Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Клинико-иммунологические и морфологические аспекты диагностики и лечения сепсиса в хирургической практике

ДИССЕРТАЦИЯ
Клинико-иммунологические и морфологические аспекты диагностики и лечения сепсиса в хирургической практике - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Клинико-иммунологические и морфологические аспекты диагностики и лечения сепсиса в хирургической практике - тема автореферата по медицине
Скалозуб, Олег Иванович Москва 2013 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.17
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологические и морфологические аспекты диагностики и лечения сепсиса в хирургической практике

0050474**

СКАЛОЗУБ ОЛЕГ ИВАНОВИЧ

На правах рукописи

/)

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СЕПСИСА В ХИРУРГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

14.01.17 - Хирургия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

2 О ДЕК 2012

Москва - 2012

005047422

Работа выполнена в Государственном учебно-научном учреждении Факультет фундаментальной медицины Московского Государственного университета имени М.В. Ломоносова.

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Баранов Григорий Александрович

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой общей хирургии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения хирургической инфекции ФГБУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального медико-биологического агентства»

Сажин Александр Вячеславович

Толстых Пётр Иванович

Ведущая организация

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится «_»_201 _г. в _часов на

заседании диссертационного совета Д 208.072.03 на базе Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат разослан «.

Учёный секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Цициашвили М.Ш.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Актуальность проблемы сепсиса определяется многообразием этиологических причин, особенностями клинических проявлений, высокой летальностью, отсутствием единой точки зрения на понимание пато- и танатогенеза сепсиса у клиницистов и патоморфологов, отсутствием универсальных лечебных препаратов с высокой клинической эффективностью среди многофакторных лечебных мероприятий (Мишнёв О.Д.с соавт., 2006; Гринберг Л.М., Рудное В.А., 2007; Луцевич О.Э. с соавт., 2010, Савельев B.C. с соавт., 2011).

В основе современных представлений о патогенезе хирургического сепсиса рассматривается реакция иммунной системы на инфекцию различной природы, проявляющуюся «системным воспалением» (Bone R.C.,1996, Docke W.D. et al.,1997).

Среди лечебных мероприятий с конкретной патогенетической направленностью важное значение имеет иммунокоррекция (Шляпников СЛ., 2002,; Ронко К. с соавт., 2012).

Достижение адекватной функции иммунной системы на всех стадиях септического процесса является проблемой, решение которой может привести к значимому положительному результату лечения (Козлов В.К., 2006).

Состояние иммуннодефицита при сепсисе и методы его коррекции после хирургического устранения очагов инфекции побуждает исследователей к изучению вопросов реактивности иммунной системы в целом и её основных звеньев, костного мозга, селезёнки, лимфатических узлов (Eremin О., Sewell Н., 2011).

Применение поликлональных иммуноглобулинов в комплексном лечении хирургического сепсиса с точки зрения их воздействия на морфо-функциональное состояние иммунокомпетентных органов и тканей является малоизученным.

Обзор литературы даёт основание констатировать, что реакции иммунокомпетентных органов при инфекционном воспалении, в том числе при сепсисе, следует оценивать в качестве критерия эффективности проводимого лечения (Выренков Ю.Е., Вторенко В.И., 1996; Выренков Ю.Е., Шевхужев З.А., 2003; Ярема И.В., Бабаев P.C., 2003; Кодина Т.В., 2005; Eremin О., Sewell Н., 2011). Изучение влияния поликлональных иммуноглобулинов на основные иммунокомпетентные структуры, оценка динамики иммунного статуса в совокупности с объективной оценкой общефизиологического состояния на фоне заместительной иммунотерапии

позволит установить рациональность применения поликлональных иммуноглобулинов в комплексном лечении хирургического сепсиса.

Цель исследования

Цель исследования - улучшение результатов лечения больных хирургическим сепсисом на основании изучения патогенетических механизмов при сепсисе и использования поликлональных иммуноглобулинов на различных стадиях септического процесса.

Задачи исследования

1. Оценить клинико-лабораторные критерии тяжести течения сепсиса в зависимости от стадии септического процесса у больных хирургического профиля;

2,Определить патоморфологические особенности и признаки декомпенсации иммунной системы при сепсисе;

3. Изучить возможное влияние поликлональных иммуноглобулинов, применённых в комплексном лечении больных хирургическим сепсисом, на морфофункциональную структуру иммунокомпетентных органов и тканей (костный мозг, селезёнка, лимфоузел);

4. На основании клинико-лабораторных данных изучить эффективность применения поликлональных иммуноглобулинов на разных стадиях течения сепсиса и установить рациональность иммунотерапии.

Научная новизна

1. Установлена динамика показателей иммунного статуса до- и после применения поликлональных иммуноглобулинов в комплексном лечении больных хирургическим сепсисом.

2. Проведена сравнительная оценка показателей интегральных шкал APACHE II и SOFA в динамике 2-х недельного срока лечения больных сепсисом при использовании в комплексном лечении иммунотерапии поликлональными иммунноглобулинами и больших объемов донорской плазмы.

3. Установлены патоморфологические закономерности изменений в изученных иммунокомпетентных органах и тканях в зависимости от фазы септического процесса и проводимой иммунотерапии.

4. По результатам исследования патогенетически определена рациональность иммунотерапии поликлональными иммуноглобулинами.

Практическое значение

Определены морфологические признаки функциональной недостаточности иммунокомпетентных органов и тканей, которые могут быть использованы при патоморфологической диагностике тяжести септического процесса.

Для повышения эффективности лечения требуется применение совокупности средств медикаментозного воздействия, включая препараты

заместительной иммунотерапии в качестве необходимого компонента комплексного лечения.

В результате патогенетического подхода к лечению, включающему им-мунокомпенсирующую терапию поликлональными иммуноглобулинами, снижена летальность у больных хирургическим сепсисом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Генерализация инфекционного процесса при сепсисе вызывает функциональное напряжение центральных и периферических иммуннокомпетеншых органов и тканей. При этом наблюдается микроскопически плазматизация селезёнки, лимфоузлов, повышение макрофагальной активности синусных клеток лимфоузлов, значительная гиперплазия миелоидного ростка костного мозга с ускоренным созреванием клеток.

2. Для снижения функционального напряжения этих органов и тканей и предотвращения развития необратимой декомпенсации их функции необходимы своевременные иммунокомпенсирующие лечебные мероприятия.

3. При сепсисе наряду со своевременной адекватной хирургической санацией гнойных очагов и использованием методов экстракорпоральной детоксикации основным иммунокомпенсирующим воздействием является рациональное применение поликлональных иммуноглобулинов.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику хирургических отделений и отделений реанимации и интенсивной терапии ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» УД Президента РФ, в программу обучения клинических ординаторов кафедры хирургии с курсом эндоскопии и урологии ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ, студентов на кафедре патологической анатомии медицинского факультета ГБОУ ВПО «РУДН».

Апробация работы и публикации

Основные положения, изложенные в диссертации, доложены и обсуждены: 1) На IV Всероссийской конференции общих хирургов с международным участием «Раны и раневая инфекция», .Ярославль, 2007. 2) На научно-практической конференции, посвященной 50-летию хирургической службы ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» УДП РФ, Москва, 2011. 3) На расширенном заседании кафедры хирургии ГУНУ ФФМ МГУ имени М.В. Ломоносова, хирургической службы ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» УД Президента РФ, кафедры хирургии с курсами эндоскопии и урологии ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ, кафедры патологической анатомии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «РУДН» 27 декабря 2011 года. 4) На научно-практической конференции «Сепсис: Особенности диагностики, клиники и лечения», Москва, 2012.

По материалам исследования опубликовано 11 работ, в том числе 4 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объём диссертации Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, результатов исследования (5 разделов), их обсуждения, заключения и выводов. Список использованной литературы состоит из 167 источников, из них 95 отечественных, 72 иностранных. Работа содержит 47 рисунков и 18 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В основу работы положен анализ лечения 71 больного хирургическим сепсисом в ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» УДП РФ с 1995 по 2011 год и клинико-морфологические исследования у 39 пациентов, умерших в стационаре.

Проведены сравнительные клинико-патоморфологические исследования у 39 умерших от септических и несептических причин. Изучено состояние иммунокомпетентных органов и тканей в 4 сериях постмортальных исследований (отсутствие инфекционных заболеваний, наличие хронических очагов инфекции, верифицированный сепсис без лечения поликлональными иммуноглобулинами и с их применением).

В клинической группе среди больных сепсисом было 37 мужчин и 34 женщины (возраст пациентов от 17 до 92 лет). До 18 лет было 2 больных (2,8%), старше 60 лет - 42 (59,2%).

Первичным очагом сепсиса являлись: гнойные заболевания и инфицированные раны мягких тканей в 41 случае (57,7%), патологические процессы в брюшной полости - в 17 (23,9%), патологические процессы в лёгких - в 7 (9,8 %), гнойно-воспалительные заболевания кровеносных сосудов (тромбофлебиты, нагноение артериовенозных шунтов, сосудистых протезов) в 3 случаях (4,2%), остеомиелит - 2 (2,8%), заболевания мочеполовой системы - в 1 (1,4%).

Микрофлора из крови была выделена у 52 пациентов (73,2%), при этом монокультура встречалась у 46 больных (90,5%), ассоциации микроорганизмов - у 6 (9,5%) (табл.1). У 27 (38,0%) больных хирургическим сепсисом основным возбудителем сепсиса являлся золотистый стафилококк.

Грамотрицательная микрофлора (Е. coli, Klebsiella, Acinetobacter, Serratia) выделена у 13 больных (18,3%), синегнойная палочка у 2 ( 2,8%) пациентов. Протейные палочки отмечены у 1 больного (1,4%) . С небольшой частотой высеивался стрептококк, у 5 (7,0%) пациентов, и у 4 пациентов (5,6%) - грибы рода Candida.

Таблица 1

Результаты микробиологического исследования крови

Вид микрофлоры Количество больных (п = 71)

Золотистый стафилококк 38,0% (п = 27)

Грам «-» флора (Klebsiella, Acinetobacter, Serratia) 16,9% (п = 12)

Стрептококк 7,0% (п = 5)

Грибы рода Candida 5,6% (п = 4)

Синегнойная палочка 2,8% (п = 2)

Протей 1,4% (п= 1)

Кишечная палочка 1,4% (п= 1)

Всего получен рост 73,2% (п= 52)

Роста микрофлоры не получено 28,8% (п= 19)

При оценке тяжести состояния больных и клинических проявлений септического процесса у 38 больных (53,5%) сепсис протекал с полиорганной дисфункцией и соответствовал стадии тяжёлого сепсиса. У 33 пациентов (46,5%) септический процесс протекал как синдром системной воспалительной реакции с наличием очага инфекции, что соответствовало стадии сепсиса. У 7 (9,85%) пациентов было отмечено развитие септического шока. У 18 (25,3%) больных хирургических сепсисом патологический процесс протекал с наличием септических метастазов. При этом возбудителями септикопиемии у 14 (7,78%) больных была монокультура золотистого стафиликокка, а в остальных случаях - ассоциации с грамотрицательными бактериями.

Все больные были оперированы. При оценке объёма хирургического вмешательства отмечен достаточно широкий охват анатомических зон, содержащих первичный инфекционный очаг (табл. 2). Тем не менее, проявление клинико-лабораторной картины сепсиса не зависело от локализации первичного очага. Формирование первичного инфекционного очага отмечено преимущественно в мягких тканях, у 33 больных (46,5%), и брюшной полости, у 18 больных (25,3%), что потребовало хирургического вмешательства. При этом к заболеваниям мягких тканей отнесены 8 случаев формирования гнойно-некротических очагов в дистальных отделах нижних конечностей вследствие декомпенсации кровообращения. Основными патологическими процессами в брюшной полости были распространённый гнойный перитонит, абсцессы брюшной полости. Распространённый перитонит отмечен вследствие острой кишечной непроходимости в 2 случаях, перфоративной язвы желудка в 1, деструктивного панкреатита - в 2 случаях, тупой травмы живота с множественными разрывами брыжейки

Таблица 2

Объём оперативного вмешательства при хирургическом сепсисе

Виды операций Первичный очаг Вторичный очаг

Санация фурункулов, абсцессов, флегмон мягких тканей, пролежневых язв различной локализации, локтевых бурситов, абсцедирующего лимфаденита, нагноившихся послеоперационных ран 33 18

Ампутация пальца, стопы, бедра 8

Дренирование абсцесса лёгких, эмпиемы плевры, плевропульмонэктомия 5 1

Вскрытие, дренирование гнойного переднего медиастинита 2

Иссечение вен по поводу гнойных тромбофлебитов подкожных вен предплечья 3

Операции по поводу патологических процессов в брюшной полости и забрюшинном пространстве: - санация абсцессов брюшной полости и малого таза (аппендицит, холецистит, метроэндометрит, поддиафрагмальные абсцессы) - санация абсцессов печени, селезёнки - санация зон несостоятельности анастомозов лапаротомия, санация распространённого перитонита различной этиологии, дренирование сальниковой сумки релапаротомии, операции по поводу эвентрации, кишечных свищей, некрэктомии забрюшинной клетчатки 4 1 3 10 5 4 1 9

Вскрытие, дренирование гнойных артритов, секвестрэктомии при остеомиелите 2 3

ВСЕГО: 71 41

тонкой кишки в 1 случае, деструктивного аппендицита в 1 случае. В 1 случае диагностирован фибринозно-гнойный разлитой перитонит без выявленного источника. Абсцессы брюшной полости явились причиной сепсиса в 4 случаях. Несостоятельность гепатикоэнтероанастомоза, холедоходуоденаль-ного анастомоза, пищеводножелудочного анастомоза потребовало дренирования зон несостоятельности анастомозов. В 7 случаях первичный гнойный очаг локализовался в органах грудной клетки. Причиной гнойно-воспалительных процессов в сосудах явились посткатетеризационные тромбофлебиты подкожных вен предплечья в 3 случаях. Формирование метастатических гнойных очагов отмечено в 41 случае, что было обусловлено, в первую очередь, тяжестью первичного поражения при развитии, в основном, гнойных патологических процессов в брюшной полости. Наличие выраженной сопутствующей патологии в большинстве случаев и преклонный возраст пациентов способствовали прогрессированию системного воспаления и формированию вторичных гнойных очагов.

Хирургическую санацию первичного очага инфекции считали первоочередным необходимым этапом в комплексном лечении больного сепсисом. Формирование вторичных гнойных очагов подтверждает, что одна лишь хирургическая санация очага инфекции без учёта особенностей нарушений гомеостаза организма и его защитных сил не может гарантировать успешного лечения. По поводу санации вторичных гнойных очагов была выполнена 41 операция.

Основными принципами лечения являлись адекватная хирургическая санация очагов инфекции, системная антибактериальная терапия, применение экстракорпоральных методов детоксикации, коррекция полиорганных нарушений.

Диагностированный септический процесс классифицировали по современным критериям: сепсис, тяжёлый сепсис и септический шок (ACCP/SCCM, 1991; РАСХИ, 2004).

В определении клинико-лабораторных показателей тяжести септического процесса основным считали использование бальной шкалы оценки тяжести состояния больного APACHE II, что позволяло объективизировать тяжесть состояния больных с учётом возраста пациентов и наличия сопутствующих заболеваний. Оценку тяжести органо-системных нарушений осуществляли по шкале SOFA.

Выбор в пользу именно шкал APACHE II и SOFA был сделан на основании анализа литературы по данному вопросу (Гелъфанд Б.Р.с соавт., 2001; Светухин А. М. с соавт., 2002; Савельев В.А., Гелъфанд Б.Р., 2011). При этом сделан вывод, что все системы (APACHE II, III, SAPS, SAPS II, MPM I, II), независимо от количества входящих в них параметров по таким

критериям, как чувствительность, специфичность, общая корректность, находятся приблизительно на одном уровне и могут быть использованы в клинических условиях с одинаковой эффективностью. Для использования же в практической деятельности наиболее оптимальной шкалой по количеству оцениваемых параметров следует считать APACHE II и SOFA. Данный выбор согласуется и с рекомендациями Российской ассоциации специалистов по хирургической инфекции (РАСХИ) от 2004 года.

Шкала APACHE II предполагает оценку состояния физиологических параметров организма как сумму баллов, полученных при анализе 4 физиологических (температура тела, ЧСС, среднее АД, частота дыхания) и 7 лабораторных показателей (калий, натрий, креатинин, лейкоциты, гематокрит, НС03 венозной крови, рН артериальной крови), а также состояние нервной системы, оцениваемой по шкале комы Глазго.

Органная дисфункция оценивалась на основании объективных методов исследования с использованием алгоритма шкалы SOFA, который предполагает оценку дыхательной, сердечно-сосудистой, нервной системы, функции почек, печени и системы гемостаза с суммированием баллов от 1 до 4, в зависимости от показателей отношения рОг ЛпОг с учётом наличия (отсутствия) инспираторной поддержки, среднего АД, суммы баллов по шкале Глазго, сывороточного уровня креатинина (или показателей диуреза), сывороточного уровня билирубина и уровня тромбоцитов.

Для интегральной оценки тяжести септического процесса с использованием шкал APACHE II, SOFA исследуемые больные (п=71) были разделены на две группы. Первую группу с летальным исходом составили 30 человек (42,2%). Среди них было 14 (46,6%) женщин (56-85 лет) и 16 (53,4%) мужчин в возрасте от 46 до 83 лет. Вторую группу (выздоровление) составили 41 (57,7%) пациент (19 женщин в возрасте от 39 до 75 лет и 22 мужчин в возрасте от 28 до 92 лет).

В I группе больных учитывались показатели физиологических параметров организма с использованием шкал APACHE II и SOFA в первые 24 часа от момента диагностики септического процесса и за 3-10 часов до летального исхода.

Во II группе учитывались показатели физиологических параметров организма в первые 24 часа от момента диагностики патологического процесса.

Для сравнительной оценки иммунного статуса больных в динамике септического процесса были сформированы разные группы больных. В группу «А» вошли 26 пациентов, в лечении которых были применены

современные поликлональные иммуноглобулины. Группу «Б» составили 45 пациентов, не получавших в комплексном лечении иммуноглобулинов.

Для определения эффективности и критериев рационального применения поликлональных иммуноглобулинов были сформированы другие группы: «В» -15 больных, в лечении которых не было возможности применить поликлональные иммуноглобулины и оценивались результаты внутривенного введения донорской плазмы в количестве 2 и более объёмов циркулирующей крови. Использование больших объёмов плазмы крови расценивали и как способ заместительной иммунотерапии у больных сепсисом (п=45), не получавших в комплексном лечении поликлональные иммуноглобулины.

Группу «Г» составили 26 больных, в комплексном лечении которых в качестве заместительной иммунотерапии были применены поликлональные иммуноглобулины.

У 18 из 26 больных был применён препарат Пентаглобин, содержащий практически все классы иммуноглобулинов, - 12% Ig М и 75% Ig G. Согласно существующим требованиям каждая серия иммуноглобулинов должна быть получена из плазмы не менее, чем 1000 доноров, что позволяет значительно расширить многообразие содержащихся в них антител. Препараты вводили из расчёта 100-500мг/кг веса через день, используя двух-трёхкратное их введение. Введение иммуноглобулинов проводилось после детоксикационных мероприятий (дискретного плазмафереза, гемодиафильтрации). В 8 случаях применяли Интраглобин и Хумаглобин.

Эффективность лечения оценивали по динамике показателей шкал APACHE II, SOFA, иммунного статуса в течение 14 дней с момента установки диагноза. Двухнедельный период лабораторного мониторинга определялся фармакологическими рекомендациями по введению поликлональных иммуноглобулинов и средней длительностью лечения больного с сепсисом в отделении реанимации и интенсивной терапии.

В иммунном статусе анализу подвергались показатели Т- и В-систем лимфоцитов, уровень фагоцитоза, сывороточных иммуноглобулинов Ig G, циркулирующих иммунокомплексов (ЦИК) с Ig G в периферической крови, величина иммунорегуляторного индекса № 1 (CD3 +CD4+/CD3 +CD8+>. Контроль иммунного статуса больных хирургическим сепсисом проводили до начала введения поликлональных иммуноглобулинов с последующим исследованием один раз в 3-7 дней. Исследования иммунного статуса больных проводились с использованием методов лазерной нефилометрии на аппарате DADE BERING (Германия) и прямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител CD3 +, CD3+CD4+, CD3+CD8+, а

также цитометрии в потоке на аппарате FACS CALIBUR (Becton Dickinson, США).

Углублённое комплексное обследование больных сепсисом включало в себя: клинический осмотр больного по органам и системам, общеклинические анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови (общий холестерин, общий белок и его фракции, билирубин, аланиновая аминотрансфераза, аспарагиновая аминотрансфераза, щелочная фосфатаза, мочевина, креатинин, электролиты), коагулограмму, иммунный статус, посевы крови.

Забор крови для микробиологического исследования осуществлялся путём пункции периферической вены. Кожу перед пункцией обрабатывали спиртовой настойкой йода, а затем спиртом. В шприц набирали 5мл крови, посев осуществляли во флаконы со средой для гемокультуры. Для повышения точности исследования использовали посев крови 3-4- кратно в течение суток.

Из инструментальных методов обследования применялись ультразвуковое исследование, в том числе эхокардиографическое исследование, рентгенологическое исследование, в том числе компьютерная томография, эндоскопические методы обследования (бронхоскопия, эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия, лапароскопия), МРТ.

Математическая и статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакетов прикладных программ Microsoft Office Excel версии 7.0. Для каждого показателя вычисляли среднюю арифметическую и её ошибку. Достоверность отличий оценивали по t-критерию Стьюдента.

Для исследования морфофункционального состояния иммуно-компетентных органов и тканей (костный мозг, селезёнка, лимфоузел) были проведены 4 серии гистоморфологических исследований у 39 умерших от септических и несептических причин (16 женщин и 23 мужчин) в возрасте от 50 до 93 лет. При этом была анализирована вся сопутствующая медицинская документация.

В первую серию вошли постмортальные исследования 10 случаев, когда заболевания и смерть не были связаны непосредственно с инфекционным процессом. Основным диагнозом были различные нозологические единицы из групп сердечно-сосудистых заболеваний сердца и головного мозга. Данная серия гистологических исследований была принята за норму.

Во второй серии был изучен материал от 10 умерших, страдавших хроническим неспецифическим инфекционным процессом. Здесь были представлены больные, страдавшие хронической обструктивной болезнью лёгких в стадии

обострения, хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, распространнёнными пролежнями при цереброваскулярной патологии.

В третьей серии были исследованы ткани 10 умерших пациентов, у которых основным патологическим процессом или осложнением был верифицированный сепсис. Эти больные в комплексном лечении не получали поликлональные иммуноглобулины.

В четвёртую серию вошли исследования иммунокомпетентных органов и тканей 9 больных, умерших при клинической картине сепсиса и получавших в комплексном лечении поликлональные иммуноглобулины.

Для морфологического изучения были взяты следующие органы: селезёнка, костный мозг, лимфатические узлы. Кусочки органов фиксировались в 10% нейтральном формалине. После фиксации кусочки промывали водопроводной водой, обезвоживали в спиртах возрастающей концентрации и заключали в парафин. Гистологические срезы толщиной до 5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином. Препараты подвергались световой микроскопии и изучались на базе патологоанатомического корпуса ФГБУ « ЦКБ с поликлиникой» УДП РФ по единой стандартной методике.

Результаты собственных исследований

Для определения клинической эффективности проводимого лечения и прогноза заболевания тяжесть состояния больных хирургическим сепсисом и тяжесть органно-системных нарушений оценивалась с использованием шкал APACHE II и SOFA. Полученные данные соответствуют мировым среднестатистическим данным и позволяют выделить стадии течения патологического процесса. Так, в изученной клинической группе стадии «сепсиса» соответствует тяжесть общего состояния наблюдаемых больных в 11,4 ± 0,46 балла по шкале APACHE II, тяжесть органно-системных нарушений - 3,0 ± 0,36 балла по шкале SOFA. Стадии же «тяжёлого сепсиса» соответствует 18,1 + 1,07 балла по шкале APACHE II и 7,6 + 0,47 балла по шкале SOFA. Динамика изменений показателей этих шкал позволила определить клиническую эффективность иммунотерапии поликлональными иммуноглобулинами в комплексном лечении хирургического сепсиса в сравнении с группой пациентов, получавших в качестве заместительной иммунотерапии только большие объёмы донорской плазмы (более 2-х ОЦК). При двухнедельном (от момента диагностики септического процесса) сроке лечения и наблюдения отмечено влияние именно поликлональных иммуноглобулинов в улучшении общефизиологического статуса пациентов.

Было проведено сравнение эффективности иммунотерапии поликлональными иммуноглобулинами с большими объёмами донорской

плазмы (2 и более ОЦК) в группах больных на стадии тяжёлого сепсиса. В случаях с последующим выздоровлением при тяжёлом сепсисе при лечении поликлональными иммуноглобулинами в стандартных дозировках, уже на 7 день после их применения отмечено значительное однонаправленное уменьшение показателей обеих шкал. Так, по шкале APACHE II зарегистрировано уменьшение с 16, 1 ± 1,87 до 8,3 ± 1,34 баллов (р<0,05), а по шкале SOFA с 7,0 ± 0,5 до 2,0 ± 0,4 (р<0,05).

В случаях же применения только больших объёмов донорской плазмы динамика показателей шкал не отличалась высокой активностью и через 7 дней комплексного лечения изменилась с 17, 2 ± 2,56 до 16,3 ± 1,78 баллов (р<0,05) по APACHE II и с 7,0 ± 1 до 6,0± 1 (р<0,05) по шкале SOFA (рис. 1).

Донорская плазма ( V более 2-х ОЦК) APACHE II SOFA

баллы

вначале через 7 через 14 лечения суток суток

сутки

вначале через 7 лечения суток

сутки

APACHE II

Поликлоначьные иммуноглобулины

SOFA

25

15

10

баллы

ле-

_ Щ тальный

исход

выздо-

"■"■'■••«ф ровле-

ние

в начале через 7 через 14 лечения суток суток

сутки

в начале лечения

через 14 суток

сутки

Рис. 1. Динамика показателей шкал APACHE П и SOFA в зависимости от применения поликлональных иммуноглобулинов и больших объёмов донорской плазмы.

Снижение кривых на графиках соответствует положительной динамике в общем состоянии больных, причём отмечается однонаправленность кривых как по APACHE II, так и по SOFA, что подтверждает их взаимодополняемость и объективность. При использовании поликлональных иммуноглобулинов динамика показателей отличается более высокой активностью, и даже в случаях с последующим летальным исходом наблюдалась пусть и кратковременная, но также положительная динамика в в общем состоянии больных.

Наряду с этим, при выполнении непосредственно хирургических вмешательств и проведении детоксикационных мероприятий, оценивали динамику показателей иммунного статуса пациентов на фоне проведения иммунотерапии донорской плазмой и поликлональными иммуноглобулинами.

При применении поликлональных иммуноглобулинов отмечался более широкий спектр показателей иммунного статуса больных, достоверно реагирующих на введение иммуноглобулинов.

При оценке показателей иммунного статуса у больных тяжёлым сепсисом с последующим выздоровлением после применения в комплексном лечении поликлональных иммуноглобулинов в стандартных дозировках отмечено достоверное изменение в периферической крови абсолютного количества Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов (CD3+CD4+), уровня фагоцитоза, количества Ig G и ЦИК с Ig G (табл. 3). Так через 7 суток от начала лечения с использованием поликлональных иммуноглобулинов на стадии тяжёлого сепсиса отмечено повышение до нормальных значений уровня CD 3+, с 0,89 х 10% + 0,03 до 1,82 ± 0,07 х109/л (норма 0,95-2 х 109/л); р< 0,05; CD3+ CD4+ с 0,56 ± 0,002 х 109/л до 0,96 ± 0,12 х 109/л (норма 0,57-1,3x10%); р< 0,05. Отмечено снижение уровня фагоцитоза с 420 ± 48 мВдо 380 + 36 мВ (норма 100 - 300 мВ), р< 0,05. При этом зарегистрировано достаточно выраженное количественное нарастание по сравнению с началом лечения Ig G в крови с 12,2 ± 0,18 г/л до 21,2 + 1,8 г/л; р< 0,05 (норма 9,2-19,2 г/л) и циркулирующих иммунных комплексов с Ig G с 0,04 ± 0,07 ед.опт.пл. до 0,25 ± 0,9 ед. опт.пл.; р< 0,05 (норма 0,02 - 0,14 ед.опт.пл.). Через 14 суток дальнейшее улучшение общефизиологического состояния больных, зарегистрированное шкалами APACHE II и SOFA, сопровождалось сохранением нормальных значений вышеуказанных показателей клеточного и гуморального иммунитета с продолжающимся снижением уровня фагоцитоза до 305 ± 72 мВ (р< 0,05). Подобные изменения в иммунном статусе больных трактовались как проявление снижения интенсивности межклеточных взаимодействий, гиперергических реакций в иммуннокомпетентных

Динамика показателей иммунного статуса, шкал ЛРЛСНЕ II и SOFA у больных на стадии тяжёлого сепсиса с последующим выздоровлением, получавших в комплексном лечении поликлональные иммуноглобулины (п=7)

Сроки исследов амия Показатели иммунного статуса Оценка степени тяжести

CD3+ норма 0,95-2 х 10/л CD3+CD4+ норма 0,57-1,3x10% CD19* норма 0,15-0,4х109/л фагоцитоз норма 100-300 мВ IgG норма 9,2-19,2 г/л ЦИК с IgG норма 0,02-0, 14 ед.опт.пл. ИРИ №1 норма 1-2,5 APACHE-II (баллы) SOFA (баллы)

в начале лечения 0,89 ±0,03* 0,56 ± 0,002* 0,28 ± 0,05 420 ± 48* 12,2 ±0,18 0,04 ± 0,07 2,32 ±0,12 16, 1 ± 1,87 7,0 ± 0,5

через 7 дней 1,82 + 0,07 0,96 ±0,12 0,39 ±0,26 380 ±36* 21,2+ 1,8* 0,25 ± 0,9* 1,3 ±0,09 8,3 ± 1,34 2 ±0,4

через 14 дней 1,7 ±0,06 1,4 ±0,02 0,17 ±0,2 305 + 72 17,5 ±2,2 0,19 ±0,04* 2,2 ± 0,07 5 + 0,85 2 + 0,4

Примечание: * - р< 0,05

- ЦИК - циркулирующий иммунный комплекс

- ИРИ № 1 (CD3+CD4+ /CD3+CD8+) - иммунорегуляторный индекс

Динамика показателей иммунного статуса, шкал APACHE II и SOFA у больных на стадии тяжёлого сепсиса с последующим летальным исходом, получавших в комплексном лечении поликлоиальные иммуноглобулины (п=9)

Сроки исследов ания Показатели иммунного статуса Оценка степени тяжести

CD3* норма 0,95-2 х 10®/л CD3+CD4+ норма 0,57-1,3 х 109/л CD19+ норма 0,15-0,4 х109/л фагоцитоз норма 100-300 мВ IgG норма 9,2-19,2 г/л ЦИК с IgG норма 0,02-0, 14 ед.опт.пл. ИРИ №1 норма 1-2,5 АРАСНЕ-И (баллы) SOFA (баллы)

в начале лечения 0,73 ± 0,08* 0,51 ±0,05* 0,14 ±0.04 630 ±108* 10,7+1,7 0,08 ± 0,04 1,2 ±0,07 18, 7 ±2,56 7±1

через 7 дней 0,98 ± 0,03 0,84 + 0,07 0,17+0,03 530 + 86* 16,2 ±2,4 0,31 +0,03* 1,3 ±0,08 15 ±1,52 6+0,5

через 14 дней 0,84 + 0,05 0,62 + 0,05 0,09 ± 0,05 575 ±82* 14,5 ±0,05 0,23 ± 0,02* 1,0 ±0,03 17 ±1,84 6±0,5

Примечание: * - р< 0,05

- ЦИК - циркулирующий иммунный комплекс

- ИРИ № 1 (CD3+CD4+ /CD3+CD8+) - иммунорегуляторный индекс

Динамика показателей иммунного статуса, шкап APACHE II и SOFA у больных на стадии тяжёлого сепсиса с последующим выздоровлением, получавших в комплексном лечении большие объёмы донорской плазмы (п=7)

Сроки исследов ания Показатели иммунного статуса Оценка степени тяжести

CD3+ норма 0,95-2x10% С03+С04* норма 0,57-1,3x10% CD19+ норма 0,15-0,4x10% фагоцитоз норма 100-300мВ IgG норма 9,2-19,2 г/л ЦИК с IgG норма 0,02-0,14 ед.опт.пл. ИРИ №1 норма 1-2,5 АРАСНЕ-И (баллы) SOFA (баллы)

в начале лечения 0,64 ±0,17* 0,49 ± 0,08* 0,3 ±0,12 542 ± 94* 9,1 ±4,8 0,09 ± 0,04 0,9 ± 0,2 17, 2 ±2,56 7 ± 1

через 7 дней 0,73+0,15* 0,51 ±0,04* 0,41 ±0,13 632 ±102* 10,1 ±3,6 0,11+0,03 1,3 + 0,2 16,3 ± 1,78 6± I

через 14 дней 0,68 + 0,14* 0,56 ± 0,06 0,52 ±0,11 437 ± 68* 9,5 ± 3,2 0,13 ± 0,03 2,1 ±0,4 15,5 ± 1,25 6± 1

Примечание: * - р< 0,05

- ЦИК - циркулирующий иммунный комплекс

- ИРИ № 1 (CD3+CD4+ /CD3+CD8+) - иммунорегуляторный индекс

Динамика показателей иммунного статуса, шкал APACHE II и SOFA у больных на стадии тяжёлого сепсиса с последующим летальным исходом, получавших в комплексном лечении большие объёмы донорской плазмы (п=8)

Сроки исследва ния Показатели иммунного статуса Оценка степени тяжести

CD3+ норма 0,95-2 х 109/л CD3+ CD4+ норма 0,57-1,3 х 109/л CD19* норма 0,15-0,4 х 109/л фагоцитоз норма 100-300 мВ IgG норма 9,2-19,2 г/л ЦИК с IgG норма 0,02-0,14 ед.опт.пл. ИРИ №1 норма 1-2,5 APACHE-II (баллы) SOFA (баллы)

в начале лечения 0,53 + 0,11* 0,47 ± 0,08* 0,35 + 0,09 637 + 84* 9,4 ± 2,4 0,12 + 0,02 1,7 + 0,4 19 + 2,14 8+ 1

через 7 дней 0,49 + 0,09* 0,39 ± 0,02* 0,12+0,07 650 + 76* 10,1 ± 1,6 0,11+0,02 2,8 + 0,3 21 + 1,63 8+1

Примечание: * - р< 0,05

- ЦИК - циркулирующий иммунный комплекс

- ИРИ № 1 (CD3+CD4+ /CD3+CD8+) - иммунорегуляторный индекс

Динамика показателей иммунного статуса (р < 0,05) при применении донорской плазмы

выздоровление

летальный исход

450 4«) 350 --300 --250 200 150 100 50 0

387,5

49.5 ^6,9 Й66.3

СОЗ+ С03+С04+ фагоцитоз ЦИК с ^ О

]в начале лечения

3 через 7 дней

I через 14 дне ¡і

норма

350 -

300

250

100 50 ■ 0 ■

Т а, 318,5 325 | П в начале

— ~7 лечения

81 р~П через 7

і дней

-

- норма

35,4 33,2 50 2 41.Т

пя , Пи І : -1-1-1-

СОЗ+ СОЗ+СШ+ фагоцитоз

Динамика показателей иммунного статуса (р < 0,05) при применении поликлональных иммуноглобулинов

выздоровление

СОЗ+ СОЗ+СТ)4+ фагоцитоз

летальным исход

387,5

| в ТІЦК с <?

і і в начале лечения

ГТЗ через 7 дней

дней —»— норма

СОЗ+ СОЗ+СШ+ фагоцитоз ЦИКс^ Рис.2. Влияние на динамику показателей иммунного статуса больных тяжёлым сепсисом иммунотерапии донорской плазмой и поли-клональными иммуноглобулинами.

зонах, что, вероятно, соответствовало уменьшению синтеза цитокинов и достижению компенсации иммунного ответа.

В случаях с последующим летальным исходом (табл. 4) к 7 суткам от начала лечения, после применения поликлональных иммуноглобулинов, отмечены кратковременные положительные изменения показателей CD 3+ с 0,73 ± 0,08 х 109/л до 0,98 ± 0,03 х 10%, р< 0,05 (норма 0,95-2 х 10%), CD3+CD4+ с 0,51 ± 0,05 х 109/л до 0,84 ± 0,07 х 109/л, р< 0,05 (норма 0,57-1,3х109/л), уровня фагоцитоза, его снижения с 630 ± 108 мВ до 530 ± 86 мВ, р< 0,05 (норма 100 - 300 мВ) с последующей тенденцией к их угнетению к 14 суткам лечения до 0,84 ± 0,05 х 109/л CD 3+, 0,62 ± 0,05 х 109/л CD3+CD4+ и фагоцитоза до 575 ± 82 мВ. Подобные колебания в течение двухнедельного срока наблюдения демонстрировали и показатели уровня ЦИК с Ig G в группе больных с последующим выздоровлением. Так, к 7 суткам после применения поликлональных иммуноглобулинов отмечено достоверное нарастание их количества с 0,08 + 0,04 ед.опт. пл. до 0,31 ± 0,03; р< 0,05 (норма 0,02 - 0,14 ед.опт.пл.). На 14 сутки зарегистрированы нормальные значения ЦИК, которые составили 0,23 ± 0,02 ед.опт.пл.( р< 0,05). Изменения количества Ig G в крови у больных с последующим летальным исходом при наблюдении в течение двух недель от начала лечения были недостоверными и соответствовали нормальным значениям. Кратковременность положительных изменений показателей иммунного статуса у больных с последующим летальным исходом рассматривалась как критерий декомпенсации функции иммунокомпетентных органов и тканей.

Применение больших объёмов донорской плазмы на стадии тяжёлого сепсиса не способствовало нормализации иммунного статуса пациентов при комплексном их лечении и наблюдении в те же сроки. Так, на всём периоде наблюдения как в случаях с последующим выздоровлением (табл. 5), так и с последующим летальным исходом (табл. 6) оставались низкими показатели абсолютного количества CD 3+ в периферической крови, CD3+CD4+, чьи значения не превышали 0,73 ± 0,15 х 10 9/л (норма 0,95-2 х 10%) и 0,56 ± 0,06 х 10 % (норма 0,57-1,3x10%), р< 0,05. Оставался высоким уровень фагоцитоза, колебания которого были в пределах 650 ± 76 мВ - 437 ± 68 мВ; р< 0,05 (норма 100 - 300 мВ), что рассматривалось как преобладание катаболических процессов. Изменения же показателей Ig G, ЦИК с IgG, В-лимфоцитов (CD 19+), иммунорегуляторного индексам 1 (CD3+CD4+/ /CD3+CD8+) были недостоверными. Сравнительная оценка динамики показателей иммунного статуса больных хирургическим сепсисом в процентном отношении к норме в зависимости от применения стандартных

дозировок поликлональных иммуноглобулинов и больших объёмов донорской плазмы приведены на рис. 2.

Для того чтобы патоморфологически уточнить возможные механизмы положительного эффекта лечения, были исследованы иммунокомпетентные органы и ткани при неинфекционных, хронических инфекционных заболеваниях и на разных стадиях септического процесса с применением поликлональных иммуноглобулинов и без них. При изучении костного мозга, селезёнки, лимфатических узлов различной локализации основной упор был сделан на их клеточный состав.

Влияние инфекционного процесса на особенности клеточного состава изучаемых органов по сравнению с нормой выражается в виде умеренно выраженной гиперплазии в селезёнке, лимфоузлах, костном мозге. В селезёнке наблюдается гиперплазия лимфоидной ткани с увеличением количества и размеров фолликулов. В лимфоузлах различной локализации — реактивная гиперплазия различной степени выраженности с морфологической картиной, характерной для иммунного ответа по В-клеточному типу, что было связано с поступлением в организм антител, в превалировании синусгистиоцитоза с различной степенью выраженности макрофагальной реакции. В костном мозге гиперплазия характеризовалась наличием выраженных процессов пролиферации клеток миелоидного ряда. Было характерно увеличение числа плазматических клеток в виде отдельных рассеянных клеток или в виде мелких скоплений, по 2-4 клетки.

В части наблюдений были отмечены умеренно выраженные признаки задержки созревания клеток с преобладанием промежуточных форм клеток над зрелыми формами. Эритроидный росток при этом был непостоянен, наиболее чутко реагировал на проводимые трансфузии крови и кровезаменителей, в основном, был расширен с увеличением количества эритробластов, единичных мегалобластов. Вызревание клеток не было нарушено, в петлях стромы было отмечено характерное мелкоочаговое рассеянное распределение нормобластов. Мегакариоцитарный росток был сохранён, но часть клеток его были с дистрофическими изменениями.

При сепсисе отмечались резкие изменения морфологии иммунокомпе-тентных тканей, отражающие интенсивность генерализованного воспаления. При исследовании селезёнки, лимфоузлов, костного мозга выявлен широкий диапазон морфологических изменений, в первую очередь, зависящий от стадии заболевания, качества иммунной реакции. В части наблюдений преобладали признаки выраженной реактивной гиперплазии. Наблюдалось не просто выраженное «заселение» селезёнки, лимфоузлов, костного мозга плазматическими клетками, но и их омоложение с появлением плазмо-бластов, что соответствует, по нашему мнению, напряжённому иммунному ответу и фазе компенсации функции исследуемых органов с наличием

активных межклеточных взаимодействий, сопровождающихся высоким уровнем синтеза цитокинов.

Однако, в ряде наблюдений была выявлена недостаточность как гуморального, так и клеточного звеньев иммунитета в виде распространённой де-лимфатизации, что было интерпретировано как фаза декомпенсации. В селезёнке отмечалось практически полное отсутствие белой пульпы с единичными скоплениями лимфоидных клеток, большая часть которых представляет собой зрелые плазматические клетки. В тимусзависимой зоне отмечен алимфоцитоз, отсутствие макрофагальной реакции. Площадь синусов при этом увеличена за счёт отёка, полнокровия, что характеризует результат системного повреждения цитокинами сосудистой стенки. Как следствие этого выявлен дефицит лимфоидных клеток, характеризующий недостаток иммунокомпетентных зон для пролиферации Т- и В-лимфоцитов. В лимфоузлах наблюдалось отсутствие ожидаемого реактивного напряжения, наоборот, общая структура лимфоузлов была близка к норме, площадь синусов была увеличена за счёт отёка, полнокровия. Так же, как и в селезёнке, отмечен дефицит лимфоидных клеток. В костном мозге системное повреждение сосудов приводит к дисмиелопоэзу, с задержкой созревания клеток миелоидного ростка на уровне промежуточных форм, уменьшению общего количества клеток эритроидного ростка с наличием единичных эритробластов и редких рассеянных нормобластов, что обусловливает хроническую анемию у больных сепсисом. Отмечены единичные мегака-риоциты при таком же отсутствии плазматических клеток, лимфоцитов.

Между описанными крайними состояниями исследуемых органов были выявлены и переходные изменения, которые характеризовались различной степенью реактивности.

В терминальной стадии септического процесса признаки репарации практически не определяются. Данный факт следует расценивать как развитие необратимой морфофункциональной декомпенсации исследуемых иммуно-компетентных органов и тканей из-за первоначально напряжённого иммунного ответа, сопровождавшегося системным повреждающим действием большого количества цитокинов в результате гиперергических иммунных реакций. Это во многом обусловливало и торпидность динамики показателей иммунного статуса, показателей шкал APACHE П, SOFA у больных с последующим летальным исходом, несмотря на весь комплекс интенсивного лечения.

После применения поликлональных иммуноглобулинов отмечено отсутствие реактивных центров в селезёнке, изменение качественного состава фолликулярного аппарата селезёнки и лимфоузлов в виде

преобладания зрелых лимфоцитов и значительного уменьшения количества плазматических клеток, заселение ими петель стромы костного мозга. Преобладание зрелых лимфоцитов в данном случае следует рассматривать как следствие снижения интенсивности пролиферации иммунокомпетентных клеток. Низкая интенсивность пролиферации лимфоцитов обусловливает и уменьшение образования плазматических клеток - продуцентов естественных иммуноглобулинов. Снижение антигенной нагрузки сопровождается выраженным увеличением макрофагальной активности синусных клеток селезёнки, лимфоузлов и повышением макрофагальной активности костного мозга. Введение поликлональных иммуноглобулинов способствует компенсации функции исследуемых органов и тканей, что подтверждается отсутствием алимфоцигоза с сохранением структуры стромы селезёнки, лимфоузлов, повышением макрофагальной активности во всех исследуемых иммунокомпетентных тканях.

Существенные различия касаются клеточного состава органов. Так, для сепсиса характерно увеличенное содержание полиморфных плазматических клеток во всех отделах селезёнки, что вызывается высокой антигенной нагрузкой. При лечении сепсиса поликлональными иммуноглобулинами наблюдается неравномерное распределение плазматических клеток, за счёт количественного их уменьшения с обеднением белой пульпы, где основной клеточной популяцией являются зрелые лимфоциты и только единичные, в основном, мелкие плазмоциты. В лимфоузлах отмечена стойкая, выраженная активизация барьерной функции в виде повышенной макрофагальной активности синусных клеток.

Сравнительное исследование костного мозга показало сходную гиперплазию миелоидного ростка с признаками дисмиелопоэза с преобладанием промежуточных форм клеток, обладающих более низкой функциональной активностью и усугубляющих общую клеточную ареактивность. Отличие при лечении поликлональными иммуноглобулинами заключается в заселении петель стромы костного мозга плазматическими клетками и повышении макрофагальной активности клеток. В красной пульпе селезёнки, синусах лимфоузлов сохраняется присутствие плазматических клеток, но количество их, по сравнению с группой без лечения иммуноглобулинами значительно уменьшено.

При введении поликлональных иммуноглобулинов отмечена более зрелая и менее интенсивная пролиферация лимфоцитов, что приводило к уменьшению плазматических клеток в селезёнке и лимфоузлах.

Таким образом, в результате гистоморфологического раздела работы было получено подтверждение эффективности применения поликлональных

иммуноглобулинов в комплексном лечении хирургического сепсиса. Патоморфологически отмеченные фазы компенсации и декомпенсации функции иммунной системы подтверждают стадийность септического процесса. Эти фазы могут соответствовать стадии сепсиса и тяжёлого сепсиса по современной классификации.

Анализ результатов лечения хирургического сепсиса среди исследованных больных показал, что общая летальность при хирургическом сепсисе продолжает оставаться высокой - 42,2% (п = 30), несмотря на применение радикальных адекватных хирургических методов лечения гнойных очагов, в том числе и с применением современных экстракорпоральных методов детоксикации. Следует отметить, что на разных стадиях септического процесса летальность различалась. На стадии сепсиса летальность составила 21,2 % (п=7), при тяжёлом сепсисе летальность составила уже 60,5% (п =23). С применением же поликлональных иммуноглобулинов удаётся снизить летальность на стадии сепсиса с 30,4% до 0% и с 63,6% до 56,2 % на стадии тяжёлого сепсиса (рис.3).

Сепсис Тяжёлый сепсис

без Ig с Ig без Ig clg

^ть^. 30,4% • ф- 56,2%

всего п = 23 Let. п = 7 всего 11 = 10 Let. п = 0 всего 11 = 22 Let. п = 14 всего 11 = 16 Let. п = 9

Рис. 3. Летальность на разных стадиях септического процесса в зависимости от применения поликлональных иммуноглобулинов.

Таким образом, интегральная оценка степени тяжести септического процесса и степени полиорганной недостаточности, исследование иммунного статуса больных хирургическим сепсисом в динамике двухнедельного срока наблюдения от начала лечения с применением и без применения поликлональных иммуноглобулинов, оценка морфологического состояния иммунокомпетентных органов и тканей на разных стадиях течения септического процесса, оценка летальности при хирургическом сепсисе в зависимости от использования в комплексном лечении современных поликлональных иммуноглобулинов позволяют считать данный метод

иммунокоррекции эффективным. Необходимость применения поликлональ-ных иммуноглобулинов в комплексном лечении подтверждена положительным их влиянием на функцию иммунной системы и на результаты лечения хирургического сепсиса в целом при условии проведения своевременной адекватной хирургической санации гнойных очагов, системной антибактериальной терапии и методов экстракорпоральной детоксикации.

ВЫВОДЫ

1. Показатели интегральных шкал APACHE II и SOFA объективно отражают степень тяжести септического процесса. При этом значения по APACHE II свыше 11,4+0,46 соответствуют стадии «сепсиса», свыше 18,1±1,07 - стадии «тяжёлого сепсиса». Значения по шкале SOFA на стадии «сепсиса» - свыше 3,0± 0,36 баллов, на стадии «тяжёлого сепсиса» - свыше 7,6+0,47.

2. При септическом процессе имеются характерные морфологические признаки изменений в иммунокомпетентных органах, отражающие фазность течения заболевания. К общим критериям декомпенсации функции этих органов относится распространённая делимфатизация. В селезёнке и лимфоузлах наблюдается отсутствие макрофагальной реакции, увеличение площади синусов за счёт отёка, полнокровия. В костном мозге -дисмиелопоэз с задержкой созревания клеток миелоидного ростка на уровне промежуточных форм, уменьшение количества клеток эритроидного ростка.

3. Применение поликлональных иммуноглобулинов оказывает положительное влияние на морфофункциональное состояние основных иммунокомпетентных органов и тканей, выражающееся в уменьшении признаков их функционального напряжения.

4. Эффективность лечения поликлональными иммуноглобулинами регистрируется по интегральным шкалам, а также по клинико-иммунологическим показателям на всех стадиях септического процесса.

5. Включение в комплекс лечения препаратов поликлональных иммуноглобулинов показано с момента диагностики сепсиса. На стадии тяжёлого сепсиса показания к иммунотерапии поликлональными иммуноглобулинами являются абсолютными, что подтверждается результатами морфологических и иммунологических исследований.

6. Общая летальность при сепсисе составляет в изученной клинической группе 42,2%. При лечении поликлональными иммуноглобулинами в стандартной дозировке на стадии «сепсиса» удалось снизить летальность с 30,4% до 0%, а на стадии «тяжёлого сепсиса» - с 63,6% до 56,2%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В комплексном лечении хирургического сепсиса использование поликлональных иммуноглобулинов показано на всех стадиях септического процесса. Абсолютные показания к применению современных поликлональных иммуноглобулинов имеются при тяжёлом сепсисе. Именно стадия тяжёлого сепсиса в дальнейшем должна рассматриваться как основное направление для разработок оптимальных программ иммунотерапии с использованием предельных концентраций современных поликлональных иммуноглобулинов в надежде на получение более значимого клинического эффекта.

При отсутствии микробиологического подтверждения сепсиса в гемокультуре результаты гистологического исследования селезёнки, костного мозга и лимфоузлов могут являться специфичными критериями наличия септического процесса.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Скалозуб, О.И. Современная иммунотерапия в комплексном лечении больных хирургическим сепсисом/ Е.А. Решетников, Г.А. Баранов, О.И. Скалозуб и др.// Хирургия. - 2008. - № 7. - С. 11 - 14.

2. Скалозуб, О.И. Клинико-морфологические аспекты диагностики и лечения хирургического сепсиса/ Г.А. Баранов, Ю.П. Трибунов, О.И. Скалозуб и др.// Хирургия. - 2011. - JV» 7. - С. 24-30.

3. Скалозуб, О.И. Эффективность и принципы рационального применения внутривенных иммуноглобулинов в комплексном лечении хирургического сепсиса/ А.Т. Бронтвейн, Г.А. Баранов, О.И. Скалозуб и др. // Кремлёвская медицина. Клинический вестник. - 2011. - № 4 - С. 39-41.

4. Скалозуб, О.И. Лечение геморрагических, гнойных и септических осложнений при тяжёлом течении панкреатита/ М.В. Чуванов, О.В. Колерова, О.И. Скалозуб О.И. и др. // Кремлёвская медицина. Клинический вестник. - 2011. - № 4 - С. 102 -105.

5. Скалозуб, О.И. Применение стандартных иммуноглобулинов в комплексном лечении хирургического сепсиса/ А.Т. Бронтвейн, Е.А. Решетников, О.И. Скалозуб и др.// Материалы IV Всероссийской конференции общих хирургов с международным участием и Пленума проблемной комиссии «Инфекция в хирургии» . - Ярославль - 2007. - С. 74 -75.

6. Скалозуб, О.И. Результаты лечения хирургического сепсиса с использованием стандартных иммуноглобулинов/ Е.А. Решетников, М.В.

Чуванов, О.И. Скалозуб // Сборник, посвященный 50-летию ФГУ «ЦКБ с поликлиникой» УДП РФ. - Москва. - 2007. - С. 46-48.

7. Скалозуб, О.И. Опыт применения препарата «Хумаглобин» в комплексном лечении больных перитонитом/ Г.А. Баранов Г.А., М.В. Чуванов, О.И. Скалозуб// Материалы научно-практической конференции хирургов Центрального федерального округа Российской Федерации. -Ярославль. - 2008. - T. XVII. - С. 203 - 204.

8. Скалозуб, О.И. Значение иммунокомпенсирующей терапии у больных с хирургическим сепсисом/ Е.А. Решетников Е.А., Г.А. Баранов, О.И. Скалозуб и др. // Материалы научно-практической конференции. -Красноярск. - 2008. - С. 379 - 380.

9. Скалозуб, О.И. Иммунодиагностика и иммунотерапия сепсиса в хирургической практике/ А.Т. Бронтвейн, Г.А. Баранов, О.И. Скалозуб // Материалы научно-практической конференции, посвященной 75-летию ФГУ «Клинический санаторий «Барвиха» УДП РФ. - Москва. - 2010. - С. 143 -144.

10. Скалозуб, О.И. Иммунологические аспекты терапии сепсиса в хирургической практике/ А.Т. Бронтвейн А.Т., Г.А. Баранов, О.И. Скалозуб и др.// Материалы XIV съезда хирургов республики Беларусь. - Витебск. -2010.-С.157- 158.

11.Скалозуб, О.И. Клинико-иммунологические аспекты диагностики и лечения сепсиса в хирургической практике/ Г.А. Баранов, В.И. Ульянов, О.И. Скалозуб и др.// Информационные и телекоммуникационные технологии. -МАН ИПТ. - 2010. - № 11 - С. 67 - 70.

Подписано в печать 01.12.2012г.

Усл.п.л.-1.5 Заказ №11701 Тираж: ЮОэкз.

Копицентр «ЧЕРТЕЖ.ру» ИНН 7701723201 107023, Москва, ул.Б.Семеновская 11, стр.12 (495) 542-7389 www.chertez.ru

 
 

Оглавление диссертации Скалозуб, Олег Иванович :: 2013 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современная концепция сепсиса.

1.2. Патоморфология иммунной системы при сепсисе.

1.3. Эволюция иммунотерапии в комплексном лечении хирургического сепсиса.

Глава П. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика наблюдений.

2.2. Методы исследования.

Глава III СОВРЕМЕННЫЕ КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ

СЕПТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА.

3.1. Показатели шкал APACHE-II и SOFA у больных хирургическим сепсисом с выздоровлением и неблагоприятным исходом.

3.2. Клинико-прогностическое значение оценки тяжести состояния по шкалам APACHE-II и SOFA на разных стадиях течения сепсиса.

3.3. Оценка иммунного статуса больных в динамике заболевания.

Глава IV ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНОТЕРАПИИ ХИРУРГИЧЕСКОГО СЕПСИСА.

4.1. Лечение с использованием донорской плазмы крови.

4.2. Поликлональные иммуноглобулины в комплексном лечении хирургического сепсиса.

Глава V ПАТОМОРФОЛОГИЯ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ стр. ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ ПРИ ДЕКОМПЕНСИРОВАННОМ ТЕЧЕНИИ СЕПСИСА.

5.1. Изменения в селезёнке.

5.2. Изменения в лимфоузлах.

5.3. Изменения в ткани костного мозга.

 
 

Введение диссертации по теме "Хирургия", Скалозуб, Олег Иванович, автореферат

Актуальность. В настоящее время сепсис рассматривается как патологический процесс, в основе которого лежит реакция организма в виде генерализованного (системного) воспаления на инфекцию различной природы (бактериальную, вирусную, грибковую) (РАСХИ, Москва, 2004г.).

Актуальность проблемы сепсиса определяется многообразием этиологических причин, особенностями клинических проявлений у разных категорий больных, стабильно сохраняющейся высокой летальностью, отсутствием единой точки зрения на понимание пато- и танатогенеза сепсиса у клиницистов и патоморфологов, отсутствием универсальных лечебных препаратов с высокой клинической эффективностью среди многофакторных лечебных мероприятий (Мишнёв О.Д. А.И. Щеголев, O.A. Трусов, 2006; Гринберг Л.М., Рудное В.А. , 2007; Луцевич О.Э.с соавт., 2010] Савельев B.C. с соавт., 2011).

До сих пор в этой проблеме много нерешённых вопросов, а многолетние дискуссии по ним и сегодня не потеряли своей остроты и актуальности. (Смольянников A.B., СаркисовД.С., 1983).

Сепсис и септический шок являются наиболее частыми причинами смерти больных в отделениях реанимации и интенсивной терапии (Гринберг Л.М., Рудное В.А., 2007). Считают, что летальность при сепсисе выше летальности при инфаркте миокарда. (Пауков B.C., 2007). Общая летальность, по данным большинства публикаций составляет 24 - 70% (Рудное В.А. 2000., Bernard G.R. et al., 2001,Савельев В.А., Гелъфанд Б.Р., 2004).

В США {Angus D.C., Wax R.S., 2001) в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) сепсис встречается с частотой 2-11%, занимая 10-е место среди причин всех летальных исходов и 2-е место в ОРИТ стационаров некардиологического профиля. Из 750 млн. случаев госпитализации в период с 1979 по 2000 г.г. было выявлено более 10 млн. 300 тыс. случаев сепсиса. (Martin G.S.et al., 2003).

В России количество пациентов с сепсисом соответствует частоте сепсиса в ведущих клиниках мира. Статистика отдельных российских лечебных учреждений России показывает данные практически не отличающиеся от опубликованных за рубежом. {Рожков A.C. с соавт.,2005). Так, например, в Главном военном клиническом госпитале им. H.H. Бурденко из 1020 пациентов, лечившихся по поводу раневых инфекций, признаки сепсиса диагностированы в 22,6 % случаев {Брюсов П.Г., Костюченко A.JI, 1997). По данным исследования, проведённого в Клинике факультетской хирургии им. С.И. Спасокукоцкого, частота нозокомиальных инфекций с развитием синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) и органной дисфункции составляет 91,4%. При этом инфекционные осложнения приводят к развитию сепсиса в 43,9%, тяжёлого сепсиса - в 43%, септического шока - в 4,1% случаев ( Попов Т.В., 2006).

По данным результатов эпидемиологических исследований, проведённых в последнее время в США, Европе и Австралии, частота сепсиса в индустриально развитых странах составляет 50-100 случаев на 100 000 населения (Савельев В.А., Гелъфанд Б.Р., 2011).

Развитие септических осложнений увеличивает и общую стоимость лечения хирургических пациентов. На лечение больных сепсисом к началу 1990-х годов ежегодные затраты в США составляли от 5 до 10, в настоящее время - около 17 млрд. долларов, а в странах Европейского Союза они превышают 7,6 млрд. евро в год (Рудное В.А., Ефименко H.A., Гучев H.A., Сидоренко C.B., 2004).

Такая ситуация диктует необходимость углублённого изучения известных и выявление новых звеньев патогенеза сепсиса {Balk R. А., 2000., Idell S., 2001) с целью найти те патогенетические механизмы в течении септического процесса, лечебное воздействие на которые привело бы к значительному снижению летальности.

Перспективным, но неоднозначным в плане необходимого компонента комплексного лечения хирургического сепсиса является вопрос о применении поликлональных иммуноглобулинов. Так, результаты метаанализа клинических исследований, проведённого Кохрейновской группой (Alejandria М.М. et al., 2002) показали положительный эффект применения со снижением летальности вдвое при тяжёлом сепсисе и в раннюю фазу септического шока иммуноглобулина пентаглобина. В исследовании Turgeon A.F с соавт. (2007) указано, что наилучшая выживаемость больных сепсисом наблюдалась при дозах внутривенного иммуноглобулина, превышающих 1г/кг. При этом было показано снижение летальности только у больных тяжёлым сепсисом и септическим шоком, а в случаях с минимальными проявлениями сепсиса назначение поликлонального иммуноглобулина не влияло на летальность. Необходимость назначения иммуноглобулинов на разных фазах течения септического процесса, оптимальные курсовые дозы иммуноглобулинов, вопросы оценки эффективности лечения недостаточно освещены в литературе и требуют дальнейшего изучения (Савельев В.А., Гелъфанд Б.Р., 2011).

Перспективность применения поликлональных иммуноглобулинов при хирургическом сепсисе как одного из ключевых компонентов лечения, ведущим к успеху, определяется современным представлением о том, что в основе патогенеза сепсиса как инфекционного процесса лежат многочисленные взаимосвязанные процессы в иммунной сети макроорганизма, формирующие системную воспалительную реакцию в ответ на агрессию микроорганизмов (Bone R.C.,1996; Docke W.D. et al.,1997). Развиваются разнонаправленные механизмы, одни из которых приводят к сепсис - индуцированной анергии вследствие дисрегуляции апоптоза, другие, наоборот - к активации иммунной защиты, посредством стимуляции секреции цитокинов, реагируя, таким образом, на наличие некротизированных клеток (Вертиев Ю.В; 1987, Букринская А.Г., Жданов В.И., 1991; Abraham Е. et al, 1995; Murphy K.M., Sher А., 1996; Baue A., Faist E., Fry D., 2000; Савельев B.A., Гелъфанд Б.Р.,2011). Основную роль в развитии септического процесса имеет нарушение иммунного ответа в виде «имунного дистресс-синдрома» (.Шарыгин С.П. ,1997; Илюкевич Г.В.,2004).

Необходимость синтеза большого количества антител может приводить к декомпенсации функции иммунокомпетентных тканей, что требует заместительной терапии иммуноглобулинами.

Дальнейшее изучение применения поликлональных иммуноглобулинов в комплексном лечении хирургического сепсиса должно быть направлено на определение необходимости и эффективности иммунотерапии современными поликлональными иммуноглобулинами в различных стадиях септического процесса на основании клинико-лабораторного подтверждения. При этом предполагается определить возможные патогенетические механизмы положительного эффекта иммунотерапии поликлональными иммуноглобулинами на основании изучения патоморфологических закономерностей изменений в основных иммунокомпетентных органах и тканях в зависимости от стадийности септического процесса.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологические и морфологические аспекты диагностики и лечения сепсиса в хирургической практике"

выводы

1. Показатели интегральных шкал APACHE II и SOFA объективно отражают степень тяжести септического процесса. При этом значения по APACHE II свыше 11,4±0,46 соответствуют стадии «сепсиса», более 18,1±1,07 - стадии «тяжёлого сепсиса». Значения по шкале SOFA на стадии «сепсиса» - свыше 3,0± 0,36 баллов, а на стадии «тяжёлого сепсиса» - более 7,6±0,47.

2. При септическом процессе имеются характерные морфологические признаки изменений в иммунокомпетентых органах, отражающие фазность течения заболевания. К общим критериям декомпенсации функции этих органов относится распространённая делимфатизация. В селезёнке и лимфоузлах наблюдается отсутствие макрофагальной реакции, увеличение площади синусов за счёт отёка, полнокровия. В костном мозге — дисмиелопоэз с задержкой созревания клеток миелоидного ростка на уровне промежуточных форм, уменьшение количества клеток эритроидного ростка.

3. Применение поликлональных иммуноглобулинов оказывает положительное влияние на морфофункциональное состояние основных иммуноком-петентных органов, выражающееся в уменьшении признаков их функционального напряжения.

4. Эффективность лечения поликлональными иммуноглобулинами регистрируется по интегральным шкалам, а также по клинико-иммуноло-гическим показателям на всех стадиях септического процесса.

5. Включение в комплекс лечения препаратов поликлональных иммуноглобулинов показано с момента диагностики сепсиса. На стадии тяжёлого сепсиса показания к иммунотерапии поликлональными иммуноглобулинами являются абсолютными, что подтверждается результатами морфологических и иммунологических исследований.

6. Общая летальность при сепсисе составляет в изученной клинической группе 42,2%. При лечении поликлональными иммуноглобулинами в стандартной дозировке на стадии «сепсиса» удалось снизить летальность с 30,4% до 0%, а на стадии «тяжёлого сепсиса» - с 63,6% до 56,2%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ В комплексном лечении хирургического сепсиса использование поли-клональных иммуноглобулинов показано на всех стадиях септического процесса. Абсолютные показания к применению современных поликлональных иммуноглобулинов имеются при тяжёлом сепсисе. Именно стадия тяжёлого сепсиса в дальнейшем должна рассматриваться как основное направление для разработок оптимальных программ иммунотерапии с использованием предельных концентраций современных поликлональных иммуноглобулинов для получения более значимого клинического эффекта.

При отсутствии микробиологического подтверждения сепсиса в гемо-культуре результаты гистологического исследования селезёнки, костного мозга и лимфоузлов могут являться специфичными критериями наличия септического процесса.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2013 года, Скалозуб, Олег Иванович

1. Белобородое В.Б. Сепсис современная проблема клинической медицины//Рус.мед.журн. - 1997. - Т.5, № 24. - С. 1- 6.

2. Белокриницкая Т.Е., Витковский Ю.А. Роль цитокинов в регуляции реакции иммунитета, гемостаза и неспецифической резистентности у родильниц с послеродовыми эндометритами// Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1998. - № 1. - С. 22—25.

3. Белокуров Ю.Н., Граменицкий А.Б., Молодкин В.М. Сепсис.// Серия БПВ.-М., 1983.- 127 с.

4. Белоцкий С. М., Карлов В. А., Чуриков А. Н.— В кн.: Хирургический сепсис. Всесоюзная конф.: М. 1982. - С. 52 - 54.

5. Белоцкий С.М. с соавт. Общая иммунология сепсиса// Вестник АМН СССР. 1983г.- №8.- С. 34-39.

6. Белянин В.Л., Рыбакова М.Г. Сепсис. Патологическая анатомия: Пособие для врачей. СПб.: ГУЗ ГТ1АБ, 2004. -№55. - 56 с.

7. Брюсов П.Г., Костюченко А.Л., Многокомпонентная терапия хирургического сепсиса// Воен.-мед. журнал 1997. - Т.318. - № 3. С. 28 - 34.

8. Буданов С. В., Смирнова Л. Б. Таваник новый хинолон III поколения. Антимикробная активность, фармакокинетика, клиническое значение//Антибиотики и химиотерапия. - 2001. - Т.46, № 5. - С. 31 - 38.

9. Букринская А.Г., Жданов В.И. Молекулярные основы патогенности вирусов// -М. : Медицина, 1991. 255 с.

10. Василенко А.М., Захарова Л.А. Цитокины в сочетанной регуляции боли и иммунитета//Успехи современной биологии 2000. - Т.120, № 2- С. 174 — 189.

11. Вертиев Ю.В. Токсинопосредованная обусловленность инфекционных заболеваний //Журнал микробиологии. 1987. - № 3. - С. 86 - 93.

12. Выренков Ю.Е., Вторенко В.И. Лимфогенные методы в комплексном лечении хирургической патологии//Анналы хирургии.-1996- № 1. С. 50 - 54.

13. Выренков Ю.Е., Шевхужев З.А. Лимфогенная терапия воспалительных заболеваний органов брюшной полости//Сердечно-сосудистые заболевания. -2003. Т. 4. - № 5. - 80 с.

14. Гаппаров Г. М., Ягина Л. А. Стафилококк и внутрибольничная инфекция// М. 1975. - 187 с.

15. Гельфанд Е.Б., Гологорский В.А., Гельфанд Б.Р. Клиническая характеристика абдоминального сепсиса у хирургических больных//Инфекции и антимикробная терапия. 2000. - № 1. - С. 11-18.

16. Гринберг JI.M., Руднов В.А. Сепсис и теория системной воспалительной реакции: Попытка клинико-морфологического консенсуса// Архив патологии 2007 - № 4. - С. 56 - 59.

17. Давыдовский И.В. Патологическая анатомия и патогенез болезней человека. // И.В. Давыдовский. М.:Медгиз, 1956. - 3-е издание, том 1,662 с.

18. Ерюхин И.А., Светухин А.М, Шляпников С.А. Сепсис в хирургической клинике// Инфекции и антимикробная терапия. -2002. Т4, № 1. - С. 10-13.

19. Зарубина Е.К., Светухин А.М., Едвабная JI.C. Динамика образования гуморальных антител против антигена синегнойной палочки у больных гнойными заболеваниями //Хирургия 1980. - № 11 - С. 47 - 52.

20. Игонин А. А., Кукес В. Г., Пальцев М. А. Сепсис: молекулярные механизмы системного воспаления в качестве модели для изучения перспективных терапевтических мишеней // Мол. Медицина 2004. - № 2 - С. 3 - 12.

21. Илюкевич Г.В. Патогенетическое обоснование и эффективность комплексной интенсивной терапии распространённых перитонитов// Автореф. дис.д-ра мед. наук.: 14.00.27./ Г.В. Илюкевич Минск, 2004. - 42 с.

22. Иммунология в 3 т.//под ред. У. Пола.-М.: Мир, 1987. 3 т.

23. Карлов В.А., Белоцкий С.М. Целенаправленная иммунотерапия сепсиса// Вестник АМН СССР . 1983г. - № 8. - С. 39 - 44.

24. Карлов В.А. Направленная иммунокоррекция в комплексном лечении хирургического сепсиса//Автореф. дис.д-ра мед. наук: М., 1986 г. 43с.

25. Кодина Т.В. Морфология лимфатических узлов брюшной полости внорме и при экспериментальном иммунодефиците// Автореф.дис. канд.мед. наук: Ярославль, 2005 25 с.

26. Козлов В. К., Винницкий Л. И. Дисфункция иммунной системы в патогенезе сепсиса // Общая реаниматология. 2005. - Т. 1, № 4. - С. 65 - 76.

27. Козлов В. К.,Цыган В.Н.Дим А.Ф.Иммунная недостаточность в патогенезе политравмы//Вестн. Росс, воен.-мед. акад-2005 -Т. 14, № 2 — С.20-29.113

28. Козлов B.K. Сепсис: Этиология, иммуиопатогеиез, концепция современной иммунотерапии/ Под ред. В.К. Козлова. Спб.: Изд-во Диалект, 2006. - 295 с.

29. Костюченко А. Л., Вельский А. Н., Тулупов А. Н. Интенсивная терапия послеоперационной раневой инфекции и сепсиса// под ред. А.Л Костюченко. — СПб.: Изд-во «Фолиант», 2000. 446 с.

30. Костюченко А. Л. Иммунный ответ организма на хирургическую инфекцию // Хирургические инфекции: руководство /под ред. И. А. Ерюхина,

31. Б. Р. Гельфанда, С. А. Шляпникова. СПб.: Питер,2003. - С. 114 - 130.

32. Кузин М. И., Костючёнок Б. А. Раны и раневая инфекция: Рук. для врачей. М.: Медицина, 1990. - 592 с.

33. Курбангалеев С.М., Елецкая О.И., Зыков A.A. Актуальные вопросы гнойной хирургии / под ред. С.М. Курбангалеева. Л.: Медицина, 1977. - 311 с.

34. Лебедев В. Ф., Козлов В. К., Гаврилин С. В. Иммунопатогенез тяжёлых ранений и травм: возможности иммунокоррекции// Вестн. хирургии — 2002. -Т. 161, № 4.-С. 85-90.

35. Лебедев К. А., Понякина И. Д. Иммунная недостаточность (выявление и лечение)/ Под ред. К.А. Лебедева. — М.: Медицинская книга, Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2003. 443 с.

36. Лесков В.П., Чередеев А.Н., Горлина Н.К., Новожёнов В.Г. Клиническая иммунология для врачей./ Под ред. В.П. Лескова. М.: ОАО Издательство «Медицина», 2005. - 144с.

37. Лопухин Ю.М. с соавт. Иммунодиагностика и иммунотерапия в онкологии и хирургии/ АМН СССР СФ ВОНЦ под ред. Н.В. Васильева, E.H. Родюковой. Томск, 1981. - 297 с.

38. Лыткин М.И., Костин Э.Д. Костюченко А.Л. Терёшин И.Л. Септический шок. Л.: Медицина, 1980.-240с.

39. Малафеева Э.В., Белокуров Ю.Н., Давыдов Ю.А. и соавт. Характеристика иммунной системы больных гнойными инфекциями// Изучение гуморального и клеточного иммунитета у здоровых лиц и у больных. Ярославль, 1980. - С. 11 - 18.

40. Малиновский H.H., Скуркович C.B., Папко Г.Ф. О лечении стафилококкового сепсиса антистафилококковой плазмой у больных, оперированных по поводу пороков сердца// Хирургия. 1969. - №11.- С. 77 - 85.

41. Малиновский H.H., Решетников Е.А., Шипилов Г.Ф., Цибин В.И. Диагностика и лечение сепсиса. // Хирургия. 1992. - № 7. - С. 3 - 8.

42. Манько В. М. B-лимфоциты регулируют процессы пролиферации и дифференциации кроветвторных стволовых клеток// Гематология и трансфузиология. 1997. - Т. 42 - № 2. - С. 15 - 19.

43. Мержвинский И.А.,Басанов Р.В., Ярема И.В. Способ изучения хронического септического процесса на лабораторных животных// Патент Российской Федерации № 2143749, 1999г.

44. Миронов П. И. Вопросы диагностики хирургического сепсиса у детей// Хирургия. 2004. - № 6. - С. 35 - 37.

45. Миханошина H.A. Клинико-морфологические особенности сепсиса вродах и послеродовом периоде// Автореф. дис.канд. мед. наук: 14.00.27.

46. Миханошина H.A.; 2009. 23 с.

47. Мишнёв О.Д., Щёголев А.И., Трусов O.A. Патологоанатомическая диагностика сепсиса (методические рекомендации)/ под ред. О.Д. Мишнёва. М., 2004. - 34 с.

48. Мишнёв О.Д., Щёголев А.И., Трусов О.А Патологоанатомическая диагностика: Практическое руководство// Сепсис в начале XXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение М., 2004. - С.111 - 120.

49. Мишнёв О.Д., А.И. Щёголев, O.A. Трусов. Патологоанатомическая диагностика сепсиса// Сепсис в начале XXI века под ред. B.C. Савельева, Б.Р. Гельфанда. М., 2006г. - С. 139 - 157.

50. Морозова В.Т. Лейкозы болезни стромы кроветворных органов (гипотеза) // Клиническая лабораторная диагностика. - 1999. - № 6. - С. 3 - 13.

51. Нехаев И.В. с соавт. Иммунокорригирующая терапия сепсиса//Сепсис в начале XXI века/ Под ред. B.C. Савельева, Б.Р. Гельфанда. М., «Литтерра», 2006.- С.113 - 123.

52. Останин A.A., Леплина О.Ю., Тихонова М.А. с соавт. Цитокин-опосредованные механизмы развития системной иммуносупрессии у больных с гнойно-хирургической патологией// Цитокины и воспаление. -2002.-№1(1). -С. 38-45.

53. Пальцев М.А., Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Иммуногенетика человека и биобезопасность/ под ред. М.А. Пальцева, P.M. Хаитова. М., «Медицина», 2009.-256 с.

54. Панченков H Р., Муразян Р. И Роль и значение иммунотерапии в лечении инфекционных осложнений у больных с ожогами// Пробл. гематол — 1982. № 2. - С. 46 - 48.

55. Папко Г.Ф. Применение антистафилококковой плазмы и антистафилококкового иммуноглобулина при лечении больных стафилококковым сепсисом// Хирургия. 1976. - № 9. - С. 95 - 98.

56. Пауков B.C. Инициальные механизмы сепсиса // Арх. Пат 2007. -№69( 2).-С. 57-62.

57. Пермяков Н.К. Основы реанимационной патологии. — М.: Медицина. 1979.-279 с.

58. Пермяков Н.К. Патологическая анатомия и патогенез сепсиса // Архив патологии.- 1992.- №4.- С. 9-13.

59. Пирогов Н.И. Начала общей и военно-полевой хирургии. 4.2. -Дрезден, 1866. С. 347- 424.

60. Петров В. П., Комплексное лечение гнойного перитонита//Воен.-мед. журн.- 1994.- №1.- С. 32-35.

61. Попов Т.В. Нозокомиальные инфекции в отделении интенсивной терапии// Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.37/ Т. В. Попов; М., 2006. - 26 с.

62. Решетников Е. А., Шипилов Г. Ф., Чуванов М. В. Дискуссионные вопросы диагностики и лечения хирургического сепсиса// Хирургия. 1999.- № 10.-С. 13-15.

63. Рожков A.C. с соавт. Сепсис//Избранные вопросы терапии инфекционных больных/ под общей ред. Ю.В. Лобзина. Спбю, 2005. - С. 855 - 879.

64. Руднов В. А. Сепсис на пороге XXI века: основные итоги, новые проблемы и ближайшие задачи // Анестезиология и реаниматология. 2000.- №3.- С. 64-69.

65. Ронко К., П. Пиччинни, М.Г. Рознер. Эндотоксемия и эндотоксический шок. Патогенез, диагностика и лечение// Москва, И.В. Балабанов. Т. 167. -С.129.

66. Руднов В.А. Сепсис и тяжёлые инфекции// Ефименко H.A., Гучев И.А., Сидоренко C.B. Инфекции в хирургии. Фармакотерапия и профилактика: монография/ Смоленск, 2004. С 182-218.

67. Руднов В.А. Сепсис: современные подходы к диагностике и интенсивной терапии (часть первая)// Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2010. - № 7(1). - С. 48 - 57.

68. Руководство по гематологии в 2 т./ Под ред. А. И. Воробьева. —М.,1985.

69. Савельев B.C. с соавт. Антибактериальная терапия абдоминального сепсиса// Консилиум Медикум. 2001. - № 3(6), стр. 48 - 54.

70. Савельев B.C. 50 лекций по хирургии /под ред. B.C. Савельева. М., 2003.-С. 317-320.

71. Савельев B.C., Гельфанд Б.Р. Сепсис в начале XXI века: Практическое руководство/ под ред. B.C. Савельева, Б.Р. Гельфанда. М., Литерра, 2006г. -С.168.

72. Савельев B.C., Гельфанд Б.Р., Мишнёв О.Д., Щёголев АГИ. Хирургический сепсис: Клинико-патологоанатомические аспекты// Архив патологии. 2007. - № 4. - С. 59-63.

73. Сапин М.Р. Этинген Л.Е Иммунная система человека (для иммунологов, морфологов, патологов). М.: Медицина, 1996. - 300 с.

74. Светухин А.М, Жуков А.О. Итоги исследования проблемы хирургического сепсиса// Актуальные вопросы хирургии/ Сборник научных трудов института под ред. В.Д. Федорова. Москва, 1995. - С. 172-178.

75. Светухин A.M., Звягин A.A., Слепнев С.Ю. Хирургическая инфекция и системы объективной оценки тяжести состояния больных// Анналы хирургической гепатологии. — 2002. Т. 7. — № 2. - С. 96 - 104.

76. Светухин A.M., Жуков А. О., Щёголев А.И., Мишнев О.Д. Хирургический сепсис: клинико-патологоанатомические сопоставления // Чтения, посвященные памяти академика РАМН Д.С. Саркисова / Под ред. В.Д. Федорова, А.И. Щёголева. М., 2008. - С. 43 - 57.

77. Сепсис в начале XXI века: Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение :Методические рекомендации РАСХИ. Москва, 2004г. - 172 с.

78. Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение: Практическое руководство / Под ред. B.C. Савельева, Б.Р. Гельфанда. М.: Медицинское информационное агентство, 2011. - 352 с.

79. Смирнова М.В. с соавт. Сравнительная фармакодинамика антистафилококкового эффекта даптомицина и ванкомицина в динамической системе in укго//Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2006. - №. 8( 2). - С. 186 - 191.

80. Смольянников А.В., Саркисов Д.С. Современное состояние проблемы патогенеза сепсиса. // Архив патологии. 1982. - Т. XL IV, № 3. - С. 3 - 13.

81. Смольянников А.В. О гнойно-резорбтивной лихорадке и раневом сепсисе// Архив патологии. 1998. - № 1. - С. 10-14.

82. Соколов Ю.А. Ретроспективный патологоанатомический анализ основных причин смерти у больных с генерализованной интраабдоминаль-ной инфекцией // Медицинский журнал. 2006. - №4. - С. 78 - 86,

83. Тимофеева Г.А., Авроменко B.C. Значения патогенных стафилококков, продуцирующих энтеротоксины, в развитии у детей кишечной формы стафилококковой инфекции. В кн.: Иммунологическое исследование в клинике и эксперименте, 1981. С.12 - 15.

84. Фёдоров В.Д., Мишнев О.Д., ЩеголевА.И. Взаимопонимание в работе хирургов и патологоанатомов: проблемы сепсиса// Материалы 4-й Всеармейской международной конференции. — М., 2004. — С. 27 28.

85. Щёголев А.И., Трусов О.А. Патологическая анатомия полиорганной недостаточности при сепсисе// Инфекционные осложнения в реаниматологии (этиология, патогенез, патологическая анатомия). М., 2004. - С. 106 - 110.

86. Хаитов P.M., Алексеев Л.П., Василов Р.Г. Молекулярно-генетические подходы к изучению системы HLA: новые возможности фундаментальных и прикладных исследований// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1994. - № 10. - С. 436 - 439.

87. Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Генетика иммунного ответа // Иммунология. 1998.- №5.-С. 11-15.

88. Хаитов P.M. Физиология иммунитета// Аллергия, астма и клин, иммунол. -2000.-№2.-С. 3-16.

89. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы//Рос. Физиол. Журнал им. И.М. Сеченова. 2000. - №86( 3). - С 252 - 267.

90. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы / под ред. P.M. Хаитова. -М.: ВИНИТИ РАН., 2005. 224 с.

91. Шарыгин C.JI. Препараты внутривенного иммуноглобулина из донорский плазмы для терапии бактериальных и вирусных инфекций: получение и клиническое применение// Автореф. дис. . д-ра мед. наук: 14.00.36 / С.Л. Шарыгин. СПб, 1997 - 42 с.

92. Шляпников С.А. Проблемы классификации, диагностики и лечения сепсиса// Инфекции и антимикробная терапия. 2002. - №4 (1). - С. 7 - 10.

93. Цыбулькин Э. К. Угрожающие состояния у детей. Экстренная врачебная помощь/ Э.К. Цыбулькин. М.: Гоэтар-Медиа, 2007. - 224 с.

94. Яворковский Л. И., Соловей Д. Я., Ряузова Л. Ю. Патогенез, диагностика и лечение миелодисплазий — Рига, РМИ, 1987.- С.45-56.

95. Ярема И.В., Бабаев Р.С. Эндолимфатическая терапия в профилактике гнойно-воспалительных осложнений после эхинококкэктомии из печени // Сердечно-сосудистые заболевания. 2003. - № 5 (4). - С. 80 - 84.

96. Ярилин А.А. Основы иммунологии М: Медицина, 1999. - 608 с .

97. Abbas А.К., Murphy К.М., Sher A. Functional diversity of helper T lymphocytes//Nature. 1996. - Vol. 383. - P. 787 - 793.

98. Abraham E.P. The nature of antigens and antibodies. In vol. General pathology. Ed. Lloye-Luke, London, 1970.

99. Abraham E., Glauser M.P., Butler T. et al. P55 tumor necrosis factor receptor fusion protein in the treatment of patients with severe sepsis and septic shock. A randomized controlled multicenter trial // JAMA. 1997. - Vol. 277. - P. 1531 -1538.

100. Abraham E., Anzueto A., Gutierrez G., et al. Double-blind randomized controlled trial of monoclonal antibody human tumor necrosis factor in treatment of septic shock// Lancet. 1998. - Vol. 351. - P. 929 - 933.

101. Abraham E. Coagulation abnormalities in acute lung injury and sepsis // Amer. O. Resp. Cell. Mol. Biol.- 2000. Vol. 22. - P. 401- 404.

102. Alejandria M.M., Lansang M.A., Dans L.F., Mantaring J.B.V. Intravenous immunoglobulin for treating sepsis and septic shock (Cochrane review). The Cochrane Library 2002; issue 4. Oxford: Update Software.

103. Angus D.C., Linde-Zwirble W.T., LidickerJ, Clermont G, CarcilloJ., Pinsky

104. M.R. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence,119outcome, and associated costs of care//Crit. Care Med. 2001. - Vol. 29. - P. 1303- 1310.

105. Annane D., Sebille V., Charpentier C, et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock// JAMA. 2002. - Vol.288. - P. 862 - 871.

106. Arons MM., Wheeler A.P., Bernard GJt., et al. Effects of ibuprofen on the physiology and survival of hypothermic sepsis// Crit. Care Med. 1999. - Vol. 27 - P. 699 - 707.

107. Balk R. A. Severe sepsis and septic shock: Definitions,epidemiology and clinical manifestations // Crit. Care Clin. North Amer. 2000. - Vol. 16, № 2 - P. 179 -192.

108. Baue A. E. Multiple organ failure, multiple organ dysfunction syndrome, and systemic inflammatory response syndrome Why no magic bullets? // Arch. Surg. -1997.-Vol. 132.-P. 703-707.

109. BaueA.E., Faist E., Fry D. Multiple Organ Failure: Pathophysiology, Prevention and Therapy//Springer. 2000. - P. 712.

110. Bernard G.R., Wheeler A.P., Russell JA„ et al. The effects of ibuprofen on the physiology and survival of patients with sepsis.// N. Eng. J.Med. 1997. - Vol. 336-P. 912-918.

111. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med. 2001. - Vol.344. -P. 699 - 709.

112. Bone R.S. The pathogenesis of sepsis// Ann. Intern. Med. 1991. -Vol.115.-P. 457-468.

113. Bone R.S., Sprung Ch. L., Sibbald W.J. Definitions for sepsis and organ Failure// Crit. Care Med. 1992 - 20 (6) - 724 (6).

114. Bone R.C., Balk RA., Fein AM., et al. A second large controlled clinical study of E5, a monoclonal antibody to endotoxin: results of a prospective, multicenter, randomized, controlled trial// Crit. Care Med. 1995. - Vol. 23. - P. 994-1006.

115. Bone R.S, Godzin C.J. Balk R.A. Sepsis: A New Hypothesis for Pathogenesis of the Disease Process// Chest. 1997, Vol.112. - P.235 - 243.

116. Bone R.C. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS, and CARS// Crit. Care Med. -1996. Vol. 24(7). - P. 1125 - 1128.

117. Capra J.D. Germinal centers // Immunologist. 1996. - Vol. 4. - P. 84 - 86.

118. Cronin L., Cook D.J., Cadet J. Corticosteroid treatment for sepsis: a critical appraisal and meta-analysis of the literature// Crit. Care Med. 1995 - Vol. 23.-P. 1430- 1439.

119. Delinger R. P. et al. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock // Crit. Care Med. 2008. - Vol. 36.- P. 296-327.

120. Docke W. D. et al. Immunoparalisis in sepsis from phenomenon to treatment strategies // Transplantationsmedizin. - 1997. - Vol. 9. -P. 55 - 56.

121. Docke W.D., Randow F, Syrbe U. et al. Monocyte deactivation in septic patients: restoration by IFN-gamma treatment // Nat.Med. 1997. - Vol. 3. - P. 678-681.

122. Eremin O., Sewell H. Essential Immunology for Surgeons//Oxford Univ. Press.-2011.-P.546.

123. Ertel W., Morrison M.H. Wang P. et al. The complex pattern of cytokines in sepsis//Annals jfSurgeiy- 1991.-Vol. 214.-P. 141 148.

124. Faist E., Schinkel C, Zimmer S. et al. Inadequate interleukin-2 synthesis and interleukin-2 messenger expression following thermal and mechanical trauma in human is caused by defective transmembrane signalling // J. Trauma. 1993. -Vol. 36. - P. 1 - 9.

125. Griffiths G.M. The cell biology of CTL killing //Current Opinion in Immunology 1995 - Vol.7 - P.343 - 349.

126. Hack C.E., Aarden L.A. Thijs L.G. The role of cytokines in sepsis// Adva-nces in Immunology 1997. - vol. 66 - P. 101 - 195.

127. Hoch R. C, Rodriguez R., Manning T. et al: Effects of accidental trauma on cytokine and endotoxin production // Crit. Care Med. 1993. - Vol. 21. - P. 839 -845.

128. Hotchkiss R.S., Karl I.E. The pathophysiology and treatment of sepsis// N. Eng. J.Med. 2003.-Vol. 348.-P. 138- 150.

129. Idell S. Anticoagulants for acute respiratory distress syndrome // Amer. J. Resp. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 164, № 4. - P. 517- 520.

130. Keh D., Boehnke Т., Weber-Cartens S. et al. Immunologic and hemodynamic effects of rlow dose hydrocortisone in septic shock.// Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2003. - Vol. 167. - P. 512 - 520.

131. Lauterbach R. Pawlik D., Kowalczyk D., et al. Effect of the Immunomadulating agent, pentoxifylline, in the treatment of sepsis in prematurely delivered infants: a placebo-controlled, double-blind trial//Crit. Care Med.-1999/- Vol. 27-P. 807- 814.

132. Leonard E.J., Skeel A. Effects of cell concentrationon chemotactic responsiveness of mouse resident peritoneal macrophages// J. Reticuloendoth.Soc.- 1981. Vol. JO.-P.271-282.

133. Martin C., Boisson C, Haccoun M. et al. Patterns of cytokine evolution (tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6) after septic shock, hemorrhagic shock, and severe trauma // Crit, Care Med. 1997. - Vol. 25( 11). - P. 1813 -1819.

134. Martin T. R., Nakamura M., Matute-Bello G. The role of apoptosis in acute lung injury // Crit. Care Med. 2003. - Vol. 31(4 Suppl.2). - P. 184 - 187.

135. Matute-Bello G.,Liles W.C., Radella F.R. Neutrophil apoptosis in the acute res-piretory distress syndrome// Am. J. Respir. Care Med. 1997. - 156 (5) - P. 1969-1977.

136. Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self// Science, 2002. Vol. 296.- P. 301-305.

137. Messori A., Vacca F., Vaiani M., TripolU S. Antitrombin III in patients admitted to intensive care units: a multicentre observational study// Crit. Care Med.- 2002. Vol. 6 - P. 447 - 451.

138. Miyake K. Innate immune sensing of pathogens and danger signals by cell surface Toll-like receptors//Semin. Immunol., 2007. Vol.19. - P. 3 - 10.

139. Nickolson L.B., Kitchroo V.K. T-cell recognition of self and altered self antigens // Critical Reviews in Immunology. 1997. - Vol. 17. - P. 449 - 462.

140. Noelle R. B-cell differentiation and antibody production // Immunologist. -1995. Vol. 3.-P 219 -220.

141. Robbins et al. Cold-insoluble globulin levels in operative trauma.// Amer. Surg. 1980. - Vol. 46. - P. 663 - 672.

142. Roemisch J. Gray E. Hoffmann J.N., Wiedermann CJ. Antitrombin: a new look at the actions of a serine protease inhibitor// Blood Coagul. Fibrinolisis. -2002. Vol. 13. - P. 657 - 670.

143. Rott K.K., Lodato RJ., Patrick W. et al. Pneumonia Sepsis Study Group Multicenter. double-blind, placebo-controlled study of the use of filgrastim in patients hospitalized with pneumonia and severe sepsis// Crit. Care Med. 2003 -Vol.31.-P. 367-373.

144. Parillo J.E. Pathogenetic mechanisms of septic shock//N. Engl. J.Med -1993. Vol. 328. - P. 1471 - 1477.

145. Scott P. Selective differentiation of CD 4 +T-helper cell subsets // Current Opinion in Immunology. 1993 - Vol. 5. - P. 391 - 397.

146. Thomas M. Levofloxacin in the treatment of community-acquired Pneumonia// Canad. Respir. J. 1998. - 6. - Suppl A. - P. 15A - 39A.

147. Tohru Tani, M.D. et al. Correlation between Plasma Endotoxin, Plasma Cytokines, and Plasminogen Activator Inhibitor-1 Activities in Septic Patients // World J. of Surg. 2001. - Vol. 25. - P. 660 - 668.

148. Tsokos M., Feflauer F. Puchel K. Immunohistochemical expression of E -selectin in sepsis-induced lung injuri// Inter. J. Legal. Med. 2000. - Vol. - P.338 -342.

149. Tsokos M., Fehlauer F. Postmortem markers of sepsis: an Immunohistochemical study using VLA-4 (CD49d/CD29) and ICAM-1 (CD54) for the detection of sepsis-induced lung injury// Int. J. Legal Med. 2001 - Vol.114 -P.291 -294.

150. Tsokos M. Postmortem diagnosis of sepsis//Forens. Scien. Internal. 2007. -Vol. 165.- P. 155-164.

151. Schumacher K., Immunologische Aspekte bei der Behandlung von septischen Krankheitszuständen// Intensivmedizin 1979. Bd. 16. - S. 135- 140.

152. Scott P. Selective differentiation of CD 4 + T-helper cell subsets // Current Opinion in Immunology. 1993. - Vol. 5. - P. 391 - 397.

153. Van der Poll T., Van Deventer SJ. H. Bacterial sepsis and septic shock. Cytokines and anticytokines in the pathogenesis of sepsis // Inf. Dis. Clinics of North America 1999. - Vol. 13, № 2. - P. 413 - 426.

154. Van Dissel J. T., van Langevelde P., Westendorp R. G. W. et al. Anti inflammatory cytokine profile and mortality in febrile patient // Lancet. 1998. -Vol. 351.-P. 950-953.

155. Vervolet M. G., Thisj L. G., Hack C. E. Derangements of coagulation and fibrinolisis in critically ill patients with sepsis and sepsis shock // Semin. Thromb. Hemost.- 1998. Vol. 24. - P. 34- 44.

156. Warren B.L., Eid A., Singer R., et al. Caring for the critically ill patient. High-dose antitrombin 111 in severe sepsis: a randomized controled trial// JAMA. 2001.-Vol. 286. -P. 1869-1878.

157. Wheat L.J., Kohler R.B., Tabbarah Z.A. IgM antibody response to staphylococcal infection. J.Infect.Dis. 1981. - Vol.144. - P. 307 - 311.

158. Wolf HM., Eibl MM. Immunomodulatory effect of immunoglobulin// Clin. Exp. Rheumatol. f!996. - Vol. 14 (15). - P. 17 - 25.

159. Yeh F.L, Lin W.L, Shen H. D. Changes in circulating levels of an antiinflammatory cytokine interleukin 10 in burned patients // Burns. 2000. - Vol. 26 (5). - P. 454 - 459.

160. Zelder S., Bone R. S., Baue A. E. et al. T-cell reactivity and its predictive role in iminunosupression after burns // Crit. Care Med. 1999. - Vol. 27 (1). - P. 66 -73.

161. Zimmerman J.J., Ringer T.V. Inflammatory host responses in sepsis// Crit. Care Clin. 1992. - Vol. 8 - P. 163 -189.