Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-иммунологическая характеристика и вопросы оптимизации лечения острых кишечных инфекций у детей старше года

ДИССЕРТАЦИЯ
Клинико-иммунологическая характеристика и вопросы оптимизации лечения острых кишечных инфекций у детей старше года - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Клинико-иммунологическая характеристика и вопросы оптимизации лечения острых кишечных инфекций у детей старше года - тема автореферата по медицине
Гуссоева, Ирина Гурамовна Ростов-на-Дону 2008 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.09
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологическая характеристика и вопросы оптимизации лечения острых кишечных инфекций у детей старше года

На правах рукописи

'/ft-'f--/^

ГУССОЕВА ИРИНА ГУРАМОВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ВОПРОСЫ ОПТИМИЗАЦИИ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ СТАРШЕ ГОДА

14.00.09. - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

U

Ростов-на-Дону - 2008

003447433

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Осетинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и в Государственном учреждении Научный центр здоровья детей Российской академии медицинских наук

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

РАМОНОВА Аза Михайловна

доктор медицинских наук, профессор БОТВИНЬБВА Виктория Владимировна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор СИМОВАНЬЯН Эмма Никитична

доктор медицинских наук, профессор ЯКУШЕНКО Михаил Никитович

Ведущая организация: ГОУ ВПО Ставропольская государственная медицинская академия Росздрава

Защита состоится » в/—' часов на заседании

диссертационного совета Д 208.082.05 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета

Автореферат разослан « ¿ХУсЯь

2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доцент

В.А. Шовкун

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Острые кишечные инфекции (ОКИ) до настоящего времени продолжают занимать одно из лидирующих мест в структуре инфекционной патологии детского возраста (В.Ф. Учайкин, 1999; В.В. Малеев, 2004; Jean-Pierre Chouraki et al., 2004). По данным официальной статистики в 2006 г. заболеваемость ОКИ детей до 14 лет в нашей стране выросла и составила 500,5 (установленной этиологии) и 1096,9 (неустановленной этиологии) на 100 тыс. детского населения. Высокой остается и смертность от ОКИ - каждый год в мире от диарейных заболеваний умирает около 5 млн. детей, в Российской Федерации показатели смертности колеблются от 0,19 до 0,97 на 100 тыс. населения (В.Ф. Учайкин с соавт., 2005; Guandalini S., 2002).

Низкая антигенная чужеродность возбудителей в отношении человека, слабой напряженности кратковременный иммунитет делают возможным нередкое развитие повторных ОКИ у детей, что для организма ребенка не проходит бесследно, в частности, становясь причиной широко распространенных хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (И.В. Воротынцева, 2001; A.A. Новокшонов с соавт., 1999).

Несмотря на всестороннюю и глубокую изученность проблемы ОКИ, на современном этапе, многие вопросы требуют пересмотра и дальнейшего исследования. Согласно данным литературы в последние годы ОКИ у детей все чаще протекают на фоне значительных нарушений в иммунном статусе, мало зависящих от природы этиологического фактора инфекции (О.В. Тихомирова с соавт., 2003; Е.Г. Климовицкая с соавт., 2002; Oul-lette Andre J., 1999). Однако сведения о состоянии различных звеньев иммунитета у детей с ОКИ недостаточные и противоречивые. Не до конца выяснена степень участия цитокино-вой системы при развитии воспалительного процесса в слизистой оболочке ЖКТ, в литературе имеются лишь отдельные публикации, посвященные изучению провоспалительных цитокинов при данной патологии.

В условиях измененной реактивности детского организма, меняющейся этиологической структуры ОКИ (возрастание удельного веса вирусных диарей и диарей, обусловленных антибиотикорезистентными штаммами) большое значение приобретает проблема тактики рационального лечения кишечной патологии у детей (A.B. Горелов с соавт., 2005; A.B. Чернышков, 2003; Zvizdic S. et al., 2004). Общепринятая терапия с использованием антибактериальных препаратов, назначаемая практически при всех формах ОКИ, имеет этио-тропно-симптоматическую направленность, часто не приводит к положительному клиническому эффекту, наносит ощутимый ущерб растущему организму ребенка, оказывая токсическое воздействие на его органы и системы (Н.В. Воротынцева, 2001; C.B. Бельмер, 2004; Turck D. et al. 2003). Это диктует безусловную необходимость поиска более эффективных и безопасных средств лечения. Достойной альтернативой антибактериальным пре-

паратам в перспективе могут стать пробиотики, интерес к которым в последнее десятилетие значительно вырос во всем мире (Д.В. Усенко с соавт., 2004; Sullivan A., Nord С.Е., 2005; Meier R. et al., 2005). В качестве стартового этиотропного средства для лечения ОКИ предлагается пробиотик IV поколения Пробифор (А.А. Новокшонов с соавт., 2002; В.Ф. Учайкин с соавт., 2004). Получены доказательства выраженной клинической эффективности препарата, однако комплексные клинико-иммунологические исследования не проводились. Большой практический интерес представляет также интенсификация антибактериальной терапии ОКИ иммуномодуляторами, возможность и система использования которых до настоящего времени не определены в полной мере.

В связи с изложенным изучение клинического течения и иммунопатогенетических механизмов развития ОКИ у детей, а также возможности использования альтернативных методов лечения на основании комплексного исследования их клинико-иммунологической эффективности является чрезвычайно актуальным.

Цель исследования. Изучение особенностей клинического течения острых кишечных инфекций и динамики некоторых показателей иммунного статуса и цитокиновой системы у детей с целью обоснования оптимизации этиотропного и патогенетического лечения данной патологии.

Задачи исследования.

1. Изучить клиническую характеристику ОКИ у детей от одного года до 14 лет жизни в зависимости от пола, возраста, формы тяжести, характера диарейного синдрома и уровня поражения ЖКТ.

2. Изучить состояние некоторых параметров иммунной системы у детей с ОКИ (фагоцитарную активность нейтрофилов, обеспеченность сывороточными Ig классов A, M, G, продукцию общего IgE и провоспалительных цитокинов: ИЛ-8, ФНО-альфа).

3. Оценить клинико-иммунологическую эффективность пробиотика нового поколения (Пробифора) при использовании его в качестве стартового этиотропного средства лечения ОКИ у детей от одного года до 14 лет жизни.

4. Определить влияние иммуномодулятора (индуктора интерферона - Циклоферон) на клиническое течение ОКИ у детей и динамику изучаемых иммунологических показателей при включении его в общепринятую терапию.

5. Провести сравнительную оценку эффективности традиционной антибактериальной терапии ОКИ у детей от одного года до 14 лет жизни с исследуемыми альтернативными методами лечения.

Научная новизна исследования.

1. Впервые проведена комплексная оценка клинического течения и динамики показателей фагоцитарного, гуморального звеньев иммунитета и цитокиновой системы у детей с

ОКИ от одного года до 14 лет жизни в зависимости от возраста, пола, тяжести течения заболевания и лечения.

2. Показано, что в условиях РСО-Алания ОКИ чаще развиваются у детей, имеющих неблагоприятный преморбидный фон. По характеру патологического процесса в ЖКТ преобладают «инвазивные» диареи, по тяжести - среднетяжелые формы.

3. Установлено, что у детей в начальном периоде ОКИ имеют место значительные нарушения со стороны фагоцитарного и гуморального звеньев иммунитета, высокая активность провоспалительных цитокинов ФНО-альфа и ИЛ-8. Определена корреляционная зависимость между показателями ФНО-альфа и ИЛ-8 в начальном периоде ОКИ и в периоде ранней реконвалесценции.

4. Впервые выявлено, что на начальных этапах развития ОКИ на фоне недостаточности lg класса А наблюдается гиперпродукция ^ класса Е, что свидетельствует о заинтересованности антител реагинового типа в патогенезе кишечных инфекций у детей.

5. Показано, что клиническая эффективность пробиотика нового поколения (Пробифо-ра) как стартового этиотропного средства при лечении ОКИ у детей обусловлена его выраженными иммуномодулирующими, противовоспалительными и противоаллергическими свойствами.

6. Доказана целесообразность включения иммуномодулятора (индуктора интерферона - Циклоферон) коротким курсом в комплексную традиционную терапию ОКИ у детей, что подтвердилось выраженным клиническим эффектом и позитивными изменениями в иммунном статусе.

7. Дано научное обоснование преимущества альтернативных методов лечения ОКИ у детей, имеющих этиопатогенетическую направленность над общепринятой терапией с использованием антибактериальных препаратов.

Практическая значимость работы.

1. Полученные результаты способствуют более углубленному пониманию патогенетических механизмов развития ОКИ у детей.

2. При выборе тактики лечения ОКИ у детей старше года на современном этапе следует учитывать выявленные нарушения в иммунном статусе, отдавая предпочтение методам терапии, имеющим этиопатогенетическую направленность. Повышение уровня общего

у детей с ОКИ диктует необходимость применения препаратов, обладающих антиаллергическим действием.

3. Доказанная клинико-иммунологическая эффективность пробиотика Пробифор позволяет рекомендовать его в качестве стартового этиотропного средства при лечении легких и среднетяжелых форм ОКИ у детей старше года.

4. На основании полученных данных предлагается в традиционную антибактериальную терапию детей с ОКИ включать коротким курсом иммуномодулятор Циклоферон.

5. Рекомендуется при ОКИ у детей старше года определять уровни ИЛ-8 и ФНО-альфа в динамике заболевания. Нормализация их продукции может служить дополнительным критерием купирования воспалительного процесса на уровне слизистой оболочки ЖКТ и клинического выздоровления.

Внедрение результатов работы.

Основные результаты исследований внедрены в работу кишечных отделений РДКБ г. Владикавказа. Материалы работы используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами 6 курса педиатрического факультета СОГМА.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 4-й и 5-й конференциях молодых ученых СОГМА «Молодые ученые - медицине» (Владикавказ 2005, 2006), X Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006), заседании Северо-Осетинского отделения Всероссийского общества педиатров (Владикавказ, 2006), научно-практических конференциях Северо-Осетинского регионального отделения РАЕ (Владикавказ 2006, 2007), VI Международной конференции «Инновационные технологии для устойчивого развития горных территорий» (Владикавказ, 2007).

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе в центральной печати.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, объема и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 204 литературных источника (113 отечественных и 91 зарубежных). Работа иллюстрирована 41 таблицей и 44 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объем и методы исследования Для выполнения поставленных задач было обследовано и пролечено 104 ребенка с ОКИ в возрасте от 1 года до 14 лет, проживающих в РСО-Алания. Больные поступили в 2003-2005 гг. в 3-е кишечное отделение РДКБ г. Владикавказа (гл. врач - У.Н. Джанаев) в первые 3 дня от начала заболевания. Средний возраст детей составил 4,16±0,29 лет. Из исследования исключались дети с сопутствующей острой инфекционной патологией (ОРЗ).

Для полного отображения динамики исследуемых клинических и параклинических параметров нами была разработана карта обследования больного, которая подробно заполнялась на каждого ребенка. Протокол обследования включал подробный сбор анамнеза, ежедневный тщательный клинический осмотр с регистрацией динамики всех исследуемых

показателей, клинические анализы крови и мочи, копрологическое исследование кала при поступлении в стационар и перед выпиской.

Для установления этиологии заболевания использовалось бактериологическое исследование кала, исследование кала на условно-патогенную флору, реакция пассивной ге-магглютинации (РПГА) с сальмонеллезными и дизентерийными диагностикумами, у части больных исследование кала на дисбактсриоз кишечника и выявление в кале антигенов ро-тавирусов методом иммунофермептного анализа (ИФА).

При постановке диагноза мы руководствовались рекомендациями A.A. Новокшонова (2002), В.Ф. Учайкина (2004), в которых представлены критерии диагностики ОКИ в начальном периоде на основании усовершенствованной авторами и адаптированной для практического врача-педиатра классификации «диарейных» заболеваний ВОЗ. На начальном этапе у больных определялись топика поражения ЖКТ и тип диареи, критериями диагностики которых являлись клинические, эпидемиологические, гематологические и ко-прологические данные. Этиологический диагноз устанавливался ретроспективно при лабораторном подтверждении (бактериологическом, серологическом или методом ИФА).

Иммунологическое обследование детей проводилось в динамике заболевания (в первый день поступления в стационар и в периоде ранней реконвапесценции). В нашей работе использовались, как общепринятые методы, так и новые технологии, которые еще не нашли достаточно широкого применения в педиатрии. Материалом для исследований служила сыворотка крови больного. У каждого обследуемого ребенка натощак производили забор 5 мл венозной крови с последующим центрифугированием (1500 об./мии), замораживанием и хранением при температуре -20°С до постановки иммунологических реакций.

Содержание в сыворотке крови больных Ig классов А, М, G, общего IgE, ФНО-альфа и ИЛ-8 определялось в лаборатории иммунологии и молекулярной диагностики НЦЗД РАМН г. Москвы (зав. лабораторией - профессор В.В. Ботвиньева). Исследование фагоцитоза проводилось в лаборатории иммунологии РДКБ г. Владикавказа (зав. лабораторией -к.м.н. Р.Г. Дзеранова).

Уровни Jg классов А, М, G в сыворотке крови определяли методом радиальной им-мунодиффузии в агаре Difco по методу G. Mancini et al. (1965) с использованием моноспецифических антисывороток и стандартов выпускаемых Нижегородским НИИ эпидемиологии и микробиологии. Определение уровня общего IgE проводилось с помощью ИФА с использованием стандартных наборов «ДИАплюс» (Россия). Содержание цитокинов ИЛ-8 и ФНО-альфа в сыворотке крови детей определяли иммуноферментным методом «ELISA» (Enzymelinked immunosorbent assay) с использованием реактивов BioSource International (USA), BioSource Europe (Belgium). Результаты измеряли на иммуноферментном анализа-

торе «Dynatech». Исследование фагоцитоза проводилось по общепринятой методике (О.Г. Алексеева, А.П. Волкова, 1966). Подсчитывали ФА нейтрофилов, ФЧ и ИЗФ.

Показатели Ig классов А, М, G, общего IgE и провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ФНО-альфа) у практически здоровых детей разработаны в лаборатории иммунологии НИИ педиатрии НЦЗД РАМН г. Москвы, нормативные данные для показателей фагоцитоза - в лаборатории иммунологии РДКБ г. Владикавказа (п=30). Для общего IgE использовались также нормативные показатели ЗАО «ДИАплюс» (1995).

Статистическая обработка цифровых данных проведена математическим методом вариационной статистики с определением среднего арифметического значения (М), стандартной ошибки (ш) средней арифметической и выполнена на персональном компьютере с пакетом программ Windows ХР 2000 и статистического пакета анализа данных процессора электронных таблиц Microsoft Excel 9.0. Достоверность различий между количественными показателями вычисляли с использованием критерия Стыодента. Различия считались статистически достоверными при р<0,05. Для установления связи между изучаемыми параметрами применяли корреляционный анализ. Полученные результаты приведены в международной системе единиц СИ (Липерт Т., 1980).

Результаты исследований Клиническая характеристика ОКИ у детей старше года

По возрасту обследованные больные распределились следующим образом: от 1 года до 3-х лет было 62 (59,6%) ребенка, от 4-х до 6 лет - 24 (23,1%), от 7 до 9 лет и от 10 до 14 лет - по 9 (8,7%) детей. Преобладали дети раннего (1-3 года) и дошкольного возраста (82,6%). В половом отношении доминировали мальчики (60%).

Подробно собранный анамнез жизни позволил выявить наличие неблагоприятного преморбидного фона у 67,3% больных. При этом одновременно два и более отягощающих фактора имели место в 48,1% случаев. Обращает на себя внимание также высокий процент раннего смешанного (28,9%) и искусственного вскармливания (27,9%) больных на первом году жизни.

Анализ клинического течения начального периода заболевания у детей включал изучение наличия и выраженности общетоксического синдрома («кишечного токсикоза» по В.Ф. Учайкину, 1999) и местных проявлений ОКИ. Заболевание чаще начиналось остро (88,5%). В 74% случаев первыми проявлениями кишечных инфекций были рвота и симптомы интоксикации, в 17,3% - жидкий стул, в 8,7% - повышение температуры тела с присоединением через несколько часов симптомов поражения ЖКТ.

Диарейный синдром, развившийся у всех детей с ОКИ, проявлялся учащением стула до 5 раз в сутки в 35,6% случаев, до 6 раз и выше — в 64,4%. Максимальная частота стула составила 15 раз в сутки. У 80,8% больных в стуле выявлены патологические примеси в

виде слизи (80,8%), зелени (40,4%), прожилок крови (9,6%). Рвота наблюдалась в 85,6% случаев. Часто отмечались боли в животе (75,9%) и явления метеоризма (50%), реже - те-незмы (19,2%). У всех больных имели место симптомы интоксикации различной степени выраженности. Учитывая выраженность общетоксических и местных проявлений ОКИ, эк-сикоз с токсикозом I степени установлен у 47,1% больных, эксикоз с токсикозом 1-11 степени — у 18,3%, нейротоксикоз - у 6,7%.

Вовлечение в патологический процесс всех отделов ЖКТ с развитием гастроэптеро-колита отмечалось у 45,2% детей, у 40,4% наблюдался гастроэнтерит, у 7,7% — энтероколит, у 6,7% — энтерит (рис. 1). По характеру преобладал «инвазивный» тип диареи (рис. 2).

■ гастроэнтероколит О гастроэнтерит □ энтероколит ■ энтерит

О инвазивная

I осмотическая

I смешанная

9,6%

Рисунок 1. Топика поражения ЖКТ у больных ОКИ.

Рисунок 2. Тип диареи у обследуемых детей.

Анализ совокупности анамнестических, клинических и лабораторных данных позволил установить легкую форму ОКИ в 34,6% случаев, среднетяжелую - в 65,4%. При легких формах заболевания у детей отмечались небольшая вялость и снижение аппетита, температура тела в большинстве случаев поднималась до субфебрильных значений. Поражение ЖКТ проявлялось рвотой (27,9%), чаще одно- или двукратной (18,3%). Частота стула в основном не превышала 5 раз в сутки, у трети детей стул был без патологических примесей. Средне-тяжелые формы характеризовались большей частотой и выраженностью симптомов ОКИ. Температурная реакция у большинства была фебрильной, у 27,9% больных наблюдалась адинамия, у 24,1% - анорексия, у 20,2% детей имели место микроциркуляторные нарушения в виде бледности кожных покровов. Рвота регистрировалась в 57,7% случаев, у 12,5% - многократная. Частота стула в основном была более 6 раз в сутки (60,6%). 11ередко отмечались патологические примеси в виде мутной слизи (38,5%), зелени (30,8%) и прожилок крови (6,7%). Более чем у половины больных развивался эксикоз с токсикозом (53,9%), у 6,7% детей - нейро токсикоз. Среднетяжелые формы ОКИ у детей до 7 лет жизни регистрировались в два раза чаще, чем легкие. У больных старшей возрастной группы легкие и среднетяжелые формы выявлялись с одинаковой частотой. Мальчики болели среднетяже-лыми формами заболевания несколько чаще, чем девочки.

Этиология ОКИ, расшифрованная с помощью доступных нам методов исследования у 49,1% больных, была различной: шигеллез (14,4%), сальмонеллез (10,6%), эшерихиоз (3,9%), кишечные инфекции, вызванные УПМ (9,6%), ротавирусная инфекция (10,6%). Шигеллез выявлялся во всех возрастных группах, сальмонеллез - у детей раннего (1-3 г) и дошкольного возраста. ОКИ, обусловленные УПМ и ротавирусная инфекция наблюдались преимущественно у детей раннего возраста, эшерихиоз — исключительно у детей от 1 года до 3 лет жизни. Полученные результаты не противоречат данным литературы (A.B. Горелов с соавт., 2005; В.Ф. Учайкин, 1999).

В ходе работы мы проанализировали результаты копрологического исследования больных. Данные копрограмм подтверждали топический диагноз и характеризовались большей частотой изменений при среднетяжелых формах ОКИ, что свидетельствует о более выраженной воспалительной реакции, нарушении пищеварительной и всасывательной функции кишечника.

Индивидуальный анализ показателей периферической крови больных при поступлении выявил наиболее частое развитие лейкоцитоза (54,8%) с нейтрофилезом (70,2%) и сдвигом лейкоцитарной формулы влево (57,7%), ускорение СОЭ (42,3%). При этом средне-тяжелые формы заболевания сопровождались более значительной реакцией со стороны крови, чем легкие.

Копрологические и гематологические данные в целом соответствовали клинической картине ОКИ.

Иммунологические особенности детей с ОКИ

В данном разделе приводятся результаты исследования параметров иммунной системы у наблюдаемых больных в начальном периоде ОКИ. Как известно, исходное состояние и адекватность иммунного ответа на внедрение возбудителя во многом определяют не только возможность развития заболевания, но и его тяжесть, продолжительность острого периода, цикличность и сроки освобождения организма от патогенов (Н.П. Куприна с соавт., 2004; Oullette Andre J., 1999).

Система факторов, обеспечивающих защиту организма от экзогенной биологической агрессии, базируется на древних, эволюционно закрепившихся защитных реакциях, одним из которых является фагоцитоз. «Профессиональные» фагоциты занимают особенное положение в системе иммунитета, поскольку, инициируют целый каскад реакций, запускающий механизмы специфического иммунного ответа, при которых их же киллерная способность в отношении возбудителя возрастает многократно (P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, 2001). По нашим данным при поступлении у больных отмечается активация поглотительной способности нейтрофилов, выражающаяся в достоверном увеличении среднего уровня ФА (р<0,01) и ФЧ (р<0,01) по сравнению с показателями здоровых детей (табл. 1).

Таблица 1.

Показатели фагоцитоза у наблюдаемых детей в начальном периоде ОКИ, (М±ш)

Показатели фагоцитоза Больные ОКИ (п=104) Здоровые дети (п=30)

ФА % 81,54 ±1,53* 66,97 ± 3,88

ФЧ 10,19 ±0,43* 7,0 ± 0,61

ИЗФ 1,17 ±0,05 * 1,71 ±0,07

Примечание * - различия достоверны в сравнении с показателем группы здоровых детей

Однако переваривающая способность нейтрофилов у больных оказалась ниже, чем в контрольной группе (р<0,01). При этом в 45,2% случаях ИЗФ был меньше 1.

Наиболее низкими ФА нейтрофилов и ФЧ были у больных от 1 года до 3 лет жизни У детей с легкими формами ОКИ уровень ФА иейтрофилов был достоверно выше показателя больных среднетяжелыми формами (р<0,01), тенденцию к более высоким показателям имели также значения ФЧ и ИЗФ (р>0,05, р>0,05).

При инфекционном процессе в организме практически одновременно с развитием реакций неспецифического иммунитета (в частности фагоцитоза) включаются реакции более специализированной линии обороны, гуморальными факторами которого являются иммуноглобулины, позволяющие более «прицельно» и точно вести борьбу с возбудителем, несущим конкретные, специфические антигены (П.Е. Игнатов, 2002). Начальный период ОКИ у обследованных больных характеризовался низкой обеспеченностью ^А, уровень которых был почти вдвое ниже показателя здоровых детей. В тоже время концентрации ^М и были значительно выше нормативных данных (табл. 2).

Таблица 2.

Уровни Ig А, М, G (г/л) в начальном периоде ОКИ у обследуемых детей, (М±т)

Иммуноглобулины Больные ОКИ Здоровые дети

1-6 лет (п=86) 7-14 лет (п=18) 1-6 лет 7-14 лет

А 0,54 ±0,03* 0,87 ±0,05* 0,79 ± 0,02 1,42 ± 0,03

М 1,16 ±0,02* 1,18 ±0,05 0,96 ±0,03 1,07 ±0,03

G 11,8 ±0,27* 12,5 ±0,43* 8,49 ±0,12 10,99 ±0,16

Примечание: * - различия достоверны в сравнении с показателем группы здоровых детей

Однонаправленность изменений в системе ^ классов М и О на самых ранних сроках заболевания была расценена нами как свидетельство вторичного иммунного ответа на антигены возбудителей кишечных инфекций. Как известно, вторичный иммунный ответ развивается при повторном контакте с антигеном и характеризуется одновременным началом синтеза ^М и причем ^О синтезируются более активно (В.Т. Долгих, 1998; П Е. Игнатов, 2002). Наиболее низкие концентрации ^ выявлены у детей раннего возраста (1-3 г.):

уровень 1{»А был достоверно ниже показателей других возрастных групп (р<0,01), тенденцию к снижению имели содержание классов М и О. Закономерности возрастного обеспечения больных ^ основных классов, а также низкая ФА у детей раннего возраста, по-видимому, свидетельствуют о наименьшей защищенности от инфекции детей от 1 года до 3 лет жизни и способствуют более частому развитию у них среднетяжелых форм ОКИ,

Принято считать, что ^ класса Е или антитела реагинового типа играют основную роль в развитии аллергического процесса. Помимо этого, ^Е имеют большое значение для защиты слизистых оболочек от инфекционных агентов (А. Ройт с соавт., 2000). Если возбудители кишечных инфекций преодолевают барьер из 1§А, они встречаются со следующей защитной линией секреторной системы, главную роль в которой играют ^Е (В.И. Покровский, 1993; А. Ройт, 1991). В связи с этим мы сочли целесообразным изучение содержания общего 1§Е у детей с ОКИ. При индивидуальном анализе полученных результатов у 56,8% детей в первые дни заболевания была выявлена гиперпродукция общего ^Е. При этом содержание 1§Е в сыворотке крови больных достоверно превысило соответствующие показатели здоровых детей во всех возрастных группах. Мы также выявили тенденцию к более высокому уровню 1£Е у мальчиков по сравнению с девочками и у больных со средне-тяжелыми формами ОКИ (табл. 3).

Таблица 3.

Результаты исследования общего у детей в начальном периоде ОКИ, (М±т)

Группы обследованных детей п ^Е (МЕ/мл)

Возраст от 1 г. до 5 лет 48 74,45 ±9,1*

Возраст от 6 до 9 лет 17 121,86 ±27,24*

Возраст от 10 до 14 лет 9 262,84 ±54,26*

Мальчики 41 122,06 ±19,53

Девочки 33 91,1 ± 14,78

Легкая форма 30 96,77 ±20,08

Среднетяжелая форма 44 116,09 ± 16,52

Здоровые дети от 1 г. до 5 лет 22 36,12 ±12,21

Здоровые дети от 6 до 9 лет 27 53,96 ± 11,12

Здоровые дети от 10 до 14 лет 22 118,44 ±22,34

Примечание' * - различия достоверны в сравнении с показателем группы здоровых детей

Интенсивный синтез ^Е у детей с ОКИ, возможно, связан с недостаточной продукцией 1§А и носит компенсаторный характер. Кроме того, в условиях кишечной инфекции и дефицита IgA повышается проницаемость слизистой оболочки кишечника, в том числе и для аллергенов (В.Т. Долгих, 1998), что является еще одним фактором, способствующим повышению уровня общего 1£Е.

В последние годы открытие цитокинов и изучение их роли в патогенезе заболеваний определили приоритеты их исследования при различной патологии. Наиболее «ранними» растворимыми факторами, включающими воспалительную реакцию, являются ИЛ-8 и ФНО-альфа, а основными индукторами их выработки - антигены микроорганизмов (АЬЬаэ А. ^ а!., 2000; Ьеутвоп 2004). Анализ результатов исследования ИЛ-8 и ФНО-альфа у 74 детей с ОКИ выявил активацию системы провоспалительных цитокинов - среднее содержание ИЛ-8 в сыворотке крови больных превышало показатель здоровых детей более чем в 4 раза, а ФНО-альфа - в 2 с лишним раза Выявлена зависимость продукции ИЛ-8 от пола детей и тяжести ОКИ: его уровень в сыворотке крови у девочек и у больных средне-тяжелыми формами был достоверно выше, чем у мальчиков и у детей с легкими формами ОКИ (р<0,05, р<0,05). Кроме того, определена тенденция к более высокому содержанию ИЛ-8 у больных старшего возраста (р>0,05). Интенсивность продукции ФНО-альфа была более стабильна - не зависела от возраста и пола, имела небольшую тенденцию к более высокому уровню у больных среднетяжелыми формами ОКИ (табл. 4).

Таблица 4.

Результаты исследования уровней ИЛ-8 и ФНО-альфа (пг/мл) в сыворотке крови детей с ОКИ в начальном периоде заболевания, (ш±М)

Группы обследованных детей п Цитокины

ИЛ-8 ФНО-альфа

Больные ОКИ 74 79,57 ± 7,02' 52,2 ±4,24*

Возраст от 1 г. до 6 лет 55 75,36 ± 8,77* 52,89 ±4,83*

Возраст от 7 до 14 лет 19 91,75 ± 9,93* 50,18 ±9,03*

Мальчики 41 64,38 ± 5,88п* 52,7 ±5,81*

Девочки 33 98,44 ± 13,34* 51,58 ±6,29*

Легкая форма ОКИ 30 59,98 ±7,86* 44,38 ±4,17*

Среднетяжелая форма ОКИ 44 92,23 ± 10,1л* 57,54 ± 6,46*

Здоровые дети 22 16,25 ± 1,4 23,82 ± 0,99

Примечание D- различия достоверны в сравнении с показателем мальчиков, 4 - ... с показателем группы детей с легкими формами заболевания, * - ..с показателем группы здоровых детей

Установлено, что ФНО-альфа, играя значительную роль в координации воспалительного ответа и цитокинового каскада, является индуктором других цитокинов, в том числе и ИЛ-8 (Cannon J.G., 1990; Hesse D.G., 1988; Michie H.R., 1988). В связи с этим мы провели корреляционный анализ и определили прямую корреляцию (r=0,48 ± 0,09, р<0,01) между содержанием ИЛ-8 и ФНО-альфа у больных при поступлении.

Таким образом, у обследованных детей в начальном периоде ОКИ выявлены существенные иммунологические нарушения: недостаточность фагоцитарного звена иммунитета - при повышенной поглотительной активности нейтрофилов отмечается снижение их переваривающей способности («способности убивать» по P.M. Хаитову, 2001); дисгаммаг-

лобулинемия; гиперпродукция Ig класса Е; значительная активация провоспалительных цитокинов ИЛ-8 и ФНО-альфа, что подтверждает большую роль исследуемых межклеточных медиаторов в развитии воспалительного процесса в ЖКТ при ОКИ у детей.

Сравнительная оценка различных методов терапии детей больных ОКИ

В настоящее время много внимания уделяется вопросам оптимизации терапии ОКИ у детей, предлагаются пути наиболее эффективных, безопасных и доступных методов лечения. Однако, как хорошо известно клиницистам, отход от устоявшихся принципов терапии на практике осуществляется с трудом. В связи с этим в задачи нашего исследования входило изучение эффективности (клинической и иммунологической) альтернативных методов лечения ОКИ у детей.

Наблюдаемые нами больные в зависимости от получаемой терапии были разделены на три группы. Все дети с ОКИ получали однотипное базисное лечение (диета, регидрага-ция, ферменты, симптоматические средства).

• I группу составили 36 детей, которым в качестве стартового единственного этиотропно-го средства назначался пробиотик Пробифор (при легких формах ОКИ по 1 пакетику 2 раза в день, при среднетяжелых - по 1 пакетику 3 раза в день).

• II группа - 34 ребенка, наряду с традиционной терапией ОКИ, получали иммуномодуля-тор Циклоферон (6-10 мг/кг массы тела per os 1 раз в сутки в первые два дня поступления, далее на 4 и 6 день).

• 111 группа (сравнения) - 34 ребенка, получали традиционную терапию. Учитывая определенные трудности дифференциальной диагностики ОКИ бактериальной и вирусной этиологии из-за однотипности клинических проявлений, особенно в начальном периоде заболевания (В Ф. Учайкин с соавт., 2006; A.A. Новокшонов с соавт., 2003), больным назначались химиопрепараты (производные нитрофурана). При среднетяжелых формах инва-зивных диарей, подтвержденных клинико-лабораторными данными, при необходимости подключались антибактериальные препараты.

Группы были репрезентативны для статистической обработки данных по возрасту, полу, частоте неблагоприятных факторов, топике поражения ЖКТ, типу диареи, этиологии, тяжести течения заболевания.

Критериями клинической эффективности терапии являлись продолжительность и динамика купирования общеинфекционного синдрома и местных проявлений поражения ЖКТ у детей с ОКИ.

Сравнительный анализ продолжительности симптомов интоксикации у больных I и III группы показал, что на фоне лечения Пробифором достоверно раньше, чем у детей группы сравнения проходила вялость, снижалась температура тела, восстанавливался аппетит и соответственно полностью купировались проявления инфекционного токсикоза. На

лечении пробиотиком достигалось также быстрое исчезновение диарейного синдрома, средняя продолжительность которого у детей основной группы оказалась короче более чем на 2 дня по сравнению с показателем больных, получающих антибактериальную терапию. Достоверно раньше проходили и другие местные проявления ОКИ (табл. 5).

Таблица 5.

Продолжительность основных клинических симптомов ОКИ у больных I и III группы, (М±т)

Группы больных и средняя продолжительность (в

Симптомы днях) от начала лечения

I группа (Пробифор) (п=36) III группа (АБ) (п-34)

Инфекционный токсикоз 2,97 ±0,14" 4,06 ±0,22

Вялость 2,33 ±0,14' 2,94 ±0,2

Сниженный аппетит 2,67 ±0,17" 3,56 ±0,2

Лихорадка 1,97 ±0,11" 2,59 ±0,21

Рвота 1,63 ±0,13* (п=30) 2,23 ±0,18 (п=30)

Обложенный язык 3,23 ±0,19" (п=26) 4,4 ±0,23 (п=25)

Метеоризм 2,53 ±0,18" (п=19) 3,67 ±0,29 (п=15)

Боли в животе 2,19 ±0,16" (п=27) 3,45 ±0,28 (п=20)

Диарейный синдром 3,22 ±0,19" 5,41 ±0,36

Средний койко-день 4,97 ±0,22" 6,91 ±0,32

Примечание' * - р < 0,05, " - р < 0,01

Мы также провели анализ динамики регресса клинических симптомов ОКИ у больных по дням. На 3-й день терапии Пробифором у 72,2% детей исчезли проявления токсикоза, у 66,7% купировался диарейный синдром (в группе сравнения соответственно у 38,2% и у 14,7% детей). После 5-и дневного курса лечения антибактериальными препаратами клиническое выздоровление наступило у 61,8% больных, при этом диарея у 38,2% прекратилась лишь на 6-10 день. В основной группе лечение было эффективным на 5-й день в 97,2% случаев, и, только у 1 ребенка диарейный синдром затянулся до 7 дня, в связи с чем, лечение Пробифором было продлено еще на 2 дня.

Анализ динамики купирования клинических симптомов ОКИ в зависимости от степени тяжести выявил, что терапия Пробифором эффективна как при легких, так и средне-тяжелых формах ОКИ у детей. Клиническое выздоровление всех больных I группы с легкими формами ОКИ наступает на 3-й день лечения (в группе сравнения только у 23,1%), а при среднетяжелых формах - у 95,8% детей на 5-й день (в группе сравнения - у 52,4%).

Сравнение результатов повторных копроцитограмм показало, что после лечения Пробифором в большинстве случаев исчезают копрологические признаки воспаления и нарушения ферментативной и всасывательной функции ЖКТ, тогда как при лечении анти-

бактериальными препаратами патологические изменения в копрограммах регистрируются в два и более раза чаще.

Следовательно, использование Пробифора в качестве стартового этиотропного препарата при лечении легких и среднетяжелых форм ОКИ у детей старше года оказалось клинически эффективным и сопровождалось в большинстве случаев полной нормализацией копрограммы к периоду ранней реконвалесценции.

Сравнительный анализ продолжительности клинических симптомов ОКИ у больных II и III группы выявил, что включение в традиционную терапию Циклоферона способствует более быстрому купированию интоксикационного синдрома и приводит к значительному сокращению продолжительности местных проявлений ОКИ. В основной группе существенно раньше, чем у детей, получающих только антибиотики, проходили все проявления токсикоза, абдоминальные боли, метеоризм, нормализовался стул. Однако достоверной разницы в средней продолжительности рвоты выявлено не было (табл. 6).

Таблица 6.

Продолжительность основных клинических симптомов ОКИ у больных II и III группы, (М±т)

Симптомы Группы больных и средняя продолжительность (в днях) от начала лечения

II группа (Циклофе-рон+АБ) (п=34) III группа (АБ) (п=34)

Инфекционный токсикоз 3,21 ±0,13" 4,06 ± 0,22

Вялость 2,38 ±0,15* 2,94 ± 0,2

Сниженный аппетит 2,71 ±0,16" 3,56 ±0,2

Лихорадка 2,03 ±0,12* 2,59 ±0,21

Рвота 1,83 ±0,13 (п=29) 2,23 ±0,18 (п=30)

Обложенный язык 3,54 ±0,2* (п=28) 4,4 ±0,23 (п=25)

Метеоризм 2,67±0,19**(п=18) 3,67 ±0,29 (п=15)

Боли в животе 2,28±0,16**(п=25) 3,45 ±0,28 (п=20)

Диарейный синдром 3,82 ±0,18" 5,41 ±0,36

Средний койко-день 5,06 ±0,21" 6,91 ± 0,32

Примечание * - р < 0,05, - р < 0,01

Уже 3-й день терапии Циклофероном приводил к исчезновению инфекционного токсикоза у 70,6% больных (в группе сравнения - у 38,2%), диарейного синдрома - у 35,3% детей (в группе сравнения - у 14,7%). На 5-й день лечения Циклофероном в 94,1% случаев наступало клиническое выздоровление (в группе сравнения — у 61,8%). В результате анализа эффективности изучаемых методов лечения в зависимости от тяжести ОКИ было выявлено, что у подавляющего большинства больных II группы при легких формах заболевания клиническое выздоровление наступает на 4-й день лечения (90,9%), а при среднетяжелых формах - на 5-й день (91,3%). Тогда как в группе сравнения эти цифры составляют соответственно 69,6% и 52,4% .Срок пребывания в стационаре детей, получавших иммуномо-

дулятор Циклофсрон составил в среднем 5,06 ± 0,21 день, в группе сравнения - 6,91 ± 0,32 дня (р<0,01). Следовательно, в основной группе больных продолжительность курса антибактериальной терапии сокращалась примерно на 2 дня.

В повторных копроцитограммах детей, получавщих Циклоферон значительно реже, чем у детей группы сравнения, сохранялось наличие, как признаков воспалительного процесса, так и показателей нарушения ферментативной и всасывательной функции ЖКТ.

Таким образом, интенсификация терапии ОКИ у детей иммуномодулятором Циклоферон приводила к сокращению курса антибактериальной терапии и способствовала более ранней выписке больных из стационара.

Мы также сравнили эффективность лечения больных ОКИ пробиотиком Пробифор и иммуномодулятором Циклоферои. Существенной разницы в средней продолжительности общеинфекционного синдрома выявлено не было, однако на функциональные нарушения со стороны ЖКТ более быстрый эффект оказывало лечение Пробифором. Это проявлялось, прежде всего, на сроках купирования диарейного синдрома, длительность которого у детей в I группе была короче в среднем на 0,6 дня, р<0,05. На 2-й день терапии Пробифором у 33,3% больных исчезли проявления токсикоза, в то время как у детей II группы этот показатель был в 2 раза меньше (14,7%). К 3-му дню лечения количество детей, у которых отсутствовали симптомы токсикоза в I и II группах, практически сравнялось, на 5-й день токсикоз купировался у всех больных I и II групп (рис. 3).

—I группа - Пробифор А II группа - Циклоферон + АБ

Рисунок 3. Динамика исчезновения симптомов токсикоза по дням при ОКИ у детей в зависимости от метода терапии.

При анализе динамики исчезновения диарейного синдрома мы получили несколько иную картину. Если на 3-й день терапии пробиотиком диарейный синдром прошел у большей части детей (66,7%), то во II группе - только у 35,3%. Однако на 4-й день лечения Циклофероном количество детей с полным восстановлением характера стула увеличилось более чем в 2 раза и приблизилось к показателю больных, получавших пробиотик. На 5-й день диарея прошла у большинства детей в обеих группах (рис. 4).

I группа - Пробифор А II группа - Циклоферон + АБ

Рисунок 4. Динамика купирования диарейного синдрома по дням у детей с ОКИ в зависимости от метода терапии.

Обратная динамика по дням таких симптомов ОКИ, как лихорадка, вялость, снижение аппетита, вздутие живота, абдоминальные боли у больных сравниваемых групп была сопоставимая. Не было выявлено существенной разницы в длительности пребывания больных I и II группы в стационаре.

Таким образом, клиническая эффективность альтернативных методов лечения ОКИ с использованием пробиотика Пробифор как стартового средства и иммуномодулятора Циклоферон с целью интенсификации общепринятой антибактериальной терапии в целом сопоставима. Однако терапевтическое действие пробиотика Пробифор по-видимому, начинается в более ранние сроки (1-й - 2-й день), чем Циклоферона (3-й - 4-й день). Иммуно-модулятор Циклоферон, прежде всего, оказывает положительное влияние на интоксикационный синдром, а на фоне лечения Пробифором достигается выраженный и быстрый регресс как общих, так и местных проявлений ОКИ у детей.

Следует отметить, что переносимость пробиотика Пробифор и иммуномодулятора Циклоферон детьми была хорошей. За время наблюдения за больными не было зарегистрировано никаких побочных эффектов.

Сравнительная иммунологическая эффективность различных методов лечения

ОКИ у детей

В ходе работы мы также изучили динамику иммунологических показателей у больных ОКИ в зависимости от получаемого лечения. По исходным иммунологическим показателям обследованные группы были сопоставимы.

Проведенный нами сравнительный анализ данных показал, что к периоду ранней ре-конвалесценции у больных, получавших пробиотик Пробифор и иммуномодулятор Циклоферон, наблюдается активация фагоцитарного звена иммунитета: достоверно повышаются

средние значения ФА нейтрофилов, ФЧ и ИЗФ. При этом количество детей с низким значением ИЗФ в I и II группе в динамике сократилось ~ в 4 раза. У больных III группы показатели фагоцитоза существенно не изменились.

Как уже отмечалось, у детей с ОКИ при поступлении уровень IgA примерно в 2 раза был ниже нормативных данных. После терапии пробиотиком их содержание в сыворотке крови больных повысилось до нормальных значений. Концентрация IgA достоверно возросла и во II группе, но не достигла показателя здоровых детей. У больных, получавших антибактериальные препараты, содержание IgA не изменилось (рис. 5).

Идо лечения IgA ■ после лечения IgA

I группа

II группа

I группа

Рисунок 5. Динамика содержания сывороточного IgA у больных ОКИ I, II и III групп.

Выявлено также существенное повышение синтеза Ig М и G у больных I и II групп, тогда как у детей III группы в динамике наблюдалась лишь тенденция к их увеличению.

Продукция общего IgE к выписке из стационара в группе детей, получавших пробио-тик Пробифор, нормализовалась. Снижение синтеза общего IgE наблюдалось также при лечении больных Циклофероном, но разница была несущественной. В III группе детей концентрация IgE в динамике практически не изменилась (рис. 6).

Рисунок 6. Динамика содержания общего у больных ОКИ при различных

методах терапии.

К периоду ранней реконвалесценции содержание ИЛ-8 достоверно снижалось во всех группах больных: на фоне терапии Пробифором и Циклофероном концентрация ИЛ-8 приблизилась к нормальному уровню, на лечении антибактериальными препаратами - существенно превышала показатель здоровых детей (рис. 7).

®до лечения ИЛ-8 gnocne лечения ИЛ-В

90

80

70

с 60 S

■с 50 с

40

ё зо 20 10 0

Рисунок 7. Динамика содержания ИЛ-8 у больных ОКИ I, II и III групп.

На концентрацию в сыворотке крови больных ФНО-альфа более выраженное влияние оказывало лечение Пробифором - в I группе детей средний уровень ФНО-альфа нормализовался. Содержание ФНО-альфа у детей II группы в динамике достоверно снижалось, однако не достигало нормы, на фоне антибактериальной терапии - практически не изменилось (рис. 8).

60 50

с;

5

| 40

М

1 30

t; «

6 20 х 9 10

0

Рисунок 8. Динамика содержания ФНО-альфа у больных ОКИ I, II и III групп.

Учитывая наличие прямой корреляционной связи между ИЛ-8 и ФНО-альфа в начальном периоде ОКИ, мы попытались найти корреляцию между ними после окончания лечения. В результате определена прямая корреляционная связь между ИЛ-8 и ФНО-альфа у больных I и II группы. Эти данные свидетельствуют о наличии сложных взаимнорегули-рукмцих отношений между провосналительными цитокинами при ОКИ и подтверждают характерные для них синергидные эффекты.

Е]до лечения ФНО-альфа нпосле лечения ФНО-альфа

31 норма ■ IIP

щт ЯШт 1 ■ЭЕр

I группа II группа III группа

Таким образом, наиболее отчетливая положительная динамика исследуемых иммунологических показателей наблюдалась у детей на фоне лечения Пробифором. Полученные результаты подтверждают выраженную иммуномодулирующуго и противовоспалительную эффективность пробиотика, что, по-видимому, свидетельствуют о хорошей выживаемости микроколоний бифидобактерий в просвете ЖКТ, способности приживляться в слизистой оболочке кишечника и воздействовать на основные звенья патогенеза ОКИ. Оптимизация антибактериальной терапии ОКИ у больных II группы иммуномодулятором Циклоферон способствовала стимуляции фагоцитоза, активации гуморального звена иммунитета, нормализации концентрации ИЛ-8, достоверному снижению уровня ФНО-альфа. Следовательно, в условиях измененной реактивности детского организма интенсификация терапии ОКИ иммуномодулятором Циклоферон патогенетически обоснована и направлена с одной стороны на уничтожение возбудителя, а с другой — на повышение механизмов иммунологической защиты. У детей III группы к 7-8-му дню заболевания существенно снизилось содержание ИЛ-8, отмечалась тенденция к повышению синтеза сывороточных классов М и в. Не было выявлено влияния традиционно назначаемых антибактериальных препаратов на активность фагоцитоза, уровень ^Л, общего ^Е, концентрацию ФНО-альфа.

Результаты нашего исследования убедительно подтверждают преимущество альтернативных методов лечения, имеющих этиопатогенетическую направленность, над общепринятой антибактериальной терапией ОКИ у детей и являются достаточным основанием для их широкого применения в практической деятельности педиатра.

ВЫВОДЫ

1. ОКИ чаще развиваются у детей до 7 лет жизни (82,6%), имеющих неблагоприятный преморбидный фон (67,3%) и получающих на 1-м году жизни раннее смешанное и искусственное вскармливание (56,8%), а также у мальчиков по сравнению с девочками. Клиническая характеристика ОКИ зависит от топики поражения ЖКТ, характера диарейного синдрома и тяжести течения. По характеру преобладают «инвазивные» диареи, по тяжести -среднетяжелые формы.

2. ОКИ у детей старше года сопровождаются выраженными иммунологическими нарушениями: недостаточностью фагоцитарного звена неспецифической защиты, дисгаммаг-лобулинемией (на фоне дефицита ^ класса А обеспеченность \g классов М и О существенно повышена), резким нарастанием уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-8 и ФНО-альфа). Наиболее низкие показатели фагоцитарной активности нейтрофилов и продукции иммуноглобулинов основных классов обнаружены в младшей возрастной группе, что свидетельствует о наименьшей защищенности от инфекции детей от 1 года до 3 лет жизни и способствует более частому развитию у них среднетяжелых форм ОКИ.

3. В начальном периоде ОКИ наблюдается гиперпродукция ^ класса Е, что отражает заинтересованность антител реагинового типа в патогенезе кишечных инфекций у детей. Активация синтеза общего ^Е у больных в условиях дефицита ^ класса А, с одной стороны, связана с повышением проницаемости слизистой оболочки кишечника для аллергенов, а с другой стороны, носит компенсаторный характер и диктует необходимость применения у этих больных препаратов, обладающих антиаллергическим действием.

4. Использование пробиотика Пробифор в качестве стартового средства этиотропной терапии легких и среднетяжелых форм ОКИ у детей старше года позволяет достичь более быстрого и выраженного клинического эффекта, чем традиционная терапия общепринятыми антибактериальными препаратами. На фоне лечения Пробифором у больных наблюдается отчетливая положительная динамика иммунологических показателей: активируется фагоцитоз, нормализуется продукция ^А, нарастают уровни ^М и ^О, концентрации про-воспалительных цитокинов (ИЛ-8, ФНО-альфа) и общего 1ёЕ снижаются до показателей здоровых детей. Это свидетельствует об иммуномодулирующей, противовоспалительной и, по-видимому, противоаллергической эффективности пробиотика Пробифор.

5. Интенсификация традиционной терапии ОКИ у детей иммуномодулятором Цикло-ферон сопровождается активацией фагоцитарного и гуморального звена иммунитета, нормализацией продукции провоспалительных цитокинов, что приводит к положительному клиническому результату за счет уменьшения продолжительности интоксикационного синдрома и местных проявлений ОКИ, сокращению курса антибактериальной терапии в среднем на 2 дня и способствует более ранней выписке больных из стационара.

6. Нормализация уровней ИЛ-8 и ФНО-альфа в сыворотке крови у детей с ОКИ может служить дополнительным патогенетическим критерием купирования воспалительного процесса в ЖКТ и клинического выздоровления.

7. Полученные результаты высокой клинико-иммунологической эффективности лечения ОКИ пробиотиком Пробифор и оптимизации традиционной терапии иммуномодулятором Циклоферон в условиях измененной реактивности детского организма подтверждают преимущества альтернативных методов лечения, имеющих этиопатогенетическую направленность, над общепринятой антибактериальной терапией ОКИ и позволяют рекомендовать их для широкого применения в практической деятельности педиатра.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Терапию ОКИ у детей старше года на современном этапе необходимо проводить с учетом существенных иммунологических нарушений, выявляемых уже на ранних сроках заболевания.

2. В качестве стартового этиотроиного средства лечения в ранние сроки ОКИ у детей старше года амбулаторно и в условиях стационара рекомендуется использовать пробиотик последнего поколения Пробифор при легких формах заболевания по 1 пакетику х 2 раза в день, при среднетяжелых формах - по 1 пакетику х 3 раза в день, в течение 3-6 дней.

3. В традиционную антибактериальную терапию ОКИ рекомендуется включать табле-тированную форму иммуномодулятора Циклоферон из расчета 6-10 мг/кг массы тела per os один раз в сутки коротким курсом — в первые два дня поступления в стационар, далее на 4-й и 6-й день.

4. При ОКИ у детей старше года рекомендуется определять сывороточные концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-8 и ФНО-альфа в динамике заболевания. Нормализация их продукции может служить дополнительным критерием купирования воспалительного процесса на уровне слизистой оболочки ЖКТ.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гуссоева И.Г. «Пробифор» в лечении острых кишечных инфекций у детей // Сборник материалов четвертой конференции молодых ученых СОГМА «Молодые ученые - медицине и практическому здравоохранению». - Владикавказ, 2005. - С. 32-33.

2. Гуссоева И Г., Рамонова A.M., Геладзе H.A. Влияние пробифора на клиническое течение острых кишечных инфекций у детей и динамику некоторых иммунологических показателей // Научно-практический журнал «Педиатрическая фармакология». Сборник материалов научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии». - М. - 2005. - Приложение. - С. 64-65.

3. Гуссоева И.Г., Рамонова A.M., Геладзе H.A., Цопбоева А.Д. Опыт использования иммуномодулятора «Циклоферон» в комплексной терапии острых кишечных инфекций у детей // Материалы IV российского конгресса детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей». - М., 2005. - С. 60

4. Гуссоева И.Г., Геладзе Н.А.Интенсификация терапии острых кишечных инфекций у детей иммуномодулятром Циклоферон // Материалы пятой научной конференции молодых ученых СОГМА «Молодые ученые - медицине». - Владикавказ, 2006. - С. 36-37.

5. Ботвиньева В.В., Гуссоева И.Г., Филянская Е.Г. Оптимизация лечения детей острыми кишечными инфекциями // Научно-практический журнал «Вопросы современной педиатрии». Материалы X Конгресса педиатров России. - М., 2006. - том 5. -№1. - С. 76.

6. Гуссоева И.Г., Ботвиньева В.В., Филянская Е.Г. Клинико-иммунологическая эффективность препарата B.Bifidum при лечении острых кишечных инфекций у детей // Научно-практический журнал «Вопросы современной педиатрии». Материалы X Конгресса педиатров России. - М., 2006.-том5,- №1.-С. 133.

7. Гуссоева И.Г., Рамонова A.M., Ботвиньева В.В., Филянская Е.Г., Геладзе H.A. Динамика концентрации цитокинов в крови у детей с острыми кишечными инфекциями на фоне антибактериальной терапии // Журнал «Педиатрическая фармакология». Сборник материалов научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии». -М., 2006. -С. 36.

8. Филянская Е.Г., Ботвиньева В.В., Гуссоева И.Г., Джгаркава И.З. Применение пробиоти-ков у детей с острыми кишечными инфекциями // Журнал «Педиатрическая фармакология». Сборник материалов научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии». - М., 2006. - С. 125.

9. Гуссоева И.Г., Рамонова A.M., Ботвиньева В.В., Филянская Е.Г., Геладзе H.A. Иммунологическая характеристика острых кишечных инфекций у детей Н Аллергология и иммунология. - 2006. - том 7. - №3. - С. 337.

10. Гуссоева И.Г., Рамонова A.M., Геладзе H.A. Течение острых кишечных инфекций у детей и динамика показателей фагоцитоза при различных методах лечения // Материалы VI Международной конференции «Инновационные технологии для устойчивого разветия горных территорий». - Владикавказ, 2007. - С. 336-337.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

^А..................................иммуноглобулины класса А

1§Е...................................иммуноглобулины класса Е

1§в...................................иммуноглобулины класса в

^М.................................иммуноглобулины класса М

ИЗФ.................................индекс завершенности фагоцитоза

ИЛ—8...............................интерлейкин - 8

ИФА................................иммуноферментный анализ

ОКИ.................................острые кишечные инфекции

ОРЗ..................................острые респираторные заболевания

РДКБ...............................республиканская детская клиническая больница

РСО-Алания...................республика Северная Осетия-Алания

УПМ................................условно-патогенные микроорганизмы

ФА..................................фагоцитарная активность

ФНО-альфа...................фактор некроза опухолей - альфа

ФЧ...................................фагоцитарное число

Информационно-издательский отдел ГОУ ВПО СОГМА Росздрава Подписано в печать 03 09 2008г Тираж 100 экз Формат издания 60 х 90 уел печ л 1,0 Заказ № 63

 
 

Оглавление диссертации Гуссоева, Ирина Гурамовна :: 2008 :: Ростов-на-Дону

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЯХ У ДЕТЕЙ, ПРОБЛЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Острые кишечные инфекции у детей на современном этапе.

1.2. Пробиотики - препараты третьего тысячелетия в лечение острых кишечных инфекций у детей.

1.3. Состояние иммунного статуса при острых кишечных инфекциях у детей и возможности его коррекции.

Глава 2. ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объем исследования.

2.2. Методы и нормативы исследования.

2.2.1. Определение уровней иммуноглобулинов классов А, М и G.

2.2.2. Определение уровня общего иммуноглобулина Е.

2.2.3. Определение уровня интерлейкина — 8.

2.2.4. Определение уровня фактора некроза опухолей - альфа.

2.2.5. Методика исследования фагоцитоза.

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ СТАРШЕ ГОДА.

Глава 4. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ДЕТЕЙ С ОСТРЫМИ КИШЕЧНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ.

4.1. Результаты исследования фагоцитоза у детей больных острыми кишечными инфекциями.

4.2. Показатели иммуноглобулинов классов А, М, G при острых кишечных инфекциях у детей.

4.3. Результаты исследования уровня иммуноглобулина Е в сыворотке крови у детей с острыми кишечными инфекциями.

4.4. Исследование содержания провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ФНО-альфа) в сыворотке крови у детей с острыми кишечными инф екциями.

Глава 5. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ТЕРАПИИ ДЕТЕЙ БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ КИШЕЧНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ.

5.1. Пробиотик Пробифор, как препарат выбора стартовой этио-тропной терапии острых кишечных инфекций у детей. Клиническая эффективность.

5.2. Интенсификация терапии острых кишечных инфекций у детей иммуномодулятором Циклоферон.

5.3. Сравнительная характеристика альтернативных методов лечения острых кишечных инфекций у детей.

5.4. Сравнительная иммунологическая эффективность различных методов лечения острых кишечных инфекций у детей.

 
 

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Гуссоева, Ирина Гурамовна, автореферат

Острые кишечные инфекции (ОКИ) до настоящего времени продолжают занимать одно из лидирующих мест в структуре инфекционной патологии детского возраста (В.Ф. Учайкин, 1999; В.В. Малеев, 2004; Jean-Pierre Chouraki et al., 2004). По данным официальной статистики в 2006 г. заболеваемость ОКИ детей до 14 лет в нашей стране выросла и составила 500,5 (установленной этиологии) и 1096,9 (неустановленной этиологии) на 100 тыс. детского населения. Высокой остается и смертность от ОКИ - каждый год в мире от диарейных заболеваний умирает около 5 млн. детей, в Российской Федерации показатели смертности колеблются от 0,19 до 0,97 на 100 тыс. населения (В.Ф. Учайкин с соавт., 2005; Guandalini S., 2002).

Низкая антигенная чужеродность возбудителей в отношении человека, слабой напряженности кратковременный иммунитет делают возможным нередкое развитие повторных ОКИ у детей, что для организма ребенка не проходит бесследно, в частности, становясь причиной широко распространенных хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (Н.В. Воротын-цева, 2001; А.А. Новокшонов с соавт., 1999).

Несмотря на всестороннюю и глубокую изученность проблемы ОКИ, на современном этапе, многие вопросы требуют пересмотра и дальнейшего исследования. Согласно данным литературы в последние годы ОКИ у детей все чаще протекают на фоне значительных нарушений в иммунном статусе, мало зависящих от природы этиологического фактора инфекции (О.В. Тихомирова с соавт., 2003; Е.Г. Климовицкая с соавт., 2002; Oullette Andre J., 1999). Однако сведения о состоянии различных звеньев иммунитета у детей с ОКИ недостаточные и противоречивые. Не до конца выяснена степень участия цитокиновой системы при развитии воспалительного процесса в слизистой оболочке ЖКТ, в литературе имеются лишь отдельные публикации, посвященные изучению про-воспалительных цитокинов при данной патологии.

В условиях измененной реактивности детского организма, меняющейся этиологической структуры ОКИ (возрастание удельного веса вирусных диарей и диарей, обусловленных антибиотикорезистентными штаммами) большое значение приобретает проблема тактики рационального лечения кишечной патологии у детей (А.В. Горелов с соавт., 2005; А.В. Чернышков, 2003; Zvizdic S. et al., 2004). Общепринятая терапия с использованием антибактериальных препаратов, назначаемая практически при всех формах ОКИ, имеет этиотропно-симптоматическую направленность, часто не приводит к положительному клиническому эффекту, наносит ощутимый ущерб растущему организму ребенка, оказывая токсическое воздействие на его органы и системы (Н.В. Воротынце-ва, 2001; С.В. Бельмер, 2004; Turck D. et al. 2003). Это диктует безусловную необходимость поиска более эффективных и безопасных средств лечения. Достойной альтернативой антибактериальным препаратам в перспективе могут; стать пробиотики, интерес к которым в последнее десятилетие значительно вырос во всем мире (Д.В. Усенко с соавт., 2004; Sullivan A., Nord С.Е., 2005; Meier R. et al., 2005). В качестве стартового этиотропного средства для лечения ОКИ предлагается пробиотик IV поколения Пробифор (А.А. Новокшонов с соавт., 2002; В.Ф. Учайкин с соавт., 2004). Получены доказательства выраженной клинической эффективности препарата, однако комплексные клинико-иммунологические исследования не проводились. Большой практический интерес представляет также интенсификация антибактериальной терапии ОКИ иммуномодуляторами, возможность и система использования которых до настоящего времени не определены в полной мере.

В связи с изложенным изучение клинического течения и иммунопатоге-нетических механизмов развития ОКИ у детей, а также возможности использования альтернативных методов лечения на основании комплексного исследования их клинико-иммунологической эффективности является чрезвычайно актуальным.

Цель исследования

Изучение особенностей клинического течения острых кишечных инфекций и динамики некоторых показателей иммунного статуса и цитокиновой системы у детей с целью обоснования оптимизации этиотропного и патогенетического лечения данной патологии.

Задачи исследования

1. Изучить клиническую характеристику ОКИ у детей от одного года до 14 лет жизни в зависимости от пола, возраста, формы тяжести, характера диарей-ного синдрома и уровня поражения ЖКТ.

2. Изучить состояние некоторых параметров иммунной системы у детей с ОКИ (фагоцитарную активность нейтрофилов, обеспеченность сывороточными Ig классов А, М, G, продукцию общего IgE и провоспалительных цитокинов:

- ИЛ-8, ФНО-альфа).

3. Оценить клинико-иммунологическую эффективность пробиотика нового поколения (Пробифора) при использовании его в качестве стартового этиотропного средства лечения ОКИ у детей от одного года до 14 лет жизни.

4. Определить влияние иммуномодулятора (индуктора интерферона - Цик-лоферон) на клиническое течение ОКИ у детей и динамику изучаемых иммунологических показателей при включении его в общепринятую терапию.

5. Провести сравнительную оценку эффективности традиционной антибактериальной терапии ОКИ у детей от одного года до 14 лет жизни с исследуемыми альтернативными методами лечения.

Научная новизна исследования

1. Впервые проведена комплексная оценка клинического течения и динамики показателей фагоцитарного, гуморального звеньев иммунитета и цитокиновой системы у детей с ОКИ от одного года до 14 лет жизни в зависимости от возраста, пола, тяжести течения заболевания и лечения.

2. Показано, что в условиях республики Северная Осетия - Алания (РСО-Алания) ОКИ чаще развиваются у детей, имеющих неблагоприятный преморбидный фон. По характеру патологического процесса в ЖКТ преобладают «ин-вазивные» диареи, по тяжести - среднетяжелые формы.

3. Установлено, что у детей в начальном периоде ОКИ имеют место значительные нарушения со стороны фагоцитарного и гуморального звеньев иммунитета, высокая активность провоспалительных цитокинов ФНО-альфа и ИЛ-8. Определена корреляционная зависимость между показателями ФНО-альфа и ИЛ-8 в начальном периоде ОКИ и в периоде ранней реконвалесценции.

4. Впервые выявлено, что на начальных этапах развития ОКИ на фоне недостаточности Ig класса А наблюдается гиперпродукция Ig класса Е, что свидетельствует о заинтересованности антител реагинового типа в патогенезе кишечных инфекций у детей.

5. Показано, что клиническая эффективность пробиотика нового поколения (Пробифора) как стартового этиотропного средства при лечении ОКИ у детей~ обусловлена его выраженными иммуномодулирующими, противовоспалительными и противоаллергическими свойствами.

6. Доказана целесообразность включения иммуномодулятора (индуктора интерферона - Циклоферон) коротким курсом в комплексную традиционную терапию ОКИ у детей, что подтвердилось выраженным клиническим эффектом и позитивными изменениями в иммунном статусе.

7. Дано научное обоснование преимущества альтернативных методов лечения ОКИ у детей, имеющих этиопатогенетическую направленность над общепринятой терапией с использованием антибактериальных препаратов.

Практическая значимость работы

1. Полученные результаты способствуют более углубленному пониманию патогенетических механизмов развития ОКИ у детей.

2. При выборе тактики лечения ОКИ у детей старше года на современном этапе следует учитывать выявленные нарушения в иммунном статусе, отдавая предпочтение методам терапии, имеющим этиопатогенетическую направленность. Повышение уровня общего IgE у детей с ОКИ диктует необходимость применения препаратов, обладающих антиаллергическим действием.

3. Доказанная клинико-иммунологическая эффективность пробиотика нового поколения (Пробифора) позволяет рекомендовать его в качестве стартового этиотропного средства при лечении легких и среднетяжелых форм ОКИ у детей старше года.

4. На основании полученных данных предлагается в традиционную антибактериальную терапию детей с ОКИ включать коротким курсом индуктор интерферона (Циклоферон).

5. Рекомендуется при ОКИ у детей старше года определять уровни ИЛ-8 и ФНО-альфа в динамике заболевания. Нормализация их продукции может служить дополнительным критерием купирования воспалительного процесса на уровне слизистой оболочки ЖКТ и клинического выздоровления.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Острые кишечные инфекции чаще развиваются у детей с отягощенным преморбидным фоном. Клиническая картина заболевания зависит от топики поражения ЖКТ, характера диарейного синдрома и тяжести течения. По характеру преобладают «инвазивные» диареи, по тяжести - среднетяжелые формы.

2. Острые кишечные инфекции у детей старше года протекают на фоне значительных изменений со стороны фагоцитарного и гуморального звеньев иммунитета, цитокиновой системы.

3. Альтернативные методы лечения острых кишечных инфекций у детей старше года, имеющие этиопатогенетическую направленность — использование пробиотика Пробифор в качестве стартового этиотропного препарата и интенсификация антибактериальной терапии иммуномодулятором Циклоферон обеспечивают более высокую клиническую и иммунологическую эффективность по сравнению с традиционной антибактериальной терапией.

4. Пробиотик Пробифор обладает выраженным иммуномодулирующим, противовоспалительным и антиаллергическим действием, что подтверждается активацией фагоцитоза, гуморального звена иммунитета, нормализацией уровней провоспалительных цитокинов и IgE у детей с острыми кишечными инфекциями при использовании его в качестве стартового этиотропного препарата.

Внедрение результатов работы

Основные результаты исследований внедрены в работу кишечных отделений республиканской детской клинической больницы г. Владикавказа. Материалы работы используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами 6 курса педиатрического факультета Северо-Осетинской государственной медицинской академии.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 4-й и 5-й конференциях молодых ученых Северо-Осетинской государственной медицинской академии «Молодые ученые — медицине» (Владикавказ 2005, 2006), X Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006), заседании Северо-Осетинского отделения Всероссийского общества педиатров (Владикавказ, 2006), научно-практических конференциях СевероОсетинского регионального отделения РАЕ (Владикавказ 2006, 2007), VI Международной конференции «Инновационные технологии для устойчивого развития горных территорий» (Владикавказ, 2007).

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе в центральной печати.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, объема и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 204 литературных источника (113 отечественных и 91 зарубежных). Работа иллюстрирована 41 таблицей и 44 рисунками.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологическая характеристика и вопросы оптимизации лечения острых кишечных инфекций у детей старше года"

153 Выводы

1. ОКИ чаще развиваются у детей до 7 лет жизни (82,6%), имеющих неблагоприятный преморбидный фон (67,3%) и получающих на 1-м году жизни раннее смешанное и искусственное вскармливание (56,8%), а также у мальчиков по сравнению с девочками. Клиническая характеристика ОКИ зависит от топики поражения ЖКТ, характера диарейного синдрома и тяжести течения. По характеру преобладают «инвазивные» диареи, по тяжести — среднетяжелые формы.

2. ОКИ у детей старше года сопровождаются выраженными иммунологическими нарушениями: недостаточностью фагоцитарного звена неспецифической защиты, дисгаммаглобулинемией (на фоне дефицита Ig класса А обеспеченность Ig классов М и G существенно повышена), резким нарастанием уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-8 и ФНО-альфа). Наиболее низкие показатели фагоцитарной активности нейтрофилов и продукции иммуноглобулинов основных классов обнаружены в младшей возрастной группе, что свидетельствует о наименьшей защищенности от инфекции детей от 1 года до 3 лет жизни и способствует более частому развитию у них средне-тяжелых форм ОКИ.

3. В начальном периоде ОКИ наблюдается гиперпродукция Ig класса Е, что отражает заинтересованность антител реагинового типа в патогенезе кишечных инфекций у детей. Активация синтеза общего IgE у больных в условиях дефицита Ig класса А, с одной стороны, связана с повышением проницаемости слизистой оболочки кишечника для аллергенов, а с другой стороны, носит компенсаторный характер и диктует необходимость применения у этих больных препаратов, обладающих антиаллергическим действием.

4. Использование пробиотика Пробифор в качестве стартового средства этиотропной терапии легких и среднетяжелых форм ОКИ у детей старше года позволяет достичь более быстрого и выраженного клинического эффекта, чем традиционная терапия общепринятыми антибактериальными препаратами. На фоне лечения Пробифором у больных наблюдается отчетливая положительная динамика иммунологических показателей: активируется фагоцитоз, нормализуется продукция IgA, нарастают уровни IgM и IgG, концентрации провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ФНО-альфа) и общего IgE снижаются до показателей здоровых детей. Это свидетельствует об иммуномо-дулирующей, противовоспалительной и, по-видимому, противоаллергической эффективности пробиотика Пробифор.

5. Интенсификация традиционной терапии ОКИ у детей иммуномодуля-тором Циклоферон сопровождается активацией фагоцитарного и гуморального звена иммунитета, нормализацией продукции провоспалительных цитокинов, что приводит к положительному клиническому результату за счет уменьшения продолжительности интоксикационного синдрома и местных проявлений ОКИ, сокращению курса антибактериальной терапии в среднем на 2 дня и способствует более ранней выписке больных из стационара.

6. Нормализация уровней ИЛ-8 и ФНО-альфа в сыворотке крови у детей с ОКИ может служить дополнительным патогенетическим критерием купирования воспалительного процесса в ЖКТ и клинического выздоровления.

7. Полученные результаты высокой клинико-иммунологической эффективности лечения ОКИ пробиотиком Пробифор и оптимизации традиционной терапии иммуномодулятором Циклоферон в условиях измененной реактивности детского организма подтверждают преимущества альтернативных методов лечения, имеющих этиопатогенетическую направленность, над общепринятой антибактериальной терапией ОКИ и позволяют рекомендовать их для широкого применения в практической деятельности педиатра.

Практические рекомендации

1. Терапию ОКИ у детей старше года на современном этапе необходимо проводить с учетом существенных иммунологических нарушений, выявляемых уже на ранних сроках заболевания.

2. В качестве стартового этиотропного средства лечения в ранние сроки ОКИ у детей старше года амбулаторно и в условиях стационара рекомендуется использовать пробиотик последнего поколения Пробифор при легких формах заболевания по 1 пакетику х 2 раза в день, при среднетяжелых формах - по 1 пакетику х 3 раза в день, в течение 3-6 дней.

3. В традиционную антибактериальную терапию ОКИ рекомендуется включать таблетированную форму иммуномодулятора Циклоферон из расчета 6-10 мг/кг массы тела per os один раз в сутки коротким курсом — в первые два дня поступления в стационар, далее на 4-й и 6-й день.

4. При ОКИ у детей старше года рекомендуется определять сывороточные концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-8 и ФНО-альфа в динамике заболевания. Нормализация их продукции может служить дополнительным критерием купирования воспалительного процесса на уровне слизистой оболочки ЖКТ.

156

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Гуссоева, Ирина Гурамовна

1. Азиз Азизур Рахман. Клинико-иммунологическая характеристика сальмо-неллеза у детей раннего возраста и оценка эффективности лечения лак-тоглобулином: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. - Ростов-на-Дону, 1995. -29 с.

2. Аладышева Ж. Новый пробиотик пробифор открытие года // Фармацевтический вестник. - 2001. - №25 (224). - С. 22.

3. Атауллаханов Р.И., Гинцбург A.JI. Иммунитет и инфекция: динамичное противостояние живых систем // Детские инфекции. 2005. - №1. - С. 11-21.

4. Бабаченко И.В., Субботина М.Д., Тимченко В.Н. с соавт. Опыт применения Ронколейкина в комплексной терапии детей больных острыми кишечными инфекциями // Мат. научной конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2000». СПб., 2000. - С. 22-27.

5. Бельмер С.В. Антибиотик-ассоциированный дисбактериоз кишечника // РМЖ. 2004. - Т. 12. -№3. - С. 148-151.

6. Бехтерева М.К., Тихомирова О.В., Железникова Г.Ф. Иммуномодули-рующая терапия у детей с иерсиниозной инфекцией // Детские инфекции. -2003.-№2.-С. 40-43.

7. Боковой А.Г. Пробиотики как иммуномодуляторы при острых инфекционных заболеваниях у детей // Мат. Всероссийской научно-практической конференции «Вакцинопрофилактика, иммунотерапия, иммунокоррек-ция». СПб., 2004. - С. 9.

8. Бондаренко В.М., Грачева Н.М., Мацулевич Т.В., Воробьев А.А. Микроэкологические изменения кишечника и их коррекция с помощью лечебно-профилактических препаратов // Российский журнал гастроэнт., гепатол., колопр. 2003. - приложение №20. - С. 66-76.

9. Васильева И.А., Жахов А.В., Трофимов А.В., Ищенко A.M., Киселев О.В. Исследование цитокинов при среднетяжелых формах гриппозной инфекции и других ОРЗ в условиях комплексной терапии // Цитокины и воспаление. 2003. - Т.2. - №2 - С. 23-27.

10. Ю.Володин Н.Н., Коршунов В.М., Агафонова С.А. Защитная система желудочно-кишечного тракта у детей // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004. - Т.З. - №2. - С. 62-67.

11. П.Воротынцева Н.В., Мазанкова JI.H. Острые кишечные инфекции у детей. М.: Медицина, 2001. - 480 с.

12. Гланц С.А. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. — М.: Практика, 1999.-459 с.

13. Горелов А.В., Милютина Л.Н., Усенко Д.В. Клинические рекомендации по диагностике и лечению острых кишечных инфекций у детей: Пособие для врачей. М., 2005. - 106 с.

14. Горелов А.В., Милютина Л.Н., Усенко Д.В. Лечение острых кишечных инфекций у детей: Пособие для врачей. М., 2003. - 48 с.

15. Горячева Л.Г., Романцов М.Г., Ботвиньева В.В. Циклоферон. Эффективное средство для педиатрии: Руководство для врачей. — СПб., 2002. — 95 с.

16. Греф Дж. Педиатрия: Пер. с англ. М.: Практика, 1997. - 912 с.

17. Грицай И.В. Клинико-патогенетическое значение показателей адаптационной и иммунологической защиты при моно- и миксткишечных инфекциях у детей: Дисс. . канд. мед. наук. СПб., 2000. - 180 с.

18. Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике // Цитокины и воспаление. 2003. - Т.2. - №3 - С. 20-35.

19. Долгих В.Т. Основы иммунопатологии. Н.Новгород: НГМА, 1998. - 208 с.

20. Дубровская М.И., Мухина Ю.Г., Нетребенко O.K. Пробиотики и формирование микробиоценоза у детей первого года жизни // Лечащий врач. -2003.-№5.-С. 58-60.

21. Иванова В.В., Железникова Г.Ф., Шилова И.В. Иммунопатогенез инфекционной болезни у детей // Детские инфекции. — 2005. №1. - С. 6-10.

22. Игнатов П.Е. Иммунитет и инфекция. Возможности управления. М.: Время, 2002.-352 с.

23. Каджаева Э.П. Этиологическая структура и вопросы этиотропной терапии острых кишечных инфекций бактериальной этиологии у детей: Автореферат дисс. . канд. мед. наук. М., 2006. - 23 с.

24. Калмыкова А.И. Пробиотики: терапия и профилактика заболеваний. Укрепление здоровья // НПФ «Био-Веста»; СибНИПТИП СО РАСХН. Новосибирск, 2001. - 208 с.

25. Климовицкая Е.Г. Клинико-бактериологическая и иммунологическая эффективность пробиотиков Бифидумбактерина форте и Бифиформа при лечении острых кишечных инфекций у детей раннего возраста: Дисс. . канд. мед. наук. Ярославль, 2001. - 161 с.

26. Коршунов В.М., Володин Н.Н., Агафонова А.С., Коршунова О.В. Влияние пробиотиков и биотерапевтических препаратов на иммунную систему организма-хозяина // Педиатрия. 2002. - №5. — С. 92-100.

27. Котлярова С.И., Грицай И.В. Нейроэндокринная адаптация и иммунологическая защита при дизентерии, сальмонеллезе и их ассоциированной форме у детей // Детские инфекции. 2004. - №4. - С. 14-17.

28. Краснов В.В., Шиленок А.И., Кузенкова Л.А., Кубышева Н.И. Инфекционный мононуклеоз. Клиника, диагностика, современные принципы лечения: Пособие для врачей. СПб.; Нижний Новгород, 2003. — 44 с.

29. Краснов М.В., Ботвиньева В.В., Ботвиньев O.K. Дисбактериоз кишечника у детей: Конспект лекций. — Чебоксары, 1995. — 32 с.

30. Круглов Ю.В. Антибиотикоустойчивость Sh Sonne и Sh Flexneri // Республиканский сборник «Кишечные инфекции». Киев, 1991. - С. 9-11.

31. Куприна Н.П., Феклисова Л.В., Середина Е.Ю. Клинико-лабораторная характеристика острого периода диарей у детей // Детские инфекции. -2004.-№3(8).-С. 31-33.

32. Липперт Г. Международная система единиц в медицине. М.: Медицина, 1980.-352 с.

33. Лучшев В.И., Шахмарданов М.З., Исаев Н.П., Корнилова И.И., Юшкова Е.А., Опухова М.П., Пронина А.Э. Клиническое течение шигеллеза Флекснера на современном этапе // Сборник научных трудов. СПб., 1996.-С. 69.

34. Лыкова Е.А. Применение пробиотика Пробифор у детей и взрослых в стационарах // Больница. 2002. - №4. - С. 14.

35. Мазанкова Л.Н, Боровик Т.Э, Рославцева Е.А. Осмотическая диарея у детей и принципы патогенетического лечения // Вопросы современной педиатрии. 2003. - Т.2. - №4. - С. 47-53.

36. Мазанкова Л.Н, Лыкова Е.А. Пробиотики: характеристика препаратов и выбор в педиатрической практике // Детские инфекции. — 2004. №1 — С. 18-23.

37. Мазанкова Л.Н, Новокшонов А.А, Майкова И.Д. Микробиоценоз кишеч7 ника и иммунитет // Детские инфекции. 2007. — №1. - С. 9-12.

38. Малеев В.В. Инфекционные болезни в России: проблемы и пути их решения // Инфекционные болезни. 2004. - Т.2. - №4. - С. 7-11.

39. Мацулевич Т.В. Лечение острых кишечных инфекций у взрослых иммунобиологическим препаратом пробифор // Медицинский вестник. — 2003.- Вып. 29.

40. Машилов В.П, Ющук Н.Д, Бродов Л.Е. и др. Пути улучшения диагностики и лечения больных с острыми кишечными инфекциями на догоспитальном этапе // Тер. арх. — 1991. — № 11. — с. 10-11.

41. Маянский А.Н. Дисбактериоз: иллюзии и реальность // Педиатрия. — 2000.- №4. С. 80-88.

42. Мескина Е.Р. Эффективность иммунокоррегирующей терапии препаратами интерферона у детей с острыми кишечными инфекциями // Мат. Всероссийской научно-практической конференции «Вакцинопрофилактика, иммунотерапия, иммунокоррекция». СПб., 2004. - С. 57.

43. Милютина Л.Н., Горелов А.В., Воротынцева Н.В. Диагностика и комплексная терапия острых кишечных инфекций у детей: Пособие для врачей.-М., 1999.-86 с.

44. Мухина Ю.Г., Дубровская М.И., Нетребенко O.K. Микрофлора кишечника и пробиотики // Детская больница. 2005. - №4(22). - С. 40-45.

45. Нестерова И.В., Сепиашвили Р.И. Иммунотропные препараты и современная иммунотерапия в клинической иммунологии и медицине // Аллергология и иммунология. 2000. - Т.1. - №3 - С. 18-28.

46. Нижевич А.А., Хасанов Р.Ш., Нуртдинова Н.М. с соавт. Антибиотик-ассоциированный дисбактериоз кишечника у детей // Детская гастроэнтерология. 2005. - №2. - С. 3-6.

47. Новокшонов А.А. Этиопатогенетическая терапия острых кишечных инфекций у детей // Журнал Наука. 1999. - №46. - С. 152.

48. Новокшонов А.А., Гаспарян М.О., Соколова Н.В., Мацулевич Т.В., Дорошенко Е.О. Опыт лечения острых кишечных инфекций у детей высокими дозами пробиотиков // Педиатрия. 2002. - №5. - С. 108-112.

49. Новокшонов А.А., Мазанкова JI.H., Соколова Н.В. Патогенетическое обоснование оптимальной терапии острых кишечных инфекций у детей // Детские инфекции. 2002. - №1. - С. 32-38.

50. Новокшонов А.А., Мацулевич Т.В. Острые кишечные инфекции актуальная проблема здравоохранения // Консилиум. - 1999. — №9. - С. 30- 32.

51. Новокшонов А.А., Соколова Н.В., Галеева Е.В., Крапивина И.В., Портных О.Ю. Пробиотик Бифиформ — альтернатива этиотропной антибиотико- и химиотерапии острых кишечных инфекций у детей // Детские инфекции. 2003. - №3. - С. Зб^Ю.

52. Новокшонов А.А., Соколова Н.В., Галеева Е.В., Курбанова Г.М., Портных О.Ю., Учайкин В.Ф. Иммунотерапия при острых кишечных инфекциях у детей. Опыт использования нового иммуномодулятора «Гепон» // Детские инфекции. 2003. -№1. - С. 32-36.

53. Новокшонов А.А., Соколова Н.В., Портных О.Ю. Опыт применения пробиотика бифиформ при острых кишечных инфекциях у детей // Мат. I Конгресса педиатров — инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». — М., 2002. С. 137-138. i

54. Петров Р.В. Иммунология. М.: Медицина, 1987. - 414 с.

55. Покровский В.И., Гордиенко С.П., Литвинова В.И. Иммунология инфекционного процесса. М., 1993. - 306 с.

56. Покровский В.И., Пак С.Г., Брико Н.И., Данилкин Б.К. Инфекционные болезни и эпидемиология. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 816 с.

57. Пшенисова А.С., Дарджания М.А. Характеристика иммунного статуса при эшерихиозной инфекции у детей // Мат. Второго конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». М., 2003. - С. 161-162.

58. Разживин А.П. Дисбиотические состояния у детей. Клиника, диагностика и лечение: Учебное пособие. Нижний Новгород, 1999. - 68 с.

59. Резолюция V Российского Конгресса детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» // Детские инфекции. 2007. - №1. - С. 4-8.

60. Ройт А. Основы иммунологии: Пер. с англ. М.: Мир, 1991. - 328 с.

61. Ройт А., Бростофф Д., Мейл Д. Иммунология. 5-е издание. — М.: Мир, 2000. 592 с.

62. Романцов М.Г., Аспель Ю.В. Циклоферон (таблетированная форма) в клинической практике. — Спб., 2001. — 153 с.

63. Руш К. Петере У. Кишечник центр управления иммунной системы // Биологическая медицина. - 2003 (март). - С. 4-8.

64. Субботина О.А., Балаболкин И.И., Аруин Л.И., Саламатова Л.А. Селективный дефицит иммуноглобулина А у детей с пищевой аллергией // Педиатрия. 1996. - №2. - С. 15.

65. Тагирова З.Г. Клинико-иммунологическая характеристика дизентерии в Республике Дагестан: Дисс. . канд. мед. наук Махачкала, 2000. - 130 с.

66. Тихомирова О.В., Бехтерева М.К., Ныркова О.И. Эффективность использования препаратов Реамберин и Циклоферон в терапии кишечных инфекций у детей: Методические рекомендации. СПб., 2003. - 44 с.

67. Тихомирова О.В., Кветная А.С., Железова Л.И. Эффективность Циклофе-рона в терапии сальмонеллеза у детей // Мат. III Конгресса педиатров — инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». М., 2004. - С. 228.

68. Тихомирова О.В., Сергеева Н.В., Сироткин А.К., Аксенов А.О., Кветная А.С. Вирусные диареи у детей: особенности клинического течения и тактика терапии // Детские инфекции. 2003. - №3. — С. 7—11.

69. Урсова Н.И., Бельмер С.В. Пробиотики в коррекции и профилактике кишечных дисбактериозов // Детская больница. 2005. - №1. - С. 58-63.

70. Усенко Д.В., Горелов А.В. Пробиотики и пробиотические продукты: возможности и перспективы применения // Вопросы современной педиатрии. 2004. - Т.З. - №2. - С. 50-54.

71. Учайкин В.Ф. Научные и организационные приоритеты инфекционной патологии у детей // Детские инфекции. 2002. — №1. - С. 4-7.

72. Учайкин В.Ф. Национальный календарь профилактических прививок: достоинства и недостатки // Детские инфекции. 2004. - №2. - С. 4-8.

73. Учайкин В.Ф. Новое в лечении острых кишечных инфекций у детей // Фармацевтический вестник. 2001. - №31 (230). - С. 19.

74. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. - 824 с.

75. Учайкин В.Ф, Гаспарян М.О, Новокшонов А.А, Мацулевич Т.В, Портных О.Ю, Наджарян Н.А. Пробиотики в комплексной терапии кишечных инфекций у детей // Биопрепараты. 2001. - №1. - С. 2-4.

76. Учайкин В.Ф, Молочный В.П. Инфекционные токсикозы у детей. М.: Издательство РАМН, 2002. - 248 с.

77. Учайкин В.Ф, Новокшонов А.А. Лечение острых кишечных инфекций у детей с использованием пробиотиков // Медицинская газета. 2002.11.10. -№79. -С. 10.

78. Учайкин В.Ф, Новокшонов А.А, Мазанкова Л.Н, Соколова Н.В. Классификация острых кишечных инфекций у детей по типу диареи, критерии диагностики и лечение: Пособие для врачей. — М, 2004. — 32 с.

79. Учайкин В.Ф, Новокшонов А.А, Мазанкова Л.Н, Соколова Н.В. Острые кишечные инфекции у детей. Диагностика, классификация, лечение: Пособие для врачей. М, 2005. - 36 с.

80. Учайкин В.Ф, Новокшонов А.А, Нисевич Н.И. с соавт. Лечение острых кишечных инфекций у детей препаратами бидумбактерин форте и пробифор: Пособие для врачей. М, 2001. - 24 с.

81. Учайкин В.Ф.; Новокшонов А.А, Соколова Н.В, Корнюшин М.А. Современные подходы к лечению острых кишечных инфекций у детей // Педиатрия. 1996. - №3. - С. 49-54.

82. Учайкин В.Ф, Смирнов А.В. Результаты пострегистрационного изучения препарата циклоферон в качестве средства лечения вирусных гепатитов у детей. М, 2004. - 24 с.

83. Феклисова Л.В., Титова Л.В., Шепина И.В., Мацулевич Т.В. Изучение эффективности бифидосодержащего пробиотика «Кальцидум» у детей // Детские инфекции. 2004. - №1. - С. 27-30.

84. Фрейдлин И.С., Соколов Д.И. Кооперативные эффекты цитокинов // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармаколо-гии. М. - 2001. - Т.1. - С. 311-324.

85. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы. СПб.: Наука, 2001.-390 с.

86. Фримель X., Брок Й. Основы иммунологии: Пер. с нем. М.: Мир, 1986. -254 с.

87. Хавкин А.И., Жихарева Н.С. Коррекция дисбиотических изменений кишечника у детей на современном этапе // РМЖ. Детская гастроэнтерология и нутрициология. 2006. - С. 3-6.

88. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение // Иммунология. 2003. - №4. - С. 196-202.

89. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии // Иммунология. 2001. - №4. - С. 5.

90. Хромова С.С. с соавт. Микрофлора кишечника и механизмы иммуно-регуляции // Вопросы детской диетологии. — 2005. — Т 3(1). — С. 92—96.

91. Чащина С.Е., Карпова Н.В., Калугина Т.В. с соавт. Микрофлора кишечника и иммунологические показатели в крови у детей, перенесших острый инфекционный энтероколит // Журнал микробиологии. 1997. -№1. - с. 87-88.

92. Чернышков А.В. Некоторые особенности клиники и резистентности возбудителей к антибактериальным препаратам при шигеллезах и саль-монеллезах у детей: Автореферат дисс. . канд. мед. наук. Саратов, 2003. -21 с.

93. Чубенко Г.И. Микробиологические, иммунологические и аллергологи-ческие аспекты кишечных инфекций у детей и пути их коррекции: Дисс. . д-ра мед. наук. — Владивосток, 2000. 392 с.

94. Шарапова О.В., Корсунский А.А. Инфекционные болезни у детей: прошлое, настоящее и будущее // Инфекционные болезни. — 2003. — №1. С. 4—6.

95. Шварцман Я.С., Хазенсон Л.Б. Местный иммунитет. М.: Медицина, 1978.-253 с.

96. Шостакович-Корецкая Л.Р., Абатуров А.Е., Ивашина В.И. с соавт. Циклоферон (парентеральная и таблетированная форма) в клинической педиатрии: Методические рекомендации. Днепропетровск, 2003. — 82 с.

97. Щербаков П.Л., Кудрявцева Л.В., Зайцева С.В., Петрова Н.Н., Ивани-ков И.О., Несвижский Ю.В., Минаев В.И., Митрохин С.Д. Микробиоценоз кишечника: его нарушения и коррекция с использованием Бактисубтила® // Педиатрия. 1998. - №5. - С. 99-103.

98. Щербаков П.Л., Цветков П.М., Нечаева Л.В. Профилактика диареи, связанной с приемом антибиотиков, у детей // Вопросы современной педиатрии. 2004. - Т.З. - №2. - С. 55-58.

99. Ющук Н.Д., Годованный Б.А. Основы инфекционной иммунологии. -М., 1987.-33 с.

100. Ярилин А.А. Иммунная система барьерных тканей в норме и патологии // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофарма-кологии. М., 2001. - Т. 1. - С. 261-298.

101. Ярилин А.А. Основы иммунологии. — М.: Медицина, 1999. — 608 с.

102. Abbas А.К., Lichtman А.Н., Pober J.S. Cellular and Molecular Immunology. 4-th edition. - W.B. Saunders, Philadelphia, 2000. - 553 p.

103. Adachi S. Acid Bacteria in Health and Disease // Ed. Wood BJ.B. El-seyier, Barking, 1992. - P. 233-262.

104. Alam N.H., Ashraf H. Treatment of infectious diarrhea in children // Paedi-atr. Drugs.-2003.-Vol. 5,№3.-P. 151-165.

105. Allen S.J., Okoko В., Martinez E., Gregorio G., Dans L. Probiotics for treating infectious diarrhea // Cochrane Database Syst Rev. 2004. — (2): CD003048.

106. Alvarez-Olmos M.I., Oberhelman R.A. Probiotic agents and infectious diseases: a modern perspective and traditional therapy // Clin. Infect. Dis. 2001. -Vol. 32, № 11.-P. 1577-1578.

107. Bai A.P. et al. Probiotics inhibit TNFA-induced interleukin-8 secretion of NT29 cells // J. Gastroenterology. 2004. - Vol. 10, №3. - P. 455-457.

108. Bengmark S. Pre-, pro- and synbiotics // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2001, Nov. - Vol. 4, №6. - P. 571-579.

109. Benno Y., Sawada K., Mitsuoka T. The intestinal microflora of infants: composition of fecal flora in brest-fed and bottle-fed infants // Microbiol. Immunol. 1984. - Vol. 28. - 975-986.

110. Brazier J. The diagnosis of Clostridium difficile-associated disease // J. An-timicrob. Chemoter. 1998. - Vol. 41, Suppl. C. - P. 29-40.

111. Bullen C.L., Willis A.T. Resistance of the breast-fed infant to gastroenteritis // Br. Med. J. 1971. - Vol. 3. - P. 338-343.

112. Cannon J.G., Tompkins R.G., Gelfand J.A. et al. Circulating interleukin-1 and tumour necrosis factor in septic shock and experimental endotoxin fever // J. Infect. Dis. 1990. - Vol. 160. - P. 79-84.

113. Collins M.D., Gibson G.R. Probiotics, prebiotics, and synbiotics: approach for modulating the microbial ecology of the gut // Am. J. Clin. Nutr. 1999. — V. 69., №5-P. 1052-1057.

114. DYAngelo G., Angeletti C., Catassi C., Coppa G.V. Probiotics in childhood // Minerva Pediatr. 1998, May. - Vol. 50, №5. - P. 163-173.

115. Danner R.L., Suffredini A.F., Van Dervort A.L. et al. Detection of inter-leukin 6 (IL-6) and interleukin 8 (IL-8) during septic shock in humans // Clin. Res. 1990. - Vol. 38. - P. 352A.

116. Duffy L.C., Riepenhoff-Talty M., Byers Т.Е., et al. Modulation of rotavirus enteritis during breast-feeding // Am. J. Dis. Child. 1986. - Vol. 140. - P. 1164-1168.

117. Elliot E.J., Palby Payne J.R. Acute infectious diarrhea and dehydration in children//Med. J. Aust. - 2004, Nov 15.-Vol. 181, №10. - P. 565-570.

118. Elson C.O., Mestecky J.F., Blaser M.J., Smith P.D., ed s. The mucosal immune system / Infections of the gastrointestinal tract. Raven, NY, 1995. - P. 153-161.

119. Estes M.K., Morris A.P. A viral enterotoxin. A new mechanism of virus-induced pathogenesis // Adv. Exp. Med. Biol. 1999. - Vol. 473. - P. 73-82.

120. Farthing M.J. Diarrhea: a significant worldwide problem // Int. J. Antim-icrob. Agents. 2000, Feb. - Vol. 14, №1. - P. 65-69.

121. Fric P. Probiotics in gastroenterology // Z. Gastroenterol. 2002, Mar. -Vol. 40, №3.-P. 197-201.

122. Friedland J.S., Suputtaaongkol Y., Remick D.G. et al. Plasma interleukin-6, interleukin-8 and mortality in systemic and localized Gram-negative infection. (Abstract) // Cytokines. — 1991. — Vol. 3. — P. 508.

123. Gebbers J.O., Laissue J.O. Der darm als Immunorgan // Swiss Med. 1992. -Vol.3. - P. 38-9.

124. Gill H.S., Guarner F. Probiotics and human health: a clinical perspective // Postgrad Med. J. 2004, Sep. - Vol. 80, №947. - P. 516-526.

125. Glass R.I., Kilgore P.E. Etiology of acute viral gastroenteritis. In: Grasey M., Walker J.A., edc. Diarrheal disease // Nestle Nutrition Workshop Series. -Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997. P. 39-54.

126. Glass R.I, Lew J.F, Gangarosa R.I, M-S Ho. Estimates of morbidity and mortality rates for diarrheal diseases in American children // J. Pediatr. 1991. -Vol. 118.- S27-33.

127. Gorbach S.L. Lactic acid bacteria and human health // Ann. Med. 1990. -Vol.22. - P. 37-41.

128. Gronland et al. Importance of intestinal colonization in the maturation of humoral immunity in early infancy: a prospective follow up study of healthy infants aged 0-6 months // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. 2000. - V. 83. -P. 186-192.

129. Guandalini S. The treatment of acute diarrhea in the third millennium: a pe-diatricianVs perspective // Acta Gastroenterol. Belg. 2002, Jan-Mar. - Vol. 65, №1.-P. 33-36.

130. Hanson L.A, Dahlman-Hogland A, Karlsson M, et al. Normal microbial flora of the gut and immune system. In: Hanson L.A, Yolken R.H, editors. Nestle Workshop Seria, 1999. Vol. 42 - P. 217-228.

131. Hesse U.G, Tracey K.J, Fong Y. et al. Cytokine appearance in human en-dotoxemia and primate bacteremia // Surgery, Gynecology and Obstetrics. — 1988. —Vol. 166. —P. 147-153.

132. Hsu V.P, Abdul Rahman H.B, Ibrahim L.H, Yusoff A.F, Chan L.G. et al. Estimates of the burden of rotavirus disease in Malaysia // J. Infect. Dis. — 2005, Sep. Vol. 192, Suppl 1. - s 80-86.

133. Huovinen P. Bacteriotherapy: the time has come // M. J. 2001. Vol. 323. -P. 353-354.

134. Imazumi R, Hirata K, Zommara M, et al. Effects of cultered mile products by lactobacillus and bifidobacterias species on secretion of the bile acids in hepatocytes and in rats // J. Nutr. Sci. Vitaminol. Tokio, 1992. - Vol. 4. - P. 186-191.

135. Isolauri E. Probiotics in human disease // Am. J. Clin. Nutr. 2001, Jun. -Vol. 73, №6. - 1142S-1146S.

136. Isolauri E., Arvola Т., Sutas Y., et al. Probiotics in the management of atopic eczema // Clin. Exp. Allergy. 2000. - Vol. 30. - P. 1604-1610.

137. Jamieson F. et al. Human Torovims: A New Nosocomial Gastrointestinal Pathogen // J. of Infectious Diseases. 1998, Jan. - P. 1263-1269.

138. Kalliomaki M., Salminen S., Arvilomni H., et al. Probiotics in the prevention of atopic disease: A randomized placebo-controlled trial // Lancet. 2001. -Vol. 357.-P. 1076-1079.

139. Kaur I.P., Chopra K., Saini A. Probiotics: potential pharmaceutical applications // Eur. J. Pharmaceutical Sci. 2002. - Vol. 15, №1. - P. 1-9.

140. Kennedy R.J., Kirk S.J., Gardiner K.R. Probiotics in IBD // Gut. 2001. -Vol. 49.-P. 873.

141. Kirjavainen P.V., Arvola Т., Salminen S., Isolauri E. Aberrant composition of gut microbiota of allergic infants: A target of bifidobacterial therapy at weaning? // Gut. 2002. - Vol. 51. - P. 51-55.

142. Kkotler D.D., Gaetz H.P., Lange M. et al. Enteropathy associated with the aegured immunodeficiency syndrome // Ann. Intern. Med. 1984. - Vol. 101, №4.-P. 421-429.

143. Lee Y.K., Lim C.Y., Teng W.L., et al. Qualitative approach in the study of adhesion of lactic acid bacteria on intestinal cells and their competition with enterobacteria // Appl. Environ. Microbiol. 2000. - Vol. 66. - P. 3692-3697.

144. Levinson W. Medical microbiology and immunology. 8-th edition. -McGraw-Hill, 2004. - 644 p.

145. Lilly D.M., Stillwell R.H. Probiotics: Growth promoting factors prodused microorganisms // Sciense. 1965. - Vol. 147. - P. 747 - 748.

146. Macfarlane G.T., Cummings J.H. Probiotics, infection and immunity // Curr. Opin. Infect. Dis. 2002, Oct. - Vol. 15, №5. - P. 501-506.

147. Marteau P., Seksik P., Jian R. Probiotics and intestinal health effects: a clinical perspective // Br. J. Nutr. 2002, Sep. - Vol. 88, Suppl 1. - S51-57.

148. Marty C, Misset В., Tamion F. et al. Circulating interleukin-8 concentrations in patients with multiple organ failure of septic and nonseptic origin // Critical Care Medicine. — 1994. — Vol. 22. — P. 673 -679.

149. Matsushits S., Vamada S. Sekiguchi K. et al. Species and serovardistribu-tion, and drug-resistance of shigella shams isolated from imported and domestic cases from 1990-1994 in Tokio // Kansenshognu Zasshi. 1995. - Vol. 69, №12.-P. 1336-1341.

150. Meier R., Steuerwald M. Place of probiotics // Curr. Opin. Crit. Care. — 2005, Aug. Vol. 11, №4. - P. 318-325.

151. Michie H.R., Manogue K.R., Spriggs D.R. et al. Detection of circulating tumour necrosis factor after endotoxin administration // N. Engl. J. Med. — 1988.—Vol. 318. —P. 1481-1485.

152. Miettinen M., Lehtonen A., Julkunen I., et al. Lactobacilli and streptococci activate NF-kappa В and STAT signaling pathways in human macrophages // J. Immunol. 2000. - Vol. 164. - P. 3733-3740.

153. Miettinen M., Vuiopio-Varkila J., Varkila K. Production of human tumor necrosis factor alpha, interleukin-6 and interleukin-10 is induced by lactic acid bacteria // Infect. Immun. 1996. - Vol. 12. - P. 5403-5405.

154. Nava J.M., Bielke L.R., Callaway T.R., Castaneda M.P. Probiotics alternatives to reduse gastrointestinal infections: the poultry experience // Anim. Health Res. Rev. 2005, Jun. - Vol. 6, №1. - P. 105-118.

155. Neish A.S., Gewirtz A.T., Zeng H. et al. Prokaryotic regulation of epithelia responses by inhibition of kappa B-alpha ubiquitination // Science. 2000. -Vol. 289.-P. 560-563.

156. Neutra M.R., Kraehenbuhl J.P., Kaufman H.T., Sher A., Ahmed R. Regional Immune to microbial pathogens / Immunology of Infections Desease. ASM Press USA Washington, 2002. - 495 p.

157. Neutra M.R., Pringault E., Kraenhenbuhl J.P. Antigen sampling across epithelial barriers and induction of mucosal immune responses // Ann. Rev. Immunol 1996.-Vol. 14.-P. 275-300.

158. Nielsen V.R., Michaelsen K.F., Paerregaard A. Lactic bacteria and other probiotics in infections and inflammatory diseases in children. What do we believe? What do we know? // Ugeskr. Laeger. - 2002, Dec 2. - Vol. 164, №49.- P. 5769-5772.

159. Oullette Andre J. Mucosal Immunity and Inflamation IV. Paneth cell antimicrobial peptides and the biology of the mucosal barrier // Amer. J. Physiol.1999. Vol. 277, №2, Pt. 1. - P. G257-G261.

160. Ouwehand A.C., Tuomola E.M., Lee Y.K., Salminen S. Microbial interactions in intestinal mucosa: models // Methods Enzymol. 2001. - Vol. 337. -P. 1046-1049.

161. Penna F.J., Filho L.A., Calcado A.C., Junior H.R., Nicolli J.R. Up-to-date clinical and experimental basis for the use of probiotics // J. Pediatr. (Rio J).2000, Jul. Vol. 76, Suppl 1. - S209-217.

162. Rusch K., Peters U. Der Darm — Zentrale des Immunsystems // Biol. Med. -2002.-Vol. 4.-P. 176-180.

163. Rusch V. and Rusch K. Mikrobiologische Therapie. Grundlagen und Praxis. Heidelberg: Haug-Verlag, 2001.

164. Rusch V. Die diagnostische Bedeutung der Sluhlflora // Mikrookol. Ther. -1977.-Vol. 7.-P. 62-79.

165. Rusch V. Okologiscke Aspekte der Dysbiosetherapie // Mikrookol. Ther. — 1979.-Vol. 8.-P. 18.

166. Rusch V., Ottendorfer D. et al. Ergebnissen einer offenen, nicht-placebo-kontrollierten Studie zu Untersuchungen des immunomodulatorischen Potentials von Autovaccine. Arzneimittelforsch // Drug Res. 2001. - Vol. 51. - P. 690-697.

167. Saavedra J.M. Clinical applications of probiotic agents // Am. J. Clin. Nutr. -2001, Jun.-Vol. 73, №6. 1147S-1151S.

168. Saavedra J.M. Microbes to fight microbes: a not so novel approach to controlling diarrheal disease // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1995. - Vol. 21. — P. 125-129.

169. Saavedra J.M., Tscherina A. Human studies with probiotics and prebiotics: clinical implication // Br. J. Nutr. 2002. - Vol. 87, №2. - S241-246.

170. Saavedra J.M. Probiotics and infectious diarrhea // Am. J. Gastroenterol. -2000, Jan. Vol. 95, 1 Suppl. - S16-18.

171. Salminen S., Isolauri E., Salminen E. Clinical uses of probiotics for stabilizing the gut mucus barrier: successful strain and future challenges // Antonie van Leewenhoek. 1996. - Vol. 70. - P. 347-358.

172. Schiffrin E.J., Brassart D., Servin A.L., et al. Immune modulation of blood leucocytes in humans by lactic acid bacteria: criteria for strain selection // Am. J. Clin. Nutr. 1997. - Vol. 66. - 155S-520S.

173. Shaoul R, Bamberger E. An update on probiotics and prebiotics in children // Harefuah. 2004, May. - Vol. 143, №5. - P. 377-381, 389.

174. Smollan Y, Block C. Development of antimicrobial drug resistance among shigellas isolated at an Israeli hospital from 1972 through 1990 // Public Health. Rev. 1990. - Vol. 18, №4. - P. 319-327.

175. Sullivan A, Nord C.E. Probiotics and gastrointestinal diseases // J. Intern. Med. 2005, Jan. - Vol. 257, №1. - P. 78-92.

176. Szajewska H, Mrukowicz J.Z. Use of probiotics in children with acute diarrhea // Paediatr. Drugs. 2005. - Vol. 7, №2. - P. 111-122.

177. Tomosi T, Larson L, Challacombe S, Mc.Nabb P.C. Mucosal immunity: the irigin and migration patterns of cells in secretory system // J. Allergy Clin. Immunol. 1980.-Vol. 65, №1.-P. 12-19.

178. Turck D, Bernet J.-P, Marx J. et al. Incidence and risk factors of oral antibiotic-associated diarrhea in an outpatient pediatric population. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2003. - Vol. 37, №1. - P. 22-26.

179. Underdown B.J, Schiff J.M. IgA: strategic defence initiative at the mucosal surface// Ann. Rev. Immunol. 1986. - Vol. 4. - P. 389.

180. Vanderhoof J.A, Whitney D.B, Antonson D.L, Hanner T.L, Lupo J.V, Young R.J. Lactobacillus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children // J. Pediatr. 1999, Nov. - Vol. 135, №5. - P. 564-568.

181. Vanderhoof J.A, Young R.J. Use of probiotics in childhood gastrointestinal disorders // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1998. - Vol. 27. - P. 323-332.

182. Walker W.A. Роль микрофлоры в развитии защитных функций кишечника // Педиатрия. 2005. - №1. - С. 85-91.

183. Widdowson М.А, Bresee J.S, Gentsh S.R, Glass R.I. Rotavirus disease and its prevention // Curr Opin Gastroenterol. — 2005, Jan. Vol. 21, №1. - P. 26-31.

184. Wilhelmi I, Roman E, Sanchez-Fauquier A. Viruses causing gastroenteritis // Clin. Microbiol. Infect. 2003. - Vol.9. - P. 39-54.

185. Wistrom J., Norrby S.R., Myhre E.B. et al. Frequency of antibiotic-associated diarrhea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study // J. Antimicrob. Chemoter. 2001. - Vol. 47, №1. - P. 43-50.

186. Yoshioka H., Isaki K., Fujita K. Development and differences of intestinal flora in the neonatal period in brest-fed and bottle-fed infants // Pediatrics. -1983. Vol. 72. - P. 317-321.

187. Zvizdic S., Telabasic S., Cavaljuda S., Beslagic E., Maglajlic S. et al. Clinical characteristics of rotaviruses disease // Bosn. J. Basic. Med. Sci. 2004, May. - Vol. 4, №2. - p. 22-24.