Клинико-иммунологические особенности течения бронхиальной астмы в сочетании с гипотиреозом

Шубина, Ольга Валериевна

Диссертации по медицине → Клиническая иммунология, аллергология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Клинико-иммунологические особенности течения бронхиальной астмы в сочетании с гипотиреозом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Шубина, Ольга Валериевна Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологические особенности течения бронхиальной астмы в сочетании с гипотиреозом

На правах рукописи

ШУБИНА Ольга Валерьевна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ В СОЧЕТАНИИ С ГИПОТИРЕОЗОМ

14.03.09 — клиническая иммунология, аллергология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2010 г.

003432549

003492549

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства

Научный руководитель: -доктор медицинских наук,

профессор Латышева Т.В.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Лусс Л.В.

доктор медицинских наук, профессор Гришина Т.И.

Ведущая организация: Российский государственный медицинский

Университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.017.01 в ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, дом 24, корпус 2. Факс: (499) 617-10-27.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке в ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Защита диссертации состоится

2010 года

доктор медицинских наук

Ученый секретарь диссертационного совета,

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

В настоящее время бронхиальная астма (БА) является одним из наиболее распространенных-хронических заболеваний. Повышение интереса к изучению проблемы БА в последние годы связано с увеличением распространенности этого заболевания, как в России, так и во всем мире (Adams P.F., Maraño М.А.,1994; Eagan Т.М. et al, 2005). БА занимает одно из лидирующих мест в структуре болезней органов дыхания. По результатам мета-анализа, проведенного Eagan, Brogger и соавт., 2005, БА страдает около 6% взрослого населения мира, при этом и отечественные, и зарубежные исследователи отмечают продолжающийся рост заболеваемости (Хаитов Р.М. с соавт., 2000; Eagan Т.М., 2005).

Основной целью лечения БА является улучшение качества жизни больного за счет предотвращения обострений, обеспечения нормальной функции легких, поддержания хорошего уровня физической активности, исключения побочного действия лекарственных средств, применяющихся при лечении.

Современные способы лечения позволяют достичь медикаментозно поддрживаемой ремиссии с сохранением удовлетворительного качества жизни у подавляющего большинства больных БА.

Однако, несмотря на значительные успехи в диагностике и лечении данной патологии, не всегда удается достичь полного контроля над астмой.

способствующих прогрессированию заболевания и формированию так называемой «трудной» бронхиальной астмы (Перцева Т.А., 2007).

В понятие «трудной» астмы включаются больные с плохо или неконтролируемой астмой. Причинами плохого контроля над астмой может быть недооценка степени тяжести БА или неправильно выставленный диагноз. Кроме того, «трудное» течение астмы может определяться сопутствующими соматическими и инфекционными заболеваниями, часто мимикрирующими под БА: гастро-эзофагальный рефлюкс, дисфункция голосовых связок, заболевания верхних дыхательных путей, опухоли, инородное тело, парез голосовых вязок, ожирение (Эглит А.Э., 1998; Зайцева C.B., Зайцева О.В., 2001; Berquist W.E., Rachelefsky G.S., Kadden M., et al, 1981).

Одной из проблем является сопутствующая эндокринная патология, в частности, щитовидной железы (ЩЖ). Тесная связь между дисфункцией эндокринной системы и характером течения бронхиальной астмы отмечена многими исследователями, а современные представления о патогенезе БА создали предпосылки для детального исследования этого звена с целью поиска новых резервов в лечении и профилактике заболевания. В настоящее время существует небольшое количество работ, посвященных сочетанию снижения функции щитовидной железы и бронхиальной астмы. (Ландышев Ю.С. с соавт., 1996; Семенова Н.В., 1998.; Зайцева C.B., Зайцева О.В., Юхтина Н.В., 1998; Корелин A.B. с соавт., 1999; Коровина О.В., 1999; Joe Anderson С., 1996).

К гипотиреозу приводят различные заболевания ЩЖ и гипоталамо-гипофизарной системы. Одной из наиболее распространенных причин гипотиреоза является аутоиммунный тиреоидит (Семенова Н.В., 1998). В начале заболевания часто формируется гиперфункция ЩЖ, которая протекает незаметно. Она приводит к повышению тканевой чувствительности к гистамину, переходу кортикостероидов в неактивное

состояние, и как следствие к увеличению потребности в базисной терапии БА и повышению терапевтической дозы системных глюкокортикостероид-ных (ГКС) препаратов.

В свою очередь,- ГКС (как эндогенные, так и экзогенные), являются мощными ингибиторами секреции тиреотропного гормона (ТТГ), нарушают высвобождение гормонов из ЩЖ, снижают уровень тироксинсвязывающего глобулина, подавляют дейодирование Т4 и ТЗ, что способствует развитию гипотиреоза. Поэтому при сочетании патологии ЩЖ и БА может формироваться порочный круг, приводящий в итоге к «трудной астме».

Отклонения со стороны дыхательной системы при гипотиреозе, такие как альвеолярная гипоксия и отек слизистой дыхательных путей, формируют «респираторные маски» гипотиреоза, такие как синдром апноэ во сне, плевральный выпот «неясного генеза», хронический ларингит, обусловливающий охриплость голоса и снижающий комплаентность терапии.

При гипотиреозе у больных БА отмечается снижение максимальной емкости легких, слабость мышц диафрагмы, нарушение соотношения, снижение активности и количества различных популяций адренергических рецепторов, что обуславливает снижение чувствительности к бета-2-агонистам и функциональной активности кортизола за счет уменьшения скорости его метаболизма в печени (Семенова Н.В., 1998). При этом уровень свободного кортизола остается нормальный. И, как следствие - активизация хронических воспалительных процессов.

При гипотиреозе больные склонны к катаральному состоянию верхних дыхательных путей и очаговым пневмониям, что связано с изменением функции легких и снижением функции иммунной системы. (Потемкин В.В., 1986).

Учитывая неблагоприятное влияние социально-экологической обстановки, повышение количества больных как БА, так и нарушениями

функции ЩЖ, недостаточность информации об особенностях течения при сочетании этих заболеваний, делают актуальным изучение влияния гипотиреоза на течение бронхиальной астмы с целью повышения качества лечения.

Цель работы: оптимизация лечения больных бронхиальной астмой с гипофункцией щитовидной железы.

Задачи исследования:

1. Определить частоту встречаемости «трудной» БА, а также выявить наиболее значимые причины ее формирования.

2. Дать клинико-иммунологическую характеристику больных, страдающих бронхиальной астмой в сочетании с гипофункцией щитовидной железы, и проанализировать причины низкой эффективности противоастматической терапии у данной категории больных.

3. Оценить возможность проведения и эффективность АСИТ у больных атопической БА в сочетании с гипофункцией щитовидной железы.

4. Разработать тактику лечения больных БА с гипофункцией щитовидной железы.

Научная новизна:

В работе впервые проведены исследования, в результате которых получены данные по частоте встречаемости и выявлены причины так называемой «трудной» бронхиальной астмы. Из проанализированных 495 пациентов с БА «трудная» астма встречается у 54% (174 человека) больных со средней и тяжелой степенью течения БА. Показано, что причиной такого трудного течения БА, является наличие хронических очагов инфекции и некомпенсированная сопутствующая патология. Выявлено, что в 57,9% (73 человека) случаев это обусловлено

заболеваниями щитовидной железы, причем в 90% гипотиреоз является причиной нестабильного течения БА.

Впервые проведено клинико-иммунологическое обследование больных бронхиальной астмой в сочетании с гипофункцией щитовидной железы, в результате чего у пациентов с некомпенсированным гипотиреозом отмечено повышение частоты инфекционных" заболеваний (катаральные заболевания верхних дыхательных путей, бронхиты, пневмонии), сочетающиеся со снижением уровня снижением фагоцитарной активности нейтрофилов, нарушением в субпопуляционном составе лимфоцитов.

Удалось установить, что нестабильное течение БА у этой когорты больных приводит к невозможности проведения АСИТ.

Впервые показано, что по достижении компенсации гипотиреоза в 1,8 раза удалось снизить частоту встречаемости бактериально-вирусной инфекции, уменьшить частоту обострений астмы. В результате, у 60,6% пациентов достоверно снизился объем базисной ингаляционной ГКС терапии, а у 21 пациента из 32 полностью были отменены системные ГКС, вследствие чего, у 86,3% пациентов отмечалась стабилизации состояния. На этом фоне достоверно отмечено повышение уровня 1§ в, усиление фагоцитарной активности нейтрофилов, нормализация субпопуляционного состава лимфоцитов.

Впервые было доказано, что компенсация гипотиреоза у больных БА в 59% случаев позволяет провести АСИТ с хорошим эффектом.

На основании полученных данных разработан алгоритм ведения больных с «трудной» БА и даны соответствующие практические рекомендации.

Практическая значимость:

скринингового исследования уровня ТТГ и Т4 у всех пациентов с нестабильным течением БА. При выявленных изменениях в гормональном профиле щитовидной железы обязательна консультация эндокринолога для подбора адекватной заместительной терапии. Компенсация гипотиреоза у больных БА должна достигаться более медленно, чем у других пациентов, в связи с риском развития гипертиреоза, отрицательно влияющего на течение БА. После нормализации гормонального профиля щитовидной железы и стабилизации состояния больного возможно уменьшение объема базисной терапии БА, но не ранее, чем через 3 месяца от начала адекватной терапии сопутствующей патологии. Не ранее, чем через 6 месяцев после стабилизации гипотиреоза целесообразно начать проведение АСИТ.

Материалы могут быть использованы в учебном процессе для студентов, слушателей курсов повышения квалификации.

Апробация работы:

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ из них 4 - в научных изданиях, рекомендованных ВАК для публикации материалов докторских и кандидатских диссертаций. Результаты исследований были представлены на VII Конгрессе РААКИ (2007г., Москва), X Конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (2009 г., Казань).

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных и выводов. Библиографический указатель включает 132 источника, в том числе 34 отечественных и 98 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 10 таблицами, 7 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе проанализированы истории болезни 495 больных бронхиальной астмой в возрасте от 35 до 60 лет со стажем заболевания более 2 лет, находившихся на обследовании и лечении в клинике Института иммунологии. Диагноз и степень тяжести бронхиальной астмы устанавливались в соответствии с критериями GINA 2006.

Из них выделена группа больных в количестве 174 человек с «трудным» течением БА, которым проведено углубленное клинико-аллергологическое обследование. По форме БА эти пациенты были распределены следующим образом: 25,3% (44 чел. - инфекционно-зависимая форма и 74,7% (130 чел.) - смешанная форма.

Дальнейший анализ причин возникновения «трудной» астмы позволил выделить группу больных (73 чел.) бронхиальной астмой в сочетании с нарушениями функции щитовидной железы, наблюдавшихся нами в течение 3 лет и более, из них 66 пациентов были с гипотиреозом. Этим больным дополнительно было проведено расширенное иммунологическое обследование.

Всем пациентам (66 чел.) проводилась индивидуально подобранная заместительная терапия гормонами щитовидной железы (L-тироксин, эутирокс) по рекомендации эндокринолога.

Через 6 месяцев после коррекции функции щитовидной железы 39 больным со смешанной формой БА удалось провести полный ускоренный курс АСИТ причинно-значимыми аллергенами с хорошим эффектом.

Методы обследования больных «трудной» бронхиальной астмой, вошедших в исследование (п=174) включало в себя:

1. общеклиническое обследование: анамнез, данные физикального обследования, лабораторные методы исследования (клинический анализ крови, биохимический анализ крови, гликемический

профиль, бактериологические посевы из ротоглотки и.т.д.), функциональные и инструментальные методы (ЭКГ, ФВД, гастроскопия, бронхоскопия, УЗИ щитовидной железы и.т.д.).

2. аллергологическое обследование включало проведение скарификационных тсожных проб с атопическими аллергенами, специфических ^Е к атопическим аллергенам (по показаниям).

3. При иммунологическом обследовании проводилась оценка субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови с фенотипом СБЗ+, СБ4+, СБ8+, СБ21+, иммунорегуляторного индекса (ИРИ), МК-клеток; определялся уровень сывороточных иммуноглобулинов класса А, М, О, Е; проводилось исследование внутриклеточной бактерицидности нейтрофилов периферической крови.

4. Для исследования функции щитовидной железы определялся уровень Т4 св., ТТГ, антител к ТГ и ТПО.

5. Консультация эндокринолога, ЛОР-врача, других специалистов по показаниям.

Методы статистической обработки:

Результаты исследований статистически обработаны с использованием ^критерия Стьюдента и при отсутствии признаков нормального распределения - с помощью непараметрических критериев (Вилкоксона и Манна-Уитни). Различия считали достоверными при р<0,05. Вариационный анализ полученных результатов проводили с применением пакета прикладных программ «81аизиса 6,0».

В таблицах указано среднее значение соответствующего параметра и его средняя ошибка (М±т).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Для выполнения поставленной цели и задач исследования были проанализированы истории болезни 495 больных бронхиальной астмой в возрасте от 35 до~60 лет со стажем заболевания более 2 лет. Из них 35% (173 человека) составили пациенты с легкой степенью БА и 65% (322 чел.) со средней и тяжелой степенью БА (рис. 1).

ЕЭ легкое течение БА Q среднее течение БА Q тяжелое течение БА

Рисунок 1. Распределение больных БА по степени тяжести (п=495).

Из 495 больных БА, опираясь на нижеуказанные клинические критерии, нами была отобрана группа больных из 174 человек с так называемой «трудной» астмой.

Клиническими критериями «трудной» БА являлись:

1. Торпидное к стандартной противоастматической терапии течение бронхиальной астмы средней и тяжелой степени.

2. Частые обострения очагов хронической инфекции (4-6 раз в год).

3. Частые госпитализации по поводу обострений бронхиальной астмы (более 3 раз в год).

4. Неэффективность увеличения доз ингаляционных и системных ГКС.

5. Невозможность проведения АСИТ в связи с развитием системных реакций и\или обострением бронхиальной астмы на фоне АСИТ, часто

отказ от ее проведения в связи с отсутствием контроля над бронхиальной астмой и сопутствующей патологией. Обращало на себя внимание то, что «трудная» астма не встречалась у больных с легким течением, а была выявлена у 54% (174 чел.) больных со средней и тяжелой степенью течения БА.

По форме Б А эти пациенты были распределены следующим образом: 25,3% (44 чел.) инфекционно-зависимая форма и 74,7% (130 чел.) смешанная форма.

Анализ группы больных со смешанной формой «трудной» астмы показал, что в ней преобладали пациенты с бытовой сенсибилизацией (73%), что требовало круглогодичного назначения базисной терапии (рис. 2).

0 бытовая □ п.дер. ■ п. слож. □ п.злак.

0 эпид. Нбыт.+пыл. Эбыт+эпид.

Рисунок 2. Спектр сенсибилизации больных с «трудной» БА.

Вышеуказанную группу пациентов с «трудной» астмой мы включили в дальнейшее исследование с целью установления причин нестабильного ее течения и отсутствия эффекта от проводимой АСИТ.

Сопутствующая соматическая патология выявлена у всех пациентов, включенных в исследование (табл. 1).

Таблица 1

Сопутствующая патология у больных «трудной» бронхиальной астмой

Заболевания % Количество больных

Болезни органов пищеварения 78,2 136

Болезни органов верхних дыхательных путей 75,4 131

Заболевания сердечно-сосудистой системы 74 129

Заболевания эндокринной системы 72,4 126

Вегето-сосудистая дистония 46,4 81

Заболевания опорно-двигательного аппарата 40 70

Из 174 больных в 72,4% случаев была выявлена патология эндокринной системы, в структуре которой преобладали заболевания щитовидной железы - 57,9% (73 чел.), у 19% (24 чел) выявлен сахарный диабет (СД) и нарушение толерантности к углеводам, у 26% (33 чел) -климактерический синдром (КС), 3% (4 чел) - вторичная надпочечниковая недостаточность (ВНН) (рис 3).

60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%

Рисунок 3. Структура эндокринных заболеваний у больных с «трудной» БА.

По функции ЩЖ пациенты распределились следующим образом (рис. 4). Как видно на рисунке 4, в 90% случаев это были пациенты со сниженной функцией ЩЖ.

7% 3%

90%

И гипотиреоз Ш эутиреоз □ гипертиреоз

Рисунок 4. Распределение больных с БА и заболеваниями ЩЖ в зависимости от функции щитовидной железы.

АТ к ТГ и АТ к ТПО выявлены у 65,1% (43 чел.) больных БА в сочетании с гипотиреозом.

Далее мы обследовали пациентов с гипофункцией ЩЖ в сочетании с БА (66 чел).

Характеристика больных бронхиальной астмой в сочетании с гипотиреозом (п=66).

■ У всех пациентов гипотиреоз был впервые выявлен.

■ Все пациенты находились в стадии суб- или декомпенсации гипотиреоза.

■ У всех больных отмечалось нестабильное течение БА с частыми обострениями. Тяжелое течение бронхиальной астмы выявлено у 29% (19 чел.) пациентов, среднетяжелое у 71% (47 чел.).

■ Смешанная бронхиальная астма выявлена у 67% (44 чел.) пациентов, эндогенная у 33% (22 чел.). Из 44 больных со смешанной формой

БА у 100% была определена бытовая сенсибилизация, а у 27% - из них сочетавшаяся с пыльцевой (рис. 5).

■ У всех пациентов выявлена рецидивирующая бактериальная, вирусная или грибковая инфекция.

■ Все пациенты получали ингаляционные ГКС в средней суточной дозе 1500 мкг\сут в пересчете на бекламетазон.

■ 32 человека постоянно или курсами (по назначению врача и самостоятельно) более 3 раз в год получали системные ГКС.

■ У 32% (21 чел. из 66 пациентов) провести полноценный курс АСИТ не удалось из-за наличия инфекционных осложнений и сопутствующей патологии.

Рисунок 5. Спектр сенсибилизации в группе больных смешанной БА в сочетании с гипотиреозом.

По результатам проведенного обследования, наиболее часто у этих пациентов встречалась грибковая и бактериальная инфекция, о чем свидетельствуют представленные данные бактериологического исследования мокроты (табл. 2).

Таблица 2

Результаты бактериологического исследования мокроты больных БА

и гипотиреозом

Флора Количество человек %

Candida albicans 50 84,7

St. aureus 46 77,9

N. perflava 40 67,7

Alternaría 9 15,2

Смешанная флора 55 93,2

Анализ иммунологических показателей больных БА в сочетании с гипотиреозом показал, что для данной категории пациентов характерно снижение уровня иммуноглобулина в, умеренно повышенный уровень иммуноглобулина Е, снижение фагоцитарной активности нейтрофилов и нарушения в субпопуляционном составе лимфоцитов (табл. 3).

Таблица 3

Изменение средних значений иммунных показателей больных БА

в сочетании с гипотиреозом (М±т)

Показатель Норма Больные (п=66)

Лейк., тыс. 6,45±1,48 4,9±2,03*

Лимфоциты,% 31,3±3,5 29,3±1,23*

Лимфоциты, тыс. 1,9±0,45 1,66+1,36

СБЗ+,% 68,9±4,91 60,28±11,3*

СБЗ+, тыс. 1,4±0,35 1,1 +0,26

СОА+,% 42±5,5 39,1±6,22*

СБ4+, тыс. 0,9±0,2 0,78±0,13*

С08+,% 30,6±5,03 38,5+12,11

СБ8+, тыс. 0,5+0,18 0,68±1,32

Окончание табл. 3

Показатель Норма Больные (п—66)

ИРИ 1,5±0,37 1,3610,24

С021+,% 11,6±4,1 10,23±1,41

С021+, тыс. 0,24±0,13 0,22+0,16

ЫК- клетки,% 14±5,0 8,21±2,56*

клетки, тыс. 350±135 212±1,22

Внутрикл.бактерицидность нейтрофилов 30,0±4,0 24±3,64*

Фагоцитарный индекс,% 85,1±5,3 72,6±6,12*

^0,мг% 1427,5±182 646±112,6*

1§А,мг% 206±26,0 312+24,8

^М,мг% 188,3±40,5 164±68,6

& Е, МЕ 125,3+4,7 148,3±6,1

* Р<0,05

Всем пациентам (66 чел.) по рекомендации эндокринолога начата индивидуально подобранная заместительная терапия гормонами щитовидной железы (Ь-тироксин, эутирокс).

Через 6 месяцев у всех пациентов удалось достичь медикаментозной ремиссии гипотиреоза (клинической и лабораторной) (табл. 4).

Таблица 4

Динамика содержания гормонов щитовидной железы до и через 6 месяцев

после начала заместительной терапии

Показатели Норма Больные БА в сочетании с гипотиреозом (п=66)

До лечения После лечения

Т4св 15,2 ±0,7 9,3± 0,3 14,1 ± 1,6*

ТТГ 2,2± 0,9 5,4 ±0,4 3,6 ±1,2*

* - р<0,05

На этом фоне снизилась частота простудных заболеваний и обострений БА (табл. 5).

Таблица 5

Динамика частоты обострений БА и частоты инфекционных осложнений на фоне коррекции гипотиреоза (п=66) —

До лечения После лечения

Частота обострений БА 3-4 раз в год 1-2 раза в год

Частота инфекционных осложнений 5-6 раз в год 2-3 раза в год

Дальнейшее наше исследование показало, что комплексная терапия БА, проводимая в сочетании с коррекцией гипотиреоза в течение года позволяет достичь клинико-функциональной ремиссии у 86,3% (57 чел.) пациентов.

При этом у 60,6% (40 чел.) - уменьшен объем базисной терапии, у 19,6% (13 чел.) - не изменен объем базисной терапии, а у 6,1% (4 чел.) пришлось увеличить объем базисной терапии (рис. 6).

61%

□ уменьшение базисной терапии БА □ увеличение базисной терапии ■ терапия не менялась

Рисунок 6. Изменение базисной терапии БА на фоне коррекции гипотиреоза.

У пациентов с уменьшенным объемом базисной терапии достоверно отмечено снижение суточной дозы иГКС на фоне компенсации гипотиреоза (табл. 6).

Таблица 6

Динамика суточной потребности в иГКС у пациентов на фоне коррекции гипотиреоза (эквивалентные дозы по бекламетазону)

До коррекции После коррекции Достоверность различий

1500 мкг\сут 1000 мкг\сут р < 0,05

Хочется обратить внимание, что на фоне снижения объема базисной терапии отмечено улучшение показателей ФВД по сравнению с исходным у

всех пациентов (табл. 7).

Таблица 7

Динамика показателей ФВД до и после лечения

Показатели ФВД До лечения После лечения

ОФВ1 81,05±5,3 93,67±7,3*

ФЖЕЛ 98,6±5,6 110,67±7,5*

Индекс Тиффно 64,9±3,8 86,56±3,1*

*-р<0,05

Из 32 человек, которые получали системные ГКС (постоянно-14 чел и периодически - 18 чел), у 21 чел (65.6%) - полностью отменены системные ГКС, у 8 чел (25%) - снижена доза в 1,5-2 раза. Только у 3 человек, получающих системные ГКС более 4 лет в дозе более 10 мкг/сут (в пересчете на преднизолон), не удалось снизить дозу вследствие сформированной надпочечниковой недостаточности.

На фоне комбинированного лечения больных БА в сочетании гипотиреозом отмечалась нормализация показателей иммунной системы. Так у 31,8% (21 чел.) больных отмечено достоверное увеличение уровня в сыворотке крови, у 27,2% (18 чел.) пациентов - усиление фагоцитарной активности (табл. 8). Только у 13,6% (9 чел.) пациентов с тяжелым течением БА потребовалось назначение иммунотропных препаратов и проведение заместительной терапии иммуноглобулинами для в/в введения.

Таблица 8

Динамика показателей иммунного статуса больных бронхиальной астмой в сочетании с гипотиреозом до и после коррекции сопутствующей патологии

Показатель Норма Больные до лечения (п=66) Больные после лечения (п=66)

Лейкоциты, тыс. 6,45±1,48 4,9±2,03* 5,7+1,09**

Лимфоциты,% 31,3+3,5 29,3±1,23* 30,1+1,07

Лимфоциты, тыс. 1,9±0,45 1,66+1,36 1,9+0,57

СБЗ+,% 68,9±4,91 60,28±11,3* 61,4+8,06

СБЗ+, тыс. 1,4±0,35 1,1 ±0,26 1,6+0,98

СБ4+,% 42+5,5 39,1±6,22* 41,7+5,92

СБ4+, тыс. 0,9+0,2 0,78±0,13* 0,83+0,11

СБ8+,% 30,6±5,03 38,5±12,11 37,1+6,07

СБ8+, тыс. 0,5±0,18 0,68±1,32 0,61+0,98

ИРИ 1,5±0,37 1,36±0,24 1,42+0,19

С021+,% 11,6+4,1 10,23±1,41 10,6+2,1

СБ21+, тыс. 0,24±0,13 0,22±0,16 0,23+0,14

МС- клетки,% 14±5,0 8,21±2,56* 11,4+3,04**

№С- клетки, тыс. 350±1,35 212±1,22 280+1,19**

Внутриклеточная бактерицидность нейтрофилов 30,0±4,0 2413,64* 28+3,02**

Фацитарный индекс,% 85,1±5,3 72,6+6,12* 80,2+5,19**

^мгУо 1427,5±182 646±112,6* 786+115,1**

^А,мг% 206+26,0 312±24,8 311+23,9

1§М,мг% 188,3+40,5 164±68,6 167+59,1

Примечание. * - р<0,05(по сравнению с нормой)

** - р<0,05(группа больных до и после лечения).

Через 6 месяцев после коррекции гипотиреоза у 59% (39 чел.) из 67% (44 чел.) пациентов со смешанной формой БА удалось провести полный курс АСИТ причинно-значимыми аллергенами с хорошим эффектом.

В результате проведенного анализа группы больных с «трудной» астмой, результатов -общеклинического, иммунологического и аллергологического обследования нами разработан алгоритм ведения данной категории пациентов (рис. 7), позволяющий установить причины нестабильного течения БА, уменьшить частоту обострений БА, снизить уровень базисной терапии, провести курс АСИТ с хорошим эффектом.

Рисунок 7.

Алгоритм

ведения больных с «трудной» бронхиальной астмой в сочетании с патологией ЩЖ.

выводы

1. В 54% случаев у больных со средне-тяжелым и тяжелым течением БА выявлена «трудная» бронхиальная астма. Из них в 57.9% это были пациенты с сопутствующей патологией щитовидной железы, из которой 90% - некомпенсированный гипотиреоз.

2. Пациенты, страдающие БА в сочетании с гипотиреозом в стадии декомпенсации, имеют высокую частоту инфекционной патологии, пониженный уровень сниженную фагоцитарную активность, нарушения в субпопуляционном составе лимфоцитов.

3. У больных Б А в сочетании с гипотиреозом в 100% случаев выявлена бытовая сенсибилизация, из них 27% случаев в сочетании с пыльцевой.

4. В 100% случаев у больных с некомпенсированным гипотиреозом со смешанной формой БА не удается провести АСИТ в связи с развитием системных реакций и\или обострением бронхиальной астмы на фоне АСИТ.

5. По достижении компенсации гипотиреоза удалось достичь стабилизации состояния у 86,3% пациентов, из них у 60.6% достоверно снижен объем ингаляционной ГКС терапии.

6. На фоне стабилизации гипотиреоза достоверно отмечены повышение уровня 1§0, усиление фагоцитарной активности нейтрофилов, нормализация субпопуляционного состава лимфоцитов, что клинически сопровождалось снижением частоты бактериальной и вирусной инфекции в 1,8 раза.

7. Через 6 месяцев после коррекции гипотиреоза у 59% пациентов со смешанной формой БА удалось провести полный курс АСИТ причинно-значимыми аллергенами с хорошим эффектом.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Романова О.В., Латышева Т.В. Применение полиоксидония в комплексной терапии больных с тяжелой формой бронхиальной астмы. Иммунология, 2002, т. 23, №6, с. 372-376.

2. Латышева Т.В., Романова О.В. Клиническая эффективность и фармакоэкономические аспекты лечения бронхиальной астмы беклометазоном дипропионатом (беклоджетом) и другими ингаляционными глюкокортикостероидами. Клиническая фармакология и терапия, 2003, № 12 (5), с. 1-4.

3. Латышева Т.В., Романова О.В. Ингаляционные глюкокортикостероиды. Беклоджет - препарат с новой системой доставки действующего вещества. Пульмонология, 2003, №5, с. 100-104

4. Романова О.В., Латышева Т.В. Применение полиоксидония в комплексной терапии больных тяжелой формой бронхиальной астмы. Terra Medika, 2003,2 (26), с. 10-12

5. Сетдикова Н.Х., Латышева Т.В., Горностаева Ю.А., Варфоломеева М.И., Романова О.В. Опыт применения иммуномодулирующих препаратов у больных с первичными иммунодефицитами и синдромом вторичной иммунной недостаточности. Физиология и патология иммунной системы, 2004, №2, с. 92-99.

6. Шубина О.В., Латышева Т.В., Медуницына Е.Н Влияние дисфункциональных нарушений в щитовидной железе на течение бронхиальной астмы, Российский аллергологический журнал, 2007, № 3, приложение 1, с. 125.

7. Шубина О.В., Латышева Т.В. Оптимизация терапии у больных бронхиальной астмой в сочетании с гипотиреозом. «Аллергология и клиническая иммунология - междисцилинарные проблемы, 26-27 февраля 2008, с.359.

Подписано в печать 10.02. ю Формат 60*84/16 Бумага офисная «ЗуеЮСору». Тираж 100 экз. Заказ №127 Отпечатано на УМТ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Оглавление диссертации Шубина, Ольга Валериевна :: 2010 :: Москва

Список сокращений.

Введение

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Причины неэффективности терапии БА.

1.1.1. Неадекватный выбор действующего вещества.

1.1.2. Неадекватный выбор схемы лечения.

1.1.3. Неправильная техника проведения ингаляций.

1.2. Заболевания мимимикрирующие под БА

1.3. Сопутствующая патология, усугубляющая течение БА.

1.4. Роль гормонов ЩЖ в организме человека.

1.5. Механизмы влияния гормонов ЩЖ на сопротивление дыхательных путей и течение БА.

1.6. Гипотиреоз.

1.7. Обследование больных с патологией щитовидной железы.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Исследуемые группы больных.

2.2. Методы клинико-лабораторного обследования.

2.3. Методы аллергологического обследования.

2.4. Методы иммунологического обследования.

2.5. Критерии оценки эффективности лечения.

2.6. Статистический отчет.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Клиническая и аллергологическая характеристика больных с «трудной» БА, включенных в исследование.

3.1.1. Клиническая характеристика больных с «трудной» БА.

3.1.2. Результаты аллергологического обследования больных со смешанной формой «трудной» БА.

3.2. Клинико-иммунологическая и аллергологическая характеристика больных с БА в сочетании с гипотиреозом.

3.2.1. Общеклиническое обследование больных БА в сочетании с гипотиреозом.

3.2.2. Результаты аллергологического обследования больных БА в сочетании с гипотиреозом.

3.2.3. Результаты иммунологического обследования больных БА в сочетании с гипотиреозом.

3.3. Особенности течения БА после компенсации гипотиреоза.

Глава 4. Обсуждения полученных результатов.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Клиническая иммунология, аллергология", Шубина, Ольга Валериевна, автореферат

В настоящее время бронхиальная астма (БА) является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний. Повышение интереса к изучению проблемы БА в последние годы связано с увеличением распространенности этого заболевания, как в России, так и во всем мире (Adams P.F., Marano М.А., 1994; Eagan Т.М. et al, 2005). БА занимает одно из лидирующих позиций в структуре болезней органов дыхания. По результатам мета-анализа, проведенного Eagan, Brogger и соавт., 2005, Б А страдает около 6% взрослого населения мира, при этом и отечественные, и зарубежные исследователи отмечают продолжающийся рост заболеваемости (Хаитов Р.М. с соавт.,2000; Eagan Т.М., 2005).

Современные способы лечения позволяют достичь медикаментозно контролируемой ремиссии с сохранением удовлетворительного качества жизни у подавляющего большинства больных БА.

Так, по данным литературы, проведенное изучение эффективности стандартных схем противовоспалительной терапии показало, что трехмесячный курс базисного лечения, соответствующего тяжести течения БА, способствует стабилизации клинико-функциональных показателей только у 60% больных (Зайцева С.В., 2001). Эти данные побуждают к проведению дальнейших исследований с целью изучения факторов, способствующих прогрессированию заболевания и формированию так называемой «трудной» бронхиальной астмы (Перцева Т.А., 2007). В понятие «трудной» астмы включаются больные с плохо или неконтролируемой астмой. Причинами плохого контроля над астмой может быть недостаточность диагностики и, как следствие этого, нескорригированная терапия БА. Кроме того, недооценка сопутствующих соматических и инфекционных заболеваний, часто мимикрирующих под БА: гастро-эзофагальный рефлюкса, дисфункции голосовых связок, заболевания верхних дыхательных путей, опухоли, инородное тело, парез голосовых вязок, ожирение и другие (Эглит А.Э., 1998; Зайцева С.В., Зайцева О.В. 2001; Berquist, W.E., Rachelefsky, G.S., Kadden, М., et al, 1981).

Одной из проблем является сопутствующая эндокринная патология, в частности, щитовидной железы (ЩЖ). Тесная связь между дисфункцией эндокринной системы и характером течения бронхиальной астмы отмечена многими исследователями, а современные представления о патогенезе БА создали предпосылки для детального исследования этого звена с целью поиска новых резервов в лечении и профилактике заболевания. В настоящее время существует небольшое количество работ, посвященных сочетанию снижения функции щитовидной железы и бронхиальной астмы. (Ландышев Ю.С. с соавт., 1996; Семенова Н.В., 1998.; Зайцева С.В., Зайцева О.В., 1998; Корелин А.В. с соавт., 1999; Коровина О.В., 1999; Joe Anderson С., 1996).

В свою очередь, ГКС (как эндогенные, так и экзогенные), являются мощными ингибиторами секреции тиреотропного гормона (ТТГ), нарушают высвобождение гормонов из ЩЖ, снижают уровень тироксинсвязывающего глобулина, подавляют дейодирование Т4 и ТЗ, что способствует развитию гипотиреоза. Поэтому при сочетании патологии ЩЖ и БА может формироваться порочный круг, приводящий в итоге к «трудной астме».

Учитывая неблагоприятное влияние социально-экологической обстановки, повышение количества больных как БА, так и нарушениями функции ЩЖ, недостаточность информации об особенностях течения при сочетании этих заболеваний, делают актуальным изучение влияния гипотиреоза на течение бронхиальной астмы с целью повышения качества лечения.

Цель исследования: оптимизация лечения больных бронхиальной астмой с гипофункцией щитовидной железы.

Для решения поставленной цели были определены следующие задачи исследования:

1. Определить частоту встречаемости «трудной» БА, а также выявить наиболее значимые причины ее формирования.

2. Дать клинико-иммунологическую характеристику больных, страдающих бронхиальной астмой в сочетании с гипофункцией щитовидной железы и проанализировать причины низкой эффективности противоастматической терапии у данной категории больных.

3. Оценить возможность проведения и эффективность АСИТ у больных БА в сочетании с гипофункцией щитовидной железы.

4. Разработать тактику лечения больных БА с гипофункцией щитовидной железы.

Научная новизна

Впервые проведено клинико-иммунологическое обследование больных бронхиальной астмой в сочетании с гипофункцией щитовидной железы, в результате чего у пациентов с некомпенсированным гипотиреозом отмечено 9 повышение частоты инфекционных заболеваний (катаральные заболевания верхних дыхательных путей, бронхиты, пневмонии), сочетающиеся со снижением уровня IgG, снижением фагоцитарной активности нейтрофилов, нарушением в субпопуляционном составе лимфоцитов.

Впервые показано, что по достижении компенсации гипотиреоза в 1,8 раза удалось снизить частоту встречаемости бактериально-вирусной инфекции, уменьшить частоту обострений астмы. В результате, у 60,6% пациентов достоверно снизился объем базисной ингаляционной ГКС терапии, а у 21 пациента из 32 полностью были отменены системные ГКС, вследствие чего, у 86,3% пациентов отмечалась стабилизации состояния. На этом фоне достоверно отмечено повышение уровня IgG, усиление фагоцитарной активности нейтрофилов, нормализация субпопуляционного состава лимфоцитов.

Практическая значимость работы

Результаты исследования, полученные в ходе настоящей работы, являются основой для оптимизации подходов к лечению больных БА в сочетании с гипотиреозом. Определена необходимость проведения скринингового исследования уровня ТТГ и Т4 у всех пациентов с нестабильным течением БА. При выявленных изменениях в гормональном профиле щитовидной железы обязательна консультация эндокринолога для подбора адекватной заместительной терапии. Компенсация гипотиреоза у больных БА должна достигаться более медленно, чем у других пациентов, в

10 связи с риском развития гипертиреоза, отрицательно влияющего на течение БА. После нормализации гормонального профиля щитовидной железы и стабилизации состояния больного возможно уменьшение объема базисной терапии БА, но не ранее, чем через 3 месяца от начала адекватной терапии сопутствующей патологии. Не ранее, чем через 6 месяцев после стабилизации гипотиреоза целесообразно начать проведение АСИТ.

Внедрение в практику

Научные положения и практические рекомендации внедрены в работу клинических отделений ФГБУ «ГНЦ «Института иммунологии» ФМБА России, а также рекомендованы к практическому применению врачам на курсах повышения квалификации кафедры аллергологии и клинической иммунологии Института повышения квалификации ФМБА России и кафедры клинической аллергологии и иммунологии ФПДО МГМСУ.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ из них 4 - в научных изданиях, рекомендованных ВАК для публикации материалов докторских и кандидатских диссертаций. Результаты исследований были представлены на VII Конгрессе РААКИ (2007 г., Москва), X Национальном Конгрессе Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (2009 г., Казань).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных и выводов. Библиографический указатель включает 132 источников, в том числе 46 отечественных и 86 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами, 8 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологические особенности течения бронхиальной астмы в сочетании с гипотиреозом"

выводы

1. В 54% случаев у больных со средне-тяжелым и тяжелым течением БА выявлена «трудная» бронхиальная астма. Из них в 57,9% это были пациенты с сопутствующей патологией щитовидной железы, из которой 90% - некомпенсированный гипотиреоз.

2. Пациенты, страдающие Б А в сочетании с гипотиреозом в стадии декомпенсации, имеют высокую частоту инфекционной патологии, пониженный уровень IgG, сниженную фагоцитарную активность, нарушения в субпопуляционном составе лимфоцитов.

3. У больных БА в сочетании с гипотиреозом в 100% случаев выявлена бытовая сенсибилизация, из них 27% случаев в сочетании с пыльцевой.

6. На фоне стабилизации гипотиреоза достоверно отмечены повышение уровня IgG, усиление фагоцитарной активности нейтрофилов, нормализация субпопуляционного состава лимфоцитов, что клинически сопровождалось снижением частоты бактериальной и вирусной инфекции в 1,8 раза

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Необходимо проводить скрининговое исследование уровня ТТГ и Т4 у всех пациентов с нестабильным течением бронхиальной астмы, так как субклинический гипотиреоз в подавляющем большинстве случаев вообще не имеет клинических проявлений, которые бы позволили его заподозрить и очень часто «маскирует» многочисленные соматические, гинекологические и другие эндокринные заболевания.

При выявленных изменениях в гормональном профиле щитовидной железы обязательна консультация эндокринолога для подбора адекватной заместительной терапии.

Компенсация гипотиреоза у больных бронхиальной астмой должна достигаться медленнее, чем у других пациентов, в связи с негативным влиянием гипертиреоза на течение БА.

После начала комбинированной терапии бронхиальной астмы и гипотиреоза и нормализации гормонального профиля щитовидной железы возможно начинать уменьшение объема терапии БА не ранее, чем через 3 месяца.

Целесообразно начинать проведение АСИТ у больных бронхиальной астмой в сочетании с гипотиреозом не ранее, чем через 6 месяцев после нормализации функции щитовидной железы.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Шубина, Ольга Валериевна

1. Алексеев Л.П. Биологическая роль системы HLA. Иммунология. 1995г ТЗ, с 5-11.

2. Балаболкин И.И, Тюменцева Е.С. Применение ингаляционных глюкокортикостероидов в лечении бронхиальной астмы у детей. Научный Центр Здоровья Детей РАМН, Москва, Иммунопатология, аллергология, инфектология, 2001, № 3, с. 3847.

3. Бейтуганова И.М., Чучалин А.Г. Рефлюкс-индуцированная бронхиальная астма, РМЖ, 1998, Т. 6, № 17, с.28-34.

4. Беникова Е.А., Бужиевская Т.И., Сильванская Е.М. Генетика эндокринных заболеваний, Киев «Наукова думка» 1993, с. 42-45.

5. Бронхиальная астма. Учебник для мед. вузов под ред. акад. РАМН А. Г. Чучалина: В 2 т. М.: Агар, 1997, 432 с.

6. Воробьев А.А., Быков А.С., Караулова А.В. Иммунология и аллергология. М., 2006, с. 248.

7. Грекова Т.И., Бурлачук В.Т., Будневский А.В., Крутько В.Н. Тиреоидные гормоны и нетиреоидная патология. Профилактика, лечение. Учебное пособие для врачей, Москва, «ИнтелТек», 2003, с.24.

8. Дворецкий Л.И. Артериальная гипертония у больных ХОБЛ. Русский Медицинский Журнал, 2003, т. 11, №28, с. 23-30.

9. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология (учебник для студентов медицинских вузов). М. Медицина, 2000, с.121-124.

10. Демихова О.В., Дегтярева С.А. Хроническое легочное сердце: применение иАПФ. Лечащий врач, 2000, №7, с. 24-26.

11. Джеймс. Е.Гриффин. Физиология эндокринной системы под ред. Дж. Гриффина, С Охеды М, 2008, с. 361-363.

12. Зайцева С.В., Зайцева О.В. Бронхиальная астма у детей: пути оптимизации терапии. Лечащий врач №8, 2001, с.56-58.

13. Зодионченко B.C., Адашева Т.В., Шилова Е.В. Клинико-функциональные особенности артериальной гипертонии у больных хроническими обструктивными болезнями легких. Русский Медицинский Журнал 2003, № 9, с. 535-538.

14. Ильина Н.И., Лусс Л.В., Прокопенко В.Д., Клевцова М.Н. Аллергопатология в различных регионах России Тез. Док. 5 Национального конгресса «Человек и лекарство» М., 1998, с. 162.

15. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Особенности лечения артериальной гипертонии при хронических обструктивных заболеваниях легких. Русский Медицинский Журнал, 2003, т. 11, №14, с 10481051.

16. Корелин А. В., Гаспарян Э. Г. Коровина О. В. и др. Сочетание бронхообструктивного синдрома с гипотиреозом // Тез. докл. 9-го нац. конгр. по болезням органов дыхания. М., 1999, №1, с. 24.

17. Ландышев Ю. С., Григоренко А. А., Нарышкина С. В. Клинико-функциональная морфология эндокринных желез и бронхов убольных бронхиальной астмой при различных патогенетических методах лечения. Благовещенск, 1997, с. 53.

18. Ландышев ЮС. Результаты комплексного исследования эндокринной системы у больных бронхиальной астмой. В кн.:Новое в этиологии, патогенезе, клинике, лечении и профилактике бронхиальной астмы (Под ред. Г.Б. Федосеева). Л., 1985, с. 41-44.

19. Ласкин Г. М. Соболева Л. Г. Кузяев А. М. Клинические особенности астматического синдрома у больных гипотиреозом.: Тез. докл. 5-го нац. конгр. по болезням органов дыхания. М., 1996., №2152, с. 55.

20. Латышева Е.А. Гипотензивная терапия у больных бронхиальной астмой в сочетании с гипертонической болезнью.: Автореф. Дис. Канд. Мед. наук, М., 2008, 24 с.

21. Латышева Е.А., Ильина Н.И., Курбачева О.М. Форадил комби-оптимальное решение для контроля симптомов бронхиальной астмы среднетяжелого течения. Российский аллергологический журнал, 2009, №6, с. 61-67.

22. Маколкин В.И. Особенности лечения артериальной гипертензии в различных клинических ситуациях. Русский Медицинский Журнал, 2002, т. 10, №17, с. 12-17.

23. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Длительно и часто болеющие дети. РМЖ. 2002, Т. 10, № 3, с. 125.

24. Мельниченко Г.А., Лесников С.В. Стандартные подходы к лечению синдромов тиреотоксикоза и гипотиреоза. Consilium medicum 2002, №5, с. 18-23

25. Меринова Г. Д., Провоторов В. М., Грекова Т. К. К вопросу о взаимосвязи заболеваний щитовидной железы и бронхолегочной патологии: Тез. докл. 6-го нац. конгр. по болезням органов дыхания М., 1996, № 21526, с. 61

26. Механизм воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия» Под редакцией Федосеева Г.Б. Нордмед-издат, С-Пб, 1998, 687с.

27. Ольбинская Л.И., Андрущишина Т.Б., Белов А.А. Эффективность и безопасность антигипертензивной терапии диротоном у' больных хроническими заболеваниями легких. Русский Медицинский Журнал. 2002, №10, с. 53-57.

28. Ольбинская Л.И., Белов А.А. Суточный профиль артериального давления у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких в сочетании с артериальной гипертензией на фоне терапии эналаприлом. Тер архив, 2002, №3, с. 59-62.

29. Перцева Т.А. «Трудная астма»: жизнь продолжается». Здоровье Украины, 2007, №4, с.35-36.

30. Руководство по внутренним болезням, Москва, Медицина -2000г. Под общей редакцией академика РАН Е.И.Чазова, 728с.

31. Семенова Н. В. Клинико-патогенетические аспекты сочетания бронхиальной астмы с аутоимунным тиреоидитом.: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1998, 24 с.

32. Союз педиатров России. Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика. Научно-практическая программа. М., 2004, с.21-22.

33. Таточенко В.К. Практическая пульмонология детского возраста (справочник). М., 2000, 89 с.

34. Тронько Н.Д., Чеботарев В.Ф. Основные направления современной нейроэндокринологии проблемы эндокринологии 1988, Т. 36, №4, с. 87-92.

35. Трофимов В.И., Вишневская JI.O. О некоторых нарушениях механизмов гормональной регуляции у больных бронхиальной астмой Тер. Архив, 1989, № 5, с. 89-91.

36. Трошина Е.А., Александрова Г.Ф., Абдулхабирова Ф.М., Мазурина Н.В. Синдром гипотиреоза в практике интерниста (методическое пособие для врачей). -М., 2003, с. 13-17

37. Утенина В.В., Смолягин А.И., Попова Е.В. Особенности иммунного статуса детей с тиреоидной гиперплазией. Сб. трудов. Нац. Конгресса РААКИ, Москва, 1998, с. 523.

38. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз. Руководство для врачей. М, 2002, 215с.

39. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А., Герасимов Г.А. Пробл. эндокринол. 2001, 47 (4), с. 7—13.

40. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., Ровкина Е.И., Яковлева В.А. Бронхиальная астма и инфекция: диагностика и принципы лечения. Пульмонология, 2008, №5, с. 86-93.

41. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. Учебник для студентов медицинских вузов. Москва, Медицина, 2000, 320с.

42. Ханова Ф.М., Ильина Н.И., Синкевич Н.Ю. Влияние "Brittle" астмы на качество жизни больных. Аллергология, 2002, №4, с. 410.

43. Черняк Б.А., Воржева Н.И. Агонисты beta2-aflpeHepra4ecKHX рецепторов в терапии бронхиальной астмы: вопросы эффективности и безопасности. Consillium medicum, 2006, Т.8, №10, с. 32-36

44. Эглит А. Э. Значение гастроэзофагального рефлюкса в патогенезе бронхиальной астмы у детей.: Автореф. дис.канд. мед. наук. Спб, 1998, 26с. 102.

45. Эндокринология. Под редакцией И.Лавина. М., 1999, 20 с.

46. Юхтина И. В. Иммунные и гормональные факторы развития и течения бронхиальной астмы у детей.: Автореф. дис.д-ра. мед. наук., М., 1998, с. 42.

47. American Thoracic Society. Proceedings of the ATS workshop on refractory asthma. Current understanding, recommendations, and unanswered questions. Am J Respir Crit Care Med, 2000, №162, p. 2341-2351.

48. Adams PF, Marano MA. Current estimates from the National Health Interview Survey, 1994. Vital Health Stat, 1995, №10, p. 193.

49. Allergy: The Unmet Need. A Blueprint for Better Patient Care. A Report of the Royal College of Physicians Working Party on the

50. Provision of Allergy Services in the UK. London: Royal College of Physicians, 2003.

51. American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. Consultation and referral guidelines citing the evidence: how the allergist/immunologistcan help. J Allergy Clin Immunol., 2006, 117(suppl):S495YS523.

52. Barnes PJ. Clinical outcome of adding long-acting (3-agonists to inhaled corticosteroids. Respir Med 2001, 95(suppl B):S 12-16.

53. Baroody FM. Mucociliary transport in chronic rhinosinusitis. Clin Allergy Immunol., 2007, 20:103-19. Medline.

54. Benjamin Stanley B, Kern Deschner. Exstraesophageal manifestations of gastroesophageal reflux. Am J Gastroenterol, 1989,84(1): 1-5.

55. Bousquet J. Allergy as a global problem: think globally act globally.Allergy 2000,57:661Y662.

56. Bowler S. Inhaled steroids in asthma. Should the dose be reduced? Aus Fam Physic 2002, 31(8):746-8.

57. Brabant A., Brabant G., Schuermeyer T. et al. The role of glucocorticoids in the regulation of thyrotrophic. Acta. Endocrinol. 1989,Vol. 121, p.95-100.

58. Braverman L. Diseases of the thyroid. Humana Press, 1997, p. 103115.

59. Brent GA The molecular basis of thyroid hormone action. N Eng J Med 1994, 331: 847-54.

60. Brent GA, Moor DD, Larsen PR. Thyroid hormone regulation of gene expression. Ann rev Physiol, 1991, 53: 17-35.

61. Canaris G. et al., Hypothiroidism. Arch Intern Med, 2000, p. 29-46.

62. Clark AR., Hollingworth AM. The relationships between powder inhaler resistance and peak inspiratory conditions in healthy volunteers implication for in vitro testing. Journal of Aerosol Medicine, 1993,Vol 6, p.99-110.

63. Colasurdo GN, Hemming VG, Prince GA, et al. Human respiratory syncytial virus produces prolonged alterations of neural control in airways of developing ferrets. Am J Respir Crit Care Med. 1998, 157(5 pt 1):1506-1511.

64. Cooper D.S. Antithyroid. Drugs. N.Engl.J.Med. 1984, Vol. 311, p. 1353-1362.

65. Dheeraj Gupta, Ayres J. Brittle asthma: a separate clinical phenotype of asthma? Chest Dis Allied Sci, 2001; 43:33-38.

66. Drazen JM, Israel E, Boushey HA, et al. Comparison of regularly scheduled with as-needed use of albuterol in mild asthma. N Engl J Med 1996, 335:841-7.

67. Eagan TM, Brogger JC, Eide GE, Bakke PS. The incidence of adult asthma: a review. Int J Tuberc Lung Dis. 2005 Jun, 9(6), p. 603-612.

68. Ekstrom T, Tibbling L. Esophageal acid perfusion airway function, and symptoms in asthmatic patients with marked bronchial hyperreactivity. Chest 1989, 96(5):963.

69. European Union of Medical Specialists Allergy Training Syllabus. Allergology and Clinical Immunology Section and Board: 07.06.2003. Available at: www.worldallergy.org/allergycertification/index.shtm

70. European Union of Medical Specialists Allergy Training Syllabus. Approved by UEMS Allergology and Clinical Immunology Section and Board: 07.06.2003 Available at: www.worldallergy.org/allergycertification/index.shtm

71. Glass CK, Holloway JM. Regulation of gene expression by the thyroid hormone receptor. Biochem Biophys Acts 1990, 1032, p 157-176.

72. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Washington, D.C.: National Heart, Lung, and Blood Institute, 1995. Publication no. 95-3659

73. Goodall RJR, Earis JE, et al. Relationship between asthma and gastroesophageal reflux. Thorax 1981, 36:116-21.

74. Graziani E., Petroianni A., Terzano C. "Brittle asthma" Eur Rev Med Pharmacol Sci 2004, 8 (4) : 135-138.

75. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Lancet 1994, 344:219-24.

76. Grundy J,Matthews S, Bateman B, Dean T, Arshad SH. Rising prevalence of allergy to peanut in children: data from 2 sequential cohorts. J Allergy Clin Immunol 2002, 110:784Y789.

77. Grupp-Phelan J, Lozars P, Fishman P. Health care utilization and cost inchildren with asthma and selected co-morbidities. J Asthma 2001, 38:363Y373.

78. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, et al. Comparison of a b2-agonist, ter-butaline, with an inhaled corticosteroid, budesonide, in newly detected asthma. N Engl J Med 1991, 325:388-92.

79. Hahn DL. Treatment of chlamydia pneumoniae infection in adult asthma: A before -after trial. J Fam Pract. 1995, 41:345-351.

80. Hanna F, Sclanton MF hyponatriemia, hypothyroidism and role of arginine-vasopressin. Lancet. 1997, 350:755-756.

81. Harrison AM, Bonville CA, Rosenberg HF, Domachowske JB. Respiratory syncytial virus-induced chemokine expression in the lower airways. Am J Respir Crit Care Med. 1999,159:1918-1924.

82. Hennemann G, Docter R, Friesema CH et al. membrane transport of thyroid hormones and its role in thyroid hormone metabolism and bioavailability. Endocr Rev 2001, 22:451-476.

83. Holloway JM. Regulation of gene expression by the thyroid hormone receptor. Biochem Biophys Acts 1990, 1032, p. 157-76.

84. House of Commons Health Committee. The Provision of Allergy Services 6th Report of Session 2003/2004. House of Commons London, UK: The Stationery Office Limited HC696-1.

85. J.DeRuiter. Thyroid hormone tutorial pathology. Endocrine Module (PYPP 5260) Thyroid section, spring 2002, p.7-30.

86. Jeffery PK, Godfrey W, Adelroth E, et al. Effects of treatment on airway inflammation and thickening of basement membrane reticular collagen in asthma. Am Rev Respir Dis 1992, 145:890-9.

87. Johansson SGO, Bieber T, Dahl R, Friedmann PS, Lockey RF, et al. Revised nomenclature for allergy for global use: report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol 2004, 113:832Y836.

88. Johnston SL. The role of viral and atypical bacterial pathogens in asthma pathogenesis. Pediatr Pulmonol 1999, 18(suppl):141-143.

89. Kesten S, Chapman KR, Broder I, et al. A three-month comparison of twice daily inhaled formoterol versus four times daily inhaled albuterol in the management of stable asthma. Am Rev Respir Dis 1991, 144:622-5.

90. Kruse M, Rosenkranz B, Dobson C, Ayre G, Horowitz A. Safety and tolerability of high-dose formoterol (Aerolizer) and salbutamolpMDI) in patients with mild/moderate, persistent asthma Pulm Pharmacol Ther2005, 18(3):229-34.

91. Landenson PW, Singer PA, Ain KB et al. Arch Intern Med 2000; 160: 1573—5.

92. Lanni A, Moreno M, Lombardi A et al.: control of energy metabolic by iodothyronines. J Enorinol nvest 2001, №24, p.897-913.

93. Maconochie and J К Forster Dose-response study with high-dose inhaled salmeterol in healthy subjects. J G Br. J Clin Pharmacol, 1992 March, 33(3):342-345.

94. Mailing HJ, Gayraud J, Papageorgiu P, Hornung B, Rosado-Pinto J, Del Giacco SG. Objectives of training and specialty training core curriculum in allergology and clinical immunology. Allergy. 2004, 59:579Y588.

95. Mailing HJ, Gayraud J, PapageorgiuYSaxoni P, Hornung B, Rosado-Pinto J, Del Giacco SG, et al. Objectives of training and specialty training core curriculum in allergology and clinical immunology. Allergy. 2004, 59:579Y588.

96. Martinez FD, Stern DA, Wright AL, Taussig LM, Halonen M. Differential immune responses to acute lower respiratory illness in early life and subsequent development of persistent wheezing and asthma. J Allergy Clin Immunol. 1998, 102(6 pt 1):915-920.

97. Message S.D. and Johnston S.L. The immunology of virus infection in asthma Eur Respir J 2001, 18:1013-1025.

98. Molimard M, Raherison C., Lignot S., Depont F., Abouelfath A., Moore N. Assessment of handling of inhaler devices in real life: an observational study in 3811 patients in primary care. Journal of Aerosol Medicine, 2003,Vol 16, N3, p. 249-254.

99. National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute. Global Initiative for asthma: pocket Guide for Asthma Management and Prevention. NHLBI/WHO NIH; 1998. Publication No96-36558B.

100. Nora Y.K. Chew, Hak-Kim Chan. In vitro aerosol performance and dose uniformity between the Foradile aerolizer and the Oxis Turbuhaler. Journal of Aerosol Medicine, 2001,Vol 14, №4, p. 495501.

101. Openshaw PJ, Lemanske RF. Respiratory viruses and asthma: can the effects be prevented? Eur Respir J 1998;27(suppl), p.35-39.

102. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, et al. A comparison of salmeterol with albuterol in the treatment of mild-to-moderate asthma. N Engl J Med 1992,327:1420-5.

103. Pelttari L, Isaksson H, Svanborg E. Obstructive sleep apnea syndrome in male hypertensives, refractory to drug therapy. Nocturnal automatic blood pressure measurements—an aid to diagnosis? Clin Exp Hypertens A 1991; 13 (6-7): 1195-212.

104. Ponikau JU, Sherris DA, Kern EB, et al. The diagnosis and incidence of allergic fungal sinusitis. Mayo Clin Proc. Sep 1999,74(9):877-84.

105. Roberts CG, Ladenson PW Hypothyroidism. Lancet 2004, 363: 793-803Ladenson P.W., Singer P.A. et all., American Thyroid Association guidelines for detection of thyroid dysfunction. Arch. Intern. Med. 2000, Vol. 160, p 1573-1575.

106. Roberts JA, McLellan AR, Alexander WD, and Thomson NC. Effect of hyperthyroidism on bronchial reactivity in non-asthmatic patients. Thorax. 1989 July, 44(7): 603-604.

107. Schambach H., Knappe G, Carol W. Гормонотерапия. Москва «Медицина», 1988, с. 53.

108. Schwarze J, Cieslewicz G, Hamelmann E, et al. IL-5 and eosinophils are essential for the development of airway hyperresponsiveness following acute respiratory syncytial virus infection. J Immunol. 1999,162:2997-3004.

109. Sears MR, Taylor DR, Print CG, et al. Regular inhaled beta-agonist treatment in bronchial asthma. Lancet 1990, 336:1391-6.

110. Sheikh A, Alves B. Hospital admissions for anaphylaxis: time trend study. BMJ 2000, 320:1441.

111. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F. Respiratory syncytial virus bronchiolitis is an important risk factor asthma and allergic sensitization at age 7. J Allergy Clinlmmunol. 1998, 101:112.

112. Sontag S.J. Gastroesophageal reflux disease and asthma. J. Clin. Gastroenterol. 2000 Apr, 30 (3 Suppl): p. 9-30.

113. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, et al. The use of b-agonists and the risk of death and near death from asthma. N Engl J Med 1992,326:501-6.

114. Spitzweg C, Heufelder AE and Morris JC: Thyroid iodine transport. Thyroid 2000, 10:321-330.

115. Stein RT, Sherrill D, Morgan WJ, et al. Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years. Lancet. 1999, 354:541-545.

116. Strokig Jan R. Международный опыт изучения заболеваний ЩЖ под ред. Фадеева В.В., М, 2004, с.137-139.

117. Surks M.I., Sievert R. Drugs and thyroid function. N.Engl.J.Med. 1995, Vol. 333, p. 1688-1694.

118. Thomsen SF et al. Exploring the association between severe respiratory syncytial virus infection and asthma: A registry-based twin study. Am J Respir Crit Care Med 2009 Jun 15, 179:1091.

119. Todd DC, Armstrong S, D'Silva L, Allen CJ, Hargreave FE, Parameswaran K. Effect of obesity on airway inflammation: a cross-sectional analysis of body mass index and sputum cell counts. Clin Exp Allergy. Jul 2007, 37(7): 1049-54.

120. Van den Akker-van Marie ME, Bruil J, Deetmar SB. Evaluation of cost disease: assessing the burden to society of children with asthma in children in the European Union. Allergy 2005, 60:140Y149.

121. Vanderpump M. P., Tunbridge W. M., French J. M. et al. // Clin. Endocrinol. 1995, Vol. 43, N 1, p. 55-68.

122. Variations in the prevalence of respiratory symptoms, self reported asthma attacks and use of asthma medication in the European Community Respiratory Health Survey (ECRHS). Eur Respir J. 1996, 9:687Y695.

123. Warner JO, Kaliner MA, Crisci CD, Del Giacco S, Frew AJ, et al. Allergy practice worldwide: a report by the World Allergy Organization Specialty and Training Council. Allergy Clin Immunol IntYJ World Allergy Org 2006;18:4Y10.

124. Weiss KB, Gurgen PJ, Hogson ТА. An economic evaluation of asthma in the United States. N Engl J Med ,1992, 326:862Y866.

125. Weiss KB, Haus M, Iikura Y. The costs of allergy and asthma and the potential benefit of prevention strategies. In: Johansson SGO, Karger HT, eds. Prevention of Allergy and Allergic Asthma, 2004, p. 243247.

126. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis and atopic eczema: ISAAC. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee. Lancet. 1998,351:1225Y1232.