Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Клинико-генетические предикторы возникновения и исходов инфаркта миокарда

На правах рукописи

ШЕСТЕРНЯ Павел Анатольевич

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ И ИСХОДОВ ИНФАРКТА МИОКАРДА

14.01.05 - кардиология, медицинские науки 14.01.04 — внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

9 ЯНВ 2014

005544230

Красноярск - 2013

005544230

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней №1 ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации и лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний ФГБУ «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины» Сибирского отделения РАМН, г. Новосибирск.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Никулина Светлана Юрьевна

доктор медицинских наук, профессор,

член-корреспондент РАМН Воевода Михаил Иванович

Официальные оппоненты:

Барбараш Ольга Леонидовна, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» СО РАМН, директор;

Затейщиков Дмитрий Александрович, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ, профессор кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии;

Назаренко Людмила Павловна, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «НИИ медицинской генетики» СО РАМН, заместитель директора по научной и лечебной работе.

Ведущая организация: ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова, отдел проблем атеросклероза.

Защита состоится « 20 » марта 2014 г. в 10-00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.037.01, созданного на базе ГБОУ ВПО «Красноярский государственный университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Красноярский государственный университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автореферат диссертации разослан « » 201 3> г.

Учёный секретарь

диссертационного совета Д 208.' _ ,

доктор медицинских наук, доцент .Л11тари1ГСветлана Юрьевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из главных проблем современной медицины. В структуре смертности от ССЗ в большинстве развитых стран первое место занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС), составляя в России более половины случаев. Это значительно превышает данный показатель в странах Западной Европы и США, где ССЗ являются причиной каждой третьей смерти [Оганов Р. Г., 2012; Шальнова С. А., 2012; Nichols М., 2012; Go A. S., 2013]. Приоритет программ по первичной кардиоваскулярной профилактике не вызывает сомнений. Пристальное внимание Российского кардиологического общества и международных профессиональных объединений уделяется необходимости более активного проведения профилактических мероприятий [Кардиоваскулярная профилактика. Национальные рекомендации ВНОК, 2011; European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice, 2012].

Первичная профилактика ИБС базируется на популяционном подходе и стратегии высокого риска. Наиболее быстрый эффект можно ожидать от стратегии высокого риска, направленной на выявление при диспансеризации и профилактических осмотрах лиц с высоким риском развития заболевания. Определение целевой группы высокого риска в настоящее время основывается на концепции факторов риска (ФР) не только ИБС, но и широкой группы социально-значимых хронических неинфекционных заболеваний [Бойцов С. А., 2013; Шальнова С. А., 2013].

При этом определение целевой группы населения для проведения первичной профилактики является важнейшим условием для решения поставленной задачи по снижению заболеваемости и смертности населения от ССЗ. Абсолютно необходимым звеном в персонификации профилактических и терапевтических мероприятий является использование генетической информации. Именно поэтому изучение генетических аспектов ССЗ, как одно из приоритетных направлений научных исследований, определено в Постановлении Президиума РАМН в рамках задач платформы «Сердечно-сосудистые заболевания» и Стратегии развития медицинской науки в Российской Федерации на период до 2025 года, утвержденной Правительством РФ.

Наличие отягощенного семейного анамнеза является общепризнанным ФР развития ИБС и инфаркта миокарда (ИМ). Однако поиск генетических основ реализации отягощенной наследственности длительное время оставался безуспешным. Изучение генов-кандидатов, ответственных за синтез белков, вовлеченных в патогенез заболевания, участвующих в регуляции гемостаза, липидного обмена, воспалительных реакций, функции эндотелия, и их ассоциаций не стали ключом к открытию генетического субстрата ИБС и ИМ [Schunkert Н., 2010; Preuss М., 2010; Patel R. S., 2011; Roberts R., 2012].

Определенный переворот в генетике ИМ произвели данные первых полногеномных ассоциативных исследований (Genome-Wide Association Study -GWAS), в которых была идентифицирована взаимосвязь локуса 9р21.3 с развитием ИМ [Helgadottir А., 2007; McPherson R., 2007; Samani N. J., 2007].

Исследования GWAS не опирались на apriory известное, именно поэтому в последующих исследованиях были выявлены и другие генетические маркеры ИМ. Однако большинство из них не входят в структуру генов, кодирующих какие либо известные на сегодняшний день белки, и механизмы, лежащие в основе реализации их эффекта, остаются неизвестными [Baudhuin L. М., 2009; Musunuru К., 2010; Hoggatt J., 2011; Linsel-Nitschke P., 2011 Deloukas P., 2012]. При этом наиболее изученным и значимым генетическим маркером ИМ остается локус 9р21.3, ассоциация которого с развитием данного заболевания подтверждена в различных этнических группах [Jeck W. R., 2012; Guo J., 2013; Chan К., 2013].

Согласно современной стратегии научного поиска, основанной на агностике и отсутствии четко сформулированной гипотезы, одной из основных задач для клиницистов является изучение возможности использования уже имеющейся геномной информации для прогнозирования риска развития заболевания, его течения и исходов [Davies R. W., 2010; Superko Н. R., 2011; Brautbar А., 2012; Ganna А., 2013].Вместе с тем, в большинстве работ, проведенных в рамках крупных регистров или клинических исследований, неоднородность группы наблюдения в значительной степени нивелировала полученные данные. Лишь в небольшом количестве исследований генетические детерминанты исходов заболевания использовались при строго регламентированном разделении больных [Hoppmann Р., 2009; Gioli-Pereira L., 2012; Szpakowicz А., 2012]. Ограниченное количество информации имеется в отношении возможности использования генетических предикторов ИМ у лиц молодого возраста [Adrissino D., 2011]. В этом случае можно предполагать большую роль именно генетических, а не средовых факторов, при взаимодействии с которыми реализуется развитие заболевания.

В России есть единичные опубликованные работы, посвященные изучению генетических предикторов, ассоциированных с развитием ИМ по данным GWAS [Максимов В.Н., 2012; Ложкина Н. Г., 2013]. При этом в Российской популяции отсутствуют данные о взаимосвязи однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП), выявленных при исследовании полного генома, с клинической характеристикой больных ИМ, выраженностью коронарного атеросклероза. Не проводились исследования у больных ИМ молодого возраста. Неизвестна также ассоциация генетических маркеров с ближайшими и отдаленными исходами заболевания.

В связи с вышеизложенным цель настоящего исследования: изучить ассоциацию однонуклеотидных полиморфизмов rs619203 (6q22), rs499818 (6р24.1), rs4804611 (19р13), rsl7465637 (lq41), rsl376251 (12pl3), rs2549513 (16q23.1), rsl0757278 и rsl333049 (9p21.3) с риском развития, течением и исходами инфаркта миокарда для оптимизации мер первичной и вторичной профилактики этого заболевания.

В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи исследования:

1. Изучить ассоциации полиморфных вариантов rs619203, rs499818, rs4804611, rs17465637, rsl376251, rs2549513, rsl0757278 и rsl333049 с риском развития инфаркта миокарда.

2. Провести тендерный анализ ассоциаций генотипов однонуклеотидных полиморфизмов ^619203, п499818, ^4804611, к17465637, к1376251, гх2549513, г$10757278 и гэ1333049 с риском развития инфаркта миокарда.

3. Выделить из исследуемых однонуклеотидных полиморфизмов генетические маркеры развития инфаркта миокарда у лиц молодого возраста.

4. Изучить ассоциации исследуемых однонуклеотидных полиморфизмов с факторами риска ИБС.

5. Определить наличие взаимосвязи изучаемых генетических маркеров с ангиографической характеристикой коронарного атеросклероза.

6. Проанализировать взаимосвязь генотипов изучаемых однонуклеотидных полиморфизмов с электрокардиографической и клинической характеристикой больных инфарктом миокарда.

7. Проверить наличие взаимосвязи между изучаемыми однонуклеотидными полиморфизмами и исходами инфаркта миокарда в госпитальный и отдаленный период.

Научная новизна исследования. Впервые в Российской Федерации проведено комплексное изучение взаимосвязи однонуклеотидных полиморфизмов, ассоциированных с развитием ИМ по данным полногеномных исследований, с характеристиками ИМ, течением и исходами заболевания. Определены генотипы риска, использование которых возможно в стратификации риска развития ИМ с целью первичной профилактики, в том числе, у лиц молодого возраста.

Установлена ассоциация гомозиготного генотипа СС Г51333049 локуса 9р21.3 и аллеля С гя619203 локуса 6q22 с тяжестью коронарного атеросклероза. Закономерным проявлением этого была взаимосвязь генотипов риска го/333049 и го619203 со степенью тяжести больных и неблагоприятными исходами в стационаре.

Проведен анализ ассоциаций генетических предикторов ИМ с отдаленными исходами заболевания по данным проспективного наблюдения. Абсолютной новизной исследования является дифференцированный подход в использовании генетических маркеров для прогнозирования отдаленных исходов ИМ у больных, получивших в стационаре различные виды лечения. Выделена группа больных ИМ (консервативной стратегии), у которых результаты генотипирования гя1333049 локуса 9р21.3 могут быть использованы для определения риска повторного острого коронарного синдрома и необходимости интервенционного коронарного вмешательства в течение двух лет после перенесенного инфаркта миокарда.

Практическая значимость работы. Определено, что гомозиготный генотип СС гй619203 локуса 6ц22 и гомозиготные генотипы СС п 1333049 и Ов гя10757278 локуса 9р21.3 являются предикторами развития ИМ, вне зависимости от тендерных различий. Поскольку оба однонуклеотидных полиморфизма локуса 9р21.3 входят в нашей популяции в один блок сцепления, допустимо использовать генотипирование одного из них, продемонстрировавшего независимое прогностическое значение - гз1333049. При этом наличие в генотипе

аллеля риска С rsl333049 является независимым предиктором ИМ у мужчин молодого возраста (моложе 45 лет). Полученные данные могут быть использованы для выделения группы высокого риска развития ИМ и определения комплекса мер первичной профилактики.

Установлено, что в госпитальном периоде гомозиготный генотип СС rs619203 является прогностическим маркером летального исхода больных ИМ, а гомозиготный генотип СС rsl333049 ассоциирован со степенью тяжести больных ИМ с подъемом сегмента ST, определенной по шкале риска GRACE. Гомозиготный генотип СС rsl333049 и наличие в генотипе аллеля С rs619203 ассоциированы с более тяжелым атеросклеротическим поражением коронарных артерий у мужчин.

В отдаленном периоде заболевания (в течение двух лет после перенесенного ИМ) гомозиготный генотип СС rs619203 увеличивает риск повторного ИМ и летального исхода. Наличие в генотипе аллеля С rsl333049 является прогностически неблагоприятным маркером повторного острого коронарного синдрома. При этом наиболее эффективно использование данного генетического маркера в группе больных ИМ, не подвергавшихся интервенционному коронарному вмешательству в стационаре. Имеющаяся информация может быть применена для оптимизации мер по вторичной профилактики у больных ИМ, выписанных из стационара.

Положения, выносимые на защиту:

1. Гомозиготный генотип СС однонуклеотидного полиморфизма rs619203 (6q22) является маркером высокого риска развития инфаркта миокарда вне зависимости от гендерных различий.

2. Полиморфные варианты rsl0757278 и rsl333049 (9р21.3) ассоциированы с риском развития инфаркта миокарда и в нашей популяции входят в один блок сцепления, что делает возможным использовать в качестве прогностического маркера генотипирование одного из них — rsl333049.

3. Носительство аллеля риска С rsl333049 является независимым предиктором развития ИМ у мужчин в возрасте моложе 45 лет.

4. Гомозиготный генотип СС rsl333049 и аллель С rs619203 являются маркерами тяжести атеросклероза коронарных артерий у мужчин.

5. Гомозиготный генотип СС rs619203 является маркером летального исхода в стационаре и ассоциирован с более высоким риском развития повторного инфаркта миокарда и летального исхода в течение двух лет после перенесенного инфаркта миокарда.

6. Носительство аллеля С rsl333049 может использоваться для прогноза повторного острого коронарного синдрома и чрескожного коронарного вмешательства в течение двух лет после инфаркта миокарда у больных, не подвергавшихся интервенционной реваскуляризации в стационаре.

Апробация результатов исследования. Результаты работы представлены на XIV Краевой кардиологической конференции (г. Красноярск, 29-30 сентября 2011 г.), IV Ежегодной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов ФГБУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им.

В.А. Алмазова» (г. Санкт-Петербург, 22-23 марта 2012 г.), I Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний (г. Барнаул, 14-15 мая 2012 г.), I Международном научно-образовательном форуме молодых кардиологов «Кардиология: на стыке настоящего и будущего» (г. Самара, 1-2 июня 2012 г.), Научно-практической конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2012» (г. Барнаул, 7-8 июня 2012 г.), Российском конгрессе кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии» (г. Москва, 2-4 октября 2012 г.), II Всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (г. Санкт-Петербург, 12-14 ноября

2012 г.), И Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний (г. Барнаул, 1 марта

2013 г.), Московском международном форуме кардиологов (г. Москва, 26-28 марта 2013 г.), Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (г. Томск, 29-30 марта, 2013 г.), Научно-практической конференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2013» (г. Москва, 3-4 апреля 2013 г.), Европейском конгрессе по профилактической кардиологии «ЕигоР11ЕУЕ1ЧТ 2013» (г. Рим, 18-20 апреля 2013 г.), II Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицины» (г. Баку, 20-21 апреля 2013 г.), 80-ой Юбилейной Всероссийской Байкальской научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (г. Иркутск, 22-24 апреля 2013 г.), IV Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (г. Тюмень, 22-24 мая 2013 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: от науки к практике» (г. Санкт-Петербург, 24-27 сентября 2013 г.), V Съезде кардиологов Сибирского федерального округа «Сибирская наука российской практике» (г. Барнаул, 10-11 октября 2013 г.), XV Краевой кардиологической конференции (г. Красноярск, 24-25 октября 2013 г.), VI Всероссийском форуме «Неотложная кардиология - 2013» (г. Москва, 28-29 ноября 2013 г.).

Внедрение результатов исследования. Основные положения и результаты диссертации нашли практическое применение в работе амбулаторно-консультативного отделения и кардиологических отделений городского кардиологического центра МБУЗ «Городская клиническая больница №20 им. И.С.Берзона», кардиологических отделений КГБУЗ «Краевая клиническая больница», кардиологического отделения ФГБУ «НИИ медицинских проблем Севера» СО РАМН.

Теоретические и практические положения, развиваемые в диссертации, используются в педагогическом процессе у студентов и врачей на кафедре внутренних болезней №1, кафедре кардиологии и функциональной диагностики и кафедре терапии Института последипломного образования КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 33 печатных работы, из них - 20 в центральной печати, 5 - в местной печати, 4 — в международной печати, в том числе 15 статей в журналах, рецензируемых ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 238 страницах машинописного текста, содержит 41 таблицу, 43 рисунка. Диссертация состоит из введения, обзора литературы по теме диссертации, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, клинических случаев, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Список литературы содержит 112 отечественных и 213 зарубежных источников.

Личный вклад автора. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Набор участников исследуемой группы ограничивался следующими критериями включения: 1) верифицированный диагноз ИМ на основании клинической картины, данных ЭКГ и исследования маркеров некроза миокарда, согласно критериям ВНОК; 2) мужчины и женщины в возрасте < 65 лет; 3) европеоидная раса; 4) наличие подписанного информированного согласия. Научное исследование было одобрено Этическим комитетом КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава РФ (протокол №13 от 30.03.2009 г.).

Всего в исследование с 01.01.2009 по 30.06.2010 гг. было включено 500 больных ИМ в возрасте от 22 до 65 лет (в том числе 411 мужчин и 89 женщин), госпитализированных в МБУЗ «Городская клиническая больница №20 им. И.С.Берзона» и КГБУЗ «Краевая клиническая больница» Средний возраст больных ИМ составил 53,07±7,81 года. Ожидаемо преобладали больные ИМ с подъемом сегмента БТ — 424 (85,5%) человек, лишь каждый шестой больной имел ИМ без подъема сегмента БТ - 72 (14,5%). Практически в равном соотношении были передняя и нижняя локализация ИМ. Характеристика больных представлена в таблице 1.

Таблица 1

Электрокардиографическая характеристика группы больных ИМ

ЭКГ-характеристика Мужчины (п=407) Женщины (п=89) Общая группа (п=496) Р*

абс. (%) абс. (%) абс. (%)

ИМ с подъемом сегмента БТ / ИМ без подъема сегмента БТ 349 (85,7%) / 58 (14,3%) 75 (84,3%) / 14(15,7%) 424 (85,5%) / 72 (14,5%) 0,720

Передний ИМ/ Нижний ИМ/ Циркулярный ИМ 180 (44,2%) / 199(48,9%)/ 28 (6,9%) 37 (41,6%) / 42 (47,2%) / 10(11,2%) 217(43,7%)/ 241 (48,6%) / 38 (7,7%) 0,391

(^-волновой ИМ / ИМ без зубца 0 287 (70,5%) / 120 (29,5%) 51 (57,3%) / 38 (42,7%) 338 (68,1%)/ 158 (31,9%) 0,015

* - приведены статистические различия между мужчинами и женщинами

Данные ЭКГ подлежали анализу у 496 больных (у 3 больных была полная блокада левой ножки пучка Гиса, у 1 пациента имплантирован постоянный кардиостимулятор). Под передней локализацией принимались ИМ с локализацией в передне-перегородочной области, верхушке, передне-боковой стенке. В группу нижних ИМ были объединены нижние, нижне-боковые, нижне-задние и задне-базальные локализации некроза в миокарде.

Более половины больным проведена ангиография коронарных артерий (КАГ) - 284 (56,8%), в том числе 237 (57,7%) мужчинам и 47 (52,8%) женщинам. Помимо стандартного протокола полипроекционной КАГ для оценки степени тяжести поражения коронарного русла производился простой счет количества пораженных сегментов коронарных артерий (КА), рассчитывались индексы Gensini и SYNTAX.

Простой счет количества стенозов основывался на суммировании гемодинамически значимых (>50% просвета) стенозов в десяти сегментах коронарного русла (ствол левой КА, проксимальный, средний и дистальный сегменты каждой из магистральных артерий - правой КА, огибающей ветви и передней межжелудочковой ветви левой КА).

В индексе Gensini учитывалось пятнадцать сегментов коронарного русла, к вышеперечисленным добавлялись септальная, первая и вторая диагональные ветви передней нисходящей артерии, ветвь тупого края и задненисходящая артерии. Существенной особенностью индекса Gensini является учет функциональной значимости каждого стеноза. Сужению просвета до 25% присваивался 1 балл, 25-50% - 2 балла, 50-75% - 4 балла, 75-90% - 8 баллов, 9099% - 16 баллов, полной окклюзии — 32 балла. После этого полученное значение умножалось на коэффициент от 0,5 до 5 в зависимости от локализации данного стеноза и типа кровоснабжения миокарда. При наличии нескольких стенозов полученные значения для каждого из них суммировались. Таким образом, индекс Gensini являлся интегральным показателем тяжести именно атеросклеротического поражения коронарного русла, учитывающим не только количество, но и гемодинамическую значимость каждого стеноза [Gensini G. G., 1983].

Для расчета индекса SYNTAX использовались не только величина и локализация, но и протяженность стеноза, наличие кальциноза КА, мышечных мостиков и др. Отличительной особенностью шкалы SYNTAX является учет острой тромботической окклюзии без наличия атеросклеротических изменений в сосуде [Sianos G., 2005]. Сумма баллов <22 отражала наименьший, 23-32 балла -умеренный и >33 баллов - высокий риск.

Поражение одной КА имели 102 (35,9%) больных, двухсосудистый и трехсосудистый тип поражения - 98 (34,5%) и 67 (23,6%) больных, соответственно. У 17 (6,0%) пациентов были выявлены интактные КА, у 7 из них причиной инфарцирования миокарда была острая тромботическая окклюзия без атеросклеротических изменений в КА. У пациентов без атеросклеротических изменений КА расчет вышеуказанных индексов не производился. Результаты ангиографии представлены в таблице 2.

Таблица 2

Ангиографическая характеристика группы больных ИМ

Тяжесть поражения коронарных артерий Мужчины (п=237) Женщины (п=47) Общая группа (п=284) Р*

- однососудистое, абс. (%) 82 (34,6%) 20 (42,6%) 102 (35,9%) 0,335

- двухсосудистое, абс. (%) 87 (36,7%) 11 (23,4%) 98 (34,5%)

- трехсосудистое, абс. (%) 55 (23,2%) 12 (25,5%) 67 (23,6%)

- отсутствие атеросклеретического поражения, абс. (%) 13 (5,5%) 4 (8,5%) 17(6,0%)

Простой счет стенозов, M±D 2,46±1,28 2,37±1,54 2,45±1,33 0,386

Индекс SYNTAX, М±П 13,48±8,95 11,72±8,18 13,19±8,84 0,256

Индекс Gensini, M±D 53,47±39,51 51,88±43,11 53,22±40,03 0,625

* - приведены статистические различия между мужчинами и женщинами

Отдельную изучаемую подгруппу составили лица с фатальным ИМ, умершие вне стационара. Всего за тот же период времени - с 01.01.2009 по 30.06.2010 гг. в исследование были включены данные 31 аутопсии (24 мужчин и 7 женщин), проведенных на базе КГБУЗ «Красноярское краевое бюро судебно-медицинской экспертизы». Средний возраст составил 57,87±5,92 лет (от 44 до 65 лет). В донекротической стадии верификация ИМ производилась на основании выявления ишемического очага в сердечной мышце с помощью реакции окрашивания нитро-синим тетразолием или теллуритом калия, в ряде случаев использовалась хемилюминесцентная микроскопия. В некротическую стадию визуализация некроза в сердечной мышце сложности не представляла и производилась согласно общепринятым критериям [Патологическая анатомия. Национальное руководство, 2011]. В случае отсутствия других вероятных причин смерти причиной смерти устанавливался ИМ.

Контрольная группа была сформирована из участников двух крупномасштабных эпидемиологических исследований по изучению тенденций заболеваемости и смертности от ССЗ и определяющих их факторов MONICA (Multinational MONItoring of trends and determinants in CArdiovascular disease) и HAPIEE (Health, Alcohol and Psychosocial factors In Eastern Europe), выполненных в ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАМН. Из когорты участников обеих программ было отобрано 530 человек в возрасте до 65 лет без ИБС. Для исключения ИБС использовался стандартный вопросник Rose.

Средний возраст участников группы контроля составил 53,69±8,35 лет и статистически значимо не отличался от группы больных ИМ (р=0,351). Группа контроля состояла из 423 (79,1%) мужчин и 112 (20,9%) женщин и статистически значимо не отличалась от тендерного состава группы больных ИМ (р=0,239). В соответствующих по полу группах контроля и больных ИМ статистически значимых различий по возрасту также не было. Средний возраст мужчин в группе

контроля составил - 52,76±8,44, а в группе больных ИМ - 52,62±7,87 (р=0,753); у женщин - 57,20±6,96 и 56,65±6,46, соответственно (р=0,298).

По результатам обследования и данным анамнеза документировались: наличие гипертонической болезни, сахарного диабета, статус курения, гиперхолестеринемия, ожирение и избыточная масса тела, абдоминальный тип ожирения, отягощенный семейный анамнез. Гиперхолестеринемия диагностировалась при уровне общего холестерина более 5,0 ммоль/л [Кардиоваскулярная профилактика. Национальные рекомендации ВНОК, 2011]. При определении избыточной массы тела и ожирения использовалась классификация ВОЗ, основанная на вычислении индекса массы тела (ИМТ) по формуле (Зие1е1е1 (масса(кг)/рост(м)2). Нормальной принималась масса тела при ИМТ от 18,5 до 24,9; избыточная масса тела - при ИМТ от 25,0 до 29,9; ожирение - при ИМТ>30. Абдоминальный тип ожирения определялся при окружности талии (ОТ) превышающей 94 см у мужчин и 80 см у женщин [Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации ВНОК, 2009]. За отягощенную наследственность по ИБС принималось наличие ИМ, стенокардии, внезапной сердечной смерти у родителей.

По наличию избыточной массы тела и ожирения, в том числе абдоминальному типу ожирения, статистически значимых различий между группами не было выявлено. Так, в группе контроля был 181 (40,0%) участник с нормальной массой тела, 181 (40,0%) - с избыточной массой тела и 90 (20,0%) - с ожирением; в группе ИМ - 183 (37,7%); 192 (39,6%) и 110 (22,7%), соответственно (р=0,594). В контрольной группе количество пациентов с абдоминальным типом ожирения составило 199 (52,5%) в сравнении с 161 (48,8%) больным ИМ, р=0,323. При этом в контрольной группе по сравнению с группой больных ИМ ожидаемо было статистически значимо меньше лиц, имеющих в анамнезе гипертоническую болезнь - 300 (56,1%) против 334 (68,9%), р<0,001; сахарный диабет - 30 (6,6%) против 52 (10,7%), р=0,026; отягощенную наследственность по ИБС - 107 (24,4%) против 153 (33,6%), р=0,002. Среди лиц контрольной группы чаще выявлялась гиперхолестеринемия - 360 (79,5%) против 323 (72,3%) больных ИМ, р=0,011. Что, вероятно, объясняется широким использование статинов в лечении ИМ и известным относительным снижением уровня общего холестерина в острый период ИМ.

В дальнейшем был проведен тендерный анализ имеющихся различий между изучаемыми группами. Различия по статусу курения участников и наличию гипертонической болезни сохранялись как у мужчин, так и у женщин. В тоже время несоответствие изучаемых групп по наличию сахарного диабета в анамнезе и отягощенной наследственности по ИБС имели тендерные различия. Данные представлены в таблице 3.

Отдельного внимания заслуживает группа больных ИМ в возрасте до 45 лет. Всего в исследование было включено 103 больных ИМ в возрасте от 22 до 45 лет (средний возраст 40,03±5,02 лет), в том числе 94 мужчины и 9 женщин. Группу контроля соответствующего возраста составили 111 человек в возрасте от 25 до 45 лет (средний возраст 40,67±4,72 лет). Сравниваемые группы были сопоставимы по возрасту (р=0,351) и полу (р=0,679). В отличие от общей

изучаемой когорты больных ИМ пациенты данной возрастной категории не имели статистически значимых отличий от участников группы контроля по большинству из оцененных ФР, кроме отягощенной наследственности (таблица

4).

Таблица 3

Сравнительная характеристика мужчин и женщин исследуемой группы и контроля

Критерии / факторы риска Мужчины Женщины

Группа ИМ абс. (%) Контроль абс. (%) Р Группа ИМ абс. (%) Контроль абс. (%) Р

Нет 96 (23,9%) 111 (26,4%) 0,007 54 (64,3%) 93 (85,3%) 0,003

Анамнез _ Да курения 278 (69,3%) 257 (61,0%) 27 (32,1%) 14(12,8%)

В прошлом 27 (6,7%) 53(12,6%) 3 (3,6%) 2(1,8%)

Гипертоническая болезнь в анамнезе 272 (67,8%) 243 (57,4%) 0,002 62 (73,8%) 57 (50,9%) 0,001

Сахарный диабет в анамнезе 36 (9,0%) 22 (6,5%) 0,201 16(19,0%) 8 (7,1%) 0,012

Отягощенная наследственность по ИБС 129 (34,3%) 80 (24,2%) 0,003 24 (30,4%) 27 (24,8%) 0.393

Таблица 4

Сравнительная характеристика участников в возрасте до 45 лет

Критерии / факторы риска Группа ИМ, абс. (%) Контроль, абс. (%) Р

^ Мужской 94 (91,3%) 103 (92,8%) 0,679

Женский 9 (8,7%) 8 (7,2%)

ИМТ 18,5-24,9 24 (24,2%) 30 (27,0%) 0,346

Масса тела (ИМТ) ИМТ 25-29,9 48 (48,5%) 59 (53 2%)

ИМТ > 30 27 (27,3%) 22(19,8%)

Абдоминальный тип ожирения 62 (62,6%) 67 (60,4%) 0,831

Нет 26 (26,3%) 36 (32,4%) 0,400

Анамнез курения Да 64 (64,6%) 67 (60,4%)

В прошлом 9(9,1%) 8 (7,2%)

Гипертоническая болезнь в анамнезе 62 (62,6%) 71 (64,0%) 0,766

Сахарный диабет в анамнезе 7(7,1%) 12 (10,8%) 0,395

Гиперхолестеринемия 58 (59,6%) 68 (61,3%) 0,696

Отягощенная наследственность по ИБС 43 (43,4%) 14 (20,3%) 0,002

Отягощенная наследственность по ИМ 32 (32,3%) 9 (13,0%) 0,004

Включенным в исследование больным ИМ проводились следующие методы исследования: антропометрические (измерение роста, массы тела, ОТ, расчет ИМТ), физикальные (осмотр, измерение АД, ЧСС), лабораторные (содержание в сыворотке крови мочевины, креатинина; общего холестерина, креатинфосфокиназы (КФК) и МВ-фракции КФК, тропонина Т), функциональные (эхокардиография (ЭхоКГ), ЭКГ), ангиография коронарных артерий. При поступлении в стационар больным ИМ рассчитывался индекс тяжести состояния по шкале GRACE.

Выделение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) из лейкоцитов крови проводилась методом фенол-хлороформной экстракции [Смит К., 1990]. Тестирование полиморфизмов генов с помощью полимеразной цепной реакции (праймеры и зонды TaqMan).

В исследовании изучались восемь ОНП, ассоциированных с развитием ИБС/ИМ по данным GWAS: два ОНП, расположенных на коротком плече хромосомы 9 в локусе 9р21.3 - rsl0757278 (9р21.3) и rsl333049 (9р21.3), два ОНП шестой хромосомы: rs619203 (6q22) и rs499818 (6р24.1), а так же rsl7465637 (lq41), rsl376251 (12р13), rs4804611 (19р13), rs2549513 (16q23.1). Лишь четыре из исследованных ОНП входят в состав известных на сегодняшний день генов, остальные находятся в некодирующих участках генома. Данные о локализации ОНП и их функциональной роли представлены в таблице 5.

Таблица 5

Характеристика ОНП, отобранных для анализа

Хромосома, локус ОНП Ген Механизм реализации эффекта

6q22 rs619203 ROS11 Не известен

6р24.1 rs499818 — Не известен

19р13 rs4804611 ZNF6272 Не известен

lq41 rs17465637 MIA33 Не известен

12р13 rs1376251 TAS2R504 Не известен

16q23.1 rs2549513 — Не известен

9р21.3 rs!0757278 — Не известен

9р21.3 rsl333049 — Не известен

'ROS1 (receptor tyrosine kinase 1) - рецептор тирозинкиназы 1. 2ZNF627 (Zinc finger protein 627) - белок «цинковых пальцев».

3М1АЗ (Melanoma inhibitory activity family, member 3) - ген, кодирующий 3-ий белок семейства ингибиторов активности меланомы.

4TAS2R50 (Taste receptor, type 2) - вкусовой рецептор, тип 2.

Для всех исследуемых ОНП распределение частот генотипов в контрольной группе соответствовало закону Харди-Вайнберга. Данные генотипирования контрольной группы предоставлены ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАМН в рамках договора о сотрудничестве от 01.12.2008 г.

Из 500 больных ИМ интервенционная реперфузия миокарда проведена 251 (50,2%) больному. В подавляющем большинстве случаев чрескожное коронарное вмешательство (4KB) сопровождалось стентированием КА - у 232 (92,4%)

больных. Тромболитическую терапию до проведения ЧКВ получил 31 (12,4%) больной. Консервативную, в том числе тромболитическую, терапию в стационаре получили 249 (49,8%) больных. Тромболитическая терапия проведена 88 (35,3%) из них, в том числе 30 больным альтеплазой и 58 больным стрептокиназой. Таким образом, в целом реперфузионная стратегия предпринята у двух третей больных -339 (67,8%).

Детальная характеристика осложнений и исходов заболевания в госпитальный период приведены в таблице 6.

Таблица 6

Характеристика госпитального периода больных ИМ

Осложнения и исходы ИМ Количество больных, абс (%)

Острая сердечная недостаточность (ОСН): 43 (8,6)

- отек легких 18 (3,6)

- кардиогенный шок 26 (5,2) •

Аневризма 64 (12,8)

Перикардит 15 (3,0)

Дестабилизция ИБС: 96(19,2)

- ранняя постинфарктная стенокардия 80(16,0)

- рецидив ИМ 23 (4,6)

Нарушения ритма сердца: 56(11,2)

- фибрилляция/трепетание предсердий 20 (4,0)

- наджелудочковая тахикардия 2 (0,4)

- желудочковая тахикардия 5 (1,0)

- фибрилляция желудочков 34 (6,8)

Нарушение проводимости (блокады): 111 (22,2)

- АВ-узла 18 (3,6)

- правой НПГ 65(13,0)

- левой НПГ 6(1,2)

- передней ветви левой НПГ 37 (7,4)

Летальный исход 24 (4,8)

Период наблюдения пациентов после перенесенного ИМ составил 2 года. После выписки из стационара информация собиралась в три временных периода -через 6, 12 и 24 месяцев после ИМ. Изучались следующие конечные точки: повторный ИМ; госпитализация по поводу нестабильной стенокардии (НС); повторный острый коронарный синдром (ОКС) - комбинированная конечная точка, объединявшая повторные ИМ и случаи госпитализации по поводу НС; проведение ЧКВ; летальный исход (ЛИ). Из 476 выписанных из стационара больных контакт по различным причинам был утерян с 24 из них. Таким образом, анализу об исходах заболевания в отдаленный период наблюдения подлежали данные 452 (95,0%) больных ИМ.

Статистическая обработка полученных данных выполнялась при помощи программ SPSS версии 20.0 и BioStat 9.0 для Windows. Описательная признаков в виде процентных долей и их стандартных ошибок (ш), для количественных - в виде средних арифметических (М) и стандартных отклонений (о), медианы (Me) и квартилей. Проверка нормальности распределения значений переменных в группах наблюдения проводилась с использованием критерия Колмогорова-Смирнова. Значимость различий качественных признаков в группах наблюдения оценивали при помощи непараметрического критерия х2 Пирсона с поправкой на непрерывность. При ожидаемой частоте признака 5 и менее использовался точный критерий Фишера. Для оценки значимости статистических различий количественных признаков проводили сравнение групп по непараметрическому ранговому критерию Краскела-Уоллиса с последующим попарным сравнением по критерию Манна-Уитни. Различия во всех случаях оценивали, как статистически значимые при р<0,05.

Оценка риска по конкретному аллелю или генотипу производилась на основании расчета отношения шансов (ОШ) в таблицах сопряженности 2x2 с расчетом доверительных интервалов (ДИ). При наличии 0 значений в группах сравнения рассчитывался относительный риск (ОР) события внутри когорты с расчетом ДИ. Корреляционный анализ проводился с помощью непараметрического критерия Спирмена.

В отдаленном периоде наблюдения больных оценка времени до возможного наступления конечных точек применялся метод анализа выживаемости Каплана-Мейера. Оценка статистической значимости различий выживаемости в исследуемых группах производилась согласно лог-ранговому критерию Мантела-Кокса и критерию Бреслау.

Определение репрезентативности выборки производилось из расчета 90% мощности исследования (Р-ошибка 1,28), приемлемым уровнем значимости была принята 5% вероятность (а-ошибка 1,96). Фактический размер выборки превышал расчетные на 25%.

Для оценки возможности использования предсказательной роли данных генетических маркеров риска использовался метод логистической регрессии. Построение логистической регрессионной модели осуществлялось методом пошагового исключения прогностических факторов с определением оптимального набора предикторов по оценке квадрата Нейджелкерка (значения R2, показывающего долю объясненной дисперсии), уровня чувствительности и специфичности статистически значимой модели. Соответствие модели использованным данным характеризовали с помощью критерия согласия Хосмера-Лемешева. Проверка значимости модели осуществлялась при помощи критерия х2 Пирсона при значении р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Работа была проведена в рамках комплексной научной темы ГБОУ ВПО КрасГМУ им.проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого: «Клинико-генетические аспекты мультифакториальных заболеваний» (номер государственной регистрации -

01200906998). В исследовании изучалась ассоциация с ИМ восьми ОНП: rs 10757278. rsl333049, rsô19203. rs499818, rs!7465637. rs!37625!, rs48046H, rs2549513.

При анализе распределения частот генотипов иесгсдусмых ОНП между группами ИМ и контроля выявлены различия с высоким уровнем статистической значимости для трех ОНП: пб/9203 локуса 6q22. rsl333049 и rsl075728 локуса 9р21.3. Группы ИМ и контроля по частотам генотипов ОНП rsl/465637, rs!37625l, rs48046U и rs25495l3 статистически значимо не различались. Для полиморфных вариантов Ы99818 статистически значимые различия нивелировались при дальнейшем гендерном анализе. Результаты представлены в таблице 7.

Учитывая выявленную статистически значимую ассоциацию с ИМ трех ОНП: rs6!9203 rs!333049 и rsl075728, нами был произведен расчет отношения шансов (OUI) развития ИМ для генотипов и алеллей ряска. Выявлено, что у носителей генотипа СС пб/9203 риск развития ИМ был вдвое выше, чем у носителей аллеля G. ОШ=1.96 [95% ДИ: 1.28 - 2,96]. Наличие в генотипе гомозиготных генотипов риска двух ОНП локуса 9р21.3 практически в равной степени повышало вероятность развития ИМ на основании расчета ОШ. Так, для гомозиготного генотипа СС rs!333049 риск развития ИМ бил равен 1,77 [95% ДИ: 1.36 - 2,37], для генотипа GG rs1075728 - 1,70 [95% ДИ: 1,24 - 2,32]. Графическое отображение ОШ для носителей генотипов/аллелей риска изучаемых ОНП представлено на рисунке I.

1 -flMUM*

1 1.МГПХДИ 1.СМЛ1 ----г>ШЮ»

eLλ|»VK««l 1.M-J.U1 мм*С

1 -Ч10СН»

__ 1И|1»Д» 1.U.M1I пношМ

1 1 •"••nWHWÎI мм*С

1 -п«1*Х»

I UltW»«*M4.L»»l Г9ИОТМ1СС

] t" --- пбНЧП

1 ИМС

Рис. I. Отношение шансов развития ИМ у носителей генотипов/аллелей риска изучаемых ОНП.

Таблица 7

Тендерный анализ ассоциаций генотипов исследуемых ОНП

ОНП, Мужчины Женщины Итого

генотип / аллель ИМ, Контроль, им, Контроль, им, Контроль,

абс. (%±ш) абс. (%±ш) Р абс. (%±т) абс. (%±ш) Р абс. (%±ш) абс. (%±ш) Р

Ш333049

сс 118(27,8*2,2) 77 (18,6±1,9) 30 (32,3±4,8) 20 (17,9±3,6) 148 (28,6±2,0) 97(18,4±1,7)

се 221 (52,1±2,4) 225 (54,3±2,4) 0,002 46 (49,4±5,2) 57 (50,9±4,7) 0,021 267 (51,7±2,2) 282 (53,7±2,2) <0,001

ее 85 (43,1±2,4) 112 (27,1±2,2) 17(18,3±4,0) 35 (31,2±4,4) 102(19,7±1,7) 147 (27,9±2,0)

аллель С 339 (80,0±1,9) 302 (72,9±2,2) 0,017 76 (81,7±4,0) 77 (68,8±4,4) 0,034 415(80,3±1,7) 379 (72,1±2,0) 0,002

1*1075728

АА 92 (22,2*2,0) 89 (26,6±2,4) 18 (20,5±4,3) 34 (30,6±4,4) 110(21,9±1,8) 123 (27,6±2,1)

Ав 216 (52,0±2,5) 186 (55,5±2,7) 0,029 41 (46,5±5,3) 57 (51.4±4,7) 0,037 257 (51,1±2,2) 243 (54,5±2,4) 0,002

вв 107 (25,8±2,1) 60 (17,9±2,1) 29 (33,0±5,0) 20 (18,0±3,6) 136 (27,0±2,0) 80(17,9±1,8)

аллель в 323 (77,8±2,0) 246 (73,4±2,4) 0,170 70 (79,5±4,3) 77 (69,4±4,4) 0,143 393 (78,1±1,8) 323 (72,4±2,1) 0,041

п1376251

СС 181 (43,8±2,4) 129 (48,5±3,1) 48 (53,3±5,3) 61 (57,0±4,8) 229 (45,5±2,2) 190 (50,9±2,6)

СТ 188 (45,5±2,5) 112(42,1±3,0) 0,484 34 (37,8±5,1) 37 (34,6±4,6) 0,873 222 (44,2±2,2) 149 (39,9±2,5) 0,283

ТТ 44 (10,7±1,5) 25 (9,4±1,8) 8 (8,9±3,0) 9 (8,4±2,7) 52(10,3±1,4) 34 (9,2±1,5)

Ы804611

АА 259 (60,9±2,4) 190 (56,7±2,7) 47(51,1±5,2) 59 (52,7±4,7) 306 (59,2±2,2) 249 (55,7±2,3)

Ав 147 (34,6±2,3) 126 (37,6±2,6) 0,453 41 (44,6±5,2) 48 (42,8±4,7) 0,970 188 (36,4±2,1) 174 (38,9±2,3) 0,511

19(4,5±1,0) 19 (5,7±1,3) 4 (4^±2,1) 5 (4,5±2,0) 23 (4,4±0,9) 24 (5,4±1,1)

Таблица 7

Тендерный анализ ассоциаций генотипов исследуемых ОНП (продолжение)

ОНП, Мужчины Женщины Итого

генотип / аллель ИМ, Контроль, ИМ, Контроль, им, Контроль,

абс. (%±ш) абс. (%±ш) Р абс. (%±т) абс. (%±ш) Р абс. (%±ш) абс. (%±ш) Р

7465637

АА 32 (7,5±1,3) 17(6,4±1,5) 7 (7,4±2,7) 9 (8,7±2,8) 39(7,5±1,2) 26 (7,1±1,3)

АС 168 (39Д±2,4) 109 (41,3±3,0) 0,793 41 (43,7±5,1) 40 (38,9±4,8) 0,782 209 (40,0±2,1) 149 (40,6±2,6) 0,968

СС 229 (53,3±2,4) 138 (52,3±3,1) 46 (48,9±5,2) 54 (52,4±4,9) 275 (52,5±2,2) 192(52,3±2,6)

Ы99818

АА 21 (4,8±1,0) 30 (8,9±1,6) 7 (7,4±2,7) 2 (1,8±1,3) 28 (5,3±1,0) 32 (7,1±1,1)

Ав 169 (39,0±2,3) 112 (33,4±2,6) 0,039 32 (33,7±4,8) 44 (39,3±4,6) 0,127 201 (38,0±2,1) 156(34,9±2,1) 0,351

244 (56,2±2,4) 194 (57,7±2,7) 56 (58,9±5,0) 66 (58,9±4,6) 300 (56,7±2,2) 260 (58,0±2,1)

п2549513

АА 299 (69,9±2,2) 246 (73,4±2,4) 60 (63,8±5,0) 75 (68,2±4,4) 359 (68,8±2,0) 321 (72,1±2,1)

АС 121 (28,2±2,2) 82 (24,5±2,3) 0.495 31 (33,0±4,8) 32 (29,1±4,3) 0806 152 (29,1±2,0) 114(25,7±2,1) 0,478

СС 8 (1,9±0,7) 7 (2,1±0,8) 3 (3,2±1,8) 3 (2,7±1,5) 11 (2,1±0,6) 10 (2,2±0,7)

п619203

СС 59 (14,1±1,7) 34 (8,7±1,4) 9(10,0±3,2) 3 (2,8±1,6) 68(13,4±1,5) 37 (7,4±1,2)

се 177 (42,5±2,4) 152 (38,6±2,5) 0,008 29 (32,2±4,9) 58 (53,7±4,8) 0,003 206 (40,6±2,2) 210(41,9±2Д) 0,007

181 (43,4±2,4) 207 (52,7±2,5) 52 (57,8±5,2) 47 (43,5±4,8) 233 (46,0±2,2) 254 (50,7±2,2)

аллель С 236 (56,6±2,4) 186 (47,3±2,5) 0,008 38 (42,2±5,2) 61 (56,5±4,8) 0,046 274 (54,0±2,2) 247 (49,3±2,2) 0,132

При гендерном анализе гомозиготные генотипы риска вс<х трех изучаемых ОНП статистически значимо повышали риск развития ИМ как у мужчин, так и у женщин. Результаты отражены на рисунках 2 и 3.

1 -г«1»Н»

1

» l,27fK%*N Ml t.»l ---DilNU

имя мя*а«С

! -П11Ш4

1.М|П*Д» 1.07 J 04] «•MOtwtCC

1.И««» 1Л).«0|

1 1 ----пШМП

1 1 -штпя

М5(П»ДИ U»U1| < «-с'* И

' 1.М1КЧДИ 1.11 1.71) ----пШГШП

• им» О

1 1

1Л « en 1 U1 и U1 » Ul M 1Л 1 U1 и «

Рис.2. Отношение шансов развития ИМ у мужчин, носителей генотипов'аллелей риска изучаемых ОНП.

Рис.3. Отношение шансов развития ИМ у женщин, носителей генотипов/аллелей риска изучаемых ОНИ.

Таким образом, в результате проведенного нами анализа распределения частот генотипов, как в общей группе, так и при гендерном анализе, установлено, что генотипы СС rs6/9203. С С гх 1333049 и GG п107572Я были ассоциированы с ИМ. Гомозиготные генотипы риска всех трех вышеперечисленных ОНИ статистически значимо увеличивали риск ИМ. рассчитанный на основе OUI в 1,71,9 раза. При этом определенную «универсальность» продемонстрировал ОНП rs1333049 - наличие в генотипе одного либо двух аллелей риска С rs!333049

ассоциировалось с ИМ как в общей группе больных, так и с учетом разделения больных по полу.

Определение самостоятельной роли генетических предикторов и степени их взаимодействия (корреляции) с другими ФР было следующим этапом работы. Изначально были проверены корреляционные связи генотипов всех трех ОНП, продемонстрировавших ассоциацию с ИМ (ге619203, п1333049 и к1075728), между собой, а также с развитием ИМ. Прямая корреляционная связь с развитием ИМ была статистически значимой для гомозиготных генотипов риска всех трех ОНП, пусть и с небольшой абсолютной величиной коэффициента корреляции. Наибольший коэффициент корреляции с развитием ИМ выявлен для генотипа СС гл1333049 г=0,120 (р<0,001), несколько меньшие коэффициенты были для генотипа вв к1075728 г=0,108 (р<0,001) и генотипа СС п619203г=0,099 (р=0,002).

Важным результатом проведенного корреляционного анализа было определение степени корреляции между генотипами ОНП. Коэффициент корреляции между носителями гомозиготных генотипов риска СС гя1333049 и генотипа вй гя1075 7278 составил 0,943; а между носителями гетерозиготных генотипов 0,954. Очевидно, что эти ОНП в нашей популяции входят в один блок сцепления. При этом между гомозиготными генотипами риска СС гэ1333049 и СС г5619203 степень корреляции была ничтожной (г=0,007). Таким образом, для последующего логистического регрессионного анализа были оставлены два ОНП: ™1333049 и кб19203.

В логистический регрессионный анализ было включено 628 (60,7%) из 1035 больных ИМ и лиц контрольной группы, имевших все необходимые исходные данные. Факт наличия ИМ представлял зависимую переменную. В качестве прогностических переменных использовались: пол; возраст; наличие избыточной массы тела или ожирения; абдоминальный тип ожирения; статус курения; наличие сахарного диабета; артериальной гипертонии; гиперхолестеринемии; отягощенной наследственности по ИБС; гомозиготный генотип СС «679203; гомозиготный генотип СС 333049.

Построение логистической регрессионной модели осуществлялось методом пошагового включения прогностических факторов с определением минимального набора предикторов по оценке квадрата Нейджелкерка (значения И2, показывающего долю влияния всех предикторов модели на дисперсию зависимой переменной), а также ее чувствительности и специфичности.

Для прогнозирования вероятности развития ИМ получена логистическая регрессионная модель, выраженная следующим уравнением:

1

р =-, где

1 + е- (0,081 * х1 -1.287 * х2 - 0.941 * лЗ - 0.559 *х4- 0.876 *х5 + 0.537 * хб)

р - вероятность развития ИМ, е — основание натурального логарифма («равно

2,71»), XI - возраст (Ь,= 0,081), х2 - курение (Ь2= - 1,287), х3 - наличие

гипертонической болезни (Ь3= - 0,941), Х4 - отягощенная наследственность по

ИБС (Ъ4= - 0,559), х5 - наличие сахарного диабета (Ь5= -0,876), х6 - генотип СС

гэ1333049 (Ь5= 0,537).

Статистическое описание итоговой логистической регрессионной модели представлено в таблице 8. Чувствительность модели составила 62,0%, специфичность - 77,1%. Общий процент корректных предсказаний - 70,4%.

Таблица 8

Статистическое описание итоговой логистической регрессионной модели

Шаг.б. Переменная(предиктор) В Станд. ошибка Вальд Р Ехр(В) 95% ДИ для Ехр(В)

Нижняя Верхняя

Возраст 0,081 0,010 66,220 <0,001 1,084 1,063 1,105

Курение -1,287 0,171 56,612 <0,001 0,276 0,198 0,386

Гипертоническая болезнь -0,941 0,192 24,095 0,000 0,390 0,268 0,568

Отягощенная наследственность -0,559 0,189 8,741 0,003 0,572 0,395 0,828

Сахарный диабет -0,876 ,314 7,773 0,005 0,417 0,225 0,771

Генотип СС гэ1333049 0,537 0,197 7,436 0,006 1,711 1,163 2,518

При этом скорректированный коэффициент детерминации И2 Нейджелкерка 0,284. Соответственно доля влияния анализируемых прогностических критериев в совокупности составила 28,4%. Таким образом, несмотря на то, что предсказующая способность полученной модели была не слишком высокой, что, возможно, объясняется ограничением возраста участников исследования и включением неполного перечня известных факторов риска ИБС, основным выводом следует считать самостоятельную предикторную роль генотипа СС гз1333049.

Отдельного внимания заслуживают результаты, полученные в возрастной группе больных ИМ моложе 45 лет. По нашему мнению, возрастной ценз имеет принципиальное значение. У молодых пациентов можно предполагать большую роль именно генетических, а не средовых факторов, при взаимодействии с которыми реализуется развитие заболевания. Косвенно об этом свидетельствует и тот факт, что наблюдавшиеся больные ИМ и участники группы контроля моложе 45 лет не имели существенных различий по оценивавшимся факторам риска ИБС. Единственным принципиальным отличием больных ИМ в возрасте до 45 лет от соответствующих по возрасту участников контрольной группы была отягощенная наследственность по ИБС.

При анализе распределения частот полиморфных вариантов исследуемых ОНП была выявлена ассоциация 333049 с развитием ИМ у лиц в возрасте до 45 лет. Так, частота носителей аллеля риска С (85,1±3,5%) и гомозиготного генотипа СС г$1333049 (32,7±4,7%) в группе больных ИМ статистически значимо преобладала в сравнении с контрольной группой - 67,3±4,5 % (р=0,002) и 19,1±3,7 % (р=0,024) соответственно. В отношении двух других ОНП - к/075728 и гз619203 статистически значимых различий по частоте генотипов между группами не обнаружено (таблица 9).

Учитывая преобладание мужчин среди больных ИМ данного возраста, количество которых составило 91,3% (94 больных), расчет риска развития ИМ производился для мужчин. Риск развития ИМ у мужчин в возрастной группе до

45 лет, рассчитанный на основании ОШ, у носителей аллеля риска С гб1333049 составил 2,79 [95% ДИ: 1,42 — 5,49], у носителей гомозиготного генотипа риска СС « 1333049 - 2,06 [95% ДИ: 1,09 - 3,87].

Таблица 9

Ассоциация генотипов исследуемых ОНП с развитием ИМ в возрасте до 45 лет

ОНП, Группа ИМ, Контроль,

генотип / аллель абс. (%±т) абс. (%±т) Р

п1333049

СС 33 (32,7±4,7) 21 (19,1±3,7)

Св 53 (52,5±5,0) 53 (48,2±4,8) 0,024

15 (14,9±3,5) 36 (32,7±4,5)

аллель С 86 (85,1±3,5) 74 (67,3±4,5) 0,002

к10757278

АА 18 (18,2±3,9) 25 (30,1±5,0)

Ав 52 (52,5±5,0) 42 (50,6±5,5) 0,101

Ой 29 (29,3±4,6) 16 (19,3±4,3)

аллель й 81 (81,8±3,9) 58 (69,9±5,0) 0.059

гэ619203

СС 7 (6,9±2,5) 5 (5,0±2,2)

Св 38 (37,6±4,8) 38 (37,6±4,8) 0,532

56 (55,4±4,9) 58 (57,4±4,9)

аллель С 45 (44,6±4,9) 43 (42,6±4,9) 0,777

В логистический регрессионный анализ было включено 171 (79,9%) из 214 больных ИМ и лиц контрольной группы в возрасте моложе 45 лет, имевших все необходимые исходные данные. В качестве прогностических переменных использовались: пол; возраст; наличие избыточной массы тела или ожирения; статус курения; наличие сахарного диабета; артериальной гипертонии; отягощенной наследственности по ИБС; гомозиготный генотип СС гэ1333049; наличие в генотипе аллеля С гб1333049.

Для прогнозирования вероятности развития ИМ у лиц моложе 45 лет получена логистическая регрессионная модель, выраженная следующим уравнением:

1

Р =-, где

1 + е-(1,128**1-0,959**2)

р - вероятность развития ИМ, е - основание натурального логарифма («равно

2,71»), XI - аллель С га 1333049 (Ь]= 1,128), х2 - отягощенная наследственность по

ИБС (Ь2= - 0,959).

В итоговой логистической модели оставлены лишь два признака, имевших самостоятельное статистическое значение: отягощенная наследственность по ИБС и наличие аллеля С в генотипе гб1333049 (таблица 10). Чувствительность модели составила 47,0%, специфичность - 77,3%. Общий процент корректных предсказаний - 62,6%.

Таблица 10

Статистическое описание итоговой логистической регрессионной модели для возрастной группы моложе 45 лет

Шаг. 10. Переменная(предиктор) В Стд. Ошибка Вальд Р Ехр(В) 95% ДИ для Ехр(В)

Нижняя Верхня я

Аллель С rs!333049 1,128 0,286 15,593 <0,001 3,089 1,765 5,406

Отягощенная наследственность -0,959 0,244 15,471 <0,001 0,383 0,238 0,618

Скорректированный коэффициент детерминации R2 Нейджелкерка составил 0,137. Соответственно доля влияния анализируемых прогностических критериев в совокупности составила 13,7%. Таким образом, генетической детерминантой развития ИМ в молодом возрасте (моложе 45 лет), продемонстрировавшей самостоятельное предикторное значение, является наличие в генотипе аллеля С rsl333049.

Следующим этапом работы был анализ взаимосвязи двух ОНП, ассоциированных с развитием ИМ (rs619203 и rsl333049), с ЭКГ-характеристиками ИМ, данными эхокардиографии и тяжестью состояния больных, оцененной по шкале GRACE. В отношении обоих ОНП нами не выявлено статистически значимой ассоциации ни с одной из ЭКГ-характеристик ИМ (наличие подъема сегмента ST, появление патологического зубца Q, локализация некроза в сердечной мышце), ни с величиной фракции выброса левого желудочка.

Для оценки степени тяжести состояния при поступлении в стационар больным ИМ рассчитывался риск летального исхода на основе калькулятора GRACE. Установлено, что больные ИМ с подъемом сегмента ST, имевшие гомозиготный генотип риска СС rsl333049 значительно чаще имели умеренный и высокий риск летального исхода в стационаре, в сравнении с носителями в генотипе аллеля G rsl333049. Носителей генотипа СС rs!333049 в группе низкого риска было 20,4±2,7%, а в группе среднего риска и высокого риска - 32,3±4,2% и 28,6±7,6% соответственно (р=0,044). Вероятность умеренного и высокого риска летального исхода в стационаре у носителей гомозиготного генотипа СС rsl333049 была существенно выше в сравнении с больными имеющими в геноме аллель G, ОШ=1,79 [95% ДИ: 1,12-2,86], р=0,014. У больных ИМ без подъема сегмента ST взаимосвязи между полиморфными вариантами rsl333049 и степенью тяжести больных по шкале GRACE выявлено не было. У носителей генотипа СС rs619203 статистически значимой взаимосвязи со степенью тяжести больных по шкале GRACE не было установлено ни в одной из групп. Ассоциация генотипа СС rsl333049 с тяжестью состояния, оцененной по шкале GRACE, у больных ИМ с подъемом сегмента ST представлена на рисунке 4.

Нищий риск по шкал* GRACE

Умеренный и высокий риск по шкал* GRACE

Рис.4. Ассоииация генотипа СС rsl333049 с тяжестью »стояния, оцененной по шкапе GRACE, у больных ИМ с подъемом сегмента ST.

Из 500 включенных больных ИМ коронарная ангиография (КАП проведена более чем половине из них - 284 (56.8%). Данные КАГ имелись у 237 (83.5%) мужчин и 47 (16,5%) женшин больных ИМ. Для изучения ассоциации с тяжестью коронарного атеросклероза были отобраны лва ОН П. продемонстрировавшие взаимосвязь с развитием ИМ: г.ч619203 и rsl333049.

При анализе ассоциации генотипов г* 1333049 выявлена взаимосвязь между гомозиготным генотипом СС rsl333049 и количеством пораженных коронарных сосудов. Так. при однососулистом поражении КА частота носителей гомозиготного генотипа СС составила 25,5±4.4%; у больных с двухсосудистым поражением - 29.8±4.7%, трехсосудистым - 35,9*6,0%. Ассоииация гомозиготного генотипа СС rs/333049 с тяжестью атеросклеротического поражения КА выражалась также и по количеству гемодинамически значимых стенозов. Срсли больных, имеющих 1-2 стеноза в коронарном русле, доля носителей гомозиготного генотипа СС составила 24,0±3,5%; среди более тяжелой группы больных, имеющих 3-4 стеноза - 34.0*4,9%; в наиболее тяжелой группе больных с пятью стенозами КА и более - 56.2±12,4% (р=0,014). Полученные данные графически отображены на рисунке 5.

Среднее количество стенозов у носителей гомозиготного генотипа СС rsl333049 составило 2,87*1.53 в сравнении с 2,27±1,21 у носителей генотипов аллеля G (р=0,003). Стеноз ствола левой КА (ЛКА). как наиболее тяжелое и грозное поражения КА. выявлен у 22 (8.6%) больных. Для данного поражения коронарного русла также отмечена ассоциация с генотипам СС гх ¡333049. У носителей генотипа СС поражение ствола ЛКА выявлеяо у 14 (18,4±4.4%)

больных, в то время как среди носителей аллеля G лишь у 8 (4,4*1,5%) больных (р<0.001).

Рис.5. Ассоциация генотипа СС rs J333049 с количеством стенозов КА.

Интегральным показателем, отражающим тяжесть атсросклсротичсского поражения коронарного русла, можно считать величину индекса Gensini. учитывающего не только количество, но и гемодинамическую значимость каждого стеноза. Носители гомозиготного генотипа СС rs/333049 имели статистически значимо более высокий уровень индекса Gen«ini (68.03*45.94) в сравнении с липами, имевшими в генотипе, как минимум один аллель G (46,65*35,70), р=0,001.

При этом ассоциации генотипа СС rs!333049 с диффузным поражением и кальцинозом КА нами не выявлено. Между носителями полиморфных вариантов гх/333049 не получено различий также и по значению индекса SYNTAX. По нашему мнению, причиной этого могло быть то. что при подсчете индекса SYNTAX в качестве обязательного параметра используются диффузное поражение коронарного русла и калышноз КА. Детальный анализ ассоциации полиморфных вариантов rsl333049 с ангиографичсскими характеристиками атеросклероза КА представлен в таблице 11.

Учитывая ярко проявляющийся клинически в отношении коронарного атеросклероза половой диморфизм, нами был проведен тендерный анализ выявленных ассоциаций. Данные, полученные у мужчин, отражают взаимосвязь гомозиготного генотипа риска СС rsl333049 с более тяжелым атсросклсротичсскнм поражением КА. практически идентично повторяя данные, полученные в обшей группе больных ИМ. Среднее количество стенозов у мужчин носителей генотипа СС п1333049 составило 2,87*1,37 в сравнении с 2,28*1,22 у носителей аллеля G (р=0.002). У носителей генотипа СС поражение ствола ЛКА выявлено у 13 (20.6*5,1%) больных, в то время как среди носителей аллеля G лишь у 6 (3,9*1,6%) больных, р<0,001. У мужчин больных ИМ. имевших генотип СС rs/333049. выявлен статистически значимо более высокий уровень индекса

СепчЫ (67.98t46.7I) в сравнении с лицами, имевшими а генотипе аллель О (46.78±34,46). р=0,003. Отношение шансов различного атеросклеротического поражения коронарного русла у мужчин носителей генотипа СС п!333049 представлено на рисунке 6.

— и ид»* с ОтМ 70 6и»о« и бъл— —-->3 СТСМОДМ ->3 СТГ-МОК» -гтеио» стюдл ЛКА

М»(9*ЧДИ

1 1.74ДИ 1.91 7.10! и

241 ряде и*-до

*

о АД 1 и 1 13 1 М 4 «Д I V,) 1 м

Рис.6. Отношение шансов различных поражений КА у мужчин носителей генотипа СС гх/333049.

Статистически значимая ассоциация пппимпрфмых вариантов п/333049 с большинством из представленных ангнографических характеристик атеросклероза КА у женщин отсутствовала. Причиной этого, по всей видимости, являлось небольшое количество наблюдений. Данное обстоятельство является принципиальным для проведения статистического анализа. При этом, необходимо отметить значительное преобладание носителей генотипа СС п!333049 среди женщин, имевших более трех стенозов К А - 38,5±13,5% в сравнении с носителями аллсля в - 14.3*6,6% (р^0.082). а также болге высокое значение индекса Сепв1ш - 68.23±43.79 и 45.93±42.52 (р=0,070) соответственно. Статистически значимые различия получены лишь в наиболее тяжелой труппе женшин. больных ИМ. Более половины женшин. носителей генотипа СС гх/333049. имели индекс <Зс1ШП1>70 баллов - 53.8±13.8% в сравнении с женщинами, имевшими в генотипе гх/333049 аллель й - 17,9±7,2% (р-0,018). Вероятность такого поражения КА (индекс Сеп$М>70 баллов) у женшин. носителей гомозиготного генотипа СС г.\1333049. составила 5.38 [95% ДИ: 1.2523.26].

При анализе ассоциации полиморфных вариантов гхб/9203 с данными КАГ выявлено, что практически по всем ангиографическим покатателям. отражавшим тяжесть поражения КА. носители генотипа СС имели практически идентичные значения с лицами, имевшими в генотипе один аллель С, и существенно более высокие значения в сравнении с носителями генотипа СС.

Так. средние значения индекса СепзЫ у носителей генотипа СС тб19203 (57,28*44.64) и носителей генотипа СС (56,12*40,82) были практически идентичны и существенно превышали этот показатель у больных с генотипом СС

(50,05±39,03). Среднее количество стенозов у носителей гомозиготного генотипа СС гяб19203 (2,66±1,49) и носителей гетерозиготного генотипа СО (2,59±1,29) было также сопоставимым, но существенно превышало среднее количество стенозов у больных ИМ, имевших генотип вв (2,28±1,32), р=0,093. Носителей гомозиготного генотипа СС гз619203 среди больных, имевших наиболее тяжелое трехсосудистое поражение КА, было 18,8±4,9%; среди больных с поражением одной либо двух КА - 8,8±2,0% (р=0,090). Очевидным было и преобладание носителей аллеля С среди больных с трехсосудистым поражением коронарного русла (67,2±5,9%) в сравнении с пациентами, имевшими однососудистое (50,0±5,1%) и двухсосудистое поражение КА - 52,6±5,1% (р=0,080). Однако различия между группами не достигали статистической значимости.

Гомозиготный генотип риска СС гз619203 является достаточного редким, его частота в исследуемой группе больных ИМ составила 13,4%. Всего анализу подвергнуты результаты генотипирования и данные КАГ 29 больных ИМ, имевших гомозиготный генотип СС гв619203, в том числе 28 мужчин и 1 женщины. Учитывая отсутствие существенных различий по тяжести атеросклеротического поражения коронарного бассейна у носителей гомозиготного генотипа СС и гетерозиготного генотипа Св г.ч619203, а также частоту генотипа СС Г5619203 дальнейший статистический анализ проводился с объединением обоих вышеуказанных генотипов. Среднее количество стенозов у носителей аллеля С г$619203 составило 2,61±1,33 в сравнении с 2,28±1,32 у носителей генотипа ОБ (р=0,029). Риск наличия более двух стенозов КА по ОШ у носителей одного либо двух аллелей С гб619203 составил 2,00 [95% ДИ: 1,213,33] и более трех стенозов 1,86 [95% ДИ: 1,02-3,41].

При раздельном тендерном анализе данных, полученных в общей группе больных ИМ, очевидной была ассоциация полиморфных вариантов гя619203 с тяжестью коронарного атеросклероза исключительно у мужчин. Среднее количество стенозов у мужчин, имевших в генотипе, как минимум, один аллель С гэб19203, составило 2,64±1,30 в сравнении с 2,24±1,23 у носителей генотипа Ов (р=0,017). Отношение шансов наличия более двух и более трех стенозов К А у мужчин носителей алелля С гяб19203 и в общей группе больных ИМ представлено на рисунке 7.

У женщин статистически значимой ассоциации генотипов гяб19203 с ангиографическими характеристиками атеросклероза в нашей работе не получено. Детальный анализ ассоциации полиморфных вариантов гь619203 с ангиографической характеристикой атеросклероза К А представлен в таблице 12. Таким образом, выявлена ассоциация носительства аллеля риска С га619203 (6ц22) и гомозиготного генотипа риска СС к 1333049 (9р21.3) с тяжестью коронарного атеросклероза у мужчин больных ИМ.

->2 стенозов (общая группа)

---->3 стенозов (общая группа)

->2 стенозов (мужчины)

---->3 стенозов (мужчины)

1,93 (95* ДИ: 0,98-3,791

2,16 [95* ДИ: 1,23 -3,781

1,86 [95* ДИ: 1,02.3,411 2,00 [95* ДИ: 1,21-3,331

0 0,5 1 1.5 2 1,5 3 3,5 * 4.5 5 5,5 6 6,5

Рис.7. Отношение шансов различных поражений КА у мужчин и в общей группе больных ИМ, носителей аллеля С кчб/9203.

В госпитальный период течение и исходы ИМ учитывались по следующим конечным точкам: развитие ОСН (отек легких и кардиогенный шок), рецидив ИМ и ранняя постинфарктная стенокардия, объединявшиеся как случаи коронарной дестабилизации, и летальный исход. Подробное описание осложнений и исходов заболевания в госпитальном периоде представлено в главе материалы и методы. Для изучения ассоциации генетических маркеров с течением и исходами ИМ в госпитальном периоде были отобраны два ОНП, продемонстрировавшие ассоциацию с развитием ИМ: гзб19203 и п 1333049.

Обращает внимание значительно меньшее число рецидивов ИМ у носителей гомозиготного генотипа вв гхб19203 - 6 (2,7±1,1%) в сравнении с носителями гомозиготного генотипа СС - 9,1±3,5% (р=0,077) и носителями одного либо двух аллелей С - 6,5±1,5% (р=0,053). Однако различия между носителями генотипов г.ч619203 были на границе статистической значимости. Взаимосвязи полиморфных вариантов г$619203 с развитием ОСН, формированием аневризмы сердца, появлением ранней постинфарктной стенокардии не выявлено.

По всем оцененным критериям, характеризующим течение ИМ в стационаре, взаимосвязи с полиморфными вариантами гя1333049 (9р21.3) не выявлено. Результаты представлены в таблице 13.

Таблица 11

Ассоциация генотипов гя1333049 с тяжестью коронарного атеросклероза по данным ангиографии

Критерий оценки Общая группа (п=256) Мужчины (п=215) Женщины (п=41)

аллель С/ генотип GG Р генотип СС / аллель G Р аллель С/ генотип GG Р генотип СС / аллельG Р аллель С/ генотип GG /> генотип СС / аллель G Р

Поражение ствола левой КА, абс (%±т) 19(9,0±2.0)/ 3 (6,7±3,7) 0,611 14 (18,4±4,4) / 8(4,4±1,5) <0,001 17 (9,4±2,2) / 2 (5,7±3,9) 0,477 13(20,6*5,1)/ 6 (3,9*1,6) <0,001 2 (6,5*4,4) / 1 (10,0*9,5) 0.708 1 (7,7*7,4) / 2 (7,1*4,9) 0,950

ОШ [95% ДИ] - 4,85 [1,94-12,201 6,33 12,28-17,541 - -

Суммарное количество стенозов, М • о 2,47*1,36/ 2,33±1,24 0,627 2,87±1,53 / 2,27*1,21 0,003 2,47±1,30/ 2,37*1,26 0,720 2,87*1,37/ 2,28*1,22 0,002 2,48*1,67/ 2,20*1,23 0.S00 2,84*2,19 / 2,21*1,17 0,628

Наличие более двух стенозов, абс (%*т) 93 (44,1*3,4) / 17 (37,8*7,2) 0,438 41 (53,9*5,7) / 69 (38,3*3,6) 0,021 81 (45,0*3,7) / 13 (37,1±8,2) 0,391 36 (57,1*6,2) / 58 (38,2±3,9) 0,011 12 (38,7*8,7) / 4(40,0*15,5) 0,942 5 (38,5*13,5) / 11 (39,3*9,2) 0,960

ОШ [95% ДИ] - 1,88 11,10-3,24] - 2,15 [1,19-3,921 - -

Наличие более трех стенозов, абс (%±т) 49 (23,2*2,9) / 10 (22,2*6,2) 0,885 31 (40,8±5,6) / 28 (15,6±2,7) <0,001 42 (23,3*3,2) / 8 (22,9±7,1) 0,951 26 (41,3*6,2) / 24 (15,8*3,0) <0,001 7 (22,6*7,5) / 2 (20,0*12,6) 0,864 5(38,5*13,5)/ 4(14,3*6,6) 0.082

ОШ [95% ДИ] - 3,74 [2,03-6,90] - 3,74 [1,93-7,30] - -

Индекс Gensini, М±а 53,97*40,67 / 48,42±37,65 0,477 68,031:45,94 / 46,65*35,70 0,001 54,42*40,27/ 45,69*35,16 0,289 67,98*46,71 / 46,78*34,46 0,003 51,39*43,49 / 58,00*46,15 0,540 68,23*43,79 / 45,93*42,52 0,070

HHfleKcGensini 70 и более баллов, абс (%*т) 68 (32,2±3,2) / 8(17,8*5,7) 0,054 36 (47,4±5,7) / 40 (22,2*3,1) <0,001 58 (32,2*3,5) / 6(17,1*6,4) 0,074 29(46,0*6,3)/ 35 (23,0*3,4) 0,001 10(32,3*8,4)/ 2 (20,0*12,6) 0,459 7 (53,8*13,8) / 5 (17,9*7,2) 0,018

ОШ [95% ДИ] - 3,15 [1,78-5391 - 2,85 [1,53-8,471 - 5,38 [1,25-23,26]

Индекс SYNTAX, М± о 13,78±8,72 / 13,98*8,87 0,906 12,754,10,29/ 14,27±7,97 0,150 13,98*8,91 / 14,23*8.65 0,809 13,05*10,74/ 14,43*7,94 0,212 12,61*7,55 / 13,10*10,05 0,940 11,31*7,97/ 13,39*8,21 0,552

Диффузное поражение КА, абс (%*т) 58 (27,5*3,1) / 10 (22,2±6,2) 0,468 21 (27,6*5,1) / 47 (26,1±3,3) 0,801 55 (28,9*3,4) / 7 (20,0*6,8) 0,281 18(28,6*5.7)/ 41 (27,0*3,6) 0,811 6(19,4*7,1)/ 3 (30,0*14,5) 0,479 3(23,1*11,7)/ 6(21,4*7,8) 0,906

Кальцификация КА, абс (%*т) 15 (7,1*1,8) / 3 (6,7±3,7) 0,916 5 (6,6±2,8) / 13 (7,2±1,9) 0,854 13(7,2*1,9)/ 2 (5,7*3,9) 0,749 4(6,3*3,1)/ 11 (7,2*2,1) 0,816 2 (6,5*4,4) / 1 (10,0*9,5) 0,708 1 (7,7*7,4) / 2(7,1*4,9) 0,950

Таблица 12

Ассоциация генотипов rs619203 с тяжестью коронарного атеросклероза по данным ангиографии

Критерий оценки Общая группа (п=257) Мужчины (п=217) Женщины (п=40)

аллель С/ генотип GG Р генотип СС/ аллель G Р аллель С/ генотип GG Р генотип СС / аллель G Р аллель С/ генотип GG Р генотип СС / аллель G Р

Пораженке ствола левой КА, абс (%±т) 16 (11,3±2,7) / 7 (6,1±2,2) 0,148 2 (6,9±4,7) / 21 (9,2±1,9) 0,681 15 (11,7±2,8)/ 5 (5,6±2,4) 0,126 2 (7,1 ±4,9)/ 18 (9,5±2,1) 0,684 1 (7,1 ±6,9)/ 2 (7,7±5,2) 0,950 0 (0,0) / 3 (7,7±4,3) 0,773

Суммарное количество стенозов, М± о 2,61±1,33 / 2,28±1,32 0,029 2,6б±1,49 / 2,43±1,31 0,477 2,64±1,30 / 2,24±1,23 0,017 2,57±1,45 / 2,46±1,27 0,766 2,29±1,59/ 2,42±1,60 0,664 5/ 2,31±1,54 0,150

Наличие более двух стенозов, абс (%±т) 72 (50,7±4,2) / 39 (33,9±4,4) 0,007 15(51,7±9,3)/ 96 (42,1±3,3) 0,325 67 (52,3±4,4) / 30 (33,7±5,0) 0,007 14 (50,0±9,4) / 83 (43,9±3,6) 0,546 5 (35,7±12,8) / 9 (34,6±9,3) 0,945 1 (100) / 13(33,3±7,5) 0,168

ОШ [95% ДИ] 2,00 11,21-3,331 - 2,16 [1,23-3 78] - - -

Наличие более трех стенозов, абс (%±т) 40 (28,2±3,8) / 20 (17,4±3,5) 0,042 10 (34,5±8,8) / 50 (21,9±2,7) 0,132 36 (28,1±4,0) / 15 (16,9±4,0) 0,054 9 (32,Ш,8) / 42 (22,2±3,0) 0,248 4(28,6±12,1)/ 5 (19,2±2,7) 0,500 1(100)/ 8 (20,5±6,5) 0,060

ОШ [95% ДИ] 1,86 [1,02-3,41] - 1,93 10,98-3 79] - -

Индекс Gensini, М±а 56,3б±41,46/ 50,05±39,03 0,193 57,28±44,64 / 53,06±39,96 0,690 55,74±40,99 / 50,35±38,17 0,322 55,82±44,76/ 53,19±39,20 0,904 62,00±46,81 / 49,04±42,63 0,347 98/ 52,44±43,95 0,250

HimexcGensim 70 и более баллов,абс (%±т) 46 (32,4±3,9) / 32 (27,8±4,2) 0,428 10 (34,5±8,8)/ 68 (29,8±3,0) 0,607 41 (32,0±4,1)/ 25 (28,1±4,8) 0,535 9 (32,1±8,8) / 57 (30,2±Э,3) 0,831 5 (35,7± 12,8)/ 7 (26,9±8,7) 0,563 1(100)/ 11 (28,2±7,2) 0,122

Индекс SYNTAX, М± о 14,11±8,75/ 13,75±8,57 0,673 11,24±,8,34/ 14,29±8,65 0,069 13,93±8,73 / 14,35±8,93 0,818 10,93±8,32 / 14,57±8,78 0,036 15,78±9,14 1 11,69±6,97 0,138 20/ 12,95±7,96 0,400

Диффузное поражение КА, абс (%±т) 37 (26,1±3,7)! 27 (23,5±4,0) 0,635 10 (34,5±8,8) / 54 (23,7±2,8) 0,205 35 (27,3±3,9) / 21 (23,6±4,5) 0,535 10(35,7±9,0)/ 46 (24,3±3,1) 0,199 2(14,3±9,4)/ 6 (23,1±8,3) 0,507 0 (0,0) / 8 (20,5±6,5) 0,613

Кальцификация КА, абс (%±т) 10 (7,0±2,1) / 8 (7,0±2,4) 0,979 2(6,9±4,7)/ 16 (7,Oil,7) 0,981 9 (7,0±2,3) / 6 (6,7±2,7) 0,934 2 (7,1±4,9)/ 13 (6,9±1,8) 0,959 1 (7,1 ±6,9) / 2 (7,7±5,2) 0,950 0 (0,0) / 3 (7,7±4,3) 0,773

Таблица 13

Ассоциация генетических предикторов с течением и исходами ИМ в госпитальном периоде_

Критерий оценки rsl333049 rs619203

аллель С/ генотип вв Р генотип СС / аллель в Р аллель С/ генотип GG Р генотип СС / аллель в Р

Кардиогенный шок, абс (%±ю) 20 (5,1±1,1) / 6 (6,2±2,5) 0,662 8 (5,6±1,9)/ 18 (5,2±1,2) 0,877 12 (4,6±1,3)/ 13 (5,9±1,б) 0,519 3 (4,5±2,6) / 22 (5,3±1,1) 0.797

Отек легких, абс (%±ш) 13 (3,3±0,9) / 3 (3,1±1,8) 0,918 4 (2,8±1,4) / 12 (3,5±1,0) 0,693 7 (2,7±1,0) / 10 (4,5±1,4) 0,270 2 (3,0±2,1) / 15 (3,6±0,9) 1,0*

Всего ООН, абс (%±т) 32 (8,2±1,4) / 9(9,4±3,0) 0,712 12 (8,4±2,3) / 29 (8,5±1,5) 0,982 19 (7,3± 1,6)/ 23 (10,5±2,1) 0,219 5 (7,6±3,3) / 37 (8,9±1,4) 0,720

Аневризма сердца, абс (%±т) 45 (11,б±1,6)/ 18 (18,8±4,0) 0,061 14 (9,9±2,5) / 49 (14,3±) 0,187 34 (13,1±2,1) / 29 (13,2±2,3) 0,973 9 (13,6±4,2) / 54 (13,0±1,7) 0,895

Ранняя п/инф. стенокардия, абс (%±т) 55 (14,1±1,9) / 21 (21,9±4,2) 0,060 24 (16,8±3,1) / 52 (15,2±1,9) 0,654 33 (12,6±2,1) / 41 (18,б±2,6) 0,070 9 (13,6±4,2) / 65 (15,7±1,8) 0,672

Рецидив ИМ, абс (%±ш) 17 (4,4±1,0) / 5 (5,2±2,3) 0,720 4 (2,8±1,4)/ 18 (5,2±1,2) 0,236 17 (б,5±1,5) / б (2,7±1,1) 0,053 6 (9,1 ±3,5) / 17(4,1±1,0) 0,077

Всего коронарная дестабилизация, абс (%±т) 69 (17,7±1,9) / 23 (24,0±4,4) 0,160 27(18,9±3,3)/ 65 (19,0±2,1) 0,986 45 (17,2±2,3) / 45 (20,5±2,7) 0,368 12 (18,2±4,7) / 78 (18,8±1,9) 0,906

Летальный исход, абс (%±т) 19 (4,9±1,1) / 5 (5,2±2,3) 0,892 10 (7,0±2,1) / 14 (4,1±1,1) 0,177 17 (6,5±1,5)/ 6 (2,7±1,1) 0,056* 7 (10,6±3,8) / 16 (3,9±1,0) 0,027*

Фибрилляция желудочков, абс (%±т) 29 (7,4± 1,3)/ 5 (5,2±2,3) 0,443 13 (9,1 ±2,4)/ 21 (6,1±1,3) 0,242 20 (7,7±1,7) / 13 (5,9±1,6) 0,448 7 (10,6±3,8) / 26 (6,3±1,2) 0,195

Разрыв миокарда, абс (%±т) 2 (0,5±0,4) / 0 (0,0) 1,0* 1 (0,7±0,7) / 1 (0,3±0,3) 0,502* 2 (0,8±0,6) / 0 (0,0) 0,503* 2 (3,0±2,1) / 0 (0,0) 0,019*

* указан точный критерий Фишера.

Частота летального исхода среди носителей гомозиготных генотипов риска обоих изучаемых ОНП была выше в сравнении с больными, имевшими в генотипе протективный аллель, однако различия достигали статистической значимости только в отношении «6/9203. Так. частота смертельных исходов в стационаре у носителей гомозиготного генотипа СС пб 19203 составила 10,6±3,8% в сравнении с больными, имевшими в генотипе одни - 5.6±1,6% либо два аллеля О - 2,3± 1.0% (р=0.027). Отношение шансов летального исхода в стационар« у носителей гомозиготного генотипа СС гхб/9203 составило 2,96 [95% ДИ: 1,17-7.521-

Нами был предпринят поиск ассоциации между полиморфными вариантами г*619203 и п1333049 и причинами летального исхода в стационаре. Получена статистически значимая ассоциация гомозиготного генотипа СС гзб/9203 с развитием разрыва миокарда в стационаре (р=0.019). Но поскольку разрыв сердечной мышцы в стационаре был диагностирован лишь в двух случаях (0.4%), и оба умерших имели гомозиготный генотип СС гиб!920}, то для последующего статистического анализа были объединены все случаи фатального ИМ как в стационаре, так и на догоспитальном этапе (по ланиым бюро судебно-медицинской экспертизыВсего включено 55 случаев фатального ИМ: у 40 мужчин и 15 женшин. Разрыв миокарла был причиной смерти в 9 случаях (16.4%), в том числе у 7 (17.5%) мужчин и 2 (13,3%) женшин. При аназизе всех фатальных ИМ ассоциация гомозиготного генотипа СС г.*619203 с разрывом миокарла была подтверждена. Разрыв сердечной мышцы выявлен у 5 (7.1*3,1%) носителей генотипа СС. в то время как среди больных, имевших в генотипе п6!9203 аллель О - 4 (0,9±0,4%), р=0,003. Данные представлены на рисунке 8.

Рис.8. Ассоциация генотипа СС п619203 с исходами ИМ в госпитальном периоде.

Вероятность разрыва миокарла у нооттелей гомозиготного генотипа СС гхб/9203 составила 0111=8.40 [95% ДИ: 2.20-32.26). При тендерном аначизе ассоциация гомозиготного генотипа СС гз619203 с разрывом миокарда выявлена только у мужчин. Так, разрыв миокарда выявлен у мужчин, носителей генотипа СС. в 5 (8.2*3,5%) случаях, в то время как у носителей аллеля О лишь в 2

(0,6*0,4%) случаях, р=0,001. Учитывая небольшое количество наблюдений, ОШ разрыва миокарда у носителей гомозиготного генотипа СС 4619203 составило 15,78 [95% ДИ: 3,02-83,33), была определена величина ОР в когорте равная 1,08 [95% ДИ: 1,01-1,17]. Таким образом, выявлена статистически значимая ассоциация между наличием в генотипе гомозиготного генотипа СС г$619203 и летальным исходом у больных ИМ в стационаре. При анализе причин смерти выявлена статистические значимо большая частота разрыва миокарда у мужчин, имеющих генотип СС пб19203.

Проспективное наблюдение пациентов после выписки из стационара осуществлялось в течение двух лет. Информация собиралась в три временных периода - через 6, 12 и 24 месяцев, в которые оценивались следующие конечные точки: повторный ИМ; госпитализация по поводу нестабильной стенокардии (НС); повторный острый коронарный синдром (ОКС) - комбинированная конечная точка, объединявшая повторный ИМ и случаи госпитализации по поводу НС; повторное ЧКВ; летальный исход (ЛИ). Из 476 выписанных из стационара больных контакт по различным причинам был утерян с 24 из них. Таким образом, анализ исходов заболевания в отдаленный период наблюдения проведен у 452 больных ИМ (95,0%).

Более трети больных ИМ (36,5%) после выписки из стационара в течение двух лет наблюдения были госпитализированы по поводу повторного ОКС. Частота госпитализации по поводу НС в первые 6 месяцев после перенесенного ИМ составила 8,0%; в течение года после ИМ - 17,3%; в течение двух лет наблюдения - 27,0%. Повторный ИМ диагностирован у 6,2% больных в ближайшие полгода после ИМ. а в течение одного и двух лет наблюдения 10,2% и 13,7% соответственно. В том случае, если у пациента в рамках одного временного промежутка были госпитализации по поводу НС и повторного ИМ, оба случая учитывались суммарно как одна конечна» точка - ОКС. В связи с повторным ОКС в течение всего периода наблюдения каждый четвертый пациент подвергся повторному ЧКВ (25,0%), в том числе в течение первых 6 месяцев - 10,2% и 12 месяцев - 18,6%. Летальность среди выписанных из стационара больных ИМ составила 2,2%; 3,3% и 6,2% в течение 6, 12 и 24 месяцев наблюдения.

Для изучения ассоциации полиморфных вариантов с исходами заболевания в отдаленный период были отобраны два ОНП: гз1333049 и пб19203. В каждом временном периоде проспективного наблюдения у носителей гомозиготного генотипа риска СС гх!333049 отмечалась более высокая частота повторного ИМ в сравнении с носителями аллеля в: в течение 6 месяцев наблюдения - 8,7±2,5% против 5,5±1,3%; в течение 12 месяцев - 13,4±3,0% против 5,3*1,6%; в течение двух лет наблюдения - 15,7±3,2% против 13,8*2,0%. Однако, различия были статистически не значимы.

В течение двух лет периода проспективного наблюдения с диагнозом ОКС суммарно были госпитализированы практически половина юсителей генотипа СС к1333049 (45,7±4,4%) и каждый третий носитель аллеля в (33,8±2,7%), р=-0,020. Проведение ЧКВ в течение двух лет после ИМ потребовалось 32,3*4,1% носителей генотипа СС гэ1333049 и 23,0±2,4% больным, имевших аллель в (р=0,043). Отношение шансов повторного ОКС в течение двух лет после ИМ у

носителей генотипа СС г%1333049 составило 1.65 [95% ДИ: 1.08-2.51], для проведения ЧКВ - 1.60 (95% ДИ: 1,01-2.53].

Подобное превалирование частоты повторного ИМ отмечалось у носителей аллеля риска С п! 333049 в сравнении с больными, имевшими генотип ОС: через 6 месяцев наблюдения - 7.1 ±1.4% против 3.5*2,0%: через 12 месяцев - 11.6* 1.8% против 5,8*2.5%; через 24 месяца - 15,8*2.0% против 8,3*3.0%, различия были также статистически незначимыми. Однако частота комбинированной конечной точки, объединявшей все случаи ОКС, была статистически значимо выше у носителей аллеля С гл1333049 в сравнении с больными, имевшими гомозиготный генотип СО в течение всех временных периодов после ИМ (рисунок 9).

Рис.9. Частота повторного ОКС у носителей аллеля С т1333049 в течение отдаленного периода наблюдения после ИМ.

Сопоставимые пяинш пшумены и я отношении частоты ЧКВ — различна между группами были статистически значимы в каждом временном периоде наблюдения: в течение 6 месяцев - у 12.2*1.8% носителей аллеля С «/333049 и 3,5*2.0% больных, имевших генотип йО (р=0,018); 12 месяцев - 21,0*2,3% и 10.5*1.1% (р=0.025); 24 месяцев 27.9*2,5% и 16.7*4,0% (р=0.035) соответственно. Частота проведения ЧКВ у носителей генотипов гя 1333049 в отдаленном периоде наблюдения представлена на рисунке 10.

Вероятность развития повторного ОКС и проведения ЧКВ в течение первого года после ИМ у носителей аллеля риска С гх!333049 была вдвое выше в сравнении с больными, имевшими генотип ОС т/333049: для повторного ОКС ОШ=1.98 [95% ДИ: 1.07-3.68]. для проведения ЧКВ ОШ 2,28 [95% ДИ: 1.097,76]. В течение двух лет после ИМ ноаггели аллеля С гз1333049 также имели значительно более высокий риск повторного ОКС: ОШ=2,56 [95% ДИ: 1,46-4,49] и проведения ЧКВ: ОШ=1,93 [95% ДИ: 1.04-3,59].

Рис.10. Частота проведения ЧКВ у носителей аллеля С т1333049 в течение отдаленного периода наблюдения после ИМ.

Частота летального исхода от всех причин за 2-х летний период наблюдения у носителей различных геиотииов г$!333049 статистически значимо не различалась. Однако, если учитывать только карлиальную смерть в течение двух лет наблюдения больных ИМ после выписки из стационара, то у носителей аллеля С гх!333049 летальность составила 6.0*2.2% в сравнении с носителями гомозиготного генотипа (КЗ 1,2*1,1%(р=0,070).

В каждом временном периоде проспективного наблюдения у носителей гомозиготного генотипа риска СС гх6)9203 отмечалась более высокая частота повторного ИМ в сравнении с носителями аллеля в. Однако статистически значимыми различия между носителями этих генотипов гхб 19203 становились только за весь двухлетний период наблюдения: в течение 6 месяцев - 9.1*3.0% против 6.0*1.2% (р=0,385); в течение 12 месяцев - 16,4*5,0% против 9,2*1.5% (р 0,097); в течение двух лет после ИМ - 27.3*6.0% против 12.0*1.7% (р=0.002). Отношение шансов развился повторного ИМ в течение двух /нет после выписки у носителей генотипа СС гяб/9203 составило 1.51 [95% ДИ: 1.41-5.4).

Отмечена также более высокая летальность в течение двух лет после перенесенного ИМ, составившая у носителей генотипа СС гхб/9203 14.5*4,7% в сравнении с 5.3*1,1% у носителей аллеля в (р=0.010). Отношение шансов летального исхода в течение двух лет после ИМ у носителей генотипа СС гхб19203 было 3,03 (95% ДИ: 1,26-7.25]. При этом различие в частоте летального исхода по карднальным причинам между носителями генотипа СС и аллея О гхб19203 были ешс более существенными: 14,5%*4.7 и 3.7%±1.0 соответственно. <р 0.001) Графически результаты представлены на рисунке 11. По остальным конечным точкам ассоциации с полиморфными вариантами гхб/9203 не было выявлено.

Рис.11. Частота повторного ИМ и летального исхода у носителей полиморфных вариантов rs6!9203 в отдаленном периоде.

Учитывая выявленную ассоциацию полиморфных вариантов ni333049 и rs6l9203 с тяжестью атеросклеротического поражения коронарного русла у больных ИМ можно было предположить различное прогностическое значение генетических предикторов с исходами ИМ у больных, подвергшихся ЧКВ и не получавших интервенционное вмешательство в стационаре. Согласно выдвинутой гипотезе. стс1гтир0ванис КА могло оказывать значительное влияние на течение коронарного атеросклероза, в то время как у больных, получавших только консервативную терапию, можно было ожидать более «естественное» течение заболевания.

Группа I включала 251 (50.2%) больного, подвергшегося в стационаре интервенционной реперфузии. В подавляющем большинстве случаев ЧКВ сопровождалось стснтированием КА - 232 (92.4%): из них - 169 (72.8%) больным установлен 1 стент, 54 (23,4%) - 2 стента. 8 (3.4%) - 3 стента и одному пациенту (0.4%) установлено 4 стента. В большинстве случаев устанавливались стенты из кобальт-хромового сплава: 305 Liberte - 26 (8.5%). Skylor - 236 (77.4%). другие покрытые и непокрытые стенты использовались существенно реже: Euca «STS» -2 (0.7%), Taxus - 29 (9,5%), Nobori - 4 (1.3%), Presillion - 7 (2.3%), R-стент - 1 (0.3%). Тромболитичсскую терапию до проведения ЧКВ получил 31 (12.4%) больной.

Группа 2 включала 249 (49.8%) больных, получавших в стационаре консервативную терапию. Тромболитическая терапия проведена в этой группе 88 (35.3%) больным, в т. ч. 30 (34,1%) больным альтеплазой и 58 (65,9%) больным стрептокиназой.

Сравнительная характеристика групп больных ИМ включала демографические данные, клиническую характеристику и результаты генотипирования. Гру ппы I и 2 не различались между собой по частоте подъема сегмента ST (р=0.308), локализации ИМ (р=0.918). При этом в группе I было статистически значимо больше больных ИМ с патологическим зубцом Q

(73.0*2,8% против 63.3±3.1%: р 0.021К больше мужчин (86.1 ±2.2% против 78.3±2,6%; р=0,024). Г руппы рапичались также по среднему значению индекса GRACE, составившему 122.49*31.03 в группе 2 и 111.43*31,05 в группе 1 (р<0.001). По частоте полиморфных вариантов rs 1333049 и rs6J9203 группы I и 2 статистически значимых различий не имели.

Детальный анализ ассоциации полиморфных вариантов п/333049 с исходами ИМ в течение двух лет наблюдения у больных, получивших в стационаре консервативную терапию, представлен в таблице 14. Обращает на себя внимание практически полное совпадение результатов у больных, получивших консервативную терапию в стационаре, с данными, полученными в обшей группе больных ИМ. В группе 2 отмечена статистически значимая ассоциация носнтсльства аллеля С rs 1333049 с повторным ИМ в течение 12 и 24 месяцев наблюдения. При этом у носителей гомозиготного генотипа GG в течение первого года не произошло ни одного повторного ИМ. Частота повторного ИМ у носителей аллеля риска С rs!333049 в сравнении с больными, имевшими генотип GG в группе консервативной терапии в течение полугода наблюдения составила 7,4±2,0% и 0,0% (р=0,066); в течение 12 месяцев - 11.9±2.4% и 0.0% (р 0.017): в течение двух лет после ИМ - 16.2±2.8% и 4,8±3.3% (р 0.050) соответственно.

В течение всех временных периодов наблюдения носители аллеля риска С rsl333049 статистически значимо чаше поступали в стационар по поводу всех случаев ОКС и подвергались 4KB. Здесь также необходимо отмстить, что в течение полугода после перенесенного ИМ у носителей гомозиготного генотипа GG не было ни одной госпитализации по поводу ОКС (рисунок 12).

Рис.12. Частота повторного ОКС и ЧКВ у носителей генотипов п1333049 в течение отдаленного периода наблюдения (группа 2).

В течение первых 6 месяцев после ИМ с диагнозом ОКС были госпитализированы 18.8*2.9% носителей аллеля С и 0.0% больных, имевших генотип вС г.*1333049 (р=0.002). ОР=1,23 [95% ДИ: 1,15-1.32); в течение года после ИМ - 31.2*3.5% и 7.0*3.9% (р=0.001), 0111=6,06 195% ЛИ: 1.80-20.44); за

весь двухлетний период наблюдения - 44.5*3,7% и 7,2*3,9% (р<0,001), ОШ=4,81 [95% ДИ: 1,93-12,01]. В течение 6 месяцев после ИМ 14.8*2,7% носителей аллеля С подверглись ЧКВ. в то время как среди носителей гомозиготного генотипа СКЗ гх!333049 не было ни одного случая интервенционного вмешательства (р=0,007), ОР= 1.17 [95% ДИ: 1.10-1,25); в течение гола соотношение было- 23.9*3,2% и 4.7*3.2% (р=0.005), ОШ=6.43 [95% ДИ: 1.49-27.70]; в течение двух лет наблюдения - 32.4*3.5% и 16.7*5,7% (р=0,045), ОШ=2,39 [95% ДИ: 1,01-7,72].

Учитывая отсутствие зарегистрированных случаев ОКС и ЧКВ в первые полгода после ИМ у носителей гомозиготного генотипа СИЗ гя 1333049 расчет вероятности госпитализации по поводу ОКС или проведения ЧКВ у носителей аллсля С к¡333049 в течение 6 месяцев после выписки производился на основании расчета относительного риска (ОР) в когорте, в остальные периоды наблюдения использовался расчет ОШ (рисунок 13).

»1333049 аллглъС

• - —

СИ»

ичш»

т

о>и<т«1.»111|

о» ицмишиа

.ГТтГТт^.Г.'.'.'!. |§ -Л

I (1 I и ( и I и I и ) и I О

Рис. 13. Отношение шансов повторного ОКС и проведения ЧКВ у носителей аллсля С г$ 1333049 в течение двух лет после ИМ (группа 2).

Ярким подтверждением выдвинутой нами гипотезы .является отсутствие статистически значимой ассоциации полиморфных вариантов т/333049 с исходами ИМ в отдаленном периоде наблюдения у больных, подвергшихся в стационаре ЧКВ (таблица 15).

Таким образом, проведенное в стационаре ЧКВ. по-видимому, нивелирует влияние генетического предиктора в пределах относительного непродолжительного двухлетнего периода наблюдения. В то время как у больных ИМ. не получавших интервенционную реперфузию в стационаре, по всей видимости, наблюдалось более «естественное» течение ИБС.

В отношении ОНП п6!9203 не было выявлено взаимосвязи гомозиготного генотипа СС с отдаленными исходами больных ИМ ни при одной из вышеуказанных лечебных стратегий.

Таблица 14

Взаимосвязь полиморфных вариантов гя1333049 (9р21.3) с отдаленными исходами ИМ у больных группы 2 (консервативная терапия)

онп, период наблюдения после ИМ

генотип / 6 месяцев 12 месяцев 24 месяца

аллель абс. (%±т) Р абс. (%±т) Р абс. (%±т) Р

повторный ИМ

генотип СС / аллель О 6 (8,7±3,4) / 7(4,7±1,7) 0,241 9 (13,0±4,0) / 12 (8,0±2,2) 0,239 12 (17,4±4,6) / 18 (12,3±2,7) 0,317

аллель С/ генотип ОСт 13 (7,4±2,0) / 0 (0,0) 0,066 21 (11,9±2,4)/ 0 (0,0) 0,017 28 (16,2±2,8) / 2 (4,8±3,3) 0,050

госпитализация по поводу НС

генотип СС / аллель в 7 (10,1±3,6)/ 13 (8,7±2,3) 0,724 17 (24,6±5,2) / 23 (15,3±2,9) 0,098 27 (39,1±5,9) / 36 (24,7±3,5) 0,030

аллель С/ генотип СО 20 (11,4±2,4) / 0(0,0) 0,020 37 (21,0±3,1)/ 3 (7,0±3,9) 0,033 58 (33,5±3,6) / 5 (11,9±4,9) 0,006

повторный ОКС

генотип СС! аллель С 13 (18,8±4,7)/ 20 (13,3±2,8) 0,290 25 (36,2±5,8) / 33 (22,0±3,4) 0,027 36 (52,2±6,0) / 47 (32,2±3,8) 0,005

аллель С / генотип вв 33 (18,8±2,9) / 0 (0,0) 0,002 55 (31,2±3,5) / 3 (7,0±3,9) 0,001 77 (44,5±3,7) / 6 (7,2±3,9) <0,001

повторное ЧКВ

генотип СС / аллель О 9 (13,0±4,0) / 17 (11,3±2,6) 0,716 17 (24,6±5,2) / 27 (18,0±3,1) 0,255 26 (37,7±5,8) / 37 (25,3±3,5) 0,064

аллель С/ генотип вО 26 (14,8±2,7) / 0 (0,0) 0,007 42 (23,9±3,2) / 2 (4,7±3,2) 0,005 56 (32,4±3,5) / 7 (16,7±5,7) 0,045

летальный исход

генотип СС / аллель С 0 (0.0) / 3 (2,0±1,1) 0,237 2 (2,9±2,0) / 3 (2,0±1,1) 0,679 5 (7,2±3,1) / 6 (4,1±1,6) 0,330

аллель С/ генотип вв 2 (1,1±0,8) / 1 (2,3±2,3) 0,548 4 (2,3±) / 1 (2,3±2,3) 0,983 7 (4,0±1,5) / 4(9,5±4,5) 0,148

Таблица 15

Взаимосвязь полиморфных вариантов га1333049 (9р21.3) с отдаленными исходами ИМ у больных группы 1 (подвергшихся ЧКВ в стационаре)

онп, генотип / аллель период наблюдения после ИМ

6 месяцев 12 месяцев 24 месяца

абс. (%±т) | р абс. (%±т) | р абс. (%±т) | р

повторный ИМ

генотип СС / аллель О 5 (8,6±3,7) / 10 (6,2± 1,9) 0,533 8 (13,8±4,5) / 17 (10,б±2,4) 0,507 8 (13,8±4,5) / 24 (15,1±2,8) 0,811

аллель С/ генотип Ов 12 (6,8± 1,9)/ 3 (7,0±3,9) 0,971 20 (11,4±2,4) / 5 (11,6±4,9) 0,961 27 (15,4±2,7) / 5 (11,9±4,9) 0,563

госпитализация по поводу НС

генотип СС / аллель О 3 (5,2±2,9) / 12 (7,5±2,1) 0,555 6 (10,3±4,0) / 30 (18,6±3,1) 0,144 14 (24,1 ±5,6) / 41 (25,8±3,4) 0,805

аллель С/ генотип Ов 14 (8,0±2,0) / 1 (2,3±2,3) 0,190 29 (16,5±2,8) / 7 (16,3±5,6) 0,975 47 (26,9±3,3) / 8 (19,0±6,0) 0,296

повторный ОКС

генотип СС / аллель О 8 (13,8±4,5) / 21 (13,0±2,7) 0,885 14 (24,1±5,6) / 40 (24,8±3,4) 0,915 22 (37,9±6,4) / 56 (35,2±3,8) 0,713

аллель С/ генотип СО 25 (14,2±2,6) / 4 (9,3±4,4) 0,395 43 (24,4±3,2) / 11 (25,6±6,7) 0,875 66 (37,7±3,7) / 12 (28,6±6,9) 0,267

повторное ЧКВ

генотип СС / аллель С 5 (8,6±3,7) / 15 (9,3±2,3) 0,875 11 (19,0±5,2)/ 28 (17,4±3,0) 0,788 15 (25,9±5,8) / 33 (20,8±3,2) 0,422

аллель С/ генотип ОС 17 (9,7±2,2) / 3 (7,0±3,9) 0,584 32 (18,2±2,9) / 7 (16,3±5,6) 0,770 41 (23,4±3,2) / 7 (16,3±5,6) 0,343

летальный исход

генотип СС / аллель в 4 (6,9±3,3) / 3 (1,9±1,1) 0,062 5 (8,6±3,7) / 5(3,1±1,4) 0,084 5 (8,6±3,7) / 11 (6,9±2,0) 0,671

аллель С/ генотип СО 7 (4,0±1,5) / 0 (0,0) 0,184 10 (5,7±1,7) / 0 (0,0) 0,110 15 (8,6±2,1) / 1 (2,4±2,3) 0,168

Для сравнения времени прошелшего после ИМ до возможного развития конечных точек у носителей полиморфных вариантов гл 1333049 и пб19203 применен метод анализа выживаемости Каплана-Мейера. При этом, в данном случае под выживаемостью понимали: развитие повторного ИМ; повторного ОКС и проведение ЧКВ (рисунок 14).

Рис. 14. Кривая Каплана-Мейера оценки функции дожития (развития конечных точек) у носителей генотипов т!333049 в отдаленный период после выписки из стационара в группах больных I и 2.

В группе 1 очевидно практически полное совпадение кривых Каплана-Мейера по всем конечным точкам в течение двух лет наблюдения. В тоже время в группе 2 получены статистически значимые различия между носителями аллеля риска С rsl333049 и больными, имевшими протективный генотип GG rsl333049 в частоте развития повторного ОКС и проведения 4KB в течение двух лет после перенесенного ИМ.

Таким образом, основным результатом работы является определение генетических маркеров развития и неблагоприятных исходов ИМ, которые могут использоваться для оптимизации первичной и вторичной профилактики этого заболевания. Интеграция геномной информации в уже имеющиеся шкалы оценки риска и разработка клинико-генетических рискометров может быть одним из наиболее перспективных направлений дополнительных исследований в определении индивидуального риска развития и исходов ИМ.

ВЫВОДЫ

1. Полиморфные варианты rsl333049 и rs1075728 локуса 9р21.3 являются предикторами развития ИМ как у мужчин: ОШ развития ИМ у носителей генотипа СС rsl333049 составляет 1,69 [95% ДИ: 1,22 - 2,40] и у носителей генотипа GG rsl075728 - 1,59 [95% ДИ: 1,12 - 2,72], так и у женщин: ОШ=2,19 [95% ДИ: 1,14 - 4,20] и ОШ=2,34 [95% ДИ: 1,16 - 4,32] соответственно.

2. Гомозиготный генотип СС rs619203 (6q22) является предиктором инфаркта миокарда вне зависимости от пола, ОШ развития ИМ у мужчин составляет 1,74 [95% ДИ: 1,11 - 2,72], у женщин 3,89 [95% ДИ: 1,02 - 14,82].

3. Для генотипирования достаточно использовать один из однонуклеотидных полиморфизмов локуса 9р21.3, поскольку имеется высокая степень сцепления между полиморфными вариантами rsl333049 и rsl075728, составляющая между носителями гомозиготных генотипов СС rsl333049 и генотипа GG rsl0757278 - 0,943; между носителями гетерозиготных генотипов CG rsl333049 и AG rsl0757278 - 0,954.

4. В регрессионной модели полиморфные варианты rs1333049 локуса 9р21.3 продемонстрировали независимое предикторное значение в оценке риска развития инфаркта миокарда, при этом наличие в генотипе аллеля С rsl333049 локуса 9р21.3 увеличивает риск развития ИМ у мужчин в возрасте моложе 45 лет, 0111=2,79 [95% ДИ: 1,42 - 5,49].

5. Гомозиготный генотип СС rsl333049 ассоциирован со степенью тяжести больных ИМ с подъемом сегмента ST, определенной на основе калькулятора GRACE: частота носителей генотипа СС rsl333049 среди больных, имевших индекс GRACE<125 баллов, составила 20,4±2,7% в сравнении с 31,4±3,7% среди больных, имевших индекс GRACE>126 баллов.

6. Гомозиготный генотип СС rsl333049 ассоциирован с тяжестью коронарного атеросклероза у мужчин; наличие гомозиготного генотипа СС увеличивает риск развития стеноза ствола левой коронарной артерии, ОШ=6,33 [95%

ДИ: 2,28-17,54], вероятность наличия в коронарном русле более двух стенозов, 0111=2,15 [95% ДИ: 1,19-3,92] и более трех стенозов, 0111=3,74 [95% ДИ: 1,93-7,30]; среднее значение индекса Gensini у носителей гомозиготного генотипа СС было статистически значимо выше (68,03±45,94) в сравнении с носителями аллеля G (46,65±35,70).

7. Наличие в генотипе аллеля С rs619203 ассоциировано у мужчин с риском наличия более двух стенозов в коронарных артериях, ОШ=2,16 [95% ДИ: 1,23-3,78]; среднее количество стенозов у носителей аллеля С rs619203 было статистически значимо выше (2,64±1,30) в сравнении с носителями гомозиготного генотипа GG (2,24±1,23).

8. Наличие гомозиготного генотипа СС rs619203 у больных ИМ является предиктором более высокого риска развития летального исхода в стационаре, 0111=2,96 [95% ДИ: 1,17-7,52] и разрыва миокарда у мужчин, 0111=15,78 [95% ДИ: 3,02-83,33].

9. В течение двух лет после перенесенного инфаркта миокарда гомозиготный генотип СС rsl333049 увеличивает риск повторного острого коронарного синдрома, 0111=1,65 [95% ДИ: 1,08-2,51] и повторного чрескожного коронарного вмешательства, 0111=1,60 [95% ДИ: 1,01-2,53]; а гомозиготный генотип СС rs619203 (6q22) увеличивает риск развития повторного инфаркта миокарда, ОШ=1,51 [95% ДИ: 1,41-5,4] и летального исхода, 01И=3,03 [95% ДИ: 1,26-7,25].

10. Наличие аллеля С в генотипе однонуклеотидного полиморфизма rs1333049 у больных ИМ, не подвергавшихся интервенционному вмешательству в стационаре, является предиктором повторного острого коронарного синдрома в течение одного года, 0111=6,06 [95% ДИ: 1,80-20,44] и двух лет, ОШ=4,81 [95% ДИ: 1,93-12,01] после перенесенного ИМ, а также предиктором повторного чрескожного коронарного коронарного вмешательства в течение одного года, ОШ=6,43 [95% ДИ: 1,49-27,70] и двух лет, ОШ=2,39 [95% ДИ: 1,01-7,72] после перенесенного ИМ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В настоящее время в Российской Федерации комплекс мер по первичной профилактике ИБС основывается на стратификации риска развития заболевания по шкале SCORE. Использование данного алгоритма затруднено в случае отсутствия традиционных факторов риска, а также у лиц молодого возраста. Для выделения группы высокого риска развития ИМ может быть использовано генотипирование однонуклеотидных полиморфизмов rs619203 и rsl333049. Выявление гомозиготного генотипа СС rs619209 или гомозиготного генотипа СС rsl333049, являющихся маркерами высокого риска развития ИМ, позволяет выделить группу лиц, нуждающихся в более активных мероприятиях по первичной профилактике и диспансерном наблюдении.

После выписки из стационара данные генотипирования однонуклеотидных полиморфизмов rs619203 и rsl333049 могут использоваться для определения

группы высокого риска повторного инфаркта миокарда/острого коронарного синдрома. У больных ИМ, не подвергавшихся в стационаре интервенционному вмешательству, наличие аллеля С в генотипе rsl333049 является маркером высокого риска повторного острого коронарного синдрома и чрескожного коронарного вмешательства в течение двух лет после перенесенного ИМ. Гомозиготный генотип СС rs619203 является маркером высокого риска развития повторного ИМ и летального исхода в течение двух лет после перенесенного ИМ. Таким образом, в госпитальном периоде или на амбулаторном этапе после выписки из стационара пациенту Moiyr быть определены полиморфные варианты rs619203 и rs1333049, и полученные данные использованы при определении комплекса мер вторичной профилактики.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шестерня, П. А. Генетические аспекты инфаркта миокарда: проблемы и перспективы / П. А. Шестерня, В. А. Шульман, С. Ю. Никулина // Российский кардиологический журнал. - 2012. - Т.93, № 1 С.4-9.

2. Ассоциация полиморфизмов хромосомы 9р21 с развитием ИМ в Сибирской популяции / Мартынова Е.А., Демкина А.И., Шестерня П.А., Никулина С.Ю., Максимов В.Н., Воевода М.И. // Сборник тезисов I Международного научно-образовательного форума молодых кардиологов «Кардиология: на стыке настоящего и будущего».- Самара, 2012.- С.368-369.

3. Демкина, А.И. Генетические предикторы инфаркта миокарда у лиц молодого возраста / Демкина А.И., Мартынова Е.А., Шестерня П.А. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2012. - № 11. — Спец. вып. - С. 8.

4. Шестерня, П. А. Перспективы использования полиморфных вариантов локуса 9р21.3 в стратификации риска и прогнозировании исходов после чрескожных коронарных вмешательств / П. А. Шестерня, В. А. Шульман, С. Ю. Никулина // Сибирский медицинский журнал. - 2012. - Т.27, №3. - С.14-20.

5. Мартынова, Е.А. Ассоциация полиморфизмов локуса 9р21.3 с инфарктом миокарда у лиц молодого возраста /Мартынова Е.А., Демкина А.И., Шестерня П.А // Медицинский академический журнал. - 2012. - Т.12 (4).- С.77-79.

6. Генетические предикторы неблагоприятного течения и исходов инфаркта миокарда в госпитальном периоде / Мартынова Е.А., Демкина А.И., Шестерня П.А., Никулина С.Ю., Максимов В.Н., Воевода М.И. // Сборник тезисов I Международного научно-образовательного форума молодых кардиологов «Кардиология: на стыке настоящего и будущего»,- Самара, 2012,- С. 370-371.

7. Мартынова, Е.А. Генетические предикторы развития инфаркта миокарда / Мартынова Е.А., Демкина А.И., Шестерня П.А. // Сборник тезисов I Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний,- Барнаул, 2012,- С. 42-43.

8. Мартынова, Е.А. Молекулярно-генетические предикторы развития инфаркта миокарда / Мартынова Е.А., Демкина А.И., Шестерня П.А. // Сборник

тезисов IV Ежегодной научно-практический конференции молодых ученых и специалистов ФГБУ Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им.

B.А. Алмазова.- Санкт-Петербург, 2012.- С. 59-60.

9. Предикторная роль полиморфизмов хромосомы 9р21.3 и их взаимосвязь с отягощенной наследственностью в развитии инфаркта миокарда / Шестерня П.А., Шульман В.А., Никулина С.Ю., Мартынова Е.А., Демкина А.И., Орлов П.С., Максимов В.Н., Воевода М.И. // Российский кардиологический журнал. - 2012,- № 6. - С. 14-18.

10. Мартынова, Е.А. Ассоциация полиморфизма rs619203 (6q22) с развитием и характеристиками инфаркта миокарда / Мартынова Е.А., Шестерня П.А., Никулина С.Ю. // Материалы II Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний. — Барнаул, 2013. — С. 38-39.

11. Мартынова, Е.А. Ассоциация полиморфизма rs619203 (6q22) с развитием и характеристиками инфаркта миокарда / Мартынова Е.А., Шестерня П.А., Никулина С.Ю. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2013. - № 12. - Спец. вып. - С. 16-17.

12. Мартынова, Е.А. Ассоциация полиморфизмов 6 хромосомы rs499818 и rs619203 с возникновением инфаркта миокарда / Мартынова Е.А., Шестерня П.А., Никулина С.Ю. // Материалы II Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицины»,- Баку, 2013.- С. 26-27.

13. Мартынова, Е.А. Ассоциация полиморфизмов шестой хромосомы с развитием инфаркта миокарда / Мартынова Е.А., Шестерня П.А., Никулина С.Ю. // Сибирское медицинское обозрение. - 2013. — № 2. - С.24-27.

14. Мартынова, Е.А. Взаимосвязь полиморфизма rs619203 гена ROSI с инфарктом миокарда / Мартынова Е.А., Шестерня П.А., Никулина С.Ю. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2013. — № 12. - Спец. вып. - С. 17.

15. Взаимосвязь однонуклеотидных полиморфизмов локуса 9р21.3 с тяжестью атеросклероза коронарных артерии и отдаленными исходами после чрескожной коронарной реваскуляризации у больных с инфарктом миокарда / Шестерня П.А., Матюшин Г.В., Никулина С.Ю., Сергеева A.C. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -2013. - Т. 9, №3. -С.251-256.

16. Мартынова, Е. А. Взаимосвязь полиморфизма rs619203 с развитием инфаркта миокарда и отягощенной наследственностью / Мартынова Е.А., Шестерня П.А // Материалы всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии». - Томск, 2013.-С. 76-77.

17. Шестерня, П.А. Перспективы использования генетических предикторов в шкале SCORE для оценки риска инфаркта миокарда / Шестерня П.А., Никулина С.Ю., Мартынова Е.А. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2013. - № 12. - Спец. вып. - С. 24.

18. Шестерня, П.А. Стратификация риска по шкале SCORE, включающую полиморфные варианты риска инфаркта миокарда / Шестерня П.А., Никулина

C.Ю., Мартынова Е.А // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2013. - № 12.-Спец. вып.-С. 185.

19. Impact of 9p21 locus polymorphisms for risk stratification of early-onset myocardial infarction / Shesternya P.A., Nikulina S.Yu., Shulman V.A., Demkina A.I., Martynova E.A. // European Journal of Preventive Cardiology. - 2013. - Vol. 20 -Suppl. 1 - P. 49.

20. Шестерня, П. А. Интеграция однонуклеотидных полиморфизмов rs 1333049 (9р21.3) и rs619203 (6q22) в калькулятор SCORE с целью оценки риска развития инфаркта миокарда // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: от науки - к практике».- Санкт-Петербург, 2013. -С.594.

21. Локус 9р21.3 - генетический предиктор тяжести атеросклероза коронарных артерий / Шестерня П.А., Сергеева А.С., Шульман В.А., Никулина С.Ю., Козлов В.В. // Атеросклероз и дислипидемии. - 2013. - Т.11, № 2. - С.46-51.

22. Перспективы использования генотипирования полиморфизмов хромосомы 9р21.3 с целью стратификации риска инфаркта миокарда у лиц молодого возраста / Шестерня П.А., Никулина С.Ю., Шульман В.А., Мартынова Е.А., Демкина А.И., Козлов В.В. // Клиницист. - 2013. - № 2. - С. 16-20.

23. Shesternya, P. A. Assessment of myocardial infarction risk by SCORE calculator enriched risk genotypes / Shesternya P.A., Martynova E.A., Demkina A.I., Niculina S. Yu„ Kozlov V.V., Maximov V.N., Voevoda M.I. // Сборник тезисов докладов IV Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно с XX ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии».- Тюмень, 2013. — С. 12-13.

24. Локус 9р21.3 - генетический предиктор тяжести коронарного атеросклероза у мужчин / Шестерня П.А., Сергеева А.С., Никулина С.Ю., Шульман В.А. // Журнал Сибирского Федерального университета. - 2013. -Т.6, № 2. - С.175-184.

25. Martynova, Е. A. Association of the polymorphism rs619203 of the gene ROSI with myocardial infarction in Russians / Martynova E.A., Shesternya P.A., Nikulina S.Yu. // Сборник тезисов докладов IV Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно с XX ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии». - Тюмень, 2013.-С. 10.

26. Генетические предикторы инфаркта миокарда у лиц молодого возраста / Шестерня П.А., Никулина С.Ю., Шульман В.А., Мартынова Е.А., Демкина А.И., Орлов П.С., Максимов В.Н., Воевода М.И. // Кардиология. - 2013. - № 7. - С. 4-8.

27. Клинические и ангиографические характеристики больных инфарктом миокарда и их взаимосвязь с локусом 9р21.3 / Шестерня П.А., Головенкин С.Е., Шульман В .А., Никулина С.Ю. // Справочник врача общей практики. - 2013. -№ 8. - С.77-82.

28. Прогнозирование отдаленных исходов инфаркта миокарда с использованием генотипов риска у больных, не подвергавшихся чрескожным коронарным вмешательствам в стационаре / Шестерня П.А., Никулина С.Ю.,

Головенкин С.Е., Шульман В.А., Мартынова Е.А., Шульмин A.B.// Терапевт. -2013. -№8. -С.51-55.

29. Ассоциация локуса 9р21.3 с исходами инфаркта миокарда в отдаленном периоде / Шестерня П.А., Мартынова Е.А., Демкина А.И., Сергеева A.C., Шульман В.А., Никулина С.Ю. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: от науки - к практике». - Санкт-Петербург, 2013.-С.593.

30. Шестерня, П.А. Инфаркт миокарда: ассоциация локуса 9р21.3 с клиническими характеристиками заболевания / Шестерня П.А., Сергеева A.C., Матюшин Г.В. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. -2013. -№6. -С. 34-39.

31. Шестерня, П.А. Ассоциация полиморфных вариантов локуса 9р21.3 с отдаленными исходами инфаркта миокарда [Электронный ресурс] / Шестерня П.А., Никулина С.Ю., Шульман В.А. // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - №6. - Режим доступа : http://www.science-education.ru/113-11226

32. Шестерня, П.А. Генетические предикторы инфаркта миокарда: взаимосвязь с электрокардиографическими и клиническими характеристиками заболевания / Шестерня П.А. // Сибирское медицинское обозрение. - 2013. - № 6.-С.6-13.

33. Взаимосвязь локуса 9р21.3 с исходами инфаркта миокарда в отдаленном периоде: проспективное исследование / Шестерня П.А., Никулина С.Ю., Шульман В.А., Парфенова Т.М., Максимов В.Н., Воевода М.И.// Профилактическая медицина. - 2013. - №6. - С. 79-84.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АВ-узел - атриовентрикулярный узел, АД - артериальное давление,

ВНОК - Всероссийское научное общество кардиологов,

ДИ - доверительный интервал,

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота,

ИБС — ишемическая болезнь сердца,

ИМ - инфаркт миокарда,

ИМТ — индекс массы тела,

КА - коронарные артерии,

КАГ - коронарная ангиография,

КГБУЗ - краевое государственное бюджетное учреждение здравоохранения,

КФК - креатинфосфокиназа,

ЛИ - летальный исход,

ЛКА - левая коронарная артерия,

МБУЗ - муниципальное бюджетное учреждение здравоохранения,

НПГ — ножка пучка Гиса,

НС - нестабильная стенокардия,

ОНП - однонуклеотидный полиморфизм,

ОКС - острый коронарный синдром,

ОР - относительный риск,

ОСН - острая сердечная недостаточность,

ОТ - окружность талии,

ОШ - отношение шансов,

РАМН - Российская академия медицинских наук, ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания, ФВ - фракция выброса,

ФГБУ - федеральное государственное бюджетное учреждение, ФР - фактор риска,

4KB - чрескожное коронарное вмешательство, ЧСС - частота сердечных сокращений, ЭКГ - электрокардиография, ЭхоКГ - эхокардиография,

HAPIEE - Health, Alcohol and Psychosocial factors In Eastern Europe,

GWAS - Genome-Wide Association Study,

analysis,

GRACE - Global Registry of Acute Coronary Events,

MONICA - Multinational MONItoring of trends and determinants in CArdiovascular disease,

SCORE - Systemic COronary Risk Evaluation,

SYNTAX - SYNergy between PCI with TAXus and cardiac surgery.

Подписано в печать 18.12.2013. Формат 60 х 84 1/16. Изд. № 11/49. Усл. печ. л. Тираж 100 экз. Заказ № 1947.

Редакционно-издателъский центр СибГТУ 660049, Красноярск, пр. Мира, 82 Факс (3912) 20-61-56 Телефон (3912) 27-69-90 Отпечатано в РИЦ СибГТУ