Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-функциональные особенности развития сердечно-сосудистых нарушений при ХОБЛ и хронических формах ИБС

На правах рукописи

о/Н£ '

МАМАЕВА Марина Геннадьевна

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ХОБЛ И ХРОНИЧЕСКИХ ФОРМАХ ИБС

14.01.04 - внутренние болезни 14.01.25 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 4 ОКТ 2015

Красноярск - 2015

005563221

Работа выполнена на кафедрах внутренних болезней № 2 с курсом ПО и биологической химии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Демко Ирина Владимировна

доктор медицинских наук, профессор Салмина Алла Борисовна

Официальные оппоненты:

Айсанов Заурбек Рамазанович - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России, отдел клинической физиологии и клинических исследований, заведующий отделом

Шпагина Любовь Анатольевна - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра госпитальной терапии и медицинской реабилитации, заведующая кафедрой

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «19» ноября 2015 г. в 09°° часов на заседании диссертационного совета Д 208.037.01 на базе ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России по адресу 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке и на сайте ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, http://www.krasgmu.ru

Автореферат диссертации разослан < ..... ...,2015г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д '

доктор медицинских наук, доцеда^^^^^—^ий^ик Светлана Юрьевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из основных причин хронической заболеваемости и смертности во всем мире, что ведет к значительному экономическому и социальному ущербу [GOLD, 2011].

Крупные эпидемиологические исследования продемонстрировали, что ведущей причиной летальности больных ХОБЛ является не дыхательная недостаточность, а сердечно-сосудистая патология - ишемическая болезнь сердца (ИБС) и сердечная недостаточность (СН) [Janssens J.P., 2001; Hanselli A.L., 2005; Feary J. R. , 2010, Zhanga J., 2011]. ИБС и ХОБЛ имеют ряд общих факторов риска. Причиной частой ассоциации ХОБЛ и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) может быть общий фактор риска - курение [Rasmussen Т., 2013; Rigotti N.A., 2013], а также персистирующее системное воспаление, хронические инфекции, прием некоторых лекарственных средств, повышающих симпатическую активность нервной системы (ß2-адреномиметики) и flp.[Ambrose J.A., 2004; Cairns В. J., 2014]. Недавние исследования показали, что ИБС, сердечная недостаточность и легочная гипертензия играют важную роль в «коморбидности» при ХОБЛ, и могут привести к повышенному риску смерти [Divo М., 2012].

Исследование жесткости центральных и периферических артерий используется для оценки кардио-васкулярного риска не только у лиц с артериальной гипертензией, но и у больных ХОБЛ [Laurent Р., 2003; Zieman S.J., 2005].

В настоящее время представлено много данных о системном воспалении, вносящем вклад в патогенез атеросклероза и ССЗ у больных ХОБЛ [Sin D. D., 2003; Hopkins P. N., 2013; Сметнева H.C., 2013]. Известно, что у больных ХОБЛ отмечается повышение в крови уровня лейкоцитов, белков острой фазы, СРБ, фибриногена, воспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) [Barnes Р. J., 2009; Samy N., 2010]. Получены данные о том, что активированные лейкоциты экспрессируют в кровь ряд рецепторных молекул, особым образом

3

взаимодействующих с клетками эндотелия. В этом контексте привлекает внимание CD38 - трансмембранный гликопротеин, экспрессируемый клетками различной природы. Его несубстратным лигандом является CD31/PECAM-1 -молекула тромбоцитарно-эндотелиоцитарной клеточной адгезии [Newton-Nash D. К., 1999]. Несмотря на имеющиеся достижения в изучении системного воспаления и функционального состояния сосудистого эндотелия, остается открытым ряд вопросов, в том числе роль CD38 и CD31/PECAM-1B формировании эндотелиальной дисфункции и артериальной ригидности при ХОБЛ. Изучение клеточно-молекулярных механизмов формирования эндотелиальной дисфункции и их взаимосвязь с клинико-функциональными параметрами у больных ХОБЛ, позволит проводить раннюю диагностику сердечно-сосудистых осложнений ХОБЛ.

Цель: Изучить клинические проявления системного воспаления, эндотелиальной дисфункции, артериальной ригидности и ремоделирования левых и правых отделов сердца у больных с ХОБЛ и ХОБЛ в сочетании с ИБС для оптимизации диагностики и профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

Задачи исследования:

1. Оценить состояние респираторной системы у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС в период обострения и через 12 месяцев.

2. Комплексно изучить повреждение сосудистой стенки, эндотелиальную дисфункцию и артериальную ригидность методом артериографии у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС в динамике заболевания.

3. Изучить особенности ремоделирования левых и правых отделов сердца у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС в динамике заболевания.

4. Изучить влияние медиаторов системного воспаления на формирование эндотелиалыюй дисфункции у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС в период обострения и через 12 месяцев.

5. Оценить влияние фармакотерапии на качество жизни больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС в динамике заболевания.

Новизна неследования

1. Впервые у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС проведена комплексная оценка функционального состояния респираторной системы, цитокинового профиля, молекулярных маркеров воспаления, артериальной ригидности и функционального состояния миокарда левого и правого желудочка.

2. Впервые у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения независимо от периода обследования показано увеличение экспрессии СОЭ8 на лимфоцитах периферической крови и его взаимосвязь с уровнями бСОЗ^РЕСАМ-!.

3. Впервые изучены взаимосвязи между основными показателями жесткости аорты, функциональным состоянием дыхательных путей, характеристиками миокарда левого и правого желудочка и уровня молекулярных маркеров воспаления у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетания с ИБС.

Практическая значимость. В комплекс обследования больных ХОБЛ, независимо от степени тяжести, следует включать исследование артериальной ригидности (неинвазивная артериография) для выявления риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Наличие у больных ХОБЛ системного воспаления с развитием ремоделирования миокарда и нарушения диастолической функции левого и правого желудочка диктует необходимость включения в программу обследования всех больных ХОБЛ, независимо от степени тяжести, доплерэхокардиографии с целью раннего выявления изменений со стороны

5

сердечно-сосудистой системы и профилактики кардиоваскулярных осложнений.

Определение уровня экспрессии CD38 на лимфоцитах периферической крови у больных ХОБЛ может служить дополнительным маркером кардиоваскулярного риска у больных ХОБЛ.

Внедрение в практику. Метод определения артериальной ригидности у больных ХОБЛ, детекции CD38+ лимфоцитов крови у больных ХОБЛ методом иммуноцитохимии, оценка качества жизни с помощью CAT-теста внедрены в практику пульмонологического отделения КГБУЗ «Краевая клиническая больница» г. Красноярска. Методика исследования экспрессии CD38+ лимфоцитов крови у больных ХОБЛ внедрена в НИИ молекулярной медицины и патобиохимии ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого министерства здравоохранения РФ. Учебное пособие «ХОБЛ: вопросы функциональной и инструментальной диагностики» для клинических интернов, ординаторов, обучающихся по специальности «Терапия» внедрено на кафедре внутренних болезней №2 с курсом ПО ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф.Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. По данным непрямой артериографии у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения повышены основные показатели артериальной ригидности, о чем свидетельствуют повышение СПВА, ИА и увеличение соотношения индексов коронарной перфузии ИПС/ИПД, независимо от периода наблюдения. У больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения, независимо от наличия ИБС, курение, возраст и бронхиальная обструкция являются основными патогенетическими факторами, способствующими формированию ригидности центральных артерий.

2. У больных ХОБЛ и при сочетании ХОБЛ с ИБС отмечается нарушение диастолической функции левого желудочка релаксационного типа. Основными патогенетическими факторами, способствующими нарушению диастолической

функции левого желудочка у больных ХОБЛ, являются повышенная артериальная ригидность, системное воспаление и бронхиальная обструкция.

3. Впервые у больных ХОБЛ и ХОБЛ в сочетании с ИБС независимо от периода обследования показано увеличение экспрессии CD38 на лимфоцитах периферической крови и его взаимосвязь с уровнем sCD31/sPECAM-l. Выявлено влияние медиаторов системного воспаления (ФНО-а, СРБ, НЭ) на формирование эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения.

4. У больных ХОБЛ и ХОБЛ в сочетании с ИБС регистрируется высокая степень влияния заболевания на качество жизни, независимо от периода наблюдения. Худшее качество жизни наблюдается у больных ХОБЛ в сочетании с ИБС. В динамике заболевания увеличение объема базисной терапии привело к повышению качества жизни больных исследуемых групп, более значимое в группе ХОБЛ в сочетании с ИБС.

Личный вклад автора. Диссертация является самостоятельным трудом, выполненным на кафедрах внутренних болезней №2 с курсом ПО, биологической химии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФ, по основному плану НИР, номер государственной регистрации — PK № 000-20 01200907000. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

Автор выражает слова благодарности за помощь в проведении иммуногистохимического исследования д. м. н., профессору кафедры биологической химии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии Малиновской H.A.

Апробация результатов работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на XXI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, г. Уфа, 2011 г., на межрегиональной научно-практической конференции

«Актуальные вопросы пульмонологии и коморбидной патологии», г.

7

Железногорск, 2011г.; на XXIII специализированном медицинском форуме «ЕнисейМедика» «Актуальные вопросы респираторной медицины», г. Красноярск, 2015г.; на краевой научно-практической конференции «Актуальные вопросы пульмонологии, аллергологии, иммунологии», г. Красноярск, 2015г. Работа поддержана грантами фонда Бортника/Краевого государственного автономного учреждения «КРИТБИ» УМНИК и городского дворца культуры.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Материал диссертации изложен на 218 страницах машинописного текста и содержит введение, 7 глав, заключение, выводы, практические рекомендации. Библиографический указатель включает 204 литературных источника, из них 36 отечественных и 168 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 20 рисунками, 63 таблицами, 3 приложениями.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Исследование было одобрено Локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол №31/2011 от 30 марта 2011г.). Исследование проводилось в пульмонологическом отделении и консультативной поликлинике КГБУЗ ККБ. От всех больных было получено информированное согласие на участие в исследовании. Обследованы пациенты обоего пола с диагнозом ХОБЛ, ХОБЛ в сочетании с ИБС, больные с ИБС.

Критерии включения: ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения (GOLD 2011); ИБС (ВКНЦ АМН СССР, 1984г.), подтвержденная данными анамнеза, ЭКГ, ЭХОКГ, холтеровским мониторированием, коронароангиографией (при наличии показаний); возраст > 40 лет; стаж курения более 20 пачек-лет. Критерии исключения: наличие сопутствующей гипертонической болезни и ИБС (в группе ХОБЛ); заболеваний легких, отличных от ХОБЛ (активный туберкулез, ИФЛ, острые и хронические

8

нагноительные заболевания легких); бронхиальной астмы; церебро-васкулярных заболеваний; сахарного диабета; злокачественных новообразований; аутоиммунных заболеваний; тяжелых заболеваний печени и почек; пациенты с клинически значимыми нарушениями сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда в предшествующие 6 месяцев, нестабильная стенокардия, жизнеугрожающая аритмия, наличие сердечной недостаточности III (IV ф. кл. по NYHA); пациенты с любыми серьезными психическим нарушениями/заболеваниями. При отборе практически здоровых лиц учитывалось отсутствие хронических заболеваний; отсутствие признаков острого заболевания в течение последнего месяца, получение информированного согласия на участие в исследовании.

Общая характеристика обследованных больных. Было обследовано 110 человек: 1-я группа - 40 больных ХОБЛ III, IV стадии, среди них мужчин -37(92,5±4,2 %) и женщин - 3(7,5±4,2 %), медиана возраста 57,5 [55,0; 60,5] года, медиана давности заболевания 3,0[2,0; 5,0] года; 2-я группа - 40 больных ХОБЛ III, IV стадии в сочетании с ИБС, из них мужчин - 37(92,5±4,2%) и женщин - 3(7,5±4,2 %), возраст - 63,5 [59,5; 70,0] года, медиана давности заболевания 3,0 [2,0; 5,0] года в период обострения и через 12 месяцев. 3-я группа (группа сравнения) - 30 больных ИБС, из них мужчин - 17(56,7±9,2%) и женщин - 13(43,3±9,2 %), медиана возраста 61,5 [55,0; 66,0] года, медиана давности заболевания 5,0 [2,0; 8,0] года. В группу контроля вошли 30 практически здоровых лиц, медиана возраста 45,0 [41,0; 50,0] лет, из них мужчин - 11(36,7±8,9%), женщин - 19 (63,3±8,9%).

В группе ХОБЛ в сочетании с ИБС преобладали больные с диагнозом ИБС. Стабильная стенокардия напряжения II ф. кл. - 29 больных (72,5%), в группе ИБС диагностировалась в равной степени: ИБС. Стабильная стенокардия напряжения II ф. кл. у 12 (40%) больных и III ф. кл. у 12(40%) больных. У больных ХОБЛ в сочетании с ИБС артериальная гипертензия имела место у 30(75%) больных, а в группе ИБС у 28(93,3%) больных. У больных ХОБЛ в сочетании с ИБС и в группе ИБС преобладала сердечная

9

недостаточность, соответствующая III ф. к. по NYHA - 23(57,5%) человека, в группе ИБС - у 25(83,3%) человек. Хроническое легочное сердце имело место в равной степени: в группе ХОБЛ у 21(52,5%) больного и в группе ХОБЛ с ИБС у 20 (50%) больных. В группе ХОБЛ в сочетании с ИБС значительное место занимали: иАПФ - 18(45%), антиагреганты - 24(60%), статины 17(42,5%) и антагонисты кальция - 12(30%). У больных с ИБС преобладали: антиагреганты - 30(100%), статины - 29(96, 7%), антагонисты кальция - 28(93,3%), ß-адреноблокаторы - 22(73,3%) и иАПФ - 15(50%). В группе ХОБЛ у 1(2,5%) больного были назначены ß-адреноблокаторы, у 1(2,5%) больного -антиагреганты.

Изучение функционального состояния респираторной системы

проводилось с помощью метода спирометрии с бронходилатационным тестом (400 мкг сальбутамола) на аппарате фирмы MasterScreen Erich Jaeger (Германия) в соответствии с рекомендациями Европейского респираторного общества. Неинвазивная артериография выполнялась на аппарате артериограф TensioClinic TL (TensioMed, Венгрия). Определялись основные характеристики артериальной ригидности: скорость распространения пульсовой волны в аорте - СПВА и индекс аугментации - ИА, систолический (ИПС) и диастолический (ИПД) индексы площади, соотношение ИПС/ИПД. По формулам рассчитывались: индекс периода изгнания (ИПИ), центральное (аортальное) давление САД, АСАД, ИС. Эхокардиографическое исследование проводилось на аппарате цифровой компьютерной сонографии «SEQUOIA-512» фирмы Acusón (США) с использованием мультичастотных датчиков секторального типа с использованием секторального сканирования (B-режим), одномерной Эхо-КГ (М-режим) по общепринятой методике из доступов, рекомендованных American Society of Echocardiography. Сатурация кислорода крови измерялась на аппарате Spirolab III (Spirolab III Sp 02 Mir, Италия) и пульсоксиметром 9500 ONYX (Nonin Medical, США). Изучение степени влияния ХОБЛ на состояние здоровья пациента производилось с помощью 8-пунктового вопросника CAT - тест с количеством баллов в

10

каждом пункте от 0 до 5. Содержание цитокинов (HJ1-6, ИЛ-8, ФНО-а) в

плазме крови определяли методом иммуноферментного анализа согласно инструкции фирмы-производителя иммуноферментных тест-систем (ВЕКТОР-БЕСТ, Россия). Единица измерения: пг/мл. Количественное определение содержания общего холестерина, ЛПВП, триглицеридов в плазме крови проводилось калориметрическим фотометрическим тестом на анализаторах Beckman Coulter серии AU, USA. Единица измерения: ммоль/л. Количественное содержание ЛПНП рассчитывалось по формуле Фридвальда: ЛПНП-ХС = Общий ХС - ЛПВП-ХС - ТГ/2,2. Определение растворимой формы РЕСАМ-1 в плазме крови проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа согласно инструкции по применению тест-системы (human sPECAM-1, Platinum ELISA, eBioscience, USA). Единица измерения: нг/мл. Уровень нейтрофилыюй эластазы в плазме крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (human elastase, Platinum ELISA, eBioscience, USA). Единица измерения: нг/мл. Исследование содержания СРБ в плазме крови определялась методом кинетики фиксированного времени на приборе фирмы (Beckman coulter, USA). Единица измерения: пг/мл. Детекция С1)38+лимфонитов периферической крови, осуществлялась методом иммунофлюоресценции с использованием мышиных античеловеческих CD38 AT и овечьих антимышиных FITC-меченых AT («Сорбент», Москва) по стандартному протоколу иммуноцитохимического исследования.

Статистическая обработка осуществлена с помощью пакета прикладных

программ «Statistica - 6.0 for Windows». Количественные значения представлены в

виде медианы (Me) и интерквартильного интервала [Qi; Q3], где Qi - 25

перцентиль, Q3 - 75 перцентиль. Качественные переменные описаны

абсолютными значениями в виде процентных долей и их стандартных ошибок.

Достоверность различий между показателями независимых выборок оценивали

по непараметрическому критерию Манна-Уитни. Для сравнения изменения

количественных признаков в динамике, при отсутствии нормального

распределения переменных для двух связанных выборок, проводилось с

11

использованием непараметрического критерия Вилкоксона. Различия во всех случаях оценивались как статистически значимые при р<0,05. Значимость различий качественных признаков оценивали с помощью критерия х 2 с поправкой на непрерывность. Для оценки связи признаков применялся корреляционный анализ с расчетом корреляции по методу Спирмена. Сила корреляционной связи между признаками оценивалась по коэффициенту г. Сила корреляции оценивалась как статистически значимая при р<0,05. При значении коэффициента корреляции |г| >0,75 связь между признаками оценивалась как сильная, при 0,25<|г|<0,75 - зависимость средней силы, при |г| <0,25 - слабая степень корреляции.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ При исследовании ФВД у больных ХОБЛ III, IV независимо от наличия ИБС и периода наблюдения, наблюдалась выраженная необратимая бронхиальная обструкция. Полученные корреляции между ЖЕЛ и индексом пачек-лет (г=-0,714; р=0,047), Sa02 и ОФВ, (г= 0,357; р=0,030), отношением ОФВ,/ФЖЕЛ и индексом массы тела (1=0,457; р=0,04), подтверждают данные многочисленных исследований о курении, как основном этиологическом факторе развития ХОБЛ, а также свидетельствуют об участие бронхиальной обструкции, гипоксемии в формировании системных эффектов ХОБЛ.

У больных ХОБЛ III, IV независимо от периода наблюдения и наличия ИБС повышена ригидность центральных артерий, о чем свидетельствует увеличение показателя СПВА (р<0,05) (рис. 1).

Рисунок 1. Значения СПВА у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС.

Примечание: * - уровень статистической значимости различий между периодами наблюдения и контролем при р<0,05.

О стойком нарушении функции эндотелия свидетельствует повышение ИА у больных ХОБЛ III, IV как в период обострения, так и через 12 месяцев наблюдения. В то же время у больных ХОБЛ в сочетании с ИБС значения ИА не отличались от показателей контрольной группы (рис. 2).

р<0,05

Рисунок 2. Значения ИА у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС.

Примечание: * - уровень статистической значимости различий между периодами наблюдения и контролем при р<0,05.

В период обострения у больных ХОБЛ III, IV установлены прямые корреляции между длительностью курения, ОФВ1/ФЖЕЛ и соотношением показателей ИПС/ИПД (г=0,36, р=0,040; г=0,42, р=0,032 соответственно). Через 12 месяцев регистрировались положительные корреляции между возрастом и СПВА (г=0,38, р=0,045), ОФВ, и соотношением ИПС/ИПД (г=0,41, р=0,037).

При исследовании центрального (аортального) АД в группе больных ХОБЛ III, IV, при отсутствии установленного ранее диагноза гипертонической болезни, отмечено повышение САД в аорте, ИС и снижение ДСАД, независимо от периода наблюдения, что свидетельствует о стабильном нарушении механических свойств артерий. В группе больных ХОБЛ в сочетании с ИБС в период обострения и через 12 месяцев отмечено повышение САД в аорте, однако, не отмечалось статистически значимых отклонений ДСАД и ИС относительно контрольной группы. Полученные положительные корреляции между возрастом и САД в аорте, плечевой артерии (г=0,500, р=0,005; г=0,589, р<0,001 соответственно) в группе ХОБЛ и отрицательные корреляции между возрастом и АСАД, ИС(г= - 0,354, р=0,032; г= - 0,371, р=0,024), ЖЕЛ и САД в плечевой артерии (г= - 0,556, р=0,039) в группе ХОБЛ в сочетании с ИБС,

13

указывают на участие курения, возраста и бронхиальной обструкции в формировании ригидности центральных артерий.

Результаты проведенного исследования показали изменение геометрии ЛЖ у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС, что проявляется увеличением МЖП, ММЛЖ, ИММЛЖ, ОТСЛЖ относительно контроля (р<0,05) (таб. 3).

Таблица 3

Показатели структурного состояния ЛЖ у больных ХОБЛ тяжелого и крайне

тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС в динамике заболевания

Показ ат ель Период наблю дения Исследуемые группы Значимость различий

ХОБЛ п=40 ХОБЛ +ИБС п=29 Контроль п=30

1 2 3

МеЮ,;0з1

МЖП, см Обостр 1,0 П,0; 1,11* 1,1 [1,0; 1,21* 1,0 [0,9; 1,0] р,.2 <0,001

12 мес. 1,0 [0,9; 1,01 1,1 [1,0; 1,21* р,. 2 =0,052

ЗСЛЖ, см Обостр 1,0 [1,0; 1,1] 1,1 [1,0; 1,2] 1,0 [0,9; 1,0] pi.2 =0,002

12 мес. 1,0 [1,0; 1,0] 1,1 [1,0; 1,21 р,.2 =0,016

ММЛЖ, г Обостр 181,1Г153,4;207,11 221,7[206,9;271,71* 166,3 [155,8; 185,0] Р1-2 <0,001

12 мес. 187.3 [164,3 ;207,31* 220,8[191,2;244,4]* Р1.2 =0,008

ИММЛ Ж, г/м2 Обостр 104,0[88,5; 112,71 118,3[104,9;140,81* 89,6 [82,0; 96,8] Pi-2 <0,001

12 мес. 105,9[92,2;117,41* 114,5[105,4;135,6]* pi.2 =0,028

ОТСЛЖ , см Обостр 0,42 [0,39; 0,441* 0,41 [0,37; 0,451* 0,31 [0,26; 0,44] pi.2 =0,642

12 мес. 0,38 [0,36; 0,431*# 0,41 [0,37; 0,451* pi.2 =0,013

Примечание: * - достоверность различий между исследуемыми группами и контролем при р<0,05; #-достоверность различий внутри группы в динамике при р<0,05.

У больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС преобладал эксцентрический тип ремоделирования ЛЖ. Он с одинаковой частотой развивался как в группе больных с ХОБЛ - у 24 (63%) человек, так и в группе больных ХОБЛ в сочетании с ИБС - у 26 (65%) больных (Х2=0,01, р=0,937). В обеих группах выявлено нарушение диастолической функции ЛЖ, независимо от периода наблюдения, о чем свидетельствует снижение Е, соотношения E/A и повышение А относительно лиц контрольной группы (р<0,05) (таб, 4). Было установлено, что диастолическая дисфункция ЛЖ в период обострения встречается у большей части больных с ХОБЛ - 26 (93%) пациентов и у 21 (88%) пациентов ХОБЛ в сочетании с ИБС.

Статистически значимых различий между группами не установлено (х2=0,02, р=0,883). У всех больных определялся релаксационный тип диастолической дисфункции.

Таблица 4

Показатели диастолической функции ЛЖ у больных ХОБЛ тяжелого и крайне

тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС в динамике заболевания

Показат Исследуемые группы

ель Период ХОБЛ ХОБЛ +ИБС Контроль Значимость

наблюде п=40 п=40 п=30 различий

ния 1 2 3

Ме[(3 , ;СЫ

Е, м/с Обостр. 0,42[0,37; 0,49]* 0,40[0,36; 0,53]* 0,62[0,48; 0,72] Ри =0,862

12 мес. 0,46[0,39; 0,551* 0,45[0,40; 0,501* р,.2 =0,679

А, м/с Обостр. 0,60[0,49; 0,691* 0,57[0,46; 0,651* 0,47[0,40; 0,56] Р1_2 =0,485

12 мес. 0,56[0,50; 0,65]* 0,63(0,48; 0,76]* риг =0,425

Е/А, Обостр. 0,76[0,62; 0,83]* 0,81[0,65; 0,89]* 1,33 [ 1,18; 1,53] Р1-2 =0,192

усл. ед. 12 мес. 0,73 [0,66; 0,87]* 0,73[0,62; 0,86]* р,.2 =0,595

Примечание: * - достоверность различий между исследуемыми группами и контролем при р<0,05; ¿¿-достоверность различий внутри группы в динамике при р<0,05.

В группе ХОБЛ в период обострения выявлены положительные корреляции между стажем курения и ММЛЖ, ИММЛЖ (г=0,373, р=0,021; г=0,341, р=0,036), толщиной ЗСЛЖ, МЖП и ИА (г=0,405, р=0,012; г=0,423, р=0,008), ММЛЖ и соотношением ИПС/ИПД (г=0,427, р=0,015), отрицательные корреляции между ФУ и СПВА (г= - 0,403, р=0,012). Через 12 месяцев наблюдения регистрируется отрицательная корреляция между ИММЛЖ и БаОг (г= - 0,396, р=0,045). В группе ХОБЛ в сочетании с ИБС обнаружены положительные корреляции между ФВ, ФУ и отношением ОФВ1/ФЖЕЛ (г=0,327, р=0,042; г=0,384, р=0,016), между ММЛЖ, ИММЛЖ и ИА (г=0,380, р=0,021; г=0,327, р=0,048). Через 12 месяцев определялась положительная корреляция между ИММЛЖ и ИПС/ИПД (г=0,545, р=0,036). У больных обеих исследуемых групп имеются общие причины, такие как возраст, курение, повышение жесткости центральных артерий, гипоксемия, приводящие к нарушению диастолической функции левого желудочка 1 типа (нарушение релаксации).

В группе больных с ХОБЛ III, IV и ХОБЛ в сочетании с ИБС независимо от периода наблюдения отмечалась гипертрофия и дилатация ПЖ, проявляющаяся увеличением диаметра ПЖ и ТПСПЖ (таб. 5).

Таблица 5

Структурно-функциональное состояние ПЖ у больных ХОБЛ тяжелого и

крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС в динамике заболевания

Показ ат ель Период наблюде ния Исследуемые группы Значимость различий

ХОБЛ п=40 ХОБЛ +ИБС п=40 Контроль п=30

1 2 3

Ме [Q 1 ; Q 3 ]

дпж, см Обостр. 2,5 [2,2; 2,7]* 2,4 [2,3; 2,6]* 2,0 [1,9; 2,2] pi.2 =0,747

12 мес. 2,4 [2,1; 2,6]* 2,7 [2,4; 2,8]* р 1.2=0,004

ТПСПЖ , см Обостр. 0,59 [0,51; 0,601* 0,60 [0,57; 0,631* 0,40 [0,40; 0,47] Pi.2=0,056

12 мес. 0,57 [0,51; 0,621* 0,60 [0,55; 0,61]* р 1.2=0,484

СДЛА, мм рт.ст. Обостр. 35,0 [30,0; 37,5]* 32,5 [30,0; 40,0]* 26,5 [25,0; 28,0] PI.2=0,965

12 мес. 33,5 [29,5; 37,01* 32,0 [30,0; 37,01* PI_2=0,740

(Еле), м/с Обостр. 0,39 [0,35; 0,401* 0,44 [0,37; 0,501 0,51 [0,42; 0,71] PI.2=0,088

12 мес. 0,41 [0,33; 0,431* 0,37 [0,34; 0,421* р,.2=0,458

(Ат„), м/с Обостр. 0,50 [0,45; 0,561 0,63 [0,43; 0,821* 0,35 [0,31; 0,52] Pi-2=0,172

12 мес. 0,43 [0,35; 0,611* 0,44 [0,41; 0,561 р, .2=0,699

Е-гк/Атк, усл. ед. Обостр. 0,74 [0,70; 0,791* 0,75 [0,62; 0,781* 1,43 [1,20; 1,55] PI.2=0,495

12 мес. 0,81 [0,72; 1,11]* 0,84 [0,66; 0,891* pi.2=0,805

Примечание: * - достоверность различий между исследуемыми группами и контролем при

р <0,05; /¿-достоверность различий внутри группы в динамике при р<0,05.

Наибольшая степень дилатации ПЖ наблюдалась у больных ХОБЛ в сочетании с ИБС. У больных обеих исследуемых групп было повышено СДЛА в период поступления и через 12 месяцев наблюдения относительно здоровых лиц (р<0,05). У большинства больных ХОБЛ - 31(77,5%) человек и ХОБЛ в сочетании с ИБС - 30(75%) человек регистрировалась умеренная легочная гипертензия. В период поступления у 12(30%) больных ХОБЛ и у 7(17,5%) больных ХОБЛ в сочетании и ИБС наблюдалось нарушение диастолической функции ПЖ. Через 12 месяцев наблюдения у 15(55,6%) больных ХОБЛ и 13(65%) больных ХОБЛ в сочетании с ИБС определялась диастолическая дисфункция ПЖ. В большинстве случаев регистрировался гипертрофический тип нарушения диастолической функции ПЖ.

Получение отрицательных корреляций между уровнем 8аОг и ТПСПЖ (г=-0,343, р=0,040) и БаОг и СДЛА (г=-0,365, р=0,028), ОФВь ФЖЕЛ и СДЛА (г=-0,495, р=0,001; г=-0,510, р<0,001) в период обострения и отрицательных корреляций между Яа02 и ДПЖ (г=-0,385, р=0,043), ФЖЕЛ и ДПЖ (г=-0,435, р=0,021 )и СДЛА и ИПС/ИПД (г=-0,486, р=0,022) через 12 месяцев в группе ХОБЛ, отрицательной корреляции между ОФВ]/ФЖЕЛ и ДЛА (г=-0,652, р=0,005) при поступлении и отрицательной корреляции между ДЛА и ИПС/ИПД (г=-0,737, р=0,023) через 12 месяцев в группе ХОБЛ с ИБС, подтверждает участие бронхиальной обструкции и гипоксемии в формировании легочной гипертензии, гипертрофии ПЖ и снижения коронарной перфузии ЛЖ.

По данным нашего исследования в обеих группах регистрировалось повышение уровня ФНО-а и СРБ в период обострения заболевания. Через 12 месяцев наблюдения отмечалось снижение содержания в плазме крови только ФНО-а, что позволяет считать его маркером фазы заболевания (рис. 3). Уровень медиаторов воспаления в плазме крови был взаимосвязан с давностью заболевания, длительностью курения, содержанием ЛПНП, степенью бронхиальной обструкции и параметрами артериальной жесткости, о чем свидетельствуют найденные положительные корреляции у больных ХОБЛ между уровнем СРБ, ФНО-а, ИЛ-6 и длительностью заболевания (г=0,56, р=0,003; г=0,44, р=0,017; г=0,571, р=0,004 соответственно), а также содержанием ФНО-а в плазме крови и СПВА (г=0,41, р=0,029), ФНО-а и стажем курения (г=0,437, р=0,017) в период обострения и положительные корреляции между концентрацией ИЛ-6 и индексом пачек-лет (г=0,462, р=0,030), концентрацией НЭ и длительностью заболевания (г=0,605, р=0,001), отрицательная корреляция между концентрацией НЭ и ФУ (г=-0, 475, р=0,017) через 12 месяцев.

Высокий уровень провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8) и нейтрофильной эластазы оказывает влияние на повышение жесткости центральных артерий и приводит к структурным изменениям левых отделов сердца, что подтверждается найденными в группе ХОБЛ в сочетании с ИБС

17

отрицательной корреляцией между ФНО-а и ФЖЕЛ (г=-0,50, р=0,021), положительной корреляцией между уровнем СРБ и ОТСЛЖ (г=0,448, р=0,028) в период обострения и положительной корреляцией между концентрацией, концентрацией ИЛ-6 и ИММЛЖ (г=0,499, р=0,025), отрицательными корреляционными связями между концентрацией ИЛ-8 и ФВ, ФУ (г=-0,651, р=0,009; г=-0,599, р=0,018 соответственно), СРБ и ФВ (г=-0,510, р=0,026) через 12 месяцев.

Рисунок 3. Концентрация ФНО-а у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС и ИБС в динамике заболевания.

Примечание: * - уровень статистической значимости различий между периодами наблюдения и контролем при р<0,05.

В исследовании показано повышение количества СОЭ8+лимфоцитов в периферической крови у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС, как в период обострения, так и через 12 месяцев наблюдения (рис. 5).

Рисунок 5. Экспрессия СЭ38 у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС и ИБС в динамике заболевания.

Примечание: * - уровень статистической значимости различий между периодами наблюдения и контролем при р<0,05.

Полученные корреляции между размером ЛП и СЭ38 (г=0,450, р=0,010) и ДСАД и СЭ38 (г=-0,420, р=0,011) в период обострения и уровнем экспрессии

I Поступление

■ 12 месяцев

* в<0,05

С038 и ФВ (г=-0,395, р=0,038) через 12 месяцев в группе ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и отрицательная корреляция между СБ38 и ДСАД (г=-0,458, р=0,037) в период обострения и положительная корреляция между уровнем экспрессии С038 и ИА (г=0,479, р=0,044) через 12 месяцев в группе ХОБЛ в сочетании с ИБС, могут свидетельствовать об участии С038 в повреждении эндотелия с развитием эндотелиальной дисфункции и нарушением регуляции эластичности сосудистой стенки и повышением ее ригидности. Избыточная артериальная ригидность может способствовать повышению жесткости миокарда ЛЖ и ремоделированию левых отделов сердца.

Независимо от периода обследования в обеих группах (рис. 6) наблюдалось значимое повышение уровня 5СВ31(зРЕСАМ-1), относительно здоровых лиц (р<0,05).

Рисунок 6. Концентрация SPECAM-1/CD31 у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС и ИБС в динамике заболевания.

Примечание: * - уровень статистической значимости различий между периодами наблюдения и контролем при р<0,05.

Увеличение концентрации sCD31/sPECAM-l у больных ХОБЛ III, IV тесно взаимосвязано с выраженностью бронхиальной обструкции, повышением уровня НЭ и показателями артериальной ригидности, о чем свидетельствуют найденные корреляции между ФЖЕЛ и sPECAM-1 (г=-0,490, р=0,018) и НЭ и sPECAM-1 (r=0,434, р=0,039) у больных ХОБЛ III, IV и между sPECAM-1 и ИА (г=0,479, р=0,045) и sPECAM-1 и САД в аорте (г=0,528, р=0,020), у больных ХОБЛ в сочетании с ИБС. Полученные нами новые данные о влиянии CD38/sCD31 взаимодействий на функциональную активность эндотелия, позволяют высказать гипотезу об участии CD38 и его несубстратного лиганда

sCD31/sPECAM-l в патогенезе эндотелиальной дисфункции и формирования артериальной ригидности при ХОБЛ.

При оценке качества жизни с помощью вопросника CAT большая часть пациентов - 18 (45±7,87%) больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и 19(47,5±7,9%) больных ХОБЛ в сочетании с ИБС в период обострения входили в группу высокого влияния. Через 12 месяцев отмечалось улучшение качества жизни у больных исследуемых групп: уменьшилась доля пациентов с ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения с количеством баллов > 30 - до 2(7,1%) человек и 5(26,3%) человек в группе ХОБЛ в сочетании с ИБС. Снизилась доля пациентов ХОБЛ в сочетании с ИБС с количеством баллов >20 - до 7 (36,4%) человек. Изменение структуры базисной терапии у больных исследуемых групп при динамическом наблюдении способствовало улучшению качества жизни больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС.

ВЫВОДЫ

1. У больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения, независимо от наличия ИБС, наблюдаются выраженные обструктивные нарушения. Бронхиальная обструкция носит необратимый характер, и, несмотря на проводимую базисную терапию, сохраняются нарушения проходимости дыхательных путей через 12 месяцев наблюдения.

2. У больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения как при обострении заболевания, так и через 12 месяцев выявлено повышение артериальной ригидности, которое носит стабильный характер и проявляется увеличением СПВА, ИА и увеличением соотношения индексов коронарной перфузии ИПС/ИПД.

3. У больных ХОБЛ и ХОБЛ в сочетании с ИБС определяется ремоделирование левых отделов сердца и развитие диастолической дисфункции ЛЖ релаксационного типа (1 тип). Возраст, курение и повышение жесткости центральных артерий - ведущие причины ремоделирования и нарушения диастолической функции ЛЖ. У больных исследуемых групп

20

происходит ремоделирование ПЖ и нарушение диастолической функции преимущественно гипертрофического типа.

4. У больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС имеются признаки персистирующего системного воспаления, проявляющиеся повышением уровней ФНО-а, СРБ. Повышение концентрации яРЕСАМ-1 в периферической крови свидетельствует о необратимом повреждении эндотелия. Повышение экспрессии СОЭ8 на лимфоцитах периферической крови в динамике заболевания свидетельствующее о повышенной функциональной активности лимфоцитов, участвует в формировании хронического персистирующего воспаления и повреждении эндотелия.

5. У больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС регистрируется высокая степень влияния заболевания ХОБЛ на качество жизни, независимо от периода наблюдения. Худшее качество жизни регистрируется у больных ХОБЛ в сочетании с ИБС. Изменение структуры базисной терапии у больных исследуемых групп через 12 месяцев способствовало улучшению качества жизни больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с ХОБЛ рекомендуется включение исследования артериальной ригидности для выявления риска развития осложнений со стороны сердечнососудистой системы.

2. Больным ХОБЛ, независимо от степени тяжести, обязательно включать в программу обследования доплерэхокардиографию с целью оценки структурно-функционального состояния миокарда левого и правого желудочка и профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных ХОБЛ.

3. Определение уровня 5РЕСЛМ-1/бСОЗ 1 и количества С038-экспрессирующих лимфоцитов периферической крови может быть использовано в качестве маркеров кардиоваскулярного риска у больных ХОБЛ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Хроническая обструктивная болезнь легких как социально-экономическая проблема / И. В. Демко, Т. В.Гайгольник, М. Г.Мамаева, Е. Н. Шарайкина, Г. Е. Флусова // Сб. III Общероссийской науч.-практ. конф. «Современные исследования социальных проблем». - Красноярск, 2011. - С. 140-143.

2. Взаимосвязь клинико-функциональных параметров и жесткости центральных артерий у больных ХОБЛ и сочетанной патологией / И. В. Демко, М. Г. Мамаева,Т. В. Гайгольник, Н. Г. Рязанова, Е. Е. Флусова // Сборник трудов XXI Национального Конгресса по болезням органов дыхания. - Уфа, 2011. - С. 411.

3. Социальные и фармако-экономические аспекты хронической обструктивной болезни легких / И.В. Демко,Т.В. Гайгольник, М.Г. Мамаева, Г.Е. Флусова, Е. Н. Шарайкина, Л.К. Данилова, Н.В. Гордеева // Актуальные вопросы коморбидной патологии в пульмонологии: материалы регион.науч.-практ. конф. посвящ. 60-летию КБ№51г. Железногорска ФМБА России / отв. ред. М. М. Петрова, И. В. Демко - Красноярск:Версо, 2011. - С. 3-8.

4. Взаимосвязь клинико-функциональных параметров и артериальной ригидности у больных хронической обструктивной болезнью легких / И. В. Демко, М. Г. Мамаева,Т. В. Гайгольник, Г. Е. Флусова, Н. Г. Рязанова // Актуальные вопросы коморбидной патологии в пульмонологии: материалы регион.науч.-практ. конф. посвящ. 60-летию КБ№51г. Железногорска ФМБА России / отв. ред. М. М. Петрова, И. В. Демко.- Красноярск:Версо, 2011. -С. 106-114.

5. Взаимосвязь клинических и функциональныхпараметрову больных ХОБЛ и сочетанием ХОБЛ и бронхиальной астмы, ХОБЛ и ИБС, с нарастанием тяжести заболевания / Т. В. Гайгольник, М. Г. Мамаева, И. В. Демко, Г.Е. Флусова // Первая краевая. -2012. - №1(45). - С.20-22.

6. Маркеры системного воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ, сочетания ХОБЛ и бронхиальной астмы, ХОБЛ и ИБС /И.В. Демко,Т.В. Гайгольник, М.Г. Мамаева // Материалы юбилейной научно-практической

конференции, посвященной 70-летию Краевой клинической больницы. -Красноярск, 2012. - С. 58-60.

7. Социальные и фармако-экономические проблемы хронической обструктивной болезни легких / А. Д. Мельгунов, И. В. Демко, И.А. Соловьева, С. В. Чубарова, М. Г. Мамаева, М. М. Соломатова, А. Ю. Крапошина, В. Т. Хендогина, С. В. Зеленый // Первая краевая. - 2013. -№1(50). - 2013. - С.38-39.

8. Маркеры системного воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных хронической обструктивной болезнью легких / М. Г. Мамаева, И. В. Демко, Я.И. Вериго, А. Ю. Крапошина, И. А. Соловьева, В.Т. Хендогина // Сибирское медицинское обозрение. - 2014. - Т. 85, №1. -С. 12-19.

9. Оценка артериальной ригидности у больных ХОБЛ и бронхиальной астмой / М. Г. Мамаева, И. В. Демко, Е. А. Собко, А. Ю. Крапошина, И. А. Соловьева // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2014. -№ 51. - С.38-43.

10. Psychological problems and life quality in patients with COPD / I.V. Demko, I.N. Kan, A.D. Melgunov, M. G. Mamaeva // International congress on neuroscience : abstract book. - Krasnoyarsk, 2014.-P. 21.

11. Smoking status, psychological characteristics and life quality in patients with COPD / I.V. Demko, Т. V. Sumtsova, A.D. Melgunov, M. G. Mamaeva // International congress on neuroscience: abstractbook. - Krasnoyarsk, 2014. - P. 22.

12. Взаимосвязь показателей артериальной ригидности и маркеров системного воспаления у больных ХОБЛ и ИБС / М. Г. Мамаева, И.В. Демко, А. Б. Салмина, Е. А. Собко, Н.Г. Рязанова, А.Ю. Крапошина, И.А. Соловьева // Материапи за 10-а международна практична конференция «Динамиката на съвременната наука» - 2014. - София: Бял ЕРАД-БГ» ООД, 2014. - Т. 9. Лекарство. Биологии. Физическа култура и спорт. -С. 34-40.

13. Взаимосвязь клинико-функциональных показателей и ремоделирования левых отделов сердца при ХОБЛ и ИБС / М.Е. Мамаева, Е.А. Собко, А.Ю. Крапошина, А.Б. Салмина, И.В. Демко // Сборник трудов XXIV Национального Конгресса по болезням органов дыхания. - М.,2014. - С. 360.

14. Клинико-патогенетические аспекты формирования артериальной ригидности и ремоделирования левых отделов сердца при ХОБЛ и ИБС / М. Г. Мамаева, Е. А. Собко, А. Ю. Крапошина, И. А. Соловьева, Н. С. Логачева, Н. С. Эйдемиллер, Т. Н. Кузьминова, А. Б. Салмина, И. В. Демко // Пульмонология. -2014,-№5.-С. 5-10.

15. ХОБЛ: вопросы функциональной и инструментальной диагностики: учеб. пособие для клинич. интернов, ординаторов, обучающихся по специальности «Терапия» / М.Г. Мамаева, АЛО. Крапошина, И.А. Соловьева, Н.В. Гордеева, И.В. Демко // под ред. И.В. Демко. - Красноярск: тип. КрасГМУ, 2015. - 100 С.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

диаметр правого желудочка в диастолу индекс массы миокарда левого желудочка масса миокарда левого желудочка нейтрофильная эластаза систолическое давление в легочной артерии С-реактивный белок

толщина передней стенки ПЖ в диастолу фактор некроза опухоли а

максимальная скорость трансмитрального диастолического потока в период позднего наполнения левого желудочка скорость кровотока позднего диастолического наполнения правого желудочка

молекула тромбоцитарно-эндотелиальной клеточной адгезии

НАД+-гликогидролаза

максимальная скорость трансмитрального диастолического потока в период раннего наполнения ЛЖ максимальная скорость кровотока диастолического наполнения правого желудочка

ДПЖ ИММЛЖ ММЛЖ НЭ

СДЛА СРБ

ТПСПЖ

ФНО-а

А

СОЗ1/РЕСАМ

С038 Е

Етк

Подписано к печати 16 сентября 2015 г. Формат 210x148 1/16. печ. л. 1,25 Заказ № 0529. Тираж 100 экз.

Отпечатано в компании «Печатный двор» г. Красноярск, ул. Марковского, 19 тел.: 266-12-90