Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-иммунологические особенности сочетанных форм хронического гепатита С

На права\ рукописи

КЛШШКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СОЧЕТАШ1ЫХ ФОРМ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕНА ГПГА С

14 00 05 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских паук

Хабаровск - 2007

003058892

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Дальневосточный государственны!! медицинский университет» Росздрава РФ, на базе ГУЗ «Центр по профилактике п борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» министерства здравоохранения Хабаровского края, г Хабаровск

Научный рз'ководитель

доктор медицинских наук, профессор Стелла Самуиловна Рудь Научный консультант

кандидат медицинских наук доцент Игорь Петрович Кольцов

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Анатолии Борисович Островский доктор медицинских наук Ольга Евгеньевна Троценко

Ведущая организация

Владивостокский 1 осударственный медицинский универсигет

Защита диссертации состоится « 'У^ » мая 2007г на заседании диссертационного совета Д 084 1 1 01 при Дальневосточном государственном медицинском университете по адресу 680000, г Хабаровск, ул Муравьева-Амурского, 35

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Дальневосточного государственного медицинского университета

Автореферат разослан (¡Д.А » апреля 2007г

Ученый секретарь

доктор медицинских наук профессор

диссертационного совета,

В А Добрых

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРНО ГИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность проблемы: Вирусные гепатиты человека нредиавляюг собой глобальную медико-социальную проблему, все еще далекую от своего решения По последним данным заболевание, вызываемое вирусом гепатита С стоит на первом месте среди всех инфекции с кровоконтактным путем передачи возбудителя В Хабаровском крае официальная заболеваемость всеми формами HCV-гепатита составила в 2005 году - 273,8 на 100 тысяч населения, чго в 1 7 раза выше, чем в среднем по стране Выявление маркеров HCV-инфекции с 1999 по 2005 гг выросло с 4,5 до 15,0%

Особый отпечаток на клиническую симптоматику накладывают многочисленные сопутствующие факторы, как связанные с вирусом (генотип, уровень репликации) и его повреждающим действием на печень гак и поведенческие - употребление наркотиков пли имеющим иную инфекционную природ} -ко-ипфекция ВИЧ Изучение влияния перечисленных факторов на клиническую картину и эффективность терапии чрезвычайно актуально, что связано с их широким присутствием среди пациентов с хронической UCV-инфекцпеи

До си\ пор весьма скромными (в среднем около 40%) и слабо прогнозируемыми остаются результаты лечения в группах «сложных» больных потребители инъекционных наркотиков, ко-иифицированные ВИЧ, однако терапия гепатитов в последней группе, особенно актуальна в рамках реализации приоритетного национального проекта в сфере здравоохранения но компоненту ВИЧ/вирусные гепатиты

Все вышеизложенное является стимулом для дальнейшего изучения клинической картины HCV-пнфекиии поиска путей совершенствования терапевтических технологии у пациентов с различными отягощающими факторами инфекционной и неинфекционной природы доступных критериев проспективного прогнозирования успешности лечения что, в свою очередь, и послужило основанием для проведения настоящего исследования, определило цель и задачи настоящей работы

Цепь исследования Улучшение результатов лечения пациентов с хроническим вирусным гепатитом С в сочетании с ВИЧ-инфекцией и наркозависимостью

Задачи исследования:

1 Изучить особенности клинико-лаборагорных проявлений у пациентов с хроническим гепатитом С, включая влияние сопутствующих ВИЧ-инфекции и паркозавншмости, генотипа вируса, концентрации возбудителя в плазме крови уровня серологических маркеров фиброза

2 Выявить закономерности реагирования клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных с хроническим HCV-гепатитом с сопутствующей ВИЧ-инфекцией и наркозавпспмостью

3 Определить возможность использования серологических маркеров фиброза о качестве предикторов эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С

г

4 Провести анализ эффективности использования рекомбпнантного интерферона альфа-2а (Роферона-А) и рибавирнна (Копегуса) в комбинированной терапии хронического гепатита С у больных с сопутствующей ВИЧ-инфекцией и паркозавнсимостью

5 Выявить влияние рекомбпнантного интерферона альфа-2а и рибавири-па на иммунологические показатели у пациентов с НСУ-гепатнтом и сопутствующей ВИЧ-инфекцией и наркозависимостью

Научная новизна и теоретическая ценность работы.

- впервые изучено комплексное влияние сопутствующих ВИЧ-инфекции и наркомании на клинико-иммунологнческую картину хронического гепатита С, протекающего в сочетании с данной патологией.

- впервые выявлено влияние генотипа НС'У концентрации вируса в плазме крови, а также сопутствующих ВИЧ-инфекции и наркозависимости на уровень серологических маркеров фиброза у больных хроническим I епатитом С

- впервые продемонстрирована возможность использования исходных показателей концентрации серологических маркеров фиброза и некроза печеночной паренхимы в качестве одного из предикторов эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С,

- впервые комплексно оценена эффективность использования рекомбпнантного интерферона апьфа-2а и рибавирииа в комбинированной терапии хронического гепатита С у больных с сопутствующей ВИЧ-инфекцией и паркозавнсимостью

Практическая тлчнмость работы- \ пациентов страдающих хроническим гепатитом С для более корректной оценки клинической картины заболевания показана необходимость выявления сопу1ствующих ВИЧ-инфекции и наркозависнмостн.

- комплексная оценка серологических маркеров фиброза может использоваться как дтя оценки тяжести поражения печеночной паренхимы так и для прогнозирования ремиссии на фоне терапии хронического НСУ-гепатта

- схема терапии рекомбинантпый интерферон альфл-2а и рибавирин может с равной высокой эффективностью использоваться в лечении пациентов с гепатитом С в сочетания с ВИЧ-инфекцией и паркозависпмостыо.

- использование рекомбпнантного интерферона апьфа-2а и рибавирнна обеспечивает нормализацию основных параметров [щеточного и гуморального иммунитета при хроническом НСУ-гепатите в сочетании с ВИЧ-инфекцией н наркозависимостыо,

- сопутствующая ВИЧ-инфекция и паркозавпсимость являются показаниями для назначения комбинированной терапии хронического гепатита С

Рекомендации по обследованию и лечению пациентов с хроническим НСУ-гепатитом в сочетании с ВИЧ-инфекцией н наркозависнмосгыо внедрены в учреждения практического здравоохранения Хабаровского края Технология терапии хронической НСУ-ннфекции испотьзуется в работе краевого специализированного гепаюлогпческого центра ГУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» МЗХК Разработанные формы сбора информации положены в основу действующего па территории края регн-

стра больных с кровоконтактными вирусными гепатитами (приказ МЗХК о г 08 02 06г № 32 «О мерах по организации обеспечения лекарственными средствами и тест-системами для диагностики, профилактики и лечения лиц, инфицированных. вирусами иммунодефицита человека и гепатитов В С»)

Апробация материалов работы. Результаты исследований были представлены и доложены на различных научных форумах международного российского и регионального уровней

Международных 7-ой, 8-ой и 13-ой международных конференцияч «СПИД, рак и родственные проблемы» (Санкт-Петербург, 1999 2000. 2004 2006), III Всероссийском съезде аллергологов и клинических иммунологов (Сочи, 2000)

Российских I Российской научно-практической конференции по вопросам ВИЧ-инфекции, СПИД и парентеральных гепатитов (Суздаль 2001), IV Российской научно-практической конференции «Гепатит В С и Б-проблемы диагностики лечения и профилактики» (Москва, 2001), VI Всероссийской научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2002) IV съезде Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (Москва, 2003), X Российской научно-практической конференции «Гепатология сегодня» (Москва 20иь)

Региональных научно-практических семинарах «Диагноаика и лечение ВИЧ-инфекиии» (Хабаровск, 1999), «Клинико-иммунологические аспекты хронических вирусных гепатитов» (Хабаровск, 2000), «Вопросы ортнизации психиатрической и наркологической помощи населению края» (Хабаровск 2001), научно-практических конференциях «Профилактика ВИЧ/СПИД и сопутствующих заболеваний» (Хабаровск, 1999) «Проблемы профилактики, лечения и реабилитации наркотических заболеваний в Хабаровском крае» (Хабаровск 2001), «Хорошая клиническая практика 15 лет службы профилактики СПИД в Хабаровском крае» (Хабаровск, 2004), «Клинические проблемы В11Ч- и оппортунистических инфекций, кровоконтактных вирусных гепатитов» (Хабаровск 2002-2007)

Публикации Результаты исследований изложены в 28 публикациях в том числе 4 в журналах, входящих в Перечень ведущих научных журналов и изданий ВАК, оформлено рационализаторское предложение «Определение структуры иммунных комплексов» (2000)

Объем и структура диссертации1 Диссертация изложена на 211 страницах машинописного текста, состоит из 6 глав, содержит введение, обзор литературы (1 глава), собственные исследования, отраженные в 4 главах, заключение. общие выводы рекомендации для внедрения результатов исследования в медицинскую практику и учебный процесс Завершает диссертацию указатель использованной литературы, состоящий из 425 источников, в том числе 212 отечественных и 213 зарубежных Материалы диссертации проиллюстрированы 2 графиками и 51 таблицей

Основные положения, выносимые на защиту

1 ВИЧ-инфекция и наркозависимость влияют на клшшко-лабораторпую

картину хронического гепатита С

2 Серологические маркеры фиброза при комплексном изучении могу! быть попользованы для характеристики течения и прогнозирования эффективности терапии у больных хроническим HCV-гепатитом

3 Сопутствующие ВИЧ-инфекция и наркозависимость значимо воздействуют на показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных хроническим HCV-гепатитом

4 Рекомбинантный интерферон альфа-2а и рибавирин при комплексном использовании обеспечивают эффективное лечение хронического гепашта С у больных с сопутствующей ВИЧ-инфекцией и наркозависимостыо

5 Терапия хронического HCV-гепатита с использованием рекомбинант-ного интерферона альфа-2а и рибавирина оказывает существенное положительное влияние на динамику иммунологических показателей у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией и наркозависимостыо

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы п методы исследования Исходя из цели и задач, было проведено динамическое наблюдение, обследование и лечение 241 больного хроническим renalитом С (165 мужчин и 76 женщин в возрасте от 24 до 43 лет (в среднем 32±2,6 года), с преобладанием пациентов молодого и среднего возраста (89,63%), находившихся на лечении и диспансерном наблюдении в ГУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» министерства здравоохранения Хабаровского края в период 2000-2005 гг

Критерием включения в исследование было заболевание хроническим гепатитом С в том числе у ВИЧ-инфицированных и наркозависимых Пациенты с алкогольной зависимостью и диагностированным циррозом печени из исследования исключались

Обследование пациентов проходило по единому плану разработанному согласно требованиям приказов МЗМП РФ от 16 08 94г № 170 МЗРФ иг 17 04 1998г № 125, и утвержденных приказом МЗХК от 08 02 2006г № 32 учетных форм регистра лиц, инфицированных вирусами иммунодефицита человека и гепатитов В и С Диагноз хронического вирусного гепатита С основывался на совокупности клинико-эпидемиологических данных и подтверждался 1) обнаружением серологических маркеров инфицирования HCV (¿iMICV-IgG а/гНСV-lgM, а/тНСУ-cor, а/тНСУ-ЫБ(3-5) методом твердофазного иммунофер-ментного анализа (ИФА) по стандартным методикам с использованием специфических коммерческих тест -систем, разрешенных к применению в РФ приказом МЗ РФ от 30 10 2000г № 384, 2) детекцией генома IFCV метолом обрашой транскрипции и поличеразной цепной реакции с внутренним стандартом, амплификацией участка к ДНК ВГС генотипов la Ib 2 За, количественным определением РНК вируса гепатита С в плазме крови методом ПЦР (стандартные 1ест-снстемы производства ЦНИИ зпилемио югии г Москва) 3) УЗИ печени

и 4) обнаружением серологических маркеров фиброза и повреждения печеночной паренхимы (а-глутатнон5-трансфераза, л-глутагиопБ-фансфераза коллаген IV и гиалуроновая кисло га) методом количественного одношагового твердофазного нммуноферментного анализа но стандартным методикам с использованием специфических диагностикумов производства фирмы Biotiin V всех пациентов была исключена иная паюлогия печени как вируснои (путем оценки исследования маркеров вирусных гепатитов А, В и D, без применения нолнме-разноциклической реакции), лак и аутоиммунной, и лекарственной этнологии

Лабораторная диагностика ВИЧ-инфекции базировалась на обнаружении суммарных антител к ВИЧ методом твердофазного нммуноферментного анализа и изолированного выявления антител к белкам оболочки (envi ядра (gag) и ферментов (pol) вируса методом иммунного блотинга по стандартным методикам с использованием специфических диагностических систем, разрешенных к применению приказом министерства здравоохранения РФ ог 30 07 2001т № 292 В качестве биологических материалов для исследований использовалась вено кия и капиллярная кровь пациентов

Из всех пациентов, включенных в исследование, 79 были ВИЧ-негативными наркопотребигелями (32,78%), 87- ВИЧ-позитивными наркопо!-ребителями (36,10%) и 75 были ВИЧ-негативны и инфицированы неиаркотнче-ским путем (группа сравнения) Группу контроля составили 253 здоровых добровольца, обратившихся в ГУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» МЗХК для прохождения обследования на антитела к ВИЧ при трудоустройстве, оформлении загранпаспорта, гражданства или вида на жительство Группы были сопоставимы по полу и возрасту

Был проведен анализ эффективности терапии хронической HCV-инфекции у 114 пациентов 33 ВИЧ-негативных потребителей наркотиков, 30 ВИЧ-позитивных пациентов, 51 инфицированного HCV ненаркотическнм путем У 74 пациентов терапия проводилась с использованием препаратов реком-бинаптного интерферона (Роферон-А, производство Хоффман Ля Рош, Швейцария) и нуклеозидного аналога (Рнбавирин (Копегус), производство Хоффман Ля Рош, Швейцария), полученного в рамках многоцентровои открытой программы по изучению безопасности и переносимости комбинированной терапии Рофероном-А и Рибавирином у больных хроническим гепатиюм С (протокол ML 16709, версии С и D) Роферон-А назначался в дозе 3 млн ME, п/к, 3 раза в неделю, рибавирин-ог 0,8 до 1,2 грамма /сутки в зависимости от генотипа вируса и массы тела пациента Общая длительность лечения составляла от 24 до 48 недель Группа сравнения - 40 пациентов, получивших курс монотерапии Рофе-роном-А в дозе 3 млн ME 3 раза в неделю Группа контроля - 127 пациетов с хроническим HCV-гепатитом, которым терапия не была назначена Группы были сопоставимы по полу, возрасту, весу пациентов, генотипу вируса и уровню вирусиои нагрузки Распределение пациентов проводилось методом случайной выборки

С целью формирования приверженности, со всеми пациентами было проведено консультирование и взято информированное добровольное согласие Все использованные методические приемы приведены в табл I

Таблица 1

Направления и методы исследований

Направление исследования Методы пестсдования

I Клинические 1 \нкетнроьанис пациентов и дни контрольной гр\ ппы 2 Комплексное клиническое обследование в динамике лиц включенных в исследование включая клнническ\ю дпагностпм наркопотребленнл " Расширенный мониторинг клннико-биохнмнчеекпх и инстр\меит1ль-ныч (УЗН) показателей

II Серологическая диагностика гепатита С н ВИЧ-инфекцпи 4 Определение антител к HCV методом НФА по стандартным методикам с использованием специфических коммерческих тест-снстсм 5 Определение антител к ВИЧ по стандартным методикам с использованием специфических коммерческих тест-снстсм

111 Серологическая ди1гпо-стика фиброза печени 6 Количественное определение в динамике коллагена IV а-гл\татпои S-трансфсразы гс-гл\л-атпон5-трлнсферазы и гпал\ ронопом кислоты в сыворотке методом одношагового «сендвич-чехода» твердофазного ИФА с помощью специфических реагентов фирмы Bratnn

IV Молскчлярпо- 1 биологическая 1 ' дилпюстпка 1 гепатита С и | BU4- ' ЧНфсКЦИЧ 1 1 i 1 I 1 7 Детекция генома HCV методом обратной транскрипции и полимерлз- 1 ион цепной реакции по стандартным методикам е использованием специфических коммерческих тест-систем Я Амплификация \члстка к ДНК ВГС генотипов la lb 2 Зл по стандартным методикам с использованием специфических коммерческих тест—систем У Количественное определение РНК Biipvea гепатита С в пшме крови методом ПЦР по стандартным методикам с использовлнием специфических комаерчеекпх тест-систем 10 Количественное определение РНК ВИЧ в плазме крови методом ПЦР по стандартным методикам с использованием специфических коммерческих тсст-спстем

1 V Исследование 1 меточного | ИМ\[\ 1и1тстл 1 j 11 Иммхнофснотипическис нсслешвакии состава лейкоцитов периферической крови ттем выявления CD-i CD-4 CD-S CD-Hi CD-I4 С D-25 CD-45 HLA-II мембранных млркероо клелок крови человека с помощью готовых наборов дв\"хцвстных реагентов SimulTest IMk-1\ mphoc\ (с произполствп компании Bccton Dickinson (СШ \1 методом i Хрпоп иитомегрни в гюгокс на аппарате TACSCahbui но спаидаршоч мстошке

j VI Исследование j п морального j ичмишгета 1 12 Определение концентрации сывороточных пмм\ ноглоб\лимов к iae- | сов А М G методом радиллыюй имм\ нолпфф\ зпи в ictc с непо гьзив!- j нием моноспецифическнх аитиеывороток к 1йЛ IgM IgG (Mancliini G et j | il 1%-)) " ~ !

| \ И Стлтпсгичс-скля обработ- | кз д 1нны\ 1 11 Мсголи вариационно)! с гашетки метод непарамстрнчсского анализа с определением достоверности различий по \ гловом\ преобрл ¡ов шню Фишера 1 т1к ас нсплрамстрнчсскнх методов Вплкоксона-Мапа-У птнн 'и Розенбл\ма методом квлдрлтов/коэффпинепта коррс ьшпи Пирсона (Гланц С i4qq) проводил 1сь на компьютере IBM PS <\Т Core Duo ii 2 S Ггц с использованием программы ACCESS с привлечением статпстнче-с1 их функции EXCEL и Stalisüka fi (1

Результаты исследования и их обсуждение

В ходе исследования установлено, что в клинической картине хронического гепатита С в целом по группе наблюдения у пациентов доминировали астенический симптомокомплекс и признаки патологии печени

Эти же симптомы преобладали и в каждой из выделенных гюдгр\пп (табл 2)

Таблица 2

Особенности клинических, проявлений хронического liCV-геплшта на фоне ВПЧ-пнфекции и наркозавнснмостн (М±т), "/<>

Паклите ш ВИЧ (-) н 1ркопотребители (п=7У) ВИЧ (+) наркопотребнте ш (11=87) ВИЧ(-| 5es нарко! iiiiicii- МОСТН (n=7i) Всего j 1 1 (а=241) |

Астсшшцнн 1 пиле 8о 6 п юв по шкате Кпрнов-С1 0101 7з 95+8 5 96 55±1 9*** 81 33±4 1 82 8712 41 | 1 1

\ иешчсмис печени по ттным ^ зи 77 14+8 7 Ь8 27±95 75 3l±s 7 80 OSi2 Ь1 ,

Повышение ЭчОГСННОСТН П1рен\нл|ы печенн поданным УЗИ 711 31 ±7 9 S3 09+89 71 90±83 1 75 1(1x2 8 j

Неоднородность эхоген-иостн тренчнмы печени по данным УЗИ bl 24rt>9 07 10x7 2 12 1 l±ii О | oll 17x3 2' 1

Увеличение селе,енм1 по Д1ННЫМ ^ 311 11 18Л 3 IS 28±5 44"- 13 7 24 4St2 s

\ с1Пе11ПС ^\оснгнпов ОТ иернпортальныч стричПр 79 52±S Ч*** 83 33±8 9,:"» 47 82±5 1 09 29=2 9 I

С\бфебрнлитет 22 S±4 7 77 01±4 ■>•** 17 72x4 9 41 08x3 2 |

Пониженное питание (индекс массы теп менее 18) 41 7±5 5*** 64 37x5 1"* 13 33+3 9 41 08x3 2 j

V ртнкарные ко/киые вы- СЫП1НШ1 п зз±11*** 12 64+3 б*»* 3 79±2 1 ч ч ! 1 )

Гнойничковые кожные высьтаню( 18 9S±4 4-* 32 18±5 П*** 4 0x2 3 19 92+2 и j

\ ветнчише лнм(|ю\ поп 29 11+5 1 79 3U4 З**» 2t 3 3+48 44 81 ±3 2 1

Чртрллгни 12 8i±l4 И98 + 17 19 3 3x2 2 IhltuxlU !

Не выявлено ИНаЛОПГЧС-СЫ1\СИМПТОМОВ 7 59X2 9* 4 59±2 2** 18 ()7±4 5 1 9 9o г 1 9 1

Примечание 11 - колтество обстсдов шны\ ботьныл - достоверность рцщи межд\ пшпснтшм ос) и,1ркоывиснмостп 1г др\ пиш гр\ пллми с р<() (И {*■')- достоверность ра 1лнчпя межд\ теми же кон| иж ен-тшн с р^01Н ("-(-достоверность различил ысжд\ теми же контингентами с р~-()001 (')-достоверность р 1 .ЛПЧШ1 ми.л\ при :и,||..1\(П в целом по гр\ ппе с р<0 001

Анализ сведений, представленных в табл 2, показал что у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, ко-инфицированны\ В11Ч, по отношению к группе пациентов с ненаркотическим путем заражения гепатитом С достоверно чаще диагностировали астенизацию, субфебрилитет, увеличение селезенки и лимфагических узлов

Усиление ЭХО-сигналов от перипортальных структур уртпкарные и гнойничковые кожные высыпания одинаково часто регистрировались у парко-

зависимых пациентов с хронической НСУ-инфекцией вне зависимости от н\ ВИЧ-статуса и значительно превосходили значения, полученные в группе пациентов с неиаркотическим заражением хроническим гепатитом С

Таким образом, на основании полученных данных можно сделать вывод о значимом влиянии сопутствующих ко-ннфекции ВИЧ и наркозависимости на клиническую картину хронического НСУ-гепатита

В габл 3 представлены данные о состоянии изученных лабораторных показателей у наркозависимых и ВИЧ-инфицированных, больных хроническим гепатитом С

Таблица 3

Результаты (М ± ш) лабораторных исследований при хроническом ИС\'-гсплтнте на фоне ВИЧ-инфекции и няркозлвнснмостн

Покилтети ВИЧ (-) нэркопотребп- ТС1И (п=79) ВИЧ (+) нлркопотребн-тети (11=871 ВИЧ(-) бС1 н фЬ0-.4ВН-симости (11=71) Всего (11=241)

Генотип Первый (1.1 1Ь нетн-Шф\СМЫК лшкет) 50 6115 С*"* 10 57±5 4**" 78 6714 7 19 14±1 2'

Не первый (2 1,1) % ТУ 17+1 6*** 49 44+5 4*»* 21 П+4 7 40 66+1 2

ВН ГНК НГ\ ВВП "„ 16 96+16 (п 52+5 2* 10 б7±18 1Й 09+1 2'

цен % 4" 04 Ы () >7 484:1 2 44 13+5 Ь 41 ЧИ' 2

Ссроюги-1 несшие | м фьеры 1 НС\ - гшфскнш! 1/тсснНСУ ТаМ 'И 44+т 4 28 71+4 8 18 66+5 о 14 01=1 1

1/гЫЫНС 86 0711 ч 81141+4 1 80 66+ > 9 84 21+2 1

1/Г Ы54НСУ "„ ^Ч 49-е 1 л 12 87+54 6 1 11+5 (> 17 67+12

,1/т М5т11С\' "4 97 4t.il 7 89 65+1 1* У8 Г1Й=Ь 1 1 93 02+1 4

( Б|го\п\ш-1 ч_С1 пе по, мотет МАТ Ё/1 4т 44±т I"4' 12 98+1 4' » 24 и2+28 11 17x2 0

ЛсЛТ Е/т 24 11±3 1*— Я 1110 9 1214+1 т И 60+1 0

ЩФ М.Е'1 198 61+ 44 4 179 791 (>2 2У'У 274 21+ 11 7 181 72+ 21 0

Маркеры фибрт 1 1\о.п 1гсп IV игЛп 1604=14 0 294 124-11 51* 144 4+21 1 192 7+24 '>

Ппд\ронав1!( (чпетотт пгЛп 16 4±(| 3 40 17+8 6* 12 75+6 1 12 04 ±9 0 |

Мфксры поврелас-) нпя а-гп татион 5-тр<1НСфер.1Ы иг/чет Н79± 177 7*** К>09 15± 172 З-»»» 602 6У± 69 6 886 4+ 152 0

71-гт\т 1тп0н5- тртсферш нг/мт 2Я 51+12 11 12+1 й* 21 14+2 7 22 67+1 9

| Мчрм-рн , .топтон СОЧ^т "„ 42 1211 0 11 ими)4* И 41+4 2 41 21+2 ""

со1и-/со:^ ед 4 ->7±0 5"* у 19 1 1 (г л' 1 ОНО 2 4 44У) 2

СОУ1-/НТ_А-ОИ+ ез 1 62+0 2* к 2 14+0 1"" 1 06.10 ( 1 41+0 1

Я/ЧМ/ЧКШИС 11 - МПИЧССТВО обспедоп ШНЫ\ бо1ЫШ\ (')-достоверность рп -11ГШ I МЫЦЧ Л ШИС1ШММ ¿¡С1 трио, шмашости н дрч гимн грмтшп с рДМ)5 достоверность р,тичпя мелеп темп ,ье контингент шп

с. р<0(>1 ( (-ДОСТОВЕРНОСТЬ рШИЧНЯМСЛД! тстш АС ЮНГИНИ.НТ1МИ ь р-0001 (')-достоверность р| лн-чмя \и_жд\ при »к жгши в цеточ по гр\ ппе с р -0 001

Во всей группе наблюдения превалировал первый генотип вируса гепатита С - 59 34±3,2%, у пациентов инфицированных не первым генотипом НСУ в убывающем порядке встречались За (32,78±3,0%) и 2 (7,88±1 7°о) субтипы Вместе с тем, у больных хроническим вирусным гепатитом С, ко-

инфицированных ВИЧ и наркозависимых, значимо чаше, чем у пациентов группы сравнения встречался не первый генотип HCV Уровень вирусной нагрузки РНК HCV в среднем составлял 5472200 коп/мл В 58.09±3 2% случаев »премия превышала показатель 1 млн коп/мл, что соответствует критериям высокой вирусной нагрузки У пациентов с вирусным гепатитом С, ко-ипфниированных ВИЧ, высокая вирусная нагрузка HCV регистрировалась достоверно чаще, нежели у пациентов группы сравнения

Рассматривая результаты табл 3, необходимо отметить, что наличие антител класса IgG к вирусу гепатит С и позитивный резулыат тестирования па РНК HCV в динамике было условием включения пациентов в исследование Несмотря на то, что у всех пациентов репликагивная активность вируса гепатита С была подтверждена детекцией генетического материала возбудителя методом качественной и количественной ПЦР, антитела класса IgM определялись только в 34,0±3,1°о случаев Напротив, как следует из приведенных в табл i данных, во всех выделенных группах наряду со специфическими нммуноглоСп-линами класса IgG наиболее часто обнаруживались антитела к NS3 и NS5 белкам вируса гепагнта С При этом зарегистрирована достоверная разница частоты выявления anti-NS5 в группе ВИЧ-позитивных и ВИЧ-негагивпых пациентов На основании данных, приведенных в табл 3, можно сделать вывод о высокой чувствительности (95%) и предсказательной ценности при хронической HCV-ннфекции сочетанного обнаружения а/т HCVcor IgG и а/г NS5HCV Вместе с тем, необходимо отметить, что чувствительность данного лабораторного теста снижается у ВИЧ-познтивных пациентов (89,65%) п лиц, потребляющих наркотики (93,37%) Напротив, тест на антитела класса IgM к вирусу гепатита С показал крайне низкую чувствительность (34,0%), в связи с чем не целесообразно ориентироваться на него как на надежный лабораторный признак репликации вируса

Ведущими биохимическими нарушениями у пациентов с хроническим гепатитом С были проявления цитолиза и холестаза Высокий (более 45 NtE/мл) уровень АЛТ в 2,5 раза чаше регистрировался у пациентов с За генотипом вируса, напротив, значения АЛТ до 22 МЕ/мл в 2,2 раза чаще наблюдались при 1 b генотипе возбудителя

Очевидным было влияние ко-инфицирования ВИЧ и наркопотреблення на выраженность отдельных биохимических синдромов

По значениям активности АЛТ и ACT подгруппа наркозависпмых больных вирусным гепатитом С достоверно превышала аналогичные показании группы сравнения Напротив, у пациентов, ко-инфицированных ВИЧ, значения грансаминаз были значимо ниже, чем в группе сравнения

Концентрация щелочной фосфатазы, значимо превышающая показатель группы сравнения, была зарегистрирована только у пациентов ко-инфицированных ВИЧ

Оценка фиброза печеночной паренхимы и повреждения генатощпов базировалась на определении серологических маркеров Полученные результаты свидетельствуют о достоверном превышении нормативных показателей у пациентов с хроническим гепатитом С уровня коллагена IV Значимые различия по

уровню коллагена IV и гналуроновой кислоты зафиксированы между пациентами с хроническим вирусным гепатитом С ко-инфицированными ВИЧ и ФЗппои сравнения Хотя изучение морфологических изменений печеночной ткани не входило в цели данного исследования, но сопоставление полученных показателей с патогистологичсской картиной (п=64) показало, что уровень коллагена IV более 198 иг/мл достоверно (р<0,05) чаще выявлялся у пациентов с 3 стадией фиброза печеночной паренхимы Уровень гиалуроновой кислоты более 100 нг/мл чаще регистрировался у лиц с выраженным фиброзом, видимо это связано с тем, что уровень гиалуроновой кислоты повышается в основном за счет снижения функции удаления ее печенью на поздних стадиях заболевания Сочеташюе повышение уровня коллагена IV и гиалуроновой кислоты было зарегистрировано только у пациентов с тяжелым фиброзом

Значения а-глутатион8-трансфсразы, являющейся индикатором повреждения гепатоцитов значимо превышали показатели группы сравнения у нарко-зависнмых пациентов, а также у ко-ннфицированных лиц последнее красноречиво подтверждает данные о недостаточной информативности АЛТ при оценке повреждения гепатоцитов Фермент л-глутатионЗ-трансфераза находится в клетках желчных протоков и является маркером их повреждения Достоверные различия в концентрации 7Г-глутатионЗ-трансферазы были зарегистрированы только для пациентов с хроническим НС У-гепатитом, ко-инфпцированных ВПЧ

В этой же подгруппе зарегистрирована существенно более высокая экспрессия иммунокомпетентными клетками (ИКК) маркеров апопгоза Использованные индексы апоптоза были значимо выше у наркозависимых и ко-инфицироваиных ВИЧ-больных хроническим гепатитом С Выявленные феномены видимо указывают на апонтоз как исход активации пмму некомпетентных клеток при хронической НСУ-инфекции

Учитывая значительное содержание ИКК в печеночной паренхиме, можно предположить, что при ко-ипфекции ВИЧ и гепатита С повышае1ся и их апопшческая готовность Последнее, в свою очередь, может являться одним из факторов быстрого прогресснрования фибротического процесса в печеночной паренхиме при ВИЧ-инфекции При проведении корреляционного анализа была выявлена прямая сильная связь между уровнем экспрессии С095+ иммунокомпетентными клетками и концентрацией коллагена IV (коэффициент Пирсона 0,92 (р<0,01))

Полученные данные позволяют сделать вывод о существенном влиянии наркопотрсбления и ко-инфицироваиия ВИЧ на такие чабораторные характеристики хронической НСУ-нпфекции как уровень вирусной нагрузки, спектр се-ротогпческих маркеров инфицирования НСУ, активность биохимических показатели, концентрацию серологических маркеров фиброза и повреждения печеночной паренхимы, а также апоптоз ИКК

Таким образом, для корректной интерпретации результатов лабораторной диагностики хронической НСУ-инфекции необходимо учитывать анамнез пациента п сопутствующие заболевания

В табл 4 представлены данные о состоянии изученных показателей иммунитета у паркозавнеимых п ВИЧ-инфицированных, больных хроническим гепатитом С

Таблица 4

Показатели иммунитета (М ± т) у больных хроническим НСУ-гспа гитом

Пок.13 ГГСТИ ВИЧ (-) н фкопотрс-битсти (п= ""Л ВИЧ (+) н фкопотребн-тсти (п=87) ВИЧ(-) бо I К.фКО'П- иисимости (■1=75) Всею (11=2411 Грмии КОИТр< ' 14

СОЗ+ тнмфоипты Ш'/л 1171064132 2 812 1Ш7 1*** НЗЗ 0±17У 2 1272 774 й 1 9 1 т11 ч±м> ч

С03+ тимфоцигы "» 68 К Я« X 7Я 4±Х 4 74 «1 ьК о 13 ±4 О 73 ч-.^ (,

СЭ16 >-тимфоцнты 10 71 Н)1 ¡>¡>±12 4 201 84±22 7 27ь 1043 1 ч 264 18± 17 (1 211 (14=11 1 |

С 01 Г> 1 лимфоциты % П 3±1 4 7 2440 8** 1(1 284:1) 8 14 39±0 9 12 83-0 8 1

С03н/С016+ лимфоциты сд 4 42±() 1*** 1> 26±() 1 7 26±0 в 4 71±03 1 "6-0 4 1 1

С01У+тимфоинты К)у/1 4У0 13133 1 567 01 ±6(1 К 489 75-(о6 Л 109 1(>±32 8' П'МхМ |

СО 19-1 тамфошгш % |У02±2 1 24 12+2 6* 16 1()±1 У 19 04±1 2: 7 43±о 1 |

С01+/Си19+ тнмфоипты ел 1 0У±0 1 чади*** 4 32405 3 324:0 2" ЧУ1±(К. |

С04+ тнмфоипты 1(1^/1 562 93±()3 3 401 63±43 1*** 095 О±80 3 588 64±37 91 4^11 N 1

(Т)4 >- тпмфоциты % 34 8913 У 2,4 4±3 0* 43 05±1 0 37 31±2 4' 44 12=2 8

С08+лнмфошпы 11)'/а 612 П±72 2* 410 3744X4*** 857 04:98 9 ОЬ4 Г>±44 Г 440 03=28 7

С08+ тмфоциты Ч4ьЗ б 4 У 9:И 4** 30 04±3 3 33 УЧ±2 3' 27 43^1 и

С04+/С08+ тпмфошпы ад 0 73:10 08*** 0 5740 Об*** 1 43±0 09 1 11440 1' 1 о2Ю 1

С025+ "о У (>6±1 1 4 Ч4""* 12 4 9 64АО ь1 ^ 42л 1

27 1Я±1 4 21 16±2 3*- 35 27*4 1 29 72±! Ь 1ч 4^1 2

1сЫ г/т 1 1240 1 1 Ч(,±о 2*н" 1 ОШО 1 1 2 "=(108 | 1 12-1Ю"

1/1 " 12-и 2 1 74>0(Л 3 911(11 4 9-1 Ц) " ' 1 ' N3-11 1

г'1 1 ПУ±1 7 21 "|±2 3-** 11 17-1 . ЫоМЛУ1 1 11 "

М1 п 1 312 |Ч=ч 2" >42 0"!±ЗХ I1-** И7 17 (02 1С 8 1 1 ^ 1 2

///птечтп^ и - кп шчеетпо оГк к;дпп шиы\ больных С1") - достоверность р I пичпи мс/Клл п шиент пгп ОС . И Ц1КО I тиспмпстн и др\ т\Ш 1 р\ ни \\Ш С р Д) (И ( + * I - дОСТОПСрНОСТЬ р.1'Т1Г1Ш1 МСЖД\ Теми 'КС К0111 MIIK.II-тшне рЛИП I1" *) - зостовсрносгь ртпнчня мелеп теми же контингентпш с рДННН I1) - достоверность р I лпчнл мыа\ гр\ пп.ши п.юноденнл и контроля с рчО ()1 ( ) - достоверность р тичия мелеп тр\пп 1мп и I-б подегши и контрош с Р-.0 01 ( I - достоверность р.тнчня мелдл грлптмн иибиол-шт ч конгрот с р.(11)01

В ходе исследования установлено (табл 4), что у пациентов с хроническим НСУ-гепагитом по отношению к группе контроля был достоверно снижен уровень С04+ клеток, повышалось абсолютное и относительное содержание ССН9+ и СЭ8т лимфоцитов, -жспрессня актпвационныч маркеров в том числе С025-1- и НЬЛ-ГЖ+ а также иммуноглобулинов класса А и С

С пелыо опенки процессов иммунной регуляции и кооперации килок в процессе иммунного ответа был проанализирован ряд коэффициентов

В группе больных хроническим HCV-renaimoM no отношению к контрольной группе был значимо снижен иммуиорегуляторный индекс |CD4i/CDS+) расчет коэффициента CD3+/CD161 икже выявил существенный структурный дисбаланс, который, на наш взгляд, может быть расценен как проявление аутоимммшого компонента заболевания

В дополнение к вышеописанным изменениям, в группе наркопо греби ie-лей регистрировалось достоверное, по отношению к группе сравнения, снижение коэффициента CD3+/CD19+, в основном за счет повышения CD19+ клегок, и гнперпродукцня1цЕ

Микст-инфицирование ВИЧ и HCV приводило к дополнительному значимому, по отношению к группе сравнения, снижению таких параметров как уровень CD3+, CDJ6+ лимфоцитов Относительное содержание CD8 ь клегок у пациентов с ко-инфекцией значимо превышало аналогичный показатель в группах лиц, мононнфицированных вирусом гепатита С При микст-инфицировании ВИЧ и HCV достоверно чаще выявлялось повышение иммуноглобулинов класса М У ко-ннфнцнрованиых пациентов отмечалось пожененное повышение всех изученных классов иммуноглобулинов от 2 Б к ЗА стадии ВИЧ-инфекции

11а обметании полччсппых данных можно предположить что иммунные нарушения при хронической HCV-инфекции связаны не только с количественной недостаточностью но и с качественной дисфункцией нммунокомпетент-ных клеток н гуморальных факторов иммунитета Рассмотренные ко-факторы такие как потребление наркотиков, микст-инфицирование ВИЧ, а также первый генотип вируса гепашта С усугубляли иммунный дисбаланс

В ходе исследования была продемонстрирована достаточно высокая эффективность терапии хронической HCV-инфекции с использованием рекомбн-натного интерферона альфа-2а и рибавирина (габл 5)

Сопоставление частоты достижения клинического, биохимического и вирусологического ответов проводилось у пациентов без лечения (включая ВПЧ-ннфнцнрованных н наркопотребителей) и лиц, получивших комбинированную с использованием рекомбинантного интерферона альфа-2а и рибавирина и монотерапию рекомбицантным интерфероном альфа-2а В группе получающих комбинированную терапию, достоверно чаще отмечался регресс объективных признаков хронической HCV-инфекции, таких как астешшция, \ ве лнчение размеров печени и селезенки по данным сонографни, усиление ЭХО-сигналов от перипортапьных структур Отсутствие патологических симптомов у лиц, получивших комбинированную схему лечения хронического гепашга С, регистрировалось существенно чаще, нежели у не леченных пациентов Напротив, > пациентов без лечения и больных, получавших ионотерапию рекомбицантным интерфероном, достоверная разница отмечена только по частоте выявления астенизации, что можег быть связано с влиянием интерферонов на ненроэндокринные взаимодействия Эти закономерности были зафиксированы у ко-инфнцированных и наркозависнмых пациентов

Таблица 5

Сравнительная эффективность комбинированной п монотераппп хронического IICV-гспатнга, (M ± ш) %

ВИЧ (-) Ш1Ч (+) ВИЧ(-) Всего 1

Нпркопотребнте- H фкопотребитети Бет нпрко 1,1 в нем- (п= 114} 1

тн мости bi_ к- !

Пом >.1телп Mono Комбн- Моно Комбннн- Моно Комбн- Моно I Комбн- •ЫШЛ 1

Tepimu h1i- тир шип ров И1Н1Я тср.шия ни- тер 1- ии- tn=\ri 1

ИФ ров1H- ИФ тер1пия ИФ pOBlH- niui роятн-

Н.1Я II1Я ИФ 11 14

терший тер шия 1ер НИШ

(11=10) (n-25) <«-71 (11=23) (и=23) (и=28) (tl=4U) 01-74)

Лстснн 1 |цня

(ниже 80 б II- SO 0± 17 39± 57 141 39 m ТО 43+ 14 29+ 4(1 0± 21 97г SO -i 11

TOD по шы тс 15 S ft 9* IS 7 10 21 Г, (,' 7 7 4 9 1 S

k VpHOBUKOrO) 1

Уве шченне 1

печени по дан- so о± 43 4S + 85 71 + 52 17± (¡9 56+ 39 28± 75 ()± 44 591 81 1(1- 1

ным V3U 12 I* 1(1 r 13 2» 10 4- ч 21 Г. 8«* 5 8 1

Усиление э\о- 1

сипплов от 70 0+ 19 13+ Ь5 71± 43 4S+ 30 43i H8Î+ 50 0+ Т2 43 + v>5 3 51 1

пернпортть- 14 i 10 21 П 2** ЮЗ1 9 6' 7 21 7 9 1 5 1

ны\ стр\ кт\ р 1

He blihrtuio

П1Г0Ю1ИЧС- 1

СМ1\ симпто- 10 0± 47 R2+ 0 34 П+ 2« 0S+ ч4 29+ 7 5± 51 35± 1» 5T =

viob l> 4 1(1 10 2' 9 2 9 Г 4 2* + i 1 9

ЛЛТ менее TO 0± 78 2b± 0 52 17+ 34 13+ 82 14+ ТО 0+ "1 62± 1 1 4 fiOi

11 ЗЕ/мт 145* S G' 10 Г 10 2*1 7,2 7 2-it 5 21 i 1 S

Устойчивы!) 20 0± 52 17± 0 4", 4SI ТО 43± Ы 87+ 22 50± 55 41± 1 1142+

В|ф\СОТ0Г1П1С- 12 И 10 l' lü V 9 fi4 8 8 6 б4*» 1 9* 1 IS

емш отпет 1

Ilpt1 lit чаши1 п - мтнчсство ботьны\ в грише (*) - достоверность рингши мели\ rpinnnm noiv-ч шиимн р.птчные с\емы тир mim с р-(> (>5 (**> - то ле с достоверностью р<еО01 (***)-то Av. с достоверностью р î() 001 (') - достоверность ра яиния мслсд\ по tv ч шишми м не псп ч 1ВШПМН тер шшо с. р о )Ь (-) - то же с р Л ОI ( ) - го же с р<0 001

Использование комбинированной ечемы терапии обеспечивало значимо более высокий биохимический ответ в том числе у ВИЧ-нифинпрованных и наркозависимых Тогда как \ пациентов, поручивших Monoiepannio и плннеи-юв без лечения различия в частоте нормализации исходно повышенно! о уровня лминотрансферл были недостоверны

Терапия рскомбипатпным интерфероном альфа-2а и рибавприном тосю-верно чаще приводила к достижению устойчивого вирусологического ответа (УВО! тогда как на фоне монотерапнн различий с пациентами без лечения по частоте обратной сероконверсии РНК HCV выявлено не было

Комбинированная схема терапии продемонстрировала равную эффективность у больных с хроническим вирусным гепатитом С вне зависимости от нлр-копотреблення и ВИЧ-статуса Частота вирусологического ответа составила 52,17±10,-1"о у наркопотребителси 43,48+10 3% у ко-иифпцированных ВИЧ 67 87+S,8% у пациентов с патриотическим путем инфицирования (р>0 051

Таким образом, в проведенном исследовании была продемонстрирована достоверно более высокая эффективность комбинированной схемы терапии Использование рекомбпнантного интерферона альфа-2а и риблвирииа для терапии хронической НСУ-инфекцин обеспечивало равную эффективность лечения в группах наркозавнеимых и ко-инфинированных ВИЧ

Значимые отличия между группами пациентов, достигших (п=41) и не достигших (п=33.) устойчивого вирусологического ответа на лечение, были зарегистрированы в группах, выделенных по исходному уровню л-глутатпопБ-флпеферазы (30.55+4,4 нг/мл н 14.77±1,8 нг/мл, (р<0 001) Так же установлено, что у пациентов с УВО уровень коллагена IV до начала терапии был па 40% выше, чем у лиц, не ответивших на лечение При зтом у пациентов с уровнем коллагена IV менее 76 нг/мл УВО не был достигнут ни в ОДНОМ ИЗ случаев

В случаях, когда уровень колла1ена до начала лечения превышал 122 нг/мл и концентрация я-глутатионЭ-трансферазы была выше 20 нг/мл, УВО регистрировался в 81,25% случаев Если же к этим параметрам добавлялось значение а-глутатионБ-трансферазы более 50 иг/мл УВО был достигнут в 100,0% случаев

Изучение зависимости достижения УВО от динамики серологических маркеров фиброза показало, что у пациентов с устойчивым вирусологическим эффектом на проведенное лечение в течение первого месяца терапии отмечалось снижение коллагена IV не менее, чем на 30,0%, тогда как у лиц, не отве-швшнх на проведенную терапию, регистрировались стабильные или даже возрастающие концентрации данного маркера

Вышеописанные закономерности характерны как для наркозависимых так и ко-нифицированых В Г14 пациентов с хроническим вирусным гепатитом

Таким образом, уровень серологических маркеров фиброза печеночной паренхимы может быть использован в качестве одного из предикторов эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С

В табл 6 представлена динамика показателей иммунного статуса после завершения специфической терапии хронического вирусного гепатита С

Сопоставление данных, полученных до и после проведения специфической противовирусной терапии хронической НСУ-инфекцни, показало достоверное снижение уровня С08+ и СБ 19+ лимфоцитов, и СР95 + позитивных меток Полученные результаты свидетельств} ют об увеличении абсолютного содержания СЭ4+ лимфоцитов, значимом росте соотношения С03+/С019+ лимфоцитов и иммунорегуляторного индекса на фоне комбинированной специфической противовирусной терапии хронической НСУ-пнфекции Наиболее существенная динамика изученных параметров была отмечена после применения комбинированной терапии рекомбинантным интерфероном альфа-2а и рнбавирнном

Проведение терапии хронической НСУ-инфекции обеспечивало оптимизацию гуморального иммунного ответа пациентов (табл 6) При этом, вне зависимости от вида терапии и достижения вирусологического ответа па лечение, отмечалось значимое снижение уровня ^А Возможно это связано с нормализацией уровня интерлейкина 10 при использовании препарата а-интерфернона

(Роферон-А) Концентрация иммуноглобулинов класса н М достоверно снизилась только на фоне комбинированной терапии Можно предположить что это связано с влиянием рибпвнрина па концентрацию интерленкпна 6

Таблица 6

Показатели (М + т) иммунного статуса через 6 месяцев после завершения противовирусной тсраиин хронического НСУ—гепатита

Покттстн До течения (п=241) 4/(0 месяцев посте тшершепнч течения Бс1 течения Контроль- ; и 1 I гр\ пп 1

1ч0М01ПШр0-И 1НН 1Я тер тпя (и=74) \iOHOTLpb ппя (11=40) от ч ответившие н 1 тер И1Ш0 (п=ГЧ1) 127) 1П-211) |

1 2 3 4 1 6 7

ст+ т'7л 1272 77± Я1 ч 1384 7+ 1110 9 1409 34+ 222 8 1 139 27+ 140 2 1786 311 158 5 133 1 4 + 8(> 4 1

СОЗ+ % (>а зз±4 о 72 1±8 4 71 48+11 6 72 И+8 9 68 17+6 3 73 91-е 4 6 |

сшей- 1п7п 264 18+ ПО 24(1 8+ 27 9 211 34+ 39 7 232 78+ 28 6 183 47+ 16 3 231 09+ 1? 1

СО 16+ '!'„ 14 ЗУ±() У 12 >24:1 4 Р 1912 1 13 49+1 7' 9 02+0 8 12 83+0 8 I

С031/СП16+ сд 4 71«! 3 т 76+07 1 17+0 9 1 38+0 7' 7 (> Ш 7 1 ",(!10 4 ]

СО 14+ 111/л 1119 1о+32 8 247 7±28 8 347 81+14 9 173 22+21 3 ЮЗ 27+44 1 113 Я 18 - |

СО 19+ "4 19 04+1 2 12 8в+1 1'** 13 83+2 3" 8 3+1 О4' 16 82+1 1 -4-=-0> |

СОТ 1/СО 1'Л ед 3 32+11 2 1 >4+0 7*** 1 |3±0Ь + 8 74+1 1*»- 4 08+0 4 4 41-0 о

С 04+ |(>ч/л 188 (.4+ 47 Ч 806 9± (ИМ 729 1 1+ 112 0 9Р 01+ 112 4**3 >47 11+ 12 4 811 УЗ±-,1 8 !

С Т)4+ "„ 17 "1+2 4 41 111 2 40 47+8 1 40 47+"> 0* >2 27 1)4£2 4 44 12+2 N |

сот 10')/т 684 13+ 44 1 ->17 8+ Ы1 2-М 641 >7+ 1 1> 1 376 22+ 4 о 1***3 414 29+ 74 I) 440 0 ^ ' |

СОМ "„ 9412 3 27 11+4 1* "-2 74+1 2 21 14+3 1 ► 3 43 17+3 V 27 4 +1 (1 |

СР4+/СОМ сд 1 04+0 1 1 67+0 2**4 1 4111)21 1 63±0 2**3 0 ЬО 06 1 62-41 1 |

С021+ »„ Ч 04+0 6 Ь 15+0 9 1(1 27+1 6 6 (>7+(1 1 13 07+1 1 7 4 1

т.л-оа+ % 29 72+ 1 8 2". 13+ 2 7* 29 76+ 4 7 17 27+ 2 1**2 34 91 + 1 1 19 43+ 1 2

1цМ Г/1 1 27 ЬО 08 1 (17 Ы) 1 1 14+0 2 1 24+0 Г 1 971.0 2 1 12=.о О"1

1цА |/л 4 44+0 1 2 1+0 2 **' 2 4+0 4 * 1 4+0 2**' 4 04+0 4 1 б1 л 1

|цС г/1 14 О8+09 10 82+1 4*' 12 34+1 9 10 09 и 2 И 34+14 12 0М0 "

| мкг/т | 1(12 28± 1 S 74 22+4 2 47 17+114 71 >7+88 109 24+ 82 1»+>2

///чм/сишт и - к0тнчи.тв0 обсидооишы\ ботьныч (*)-достоверное™ р 1 лнчня мс,кд\ пом пл. шмп до и по^лс тертин с р о 0> { \ - достоверность рлинчпл \1с<кд\ темп кс коигннгст щи с р <М11 (■ )-достоверность р п шчпя челдч тсм|1жиоггмм1ги)т1\шс р .00(11 I1)-достоверность рптнчпя МС,КД\ 11Ш1МГ1 поч\ ч тшимн ч НС чотчч шишчн тертшо с рЛ (И О - достоверность р.птнчпи ме.кдч теми Ас контингент I-Ч1Н р.0<)(>|

Состояние клеточных субпопуляций и показателен гуморального иммунитета у наркозависимых пациентов после проведения специфической противовирусной терапии, в целом, соответствовало вышеописанной динамике Ои-нако даже у пациентов со стойким вирусологическим аффектом после лечения в циркуляции определялись двойные позитивные лимфоциты, что может быть

связано с пролонгированным влиянием наркопогребления па состояние системы иммунитета даже в течение 12-18 месячной ремиссии

У ко-инфицпрованны\ ВИЧ пациентов существенные сдвиги в уровне клеточных еубпопуляций были зарегистрированы только у лиц, достигших УВО в результате комбинированной терапии гепатита С Среди последних, по сравнению с лицами, не получившими такого лечения и находящихся на топ л<ь стадии ВИЧ-инфекции, зарегистрировано повышение числа CD-4 лимфоцитов в среднем, на 78 клеток в 1 мкл Полученные данные подтверждают как самостоятельную роль вируса гепагша С в формировании недостаточности CD-4 лимфоцитов, так п влияние комбинированной терапии рекомбпнантпым интерфероном апьфа-2а и рибавирином на повышение их уровня По отношению к пациентам, не получавшим терапию хронического внрусною гепатита С и находящимся на lex же стадиях ВИЧ-инфекции, отмечено повышение числа клеток несущих HLA-DR+ и CD25-r рецепторы, в 1 2 и 1,25 раза, соотве1ственно с одновременным снижением CD95+ на 18% Исходя из представлений о том, чю но мере прогрессировать В1ГЧ-ннфекцпи содержание CD25+ позитивных клеток снижайся, полученные данные могут быть расценены как данные о позитивном влиянии терапии сопутствующего гепатита С на течение заболевания, вызванного вирусом иммунодефицит человека

Все вышеуказанное свидетельствует не только о противовирусном, но и иммуногсоррегирующем влиянии препаратов рекомбинантного интерферона альфа-2а и рнбавнрнна, результатом использования которых в схеме терапии явилась стабилизация и гармонизация клеточного и гуморального звена иммунной системы пациентов с хронической HCV-инфекиией, в том числе ко-инфицированных ВИЧ и наркозависимых

ВЫВОДЫ

1 Сопутствующие ко-инфекция ВИЧ и наркозависимость существенно влияли на клиническую картину хронической HCV-инфекцни У пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, ко-инфицированных ВИЧ, достоверно чаще диагностировали субфебрилитет, увеличение селезенки и лимфатических узлов Наркопотребление и ко-ннфицнрование ВИЧ существенно влияли на такие лабораторные характеристики хронической HCV-инфекции как уровень вирусной нагрузки, спектр серологических маркеров инфицирования HCV, активность биохимических показателей, концентрация серологических маркеров фиброза и повреждения печеночной паренхимы, апоптоз иммунокомпетентных клегок

2 Иммунные нарушения при хроническом HCV-гепатите связаны не столько с количественной недостаточностью, сколько с качественной дисфункцией иммунокомпетентных клеток и гуморальных факторов иммунитета Рассмотренные ко-факторы - потребление наркотиков, микст-инфицирование ВИЧ усу г) бляли иммунный дисбаланс

3 Уровень серологических маркеров фиброза и некроза печеночной паренхимы. определенный до начала лечения, может быть использован в качестве одного из предикторов эффективности противовирусной терапии хроническою гепатита С

4 Комбинированная терапия хронического НСУ-гспатита с использованием препаратов рекомбинантпого интерферона алъфа-2а и рибавирина оказывала иммунокоррегиругащее действие со стабилизацией показателей кле1 очного и гуморального звена иммунной системы пациентов с хронической НС'У-иифекнией. в том числе ко-пнфшшровашшх ВИЧ и наркозависимых

5 Использование рекомбинатного интерферона альфа-2а и рибавирина в комбинированной терапии хронического гепатита С обладает значимо бочее высокой эффективностью по сравнению с мопотерапией и обеспечивает равную клиническую биохимическую и вирусологическую результативное 1ь лечения у наркозависимых и ко-инфицпрованных ВИЧ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Совокупность материалов и наблюдений, полученных в ходе исследования, позволяет рекомендовать для внедрения следующее

- при оценке клинической картины и тяжести течения хронического гепатита С необходимо учитывать данные о сопутствующей ВИЧ-инфекции и нар-козависнмости,

- уровень и динамика серологических маркеров фиброза мог\т испочью-ваться для прогнозирования эффективности терапии хронического НСУ-гепатита

- рекомбинан гнын интерферон альфа-2а и рибавнрнп могч г пеполыо-ваться для лечения хронического гепатита С у наркозависимых и коннфпцпро-панных ВИЧ, что позволяет использовать предложеннмо схему в хоае реалша-ции в крае приоритетного национального проекта в сфере здравоохранения по компоненту ВИЧ/вирусные гепатиты в том числе и в ЛПУ, не имеющей собственной лабораторной базы для проведения молекулярно-биологическнх исспе-доваппй

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Кушсцопа, А В Критерии формирования гр-\пп диспансерного наблюдения при ИСУ-ипфекции / А В Кузнецова, АН Же рдев л // Научно-практическая конференция «Гепатит С (Российский консенсус)» Тезисы докладов - М , 2001) - С 73-75

2 Кузнецова, А В Проспективные исследования нмммшого статуса как критерий прогнозирования эффективности противовирусной 1ерапии хронической ИСУ-ипфекнии / А.В. Кузнецова А И Жердсва // Научно-

практическая конференция «Гепатит С (Российский консенсус)» Тезисы докладов -М , 2000 - С 75-77

3 Кузнецова, А В Алгоритм формирования групп диспансерного наблюдения при HC'V-инфекций / V.B Кузнецова, А И Жердева /7 IV Российская научно-практическая конференция «Гепатит В, С и D - проблемы диагностики лечения и профилактики» Тезисы докладов -М,2001 -С 190-192

4 Взаимозависимость частоты выявления антител к HBV н HCV и флморов поведенческого риска / А.В Кузнецова, О Н Мисак, ИП Сысолети-на [и др ] /7 Материалы 1 Российской научно-практической конференции по вопросам ВИЧ-инфекции, СПИД и парентеральных гепатитов - Суздаль, 2001 -С 25-26

5 Критерии отбора контингентов для проведения скринингового обследования па маркеры кровоконтактных гепатитов / А И Жердева, Л В Kyi-нецовл, О И Мисак [и др ] // IV Российская научно-практическая конференция «Гепашт В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики» Тезисы докладов - М , 2001 - С 130-132

6 Мультифакторный подход к оценке поведенческого риска в отношении HBV и HCV-инфекиий / А В Кузнецова, А И Жердева, О Н Мисак [и др ] // IV Российская научно-практическая конференция «Гепатит В, С и D -проблемы диагностики, лечения и профилактики» Тезисы докладов - М,

2001 -С 188-190

7 Кузнецова, А В Оценка состояния иммунной системы ВИЧ-инфицированных в зависимости от типа психоактивных веществ / А.В Куше-иова, О И Мисак // Материалы I Российской научно-практической конференции по вопросам ВИЧ-инфекции, СПИД и парентеральных гепатитов - Суздаль, 2001 -С 133-135

8 Кузнецова, А В Редкий случай гетеросексуальной передачи HCV-ннфекции / А.В Кузнецова // Материалы I Российской научно-практической конференции по вопросам ВИЧ-инфекции, СПИД и парентеральных lenaniTOB -Суздаль, 2001 -С 36-37

9 Кузнецова, А В Случаи внутрисемейной передачи HCV-инфекцни / А В Кузнецова, АII Жердева /7 IV Российская научно-практическая конференция «Гепатит В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики» Тезисы докладов -М.2001 -С 192-193

10 Кузнецова, А. В. К вопросу о влиянии ВИЧ-инфекции на данные сонографни органов гепатобилиарной зоны / A.B. Кузнецова, А И Жердева, JI В Горшкова // Материалы международного симпозиума «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» - Хабаровск, 2002 - С 256257

11 Жердева, А II Характеристика серологических профилей крово-копгакшыч вирусных гепатитов у ВИЧ-инфицированных / А И Жердева А В. Кушецова, И А Горовенко // Материалы международного симпозиума «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения)) - Хабаровск.

2002 -С 148-150

12 Кузнецова, Л В Стандартизация персонифицированного учета к ik основа мониторинга оказания медицинской помощи больным с кровоконтакт-ными вирусными гепаштами / Л В Кузнецова, А (1 Жердева llh Крьпова// V Российская паучпо-практичсская конференция «Гепатит В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики» Тезисы докладов -М 20(Л - С 161164

13 Кузнецова, А В Клиннко-иммунологическне особенности течения хронической ИСУ-ннфекции у ВИЧ-инфнцированныч потребителей вн\трн-венных наркотиков (ГТВВП)/А В Кузнецова, А И Жердева, Е В Дубототкнна // Материалы ХП-ои международной конференции «СПИД, рак и родственные проблемы» - Русский журнал ВИЧ/СПИД и родственные проблемы - 2004 -Том 8, № 2 - С 32-33

14 Кузнецова, А. В Опыт комбинированной терапии хронической HCV-ннфекции у ВИЧ-инфицированных потребителей внутривенных парко гиков (ПВВН) /' A.B. Кузнецова, А И Жердева, ЕВ Дуботолкипа // Материалы ХН-ой международной конференции «СПИД, рак и родственные проблемы» -Русский журнал ВИЧ/СПИД и родственные проблемы -2004 - Том 8 Ли 2 -С 31-32

15 Консультирование и формирование приверженности больного лечению - стандартный подход повышения эффективности терапии хронических инфекций / А И Жердева ОН Мисак, А В Кузнецова [и др 1 // Инфекционные болезни - 2005 - Том 3, № 4 - С 53-55

16 Жердева, А И Характеристика клинико-диагностических сгппдлр-топ при ВИЧ-инфекции и условия реализации в ЛПУ Хабаровского края /ЛИ Жердева, А В Кузнецова // Здравоохранение Дальнего Востока - 2005 - №5 -С 51-55

17 Пнтегративнып подход к реализации на территории Хабаровского края приоритетного национального проекта в сфере здравоохранения по компоненту ВИЧ/СПИД / А И Жердева, А.В Кузнецова, 11 Н Старухина [и др ] '/ Материалы XV-ой международной конференции «СПИД, рак и общественное здоровье» - Русский журнаа «СПИД, рак и общественное здоровье» - 2006 -Том 10, №2 - С 14

18 Клзнецова, Л В Клннико-нммунологнческие особенности течения хронической HCV-иифскцнн у ВПЧ-нпфпнированпьгх ПВВН /' А В. Кушецовл // Инфекционные болезни -2006 - Том 4, № 4 - С 37-39

19 Кузнецова, А. В Проспективное прогнозирование эффективности терапии хронической HCV-ннфекции на основании данных иммунного стат\са / A.B. Кузнецова. И П Кольцов С С Руль // Дальневосточный медицинский журнал -2006 -№4 -С 45-48

20 Жердева. А И Хроническая HCV-инфекцпя с не первым генотипом возбудителя - какие молскулярно-биологические исследования необходимы'1 / А И Жердева, Г А Воронцова, А В. Кузнецова // Материалы \"V-ou международной конференции «СПИД, рак и общественное здоровье» - Рлсскпи журнал «СПИД, рак и общественное здоровье» - 2006 - Том 10, № 2 - С 1314

21 Школы для больных ВИЧ/вирусными гепатитами как технология формирования приверженности терапии / А И Жердева, О Н Мисак А В. Кузнецова [п др ] // Материалы 15-ой международной конференции «СПИИД рак и общественное здоровье» - Русский журнал «СПИД, рак и общественное здоровье» -2006 - Том 10, №2 - С 15

22 HCV-инфекцня в Хабаровском крае - некоторые гспо-зппдемиологпческпе характеристики Сообщение 1/А II Жердева А.В Кузнецова F В Дуботолкина [и др ] // Материалы XII Российской конференции «Ге-паюлогпя сегодня» - Российский журнал гастроэнтерологии гепатологни ко-лопроктологпи - 2007 - Приложение 29 - С 89

23 HCV-иифекция в Хабаровском крае - некоторые гсно-зпидемнологическпе характеристики Сообщение 2/А И Жердева, А.В Kvine-цова, Е В Дуботолкина [и др ] //Материалы двенадцатой Российской конференции «Геиатологня сегодня» - Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологни, колопроктологии - 2007 -Приложение 29 - С 105

24 Возможности использования серологических маркеров фиброза в прогнозировании устойчивого вирусологического ответа хроническон HCV-инфекшш/' А И Жердева, А В. Кузнецова, Е В Дуботолкнна [и др ] // tvlaie-рпалы XII Российской конференции «Гепагология сегодня» - Росснйскин журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - 2007 - Приложение 29 -С 90

25 Возможности современной терапии хронической HC'V-ннфекции в зависимости от согтетвуюших факторов пациента / А И Жердева, А.В Кузнецова, Е В Дуботолкина [и др ] // Материалы XII Российском конференции «Гепатологня сегодня» - Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологни, колопроктологии - 2007 - Приложение 29 - С 91

26 Серологические маркеры повреждения печеночной паренхимы -возможности применения в клинической практике / A.B. Кузнецова, А И Жердева, Н А Горовенко [и др ] // Материалы XII Российской конференции «Гепа-юлогия сегодня» - Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологни, колопроктологии - 2007 - Приложение 29 -С 301

27 Серологические маркеры фиброза печеночной паренхимы -возможности применения в клинической практике /АН Жердева А В. К\ же-цова, Н А Горовенко [и др ] // Материалы двенадцатой Российской конференции «Гепатологня сегодня» - Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологни, колопроктологии - 2007 - Приложение 29 - С 289

28 Эффективность и безопасность 48 - недельной терапии пегшпер-фероном а-2а н рибавирином у первнчных больных хроническим гепатитом С / В Т Ивашкин, Ю В Лобзин, A.B. Кузнецова [и др ] // Клиническая фармакология и терапия - 2007 - № 1 - С 22-26

Формат 60x84/16 Бумага писчая Тираж 100 экз Издательство Дальневосточного медицинского университета Издательский центр ДВГМУ 680000, г Хабаровск, ул Муравьева-Амурского,35

Актуальность проблемы: Вирусные гепатиты человека представляют собой глобальную проблему не только здравоохранения, но и цивилизации в целом, все еще далекую от своего решения. Они приносят существенный вред здоровью человека, а многие из них являются потенциально смертельными заболеваниями. Согласно расчетным данным ВОЗ, в мире возбудителями вирусных гепатитов инфицированы в настоящее время или перенесли заболевание в прошлом 2 млрд. человек (Шахгильдян И.В., 2003). По последним данным заболевание, вызываемое вирусом гепатита С (HCV), стоит на первом месте среди всех инфекций с кровоконтактным путем передачи возбудителя (Рахманова А.Г., 2002; Крель П.Е., 2005). По мнению ряда исследователей социально- экономические последствия хронической HCV-инфекции по всем мире сопоставимы с катаклизмом планетарного масштаба (Лобзин Ю.В., 2003). Так, по данным ВОЗ, около 180 миллионов человек в мире больны HCV-инфекцией (Alberti A. et. al., 2005). Только в США гепатитом С ежегодно заболевает около 340 тысяч человек (American Assjciation for the Study of Liver Diseases, 2004).

Аналогичная статистика распространенности хронической HCV-инфекции и в странах Европы, хотя по утверждению эпидемиологических центров Германии, Англии, Италии официальные цифры на этот счет явно занижены. Приблизительно в Европе проживают 2,5 млн. человек с HCV-инфекцией. На долю HCV-инфекции в индустриально развитых странах приходится 70% хронических гепатитов, 40% циррозов печени в терминальной стадии и 60% случаев гепатоцеллюлярной карциномы (International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease, 2006.). Ежегодно в странах Евросоюза от состояний, связанных с хронической HCV-инфекцией, умирает свыше 100 000 человек, еще большее количество людей теряет трудоспособность и социальную адаптацию (Alter M.J., 2006).

В России к 2005г., по сравнению с 1994г. (первым годом официальной регистрации), заболеваемость острым гепатитом С выросла с 3,2 до 33,08 на

100 тыс. населения, то есть в 10,3 раза, при этом использование метода экстраполяции позволило определить, что в среднем по России выявляется примерно 1/35 часть лиц с бессимптомной HCV-инфекцией. Суммарная заболеваемость всеми формами HCV-инфекции в 2005 году в РФ составила 158,3 на 100 тысяч (Ершова О.Н. с соавт., 2006).

По данным ведущих гепатологических центров страны около 75% всех форм хронических диффузных заболеваний печени в качестве этиологической причины имеют под собой хроническую HCV-инфекцию в "чистом" виде или в ассоциации с другими гепатотропными вирусами (Серов В.В., 2002; Шахгильдян И.В. с соавт., 2005). Более половины из обследованных - это люди в возрасте от 16 до 34 лет, а еще одна треть пациентов - от 35 до 56 лет (Лопаткина Т.Н. с соавт., 1998, Соринсон С.Н. с соавт., 1999, Шляхтенко Л.И., 2005). Неблагоприятная социальная обстановка, широкое распространение наркомании и высокая алкоголизация населения, слабая материальная база и отсутствие надежных диагностических тест-систем в государственных учреждениях, занимающихся заготовкой крови и её компонентов, способствуют дальнейшему распространению HCV-инфекции в нашей стране (Кузнецова А.В. с соавт., 2001, Должанская Н.А., 2005, Онищенко Г.Г., 2005). Предполагается, что к 2020 году увеличится частота выявления хронического гепатита С на стадии цирроза печени, возрастет количество гепатокарциномы (Онищенко Г.Г., 2002).

В Хабаровском крае официальная заболеваемость всеми формами HCV составила в 2005 году 273,8 на 100 тысяч населения, что в 1,7 раза выше, чем в среднем по стране (Богач В.В., 2006). Маркеры HCV в 1999-2005 годах выявлялись у доноров в 1,1-2,2% соответственно (в среднем 2%), а среди соматических больных этот показатель вырос с 4,5 до 15,0 % (около 12% в среднем) (Богач В.В., 2006). Несомненно, эти данные характеризуют лишь «видимую часть айсберга», что связано с особенностями течения патологического процесса при HCV-инфекции (Михайлов М.И. с соавт., 2005).

Все это обуславливает необходимость дальнейшего изучения хронического HCV-гепатита с точки зрения патогенетических механизмов, условий его дальнейшего прогрессирования, возможности своевременной, а главное -надежной диагностики и выработки концепции этиопатогенетичекого лечения (Шляхтенко Л.И., 2005).

К настоящему моменту имеются лишь гипотетические предположения о механизмах прогрессирования естественного течения хронического HCV-гепатита, корректно не определены временные рамки этого процесса с детальным сопоставлением клинических, иммунологических и морфологических данных (Апросина З.Г. с соавт., 2002).

Клинические варианты хронического HCV-гепатита на сегодняшний день четко не систематизированы, зачастую имеют лишь описательный характер отдельных случаев от бессимптомных изменений биохимических показателей функции печени до прогрессирующей печеночно-клеточной недостаточности (Tanaka Е. et. al., 1995; 1997; Poynard Th., 1998; Alberti A. et. al., 1999; Апросина З.Г. с соавт, 2002).

Выраженный полиморфизм клинических проявлений HCV-инфекции, связанный с различными сочетаниями клинических синдромов (Майер К.П., 1999; Лисукова Т.Е. с соавт., 2004), обуславливает сложности целенаправленного отбора пациентов для проведения лабораторного скрининга (Жерде-ва А.И., Кузнецова А.В., 2001), а вовремя нераспознанные случаи заболевания с одной стороны приводят к активному распространению инфекции, а с другой, служат причиной тяжелой и (или) атипичной соматической патологии с возможным летальным исходом (Игнатова Т.М., 2002; Gumber S. С., 1995; Pawlotsky J. М., 1995; Gordon S.C., 1996; Hadziyannis S.J., 1997).

Особый отпечаток на клиническую симптоматику накладывают многочисленные сопутствующие факторы, как связанные с вирусом — генотип, уровень репликации и его повреждающим действием на печень, так и относящиеся к поведенческим - употребление наркотиков или имеющие иную инфекционную природу - ко-инфекция ВИЧ (Sterling R., Sulkowski М., 2005).

Изучение влияния перечисленных факторов на клиническую картину и эффективность терапии чрезвычайно актуально, что связано с их широким присутствием среди пациентов с хронической HCV-инфекцией (Кравченко А.В., с соавт., 2005; Должанская Н.А., 2005; Ершова О.Н., 2006; Alberti A.et. al., 2005). По нашим данным, полученным на основании созданного в государственном учреждении здравоохранения «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» министерства здравоохранения Хабаровского края регистра больных с вирусными гепатитами, 72% пациентов инфицированы lb генотипом вируса; около 75% указывают на факт парентерального потребления наркотических препаратов и 40% лиц имеют микст-инфекцию ВИЧ и вирусного гепатита С (Жердева А.И., Кузнецова А.В., 2004).

Стандартом лечения хронического HCV-гепатита считается этиопато-генетическая терапия с использованием различных препаратов, обладающих противовирусной активностью. Эти препараты применяются как в виде монотерапии, так и в различных комбинациях (Соринсон С. Н., 1998; Шерлок III., 1999; Майер К. П., 2004; Игнатова Т. с соавт., 2004; Буеверов А.О. с соавт., 2006).

Первоначально стабильные положительные результаты лечения интерфероном хронического HCV гепатита удавалось достичь не более чем у 1520% больных (Douglas D. et. al., 1993; Fried M. et. al., 1995; Sharara A. et. al., 1996; Bhattacharia I., 1997), что, по сути, дискредитировало саму идею терапии.

Использование для проведения терапии хронического гепатита С в комбинации рекомбинантного интерферона и рибавирина позволило повысить частоту достижения устойчивого вирусологического ответа до 30-45% (Хазанов А.И. с соавт., 2003; Лобзин Ю.В. с соавт., 2004; Lai M-Y. et al., 1996; McHutchison JG. et al., 1998; Belaye T. et. al., 2004).

Сочетанное использование рибавирина и пегелированных интерферо-нов повышает частоту достижения УВО от 48-63% - у больных с 1 генотипом и 44-94% - со 2/3 генотип ВГС (Крель П.Е. с соавт., 2004; Корочкина О.В. с соавт., 2005; Gitlin N. et. al., 2005;).

Несмотря на существенные успехи, связанные с внедрением в терапию хронической HCV-инфекции пегелированных интерферонов, до сих пор весьма скромными (около 40%) и слабо прогнозируемыми остаются результаты лечения в группах «сложных» больных: инфицированные lb генотипом вируса (Fried М. et. al., 2005; Santantonio Т. et al., 2005), потребители инъекционных наркотиков, ко-инфицированные ВИЧ (Бурневич Э.З., 2003; Кравченко А.В. с соавт., 2005; Блохина Н.П., 2006; Mauss S. et. al., 2004; Broers В. et al., 2005). Специфическая противовирусная терапия, априори обладает большим количеством побочных эффектов, что, в конечном итоге, влияет на работоспособность и качество жизни пациентов (Бурневич Э.З., 2006; Буеве-ров А.О., 2006; Игнатова Т.М., 2006; Никулина Е.Н., 2006). Кроме того, комбинированная терапия, даже ориентированная на применение препаратов российского производства, остается дорогостоящей, что существенно ограничивает её доступность. Рекомендуемые критерии проспективного прогнозирования и мониторинга эффективности проводимого лечения основываются на затратных и высокотехнологичных лабораторных технологиях (American Assjciation for the Study of Liver Diseases, 2005), что также существенно ограничивает возможности получения пациентами адекватного лечения. Все это ставит серьезные деонтологические вопросы, связанные с корректным выбором тактики ведения конкретного больного.

HCV-инфекцию относят к иммунозависимым заболеваниям (Волочкова Е.В. с соавт., 2000; Никитин И.Г., 2000; Семененко Т.А., 2005; Honda М. et al, 1994; Kamal S.M. et al., 2004). Именно с особенностями взаимодействия иммунной системы «хозяина» и вируса связывают особенности патогенеза, клиники и исходов болезни и успешности терапии (Кетлинский С.А. с соавт., 1995; Майер К.П., 1999; Ивашкин В.Т. с соавт, 2002; Amaraa R., et al., 2003). Вместе с тем, взаимодействие HCV с основными звеньями иммунной системы во многом остается «тера инкогнито». Дальнейшее изучение иммунотройного влияния вируса позволит разработать клинически значимые предикторы хронизации и прогрессирования заболевания. Последнее особенно важно для своевременного обеспечения качественного наблюдения и лечения.

Все вышеизложенное является стимулом для дальнейшего изучения клинической картины HCV-инфекции, поиска путей совершенствования терапевтических технологий у пациентов с различными отягощающими факторами инфекционной и неинфекционной природы, а также поиск доступных критериев проспективного прогнозирования успешности такой терапии, что, в свою очередь, и послужило основанием для проведения настоящего исследования, определило цель и задачи настоящей работы.

Цель исследования: Улучшение результатов лечения хронического вирусного гепатита С в сочетании с ВИЧ-инфекцией и наркозависимостью.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинико-лабораторных проявлений у пациентов с хроническим гепатитом С, включая влияние сопутствующих ВИЧ-инфекции и наркозависимости, генотипа вируса, концентрации возбудителя в плазме крови, уровня серологических маркеров фиброза.

2. Выявить закономерности реагирования клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных хроническим HCV-гепатитом с сопутствующей ВИЧ-инфекцией и наркозависимостью.

3. Определить возможность использования серологических маркеров фиброза в качестве предикторов эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С.

4. Провести анализ эффективности использования рекомбинантного интерферона альфа-2а (Роферона-А) и рибавирина (Копегуса) в комбинированной терапии хронического гепатита С у больных с сопутствующей ВИЧ-инфекцией и наркозависимостью.

5. Выявить влияние рекомбинантного интерферона альфа-2а и рибави-рина на иммунологические показатели у пациентов с HCV—гепатитом и сопутствующей ВИЧ-инфекцией и наркозависимостью.

Научная новизна и теоретическая ценность работы:

- Впервые изучено комплексное влияние сопутствующих ВИЧ-инфекции и наркомании на клинико-иммунологическую картину хронического гепатита С, протекающего в сочетании с данной патологией;

- впервые изучено влияние генотипа HCV, концентрации вируса в плазме крови, а также сопутствующих ВИЧ-инфекции и наркозависимости на уровень серологических маркеров фиброза у больных хроническим гепатитом С;

- впервые комплексно оценена эффективность использования рекомбинантного интерферона альфа-2а и рибавирина в комбинированной терапии хронического гепатита С у больных с сопутствующей ВИЧ-инфекцией и наркозависимостью.

Практическая значимость работы:

- У пациентов, страдающих хроническим гепатитом С, для более корректной оценки клинической картины заболевания показана необходимость выявления сопутствующих ВИЧ-инфекции и наркозависимости;

- комплексная оценка серологических маркеров фиброза может использоваться как для оценки тяжести поражения печеночной паренхимы, так и для прогнозирования ремиссии на фоне терапии хронического HCV-гепатита;

- схема терапии рекомбинантный интерферон альфа-2а и рибавирин может с равной высокой эффективностью использоваться в лечении пациентов с гепатитом С в сочетании с ВИЧ-инфекцией и наркозависимостью;

- использование рекомбинантного интерферона альфа-2а и рибавирина обеспечивает нормализацию основных параметров клеточного и гуморального иммунитета при хроническом HCV-гепатите в сочетании с ВИЧ-инфекцией и наркозависимостью;

- сопутствующая ВИЧ-инфекция и наркозависимость являются показаниями для назначения комбинированной терапии хронического гепатита С, что позволяет использовать предложенную схему в ходе реализации в крае приоритетного национального проекта в сфере здравоохранения по компоненту ВИЧ/вирусные гепатиты, в том числе и в ЛПУ, не имеющей собственной лабораторной базы для проведения молекулярно-биологических исследований.

Технология терапии хронической HCV-инфекции используются в работе краевого специализированного гепатологического центра ГУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» МЗХК. Разработанные формы сбора информации положены в основу действующего на территории края регистра больных с кровоконтактными вирусными гепатитами (приказ МЗХК от 08.02.06г. № 32 «О мерах по организации обеспечения лекарственными средствами и тест-системами для диагностики, профилактики и лечения лиц, инфицированных вирусами иммунодефицита человека и гепатитов В и С»).

Апробация материалов работы: Результаты исследований были доложены на многочисленных научных форумах международного, российского и регионального уровней.

Международных: на 7-ой, 8-ой и 13-ой международных конференциях «СПИД, рак и родственные проблемы» (Санкт-Петербург 1999, 2000, 2004, 2006); III Всероссийском съезде аллергологов и клинических иммунологов (Сочи, 2000).

Российских: на I Российской научно-практической конференции по вопросам ВИЧ-инфекции, СПИД и парентеральных гепатитов (Суздаль, 2001); IV Российской научно-практической конференции «Гепатит В, С и D-проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2001); VI Всероссийской научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2002); 4 съезде Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (Москва, 2003); 10-ой Российской научно-практической конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2006).

Региональных: на научно-практических семинарах: «Диагностика и лечение ВИЧ-инфекции» (Хабаровск, 1999); «Клинико-иммунологические аспекты хронических вирусных гепатитов» (Хабаровск, 2000); «Вопросы организации психиатрической и наркологической помощи населению края» (Хабаровск, 2001); научно-практических конференциях: «Профилактика ВИЧ/СПИД и сопутствующих заболеваний» (Хабаровск, 1999); «Проблемы профилактики, лечения и реабилитации наркотических заболеваний в Хабаровском крае» (Хабаровск, 2001); «Хорошая клиническая практика: 15 лет службы профилактики СПИД в Хабаровском крае» (Хабаровск, 2004); «Клинические проблемы ВИЧ- и оппортунистических инфекций, кровоконтакт-ных вирусных гепатитов» (Хабаровск, 2002-2007).

Публикации: Результаты исследований изложены в 35 публикациях, из них методические рекомендации «Система организации медицинской помощи лицам с иммунопатологией», утвержденные министром здравоохранения Хабаровского края (2001); учебные пособия «ВИЧ-инфекция. Курс лекций в таблицах и схемах», утвержденные министром здравоохранения Хабаровского края (2002), «Вирусные гепатиты. Курс лекций в таблицах и схемах», утвержденное министром здравоохранения Хабаровского края (2003); 15 журнальных статей, в том числе 4 в журналах, входящих в Перечень ведущих научных журналов и изданий ВАК; оформлено рационализаторское предложение «Определение структуры иммунных комплексов» (2000).

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 211 странице машинописного текста, состоит из 6 глав, содержит введение, обзор ли

выводы

1. Сопутствующие ко-иифекция ВИЧ и наркозависимость существенно влияли на клиническую картину хронической HCV-инфекции. У пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, ко-инфицированных ВИЧ, достоверно чаще диагностировали субфебрилитет, увеличение селезенки и лимфатических узлов. Наркопотребление и ко-инфицирование ВИЧ существенно влияли на такие лабораторные характеристики хронической HCV-инфекции как уровень вирусной нагрузки, спектр серологических маркеров инфицирования HCV, активность биохимических показателей, концентрацию серологических маркеров фиброза и повреждения печеночной паренхимы, апоптоз иммуно-компетентных клеток.

2. Иммунные нарушения при хроническом HCV-гепатите связаны не столько с количественной недостаточностью, как с качественной дисфункцией иммунокомпетентных клеток и гуморальных факторов иммунитета. Рассмотренные нами ко-факторы - потребление наркотиков, микст-инфицирование ВИЧ усугубляли иммунный дисбаланс.

3. Уровень серологических маркеров фиброза и некроза печеночной паренхимы, определенный до начала лечения, может быть использован в качестве одного из предикторов эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С.

4. Комбинированная терапия хронического HCV-гепатита с использованием препаратов рекомбинантного интерферона альфа-2а и рибавирина оказывала иммунокоррегирующее действие со стабилизацией показателей клеточного и гуморального звена иммунной системы пациентов с хронической HCV-инфекцией, в том числе ко-инфицированных ВИЧ и наркозависимых.

5. Использование рекомбинантного интерферона альфа-2а и рибавири-на в комбинированной терапии хронического гепатита С обладает значимо более высокой эффективностью по сравнению с монотерапией и обеспечивает равную клиническую, биохимическую и вирусологическую результативность лечения у наркозависимых и ко-инфицированных ВИЧ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Совокупность материалов и наблюдений, полученных в ходе исследования позволяет рекомендовать для внедрения следующие:

- При оценке клинической картины и тяжести течения хронического Гепатита С необходимо учитывать данные о сопутствующей ВИЧ-инфекции и наркозависимости;

- Уровень и динамика серологических маркеров фиброза могут использоваться для прогнозирования эффективности терапии хронического HCV-гепатита

- Роферона-А и Копегуса могут использоваться для лечения хронического гепатита С у наркозависимых и коинфицированных ВИЧ, что позволяет использовать предложенную схему в ходе реализации в крае приоритетного национального проекта в сфере здравоохранения по компоненту ВИЧ/вирусные гепатиты, в том числе и в ЛПУ, не имеющей собственной лабораторной базы для проведения молекулярно-биологических исследований.