Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-иммунологическая характеристика доношенных новорожденных, перенесших асфиксию различной степени тяжести

ДИССЕРТАЦИЯ
Клинико-иммунологическая характеристика доношенных новорожденных, перенесших асфиксию различной степени тяжести - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Клинико-иммунологическая характеристика доношенных новорожденных, перенесших асфиксию различной степени тяжести - тема автореферата по медицине
Скареднова, Елена Юрьевна Екатеринбург 2011 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.08
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологическая характеристика доношенных новорожденных, перенесших асфиксию различной степени тяжести

СКАРЕДНОВА ЕЛЕНА ЮРЬЕВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ АСФИКСИЮ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 АПР 2011

Екатеринбург - 2011

4844905

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Ковалев Владислав Викторович Научный консультант

доктор медицинских наук, доцент Чистякова Гузель Нуховна Официальные оппоненты

доктор медицинских наук Громада Наталья Евгеньевна

доктор медицинских наук, профессор Романенко Владислав Александрович

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации г. Москва.

Защита диссертации состоится «¿5Г» 2011 г. в часов на заседа-

нии Совета по защите докторских диссертаций Д 208.102.02, созданного при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО УГМА Мин-здравсоцразвития России (620028, г. Екатеринбург, ул. Ключевская, д. 17), с авторефератом — на сайте УГМА www.usma.ru.

Автореферат разослан «__» апреля 2011 г.

Ученый секретарь Совета по защите докторских диссертаций доктор медицинских наук, профессор

Гришина И.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Проблема изучения перинатальных последствий у детей, перенесших при рождении асфиксию, остается актуальной, что обусловлено высоким уровнем летальности и неврологических последствий.

По данным экспертов ВОЗ, первое ранговое место в структуре перинатальной смертности принадлежит внутриутробной гипоксии и асфиксии в родах, которые составляют около 48%, при этом 1,0-1,5% родившихся детей переносят асфиксию плода средней или тяжелой степени с развитием последующей гипоксически-ишемической энцефалопатии и поражением других органов (Баранов A.A. и соавт. 2007, Суханова Л.П. 2008, Шабалов Н.П. 2009, Фомичев М.В. и соавт. 2007, Jenik A.G. et al. 2000, Raju Т. 2003).

К моменту рождения головной мозг ребенка является незрелым. Главным повреждающим фактором у новорожденных является гипоксия, которая приводит как к гипоксемии, так и к ишемии мозга, предрасполагающим к развитию ППЦНС. Однако не у всех детей, перенесших гипоксию, наблюдаются тяжелые неврологические последствия (Волосовец А.П. и соавт. 2008). Нивелирование повреждающего действия гипоксии на многие системы организма зависит от эффективности работы стресс-лимитирующих систем, важнейшей из которых является иммунная система (Симбирцев A.C. 2002). Состояние иммунитета на момент рождения определяет выраженность адаптивных реакций новорожденного, кроме тога, сама иммунная система является одним из важнейших механизмов адаптации организма и мощным фактором, направленным на сохранение его антигенного гомеостаза. Важным информативным показателем состояния иммунной системы новорожденного ребенка в раннем периоде адаптации является уровень продукции цитокинов (Стефани Д.В. и соавт. 1996, Шабалов Н.П. 2003).

Последствия перенесенной асфиксии часто остаются недооцененными, особенно в случае рождения ребенка в состоянии умеренной асфиксии. Современные инструментальные способы диагностики достаточно трудоемки и чаще всего используются при наличии неврологических симптомов, которые не все-

гда имеют четкую и ясную картину, и развитие их может быть отсрочено во времени (Буркова А.С. и соавт. 2006). Определение клинико-иммунологических особенностей периода ранней адаптации доношенных новорожденных, перенесших асфиксию различной степени тяжести, позволит улучшить перинатальные исходы и определить резерв снижения заболеваемости детей.

Целью исследования явилась разработка модели ранней диагностики и прогнозирования постгипоксических осложнений на основе изучения клинико-иммунологических особенностей доношенных детей, перенесших асфиксию различной степени тяжести.

Задачи исследования:

1. Оценить клинические особенности течения раннего периода постна-тальной адаптации детей, родившихся в состоянии асфиксии различной степени тяжести.

2. Исследовать биохимические и иммунологические параметры пуповии-ной и периферической крови детей, перенесших асфиксию различной степени тяжести.

3. Разработать математическую модель ранней диагностики и прогнозирования постгипоксических нарушений ЦНС и их последствий у новорожденных с асфиксией.

Научная новизна. Установлено, что развитие асфиксии у новорожденных сопровождается повышенной продукцией медиаторов воспаления (1Ь-6, 1Ь-8, 1РЫ-у, С-реактивного белка, ферритина и лактоферрина), а также снижением уровня противовоспалительных цитокинов (1Ь-4 и 1Ь-10), содержания конечных стабильных метаболитов оксида азота в пуповинной крови.

Определены наиболее информативные лабораторные показатели, отражающие тяжесть постасфиксических осложнений в периоде адаптации у новорожденных (уровень р02, НСОзй, ВЕесГ, ВЕЬ, ЮО, содержание 1Ь -6,11,-8, у, 1Ь-4, 1Ь-10, уровень нитратов и нитритов в пуповинной крови) и выделены диагностические критерии формирования перинатального поражения ЦНС (1Ь -6,1Ь-8 и общий N02).

Практическая значимость. Предложен способ ранней диагностики перинатального поражения ЦНС у доношенных детей, перенесших асфиксию умеренной степени тяжести при рождении по стартовым показателям пуповинной крови. Разработан алгоритм лабораторного обследования новорожденных, родившихся в состоянии асфиксии умеренной степени тяжести.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клинической особенностью течения периода ранней адаптации у детей, перенесших асфиксию различной степени тяжести, является синдром угнетения ЦНС. Для новорожденных с асфиксией тяжелой степени характерно: более низкая масса тела при рождении и наличие гемодинамических нарушений. Для объективной оценки степени тяжести перинатальной асфиксии необходимо определение в пуповинной крови р()2, НС03, ВЕ, Ш02.

2. Развитие асфиксии у новорожденных сопровождается универсальным механизмом реагирования со стороны иммунной системы в виде повышенной продукции медиаторов воспаления, снижения уровня противовоспалительных цитокинов и содержания конечных стабильных метаболитов оксида азота в пуповинной крови.

3. На основании ряда лабораторных показателей (1Ь-6,1Ь-8 и общего N0) в пуповинной крови возможно прогнозирование развития перинатальной патологии ЦНС у детей, перенесших асфиксию умеренной степени тяжести при рождении.

Внедрение результатов исследования в практику. Разработанный способ ранней диагностики перинатального поражения ЦНС по стартовым показателям пуповинной крови доношенных детей, перенесших асфиксию умеренной степени тяжести при рождении, внедрен в практику отделения новорожденных педиатрического стационара и отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных Нижневартовского перинатального центра. Получен патент РФ № 241350 от 10.03.2011 «Способ ранней диагностики перинатального пораже-

ния ЦНС у детей с умеренной асфиксией» (авторы: Ремизова И.И., Чистякова Г.Н., Скареднова Е.Ю., Газиева И.А.).

Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на заседаниях Ученого Совета ФГУ «НИИ ОММ» Минздравсоцраз-вития РФ. Материалы диссертации представлены на X юбилейном Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2009), Городской научно-практической конференции «Актуальные проблемы в современной неонатоло-гии и педиатрии» (Нижневартовск, 2009), III региональном научном Форуме «Мать и дитя» (Саратов, 2009), XIII научном Форуме им. академика В.И. Иоффе с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2009), научно-практической конференции «Лабораторная медицина в свете Концепции развития здравоохранения России до 2020 года» (Москва, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, 2-х глав с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка использованных сокращений и библиографического указателя, включающего 169 источников, в том числе 74 иностранных. Работа иллюстрирована 39 таблицами и 9 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Работа основана на результатах клинико-лабораторного обследования 207 доношенных новорожденных, перенесших при рождении асфиксию различной степени тяжести, и 29 здоровых доношенных новорожденных, родившихся и наблюдавшихся на базе родильного дома Нижневартовского перинатального центра в период 2005-2009 гг. Для выявления факторов, влияющих на рождение детей в состоянии асфиксии, и сопоставления диагнозов, выставленных детям при рождении на основании клинических проявлений и шкалы Апгар, с данными КОС проведен ретроспек-

тивный анализ 100 карт развития детей, родившихся в состоянии асфиксии, которые в зависимости от степени тяжести асфиксии были поделены на три группы, а также обменных карт беременных и историй родов матерей. 62 ребенка обследованы для выполнения поставленных в работе задач, 45 новорожденных составили экзаменационную группу для проверки эффективности способа ранней диагностики перинатального поражения ЦНС у новорожденных с умеренной асфиксией. Иммунологические исследования выполнялись на базе лаборатории иммунологии и клинической микробиологии ФГУ «НИИ ОММ» Мин-здравсоцразвития РФ, г. Екатеринбург.

При проведении проспективного исследования были сформированы следующие группы:

• 1-я основная группа - новорожденные, родившиеся в состоянии асфиксии умеренной и средней степени тяжести (43 человека). В ходе исследования группа была подразделена на две подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия неврологических нарушений: 1-я подгруппа - новорожденные, не имеющие клинических признаков перинатального поражения ЦНС (22 человека), 2-я подгруппа - дети с клиническими признаками поражения ЦНС (21 человек).

•2-я основная группа - дети, родившиеся в состоянии асфиксии тяжелой степени (19 человек);

• группа сравнения - 29 здоровых доношенных новорожденных, не имевших асфиксии при рождении.

Критериями исключения явились врожденные пороки развития, недоношенность, травматические поражения ЦНС, инфекции ТСЖСН-комплекса у матерей и генерализованные формы инфекций у новорожденных.

Исследование проводилось по единой схеме, предполагавшей изучение соматического, акушерско-гинекологического анамнеза матерей, особенностей течения настоящей беременности,анализ результатов клинического и лабораторного обследования новорожденных. Источником информации о состоянии здоровья женщины во время беременности и родов были «Индивидуальная кар-

та беременной», «История родов» (формы №111/у и №096/у). Данные о новорожденных заносились в историю развития новорожденного (форма №097/у), медицинскую карту стационарного больного (форма № 003/у).

Оценка состояния детей исследуемых групп при рождении проводилась по шкале Апгар, неврологический статус оценивали общепринятыми методами.

Гематологическое исследование периферической крови включало определение гемоглобина, гематокрита, количества форменных элементов периферической крови. Биохимический анализ крови заключался в определении концентрации общего белка, креатинина, мочевины и уровней трансфераз на универсальном автоматическом биохимическом анализаторе «Сапфир 400» (Япония), реагенты НПФ Абрис+ (Россия); уровня билирубина и его фракций в сыворотке крови фотометрическим колориметрическим DCA методом с использованием того же анализатора на реагентах фирмы «HUMAN» (Германия) и ручным модифицированным методом Йендрашика-Грофа на аппарате КФК-3 (Россия) с использованием тест-систем «Вектор-БЕСТ» (Россия).

Определение парциального напряжения газов крови и показателей кислотно-основного состояния (КОС) с оценкой концентрации ионов водорода (pH), парциального напряжения двуокиси углерода (рС02) и кислорода (р02), дефицита оснований (BE), концентрации бикарбоната (НСОЗ), степени насыщения крови кислородом (s02) проводили на газоанализаторе фирмы «Bayer Rapidlab 348» (США) с использованием реактивов «Chiron Diagnostics».

Для определения уровней медиаторов межклеточного взаимодействия (IL-lß, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IFN-y, TNF-a, СРБ, NO) в сыворотке крови использовали метод иммуноферментиого анализа. Методика постановки реакции и оценка полученных результатов проводились в соответствии с рекомендациями фирм-изготовителей реагентов.

Ультразвуковое исследование головного мозга проводили по стандартной методике в краниальной и сагиттальной плоскостях в 10 стандартных сечениях через большой родничок черепа с использованием аппарата «Lodgic-400» (Япония). Анализ эхограммы включал оценку состояния паренхимы головного мозга, желу-

дочковой системы, цистерн и субарахноидального пространства, выраженности извилин, наличия кровоизлияний, кист, допплерометрические критерии - измерение индекса резистентности (IR) в передней мозговой артерии. Эхография органов брюшной полости включала определение размеров, формы, контура почек и печени, состояние паренхимы, измерение ширины внутри- и внепеченочных сосудов, IR в магистральных сосудах.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel 7.0 для Windows 98, «Statistica 6.0». Данные представлены в виде средней величины и среднеквадратичного отклонения. Для оценки достоверности различий между группами использовали критерий Манна-Уитни, в случае множественных сравнений использовали поправку Бонферрони (различия средних считались статистически достоверными, если уровень значимости не превышал 0,01). Для определения информативности показателей и создания алгоритма диагностики нарушений применяли процедуру дискриминантного анализа. Исследование взаимосвязи между параметрами проводили с помощью корреляционного анализа с вычислением коэффициентов корреляции Спирмена (г). Результаты считались достоверными при уровне значимости р<0,01.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Анализ данных акушерско-гинекологического анамнеза женщин, а также особенностей течения беременности при проведении ретроспективного и проспективного исследований не выявил значимых факторов, оказывающих впоследствии влияние на степень тяжести асфиксии у новорожденных. Первичная слабость родовых сил, дискоординация родовой деятельности, острая внутриутробная гипоксия плода, а также длительный безводный период и продолжительность родов являются основными факторами, влияющими на рождение детей в состоянии асфиксии.

При сопоставлении диагнозов ретроспективного исследования, выставленных детям при рождении на основании клинических проявлений и шкалы Апгар, с данными КОС было установлено, что клинические проявления, на ос-

новании которых оценивалась степень тяжести асфиксии, не соответствовали параметрам КОС: в 51,7% случаев у новорожденных с тяжелой асфиксией, в 57,5% случаев у детей из группы с умеренной асфиксией и у всех новорожденных с диагнозом «асфиксия легкой степени тяжести».

При оценке показателей кислотно-основного состояния пуповинной крови по данным проспективного исследования выявлены статистически значимые отличия для показателей парциального напряжение углекислого газа, стандартного бикарбоната и избытка буферных оснований, а также общего уровня С02 в зависимости от степени тяжести асфиксии (табл. 1).

Таблица 1

Показатели кислотно-основного состояния в пуповинной крови здоровых новорожденных и детей с асфиксией (М+о)

Показатели Группа сравнения, здоровые новорожденные, п=29 1-я группа, дети с асфиксией умеренной степени тяжести, п=43 2-я группа, дети с асфиксией тяжелой степени, п=19 Р.-2

рН 7,29 ±0,09 7,20 ±0,11* 6,96 + 0,14* 0,0001

рС02, мм.рт.ст. 47,08 ± 9,03 53,39 ± 16,85* 66,03 ±26,95* 0,016

НСОзС^ ммоль/л 22,35 ±3,18 19,83± 4,60* 12,97 ±3,44* 0,0001

ВЕес£ ммоль/л -3,98 ±3,61 -8,12 ±4,87* -17,99 + 3,25* 0,0001

ВЕЬ, ммоль/л -4,13 ±3,32 -8,65 ±4,56* -18,62 ±3,26* 0,0001

1С<Э2, ммоль/л 23,81 ±3,26 21,60 ±4,72* 15,52 ±3,51* 0,0001

Примечание. Звездочками отмечена достоверность различий (критерий Манна-Уитни) по сравнению с группой здоровых новорожденных: * - р<0,01 и Р]_2 - уровень значимости различий между группами детей: 1 - новорожденные с асфиксией средней степени тяжести, 2 - новорожденные с асфиксией тяжелой степени.

Анализ корреляционных взаимосвязей показал достоверную зависимость параметров КОС пуповинной крови (рН, рС02, НС03с1, ВЕесЕ ВЕЬ, 1С02) от тяжести перенесенной асфиксии (соответственно г=-066 при р=0,0001; г=0,38 при р=0,0002; г=-0,47 при р=0,0001; г= -0,62 при р=0,0001; г= -0,66 при р=0,0001; г= -0,42 при р=0,0001).

Основным нарушением, выявленном при анализе КОС пуповинной крови обследованных новорожденных, был смешанный ацидоз, который по сравнению со здоровыми детьми отмечался значительно чаще у новорожденных с асфиксией средней и тяжелой степени (в 3,2 и 6,6 раза).

Для новорожденных, перенесших асфиксию различной степени тяжести,

характерным было наличие неврологических отклонений: статистически значимо по сравнению со здоровыми новорожденными преобладали симптомы угнетения ЦНС (нарушение мышечного тонуса скелетной мускулатуры, снижение спонтанной двигательной активности и физиологических рефлексов, бульварные расстройства). В группе детей, перенесших тяжелую асфиксию, достоверно чаще отмечался судорожный синдром (21,1%), у трех новорожденных зафиксировано состояние комы 2-3-й степени с полной неподвижностью. Синдром возбуждения проявлялся в виде повышенной двигательной активности, повышении мышечного тонуса конечностей. Со стороны сердечно-сосудистой системы у новорожденных 1-й и 2-й групп регистрировались нарушения сердечного ритма по типу брадикардии или тахикардии, приглушенность сердечных тонов, гемодинамические нарушения (нестабильность артериального давления, удлинение времени «белого пятна», олигурия). Статистически значимые различия в данной патологии были обнаружены у детей с тяжелой асфиксией.

По данным нейросонографии, ведущими признаками перенесенной асфиксии у новорожденных, родившихся в состоянии асфиксии тяжелой степени, явились признаки ишемии головного мозга в виде отека вещества головного мозга, повышения эхогенности в перивентрикулярных областях, вазодилатация.

К завершению периода адаптации все дети группы сравнения были выписаны домой в удовлетворительном состоянии. После прохождения лечения выписаны домой 60,5% новорожденных, перенесших асфиксию средней степени тяжести и только 15,8% детей с тяжелой асфиксией, остальные дети этих групп переведены в отделение патологии новорожденных для продолжения лечения. К концу неонаталыюго периода все дети, родившиеся в состоянии асфиксии различной степени, которым требовалось наблюдение в условиях круглосуточного стационара, были выписаны домой с клиническим улучшением и рекомендациями диспансерного наблюдения у невролога. Основным диагнозом у детей, перенесших тяжелую асфиксию был «ППЦНС гипоксически-ишемического генеза, острый период, средней и тяжелой степени». В группе детей со средней асфиксией с данным диагнозом выписана половина детей.

При гематологическом исследовании у всех детей, родившихся в состоянии асфиксии, отмечался относительный лимфоцитоз и палочкоядерный нейтрофилез на фоне снижения зрелых форм нейтрофилов. Анализ биохимических параметров периферической крови здоровых новорожденных и детей, перенесших асфиксию, показал, что уровни общего белка, глюкозы, билирубина не имели достоверных различий между сравниваемыми группами. У новорожденных основных групп отмечалось значительное повышение уровня тран-саминаз по сравнению со здоровыми детьми, что связано с воздействием гипоксии на клеточные мембраны.

Результаты исследования уровня медиаторов межклеточного взаимодействия представлены в таблице 2.

Таблица 2

Содержание цитокинов и белков острой фазы в пуповинной крови детей с асфиксией (М±о)

Показатели Группа сравнения, здоровые новорожденные, п=29 1-я группа, дети с асфиксией умеренной степени тяжести, п=43 2-я группа, дети с асфиксией тяжелой степени, п=19 Ри

Провоспалительные цитокины

IL-lß, пг/мл 3,52 ± 0,40 6,92+19,03 2,52 ± 0,98* 0,215

IL-6, пг/мл 33,12 ±43,48 141,89 ±190,96* 201,02 ±260,13* 0,0001

IL-8, пг/мл 33,51 ±40,79 278,27 ± 575,45* 73,76 ± 84,02* 0,0001

TNF-a, пг/мл 31,34± 5,35 21,73 ±26,19 16,29 ±5,58* 0,241

IFN-y , пг/мл 2,52 ±4,19 9,07 ± 3,09* 9,12±2,41* 0,478

Противовоспалительные цитокины

IL-4, пг/мл 3,26 ±0,61 2,06 ± 0,84* 2,26 ±0,93* 0,261

IL-10, пг/мл 4,87 ± 1,39 2,28 ±3,16* 2,98 ±4,27* 0,264

Белки острой фазы

СРВ, мг/л 1,14 ±1,53 2,82 ±4,01* 6,24 ± 5,87* 0,028

Лактоферрин, нг/мл 671,63 ±428,27 1418,73 ± 1387,94* 1219,14+752,89* 0,341

Ферритин, нг/мл 57,08 ± 48,47 193,90+ 136,28* 273,40 ± 185,57* 0,086

Примечание. Звездочками отмечена достоверность различий (критерий Манна-Уитни) по сравнению с группой здоровых новорожденных: * - р<0,01. Ри - уровень значимости различий между группами детей: 1 - новорожденные с асфиксией средней степени тяжести, 2 - новорожденные с тяжелой асфиксией.

У всех новорожденных, перенесших при рождении асфиксию, отмечено повышение концентрации 1Ь-6, 1Ь-8, ШЫ-у в пуповинной крови относительно параметров группы сравнения. Полученные данные свидетельствуют о нару-

шении принципа локальности функционирования цитокиновой системы, что наблюдается при патологических процессах, сопровождающихся генерализованной активацией клеток иммунной системы.

У детей, родившихся в асфиксии тяжелой степени, выявлено достоверное снижение содержание в пуповинной крови 11,-10 и "ШР-а, по сравнению с параметрами здоровых детей, что свидетельствует об угнетении функциональной активности клеток моноцитарно-макрофагапьного звена, относящегося к системе врожденного иммунитета.

Первичные медиаторы межклеточного взаимодействия, в особенности 1Ь-6, стимулируют усиленную выработку белков острой фазы. Проведенные исследования показали, что уровень С-реактивного белка у детей, родившихся в асфиксии умеренной и тяжелой степени, достоверно превышал аналогичные показатели здоровых детей. Наряду с опосредованием воспалительных реакций, 11,-6 участвует в регуляции пролиферативных процессов и метаболизме железа, определяя выработку основных железосвязывающих белков, в том числе фер-ритина и лактоферрина. Уровень ферритина у новорожденных, перенесших умеренную и тяжелую асфиксию, также был статистически значимо выше, чем у здоровых детей.

Содержание провоспалительных медиаторов 11,-4 и 11,-10 при асфиксии средней степени тяжести было достоверно снижено относительно параметров здоровых детей, что свидетельствует о проявлении «воспалительной» перестройки микроциркуляции вследствие активации врожденного и приобретенного компонентов иммунной системы.

При сопоставлении цитокинового статуса новорожденных с различной степенью асфиксии было обнаружено, что при тяжелой асфиксии отмечались наиболее высокие уровни IЬ-6 и СРБ, а при асфиксии средней степени тяжести - 11,-8. Следует отметить, что уровни 1Ь-6 и СРБ в пуповинной крови новорожденных положительно коррелировали со степенью перенесенной асфиксии.

К завершению раннего периода адаптации в сыворотке крови новорожденных, перенесших асфиксию средней степени тяжести, отмечалось достоверное снижение

уровня 1Ь-1р. Содержание 1Ъ-8, ШЫ-у, СРБ и ферритина сохранялось на высоком уровне, достоверно превышая аналогичные параметры здоровых детей. Концентрация ГЬ-4 и 1Ь-10 также оставалась достоверно сниженной относительно параметров группы сравнения. В содержании лактоферрина к 5-м суткам жизни статистически значимых различий обнаружено не было. У новорожденных, перенесших асфиксию тяжелой степени, концентрация 1Ь-6,1Ь-8, СРБ и лактоферрина к завершению раннего периода адаптации достигала уровня здоровых детей. Концентрация Т№"-а оставалась достоверно сниженной, продукция 1ЕМ-у сохранялась на высоком уровне, а 1Ь-4 и 1Ь-10 - на низком.

Острая гипоксия, а также высокий уровень провоспалительных цитокинов обусловливает активацию эндотелиальных клеток, высвобождение вазоко-нстрикторов и вазодилататоров (оксид азота), гиперпродукция которых может вызывать повреждение и гибель нейронов. В ответ на гипоксию наблюдается существенное увеличение продукции N0, способствуя поддержанию кальциевого гомеостаза клеток, защищая их от гибели.

Результаты исследования конечных метаболитов азота представлены в таблице 3.

Таблица 3

Содержание азота в пуповинной крови новорожденных (М±п)

Показатели Группа сравнения, здоровые новорожденные, п=29 1-я группа, дети с асфиксией умеренной степени тяжести, п=43 2-я группа, дети с асфиксией тяжелой степени, п=19 Р.-2

Общий Юг, мкмоль/л 27,15 ± 12,73 11,50 ±11,24* 6,03 ± 7,59* 0,01

Эндогенный ЫОг, мкмоль/л 20,24 ±13,28 12,01 ± 13,79* 6,30 ± 8,44* 0,0001

N0}, мкмоль/л 10,34 ± 13,64 1,45 ±4,67* 0,57 ±1,22* 0,423

Примечание. Звездочками отмечена достоверность различий по сравнению с группой здоровых новорожденных: * - р<0,01. Р1.2- уровень значимости различий между группами детей: 1 - новорожденные с асфиксией средней степени тяжести, 2 - новорожденные с тяжелой асфиксией.

Содержание нитритов и нитратов в пуповинной крови новорожденных, родившихся в асфиксии, снижалось пропорционально утяжелению степени асфиксии в родах, что может отражать тяжесть гипоксических повреждений (табл.3).

Полученные данные были подтверждены наличием отрицательных корреляционных взаимосвязей между содержанием общего, эндогенного Ы02, а также ЫОз со степенью тяжести гипоксии (соответственно г=-0,69 при р=0,0001; г=-0,58 при р=0,0001; г=-0,49 при р=0,0001). Значимость и выраженность этих взаимосвязей была максимальной у новорожденных с асфиксией тяжелой степени.

К исходу раннего неонатального периода содержание нитритов и нитратов в сыворотке крови здоровых новорожденных достоверно увеличилось. Динамика изменения содержания конечных метаболитов азота у детей, родившихся в асфиксии, носила разнонаправленный характер: при асфиксии умеренной степени концентрация общего >Ю2 и N03 относительно показателей пуповин-ной крови к 5-м суткам жизни статистически значимо не изменялась и была достоверно ниже аналогичных параметров группы сравнения (р<0,0001), при тяжелой асфиксии - достоверно возрастала, но оставалась значительно ниже показателей здоровых детей. Выявленный нами дефицит N0 у детей, перенесших асфиксию при рождении, свидетельствует о нарушении ферментативной функции ЦНС, а также о дисфункции эндотелия, развивающейся в ответ на гипокси-ческое воздействие.

Ввиду того, что к завершению раннего периода адаптации по результатам клинического обследования в 48,8% случаев детям, перенесших при рождении асфиксию умеренной степени тяжести был выставлен диагноз: ППЦНС гипо-ксически-ишемического генеза, острый период, группу детей, родившихся в состоянии умеренной асфиксии, подразделили на подгруппы в зависимости от исхода: наличие или отсутствие перинатального поражения ЦНС.

Оценка кислотно-основного состояния пуповинной крови показала, что у новорожденных, перенесших асфиксию средней степени тяжести с неврологическими нарушениями, парциальное давление кислорода было достоверно выше, а общая концентрация углекислого газа, напротив, статистически значимо ниже, чем у детей без ППЦНС (табл. 4).

Таблица 4

Кислотно-основное состояния пуповинной крови новорожденных с асфиксией умеренной степени тяжести (М±а)

Показатели 1-я группа, дети с асфиксией умеренной степени тяжести, п=43 Pl-2

1-я подгруппа (без ППЦНС, п=22) 2-я подгруппа (с ППЦНС, п=21)

рН 7,20 + 0,10 7,20 ±0,12 0,44

рС02 56,66 ± 12,88 49,94+ 19,59 0,09

р02 14,91 ± 6,50» 21,27 ± 13,72 0,03

HCOjet 21,84 ±2,71 17,77 ±5,18» 0,001

HC03act 17,14 ±2,67 15,69 ±3,17 0,05

BEecf -6,20 ±3,52 -10,08 ± 5,26» 0,003

ВЕВ -7,11 ±3,67 -10,24 ±4,81» 0,01

tCOi 23,5312,85 19,62 ± 5,38» 0,002

Примечание: Р1.2- уровень значимости различий между группами детей с ППЦНС и без ППЦНС (критерий Манна-Уитни).

Уровни стандартного бикарбоната у новорожденных с ППЦНС также были достоверно снижены, а дефицит оснований (ВЕесГ и ВЕЬ) более выражен относительно параметров детей 1-й группы.

Таким образом, изменение параметров кислотно-основного состояния пуповинной крови (НС03с1, ВЕесГ, ВЕЬ и 1С02) связано не только со степенью тяжести перенесенной асфиксии, но и с формированием неврологических нарушений у новорожденных.

При наличии неврологических нарушений, у детей был отмечен сниженный уровень 1Ь-6,1Ь-8,1РЫ-у и повышенное содержание противовоспалительных цитокинов 1Ь-4, 1Ь-10 по сравнению с параметрами новорожденных без ППЦНС (табл.5).

Таблица 5

Содержание цитокинов и белков острой фазы в пуповинной крови новорожденных с асфиксией умеренной степени тяжести (М±а)

Показатели 1-я группа, дети с асфиксией уме эенной степени тяжести, п=43 Р«-2

1 -я подгруппа (без ППЦНС, п=22) 2-я подгруппа (с ППЦНС, п=21)

Провоспалительные

IL-6, пг/мл 175,56 ± 208,86» 81,53 + 127,78 0,04

IL-8, пг/мл 428,08 ±748,15» 70,05 + 96,19 0,03

IFN-y, пг/мл 9,82 ±1,63» 8,24 ±4,12 0,04

Противовоспалительные

IL-4 , пг/мл 1,73 ± 0,42 2,47 ± 1,05» 0,003

IL-10, пг/мл 1,16 ±0,33 3,55 ± 4,36* 0,009

Примечание: Р1.2 - уровень значимости различий между группами детей с ППЦНС и без ППЦНС (критерий Манна-Уитни).

Следует отметить, что содержание 1Ь-4 у новорожденных с ППЦНС отрицательно коррелировало с уровнем провоспалительных цитокинов 1Ь-6, 1Ь-8,

ШЫ-у (соответственно г=-0,58 при р=0,01; г=-0,67 при р=0,007; г=-0,69 при р=0,007) и положительно - с концентрацией 1ИР (г=0,92 при р=0,0001). В то же время, у детей без ППЦНС данных взаимосвязей обнаружено не было.

Снижение выработки и выброса в кровоток провоспалительных цитокинов у детей с неврологическими нарушениями, возможно, обусловлено массивным повреждением тканей ЦНС, разрушением нейронов и астроглиальных клеток в результате гипоксического воздействия. При оценке содержания оксида азота в пупо-винной крови новорожденных обнаружено, что концентрация общего и эндогенного N02 У детей с неврологической симптоматикой практически в 6 раз превышала содержание данных метаболитов у детей, перенесших асфиксию средней степени тяжести без неврологической симптоматики, а уровень ЫОз был выше в 25 раз. К концу раннего периода адаптации у детей, не имевших перинатального поражения ЦНС, отмечено повышение уровней общего и эндогенного N0. Увеличение уровня вазодилататора (N0) способствует улучшению трофики клеток ЦНС, поэтому у данной группы детей ППЦНС не реализовалось.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о нарушении функционального состояния эндотелия сосудов, сопровождающемся повышением уровня N0 даже в отсутствии выраженной стимуляции цитокинами по сравнению с детьми с ППЦНС, что позволило разработать модель диагностики формирования неврологических нарушений в неонатальном периоде с использованием показателей пуповинной крови.

При проведении корреляционного анализа обнаружены отрицательные взаимосвязи между концентрацией общего и эндогенного нитрита азота и наличием патологии ЦНС у новорожденных (соответственно г=-0,79 при р=0,00001; г=-0,67 при р=0,00001). Кроме того, у детей с перинатальным поражением ЦНС были выявлены отрицательные взаимосвязи между уровнем 1Ь-6 и содержанием общего N02 (г=-0,73; р=0,0004), между концентрацией эндогенного N02 и уровнем 1Ь-6 (г=-0,57; р=0,009) и 1Ь-8 (г=-0,58; р=0,001, тогда как в группе новорожденных без перинатального поражения ЦНС данных корреляционных взаимосвязей выявлено не было.

При использовании дискриминантного анализа были определены наиболее информативные параметры, отражающие формирование неврологических

нарушений у детей, и предложен способ ранней диагностики перинатального поражения ЦНС у новорожденных с умеренной асфиксией при рождении (по стандартной оценке степени тяжести асфиксии в родах согласно МКБ X). Основу способа составляет определение в сыворотке пуповинной крови концентрации 1Ь-6,1Ь-8 и Ы02 методом иммуноферментного анализа, с последующим вычислением диагностического индекса (01) по формуле: Ш = 0,005X1 -0,004X2 + 0,162Х3 - 2,055, где Х1 - концентрация 1Ь-6, пг/мл; Х2 - концентрация 1Ь-8, пг/мл; Х3 - концентрация общего Ж)2, мкмоль/л. При менее 0 делают заключение об отсутствии лабораторных признаков развития неврологической патологии, а при более 0 диагностируют наличие лабораторных признаков ППЦНС у новорожденных. Разработанный способ ранней диагностики перинатального поражения ЦНС у детей с асфиксией умеренной степени тяжести при рождении позволил вывести алгоритм обследования детей, родившихся в состоянии асфиксии умеренной степени тяжести (рис.1).

Характер течения родов: продолжительность 1-го периода родов более 12 часов, длительный безводный период, острая в\у гипоксия плода по данным КТГ, слабость родовых сил

Оценка по шкале Апгар на 1-й минуте 4-7 баллов, анализ крови из пуповины на КОС: рН 7,05-7,2 ВЕесГ= (-8,0) - (-12,0)

ж.

умеренная асфиксия

Анализ крови из пуповины:1Ь-6,1Ь-8,общий N0^0 последующим вычислением диагностического индекса

Ж

Ш<0

Нет лабораторных признаков ППЦНС

И

Ш>0

Лабораторные признаки ППЦНС

ЗЕ

Проведение НСГ на 2-3 сутки жизни, осмотр невролога перед выпиской. В динамике проведение НСГ и осмотр невролога в 1 месяц.

Рис. 1. Алгоритм обследования новорожденных, родившихся в состоянии асфиксии умеренной степени тяжести.

19

ВЫВОДЫ

1. В клинической картине новорожденных, перенесших асфиксию различной степени тяжести, преобладают симптомы угнетения ЦНС, а при тяжелой асфиксии детей достоверно чаще отмечаются и гемодинамические нарушения. В оценке степени тяжести асфиксии объективными маркерами являются показатели КОС пуповинной крови: рН, парциальное давление углекислого газа, концентрация стандартного бикарбоната, дефицит оснований в цельной крови и внеклеточной жидкости и общая концентрация С02. Формирование неврологических нарушений связано с увеличением р02 дефицита ВЕ, снижением НСО,с1

и «:о.

2. Установлено, что развитие асфиксии у новорожденных сопровождается повышенной продукцией медиаторов воспаления (1Ь-6, 1Ь-8, ШМ-у, С-реактивного белка, ферритина и лактоферрина), а также снижением уровня противовоспалительных цитокинов (1Ь-4 и 1Ь-10), содержания конечных стабильных метаболитов оксида азота в пуповинной крови.

3. У новорожденных, перенесших асфиксию средней и тяжелой степени, определены особенности формирования иммунологических изменений в раннем периоде адаптации. Констатировано повышение содержания Ш^-у и ферритина, снижение уровня ТКР-а, 1Ь-4,1Ь-10, общего N02 и N03 к 5-м суткам жизни относительно параметров здоровых детей. При асфиксии умеренной степени тяжести у новорожденных на фоне выявленных изменений отмечается повышение уровня 11,-8 и СРБ в периферической крови, по сравнению с показателями здоровых детей, а также снижение содержания 1Ь-1Р в сравнении как с показателями здоровых новорожденных, так и с параметрами детей с тяжелой асфиксией.

4. Информативными признаками, позволяющими диагностировать формирование перинатального поражения ЦНС у доношенных детей, перенесших асфиксию средней степени тяжести при рождении, являются: содержание 1Ь-6,1Ь-8 и уровень общего N02 в пуповинной крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 .Оценка клинического состояния детей с перинатальной асфиксией при рождении должна проводиться комплексно: с учетом анамнеза матерей, характеристики родового процесса, шкалы Апгар в сочетании с исследованием КОС и, при необходимости, уровня цитокинов в пуповинной крови.

2. Для оценки риска развития перинатального поражения ЦНС рекомендуется иммунологическое обследование детей, родившихся в асфиксии умеренной степени тяжести, с определением в сыворотке пуповинной крови концентрации 1Ь-6, 1Ь-8 и общего N02 методом иммуноферментного анализа, с последующим вычислением диагностического индекса (Б1) по формуле и вынесением заключения о наличии лабораторных признаков развития неврологической патологии.

3. При наличии лабораторных признаков ППЦНС рекомендуется проведение НСГ на 2-3-и сутки жизни, осмотр невролога перед выпиской, наблюдение невролога и контроль НСГ в 1 месяц.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Скареднова Е.Ю. Определение содержания некоторых цитокинов для оценки иммунологической адаптации новорожденных / Е.Ю. Скареднова, Г.Н. Чистякова, И.А. Газиева // Российский иммунологический журнал. — 2008. — №2-3, Т.2 (11).-С. 332-333.

2. Скареднова Е.Ю. К вопросу о поиске маркеров неврологической патологии новорожденных, перенесших асфиксию / Е.Ю. Скареднова, ИЛ. Газиева, Г.Н. Чистякова // Российский иммунологический журнал. — 2008. - № 2-3, Т.2(11).-С. 233.

3. Скареднова Е.Ю. Особенности ранней иммунологической адаптации новорожденных от женщин с осложненной беременностью / Е.Ю. Скареднова, Г.Н. Чистякова, И.А. Газиева // Российский иммунологический журнал. -2008. - № 2-3, Т.2 (11). - С. 233.

4. Скареднова Е.Ю. Признаки системной воспалительной реакции у новорожденных, развивавшихся в условиях хронической гипоксии / Е.Ю. Скаредно-

ва, Г.Н. Чистякова, И.А. Газиева // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - № 3, выпуск 1. - С. 113.

5. Скареднова Е.Ю. Перспективы использования медиаторов межклеточного взаимодействия для оценки иммунологической адаптации новорожденных / Е.Ю. Скареднова, В.В. Ковалев, Г.Н. Чистякова, И.А. Газиева // Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. - № 9. - С. 11-12.

6. Скареднова Е.Ю. Содержание маркеров воспаления у новорожденных, перенесших внутриутробную гипоксию / Е.Ю. Скареднова, В.В. Ковалев, Г.Н. Чистякова, И.А. Газиева, И.И. Ремизова // Уральский медицинский журнал. -2008.-№12.-С. 89-91.

7. Чистякова Г.Н. Маркеры нарушения иммунологической адаптации новорожденных, развивавшихся в условиях хронической гипоксии / Г.Н. Чистякова, И.А. Газиева, Е.Ю. Скареднова, И.И. Ремизова // Уральский медицинский журнал. - 2008. - № 12. - С. 85-88

8. Газиева И.А. Использование медиаторов межклеточного взаимодействия в оценке состояния иммунной системы новорожденных, перенесших гипо-ксическое воздействие / И.А. Газиева, Г.Н. Чистякова, Е.Ю. Скареднова, И.И. Ремизова // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2009.-№2.-С. 165-166.

9. Скареднова Е.Ю. Перспективы использования определения цитокинов для оценки ранней постнатальной адаптации новорожденных / Скареднова Е.Ю., Чистякова Г.Н., Газиева И.А. // Аллергология и иммунология. - 2008. -Т. 9,№3. —С. 349.

10. Скареднова ЕЛО. Иммунологические предикторы развития постгипоксиче-ских осложнений у новорожденных / Е.Ю. Скареднова, В.В. Ковалев, И.А. Газиева, Г.Н. Чистякова, И.И. Ремизова // Мать и дитя: материалы III регионального научного форума (Саратов, 30 июня-2 июля 2009 г.). - Москва, 2009. - С. 255-256.

11. Скареднова Е.Ю. Состояние стресс-лимитирующих систем у новорожденных, перенесших гипоксию / Е.Ю. Скареднова, Г.Н. Чистякова, И.А. Газиева, И.И. Ремизова // Вестник Уральской медицинской академической науки

(тематический выпуск по аллергологии и иммунологии). - 2009. - N° 2/1 (24).-С. 155-157.

12. Скареднова Е.Ю. Особенности продукции оксида азота у новорожденных, перенесших гипоксию / Е.Ю. Скареднова, Г.Н. Чистякова, И.А. Газиева, И.И. Ремизова // Медицинская иммунология. - 2009. - Т. 11, № 4-5. - С. 420.

13. Скареднова Е.Ю. Иммунологические критерии нарушения ранней постна-тальной адаптации у новорожденных, перенесших гипоксическое воздействие / Е.Ю. Скареднова, Г.Н. Чистякова, В.В. Ковалев, И.А. Газиева, И.И. Ремизова // Уральский медицинский журнал. - 2009. — № 7. - С. 18-24.

14. Скареднова Е.Ю. Иммунологические маркеры риска развития постгипокси-ческих осложнений у детей, родившихся в асфиксии / Е.Ю. Скареднова, В.В. Ковалев, И.А. Газиева, Г.Н. Чистякова, И.И. Ремизова // Мать и дитя: материалы X юбилейного Всероссийского научного форума. - М., 2009 (29 сентября - 2 октября). - С. 473-474.

15. Скареднова Е.Ю.Особенности иммунологической реактивности детей, родившихся в асфиксии / Г.Н.Чистякова, Е.Ю. Скареднова, В.В. Ковалев, И.А. Газиева, И.И. Ремизова // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2009. - № 4. - С. 62-65.

16. Скареднова Е.Ю. Продукция N0 в период ранней постнатальной адаптации детей, родившихся в асфиксии / Е.Ю. Скареднова, В.В. Ковалев, Г.Н. Чистякова, И.А. Газиева // Лабораторная медицина в свете Концепции развития здравоохранения России до 2020 года: труды научно-практической конференции. - Москва, 2009 г. (28-30 сентября). - С. 160-161.

17. Скареднова Е.Ю. Клинические особенности периода адаптации у доношенных детей, родившихся в состоянии асфиксии / Е.Ю. Скареднова // Уральский медицинский журнал. - 2010. - № 5 (70). - С. 47-52.

18. Скареднова Е.Ю. Ранние маркеры реализации перинатального поражения ЦНС у новорожденных, перенесших асфиксию / И.И. Ремизова, И.А. Газиева, Е.Ю. Скареднова, Е.В. Занина// Российский иммунологический журнал. - 2010. -Т.4 (13), №4. - С. 424.

СКАРЕДНОВА ЕЛЕНА ЮРЬЕВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ АСФИКСИЮ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Автореферат напечатан по решению профильной комиссии ГОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России от 29 марта 2011г.

Подписано в печать 29.03.2011г. Формат 60 х 84/i6. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 27. Отпечатано в ГОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития. России, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3.

 
 

Оглавление диссертации Скареднова, Елена Юрьевна :: 2011 :: Екатеринбург

Введение.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ АДАПТАЦИИ НОВОРОЖДЕННЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ АСФИКСИЮ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Современные представления об асфиксии новорожденных.

1.2. Патофизиологические механизмы развития пренатальной асфиксии.

1.3. Клиническая картина развития последствий ППЦНС и других органов и систем у новорожденных с асфиксией.

1.4. Диагностика асфиксии у новорожденных.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика клинического материала.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

РАННЕГО ПЕРИОДА АДАПТАЦИИ НОВОРОЖДЕННЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ АСФИКСИЮ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ.

3.1. Клинико-анамнестическая характеристика женщин, родивших детей, перенесших асфиксию, по данным, ретроспективного анализа.

3.2. - Клинико-анамнестическая характеристика и особенности ранней постнатальной адаптации новорожденных, перенесших асфиксию по данным ретроспективного анализа.

3.3. Результаты проспективного исследования.

3.4. Клиническая оценка состояния новорожденных, перенесших асфиксию различной степени тяжести.

3.5. Исследование иммунологических и биохимических параметров пуповинной и периферической крови детей, перенесших асфиксию умеренной и тяжелой степени.

Глава 4. ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ РАЗВИТИЯ

ПЕРИНАТАЛЬНОГО ПОРАЖЕНИЯ ЦНС.

4.1. Сравнительный анализ лабораторных показателей пуповинной крови новорожденных с умеренной асфиксией в зависимости от наличия или отсутствия неврологических нарушений.

4.2. Способ ранней диагностики перинатального поражения

ЦНС у детей с умеренной асфиксией.

 
 

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Скареднова, Елена Юрьевна, автореферат

Проблема изучения перинатальных последствий у детей, перенесших при рождении асфиксию, несмотря на то, что ей уделяется достаточное внимание, остается^ актуальной, что обусловлено высоким уровнем летальности и неврологических последствий.

По данным экспертов ВОЗ, первое ранговое место в структуре перинатальной смертности принадлежит внутриутробной гипоксии и асфиксии в родах, которые составляют около 48%, при этом 1,0 - 1,5% родившихся детей (по данным зарубежных и отечественных авторов) переносят асфиксию плода средней или тяжелой степени с развитием последующей гипоксически-ишемической энцефалопатии и поражением других органов [5, 8, 64, 75, 85, 127, 149].

Смертность новорожденных при,* 111ШНС гипоксической природы составляет 11,5% (среди детей с умеренными церебральными нарушениями -2,5%, тяжелыми - 50%). У детей с легким течением ППЦНС в неонатальном периоде осложнений не возникает. По данным М.1. Ьеуепе, у доношенных новорожденных тяжелые ППЦНС приводят к смерти или тяжелым неврологическим нарушениям [49, 133].

В'4 структуре детской инвалидности поражения, нервной системы составляют около 50% случаев, при этом 70-80% случаев приходится на перинатальные поражения. Наиболее частой причиной перинатальных повреждений центральной нервной' системы (ППЦНС) являются гипоксически-ишемические поражения мозга, последствия которых занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности у детей неонатального периода и раннего возраста [11, 21, 34, 84, 121].

К моменту рождения головной мозг ребенка является незрелым, особенно большие полушария. Главным повреждающим фактором у новорожденных детей, является гипоксия, которая приводит как к гипоксемии, так и к ишемии мозга, предрасполагающим к развитию ППЦНС. Однако стоит отметить, что не у всех детей, перенесших гипоксию, наблюдаются, тяжелые неврологические последствия [19].

Острая гипоксия является стрессовым фактором, вызывающим нарушение функционирования, многих систем организма. Нивелирование^ повреждающего действия гипоксии зависит от эффективности работы стресс-лимитирующих систем, важнейшей из которых является иммунная система [61].

Состояние иммунитета на момент рождения в значительной мере определяет выраженность адаптивных реакций новорожденного и, кроме того, сама иммунная система является одним из важнейших механизмов адаптации организма и мощным фактором, направленным на сохранение его антигенного^ гомеостаза. Важным, информативным показателем состояния иммунной системы новорожденного ребенка в раннем периоде адаптации г является уровень продукции цитокинов [65, 84].

Необходимость оценки ранней постнатальной адаптации новорожденных, перенесших хроническую или острую гипоксию, обусловлена особенностями реакций нервной ткани плода на гипоксическое воздействие. Они касаются устойчивости к дефициту кислорода, эксайтотоксических реакций, механизмов апоптоза, оксидативного стресса и природы вторичных повреждений ткани мозга, обусловленных в свою очередь особенностями метаболизма нервной ткани, неполной миелинизацией, незрелостью многих рецепторных систем и морфофункциональнош организации гематоэнцефалического барьера [4, 13, 24, 43, 114].

Последствия перенесенной асфиксии часто остаются недооцененными, особенно в случае рождения ребенка в состоянии умеренной асфиксии.

Современные инструментальные способы диагностики достаточно трудоемки и чаще всего используются уже при наличии неврологических симптомов, которые не всегда имеют четкую и ясную картину и развитие их может быть отсрочено во времени [12].

Определение клинико-иммунологических особенностей периода I V ранней адаптации доношенных новорожденных, перенесших асфиксию различной степени тяжести, позволит улучшить перинатальные исходы и определить резерв снижения заболеваемости, детей.

Цель исследования: разработать модель ранней диагностики и прогнозирования постгипоксических осложнений на основе изучения клинико-иммунологических особенностей доношенных детей, перенесших асфиксию различной степени тяжести.

Задачи исследования

1. Оценить клинические особенности течения раннего периода постнатальной адаптации детей, родившихся в состоянии асфиксии различной степени тяжести.

2. Исследовать биохимические и иммунологические параметры пуповинной* и периферической крови детей, перенесших асфиксию различной степени тяжести.

3. Разработать математическую модель ранней диагностики и прогнозирования постгипоксических нарушений центральной нервной системы (ЦНС) и их последствий у новорожденных с асфиксией.

Научная новизна,

Установлено, что развитие асфиксии у новорожденных сопровождается повышенной продукцией медиаторов воспаления- (1Ь-6, 1Ь-8, П^Н-у, С-реактивного белка, ферритина и лактоферрина), а также снижением уровня противовоспалительных цитокинов (1Ь-4 и 1Ь-10), содержания конечных стабильных метаболитов оксида азота в пуповинной крови.

Определены наиболее информативные лабораторные показатели, отражающие тяжесть постасфиксических осложнений в периоде адаптации у новорожденных (уровень р02, НСОзс1:, ВЕес£ ВЕЬ, 1;СО, содержание 1Ь-6, 1Ь-8, ШЫ-у, 1Ь-4,1Ь-10, уровень нитратов и нитритов в пуповинной крови) и выделены диагностические критерии формирования перинатального поражения ЦНС (уровни Ш-6,Ш-8 и общего Ж)2).

Практическая значимость

Предложен способ ранней диагностики перинатального поражения ЦНС у доношенных детей, перенесших асфиксию умеренной степени тяжести при рождении по стартовым показателям пуповинной крови. Разработан алгоритм лабораторного обследования новорожденных, родившихся в состоянии асфиксии умеренной степени тяжести.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Клинической особенностью; течения* периода ранней адаптации у детей, перенесших асфиксию различной степенштяжести является синдром угнетения ЦНС. Для новорожденных с асфиксией- тяжелой степени: характерно: более низкая масса тела при рождении и наличие гемодинамических нарушений и патологии ССС. Для объективной оценки степени тяжести перинатальной асфиксии необходимо определение: в пуповинной крови р02, НС03, ВЕ, 1:С02.

2. Развитие асфиксии у новорожденных сопровождается универсальным механизмом реагирования со стороны иммунной системы в виде: повышенной продукции медиаторов воспаления^ снижения уровня! противовоспалительных цитокинов и. содержания конечных стабильных метаболитов оксида азота в пуповинной крови.

3. На основании ряда лабораторных показателей (П>6, Ш-8 и общего N©2) в пуповинной^ крови возможно; прогнозирование развития перинатальной патологии ЦНС у детей, перенесших асфиксию умеренной степени тяжести при рождении;,

I к I

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на. заседаниях Ученого Совета- ФГУ «НИИ ОММ» Минздравсоцразвития' России. Материалы диссертации доложены на X юбилейном Всероссийском» научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2009), Городской научно-практической конференции «Актуальные проблемы в современной неонатологии и педиатрии» (Нижневартовск, 2009) и представлены на III региональном научном Форуме «Мать и дитя» (Саратов, .2009), XIII научном Форуме им. академика В.И. Иоффе с международным участием: «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2009), научно-практической конференции «Лабораторная медицина, в свете Концепции развития здравоохранения России до 2020 года» (Москва, 2009).

Публикации и внедрения

По материалам диссертации опубликовано 18 научных работ, в том числе 14 публикаций в печатных изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Получен патент РФ № 241350 от 10.03.2011 «Способ ранней-диагностики перинатального поражения ЦНС у детей с умеренной! асфиксией» (авторы: Ремизова И.И., Чистякова Г.Н., Скареднова Е.Ю., Газиева И1А'.).

Результаты исследований, представленные в диссертации, внедрены в практику отделения новорожденных педиатрического стационара и отделения' реанимации и интенсивной терапии- новорожденных Нижневартовского перинатального, центра.

Объем и структура* диссертации

Диссертация изложена на 139' страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, 2-х глав с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка использованных сокращений и библиографического-указателя; включающего 169-источников; в том числе 74 иностранных. Работа иллюстрирована 39 таблицами и 9 рисунками.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологическая характеристика доношенных новорожденных, перенесших асфиксию различной степени тяжести"

ВЫВОДЫ

1. В клинической картине новорожденных, перенесших асфиксию различной степени тяжести, преобладают симптомы угнетения ЦНС, а при тяжелой асфиксии детей достоверно чаще отмечаются и гемодинамические нарушения. В оценке степени тяжести асфиксии объективными маркерами являются показатели КОС пуповинной крови: рН, парциальное давление углекислого газа, концентрация стандартного бикарбоната, дефицит оснований в цельной крови и внеклеточной жидкости, и общая концентрация С02. Формирование неврологических нарушений связано с увеличением р02 дефицита ВЕ , снижением НС03с1 и КЮ.

2. Установлено, что развитие асфиксии у новорожденных сопровождается повышенной продукцией медиаторов воспаления (1Ь-6, 1Ь-8, 1Р1Ч-у, С-реактивного белка, ферритина и лактоферрина), а также снижением уровня противовоспалительных цитокинов (1Ь-4 и 1Ь-10), содержания конечных стабильных метаболитов оксида азота в пуповинной крови.

3. У новорожденных, перенесших асфиксию средней и тяжелой степени, определены особенности формирования иммунологических изменений в раннем периоде адаптации. Констатировано повышение содержания Ш1М-у и ферритина, снижение уровня ТЫБ-а, 1Ь-4, 1Ь-10, общего N02 и N03 к 5-м суткам жизни, относительно параметров здоровых детей. При асфиксии умеренной степени тяжести у новорожденных, на фоне выявленных изменений, отмечается повышение уровня 1Ь-8 и СРБ в периферической крови, по сравнению с показателями здоровых детей, а. также снижение содержания 1Ь-1(3 как с показателями здоровых новорожденных, так и с параметрами детей с тяжелой асфиксией.

4. Информативными признаками, позволяющими диагностировать формирование перинатального поражения ЦНС у доношенных детей, перенесших асфиксию средней степени тяжести при рождении, являются: содержание 1Ь-6,1Ь-8 и уровень общего N02 в пуповинной крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оценка клинического состояния детей с перинатальной асфиксией при рождении должна проводиться комплексно: по шкале Апгар в сочетании с исследованием КОС в пуповинной крови.

2. Для оценки риска развития перинатального поражения ЦНС рекомендуется иммунологическое обследование детей, родившихся в асфиксии умеренной степени тяжести, с определением в сыворотке пуповинной крови концентрации IЬ-6, 1Ь-8 и общего N02 методом иммуноферментного анализа, с последующим вычислением диагностического индекса (О!) по формуле: 0,005X1 - 0,004Х2 + 0,162Х3 - 2,055, где Х1 - концентрация 1Ь-6, пг/мл; Х2-концентрация 1Ь-8, пг/мл; Х3 - концентрация общего N02, мкмоль/л. При 01 менее 0 делают заключение об отсутствии лабораторных признаков развития неврологической патологии, а при более 0 диагностируют наличие лабораторных признаков перинатального поражения нервной системы у новорожденных.

3.При наличии лабораторных признаков ППЦНС рекомендовать проведение НСГ на 2-Зи сутки жизни, осмотр невролога перед выпиской, наблюдение невролога и контроль НСГ в 1 месяц.

БЛАГОДАРНОСТИ

Приятным долгом автор считает необходимость выразить искреннюю благодарность администрации и коллективам Нижневартовского перинатального центра и ФГУ «НИИ ОММ» за предоставленную возможность выполнения данной работы, а также заместителю главного врача по педиатрической службе Нижневартовского перинатального центра Байкуловой Н.Х. и врачу УЗИ диагностики Нижневартовского перинатального центра Батыршиной А.Ш. за большую помощь и поддержку при выполнении исследований.

Особую благодарность хочу выразить научному консультанту, руководителю лаборатории иммунологии и клинической микробиологии, объективному рецензенту и опытному наставнику Г.Н.Чистяковой за проявленный интерес к работе, формирование нужных направлений ее развития, квалифицированную помощь в написании диссертации.

Отдельное спасибо хочется сказать Ремизовой И.И. за большую помощь, терпеливый и кропотливый анализ собранного материала, поддержку при статистической обработке данных с позиций доказательной медицины, а также объективную оценку результатов исследований.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Скареднова, Елена Юрьевна

1. Абрамченко В.В. Клиническая перинатология. / В.В. Абрамченко, Н.П. Шабалов. Петрозаводск: ООО «Издательство ИнтелТек», 2004 С. 328338.

2. Александрова В.А. Особенности нарушений ритма сердца у детей с проявлениями последствий перинатального поражения центральной нервной системы / В.А. Александрова, А.Б. Гладкова // Вестн. С.-Петерб. гос. мед. акад.- 2007 .- № 3 .- С. 28 31.

3. Александрова Ю.Н. Роль системы цитокинов в патологии перинатального периода / Ю.Н.Александрова // Педиатрия .- 2007 .- № 1 .-С. 116-118.

4. Андреева A.A. Продукция окиси азота и состояние центральной гемодинамики у новорожденных, здоровых и перенесших гипоксию /

5. A.A. Андреева, И.И. Евсюкова, Т.И. Опарина // Педиатрия .- 2004 . № 1.- С. ,18 - 22.i

6. Баранов A.A. Недоношенные дети в детстве и отрочестве / A.A. Баранов, В.Ю. Альбицкий, С.Я. Волгина .- М., 2001 .- 123 с.

7. Баранов A.A. Изучение качества жизни детей важнейшая задача современной педиатрии / A.A. Баранов, В.Ю. Альбицкий, С.А. Валиуллина // Российский педиатрический журнал.- 2005 .- № 5 .- С. 30 - 33.

8. Баранов A.A. Смертность детского населения России /А.А.Баранов,

9. B.Ю. Альбицкий .- М.: Литтерра, 2007 .- С.195 197.

10. Барашнев Ю.А. Клинико-морфологическая характеристика и исходы церебральных расстройств при гипоксически-ишемических энцефалопатиях / Ю.А. Барашнев // Акушерство и гинекология.- 2001.-№5 С. 39-43.

11. Барашнев Ю.И. Роль гипоксически-травматичесих повреждений головного мозга в формировании инвалидности с детства / Ю.И'. Барашнев, A.B. Розанов // Рос.вестник перинатологии.и педиатрии .2006 № 4 .- С. 34 37.

12. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология / Ю.И. Барашнев, JI.B. Ванько. М., 2005 .- С. 251--483.

13. Ветргшэ С. Т. Сосудистые нарушения при краниовертебральной патологии у детей и подростков / С.Т. Вегрилэ, C.B. Колесов, H.A. Еськин // Журнал неврологии и психиатрии.- 2002№ 5 .- С. 6 9.

14. Володш H.H. Практические вопросы профилактической перинатологии в РФ / Н.НВолодин //Рос. вестн. перинатолог. и педиатрии2003 .- № 4.- С. 5 8.

15. Володин H.H. Современная модель организации помощи'новорожденным на региональном уровне / ННВолодин, А.Г. Антонов, E.H. Байбарина // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2003 .- № 4.- С. 67 - 70.

16. Володин H.H. Роль про- и противовоспалительных цитокинов в иммунной адаптации новорожденных детей / H.H. Володин, М.В. Дегтярева, A.C. Симбирцев // Int J. on Immunorehabilitation.- 2000Vol.2, № 2.- P. 175 -185.

17. Володин H.H. Современные подходы к комплексной терапии перинатальныхпоражений ЦНС у новорожденных / НН.Володин, С.О.Рогаткин // Фарматека 2004№ 1 - С. 72 - 82.

18. Волосовец А.П. Последствия перинатальных поражений центральной нервной системы: дискуссионные вопросы / Волосовец А.П., С.П. Кривопустов, И.А. Логиноварн др. // «Здоровье ребёнка» Неонатология.- 2008 . № 4.- С. 13.

19. Герасимова М.М. Клинико-патогенетическое значение интерлейкина-1а при гипоксически-ишемической энцефалопатии; у новорожденных / М.М.Герасимова, Е.Г.Самсонова, С.Ф.Гнусаев // Рос.вестник перинатологии и педиатрии .-2006 .-№3 С. 18-21.

20. Головченко О.В. Особенности гемодинамики головного мозга у новорожденных с острой и хронической гипоксией // Головченко О.В., Лукьянова И.С., Дяоба ОМ. и др. // Перинатология и педиатрия.- 2003 .- № 1 .-С.8-11.

21. Голосная Г.С. Изменение: уровня? белка? S100 у новорожденных с: перинатальным гипоксическим поражением: ЦНС / Г.С. Голосная, A.C. Петрухин, К.А. Маркевич // Педиатрия- 2004№ 1.- С. 10 -14.

22. Гончарова О.В. Современные б\х критерии диагностики* ППЦНС у новорожденных детей / О.В: Гончарова // Российский педиатр.журнал.- 2007 .-. №4 С. 13 —16.

23. Громада HiE. Иммунные нарушения и биоэнергегаческая недостаточность у дегей с перинатальными поражениями ЦНС и их коррекция / Н.Е. Громада, 0.11. Ковтун // Рос. вестник перинатологии и педиатрии.- 2007№ 1 -С. 32

24. Громада Н.Е. Изменения уровня цитокинов и показателей кариометрии у новорожденных с перинатальной гипоксией / НЕ. Громада // Рос. иммунолог.журнал.- 2008.- № 2 -3.- С. 87 91.

25. Гусев ЕЮ. Системное воспаление с позиции теории типового патологического процесса / Е.Ю. Гусев, В .А. Черепшев, Л.Н. Юрченко // Цитокины и воспаление2007№ 4.- С. 9 21.

26. Гриневич Ю.А. Определение иммунных комплексов в крови онкологических больных / Ю.А.Гриневич, АН.Алферов // Лабораторное дело.-1981.- № 8.- С. 493.

27. Гланц С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С.Гланц .- М.: Практика-1999 459с.

28. Дегтярева М.В. Функциональное состояние иммунной системы новорожденных детей при физиологическом и осложненном< течении-неонатального периода: природа иммунной адаптации: дисс. д-ра мед. наук: 14.00.01 / Дегтярева М В.- М., 2000.- 235 с.

29. Дементьева Г.М. Профилактика нарушений адаптации и болезней новорожденных: лекции для врачей / Г.М.Дементьева, Ю.Е. Вельтшцев .- М., 2000 .-С. 10.

30. Демина ДВ. Онтогенетические аспекты формирования иммунодефицитного состояния под влиянием в\утробной гипоксии 1у мышей / Д.В. Демина, И.А. Орловская // Мед.иммунология.- 2003 .- № 3-4.- С. 333 334.

31. Ефимов А. Внутричерепное давление и последствия его повышения / А. Ефимов // Медицинская газета.- 2008.- 20 фев.- С. 10 -11.

32. Знаменская Т.К. Место тромбо-геморагического синдрома среди причин перинатальной смертности / Т.К. Знаменская, Т.Д. Задорожная, Ф.О. Закревский и др. // Перинатология та педиатрия.- 2003 •-№ 3 .- С. 19 20.

33. Иванов Д.О. Гемостаз в динамике первой недели жизни как отражение механизмов адаптации квнеутробнойжизни новорожденного / Д.О. Иванов, ПЛ. Шабалов, НН. Шабалова // Педиатрия2000№ 3 G. 84 91.

34. Ильенко Л.И. УЗИ методы исследования в неонатологии : уч.пособие / Под ред. Л.И. Ильенко, Е.А.Зубаревой.- М., 2003 123 с.

35. Ильенко Л.И. Современные подходы к диагностике и лечению гипоксически-ишемических поражений ЦНС у доношенных детей первого года жизни / ЛИИльенко, Е.А.Зубарева // Педиатрия.- 2003 .- № 2С. 76 79.е

36. Казюкова Т.В. Феррокинетика и цитокины в раннем онтогенезе человека / Т.В.Казюкова, А.А.Левина, А.ИСергеева // Педиатрия .- 2008 .- № 1.- С. 87 -90.

37. Классификация перинатальных поражений нервной системы w их последствий'У детей первого года жизни : методические рекомендации .-М., 2007 .-С. 7-20.

38. Лебедев C.B. Проблемы и перспективы экспериментального моделирования/ перинатальных гипоксически-ишемических повреждений центральной нервной системы / С.В.Лебедев, А.В.Карасев, С.О.Рошткин // Вестник российской АМН2009.- № 2С. 21 25.

39. Левина, ЕВ. Мембранные и иммунологические аспекты, перинатального поражения нервной системы у новорожденных детей / Е.В.Левина // Клинлаб. диагностика.- 2001.- № 12.- С. 65 68./

40. Мазуров В.Д. Математические модели и методы в задачах охраны материнства и детства / В.Д.Мазуров, А.Д.Мазуров, И.Д.Медвинский // Вестн.службы крови России*.-1999.- № 1.- С. 39 49.

41. Малышев И.Ю. Гипоксия и оксид азота / И.Ю.Малышев, Е.А. Монастырская, Б.В. Смирин // Вестник РАМН.- 2000.- № 9.- С. 44 48.

42. Макарова Е.А. Перивентрикулярная лейкомаляция: факторы риска и прогноз / Е.А.Макарова, В.Ю.Здвижкова, В.Ю.Маргынюк // Современная педиатрия .2007 .-№1(14) .-С. 195-197.

43. Медицинские лабораторные технологии: Справочник. В 2-х Т. Т 1. / Под ред. А.И. Карпищенко.- СПб.: Интермедика, 1998 .- 408 с.

44. Междунеродная классификация болезней: X пересмотр.- Т.1.- Женева: ВОЗ, 1983 584 с.

45. Мощич П.СНеонатология : учебное пособие / П.С.Мощич, О.Г.Сулима.- К.: Вища школа, 2004.- 407 с.

46. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления / П.Г.Назаров.- СПб.: Наука, 2001.-424 с.

47. Володин Н.Н. Неонатология : национальное руководство / Н.НБолодин -М.: ГЭОТАР медиа2007.- 848с.

48. Нароган М.В. Постгипоксическая дисфункция сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей / М.В.Нароган, ЛКБаженова, Е.И.Капранова // Вопросы современной педиатрии.- 2007.- т. 6.- № 3 .- С. 42 45.

49. Окунева МА. Нейроиммунные особенности в клинике последствий* перинатальных поражений центральной нервной системы легкой степени у детей : автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.01 / МА.Окунева. СПб., 2008 -22 с.

50. Пальчик А.Б. Введение в неврологию развития / А.Б.Пальчик.- СПб.: Изд.дом Косга.- 2007.- С. 240 244.

51. Пальчик А.Б. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных / А.Б.Пальчик, НПШабалов.- М.: Мед-пресс Информ, 2009.- 123 с.

52. Пиянзин А.И. Физическое развитие новорожденных с различными клиническими формами перинатального поражения центральной нервной системы / А.И. Пиянзин, АБ.Федоров, З.Ф.Акинина // Российский педиатрический журнал.- 2008№ 1.- С. 14-16.

53. Поздняк АЛ. Сравнительное изучение влияния цитокинов и тактивина на рецепторы В-клеток / АЛЛоздняк, Ю.В.Лобзин, А.С.Симбирцев // Цитокины и воспаление.- 2002.- № 2.- С. 125 127.

54. Симбирцев A.C. Цитокины новые системы регуляции защитных реакций организма / А.С.Симбирцев //Цитокины и воспаление2002.- № 1.- С. 9 - 16.

55. Симоненков А.П. Современная концепция стресса и адаптации с учетом новых данных о генезе тканевой гипоксии / АЛСимоненков, В.Д.Федоров // Вестник РАМН.- 2008.- № 5 С. 7 15.

56. Смолянинов Г.В. Комплексная диагностика пшоксических поражений мозга плода / Г.В.Смолянинов, А.В.Орлов // Рос. вестник акушера-гинеколога.- 2008-№3.- С. 56-58.

57. Суханова Л.П., Скляр М.С. Детская и перинатальная смертность в России: тенденции, структура, факторы УГМА Росздрава, Екатеринбург, ЦНИИОИЗ, 27.01.2008.

58. Стефани Д.В. Иммунология и иммунопатология детского возраста / ДВ.Стефани, Ю.Е.Вельтищев.- М.: Медицина, 1996.- 384 с.

59. Таболин В.А. Динамика сывороточных концентраций ил-1р у новорожденных детей при осложненном течении раннего неонатального периода / В.А.Таболин, М.В.Деггярева, Н.Н.Володин.- М., 2002.- 123 с.

60. Студеникин В.М. О перинатальных поражениях нервной системы и исходах / В.М.Студеникин, В.И. Шелковским, ЛГ.Хачатрян // Практика педиатра.- 2008 .- С.17-20.

61. Титов В.Н. Биологическая функция стресса, врожденный иммунитет, реакция воспаления и артериальная гипертония / В.Н.Титов // Клиническая * лабораторная диагностика.- 2008.- № 12 С. 3 - 16.

62. Титов В.Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие ИЛ1, ИЛ6 и активность шпоталамо-шпофизарной системы1 / В.Н.Титов // Клин.лаб. диагностика2003 № 12.- С. 45 47.

63. Титов В.Н. СРБ: физико-химические свойства, структура и специфические свойства /В.НЛтггов //Клинлаб. диагностика.- 2004.- № 8.- С. 65 67.

64. Титова Н.С. Перинатальная патология ЦНС у новорожденных:учебное пособие для студентов и врачей-интернов .- Харьков : ХГМУ, 2002 .86 с.

65. Тотолян A.A., Фрейдлин ИС. Клетки иммунной системы. 1-2 СПб, «Наука».-2000.-231 с.

66. Уфимцева Л. А. Катамнестическое изучение некоторых показателей здоровья детей, перенесших критические состояния в периоде новорожденности /

67. JI. А.Уфимцева // Интенсивная терапия в неонатологииМ., 2002.- С. 19 46.

68. Филькина О.М. Перинатальные поражения нервной системы и их последствия у детей: клиника, прогнозирование, диагностика, профилактика и коррекция, соматическое здоровье / О.М. Филькина—Иваново, 2007. С.238.

69. Фомичев М.В. Перинатальная асфиксия / МЛЗ.Фомичев, К.С.Шведов // Респираторный дистресс-синдром у новорожденных М., 2007.- С. 35 - 44.

70. Худоерков P.M. Факторы риска и последствия перинатальных поражений нервной системы / РМ. Худоерков, В.Д. Левченкова, В.Н. Сальков // Архив патологии.- 2009.- № 2.- С. 42 47.

71. Худоерков P.M. Особенности структурных изменений поля 17 зрительной коры головного мозга с последствиями ППЦНС / Р.М.Худоерков, В.Н.Сальков //Бюлл. эксперим.биологии и медицины.- 2007 .- № 6 С. 700 - 703.

72. Хазанов А.И. Клиническая неонатология / А.И.Хазанов — СПб.: Гиппократ, 2009.- С. 119-149.

73. Челноков С.Б. Уровень лактата крови у новорожденных, рожденных в асфиксии / СБ.Челноков, Н.А.Пудина // Матер. Окружной конференции .Сургут, 2007 134 с.8 0. Чернуха ЕЛ. Родовый блок / Е.АЛернуха.- М.: Триада -X—2003 .- С. 111 125

74. Чистякова Г.Н. Закономерности иммунологической перестройки новорожденных от женщин с осложненной беременностью в период ранней постнатальной адаптации / Г.Н.Чистякова, И.А.Газиева, И.И.Ремизова // Иммунология Урала.- 2007.- № 1.- С. 103 -105.

75. Чистякова Г.Н. Роль патологии беременности в формировании клеточного иммунитета новорожденных / Г.НЧистякова, М.НТарасова, ИИ.Ремизова // Клиническая лабораторная диагностика.- 2005 .- № 10 С. 20 - 21.

76. Чистякова Г.Н. Формирование иммунологического профиля новорожденных в зависимости от патологии беременности / Г.Н.Чистякова, И.АГазиева,

77. И.И.Ремизова // Медицинская иммунология2007- №2-3 С. 269.

78. Шабанов Н. 77. Асфиксия новорожденных / Н.П.Шабалов, В.А.Любименко, А.Б.Пальчик М.: Медпресс-М, 2003 .- 123 с.

79. Неонатологш. В 2-х т. Т. 2 Неонатология / Н.ПЛ11абалов .- М.: Медпресс-информ, 2009 .-640 с.

80. Шайтор В.М. Отдаленные последствия перинатального повреждения нервной системы у детей: нейрофизиологические механизмы, ранняя диагностика- и лечение : автореф. дис. д-ра мед. наук: 14.00.01 / Шайтор ВМ,- СПб., 2008 .47 с.

81. Шниткова Е.В. Нервно-психическое1 здоровье детей, перенесших перинатальное поражение нервной системы / Е.В .Шниткова // Журнал неврологии и психиатрии.- 2000.- № 3 .- С. 57 59.

82. Шунько ЕЕ. Роль ТМ^а, 1Ь-1Ьи 1Ь-6 в гипоксически-ишемическом поражении центральной нервной системы новорожденных / Е.ЕШунько, Т.В.Кончаковская//Педиатрия, акушерство и гинекология.- 2002.- № 1- С. 15 -19.

83. Эзутаган СТ. Перинатальная асфиксия / СГ.Эзутаган // Первичная и реанимационная помощь новорожденным в родильном- зале. Результаты внедрения приказа- МЗ РФ* № 372. Проблемы. Перспективы развития: материалы конференции.- Самара, 2000.-123 с.

84. Энциклопедия клинических лабораторных тестов / Под ред. Н Тица ; пер. сангл. .-М.: Изд-во "Юнимед-пресс", 2003 .- 2341 с.

85. Ярцев М.Н. Иммунная недостаточность: клинико-лабораторная оценка у детей /МЛЛрцев//Иммунология.-2005 .-№ 1.- С. 36 45.

86. Яцик Г.В УЗИ диагностика в неонатологии / Г.ВЛцик.- М.: Атмосфера, 2009 .168 с.

87. Anderson P. Cardiovascular function during development and the response to hypoxia / P.Anderson, C.S.Klenman, G.Lister // Fetal and neonat physiology .-3rd. ed.-Philadelphia: Saunders, 2004P.456-487.

88. Asakura H. Perinatal risk factors related to neurologic outcomes of term newborns with asphyxia at birth: a prospective study / HAsakura, H.Ichikawa, M:Nakabayashi et al. // J Obstet Gynaecol Res -2002Vol.26, № 5.- P.313-324.

89. Azzopardi D. Pilot study of treatment with whole body hypothermia1 for neonatal encephalopathy / D. Azzopardi, N.Robertson, F.Cowan // Pediatrics.- 2000.- Vol. 32 .- P.567-569.

90. Battin M. Treatment of term infants with head coolingand mild systemic hypothermia (35.0°C and 34.5°C) after perinatal asphyxia / MBattin, J.Penrice, N.Gunn // J. Pediatr.- 2003. Vol. 111.- P.2-5.

91. Battin M Neurodevelopmental outcome of infants treated with head cooling and mild hypothermia after perinatal asphyxia / M.Battin, J.Dezoete, T.Gunn // J. Pediatr 2001 .-Vol. 107.- P. 123-126.

92. Bessler H. Effects of Dexamethasone on IL-lb , IL-6, and TNF-a Production by Mononuclear Cells of Newborns and Adults / H.Bessler, С Mendel, R.Straussberg // Biology of the Neonate.-1999.- Vol. 75.- P.225-233.

93. Bevilacqua G. Perinatal risk factors for infection in the newborn. Multicenter clinico-epidemiologic investigation / G.Bevilacqua, S.Braibanti, E.Solari// Pediatr. Med: Chir2005 Vol.27, № 3-4.- P.31-38.

94. Bohnhorst B. Detection of hyperoxaemia in neonates: data from three new pulse oximeters / B.Bohnhorst, C.Peter, C.Poets // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed .2002 .-Vol. 87.-P.217.

95. BoldtJ. Clinical review: Hemodynamic monitoring in the intensive care unit / J.Boldt // Crit Care Med.- 2002.- Vol. 6.- P. 52 56.

96. Bona E. Chemokine and Inflammatory Cell Response to Hypoxia-Ischemia in Immature Rats / E. Bona, A.-L. Andersson, K. Blomgren // Pediatric Research.- 1999 .- Vol. 45 .- P.345-348.

97. Breen P. Arterial blood gas and pH analysis, clinical'approach and interpretation / P.Breen //Anesth Clin North Am.- 2001.- Vol. 19.- P. 4 9.

98. Bnmquell P.J. Prediction of outcome based on clinical' seizure type-in newborn infants / PJ.Brunquell, CM.Glennon, F J.DiMario // J Pediatr.- 2002.- Vol. 41, № 31. P.452.

99. Chang, J.T. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs / J.T.Chang, V.Pas-ceri, Wiierson et al. // Circulation 2001- .- Vol.103, N 21 .-P.2531-2537.

100. Cowan F. Origin arid timing of brain lesions in term infants with neonatal encephalopathy / F.Cowari, M.Rutherford, F.Groenendaal // Lancet.- 2003 .- Vol.361 P.736.

101. Dame J.B. The Distribution of Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor and Its Receptor in the Developing Human Fetus / J.B.Dame, KD.Christensen, S.E Juul //Pediatric Research.- 1999.- Vol. 46.- P. 100-109.

102. Das L(-/VBeneficial effects) of n-3 fatty acids in cardiovascular diseases: but, why and how? // Prostagland. Leukot. And Essential Fatty Acids .- 2000 .- Vol. 63 .- P. 351-362.

103. Dommergues M.A. Early microglial activation following neonatal excitotoxic brain damage in mice: a potential target for neuroprotection / M.A.Dommergues,

104. F.Plaisant, C.Vemey//Neuroscience.-2003 .-Vol. 121 .-P.619-628.

105. Effros RM. Textbook of Respiratoiy Medicine / RM.Effros, J.L.Widdel, J.Murray .-3-rd ed. -W. B. Saunders Company, 2000.- P.143.

106. Esposito K Inflammatory cytokine concentrations are acutely increased by hyper glycemia in humans: role of oxidative stress / KLEsposito, F.Nappo, RMarfeela et al.i // Circulation.- 2002.- Vol. 50.- P.137-140.

107. Eim B.-L. Pentoxifylline Attenuates Hypoxic-Ischemic Brain Injury in Immature Rats / B.-L.Eun, X.-H.Lui, J.D.E.Barks // Pediatric Research .- 2000 .- Vol. 47 .- P.123-127.

108. Fencl V. Diagnosis of metabolic acid-base disturbances in critically ill patients / V.Fencl, J.Antonin, KAntonin //Am. J Respir Crit Care Med 2000 .- Vol. 162 .-P.2246-2248.

109. Forsythe S. Sodium bicarbonate for the treatment of lactic acidosis / S.Forsythe,

110. G.Schmidt// Chest. -2000 .-Vol. 117 .-P.260-65.

111. Gluchnan P. Selective head cooling with mild systemic hypothermia after neonatal encephalopathy: multicentre randomised trial / P.Gluckman, J.Wyatt, D. Azzopardi // Lancet2005 .- Vol. 365 .- P.663-684.

112. Gluchnan P.D. Hypoxic-ischemic brain injury in the newborn: pathophysiology and'potential strategies for intervention / P.D.Gluckman, C.SJPinal, AJ.Gunn // Semin Neonatol.- 2001Vol. 6.- P.109-120.

113. Haddad B. Outcome after successful resuscitation of babies born with Apgar scores of 0 at both 1 and 5 minutes / B. Haddad, B. Mercer, J. Livingston // Am. J. Obstet. Gynecol .-2000 .-Vol. 182.-P.1210.

114. Hajek Z. Intrapartal fetal monitoring, sensitivity and specificity of methods / Z. Hajek, B. Srp, M Pavlikova// Ceska. Gynekol.- 2006.- Vol. 71, № 4.- P.263-267.

115. Hankins G. Defining the pathogenesis and pathophysiology of neonatal encephalopathy and cerebral palsy / GJHankins, S.Michael // Obstet Gynecol.- 2003 .-Vol. 102.- P.622.

116. Hankins G. Neonatal organ system injury in acute birth asphyxia sufficient to result in neonatal encephalopathy / GHankins, S.Koen, A.Gei // Obstet Gynecol .- 2002 .-Vol.99.-P.688.

117. Hummler H. Accuracy of pulse oximetry readings in an animal model of low perfusion caused by emerging pneumonia and sepsis / H.Hummler, AJEngelmann, F.Pohlandt // Intensive Care Med.- 2004.- Vol. 231P.234-236.

118. Jenik AG. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the effects of prophylactic theophylline on renal function in term neonates with perinatal asphyxia / A.GJenik, J.M.C.Cernadas, A.Gorenstein//Pediatrics 2000.- Vol. 105 .- P. 45.

119. Johnston M.V. Cerebral palsy/ M.V.Johnston, A.H.Hoon // Neruromolecul. Med-2006Vol.8, № 4P.435-450.

120. Kemma E. Time-course analysis of hepcidin, serum iron and plasma cytokine levels . in human injected with LPS / EXemma, P.Pikkers, E.Nemeth // Blood.- 2005 .- Vol.206.- P.1853-1861.

121. Kresl J.J. Inhibition: of Mouse Mammaiy Adenocarcinoma (EMT6) Growth and Metastases in Mice by a Modified Form of C-Reactive Protein / JJ.Kresl, L.A. Potempa,B.Anderson//Tumor Biol 1999 .-Vol. 20 .-P.65-71.

122. Leuthner S. Low Apgar scores and the definition of birth asphyxia / SLeuthner, U.Das //Pediatr. Clin. North. Am.- 2004.- Vol. 51.- P.145-149.

123. Levene ML. The incidence and severity of post-asphyxial encephalopathy in full-term infants / M.L.Levene, XKornberg, T.H.C.Williams // Early Human Dev .- 1995 .Vol. 11.- P.2-28.

124. Liao J. K Isoprenoids as mediators of the biological effects of statins / J. Clin // Invest .- 2002.- Vol. 110.- P. 285 288.

125. Lieh-LaiM. Metabolic/M.Lieh-Lai//Paris: Medicine.- 2003 P. 123.

126. Low J. Antepartum fetal asphyxia in the preterm pregnancy / J.Low, EXillen, ¿Derrick// Am J Obstet Gynecol.- 2003 .- P.188-461.

127. Maloy KJ. Cells in the Control of Immune Pathology / KJ.Maloy, F.Powrie. -London, 2001.- Vol. 2.- P.745 755.

128. Malqvist M Millions of newborn infants,die unnecessarily. Simple means can result in big measures and reduced perinatal mortality / M.Malqvist, L.A.Persson, U.Ewald' // Lakartidningen.- 2006 .-V. 103,№ 15-16 .-P.1206-1210.

129. McDonald D. Moving beyond birth asphyxia as the cause of cerebral palsy Editorial. /D.McDonald, J.McMenamin// Irish Medical Journal.- 2001.- Vol. 94.- P.54-58.

130. Miller S: Seizure-associated' brain injury in term newborns with perinatal asphyxia /

131. S.Miller, J.Weiss, A.Bamwell //Neurology.- 2002Vol.58.- P.4-8.

132. Mogattash S. Leukemia cells and cytokine network: therapeutic prospects / S.Mogattash, J.D.Lutton // J. Exp. Biol, and Med.- 2004.- Vol.229.- P. 121-136.

133. Ng P.C., Use of alcohol handrub and gloves reduced the incidence of late onset nosocomial infection in preterm, very low birth weight infants. / Ng P.C., Lee C.H., Fok T.F. et al. //J.Pediatr.Child Hlth. 2000. - vol. 36. - p. 503-504.

134. Norhington F.J. Brief update on animal models of hypoxic-ischemic encephalopathy and neonatal stoke / F J.Norhington // ILAR J.- 2006.- Vol. 47.- P. 32-38.

135. Palmer C.R Varmucci. Potential new therapies for perinatal cerebral hypoxia -ischemia / CRPalmer // Clin Perinatal.- 1993 .- Vol. 20, № 411.- P. 32.

136. Park M. Pediatric Cardiology for Practitioners / M.Park, G.Troxler. 4th ed. -Mosby, 2002. - P.675p.

137. Pediatrics.- 2000.- Vol. 106,№3 .- P. 1 16.148: Phelan J. Birth Asphyxia and Cerebral Palsy / XPhelan, G.Martin, LXorst // Clin Perinatal.- 2005.- Vol.32P.345-348.t

138. Raju T. Hypoxic-Ischemic Encephalopathy / T.Raju. Paris: Medicine, 2003 .- 342p.'

139. Rikitake Y. Rho GTPases, statins, and nitric oxide / Y.Rikitake, JKXiao // Circ Res .2005.- Dec 9; Vol.97, № 12.- P.1232-5.

140. RolVC. Umbilical artery catheter blood sampling volume and velocity: Impact on cerebral blood volume and5 oxygenation in very-low-birthweight infants / C.Roll,

141. B.Huning, MKaunicke // Acta Paediatr.- 2006.- Vol.95.- P.68-78.

142. SahnrR Motion resistant pulse oximetry in neonates / R.Sahni, A.Gupta, K.Ohira-Kist // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed.- 2003 .-Vol.88 .-P.505.

143. Santana C. Cord blood levels of cytokines as predictors of early neonatal sepsis /

144. C.Santana, M.C.Guindeo, G.Gonzakz et al. //ActaPediatr.- 2001.- Vol.90.- P.1543-1554.

145. Schulz G. Slow blood sampling from an umbilical artery catheter prevents a decrease in cerebral oxygenation in the preterm newborn / G. Schulz // Pediatrics 2003 .Vol.111 .-P.73 - 78.

146. Shankaran S. The postnatal management of the asphyxiated term infant / S. Shankaran // Clin. Perinatol.- 2002.- Vol.29.- P. 4 8.

147. Stoll B. Nervous System Disorders / B.Stoll, RKliegman // Nelson Textbook of Pediatrics. 17th ed. - Elsevier, 2004. - 342p.

148. Tin W. Oxygen monitoring in preterm babies: too high, too low? / W.Tin, S.Walker, CLacamp //Paediatr. Respir. Rev.- 2003Vol.4.- P. 1-6.

149. Tong S. Hypoxia and the prediction of obstetric outcomes / S.Tong, AActivin // Aust. N. Z. J. Obstet Gynaecol.- 2006Vol.46, № 2 .- P.146-147.

150. Tooley J. Significant selective head cooling can be maintained long-term after global hypoxia ischemia in newborn piglets / J.Tooley, S.Satas, R.Eagle // J. Pediatr.- 2002 .-Vol.109 .-P.4-8. ' <

151. TuW. IGF-1 Increases Interferon-gamma and IL-6 mRNA Expression and Protein Production in Neonatal Mononuclear Cells / W.Tu, P.-T.Cheung, Y.-L.Lau // Pediatric Research.-1999.- Vol.46.- P.65-69.

152. Vanmicci S.J. Hypoxia—ischemia in the immature brain / S J.Vannucci, HJJHagberg //J. Exp. Biol .-2004 .-Vol.207 .-P.3149-3154.

153. ViganoA. Differential development of type 1 and type 2 cytokines and beta-chemokines in the ontogeny of healthy newborns. / A.Vigano, S.Esposito, DArienti// Biol. Neonate.-1999.-Vol.75,№ 1 .-P.l-8.

154. Volpe J. Neurology of the newborn. / J. Volpe WB Saunders company. 3rd ed-Philadephia, 1995. -Vol. 73, №10. - 862p.

155. Wayenberg J. Diagnosis of severe birth asphyxia and early prediction of neonatal neurological outcome in term asphyxiated newborns / J.Wayenberg, D.Vermeylen, IBornanse //Perinat. Med.-1994Vol.22.- P. 129-136.

156. Whitelaw A. Clinical trials of treatments after perinatal asphyxia / A.Whitelaw, M.Thoresen // Curr. Opin. Pediatr.- 2002.- Vol. 14.- P.664.

157. Whitelaw A. Transforming Growth Factor beta. 1: A Possible Signal Molecule for Posthemorrhagic Hydrocephalus? / A.Whitelaw, S.Christie, LPople // Pediatric Research.- 1999.- Vol.46.- P.235-237.

158. Wirds J.W. S100 protein content of umbilical cord blood in healthy newborns in relation to mode of delivery / J.W. Wirds, A.E.Duyn, S.D.Geraerts // Arch. Dis. Child fetal Neonatal Ed.- 2003 Vol.88, № 1.- P.67-69.

159. Yamaya Y. Validity of pulse oximetry during maximal exercise in normoxia, hypoxia, and hyperoxia / Y. Yamaya, H.Bogaard, P.Wagner // J. Appl Physiol.- 2002.- Vol.92 .- P.162-167.

160. Yldzdas D. Correlation of simultaneously obtained capillary, venous, and arterial blood gases of patients in a paediatric intensive care unit / D.Yldzdas, H. Yapcolu, HYlrnaz// Arch Dis Child.- 2004.- Vol. 89 .-P.176-187.