine responses in preterm infants with systemic infections. // Arch. Dis.
388. Child Fetal Neonatal Ed. 2003; 88: F 209-13.i
389. Nupponen I., Andersson S. Neutrophil CD 1 lb expression and circulating interleukin-8 as diagnostic markers for early-onset neonatal sepsis.//Pediatrics.-2001; 108: 12-17.
390. Ornoy A. |The effects of cytomegalic virus (CMV) infection during pregnancy on the developing human fetus. // Harefuah. 2002. - Vol. 141, №6.-P. 565-568.
391. Osmann I., Young A., Ledingham M.A. Leucocyte density and prone flammatory cytokine expression in human fetal membranes, deciduas, cervix and myometrium before and during labor at term. // Mol. Hum. Reprod. -2003.-Vol. 9.-P. 41-45.
392. Ozdemir A., Oygur N., Gultekin M. Neonatal tumor necrosis factor, IL-1-alpha, IL-l-beta and IL-6 response to infection. // Am. J. Perinatol. -1994.-Vol. 11, №4.-P. 282-285.
393. Paavonen J. Preventing neonatal herpes-curent strategies. // IUVDT Eur. Congr. STD EUROGIN Conf. Herpes Vir. Genit. Pathol. (Abstracts) -Paris, 1996.-P. 25. 360t.
394. Panero A;, Pacifico L., Rossi N., Mancuso G., Stegagno M., Chiesa C. Interleukin 6 in neonates with early and late onset infection. // Pediatr. Infect. Dis. J. 1997. - Vol. 16(4). - P. 370-375.
395. Philpott D.J., Girardin S.E. The role of Toll-like receptorsad Nod proteins in bacterial infection. // Mol. Immunol. 2004. - Vol. 41. — P. 1099-1108.
396. Phocas L:, Sarandakou A., Giannaki G. Soluble intercellular adhesion molecule-1 in newborn infants. // Eur. J. Pediatr. 1998. - Vol. 157, № 2. -P. 153-156.
397. Pillay V., Savage N., Laburn H. Circulating cytokine concentration and cytokine production by monocytes from newborn babies and adults. // Pfluger Arch. 1994. - Vol. 428, № 3-4. - P. 197-201.
398. Portnoy D.A. Manipulation of innate immunity by bacterial pathogens. // Curr. Opin. Immunol. 2005. - Vol. 17(1). - P. 25-28.
399. Pulendran B., Ahmed R. Translating innate immunity into immunological memory: implications for vaccinedevelopment. // Cell. -2006. Vol. 124(4). - P. 849-863.
400. Raaphorst J., Johan G.A., Bossink A.W. Early inhibition of activated fibrinolysis predicts microbial infection, shock and mortality in febrile medical patients. // J.Thrombosis, Hemostasis. 2001; 86: 543-9.
401. Raes M., Alliet P., Gillis P., Zimmermann A. Lymphocyte subpopulation in healthy newborn infants: comparison of cord blood values with five days after birth. // J. Pediatr. 1993. - Vol. 123, № 3. - P. 465467. ;
402. Radetsky M. The newborn at risk for serious infections. // Clinics in Perinatology. Ed. by Britton J.R. 1998. - Vol. 25, № 2. - P. 327-34.
403. Raes M., Alliet P., Gillis P., Zimmermann A., Kortleven J.i1.mphocyte subpopulations in healthy newborn infants: comparison of cord blood values with values five days after birth. // J. Pedatr. 1993. — Vol. 123(3).-P. 465-467.
404. Reato G. Immunomodulating effect of antimicrobial agents on cytokine production by human polymorphonuclear neutrophils. // Int. J. Antimicrob. Agents. 2004. - Vol. 23, № 2. - P. 150-154.
405. Reiter Z. Interferon-alfa major regulator of natural killer cellmediated cytotoxicity. // J. of Interferon Research. — 1993. Vol. 13(4). - P. 247-257.
406. Rodwell R.L., Leslie A.L., Tudehope D.I. Early diagnosis of neonatal sepsis using a hematologic scoring system. // J. Pediatr. — 1988; 112: 761-7.
407. Saito S., Kato Y., Maruyama M., Ichijo M. A study of interferon-gamma and interleukin-2 production in premature neonates and neonates with intrauterine growth retardation. // Am. J. Reprod. Immunol. 1992. -Vol. 27, № 1-2.-P. 63-68.
408. Saji F., Samejima Y., Kamiura S., Koyama M. Dynamics of immunoglobulins at the feto-maternal interface. // Rev. Reprod. 1999. — Vol. 4, №2.-P. 81-89.
409. Sakai M. Elevated interleukin-8 in cervical mucus as an treatment to prevent premature birth and premature rupture of membranes: a proposal study. // Am. J. Reprod. Immunol. 2004. - Vol. 51. - P. 220-225.
410. Santana C., Guindeo M.C., Gonzakz G. Cord blood levels of cytokines as predictors of early neonatal sepsis. // Acta Paediatr. 2001; 90: 1176-81.
411. Schaller-Bals S., Schulze A., Bals R. Increased levels of antimicrobial peptides in tracheal aspirates of newborn infants during infection. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 165: 992-5.
412. Schelonka R.L., Infante A.J. Neonatal Immunology. // Seminars in Perinatology. 1998. - Vol. 22, № 1. - p. 2-14.
413. Schultz C. Intracytoplasmic Detection of Cytokines in Neonatal Lymphocytes and Monocytes by Flow Cytometry. // Blood. — 1999. — Vol. 93(10).-P. 3566-67.
414. Scott ME., Kubin M., Kohl S. High level interleukin-12 production, but diminished interferon-gamma production, by cord blood mononuclear cells. // J. Pediatr. Res. 1997. - Vol. 41(4). - P. 547-553.
415. Schultz C., Rott C., Temming P. Enhanced interleukin-6 and interleukin-8 synthesis in term and preterm infants. // Paediatr. Res. — 2002; 51:317-22.
416. Seibert K., Yu V.Y., Doery J.C. The value of C-reactive protein measurement in the diagnosis of neonatal infection. // J. Paediatr. Child Health. 1990; 26: 267-70.
417. Singh B.P., Chauhan R.S., Singhal L.K. Toll-like receptors and their role in innate immunity. // Current Science. — 2003. Vol. 85(8). - P. 11561164.
418. Smiley S.T., King J.A., Hancock W.W. Fibrinogen stimulates macrophage chemokine secretion through toll-like receptor 4. // J. Immunol. -2001.-Vol. 167.-P. 2887-2894.
419. Smulian J.C., Vintzileos A.M., Lai Y.L. Maternal chorioamnionitis and umbilical vein interleukin-6 levels for identifying early neonatal sepsis. // J. Matern. Fetal Med. 1999; 8: 88-94.
420. Stagno S. Cytomegalovirus. Infection diseases of fetus and newborn infant. // Philadelphia (Third edition). 1990. - P. 242-281.
421. Sullivan S.E., Staba S.L., Gersting J.A. Circulating concentrations of chemokines in cord blood, neonates and adults. // Pediatr. Res. — 2002; 51: 653-7.
422. Takeda K., Akira S. Toll-like receptors in innate immunity. // Int. Immunol.-2005.-Vol. 17(1).-P. 1-14.
423. Takeuchi O., Akira S. Recognition of viruses by innate immunity. // Immunol. Rev. 2007. - Vol. 220(1). - P. 214-224.
424. Takeuchi O ., Kawai T., Muhlradt P.F. Discrimination of microbial lipoproteins by toll-like receptor (TLR) — 6. // Int. Immunol. 2001. - Vol. 13.-P. 933-940.
425. Taylor JL., Grossberg SE. The effects of interferon-alfa on the production and action of other cytokines. // Sem. Oncol. — 1998. — Vol. 25(1).-P. 23-29.
426. Taniguchi T., Matsuzaki N., Kameda T., Shimoya K., Jo T., Saji F. The enhanced production of placental interleukin-1 during labor and intrauterine infection. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1991. - Vol. 165. - 1. — P. 131-137. 384t.
427. Torigoe S., Campbell D.E., Starr S.E. Cytokine released by human peripheral blood mononuclear cells inhibit the production of early and late cytomegalovirus protein.// Microbiol, and Immunol. 1992.—Vol. 41.5.-P. 403-413. 389t.t
428. Uematsu S., Akira S. Toll-like receptors and type I interferons. // J. Biol. Chem. 2007. - Vol. 7. - P. 13-21.
429. Vaughan P.S., van Wijnen A J., Stein J.L. Interferon regulatory factors: growth control and histone gene regulationits not jast interferon, anymore. // J. Mol. Med. 1997. - Vol. 75. - 5. - P. 348-359. 391t.
430. Verboon-Maciolek M.A., Gerards L J., Stoutenbeek P., van Loon A.M. Congenital infection: diagnostic serology of the mother not always definitive. //Ned. Tijdschr. Geneeskd. -2001. Vol. 145, № 4. - PI 153156.
431. Viau M., Zouali M. B-lymphocytes, innate immunity and autoimmunity. // Clin. Immunol. 2005. - Vol. 114(1). - P. 17-26.
432. Waites K!B., Crouse D.T., Cassele G.H. Systemic neonatal infection due to ureaplasma urealyticum. // Clin. Infect. Dis. 1993. — Vol. 17 (Sup. 1).-P. 131-135. 393t.
433. Weeks JW., Reynolds L., Taylor D., Lewis J., Wan T., Gall SA. Umbilical cord blood interleukin-6 levels and neonatal morbidity. // Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 90(5). - P. 815-818.
434. Weirich E., Rabin R.L., Maldonado Y. Neutrophil CD1 lb expression as a diagnostic marker forearly-onset neonatal infection. // J. Pediatr. 1998; 132:445-51.
435. Witt A., Berger A., Gruber C.J., Petricevic L. et al. IL-8 concentrations in maternal serum, amniotic fluid and cord blood in relationto different' within the amniotic cavity. // J. of Perinatal Med. — 2005. — Vol. 33.-1.-P. 22-26.
436. Wu C.Y., Demeure C., Kiniwa M., Gately M., Delespesse G. IL-12 induces the production of IFN-gamma by neonatal human CD4 T cells. // J. Immunol. 1993. - Vol. 151, № 4. - P. 1938-49.
437. Yeagley T.J., Tolosa J.E., Bhutani V.K. Perinatal bacterial infection: an update. // Indian. J. Pediatr. 1998. - Vol. 65, № 6. - P. 841-848.
438. Yoing H.A. Interferon expression by B-cells. // Methods. 1997. -Vol. 11.-1.-P. 112-115. 396t.
439. Yoon B.H., Romero R., Kim C.J., Koo J.H., Choe G., Syn H.C., Chi J.G. High expression of tumor necrosis factor alpha and interleukin-6 in periventricular leukomalacia. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1997. — Vol. 177, №2.-P. 406-11.
440. Zhang D.J Zhang G., Hayden M.S. A Toll-like receptor that prevents infection by uropathogenic bacteria. // Science. 2004. - Vol. 303. - P. 1522-1526.
441. Zhang C., Zhu D., Guo X. A study on ways of intrauterine infection of Chlamidia trachomatis. // Zhonghua Fu. Chan. Ke. Za. Zhi. 2002. — Vol. 37, № 3. - P. 149-151.
442. Zhong G., Fan T., Liu L. Chlamidia inhibits interferon gamma-inducible major histocompatibility complex class II expression by degradation of upstream stimulatory factor 1. // J. Exp. Med. — 1999. — Vol. 189.-P: 1931-1938.
443. Zilow E.P., Hauck W., Linderkamp O. Alternative pathway activation of the complement system in preterm infants withearly onset infection. // J. Pediatr. Res. 1997; 41: 334-9.
444. Zingoni A., Somasse T., Cocks B.G. NK cell regulation of T cellmediated responses. // Mol. Immunol. 2005. - Vol. 42(4). - P. 451-454.