Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Клинико-фармакологические закономерности терапевтического действия разных лекарственных форм феназепама у больных с тревожными расстройствами

ДИССЕРТАЦИЯ
Клинико-фармакологические закономерности терапевтического действия разных лекарственных форм феназепама у больных с тревожными расстройствами - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Клинико-фармакологические закономерности терапевтического действия разных лекарственных форм феназепама у больных с тревожными расстройствами - тема автореферата по медицине
Дорофеева, Ольга Анатольевна Москва 2009 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.25
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-фармакологические закономерности терапевтического действия разных лекарственных форм феназепама у больных с тревожными расстройствами

На правах рукописи

ДОРОФЕЕВА о 3 СЕН 2009

Ольга Анатольевна

КЛШШКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСЖИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ РАЗНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ФЕНАЗЕПАМА У БОЛЬНЫХ С ТРЕВОЖНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ

14.00.25-Фармакология, клиническая фармакология 14.00.18-Психиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003476022

Москва-2009

003476022

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте фармакологии имени В.В. Закусова РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор биологических наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Незнамов Григорий Георгиевич Литвин Александр Алексеевич

Воронина Татьяна Александровна Горобец Людмила Николаевна

Ведущая организация - ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится «__»_2009 г.

в_часов на заседании диссертационного совета Д 001.024.01 при

НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН по адресу: 125315, Москва, ул. Балтийская, д.8.

С диссертацией можно ознакомиться в ученой части НИИ фармакологии имени В. В. Закусова РАМН по адресу: 125315, Россия, г. Москва, ул. Балтийская, д. 8.

Автореферат разослан «___»__2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

Доктор медицинских наук Е.А. Вальдман

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. До настоящего времени бензодиазепины являются одними из наиболее распространенных психотропных средств, применяемых при терапии тревожных расстройств. Они широко используются при различных невротических, неврозоподобных, психопатических и психопатоподобных состояниях, в структуре которых имеются проявления тревоги, страха, эмоционального напряжения, повышенной раздражительности, аффективной лабильности и бессонницы [Авруцкий Г.Я., Недува A.A., 1988]. Также их применяют при эмоциональном стрессе, фобиях, навязчивостях, панических расстройствах, ипохондрических и неглубоких депрессивных состояниях, психогенных психозах, при купировании психомоторного возбуждения [Greenblatt D.J., Shader R.I., 1974; O.J.Rafaelson, J.Ward., 1985; Laux G., 1995; Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов C.B., 1999; Александровский Ю.А., 2004; Cloos J.M., 2005]. Наличие в спектре фармакологической активности бензодиазепинов, наряду с анксиолитическими свойствами, противосудорожного, седативного, гипнотического, миорелаксантного, амнезирующего и вегетонормализующего действия позволяет широко использовать их в соматической и неврологической практике: для коррекции неврозоподобных нарушений, указанной выше структуры, и вегетативных расстройств при соматической и неврологической патологии [Ерышев О.Ф., Бовин Н.Р., 1980; Карлов В.А., 1996; Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов C.B., 2005], для седации тяжелобольных, находящихся на искусственной вентиляции легких [Cemaianu A.C., Del Rossi A.J., Flum D.R. et all., 1996], при болезнях органов дыхания [Wapler F., 2003; Habib N.E, Mandour N.M, Balmer H.G., 2004], при эпилепсии [С. Faure-Halley, D.Graham, S. Arbilla, et al., 1993], при неврологических расстройствах со спастическими экстрапирамидными нарушениями, повышением мышечного тонуса (поздние дискинезии, параксизмальные дискинезии, эссенциальный тремор, синдром беспокойных ног и др.) [Shader R.I., 1974; Davidoff R.A. 1978; Greenblatt D.J., Карлов В.А., 1996], при головных болях (головной боли напряжения, мигренях и посттравматической энцефалопатии) [Князева H.A. 1986; Finnerup NB, Gottrup H, Jensen TS., .2002; Падерняк C.A., 2002], у больных с головокружениями различного генеза (болезни Меньера, вестибулярном неврите и др.) [Hain ТС, Uddin M., 2003], в анестезиологии и реаниматологии [Triozzi PL, Goldstein D, Laszlo J., 1988; Habib N.E, Mandour N.M, Balmer H.G., 2004], в гинекологической практике при лечении синдрома предменструального напряжения [Freeman EW, Rickeis К, Sondheimer SJ, Polansky M., 1995; Межевитинова А.Е., 2002], в стоматологии [Трезубов В.Н., Незнамов Г.Г., 1989].

Согласно фармакоэпидемиологическим данным бензодиазепины получают 25-50% больных, находящихся на лечении в психиатрических стационарах [Смулевич А. В., 2005], а также 72% больных, находящихся на амбулаторном лечении в психоневрологических диспансерах [Гурович И.Я., Любов Е.Б., 2003]. В общемедицинской сети эти препараты принимают 22,6% пациентов [Смулевич А. Б., 2005].

Однако, с позиций современных требований, предъявляемых к «идеальным» анксиолитикам [Lehman, 1979], несмотря на широкую распространенность, бензодиазепины все меньше соответствуют основополагающим принципам современной индивидуально

ориентированной терапии тревожных расстройств, предполагающей высокую избирательность терапевтического действия препаратов, отсутствие побочных эффектов, аддиктивного потенциала и негативного влияния на качество жизни. Анксиолитаческое действие бензодиазепинов часто сопровождается развитием явлений седации, миорелаксации, негативным влиянием на память, которые существенно ограничивают их практическое применение, особенно при проведении терапии в амбулаторных условиях [Александровский Ю.А., 1979; Baldessarini R.J.. 1980; Александровский Ю.А., Тарнавский Ю.Б., Незнамов Г.Г., 1982; Linden M., Gothe H., 1993]. Существенным ограничением их практического использования также является значительная индивидуальная вариабельность их эффектов в зависимости от личностно-типологических особенностей и устойчивости к эмоциональному стрессу принимающих их лиц, от фенотипа эмоционально-стрессовой реакции [Середенин С.Б., 1978-2008].

Несмотря на многолетний опыт применения бензодиазепинов в медицинской практике, до настоящего времени существует противоречивость мнений об их терапевтических возможностях. Следует отметить, что с течением времени происходит трансформация представлений о показаниях к применению препаратов этой группы. Появление в 60-70х годах данных об эффективности первых бензодиазепинов и результаты клинических исследований наиболее мощных из них (феназепама, лоразепама и др.) позволяли полагать, что наряду с анксиолитическим действием они вызывают редукцию депрессивных расстройств, обсессивно-фобической и ипохондрической симптоматики, аффективно-бредовых, онейроидных и других психотических нарушений [Александровский Ю.А., 1973; Смулевич А.Б., Мазаева H.A., Голованова Л.А., Дубницкая Э.А., 1976; Руденко Г.М., Шатрова Н.Г., Лопахин В.К., 1978; Дубницкая Э.Б., Басов A.M., 1978; Авруцкий ГЛ., Недува A.A., 1988; Нуллер Ю.Л., Точилов В.А., 1980;]. Но постепенно стало появляться все больше данных о сравнительно узком спектре терапевтического действия бензодиазепинов, ограничивающимся их влиянием на проявления тревоги [Мехилане Л.С.. 1986], что подтверждалось недостаточной эффективностью этих препаратов при депрессивных [Александровский Ю.А., Незнамов Г.Г.. 1984], обсессивно-фобических [Смулевич А.Б., Колюцкая Е.В., Иванов C.B., 1998; Колюцкая Е.В., 2001] и других сложных по структуре невротических и неврозоподобных состояниях [Смулевич А.Б., 1999]. Вероятно, такая противоречивость позиций обусловлена тем, что, не обладая антидепрессивным, антифобическим и антипсихотическим действием, бензодиазепины за счет анксиолитического и седативного эффекта видоизменяют структуру указанных состояний, уменьшая остроту и выраженность их аффективного компонента [Александровский Ю.А., 1979; Незнамов Г.Г., 1987]. Учитывая, что основной терапевтической «нишей» анксиолитиков являются тревожные расстройства, при лечении которых, в соответствии с тенденциями современной психофармакологии, приоритетное значение придается безопасности лечения, соотношению эффективности, нежелательного побочного действия и переносимости препаратов, осуществляется активный поиск принципиально новых средств, обладающих селективными анксиолитическими свойствами. В качестве альтернативы бензодиазепинам разрабатываются новые, избирательно действующие препараты

небензодиазепиновой структуры с иными (не ГАМК-ергическими) механизмами действия [Воронина Т.Л., Середенин С.Б., 2002]. Другим перспективным направлением является создание новых лекарственных форм существующих препаратов, в том числе и бензодиазепиновой структуры, изменяющих фармакокинетические параметры за счет оптимизации состава вспомогательных веществ [Колыванов Г.Б., 2004], покрытия (оболочек) ' таблстированных лекарственных форм [Воскобойникова И.В., 2005], капсулирования [Воскобойникова И.В., Авакян Т.А, Сокольская Т.А., Тюляев А.П. и др., 2005], применения нанотехнологий [Воронина Т.А., Разживина В.А, Аляутдин Р.Н. и др., 2008] и др. Одним из паправлений таких разработок является создание транедермальных форм препаратов (TTC). Трансдермальное введение препаратов обладает рядом преимуществ по сравнению с традиционными способами, в связи с тем, что оно обеспечивает постоянную концентрацию препарата в крови, длительное действие одной дозы препарата, снижает частоту его приема, уменьшая необходимую дозу из-за минимизации потерь в процессе метаболизма, позволяет избежать его инактивации или снижения активности в результате «первого прохождения» через печень [Meghan F. Wilkosz, Robin H. Bogner, 2003]. Кроме этого, отсутствие пиков концентраций при применении TTC, а также длительное поступление препарата в концентрациях близких к минимальным терапевтическим устраняет или значительно уменьшает его побочное действие рКердев В.П., Колыванов Г.Б., Литвин A.A., 1997], что особенно актуально при лечении больных в амбулаторных условиях. Другим преимуществом является удобство применения, что способствует соблюдению больными режима терапии [Бухникашвили К.О., Даргаева Т.Д., Берашвили Д.Т., 1992; Tiwary А. К., Sapra В., Jain S., 2007].

В НТК "Лекбиотех" с целью оптимизации спектральных характеристик отечественного анксиолитика феназепама была создана его транедермальная лекарственная форма - TTC Фепаперкутен [Vasiliev А.Е., Tohmakchi V.N., Pariyl.V., Vasilov R.G., Zerdev V.P., Voronina T.A., 1997]. В результате доклинических исследований феназепама в данной лекарственной форме, проведенных в НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН, было установлено, что препарат обладает анксиолитическим действием, проявляющимся через 4 часа после аппликации с достижением максимума через 24-48 часов [Жердев В.П., Воронина Т.А., Гарибова Т.Л., Колыванов Г.Б., 2003]. При применении транедермальной лекарственной формы феназепама в плазме крови животных наблюдаются низкие концентрации препарата, по сравнению с концентрациями после его внутривенного или перорального введения. Действие феназепама при его транедермальном введении отличается от других лекарственных форм феназепама большей длительностью проявления анксиолитического эффекта при незначительности седативного и отсутствии миорелаксантного [Vasiliev А.Е., Tohmakchi V.N., Pariyl.V., Vasilov R.G., Zerdev V.P., Voronina T.A., 1997]. Указанные здесь данные позволяли предполагать большую избирательность анксиолитического действия транедермальной лекарственной формы феназепама, определявшую перспективность ее изучения в качестве "дневного" транквилизатора при лечении больных с тревожными расстройствами.

Можно полагать, что особенности действия феназепама в трансдермальной лекарственной форме обусловлены закономерностями в фармакокинетике и метаболизме. В связи с этим, представляет интерес сравнительное изучение разных лекарственных форм феназепама: трансдермальной, таблетированной и ампулированной, с целью установления взаимосвязи между особенностями их терапевтического действия и фармакокинетическими параметрами. Наряду с этим важной проблемой при исследовании бензодиазепинов остается уточнение терапевтических возможностей этих препаратов при различной структуре тревожных расстройств.

Данное исследование выполнено в рамках темы НИР «Изучение молекулярных и клеточных механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций центральной нервной системы, создание нейрохимических основ для разработки новых, оригинальных нейропсихотропных средств», № 01.960.008094 и Федеральной целевой научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники гражданского предназначения», подпрограммы «Создание лекарственных средств методами химического и биологического синтеза», направление 01 «Фармакологическая регуляция рецепторных образований», № 01.200.20284.

Цель исследования

Клинико-фармакологический анализ особенностей действия таблетированной, ампулированной и трансдермальной лекарственных форм феназепама у больных с тревожными расстройствами различной структуры.

Задачи исследования

1.Характеристика психотропной активности феназепама в таблетированной, ампулированной и трансдермальной лекарственных формах.

2.Изучение особенностей терапевтического действия и эффективности разных лекарственных форм феназепама у больных с тревожными и тревожно-астеническими, тревожно-фобическими и тревожно-ипохондрическими расстройствами.

3.Исследование клинической фармахокинетики феназепама в разных лекарственных формах.

4.Изучения влияния феназепама при разных способах введения на психофизиологическое состояние у больных с тревожными расстройствами.

5.Разработка рекомендаций по применению разных лекарственных форм феназепама при тревожных расстройствах.

Научная новизна исследования

Впервые в клинических условиях установлены принципиальные различия психотропного действия феназепама в трансдермальной, таблетированной и ампулированной лекарственных формах.

Получено клинико-фармакологическое подтверждение данных экспериментальных исследований о наличии в спектре психотропного действия феназепама в трансдермальной лекарственной форме анксиолитического эффекта, сочетающегося с активирующим компонентом, при отсутствии седативного и миорелаксантного.

Установлено, что особенности терапевтического действия феназепама в трансдермальной лекарственной форме связаны с фармакокинетичсскими механизмами и обусловлены медленным поступлением препарата в системный кровоток, невысоким уровнем его концентрации и отсутствием «пиковых» концентраций.

Показаны преимущества трансдермальной лекарственной формы феназепама по сравнению с таблетированной и эмулированной при применении у больных с тревожными расстройствами, заключающиеся в наличии наряду с анксиолитическим действием стимулирующего компонента, отсутствии гипно-седативных и миорелаксантных свойств и высокой терапевтической эффективности.

Показано позитивное влияние феназепама в трансдермальной лекарственной форме на параметры психофизиологического состояния у больных с тревожными расстройствами, подтверждающее его терапевтическую эффективность и отсутствие у препарата поведенческой токсичности.

Установлено, что вне зависимости от различий спектральных характеристик психотропного действия препарата в разных лекарственных формах, феназепам обладает сравнительно узким спектром терапевтического действия, реализующегося в достижении высокой эффективности при структурно простых тревожных расстройствах или их сочетании с чувственными образными фобиями и снижении результатов терапии при усложнении структуры тревожных расстройств.

Практическая значимость исследования

На основании результатов комплексного клинического и фармакокинетического исследования феназепама в таблетированной, ампулированной и трансдермальной лекарственных формах получены данные, подтверждающие принципиальную возможность модификации терапевтического действия бензодиазепинов в виде усиления избирательности их анксиолитического действия при использовании трансдермальной лекарственной формы.

Разработаны рекомендации по практическому применению разных лекарственных форм феназепама при терапии больных с различной структурой тревожных расстройств.

По материалам работы подготовлен отчет о результатах клинического исследования феназепама в трансдермальной лекарственной форме.

Результаты работы и рекомендации по применению феназепама при лечении больных с тревожными расстройствами внедрены и используются в научной деятельности и лечебной практике НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, ФГУ «Московский НИИ психиатрии Росздрава», Государственного бюджетного учреждения города Москвы «Психиатрической клинической больнице №12» Департамента здравоохранения города Москвы.

Личный вклад автора

Автор работы является основным исполнителем проведенного исследования на всех этапах: анализе данных литературы по теме диссертационной работы, проведении практической части исследования и анализе полученных результатов.

Основные сведения об апробации работы и публикациях

Результаты работы доложены на IX, X, XI, XVI Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002, 2003, 2004, 2009), Научном конгрессе «Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность» (Казань, 2007), III Съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, 2007г.), межлабораторных конференциях НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН (Москва, 2007, 2008, 2009 гг.). Основные материалы диссертации опубликованы в 8 печатных работах.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, 6 глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация содержит 36 таблиц и 9 рисунков. Библиографический указатель включает 161 отечественных и 115 иностранных источников.

МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ И ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследовались разные лекарственные формы феназепама при разных способах введения: таблетированная лекарственная форма (таблетки по 0,0005- ОАО «Мосхимфармпрепараты»), ампулированая лекарственная форма (0,1% раствор - 1мл -ООО «Элара»), трансдермальная лекарственная форма (TTC Фенаперкутен - НТЦ «Лекбиотех»).

Клиническое изучение TTC Фенаперкутена в качестве нового анксиолитического средства (1-Й фаза) проводилось по разрешению Фармакологического государственного комитета МЗ РФ (протокол №3 от 4 декабря 1998г.).

В соответствии с задачами исследования для изучения действия разных лекарственных форм феназепама отбирались больные с тревожными расстройствами, являющимися достаточно адекватной «клинической мишенью» для реализации основных компонентов психотропной активности бензодиазепиновых анксиолитиков

[Александровский Ю.А., 1973; Смулевич А.Б., Морозова М.А., 1999; Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г, Жердев В.П. 2007]. При этом для получения более комплексной всесторонней характеристики особенностей действия и терапевтических возможностей феназепама в разных лекарственных формах их изучение было проведено у пациентов с расстройствами тревожного спектра различными по сложности и структуре. В соответствии с этим отбирались больные трех основных групп: с «простыми» по структуре тревожными и тревожно-астеническими расстройствами, соответствовавшими диагностическим критериям по МКБ-10 «генерализованного тревожного расстройства» (ГТР, F41.1) и «неврастении» (F48.0); с тревожно-фобическим синдромом в рамках диагноза «агорафобия с паническим расстройством» (F40.01); и с тревожно-ипохондрическими расстройствами более сложной структуры, при которых проявления тревоги сочетались с патологическими телесными сенсациями и обсессивно-фобической симптоматикой (ипохондрическое расстройство (нозофобия) (F45.2)).

Исследовано 84 больных (66 женщин, 18 мужчин) без сопутствующей соматической, неврологической и наркологической патологии, в возрасте от 18 до 50 лет. Средний возраст - 31,62+7,54 лет. Включение в терапевтические группы производилось методом случайной рандомизации. Распределение исследованных больных представлено в таблице 1.

Исследование проводилось по стандартной схеме. Больным, ранее получавшим терапию психотропными препаратами, проводилась их постепенная отмена на 7 дней (wash-out-период). После его завершения у больных, получавших феназепам в таблетированной и ампулированной лекарственных формах, изучалось действие его однократной тестовой дозы (1мг). Длительность последующей курсовой терапии составляла 14 дней. Контрольными периодами исследования являлись: фон, 3, 7, 14 дни курсовой терапии. В таблетированной лекарственной форме препарат принимался внутрь, в ампулированной - внутримышечно, в суточной дозе 2мг. В транедермальной лекарственной форме препарат применялся в дозе 24-48 см2 (площадь пластыря), апплицировавшейся на неповрежденную кожу на 48 часов с последующей заменой TTC и ее нанесением на другой участок кожи.

Клинико-фармакологический анализ терапевтической динамики, особенностей действия и эффективности разных лекарственных форм феназепама проводился с использованием стандартизованных клинических, психологических,

психофизиологических и фармакокинетических методик:

1. Карта клинического описания действия тестовой дозы препарата, основанная на интегральной экспертной оценке преобладающих эффектов препарата и определения индивидуального типа фармакологического ответа [Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Бочкарев В.К., Телешова Е.С., 2007].

2. Шкала оценки выраженности симптоматики, составленная на основе "Унифицированной системы оценки клинико-фармакологического действия психотропных препаратов у больных с пограничными нервно-психическими расстройствами" [Александровский Ю.А., Руденко Г.М., Незнамов Г.Г. и др., 1984], позволяющая получить объективные количественные данные о терапевтической динамике психопатологической симптоматики, а также провести оценку выраженности отдельных эффектов препаратов, основанную на технологии группировки отражающих их симптомов [Незнамов Г.Г., 1986]. Тест дифференцированной оценки состояния [Доскин В.А., Лаврентьева Н'А., Мирошников Н.П и др., 1973], использовался для субъективной оценки влияния препарата на самочувствие, активность и настроение.

3. Методика Спилбергера-Ханина [Ханин Ю.Л., 1976], ориентированная на регистрацию реактивной (ситуационной) тревожности по субъективной оценке больных.

4. Шкала для оценки тревоги Гамильтона (HARS) - валидизированная методика, позволяющая провести количественную оценку степени выраженности тревоги [Hamilton M., 1959].

5. Шкала общего клинического впечатления (CGI) [W.Guyo, 1976], позволяющая количественно оценить терапевтическую эффективность препарата, его переносимость и безопасность.

6. Компьютеризованная методика оценки психофизиологического состояния [Морозов И.С. Жирнов E.H. Барчуков В.Г. и др., 1992].

7. Количественный анализ феназепама проводили с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографической системы "Peikin Elmer S1020" (насос - РЕ-250, спектрофотометрический детектор - РЕ-290). В качестве стационарной фазы использовали колонку "Силасорб Си" с размером частиц 13 мкм (250x4,6 мм) [Экономов АЛ., Жердев В.П.,1980].

Таблица 1.

Характеристика пациентов, получавших феназепам в разных лекарственных формах.

Феназепам (TIC Фенаперкутен) Феназепам (0,1% раствор) Феназепам (таблетки 0, 0005г.)

I П III I П 1П I II Ш

Мужчины - - 4 - 1 3 3 3 4

Женщины 7 10 8 6 6 4 8 9 8

Длительность заболевания:

До 1 года 4 5 4 3 2 - 8 6 4

От 1 до 3 лет 1 4 3 2 1 2 1 4 3

Более 3 лет 2 1 5 1 4 5 2 2 5

Длительность последнего обострения:

До 6 мес. 3 6 4 3 4 2 7 7 5

От 6 до 12 м. 2 1 2 1 1 - 3 2 2

Более 1 года 2 3 6 2 2 5 1 3 5

Диагноз:

ГТР и неврастения 7 " " 6 " ~ 11 " "

Агорафобия с паническим расстройством 10 7 12

Ипохондрическое расстройство 12 7 12

Всего 7 10 12 6 7 7 11 12 12

и

Наряду с результатами фармакокинетического исследования ампулированной и транедермальной форм феназепама для сравнительного анализа использовались данные о фармакокинетике таблетированной лекарственной формы препарата, ранее полученные в НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН [Жердев В.П., 1984; Жердев В.П., Александровский Ю.А., Незнамов Г.Г., 1987]. Фармакокинетические исследования выполнены совместно с доктором мед. наук, профессором Жердевым В.П., доктором биологических наук Колывановым Г.Б.

Полученные результаты обрабатывались с помощью компьютерных программ «Microsoft Office Excel 2007» и STATIST1CA 7.0 с использованием непараметрических статистических критериев Вилкоксона и Манна-Уитни, корреляционного анализа для непараметрических данных по методу Спирмена, корректированного по методу Yates у2 теста для непараметрических данных, метода линейной регрессии, метода замены пропущенных данных последним значением.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение действия однократных тестовых доз феназепама (1мг) в таблетированной и ампулированной лекарственных формах подтвердило существующие представления о спектре действия препарата с преобладанием транквило-седативного (42,8-50%) и более редкой представленности чистого транквилизирующего (22,9-30%) и транквило-активирующего действия (20-34,3%) [Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г, Жердев В.П., 2007]. Установлено, что при однократном применении вариабельность преобладающих эффектов феназепама принципиально не зависит от структуры тревожных расстройств

При курсовом применении феиазепама наиболее отчетливо реализующееся терапевтическое действие препарата отмечалось у больных с простыми по структуре тревожными расстройствами (рис.1). При использовании таблетированной и ампулированной лекарственных форм препарата его анксиолитическое действие, проявляющееся в редукции тревоги, повышенной раздражительности и аффективной лабильности, развивалось с первых дней терапии. Наряду с этим отмечалась быстро достигавшаяся нормализация ночного сна и редукция вегетативных расстройств. Наиболее полно такая динамика состояния была характерна для больных с преобладающими в структуре синдрома проявлениями тревоги и эмоционального напряжения. Важным компонентом терапевтического действия феназепама в указанных лекарственных формах являлось наличие гипно-седативных эффектов и миорелаксации, наиболее выраженных в первые 3-7 дней лечения. Они чаще наблюдались у больных с наличием в структуре состояния астенической симптоматики. Гипно-седативное действие препарата отмечалось у 45,5% больных при его применении внутрь и у 50% больных при внутримышечном введении. Из-за выраженности явлений седации и миорелаксации у 36,36% больных при применении таблетированной лекарственной формы и у 16,67% больных ампулированной, феназепам был отменен.

——Гипнотический -"-Дневная сонливость -Ф-Аиттмвротическнй -Мморедакиитаый--Вегетотропиый

Рис.1. Динамика клинико-фармакологических эффектов феназепама в таблетированной (1), ампулированной (2) и трансдермальной (3) лекарственных формах у больных с тревожными и тревожно-астеническими расстройствами.

Примечание: по шкале абсцисс - дни терапии, по шкале ординат - динамика выраженности симптоматики по (положительные значения - уменьшение симптоматики по сравнению с исходной выраженностью). Т, А, И - статистически достоверные различия, соответственно, в сравнении с таблетированной, ампулированной и трансдермальной лекарственными формами (и-тест Манна-Уитни, р < 0,05).

Применение у больных с простыми по структуре тревожными расстройствами феназепама в трапсдермальной лекарственной форме характеризовалось иной динамикой проявления эффектов препарата и спектра его действия. Отмечалась ретардация анксиолитического действия феназепама, которое наиболее полно развивалось к 7-14 дням терапии. Другой особенностью действия препарата в трансдермальной лекарственной форме явилось наличие активирующего компонента, проявляющегося у этих больных в виде улучшения настроения, уменьшения слабости и дневной сонливости. Кроме этого, следует отметить, что в отличие от перорального и внутримышечного, трансдермалыюе введение феназепама не сопровождалось развитием седативного и миорелаксантяого эффектов.

При тревожпо-фобических расстройствах применение феназепама в таблетированной и ампулировапной лекарственных формах по скорости развития и выраженности основных эффектов препарата не выявляло принципиальных отличий от его действия при структурно простых тревожных состояниях (рис.2). С первых дней терапии проявлялось его анксиолитическое действие, определяющее редукцию проявлений тревоги и структурно связанных с ней чувственных аффективно насыщенных фобий. Происходила нормализация настроения, ночного сна, вегетативных расстройств. Необходимо отметить, что у больных с тревожно-фобическими расстройствами наиболее выраженное действие препарата наблюдалось при его парентеральном применении. При более сложной структуре тревожно-фобических нарушений с наличием выраженного избегающего поведения и формированием фобофобии, противотревожиое действие феназепама не сопровождалось «антифобическим» эффектом, что проявлялось лишь в незначительном уменьшении актуальности фобий, обусловленной уменьшением выраженности их аффективного компонента. При тревожно-фобических расстройствах гипно-седативное действие отмечалось у 41,67% больных, получавших феназепам в таблетированной лекарственной форме и у 71% больных при внутримышечном введении. Однако выраженность этих нежелательных явлений была легкой либо умеренной, и они достаточно хорошо переносились больными.

Терапевтическое действие феназепама в трансдермальной лекарственной форме у больных с тревожно-фобическими расстройствами реализовывалось в постепенном развитии анксиолитического эффекта и принципиально отличалось от других лекарственных форм отсутствием гипно-седативного и миорелаксантного эффекта и наличием активирующего компонента.

У больных с тревожно-ипохондрическими расстройствами при использовании феназепама в таблетированной и ампулированной лекарственных формах

терапевтическое действие феназепама проявлялось в виде парциальной редукции аффективного компонента синдрома и связанным с ней незначительным ослаблением основных психопатологических проявлений, представленных обсессивно-фобическими и ипохондрическими расстройствами (рис.3). Однако эти позитивные изменения были фрагментарными и не сопровождались терапевтически значимой структурной трансформацией ведущих в синдроме психопатологических нарушений. При этом более

-Гипнотический -8£-Диевндя сонливость ~Ф~АнТ!ш«вро-тческнй

——Мио|>«лаксактаый -Ветотропный

Рис.2. Динамика клинико-фармакологических эффектов феназепама в таблетированной (1), ампулированной (2) и трансдермальной (3) лекарственных формах у больных с тревожно-фобическими расстройствами.

Примечание: по шкале абсцисс - дни терапии, по шкале ординат - динамика выраженности симптоматики по (положительные значения - уменьшение симптоматики по сравнению с исходной выраженностью). Т, А, Б - статистически достоверные различия, соответственно, в сравнении с таблетированной, ампулированной и трансдермальной лекарственными формами (Ц-тест Манна-Уитни, р < 0,05).

а

I...................."...........................з

I-5 I........................................-......-............-

—>—Анииолншчео;»»! ■Нв-Актпптотамический -^Антиктешиескнй ——Гипнотический -й>-Дн«на1 (оклпаостк Ч>-Аюнневро'тч««мн -Миорелвксантный ~8«,етотропный

Рис.3. Динамика клинико-фармакологических эффектов феназепама в таблетированной (1), ампулированной (2) и трансдермальной (3) лекарственных формах у больных с тревожно-ипохондрическими расстройствами.

Примечание: по шкале абсцисс - дни терапии, по шкале ординат - динамика выраженности симптоматики по (положительные значения - уменьшение симптоматики по сравнению с исходной выраженностью). Т, А, Б - статистически достоверные различия, соответственно, в сравнении с таблетированной, ампулированной и трансдермальной лекарственными формами (и-тест Манна-Уитни, р < 0,05).

выраженное действие феназепама проявлялось при внутримышечном применении. Гипно-седативное действие феназепама отмечалось у 50% больных, получавших препарат в таблетированной лекарственной форме, а также у 66,7% больных - в ампулированной. Наличие явлений седации и миорелаксации послужили причиной отмены препарата в таблетированной лекарственной форме у 8,3% больных. Следует отметить, что данные проявления у остальных больных были незначительны и не оказывали существенного негативного влияния на общее состояние больных. При использовании феназепама в транедермальной лекарственной форме у больных с тревожно-ипохондрическими расстройствами отмечалась меньшая выраженность основных эффектов препарата, а также ретардированный характер анксиолитического действия. Терапевтические изменения развивались постепенно и также выражались лишь в редукции аффективного компонента и фобических расстройств непосредственно связанных с тревогой. В процессе терапии препаратом в данной лекарственной форме происходило некоторое улучшение настроения, а также наблюдалась тенденция к уменьшению астении. Как и при терапии более простых по структуре состояний, при лечении больных с тревожно-ипохондрическими расстройствами в действии транедермальной лекарственной формы феназепама не отмечалось гипно-седативных и миорелаксантных проявлений.

Оценивая особенности действия разных лекарственных форм феназепама, необходимо отметить, что они различаются по скорости развития терапевтического действия и спектральным характеристикам. Для таблетированной и ампулированной лекарственных форм препарата часто характерно быстрое развитие анксиолитического, гипнотического и вегетонормализующего действия. В отличие от этого, выявлена ретардация анксиолитического действия препарата в транедермальной лекарственной форме, развивающегося к 7-14 дням его применения. Особенностью действия феназепама при транедермальном введении также является отсутствие седативного и миорелаксантного эффектов и сочетание избирательного анксиолитического действия с активирующим компонентом.

Однако, при изучении разных лекарственных форм феназепама у больных с различными по структурной сложности тревожными расстройствами (преимущественно исчерпывающимися проявлениями тревоги, ассоциированными с фобическими нарушениями или являющимися коморбидным компонентом сложных тревожно-ипохондрических расстройств) выявились некоторые общие закономерности. Основные из них заключаются в том, что вне зависимости от лекарственной формы препарата наиболее отчетливо его позитивное терапевтическое действие реализуется при состояниях, представленных преимущественно проявлениями тревоги, а также при структурно связанных с ней чувственных фобических расстройствах. Отчетливо выявилась недостаточность терапевтического действия феназепама при сложной структуре тревожно-фобического синдрома с генерализацией фобий, появлением избегающего поведения, наличием фобофобий, а также при тревожно-ипохондрических нарушениях. У больных с такими расстройствами действие феназепама проявляется в парциальном ослаблении тревоги без значимого терапевтического изменения основной симптоматики, являющейся

стержневой в формировании психопатологического синдрома. Полученные данные в значительной мере соответствуют результатам ряда работ, указывающих на ограниченность эффективности бензодиазепинов при структурно сложных тревожных расстройствах [Мехилане Л.С., 1986] и обосновывающих необходимость включения в терапевтический комплекс при лечении больных с такими состояниями антипсихотических средств [Смулевич А.Б., 1983; Незнамов Г.Г., 1987; Смулевич А.Б., Морозова М.А., 1999; Колюцкая Е.В., 2001]. Следует отметить, что у ряда больных с тревожными и тревожно-астеническими нарушениями подтверждена, описываемая ранее повышенная чувствительность к нежелательным с терапевтических позиций избыточным гипно-седативному и миорелаксаптному эффектам препарата [Александровский Ю.А., 1973].

Различия в терапевтическом действии феназепама при структурно разных тревожных нарушениях подтверждаются полученными данными об эффективности препарата, более высокой при простых тревожных и тревожно-фобических расстройствах и низкой при тревожно-ипохондрических (рис.4). Вероятно, различия в спектральных характеристиках терапевтического действия разных лекарственных форм препарата обусловили более высокую эффективность феназепама в транедермальной лекарственной форме при простых тревожных и тревожно-астенических расстройствах (являющихся адекватной, симптоматической «мишенью» для препаратов, сочетающих анксиолитическое и стимулирующее действие [Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В., Бочкарев В.К., Середенин С.Б., 2001]), сопоставимые результаты при использовании разных лекарственных форм у больных с тревожно-фобическими расстройствами, и более высокую эффективность феназепама в ампулированной лекарственной форме при тревожно-ипохондрических нарушениях.

Результаты исследования фармакокинетики разных лекарственных форм феназепама позволяют полагать, что особенности в проявлении их фармакологических эффектов в значительной мере обусловлены фармакокинетическими механизмами. При пероральном и внутримышечном применении препарата средняя концентрация его содержания в плазме крови в первые 12 часов составляла от 20 до 40 нг/мл. При длительном применении препарата внутрь его постоянный уровень содержания в плазме крови регистрировался к 10-14 дням и составлял 42,0±10,0 нг/мл, внутримышечно - равновесная концентрация регистрировалась к 7 дню и составляла в среднем 85,0±35,0 нг/мл (рис.5). При применении феназепама в транедермальной лекарственной форме стационарный уровень концентрации препарата в плазме крови достигался к 7 дню и составлял 20,3±4Д нг/мл. Можно полагать, что избирательное противотревожное действие феназепама, сочетающегося с активирующим компонентом, при его транедермальном применении, вероятно, связано с невысоким уровнем его содержания в плазме крови, отсутствием пиковых концентраций и характерными для транедермальным форм препаратов особенностями метаболизма лекарственных средств, выражающихся в снижением их инактивации в результате «первого прохождения» через печень [Chien Y.W., 1990; Meghan F. Wilkosz, Robin H. Bogner, 2003].

I группа 11 группа 111 группа

18 Значительный терапевтический эффект м Умеренный терапевтический эффект № Минимальный терапевтический эффект Ш Отсутствие изменений ■ Ухудшение

■ группа II группа III группа

2

I группа II грушпа III группа

з

Рис.4. Терапевтическая эффективность феназепама в таблетированной (1), эмулированной (2), трансдермальной (3) лекарственных формах в зависимости от структуры тревожных расстройств.

Примечание: по шкале абсцисс - группы пациентов: I группа - больные с тревожно-астеническими расстройствами; П группа - больные с тревожно-фобическими расстройствам; III группа - больные с тревожно- ипохондрическими расстройствами; по шкале ординат - количество больных, выраженное в процентах. Т, A, D - статистически достоверные различия, соответственно, в сравнении с таблетированной, ампулированной и трансдермальной лекарственной формами (корректированный по методу Yates %L тест для непараметрических данных, р < 0,05).

—а—инъекционная форма —о—таблетированная форма —a—TTC фенаперкутен

Сутки

Рис. 5. Усредненные фармакокинетические кривые феназепама в плазме крови после курсового применения препарата в таблетированной, ампулированной и трансдермальной лекарственных формах.

При исследовании влияния феназепама на психофизиологическое состояние больных с тревожными расстройствами также выявлены различия в действии феназепама в зависимости от лекарственной формы и способа введения препарата (рис.6). При терапии феназеиамом в таблетированной лекарственной форме у больных с тревожными расстройствами не было выявлено статистически достоверных изменений параметров психофизиологического статуса, при этом отмечалась значительная вариабельность некоторых показателей, особенно динамики простых и сложных сенсомоторных реакций, параметров Енимания, интегрального показателя успешности операторской деятельности.

Результаты исследования в значительной мере соотносятся с литературными данными об отсутствии при применении феназепама в таблетированной лекарственной форме в невысоких дозах (1-2 мг в сутки) у больных с невротическими и неврозоподобными расстройствами отчетливого ухудшения показателей психофизиологического состояния [Бенькович Б.И, 2000]. В то же время, имеются данные о том, что аналогичные дозы феназепама оказывают негативное действие на характеристики скорости и точности сенсомоторных реакций у здоровых лиц [Морбзов И.С., Рубцов А.Т., Брага В.В., 1980].

При курсовом применении феназепама в ампулированной лекарственной форме наблюдалось достоверное улучшение отдельных параметров психофизиологического статуса: реакции выбора, показателя процента ошибок в реакции выбора и показателя успешности деятельности.

Полученные данные позволяют полагать, что отсутствие ухудшения параметров психофизиологического состояния у исследованных больных с различной структурой тревожных расстройств и тенденция к улучшению отдельных показателей при эффективном применении феназепама в ампулированной лекарственной форме,

И фон Ш14 день

Таблегированная лекарственная форма

1. т

Ампул ированная лекарственная форма

1.

6.

Трансдермальная лекарственная форма

Рис. 6. Влияние феназепама в разных лекарственных формах на психофизиологическое состояние больных с тревожными расстройствами.

Примечание: 100% - исходный фон - уровень исследуемых показателей до приема препарата; изменения в сторону уменьшения несут положительное функциональное значение, в сторону увеличения - отрицательное.* достоверные изменения по сравненшо с исходньми показателями (критерий Вилкоксона) р < 0,05, ** - р < 0,01

Т - достоверные различия между таблетированной лекарственной формой и TTC (р < 0,05); А - достоверные различия между ампуллированной лекарственной формой и TTC (р< 0,05)

1. Время простой двигательной реакции

2. Распределение внимания

3. Объем внимания

4. Устойчивость внимания

5. Реакция выбора

6. % ошибок в реакции выбора

7. Объем кратковременной зрительной памяти

8. Реакция на движущийся объект

9. Доля точных попаданий в цель реакции на движущийся объект

10. Успешность деятельности

коррелирующая с выраженным анксиолитическим действием препарата, связана с тем, что терапевтическое влияние на клинические проявления тревожных нарушений компенсирует потенциально негативное его изменения при наличии седативного и миорелаксантного действия. В определенной степени эти данные также соответствуют результатам психологических исследований, не выявивших амнестического действия у феназепамам в аналогичных терапевтических дозах, применяемого у больных с невротическими и неврозоподобными расстройствами [Максименко Т.В., 1983]. В отличие от указанных лекарственных форм феназепама применение препарата в трансдермальной лекарственной форме оказывало отчетливо положительное действие на психофизиологическое состояние больных с тревожными расстройствами, что обусловлено сочетанием алксиолитического действия с активирующим компонентом и отсутствием нежелательных эффектов - миорелаксантного и гипно-седативного. Наиболее значимо улучшались следующие показатели: время простой двигательной реакции, объем и устойчивость внимания, процент ошибок в реакции выбора, реакция на движущийся объект, доля точных попаданий в цель реакции на движущийся объект и интегральный показатель успешности деятельности.

При сопоставлении (метод Спирмаиа, р < 0,05) психофизиологических параметров с клиническими данными у пациентов, принимавших феназепам в таблетированной лекарственной форме, не выявлялось достоверных корреляций с клинико-фармакологическими эффектами препарата, оцениваемыми по основной симптоматике, к которой они адресованы.

При применении феназепама в ампулированной лекарственной форме основные взаимосвязи между динамикой психического и психофизиологического состояния обусловлены противотревожным действием препарата и нормализацией сна. В частности, отмечались корреляции между противотревожной активностью препарата и простой двигательной реакцией (г = 0,61), процентом ошибок в реакции выбора (г = 0,49), объемом кратковременной зрительной памяти (г = 0,46) и суммарным показателем успешности деятельности (г = 0,65). То есть, чем выше противотревожная активность препарата, тем более выражены благоприятные изменения перечисленных показателей. Кроме того, начиная с 3 дня терапии, корреляции отмечались между нормализацией ночного сна и реакцией на движущийся объект (г = 0,57, г = 0,52, г = 0,59 на 3, 7 и 14 день, соответственно) и процентом ошибок в реакции на движущийся объект (г = 0,70 на 14 день), отражающие сочетанную положительную динамику клинических и психофизиологических показателей, о чем свидетельствует сходство коэффициентов корреляции на каждый из контрольных дней. В дополнение к этому, начиная с 7 дня терапии, выявлялись умеренные взаимосвязи между динамикой уровня бодрствования и показателями реакции выбора на 7 день (г = 0,49) и реакцией на движущийся объект на 14 день (г = 0,48), что также отражает сочетанную редукцию этих психофизиологических и клинических нарушений.

При использовании феназепама в трансдермальной лекарственной форме выявлена достоверная взаимосвязь (коэффициент корреляции по Спирману г= 0,46, г= 0,47,

г= 0,58 на 3, 7 и 14 день соответственно) между степенью редукции интегрального показателя успешности операторской деятельности и выраженностью активирующего эффекта. На 14 день появляются умерено достоверные корреляции между показателями распределения внимания, устойчивости внимания, реакции на движущийся объект и процента точности попаданий в реакции на движущийся объект и эффектами, отражающими повышение уровня бодрствования (коэффициенты корреляции между распределением внимания и антигипотимическим и активирующим эффектами г = 0,48 и г = 0,57, соответственно; между устойчивостью внимания и гипнотическим и психостимулирующим эффектом г = 0,42 и г = 0,49, соответственно; между реакцией на движущийся объект и антигипотимическим и активирующим эффектами г = 0,56 г = 0,54, соответственно; между процентом точности попаданий в реакции на движущийся объект и активирующим эффектом г = -0,60). Эти данные свидетельствуют, что повышение уровня физической и психической активности сопровождается улучшением показателей внимания, времени реакции и точности выполнения заданий, а соответственно и общей эффективности операторской деятельности.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что у больных с тревожными расстройствами изменения психофизиологических функций в значительной степени связаны и отражают терапевтические изменения психического состояния при применении феназепама. Причем, имеются существенные различия в значимости преобладающих эффектов препарата в разных лекарственных формах для реализации его позитивного влияния на показатели психофизиологического состояния. Для феназепама в ампулированной лекарственной форме это преимущественно анксиолитическое действие, а для феназепама в трансдермальной - стимулирующий компонент психотропного эффекта.

ВЫВОДЫ:

1. Вне зависимости от лекарственной формы препарата (таблетированной, ампулированной, трансдермальной) терапевтическое действие и эффективность феназепама при лечении больных с разной структурой тревожных расстройств определяется основным анксиолитическим эффектом препарата и наиболее отчетливо реализуется при нарушениях, представленных проявлениями тревоги и структурно связанных с ней чувственных фобий.

2. Установлена независящая от лекарственной формы недостаточность терапевтического действия препарата при усложнении структуры тревожно-фобических и тревожно-ипохондрических нарушений, проявляющаяся в парциальном изменении выраженности аффективного компонента без принципиально значимой редукции основной симптоматики.

3. Выявлены различия в динамике развития терапевтического действия и спектральных характеристиках таблетированной, ампулированной и трансдермальной лекарственных форм феназепама. Установлено, что в таблетированной и ампулированной лекарственных формах (2 мг в сутки) основные эффекты препарата

развиваются быстро, с первых дней терапии, и представлены сочетанием анксиолитического и в разной степени выраженного гапно-седативного действия. Установлена ретардация развития терапевтического действия феназепама в трансдермальной лекарственной форме, проявляющегося в анксиолитическом эффекте с активирующим компонентом.

4. Установлено участие фармакокинетических механизмов в реализации различий в действии изученных лекарственных форм феназепама, заключающееся в том, что при использовании трансдермальной лекарственной формы отмечается медленное поступлении препарата в системный кровоток, невысокий уровень его содержания в плазме крови, отсутствие пиковых концентраций.

5. У больных с тревожными расстройствами феназепам, применяемый в дозе 2 мг в сутки, в таблетированной и ампулированной лекарственных формах не вызывает негативных изменений психофизиологических функций, что обусловлено позитивными изменениями психического состояния больных. Показано позитивное влияние феназепама в трансдермальной лекарственной форме на показатели психофизиологического состояния (внимание, сложное сенсомоторное реагирование), подтверждающее полученные данные о спектральных характеристиках и свидетельствующие об отсутствии у препарата поведенческой токсичности.

6. Полученные данные о спектре терапевтического действия феназепама в трансдермальной лекарственной форме, эффективности и переносимости свидетельствуют о перспективности его применения в качестве избирательно действующего анксиолитического средства у больных с простыми по структуре тревожными и тревожно-фобическими расстройствами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении больных с тревожными расстройствами оптимально применение феназепама для достижения высоких результатов терапии, вне зависимости от его лекарственной форм, при простых по структуре тревожных, тревожно-астенических и тревожно-фобических нарушениях с аффективно насыщенными фобиями.

2. При применении феназепама у больных со сложной структурой тревожно-фобического синдрома с генерализацией фобий, появлением избегающего поведения, наличием фобофобий, а также при тревожно-ипохондрических нарушениях достигаются невысокие терапевтические результаты.

3. Учитывая повышенную чувствительность больных с простыми по структуре нарушениями к нежелательным с терапевтических позиций гипио-седативному и миорелаксантному эффектам препарата, для лечения больных с указанными нарушениями целесообразно применение препарата в трансдермальной лекарственной форме.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сюняков, С.А. Терапевтические возможности транквилизаторов при различной структуре тревожных расстройств [Текст] / С.А.Сюняков, Е.С.Телешова, Д.В.Чумаков, О.А.Дорофсева, Г.Г.Незнамов // Тезисы докладов IX Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство». - М., 2002. - С. 442.

2. Дорофеева, O.A. Применение препарата TTC Фенаперкутен при тревожных и тревожно-фобических расстройствах [Текст] / О.АДорофеева, Г.Г.Незнамов, С.А.Сюняков, Д.В.Чумаков, В.Н.Тохмахчи, А.Е.Васильев // Тезисы докладов IX Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство». - М., 2002. - С. 138.

3. Незнамов, Г.Г. Сравнительная характеристика терапевтического действия разных лекарственных форм феназепама [Текст] / Г.Г.Незнамов, С.А.Сюняков, О.А.Дорофеева, А.Е.Васильев, В.Н.Тохмачи // Тезисы докладов X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2003. - С.524.

4. Сюняков, С.А. Особенности психотропного действия нового селективного анксиолитика афобазола в сравнении с гидазепамом и феназепамом [Текст] / С.А.Сюняков, Д.В.Чумаков, Е.С.Телешова, В.К.Бочкарев, Г.Г.Незнамов, O.A. Дорофеева // Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2004. -С. 359.

5. Сюняков, С.А. Особенности анксиолитического действия разных лекарственных форм феназепама [Текст] / С.А.Сюняков, ОА. Дорофеева, Г.Г.Незнамов Г.Г. // Неврологический вестник. Журнал им. В.М.Бехтерева. Материалы научного конгресса «Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность». - Казань: «Медицина», 2007. - T. XXXIX, вып.1 . - С. 250.

6. Дорофеева, O.A. Клинико-фармакологические особенности действия транедермальной лекарственной формы феназема [Текст] / О.А.Дорофеева, С.А.Сюняков, А.А.Литвин, Г.Б.Колыванов, Г.Г.Незнамов // Психофармакология и биологическая наркология. -2007. - Т. 7 (спец. выпуск); ч. 2. - С. 1677.

7. Дорофеева, O.A. Особенности терапевтического действия и фармакокинетики феназепама в транедермальной лекарственной форме у больных с тревожными расстройствами [Текст] / О.А.Дорофеева, СА.Сюняков, В.П.Жердев, Г.Б.Колыванов, А.А.Литвин, Г.Г.Незнамов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. -Т. 72, №2.- С. 6-10.

8. Дорофеева, O.A. Терапевтическая эффективность феназепама и афобазола при тревожных и тревожно-фобических расстройствах различной структуры. [Текст] / O.A. Дорофеева, Л.Э.Маметова, С.А.Сюняков, Г.Г.Незнамов // Тезисы докладов XVI Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство». - М., 2009. - С. 357.

Подписано в печать 23.06.2009 г. Заказ № 694. Типография "Медлайн-С" 125315, г. Москва, Ленинградский пр-т, д.78, к.5 Тел. 152-00-16 Тираж 120 шт.

 
 

Оглавление диссертации Дорофеева, Ольга Анатольевна :: 2009 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ И СТРУКТУРА ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика исследованных больных.

2.2. Препараты л схема проведения исследования.

2.3. Методы исследования.

Глава 3. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ДЕЙСТВИЯ ФЕНАЗЕПАМА В ТАБЛЕТИРОВАННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЕ.

3.1. Преобладающие эффекты однократных тестовых доз феназепама в таблетированной лекарственной форме у больных с разной структурой тревожных расстройств.

3.2. Особенности действия таблетированной лекарственной формы феназепама у больных простыми по структуре тревожными расстройствами при курсовом применении.

3.3. Особенности действия таблетированной лекарственной формы феназепама у больных тревожно-фобическими расстройствами. закономерностями терапевтической динамики, а также отсутствием у больных этой группы по показателям теста САН активирующего действия феназепама.

3.4. Особенности действия феназепама в таблетированной лекарственной форме у больных тревожно-ипохондрическими расстройствами.

Глава 4. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ДЕЙСТВИЯ ФЕНАЗЕПАМА В АМПУЛИРОВАННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЕ.

4.1. Преобладающие эффекты однократных тестовых доз феназепама в ампулированной лекарственной у больных с разной структурой тревожных расстройств.

4.2. Особенности действия феназепама в ампулированной лекарственной форме у больных с простыми по структуре тревожными расстройствами при курсовом применении.

4.3. Особенности действия феназепама в ампулированной лекарственной форме у больных с тревожно-фобическими расстройствами при курсовом применении.

4.4. Особенности действия феназепама в ампулированной лекарственной форме у больных тревожно-ипохондрическими расстройствами.79'

Глава 5. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ДЕЙСТВИЯ ФЕНАЗЕПАМА В ТРАНСДЕРМАЛЬНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЕ.

5.1. Особенности действия ТТС Фенаперкутен у больных простыми по структуре тревожными расстройствами при курсовом применении.

5.2. Особенности действия ТТС Фенаперкутен у больных тревожно-фобическими расстройствами.

5.3. Особенности действия ТТС Фенаперкутена у больных тревожно-ипохондрическими расстройствами.

Глава 6. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВЛИЯНИЯ ФЕНАЗЕПАМА В РАЗНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМАХ НА ПСИХОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ

БОЛЬНЫХ С ТРЕВОЖНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ.

Глава 7. ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ФЕНАЗЕПАМА ПРИ РАЗНЫХ СПОСОБАХ ВВЕДЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С ТРЕВОЖНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ.

7.1. Особенности фармакокинетики ТТС Фенаперкутен.

7.2. Фармакокинетика феназепама при различных способах его введения.

Глава 8. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ОСОБЕННОСТЕЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ФЕНАЗЕПАМА ПРИ РАЗЛИЧНОЙ СТРУКТУРЕ ТРЕВОЖНЫХ РАССТРОЙСТВ.

8.1 Терапевтическая динамика основных эффектов феназепама в разных лекарственных формах.

8.2.Терапевтическая эффективность феназепама в разных лекарственных формах.

 
 

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Дорофеева, Ольга Анатольевна, автореферат

До настоящего времени бензодиазепины являются одними из наиболее распространенных психотропных средств, применяемых при терапии тревожных расстройств. Они широко используются при различных невротических, неврозоподобных, психопатических и психопатоподобных состояниях, в структуре которых имеются проявления тревоги, страха, эмоционального напряжения, повышенной раздражительности, аффективной лабильности и бессонницы [1]. Также их применяют при эмоциональном стрессе, фобиях, навязчивостях, панических расстройствах, ипохондрических и неглубоких депрессивных состояниях, психогенных психозах, при купировании психомоторного возбуждения [10,11,130,172,186,209,228]. Наличие в спектре фармакологической активности бензодиазепинов наряду с анксиолитическими свойствами противосудорожного, седативного, гипнотического, миорелаксантного, амнезирующего и вегетонормализующего действия позволяет широко использовать их в соматической и неврологической практике: для коррекции неврозоподобных нарушений, указанной выше структуры, и вегетативных расстройств при соматической и неврологической патологии [61,110], для седации тяжелобольных, находящихся на искусственной вентиляции легких [231], при болезнях органов дыхания [272], при эпилепсии [179], при неврологических расстройствах со спастическими экстрапирамидными нарушениями, повышением мышечного тонуса (поздние дискинезии, пароксизмальные дискинезии, эссенциальный тремор, синдром беспокойных ног и др.) [61,194,209], при головных болях (головной боли напряжения, мигренях и посттравматической энцефалопатии) [65,102,203], у больных с головокружениями различного генеза (болезни Меньера, вестибулярном неврите и др.) [211], в анестезиологии и реаниматологии [210,271], в гинекологической практике при лечении синдрома предменструального напряжения [76,205], в стоматологии [146].

Согласно фармакоэпидемиологическим данным бензодиазепины получают 25-50% больных, находящихся на лечении в психиатрических стационарах [124], а также 72% больных, находящихся на амбулаторном лечении в психоневрологических диспансерах [49]. В общемедицинской сети эти препараты принимают 22,6% пациентов [124].

Однако, с позиций современных требований, предъявляемых к «идеальным» анксиолитикам [202], несмотря на широкую распространенность, бензодиазепины все меньше соответствуют основополагающим принципам современной индивидуально ориентированной терапии тревожных расстройств, предполагающей высокую избирательность терапевтического действия препаратов, отсутствие побочных эффектов, аддиктивного потенциала и негативного влияния на качество жизни. Анксиолитическое действие бензодиазепинов часто сопровождается развитием явлений седации, миорелаксации, негативным влиянием на память, которые существенно ограничивают их практическое применение, особенно при проведении терапии в амбулаторных условиях [3,105,166,230]. Существенным ограничением их практического использования также является значительная индивидуальная вариабельность их эффектов в зависимости от личностно-типологических особенностей и устойчивости к эмоциональному стрессу принимающих их лиц, от фенотипа эмоционально-стрессовой реакции [118,119,136,154].

Несмотря на многолетний опыт применения бензодиазепинов в медицинской практике, до настоящего времени существует противоречивость мнений об их терапевтических возможностях. Следует отметить, что с течением времени происходила трансформация представлений о показаниях к применению препаратов этой группы. Появление в 60-70х годах данных об эффективности первых бензодиазепинов [7,23] и результаты клинических исследований наиболее мощных из них (феназепама, лоразепама и др.) позволяли полагать, что наряду с анксиолитическим действием они вызывают редукцию депрессивных расстройств, обсессивно-фобической и ипохондрической симптоматики, аффективно-бредовых, онейроидных и других психотических нарушений [1,7, 52,54,97,107,142]. Но постепенно стало появляться все больше данных о сравнительно узком спектре терапевтического действия бензодиазепинов, ограничивающимся их влиянием на проявления тревоги [80], что подтверждалось недостаточной эффективностью этих препаратов при депрессивных [4], обсессивно-фобических [69,126] и других сложных по структуре невротических и неврозоподобных состояниях [127]. Вероятно, такая противоречивость позиций обусловлена тем, что, не обладая антидепрессивным, антифобическим и антипсихотическим действием, бензодиазепины за счет анксиолитического и седативного эффекта видоизменяют структуру указанных состояний, уменьшая остроту и выраженность их аффективного компонента [93]. Учитывая, что основной терапевтической «нишей» анксиолитиков являются тревожные расстройства, при лечении которых, в соответствии с тенденциями современной психофармакологии, приоритетное значение придается безопасности лечения, соотношению эффективности, нежелательного побочного действия и > переносимости препаратов, осуществляется активный поиск принципиально новых средств, обладающих селективными анксиолитическими свойствами. В качестве альтернативы бензодиазепинам разрабатываются новые, избирательно действующие препараты небензодиазепиновой структуры с иными (не ГАМК-ергическими) механизмами действия [92,96,113]. Другим перспективным направлением является создание новых лекарственных форм существующих препаратов, в том числе и бензодиазепиновой структуры, изменяющих фармакокинетические параметры за счет оптимизации состава вспомогательных веществ [68], покрытия (оболочек) таблетированных лекарственных форм [44], капсулирования [121], применения нанотехнологий [131] и др. Одним из направлений таких разработок является создание трансдермальных форм препаратов (ТТС). Трансдермальное введение препаратов обладает рядом преимуществ по сравнению с традиционными способами в связи с тем, что оно обеспечивает постоянную концентрацию препарата в крови, длительное действие одной дозы препарата, снижает частоту его приема, уменьшая необходимую дозу из-за минимизации потерь в процессе метаболизма, позволяет избежать его инактивации или снижения активности в результате «первого прохождения» через печень. Кроме этого, отсутствие пиков концентраций при применении ТТС, а также длительное поступление препарата в концентрациях близких к минимальным терапевтическим устраняет или значительно уменьшает его побочное действие, что особенно актуально при лечении больных в амбулаторных условиях. Другим преимуществом является удобство применения, что способствует соблюдению больными режима терапии [27,273].

В НТК "Лекбиотех" с целью оптимизации спектральных характеристик отечественного анксиолитика феназепама была создана его трансдермальная лекарственная форма - ТТС Фенаперкутен [72,269]. В результате доклинических исследований ТТС Фенаперкутена, проведенных в НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, было установлено, что препарат обладает анксиолитическим действием, проявляющимся через 4 часа после аппликации с достижением максимума через 24-48 часов [62]. При применении ТТС в плазме крови животных наблюдаются низкие концентрации препарата, по сравнению с концентрациями феназепама после внутривенного или перорального введения. Действие ТТС Фенаперкутен отличается от других лекарственных форм феназепама большей длительностью проявления анксиолитического эффекта при незначительности седативного и отсутствии миорелаксаптного [100,269]. Указанные данные позволяли предполагать большую селективность анксиолитического действия феназепама в транедермальной лекарственной форме, определявшую перспективность его изучения в качестве "дневного" транквилизатора при лечении больных с тревожными расстройствами.

Можно полагать, что особенности действия ТТС Фенаперкутен обусловлены закономерностями в фармакокинетике и метаболизме феназепама в трансдермальной лекарственной форме. В связи с этим, представляет интерес сравнительное изучение разных лекарственных форм феназепама: трансдермальной, таблетированной и ампулированной, с целью установления взаимосвязи между особенностями их клинического действия и фармакокинетическими параметрами. Наряду с этим важной проблемой при исследовании бензодиазепинов остается уточнение терапевтических возможностей этих препаратов при различной структуре тревожных расстройств.

Данное исследование выполнено в рамках темы НИР «Изучение молекулярных и клеточных механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций центральной нервной системы, создание нейрохимических основ для разработки новых, оригинальных нейропсихотропных средств», № 01.960.008094 и Федеральной целевой научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники гражданского предназначения», подпрограммы «Создание лекарственных средств методами химического и биологического синтеза», направление 01 «Фармакологическая регуляция рецепторных образований», № 01.200.20284.

Цель работы

Клинико-фармакологический анализ особенностей действия таблетированной, ампулированной и трансдермальной лекарственных форм феназепама у больных с тревожными расстройствами различной структуры.

Задачи исследования 1. Характеристика психотропной активности феназепама в таблетированной, ампулированной и трансдермальной лекарственных формах.

2.Изучение особенностей терапевтического действия и эффективности разных лекарственных форм феназепама у больных с тревожными и тревожноастеническими, тревожно-фобическими и тревожно-ипохондрическими расстройствами.

3.Исследование клинической фармакокинетики феназепама в разных лекарственных формах.

4.Изучения влияния феназепама при разных способах введения на психофизиологическое состояние у больных с тревожными расстройствами.

5.Разработка рекомендаций по применению разных лекарственных форм феназепама при тревожных расстройствах.

Научная новизна исследования

Впервые в клинических условиях установлены принципиальные различия психотропного действия феназепама в трансдермальной, таблетированной и ампулированной лекарственных формах.

Получено клинико-фармакологическое подтверждение данных экспериментальных исследований о наличии в спектре психотропного действия феназепама в трансдермальной лекарственной форме анксиолитического эффекта, сочетающегося с активирующим компонентом, при отсутствии седативного и миорелаксантного эффектов.

Установлено, что особенности терапевтического действия феназепама в трансдермальной лекарственной форме связаны с фармакокинетическими механизмами и обусловлены медленным поступлением препарата в системный кровоток, невысоким уровнем его концентрации и отсутствием «пиковых» концентраций.

Показано позитивное влияние феназепама в трансдермальной лекарственной форме на параметры психофизиологического состояния у больных с тревожными расстройствами, подтверждающее его терапевтическую эффективность и отсутствие у препарата поведенческой токсичности.

Установлено, что вне зависимости от различий спектральных характеристик психотропного действия препарата в разных лекарственных формах феназепам обладает сравнительно узким спектром терапевтического действия, реализующегося в достижении высокой эффективности при структурно простых тревожных расстройствах или их сочетании с чувственными образными фобиями и снижении результатов терапии при усложнении структуры тревожных расстройств.

Показаны преимущества трансдермальной лекарственной формы феназепама по сравнению с таблетированной и ампулированпой при применении у больных с тревожными расстройствами, заключающиеся в наличии наряду с анксиолитическим действием стимулирующего компонента, отсутствии гипно-седативных и миорелаксантных свойств и высокой терапевтической эффективности.

Практическая ценность работы

На основании результатов комплексного клинического и фармакокинетического исследования получены данные, подтверждающие принципиальную возможность модификации терапевтического действия бензодиазепинов в виде усиления избирательности их анксиолитического действия при использовании трансдермальной лекарственной формы.

Разработаны рекомендации по практическому применению разных лекарственных форм феназепама при терапии больных с различной структурой тревожных расстройств.

По материалам работы подготовлен отчет о результатах клинического исследования ТТС Фенаперкутен.

Результаты работы и рекомендации по применению феназепама при лечении больных с тревожными расстройствами внедрены и используются в научной деятельности и лечебной практике НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, ФГУ «Московский НИИ психиатрии Росздрава», Государственного бюджетного учреждения города Москвы «Психиатрической клинической больнице №12» Департамента здравоохранения города Москвы.

Основные сведения об апробации работы

Результаты работы доложены на IX, X, XI, XVI Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002, 2003, 2004, 2009), Научном конгрессе «Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность» (Казань, 2007), III Съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, 2007г.), межлабораторных конференциях НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН (Москва, 2007, 2008, 2009 гг.).

Основные материалы диссертации опубликованы в 8 печатных работах.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-фармакологические закономерности терапевтического действия разных лекарственных форм феназепама у больных с тревожными расстройствами"

ВЫВОДЫ:

Вне зависимости от лекарственной формы препарата (таблетированной, ампулированной, транедермальной) терапевтическое действие и эффективность феназепама при лечении больных с разной структурой тревожных расстройств определяется основным анксиолитическим эффектом препарата и наиболее отчетливо реализуется при нарушениях, представленных проявлениями тревоги и структурно связанными с ней чувственными фобиями.

Установлена не зависящая от лекарственной формы недостаточность терапевтического действия препарата при усложнении структуры тревожно-фобических и тревожно-ипохондрических нарушений, проявляющаяся в парциальном изменении выраженности аффективного компонента без принципиально значимой редукции основной симптоматики. Выявлены различия в динамике развития терапевтического действия и спектральных характеристиках таблетированной, ампулированной и транедермальной лекарственных форм феназепама. Установлено, что в таблетированной и ампулированной лекарственных формах (2 мг в сутки) основные эффекты препарата развиваются быстро, с первых дней терапии, и представлены сочетанием анксиолитического и, в разной степени выраженного, гипно-седативного действия. Установлена ретардация развития терапевтического действия ТТС Фенаперкутен, проявляющегося в анксиолитическом эффекте с активирующим компонентом. Установлено участие фармакокинетических механизмов в реализации различий в действии изученных лекарственных форм феназепама, заключающееся в том, что при использовании транедермальной лекарственной формы отмечается медленное поступление препарата в системный кровоток, невысокий уровень его содержания в плазме крови, отсутствие пиковых концентраций.

5. У больных с тревожными расстройствами феназепам, применяемый в дозе 2 мг в сутки в таблетированной и ампулированной лекарственных формах, не вызывает негативных изменений психофизиологических функций, что обусловлено позитивными изменениями психического состояния больных. Показано позитивное влияние ТТС Фенаперкутен на показатели психофизиологического состояния (внимание, сложное сенсомоторное реагирование), подтверждающее полученные данные о спектральных характеристиках и свидетельствующее об отсутствии у препарата поведенческой токсичности.

6. Полученные данные о спектре терапевтического действия ТТС Фенаперкутен, его эффективности и переносимости свидетельствуют о перспективности применения трансдермальной лекарственной формы феназепама в качестве избирательно действующего анксиолитического средства у больных с простыми по структуре тревожными и тревожно-фобическими расстройствами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении больных с тревожными расстройствами оптимально применение феназепама для достижения высоких результатов терапии, вне зависимости от его лекарственной формы, при простых по структуре тревожных, тревожно-астенических и тревожно-фобических нарушениях с аффективно насыщенными фобиями.

2. При сложной структуре тревожно-фобического синдрома с генерализацией фобий, появлением избегающего поведения, наличием фобофобий, а также при тревожно-ипохондрических нарушениях достигаются невысокие терапевтические результаты.

3. Учитывая повышенную чувствительность больных с простыми по структуре нарушениями к нежелательным с терапевтических позиций гипно-седативному и миорелаксантному эффектам препарата, для лечения больных с указанными нарушениями целесообразно применение препарата в трансдермальной лекарственной форме.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Дорофеева, Ольга Анатольевна

1. Авруцкий, Г.Я. Лечение психических больных / Г.Я.Авруцкий, А.А.Недува.- М.: Медицина, 1988,- 528 с.

2. Александровский Ю.А. Феназепам. В кн.: Лекарственные препараты, применяемые в психиатрии. М., «Медицина», 1980, с. 158-163.

3. Александровский, Ю.А Побочное действие при терапии транквилизаторами/ Ю.А.Александровский //Побочное действие лекарственных средств.- М., 1979.- С. 74 79.

4. Александровский, Ю.А. Есть ли у транквилизаторов антидепрессивный эффект?/ Ю.А. Александровский, Г.Г.Незнамов // Нейрофармакология антидепрессантов.- М., 1984.- С.175-184.

5. Александровский, Ю.А. Клинико-экспериментальная характеристика транквилизаторов / Ю.А.Александровский, Т.А.Клыгуль, В.Н.Прокудин// Моделирование нервно-психических расстройству и лабораторные методы исследования,- М., 1970.- С. 160-188.

6. Александровский, Ю.А. Клиническая фармакология транквилизаторов / Ю.А.Александровский.- М.: Медицина, 1973.- 333 с.

7. Александровский, Ю.А. Об основных критериях клинической оценки действия транквилизаторов / Ю.А.Александровский // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова,- 1970,- № 12.- С. 1873-1882.

8. Александровский, Ю.А. Применение диазепама в психиатрической практике / Ю.А. Александровский, В.Н.Прокудин// Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова,- 1968.- № 8.- С.1231-1236.

9. Александровский, Ю.А. Психиатрия и психофармакотерапия: избранные лекции и выступления / Ю.А.Александровский.- М.: ГОЭТАР-МЕД, 2004. 432 с.

10. Александровский, Ю.А. Роль транквилизаторов в лечении пограничных психических расстройств / Ю.А.Александровский // Психиатрия и психофармакотерапия.- 2003.- № 3.- С.94 96.

11. Александровский, Ю.А. Состояния психической дезадаптации и их компенсация / Ю.А.Александровский.- М.: Наука, 1976.- 272 с.

12. Арана, Д. Фармакотерапия психических расстройств/ Д.Арана, Д.Розенбаум.- М.: БИНОМ, 2004.- 416 с.

13. Арушунян, Э.Б. Анксиолитические средства / Арушунян Э.Б.Ставрополь: Изд-во ТсГМА, 2001.- 248 с.

14. Багирова, В .Л. Современные аспекты использования вспомогательных веществ в технологии лекарственных препаратов / В.Л.Багирова, Н.Б.Демина, И.А.Девяткина и др. // Фарматека,- 1998.- № 6.- С.34-36.

15. Бадыштов, Б. А. Фенотипы реакций здоровых добровольцев на эмоциональный стресс и бензодиазепиновые транквилизаторы: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Б.А. Бадыштов.- М., 1998.- 47 с.

16. Банщиков, В.М. О механизме действия психотропных веществ: (Быстрый и медленный компонент фармакологического эффекта) / В.М.Банщиков, Ф.Б. Березин // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 1966.- № 10.- С.1561-1565.

17. Белоусова, С.Г. Клинико-фармакокинетический анализ действия феназепама у больных с невротическими расстройствами в позднем возрасте /

18. С.Г.Белоусова, JI.A. Мартынова // Актуальные вопросы пограничной психиатрии,- М., 1991.- С. 15- 21.

19. Бенькович, Б.И. Психофармакологические препараты и нервная система / Б.И.Бенькович.- Ростов н/Д: Феникс, 2000,- 510 с.

20. Березин, Ф.Б. Некоторые аспекты оценки действия психотропных средств / Ф.Б.Березин // Пограничные состояния в психиатрии,- М.,1977.- С.69-76.

21. Биологическая терапия психических заболеваний / Г.Я.Авруцкий, Р.Я.Вовин, А.Е. Личко, А.Б.Смулевич.- Л.: Медицина, 1975, 311 с.

22. Богатский, А.В. Транквилизаторы / А.В.Богатский, С.А. Андропати, Н.Я.Головенко.- Киев: Наукова думка, 1980.- 280 с.

23. Болдырев, А.И. Современные проблемы нейрофармакологии: Принципы патогенетического лечения больных нервными и психическими заболеваниями /А.И.Болдырев, М.Я.Вайнтрауб, Э.П.Флейс.- М., 1984.- Ч. 2.- С. 13 -16.

24. Бородин, В. И. Побочные эффекты транквилизаторов и их роль в пограничной психиатрии / В. И.Бородин // Психиатрия и психофармакология,- 2000.- № 3.- С. 72-74.

25. Бухникашвили, К.О. Трансдермальные лекарственные формы: обзор/ К.О.Бухникашвили, Т.Д.Даргаева, Д.Т. Берашвили // Хим.-фарм. журн,- 1992.-№9-10,- С. 46-51.

26. Валуева, Л.Н. Коррекция сиднокарбом побочного действия транквилизаторов бензодиазепинового ряда / Л.Н.Валуева, Н.М.Тожанова. // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.- 1982.- № 8,- С. 12121217.

27. Варпаховская, И. Новые системы доставки лекарственных средств: обзор / И.Варпаховская // Ремедиум.- 1997,- № 9.- С.62-70.

28. Васильев, А.А. Исследование структуры тревожно-бредового синдрома у больных шизофренией в процессе терапии анксиолитиками / А.А.Васильев, Ю.Л.Нуллер // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.- 1986.-№ 8.- С.1217-1222.

29. Вихляев, Ю.И. Методы изучения спектров фармакологической активности и механизмов действия малых транквилизаторов. Современные психотропные средства: диапазон действия и методы оценки / Ю.И.Вихляев, Т.А.Клыгуль. М., 1967,- С.70-73.

30. Вихляев, Ю.И. Физиологическая активность метаболитов диазепама и их роль в проявлении его действия и развитии толерантности // Физиологически активные вещества Ю.И.Вихляев, Т.А.Клыгуль, Т.Л.Гарибова и др.- Киев: Наукова думка, 1978,- № 10.- С.47-53.

31. Вихляев, Ю.И. Экспериментальная характеристика спектров фармакологической активности малых транквилизаторов / Ю.И.Вихляев, Т.А.Клыгуль // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 1966.-№ 1,- С.123-129.

32. Влияние гидазепама на мотивационные компоненты операторской деятельности / И.С.Морозов, Б.И.Коротков, Е.Н.Жирнов и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология,- 2001.- Т.64, № 3.- С.22-25.

33. Внуков, В.А. О дефекте при шизофреническом процессе / В.А.Внуков // Тр. 2-го Всесоюзного съезда психиатров и невропатологов.- М., 1937.- С.466-470.

34. Воронина, Т. А. Возникновение диссоциированного состояния -обратимой амнезии под влиянием феназепама / Т.А.Воронина, Т.Л.Гарибова // Бюл. экспериментальной биологии и медицины.- 1983.- Т. ХСУ, № 1,- С.33-34.

35. Воронина, Т.А. Перспективы поиска новых анксиолитиков / Т.А.Воронина, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология,- 2002,- № 5.- С.4-17.

36. Воронина, Т.А. Влияние стимуляторов на транквилизирующее, снотворное и миорелаксантное действие феназепама / Т.А.Воронина, Н.М.Тожанова // Фармакология.- 1981№ 2С. 155 -158.

37. Воронина, ТА. Клинико-экспериментальное изучение динамики действия бензодиазепинов при их длительном применении / Т.А.Воронина, Г.М.Руденко, Т.Л.Гарибова и др. // Новые лекарственные препараты: экспресс-информ.- М.: ВНИИМИ, 1983.- № 4,- С. 5-10.

38. Воронина, Т.А. Фармакология соединений бензодиазепипового ряда: дис. .д-ра. мед. наук/ Т.А. Воронина.- М., 1978.- 661 с.

39. Гарибова, Т.Д. Изучение толерантности и зависимости к препаратам санксиолитической и ноотропной активностью: автореф. дис. д-ра биол.наук/ Т.Д. Гарибова.- М., 1993,- 45 с.

40. Головенко, Н.Я. Биокинетика транедермальной формы 3-ОН-феназепама / Н.Я.Головенко, В.Б.Ларионов, И.А.Кравченко и др.// Бюл. экспериментальной биологии и медицины.- 2002.- № 9.- С. 295.

41. Городничев, А.В. Феназепам в XXI веке: реальность и современность / А.В. Городничев // Современная терапия психических расстройств,- 2007,- № 4.-С. 33-36.

42. Гурович, И.Я. Фармакоэпидемиология и фармакоэкономика в психиатрии / И.Я.Гурович, Е.Б.Любов,- М.: Медпрактика, 2003.- 263 с.

43. Дементьева, Л.И. К вопросу о клико-психопатологических особенностях ипохондрических синдромов аффективных психозов / Л.И. Дементьева // Депрессии и их лечение.- Л., 1973.- С.74-79.

44. Джагацпанян, И. А. Особенности развития толерантности к транквилизаторам бензодиазепинового ряда по седативному и миорелаксантному эффектам / И.А.Джагацпанян, Т.А.Клыгуль, Ю.И.Вихляев //Фармакология и токсикология.- 1972,- № 4.- С.263-266.

45. Дубницкая, Э.Б. Применение феназепама при терапии невротических состояний. / Э.Б.Дубницкая, А.М.Басов // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.- 1978,- № 9.- С.1382-1388.

46. Жердев, В.П. Фармакокинетические закономерности действия новых психофармакологических средств: дис. .д-ра мед. наук / В.П.Жердев.- М., 1984.

47. Информация о лекарственных средствах. Вып. 1. Лекарственные средства, действующие на центральную нервную систему (пер. с англ., 15-е издание USP DI / под ред. М.Д.Машковского, Ю.Б.Белоусова, Г.Г.Незиамова и др.) М.: РЦ "Фарммединфо.- 1996.

48. Ипохондрия и соматоформные расстройства / А.Б. Смулевич А.С. Тиганов, Э.Б.Дубницкая и др. / под ред. А.Б. Смулевича. М.: ИПТК "Логос", 1992.-175с

49. Калинин, В.В. Новые данные по применению алпразолама в психиатрии / В.В.Калинин // Психиатрия и психофармакотерапия.- 2000.- Т.2.- № 4.- С. 116118.

50. Каплан, Г.И. Клиническая психиатрия / Г.И.Каплан, Б. Дж.Сэдцок.- М.: ГЭОТАР Медицина,- 1999. 512с.

51. Карлов, В.А. Терапия нервных болезней / В.А.Карлов.- М., 1996.- 654 с.

52. Кинетика проникновения феназепама из накожной терапевтической системы / В.П.Жердев, Г.Б.Колыванов, А.А.Литвин и др.// "Человек и лекарство": IV Российский национальный конгресс, Москва, 08-12.04.1997 г,-М,- С.260.

53. Клиническая фармакология / Д.Р.Лоуренс, ЛН.Беннет, М.Дж.Браун; пер. с англ.- 2-е изд.- М.: «Медицина», 2002.- 680 с.

54. Клинический анализ терапевтического действия и эффективности гидазепама / Г.Г.Незнамов, С.И.Лыгалов, В.К. Бочкарев, Г.Б.Колываиов // Гидазепам.- Киев: Наука думка, 1992.- С.137-152.

55. Козин, В.М., Дерматология / В.М.Козин.- Минск, 1999.- 304с

56. Колпаков, Ф.И. Проницаемость кожи / Ф.И.Колпаков.- М.: Медицина, 1973,- 207 с.

57. Колыванов, Г.Б. Фармакокинетическая оценка таблетированных лекарственных форм гидазепама, приготовленных по различным технологиям / Г.Б.Колываиов // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2004,- Т. 67, №2,- С. 63-66.

58. Колюцкая, Е.В. Обсессивно-фобические расстройства при шизофрении и нарушениях шизофренического спектра: автореф. дис. .д-ра. мед. наук / Е.В.Колюцкая.- М., 2001,- 26 с.

59. Корреляции между фармакокинетическими и фармакологическими эффектами феназепама в эксперименте / В.П.Жердев, Т.А.Воронина, А.Л.Экономов и др. // Фармакология и токсикология.- 1985.- № 6.- С.67-70.

60. Корреляции между фармакокинетическими показателями транквилизатора феназепама у больных при его однократном и длительном приеме / В.П.Жердев, Ю.А.Александровский, Г.Г.Незнамов и др.// Фармакология и токсикология.- 1987.- № 1.- С. 81-84.

61. Лабораторный регламент на получение ТТС Фенаперкутен, ВНИИБиотехнология, 1996.

62. Лечение тревожно-фобических расстройств: непосредственный и отдаленный результат, прогноз эффективности: клинико-катамнестическоеисследование / А.Б.Смулевич, А.Ш.Тхостов, С.В.Иванов, А.М.Андреев // Тревога и обсессии.- М., 1998.- С.158-190.

63. Максименко, Т.В. Влияние транквилизаторов на кратковременную память у больных с пограничными формами нервно-психических расстройств / Т.В. Максименко // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова,-1983.- № 5.-С. 737-740.

64. Маркин, B.C. Программируемое высвобождение низкомолекулярного модельного вещества из полислойных композиций поливинилового спирта /

65. B.С.Маркин, А.Л.Иорданский, Р.Ю. Косенко // Хим.-фарм. журн.-1999,- № 7.1. C.24-26.

66. Межевитинова, А.Е. Предменструальный синдром: (в помощь практикующему врачу) / А.Е. Межевитинова // Гинекология.- 2002,- № 4.- С.23.

67. Метаболизм нового психотропного средства феназепама / В.П.Жердев, А.Л.Экономов, А.П.Родионов и др. //Хим.-фарм. журн.- 1979.- № 7.- С.11-16.

68. Механизмы действия анксиолитических, противосудорожных и снотворных средств / К.В.Москети, С.Б.Аксентьев, В.С.Битенский, А.Н. Моховиков .-Киев, 1988.-С.201 -246.

69. Мехилане, Л.С. О психофармакотерапии больных неврозами / Л.С.Мехилане // Всесоюзный симпозиум «Химия, фармакология и клиника нейролептиков».- Тарту, 1986. С.140-143.

70. Мехилане, Л.С. Общемедицинские проблемы неврозов / Л.С.Мехилане // Психогенные заболевания,- Тарту, 1987.- Вып.4,- С.82-94.

71. Мизина, П.Г. Ведение лекарственных средств через кожу достижения и перспективы: обзор / П.Г.Мизина, В.А.Быков, Ю.А.Настина, Е.А.,Фоменко // Вестн. ВГУ, Серия Химия. Биология. Фармация.- 2004.- № 1.- С. 176-183.

72. Могилевич, И.М. Полимерные системы для регулируемого выделения лекарственных веществ: (обзор) / И.М.Могилевич, Н.В.Мейя // Хим.-фарм. журн.-1989.- № 3,- С.361-372.

73. Моделирование кинетики феназепама и его метаболита 3-оксифеназепама в крови кошек / В.П.Жердев, A.JI.Экономов, JI.M. Бресткина и др. // Бюл. экспериментальной биологии и медицины.- 1982.- № 10.- С. 54-56.

74. Морозов, И.С. Влияние гидазепама на поведение животных и деятельность человека в обычных и осложненных условиях / И.С.Морозов, В.Г.Барчуков, Е.Н.Жирнов // Гидазепам / под ред. С.А.Андронати.- Киев: Наукова думка, 1992,- С.155-164.

75. Морозов, И.С. Влияние феназепама на психофизиологические реакции. / И.С.Морозов, А.Т.Рубцов, В.В.Брага // Фармакология и токсикология,- 1980.-№ 1,- С.33-37.

76. Мосолов, С.Н. Основы психофармакотерапии / С.Н. Мосолов,- М., Восток, 1996.-288 с.

77. Нсзнамов, Г.Г. Взаимодействие транквилизаторов и других психофармакологических препаратов / Г.Г.Незнамов // Вальдман А.В., Александровский Ю.А. Психофармакотерапия невротических расстройств,- М., 1987.- С.252-268.

78. Незнамов, Г.Г. Клинико-фармакологические закономерности взаимодействия транквилизаторов и нейролептиков при терапии тревоги и обсессивно-фобических расстройств / Г.Г.Незнамов, Г.Н.Молодавкин,

79. В.П.Жердев //Тревога и обсессии / под ред. А.Б. Смулевича.- М., 1998,- С.191-204.

80. Незнамов, Г.Г. Об антидепрессивном действии транквилизаторов / Г.Г.Незнамов // А.В.Вальдман, Ю.А.Александровский. Психофармакотерапия невротических расстройств.-М., 1987.- С.243-252.

81. Новый селективный анксиолитик афобазол / Г.Г.Незнамов, С.А.Сюняков, Д.В.Чумаков, Л.Э.Маметова // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова,-2005.-Т. 105, № 4.- С.35-40.

82. Ноотропный аналог адренокортикотропного гормона 4-10 Семакс: (Опыт 15 лет разработки и исследования) / И.П.Ашмарип, В.Н.Незавибатько, Н.Ф. Мясоедов и др.// Журн. высш. нервн. деят.- 1997.- № 47(2).- С.420 - 430.

83. Нуллер, Ю.Л. Опыт применения феназепама для лечения больных психозами. / Ю.Л.Иуллер, В.А.Точилов // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.- 1980.- № 6.- С.914-920.

84. Нуллер, IO.JI. Тревога и ее терапия / Ю.Л.Нуллер //Психиатрия и психофармакотерапия.- 2002.- Т. 4, № 2.- С.35-37.

85. Оценка фармакокинетики и эффективности феназепама у крыс при трансдермальном и энтеральном способах введения / В.П.Жердев, Т.А.Воропина, Т.Л.Гарибова, Г.Б.Колыванов и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2003,- № 66 (1).- С.50-53.

86. Патури, Ф.Р. Зодчие XXI века / Ф.Р.Патури.- М.: Просресс, 1980.- С.253-262.

87. Пацерняк, С.А. Стресс. Вегетозы. Психосоматика / С.А.Пацерняк.- СПб.: АБК, 2002.- 384с.

88. Пиотровский, В.К. Клиническая фармакокинетика нитродерма / В.К.Пиотровский, С.В.Богодатских, В.И.Метелица и др. // Хим.-фарм. журн.-1988.-Т.22, № 10,- С.1171-1175.

89. Побочные действия при терапии транквилизаторами (диагностика, профилактика, купирование): метод. рекомендации. МЗ СССР / Ю.А.Александровский, Ю.Б.Тарнавский, Г.Г.Незнамов и др.- М., 1982.- 20 с.

90. Пожарицкая, O.IT. Изучение механизма высвобождения нифедипина из твердых дисперсных систем на основе полиэтиленгликоля -1500 / О.Н.Пожарицкая, В.А.Ванштейн, Л.Ф.Стрелкова и др. // Фармация.- 1999.- № 2,- С.18-20.

91. Прокудин, В.Н. К вопросу о месте транквилизаторов в комплексном лечении больных шизофренией. / В.Н. Прокудин // 2-й Всероссийский съезд невропатологов и психиатров: материалы к съезду.- М., 1967.- С.628-629.

92. Прокудин, В.Н. Особенности клинического действия производных бензодиазепина: по данным сравнительных исследований/ В.Н. Прокудин // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 1973,- № 2 С.285.

93. Райский В.А. Психотропные средства в клинике внутренних боленей / В.А. Райский.- М.: Медицина, 1988. -254 с.

94. Регистр лекарственных средств России: РЛС Энциклопедия лекарств. Вып. 15 / гл. ред. Г.Л. Вышковский.- М.: РЛС- 2007, 2006,- 1488 с.

95. Результаты клинически-фармакологических исследований пептидного препарата селанка в качестве анксиолитического средства / Г.Г.Незнамов, Е.С.Телешова, В.К.Бочкарев, М.М.Козловская, В.В.Кошелев // Терапия психических заболеваний.- 2002,- С. 28-36.

96. Результаты клинического изучения селективного анксиолитика афобазол / Г.Г. Незнамов, С.А.Сюняков, Д.В.Чумаков, В.К.Бочкарев, С.Б.Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2001.- Т.64, № 2.- С.15-19.

97. Рохлина, М.Л. Наркомании и токсикомании / М.Л.Рохлина // Руководство по психиатрии /под ред. А.С.Тиганова.- М.: Медицина, 1999.- Т.2. С.339-427.

98. Руденко, Г.М. О некоторых общих закономерностях психотропной активности бензодиазепиновых транквилизаторов / Г.М.Руденко, Н.Г.Шатрова // Новые психотропные средства: материалы симпозиума.- Львов, 1978,- С. 123132.

99. Руденко, Г.М. Психотропная активность и эффективность феназепама при лечении различных состояний / Г.М.Руденко, Н.Г.Шатрова, В.К.Лепахин // Феназепам / С.А.Андронати, Г.Я.Авруцкий, А.В.Богатский и др. // Киев: Hayкова думка,-1982,- С.228-245.

100. Саарма, Ю.М. Психофармакотерапия психически больных / Ю.М.Саарма // Руководство по психиатрии /под ред. Г.В.Морозова.- М.: Медицина, 1988.-Т.2.- С.476 508.

101. Серсдепии, С.Б. Влияние психотропных препаратов на поведение инбрепных мышей в условиях эмоционального стресса. / С.Б.Середенин, А.А. Ведерников // Бюл. экспериментальной биологии и медицины.- 1979.- № 6.-С.76-89.

102. Ссрсденин, С.Б. Лекции по фармакогенетике/ С.Б.Середенин.- М.: Медицинское информационное агентство, 2004,- 303 с.

103. Середенин, С.Б. Фармакогенетическая концепция анксиоселективного эффекта / С.Б.Середенин, Т.А.Воронина, Г.Г.Незнамов и др. // Вестн. РАМН, 1998.- № 11.-С.3-9.

104. Смирнов, Л.Д. Современные средства и методы антиоксидантной фармакотерапии. Клиническое применение гетероароматических антиоксидантов / Л.Д.Смирнов // Журн. Энциклопедия инженера-химика.-2007.- №6,-С Л 5-27.

105. Смулевич, А.Б. Бензодиазепины: история и современное состояние проблемы /А.Б. Смулевич, С.В.Иванов, М.Ю.Дробижев // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 1998.- Т.98, № 8.- С. 4 -13.

106. Смулевич, А.Б. Депрессии в общей медицине / А. Б.Смулевич. М.: Медицинское информационное агентство, 2007.-256с.

107. Смулевич, А.Б. Клинические эффекты бензодиазепиновых транквилизаторов в психиатрии и общей медицине/ А.Б.Смулевич, М.Ю. Дробижев, С.В. Иванов.- М.: Медиа Сфера, 2005.- 88 с.

108. Смулевич, А.Б. Некоторые аспекты терапии транквилизаторами малопрогредиентной шизофрении / А.Б. Смулевич, В.Ю.Воробьев, Э.Б.Дубницкая // Актуальные вопросы профилактики и лечения основных психических болезней: сборник.- М., 1986.-С. 116-121.

109. Смулевич, А.Б. Обсессивно-фобические расстройства с паническими атаками и явлениями стойкой агорафобии: (клиника, прогноз, терапия) /

110. A.Б.Смулевич, Е.В.Колюцкая, С.В.Иванов //Социальная и клиническая психиатрия,- 1998.- № 8 (4).- С. 40^8.

111. Смулевич, А.Б. Пограничные психические нарушения / А. Б.Смулевич // Руководство по психиатрии. Т.2 / под ред. А.С.Тиганова,- М.: Медицина, 1999.-С. 527-606.

112. Смулевич, А.Б. Терапия психических болезней / А. Б.Смулевич // Руководство по психиатрии. T.l/под ред. А.В.Снежневского,- М.: Медицина, 1983,- С.231 265.

113. Смулевич, А.Б. Терапия психических болезней / А.Б.Смулевич, М.А.Морозова // Руководство по психиатрии. Т.1 / под ред. А.С.Тиганова М.: Медицина,- 1999,- С. 250 - 313.

114. Смулевич, А.Б. Транквилизаторы производные бензодиазепина в психиатрии и общей медицине / А.Б.Смулевич, М.Ю.Дробижев, С.В.Иванов,-М.: Медиа Сфера, 1999,- 64.

115. Создание новой лекарственной формы феназепама на основе нанотехнологий / Т.А.Воронина, В.А.Разживина, Р.Н.Аляутдин, Г.Г.Авакян,

116. B.Ю. Балабаньян // Сб. тез. докл. междунар. форума по нанотехнологиям «Rusnanotech», Москва, 03-05 декабря 2008 г.- С.375.

117. Сологова, С.С. Фармакокинетика трансдермальных терапевтических систем феназепама и цитизина в эксперименте: дис. .канд. биол. наук./

118. C.С.Сологова.- М., 1999.- 129 с.

119. Сравнительное изучение фрагментов тафтсина на показатели условной реакции пассивного избегания / М.М.Козловская, С.Б.Середенин, И.В.Козловский и др.// Хим.-фарм. журн.- 2001.- № 35(3).- С.3-5.

120. Стоукс, П.Е. Флуоксетин: обзор за 5 лет / П.Е. Стоукс // Социальная и клиническая психиатрия,- 1995,- Т.5, №2.- С. 124-144.

121. Сытинский, И.А. Гамма-аминомасляная кислота медиатор торможения. / И.А.Сытинский.- Д.: Наука, 1977. -136с.

122. Тенцова, А.И. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств / А.И.Тенцова, И.С.Ажгихин.- М.: Медицина, 1974,- 335 с.

123. Тест дифференцированной самооценки функционального состояния / В.А.Доскин, Н.А.Лаврентьева, Н.П.Мирошников и др. // Вопросы психологии.-1973,- № 6.- С.141-145.

124. Тимонина, М.В. Сравнительная психофизиологическая характеристика действия транквилизыторов группы беизодиазепина, психотерапии и их комбинации у больных с невротическими расстройствами: автореф. дис. .канд. мед наук / М.В. Тимонина М., 1998.- 24 с.

125. Тохмахчи, В.Н. Трансдермальные терапевтические системы на основе полимерной гидрофильной матрицы: автореф. дис. канд. фармацевтических наук / В.Н. Тохмахчи.- М., 2008,- 24 с.

126. Точилов, В.А. Анксиолитики — недостающее звено в терапии психозов / В.А.Точилов // Психиатрия и психофармакотерапия.- 2006.- Т.8, № 4.- С.54-59.

127. Трансдермальные терапевтические системы доставки лекарственных средств: обзор / А.Е.Васильев, И.И.Краснюк, С.Равикумар, В.Н.Тохмахчи // Хим.-фарм. журн,- 2001- Т.35, №11.- С.29-42.

128. Трансдермальные терапевтические системы с индометацином / А.Е.Васильев, И.И.Краснюк, С.Равикумар, О.О.Максименко // Хим.-фарм. журн,- 2001.- Т.35, №10.- С.51-52.

129. Трансдермальные терапевтические системы. Качественная клиническая' практика//Период, мед. журн,- 2001.- № 1.- С.2-7.

130. Трезубов, В.Н. Профилактика и терапия психогенных реакций в амбулаторной стоматологической практике: метод, рек./ В.Н.Трезубов, Г.Г. Незнамов,- М., 1989.-40 с.

131. Фармакокинетика глицерина тринитрата и изосорбида динитрата при аппликации накожных терапевтических систем нитроперкутен и сорбоперкутен / В.К.Пиотровский, С.В.Благодатских, В.А.Шор и др. // Токсикология и фармакология.- 1991.- № 10.- С.7-10.

132. Фармакокинетика феназепама и его метаболита 3-оксифеназепама у животных разных видов и человека / В.П.Жердев, Л.А.Мартыпова, С. Кача и др.// Фармакология и токсикология.- 1985.- № 1,- С.31-35.

133. Фармакология феназепама / Ю.И.Вихляев, Т.А.Воронина, Т.И.Гарибова, Л.Н.Неробкова и др.// Новые психотропные средства: материалы симпозиума.-Львов, 1978,- С. 83 97.

134. Фармакотерапевтические основы реабилитации психически больных / под ред. Р. Я. Бовина, Г. Е. Кюне.- М.: Медицина, 1989.- 288 с.

135. Фармакоэпидемиологический анализ амбулаторного назначения транквилизаторов группы бензодиазепина в психиатрических учреждениях / А.С.Аведисова, Д.В.Ястребов, Е.А.Костачева и др. // Рос. психиатрический журнал,- 2005,-№4,- С. 10-12.

136. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств: (Формулярная система). Вып. 1. М., 2000,- 975 с.

137. Феназепам / С.А.Андронати, Г.Я.Авруцкий, А.В.Богатский и др.- Киев: Наукова думка, 1982.- 288 с.

138. Феназепам: 25 лет в медицинской практике / С.Б.Середеиин, Т.А.Воронина, Г.Г Незнамов и др.- М.: Наука, 2007,- 222 с.

139. Ханин, Ю.Л. Краткое руководство к применению шкалы реактивной и личностной тревожности Г.Д.Спилбергера / Ю.Л. Ханин.- Л., 1976. 18с.

140. Чумаков, Д.В. Клинико-фармакологическая характеристика нового анксиолитика афобазола: дис. .канд. мед. наук / Д.В.Чумаков.- М., 2004.- 150 с.

141. Экономов, А.Л. Метод колическтвенного газохроматографического определения феназепама и его метаболита 3-оксифеназепама в плазме крови человека. / А.Л.Экономов, В.П.Жердев // Хим.-фарм. журн,- 1980.- № 8.- С.97-100.

142. Экономов, А.Л. Фармакокинетика феназепама: дис. .канд. биол. наук/ А.Л.Экономов.- М., 1981.- 195с.

143. Экспериментальное изучение фармакокинетики и биодоступности лекарственных форм пирикапироиа / В.П.Жердев, И.В.Камиссаров, Т.А.Грошевой и др.//Хим.-фарм. журн.- 1994.- №4.-С. 18-21.

144. Яничак, Ф.Д. Принципы и практика психофармакотерапии / Ф.ДЛничак, Д.М.Дэвис, Ш.Х.Прсскорн.- Киев, 1999.- 533 с.

145. Acute pharmacological effects of temazepam, diphenhydramine, and valerian in healthy elderly subjects / Glass J.R., Sproulc B.A., Herrmann N. et al.// J Clin Psychopharmacol.- 2003.- № 23,- P.260-268.

146. Algorithm for the treatment of obsessive-compulsive disorder (OCD) / J. Jefferson,M. Altemus, MA Jenike et al. //Psychopharmacol Bull.- 1995,- № 31.-P.487-490.

147. Ashton, H. Benzodiazepine withdrawal: outcome in 50 patient / H.Ashton // Br. J. Addiction.- 1987,- № 82,- P.665-671.

148. Associations of self-reported anxiety symptoms with health-related quality of life and health behaviors / T.W.Strine, D.P.Chapman, R.Kobau et al.// Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol.- 2005.- Vol.40, № 6, Jun.- P.432-438.

149. Baldessarini, R.J. Drugs and treatment of psychiatric disorders / R.J.Baldcssarini // A.G.Gilman, L.S. Goodman Pharmacological Basis of Therapeutics.- 6th ed.- New York: Macmillan.- 1980.- P.431-459.

150. Barsky, A.J. Hypochondriasis and somatosensory amplification / A.J. Barsky, G. Wyshak// Br J Psychiatry.- 1990,- № 57.- P.404-409.

151. Bayne, W.F. Osmotically controlled delivery of indomethacin on repeated administration in man / W.F.Bayne, U.A.Place, F.Tecueves // Pharmacologist.-1989.- Vol. 23, № 3.- P.203-207.

152. Benson, A.E. Transdermal Drug Delivery: Penetration Enhancement Techniques Heather / A.E.Benson // Current Drug Delivery.- 2005,- № 2.- P.23-33.

153. Benzodiazepines / C.Bellantuono, V.Reggi, G.Tognoni et al. // Clinical Pharmacology and Therapeutic use. Drugs.- 1980.- № 19.- P.195-219.

154. Benzodiazepines Today and Tomorrow / R.G.Priest, U.Vianna Filho, R.Amrein, M. Skreta.- England, 1980.- P293.

155. Benzodiazepines: An Update. Where do we go from here? / Ed. By O.J.Rafaelson, J.Ward.-Copenhagen, 1985.-P.93.

156. Benzodiazepines: Good Practice Guidelines for Clinicians / Department of Health and Children.- Dublin, 2002.- P.75.

157. British National Formulary № 31 // British Medical association and Royal pharmaceutical society of Great Britain.-London, 1996. -P.700.

158. British Pharmacopeia (Surgical Dressigs).-London, 1988.- P. 1113-1116.

159. Browne, T.R. Benzodiazepines in the treatment of epilepsy / T.R. Browne, J.K.Penry // A review Epilepsia.- Amsterdam, 1973.- №14,- P.277.

160. Browne, T.R. Clonazepam // A review of a new anticonvulsant drug. Arch. Neural. / T.R Browne.-1976.- № 33.- P.326.

161. Cabana, B.E. Regulatory consideration in transdermal controlled medication / B.E.Cabana // Drug Dev. Ind. Pharm.- 1992.- Vol. 9, № 4,- P.707-724.

162. Cadieux, R.J. Azapirones: An alternative to benzodiazepine for anxiety / R.J.Cadieux // Amer. Fam. Physican.- 1996.- Vol.53, № 7,- P.2349-2353.

163. Cascella, P.J. Dermatological route of drug delivery / P.J.Cascella, J.E.Powers // US Pharmacist.- 1988.- № 12.- P.67-72.

164. Cerebral benzodiazepine receptor binding and distribution in generalized anxiety disorder: a fractal analysis / J.Tiihonen, J.Kuikka, P.Rasanen et al. // Molecular Psychiatry.- 1997.- № 6.- P.463-471.

165. Chien, Y.W. Transdermal drug delivery / Y.W.Chien // Int. Pharm. J.- 1990.-Vol.4, № 4.- P.412.

166. Choi, D.W. Chlordiazepoxide selectively potentiates GABA conductance of spinal cord and sensory neurons in cell culture / D.W.Choi, D.H.Fard, G.D. Fichbach // J. Neurophysiol.- 1981,- Vol.45, № 3,- P.621-631.

167. Cloos, J.M. The treatment of panic disorder / Cloos J.M. // Curr. Opin. Psychiat.- 2005.- Vol.18, № 1,- P.45-50.

168. Cook, J.B. 1967 On the site of action of diazepam in spasticity in man / J.B.Cook, P. W.Nathan // J. Neurol Sci.- 1967.- Vol.5, №1 (Jul-Aug).- P.33-37.

169. Coop, C.F. Buspirone effects hippocampal rhytmical slow activity throgh serotonin 41 А О rather then dopamine D42 О receptor / C.F.Coop, N.Mcnaughion // Neuroscience.- 1991,- № 40,- P.169-174.

170. Costa, E. New concepts on the mechanism of action of benzodiazepines / E.Costa, A.Guidotti, C.C.Mao, A.Suria // Life Sci.- 1975.- Vol.17, № 2 (Jul 15).-P.167-185.

171. Crossfield, R. Parenteral use of deazpeam. / R.Crossfield, M.Soria // Dis Nerv Syst.- 1962,- № 23.- P.647-648.

172. Cummings, J. A transdermal patch in Alzheimer disease / J.Cummings // Neurology.- 2007.- Vol.69, № 4 (Suppl.l, July 24).- S.2-3.

173. David, J. Nutt New insights into the role of the GABAA-benzodiazepine receptor in psychiatric disorder? / J. Nutt David //J. of Psychiatry.- 2001.- № 179.-P.390-396.

174. David, J. Nutt. Making sense of GABAA receptor subtypes: is a new nomenclature needed? J. Nutt David // J. of Psychopharmacology.-2005.- Vol. 19.-P.219 220.

175. Davidoff, R.A. Pharmacology of spaticity / R.A.Davidoff // Neurology.-1978.-Vol.28.-P.46.

176. Davidson, J.R. Pharmacologic treatment of acute and chronic stress following trauma / J.R. Davidson // J. Clin. Psychiat.- 2006.- Vol.67, Suppl 2,- P.34-39.

177. Doble, A. New insights into the mechanism of action of hypnotics. / A.Doble // Journal of Psychopharmacology.- 1999.-№ 13, Suppll.-P.l 1-20.

178. Eison, A.S. Buspirone: as a midbrain modulator: anxiolisis unrelated to traditional benzodiazepine mechanisms / A.S.Eison, M.S.Eison // Drug Dev. Res.-1984,- Vol.4.- P.109-119.

179. Eison, M.S. Azapirones: mechanism of action in anxiety and depression / M.S. Eison // Drug Therapy.- 1990.- Aug.- P.3-8.

180. Expression and properties of recombinant alpha 1 beta 2 gamma 2 and alpha 5 beta 2 gamma 2 forms of the rat GABAA receptor. / C. Faure-Halley, D.Graham, S. Arbilla et al. // Eur. J. Pharmacol.- 1993,- № 264,- P.283-287)

181. Eyscn, H.J. Drugs and personality. The effects of stimulant and depressant drugs upon body. / H.J.Eysen, J.A. Easterbrook // J. ment. Sci.- I960.- Vol. 106,-P.831-834.

182. Eysenck, H.J. Experiments with drugs. Studies in the relation between personality, learning theory and drug action / H.J.Eysenck.- Oxford, 1963,- 421 p.

183. Fielding, S. Future prospects of anxiolytic drugs: Industrial Pharmacology. Vol.3, Mount Kisco/ S.Fielding, H.Lai.- New York: Futura Publishing, 1979.- 403 p.

184. Finnerup, N.B. Anticonvulsants in central pain / N.B.Finnerup, H. Gottrup, T.S. Jensen //Expert Opin Pharmacother.- 2002,- № 3.- P.1411-1420.

185. Franz, T.J. Kinetisc of cutaneous drug penetration / T.J. Franz // Int. J. Dermatol.- 1983.- Vol.23, № 3.- P.499-505.

186. Freeman, E.W. A double-blind trial of oral progesterone, alprazolam, and placebo in treatment of severe premenstrual syndrome / E.W. Freeman, K. Rickels, S.J. Sondheimer, M.Polansky // JAMA.- 1995.- № 274,- P.51-57.

187. Gallager, D.W. Bezodiazepines potentional of GABA ingibitory response in the dorsal rathe nucleus / D.W.Gallager //Europ. J. Pharmacol.- 1978.- Vol.49, №1,-P.133-143.

188. Gershon, S. Elison. Anxiolytic profiles. / S.Gershon, S.Arlene // Clin. Psychiatry.- 1983.- Vol.44, № 11 (Sec.2).- P.45-46.

189. Greenblatt, D.J. Benzodiazepines in Clinical Practice / D.J.Greenblatt, R.I.Shader.- New York: Raven Press, 1974.- 305 p.

190. Habib, N.E. Effect of midazolam on anxiety level and pain perception in cataract surgery with topical anesthesia / N.E.Habib, N.M.Mandour, H.G.Balmer // J. Cataract Rcfract. Surg., 2004,- № 30(2), Feb.- P.437-443.

191. Hain, T.C. Pharmacological treatment of vertigo / T.C.Hain, M.Uddin // CNS Drugs.- 2003.- P.85-100.

192. Hamilton, M. The assessment of anxiety states by rating. / M.Hamilton // Br J. Med Psychol.- 1959.- № 32.- P.50-55.

193. Harvey, S.C. Hypnotics and sedatives / S.C.Harvey // Gilman A.G., Goodman L.S. Pharmacological Basis of Therapeutics.- 6th ed.- New York: Macmillan,1980.-P.339-375.

194. Hekimian, L. A controlled stady of placebo, chlordiazepoxide, and chlorpromazine with 30 male schizophrenic patients / L.Hekimian, A.Friedhoff // Dis Nerv Syst.- 1967.- Vol.28, № 10.- P.675-678.

195. Helmchen, H. Die behandlung von psychiatrischen notfallen mit psychopharmaka. / H.Helmchen // Therapiewoch.- 1971.- № 21 (6).- S.413-419.

196. Herings, R.M.C. Chronisch gebruik van slaap en kalemrings-middelen. (RIVM report 319002001) / R.M.C.Herings. //Bilthoven.- 1991.-P.53-59.

197. Higgit, A.C. Clinical management of benzodiazepine dependence / A.C.Higgit, M.H.Lader, P.Fonagy // Br. Med. J.- 1985.- № 291.- P.688-690.

198. Hippius, H. Zur Anwendung von Vedikament-kombinations und Langzeitbehandlung / H.Hippius, K.Kaning, H.Selbach // Rothenburger Gesprach, 1965,- Basel; N.Y.: Karger, 1966.- P.16-21.

199. Int. Clin. Psychopharmacol. / Angst J., Arnrein R., Stabl M. et al. 1996.- t. II.-3,- P. 3-7.

200. Jenilce, M. Clomipramine versus fluoxetine in obsessive-compulsive disorder: a retrospective comparison of side effects and efficacy / M.Jenike, L.Baer, J.Greist //J Clin Pharmacol.- 1990,- № 10.- P.122-124.

201. Jenike, M. Clomipramine versus fluoxetine in obsessive-compulsive disorder: a retrospective comparison of side effects and efficacy / M.Jenike, L.Baer, J.Greist //J Clin Pharmacol.- 1990,- № 10.- P. 122-124.

202. Kalish, R. Sensitization of mice to topical applied drugs. Clonidin and nadolol. / R.Kalish, J.A.Wood, Wille, A.Kydonius // Contact dermatitis.- 1996.- Vol. 35, № 2,- P.76-82.

203. Karobath, M. Molecular basis of benzodiazepine action / M. Karobath // Trends Neurosci.- 1979.- № 2.- P. 166.

204. Khalili, Mohammad Al. Iontophoretic transdermal delivery of buspirone hydrochloride in hairless mouse skin / Mohammad Al.Khalili, Victor M. Meidan, Boeena B. Michniak // The AAPS Journal.- 2003,- Vol.5, № 2,- P. 61-71.

205. Kinetics of fenazepam penetration from transdermal therapeutic system / A.K.Sariev, V.P.Zerdev, G.B.Kolyvanov, S.S.Sologova, A.A.Litvin // Fundamental and Clinical Pharmacology.- 1999,- Vol.13, Suppl.l.- P. 370-371.

206. Lapierre, Y.D. Fenobam: Another anxiolytic? / Y.D. Lapierre, L.K. Oyewumi // Cuit. Ther. Res.-1982.-№31 .-P.95-101.

207. Laux, G. Current status of treatment with benzodiazepines / G.Laux // Nervenarzt.- 1995.- Vol. 66.- P.311-322.

208. Laux, G. Long-term use of benzodiazepines in psychiatric inpatienis / G.Laux, W.Konig// Acta Psychiatr Scand.- 1987.- № 76,- P.64-70.

209. Linden, M. Benzodiazepines substitution in Medical Practice. Analysis of pharmacoepidemiologic. Data Based on Expert Interviews/ M.Linden, H.Gothe // Pharmacopsychiatry.- 1993,- Vol.26, № 4, P. 107.

210. Mackay, C. Problems in measurement in psychophysiological research / C.Mackay, J. Holden//Neurosci. Lett.- 1980,- № 5,- P.263-267.

211. Malizia, A.L. What do brain imaging studies tell us about anxiety disorders?/ A.L.Malizia // J. of Psychopharmacology.- 1999.- № 13,- P.372-378.

212. Mediratta, P.K. Development of differential tolerance to the sedative and anti-stress effccts of benzodiazepines / P.K.Mediratta, K.K.Sharma, J.Rana // Indian J. Physiol. Pharmacol.- 2001,- Vol. 45, № 1,- P. 111-115.

213. Melton, S. Selegiline Transdermal Patch (Emsam) for Major Depressive Disorder / S.Melton // American Family Physician.- 2008.- Vol.77, Issue 4 (February).- P.505-506.

214. Miller, R. Benzodiazepines / R.Miller //Mount Sinai J. Med.- 1983.- Vol.50, № 4,- P.289-294.

215. Mohler, H. Benzodiazepine receptor demonstration in central nervous system/ H.Mohler, T. Okada // Sciencei.- 1977.- Vol.198, № 4319.- P.849-851.

216. National Institute of Mental Health: 12-CGI. Clinical Global Impression / W.Guyo (Ed.) ECDEU Assesment // Manual for Psychopharmacology Rev / Ed. Rockville, Maryland.- 1976.- P.217-222.

217. Neute, С. I. The epidemiology of long -term benzodiazepine use / С. I. Neutel // Intern. Rev. Psychiat.- 2005.- Vol.17, №3.- P.189-197.

218. Neznamov, G.G. Individual variability in the effects of singl-dose tranquilisers in neurotic patients: clinical, electroencephalographic and prognostic aspects. / G.G.Neznamov, V.K.Bochcarev, S.B.Seredenin // Biological Basis of Individual

219. Sensivity to Psichotropic Drugs / eds.: S.B.Seredenin, V.Longo, G.Gavigraghi.-Edinburgh, 1994,- P.151-159.

220. Norman, T.R. Physical treatment of anxiety: the benzodiazepines / T.R.Norman, F.K.Judd, P.F.Marriott, G.D. Burrows // Handbook of anxiety / eds.: M.Roth, R.Noyes, G.D. Burrows.- Amsterdam: Elsevier Science Publishers, 1988.-P.335-385.

221. Percutaneus absortion of clonazepam / L.Celesti, C.Muratsu, M.Valoti et al.// Meth. Expl. Clin. Pharmacol.- 1992.- Vol.14, № 9.- P.701-709.

222. Pharmacological and Clinical Stadies on Valium, a New Psychotherapeutic Agent of Benzodiazepne Class / L.Randall, G.Heinse, W. Schallek et al.// Curr. Ter. Res.- 1961,- Vol.3, № 9.- P.405-425.

223. Pole, P. Naunyn-Schmiedeberg's / P.Pole, W.Haefely // Arch. Pharmacol.-1976,- Bd.294, №1.- S.121-131.

224. Priest, R.G. The Benzodiazepines: a clinical rewiew / Priest R.G. // Benzodiazepines Today and Tomorrow / ed. By R.G. Priest et al.- 1979, P.77-84.

225. Programme on substance abuse. Rational use of benzodiazepines.- Geneva.: WHO. -1996.

226. Quaternary structure of the native GABAa reccptor determined by electron microscopic image analysis N.Nayeem, T. P.Green, J. L.Martin et al. //Journal of Neurochemistry.- 1994,- № 62,- P. 815-818.

227. Relationships between trait and state anxiety and the central benzodiazepine receptor: a PET study / P. Abadie, J.P. Boulenger, K. Benali, et al // Eur. J. Neurosci.- 1999,- Vol.11, № 4.- P. 1470-1478.

228. Report of benzodiazepine Committee / Department of Health and Children.-Dublin, 2002.- 29p.

229. Rickels, К Use of antianxiety agents in anxious outpatients / K.Rickels //Psychopharmaco1.- 1978,- № 58.- P. 1-17.

230. Robertson, J.R. Benzodiazepine abuse: nature and extent of the problem / J.R.Robertson, W. Treasure// CNS Drugs.- 1996,- Vol.5.- P. 137-146.

231. Rosenbaum, J.F. Attitudes toward benzodiazepines over the years / J.F.Rosenbaum //J. Clin. Psychiat.- 2005.- Vol.66, Suppl. 2.- P.4-8.

232. Saletu, B. Anxiolities and beta blockers: evaluation of pharmacodynamics by guantitative EEG, psychometric and physiological variables / B.Saletu, J.Grunberger //Agressologie.- 1981.- № 6,- P.5-16.

233. Salzman, C. Pharmacologic treatment of anxiety disorders in 1989 versus 1996: results from the Harvard/Brown anxiety disorders research program / C.Salzman, V.Goldenberg, S. Bruce // J. Clin. Psychiatry.- 2001.- Vol.62, № 3.-P.149-152.

234. Schwarz, Joseph S. Enhanced Transdermal Delivery of Diazepam by Submicron Emulsion (SME) Creams / Joseph S. Schwarz, Michael R. Weisspapir, Doron I. Friedman // Pharmaceutical Research.- 1995.- Vol.12, № 5.-P.687-692.

235. Sedation with intravenous diazepam / Driscoll E., Smelack Z., Ligthbody P., Fiorucci R.J. //Oral Surgery.- 1972.- № 30.- P.332.

236. Sequence and functional expression of the GABAA receptor shows a ligand-gated receptor superfamily / P. R.Schofield, M. G.Darlison, N.Fujita et al.// Nature.-1987.-№ 328.- P.221-227.

237. Sigel, R.A. Controlled Release: Challenges and strategies / R.A.Sigel; ed. K.Park //ACS Symp. Ser.- 1996.-P.298-300.

238. Singh, S. An Overview of Transdermal Drug Delivery/ S.Singh // Drug Delivery Report, autumn/winter.- 2005.- P.35-40.

239. Snyder, S.H. Benzodiazepine receptors / S.H.Snyder //Psychiatr. Ann.- 1981.-Vol.ll,№ 11.- P. 19-23.

240. Stahl, S.M. Essential Psychopharmacology Nevroscientific Basis and Practial Applications / S.M.Stahl.- Cambridge University Press, 2002.- 601 p.

241. Stembach, L.H. The Benzodiazepines Story /L.H.Sternbach.- Basle, 1978.-5 lp.

242. Swinyard, E. Anticonvulsant Properties of Some Benzodiazepnes / E.Swinyard, A.Castellion // J. Pharmacol. Exptl. Ther.- 1966.- № 151.- 369-375.

243. The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology / A.F.Schtzberg, C.B. Nemeroff, eds.- Washington DC: American Psychiatric Publishing, Inc, 2004,- 1248p.

244. The ESEMed/MHEDEA 2000 Investigators. Prevalence of mental disorders in Europe: results from the European study of the epidemiology of mental disorders (ESEMeD) project // Acta Psychiat Scand.- 2004.- № 109 (Suppl. 420).- P.21-27.

245. The Psychosedative Properties of Methaminodiazepoxide / L.Randall, W.Schallek, G.Heinse et al. //J. Pharmacol.Exp.Ther.- I960.- № 129.- P.163-171.

246. Tony, A. Listening to the past: history, psychiatry, and anxiety / A.Tony// Canad. J. Psychiat.- 2005.- Vol.50, № 7,- P.373-380.

247. Treatment of anxiety using fenobam (a nonbenzodiazepine) in double-blind standard (diazepam) placebo- controlled study / M.C.Pccknold, D.J.Mclure, L. Appeltauer et al. // Clin. Psychopharmacol.- 1982,- № 2,- P.129-133.

248. Triozzi, P.L. Contributions of benzodiazepines to cancer therapy / P.L.Triozzi, D.Goldstein, J.Laszlo //Cancer Invest.- 1988.- № 6.- P. 103-11.

249. Wapler, F. Cardiac and thoracic vascular surgery / F.Wapler // Clin Anaesthiol.- 2003.- Vol.17, № 2,- P.219-233.

250. Wilkosz Meghan F. Transdermal Drug Delivery/ Meghan F. Wilkosz, Robin H. Bogner // U.S. Pharmacist.- 2003.-Vol. 28, № 4.- Электронный ресурс. / /

251. Meghan F. Wilkosz, Robin H. Bogner. -2003. Режим доступа www.pharmacist.com.

252. Williams, D. D. R. Benzodiazepines: time for reassessment / D.D.R.Williams, A McBride //Br. J. of Psychiatry.- 1998.- № 173.- P.361-362.

253. Zaffaroni, A. Therapeutic unplication of controlled drug delivery / A.Zaffaroni // Proc. 6th Int. Congress Pharmacology.- 1975.- Vol.5.- P.53-61.

254. Zung, W.W.K. A rating instrument for anxiety disorders / W.W.K.Zung //Psychosomatics.- 1971,- № 12.- P.371-379.