Автореферат и диссертация по медицине (14.00.30) на тему:Клинико-эпидемиологическое обоснование применения вакцины "ГЕП-А+В-ин-ВАК" для профилактики гепатитов А и В

ДИССЕРТАЦИЯ
Клинико-эпидемиологическое обоснование применения вакцины "ГЕП-А+В-ин-ВАК" для профилактики гепатитов А и В - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Клинико-эпидемиологическое обоснование применения вакцины "ГЕП-А+В-ин-ВАК" для профилактики гепатитов А и В - тема автореферата по медицине
Гордецкая, Елена Львовна Омск 2008 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.30
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-эпидемиологическое обоснование применения вакцины "ГЕП-А+В-ин-ВАК" для профилактики гепатитов А и В

На правах рукописи

¿0И1

Гордецкая Елена Львовна

КЛИНЖО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ВАКЦИНЫ «ГЕП-А+В-ин-ВАК» ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ГЕПАТИТОВ А и В

14 00 30 - эпидемиология 14.00 10-инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0мск-2007

003162828

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор (Омский областной медицинский колледж)

доктор медицинских наук, профессор Сафонов Александр Дмитриевич (Омская государственная медицинская академия Росздрава)

Сгасенко Владимир Леонидович Чуйкова Кира Игоревна

Боровский Игорь Владимирович

Ведущая организация

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « »_2007 г. в_ч на заседании диссертационного совета Д 208 065 03 при Омской государственной медицинской академии (644099, г Омск, ул Ленина, 12)

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке Омской государственной медицинской академии (644099, г Омск, ул Ленина, 12)

Автореферат разослан «__»_2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Р.Н Готвальд

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Проблема вирусных гепатитов, в том числе гепатита А (ГА) и гепатита В (ГВ), занимает особое место в инфекционной патологии человека в связи с высоким удельным весом этих заболеваний в нашей стране и во всем мире Ежегодно первично заражаются ВГВ 50 млн человек и от 1,5 до 2,0 млн умирают от заболеваний печени, связанных с этой инфекцией [Шахгильдян И В. и соавт, 2000, Lavanchy D, 2004] Данная эпидемиологическая ситуация рассматривается как крайне неблагополучная В связи с этим, вопрос о мерах профилактики ГВ принял характер одного из первоочередных В последние годы отмечен существенный рост заболеваемости ВГА на территории РФ Помимо увеличения показателей заболеваемости, отмечается изменение ее возрастной структуры В настоящее время эта инфекция не может рассматриваться, как только педиатрическая проблема, так как со значительной частотой заболевание регистрируется у взрослых [Соринсон С Н 1998, Михайлов М И 2004]

Большую значимость приобрела увеличивающаяся частота микст-гепатитов в последнее десятилетие, что обусловлено широким распространением в популяции персистирующих гепатотропных вирусов в результате активизации преимущественно искусственных «неэволюционных» путей передачи [Шахгильдян И В , 2002, Онищенко Г Г , И В Шахгильдян, М И Михайлов 2003, Жданов К В , Гусев Д А , Чирский В С и соавт ,2003] При этом, отмечается увеличение доли ВГА в составе смешанной инфекции, что сказывается на тяжести заболевания [Т Н Бы-строва 2004, С Н Соринсон 1999, М И Михайлов 2004, Wilhams R 1997] Общепризнанно, что вакцинация является единственным эффективным методом специфической профилактики как ГВ, так и ГА

Одномоментное введение существующих коммерческих моновалентных вакцин против ГА и ГВ регламентировано приказом МЗ РФ № 229 от 27 06 01 Однако комбинированные вакцины против гепатитов А и В имеют преимущества по сравнению с моновалентными, так как в результате введения таких вакцин формируется иммунный ответ к двум вирусным инфекциям, улучшается переносимость препарата из-за сокращения количества вводимого в организм гидрокси-да алюминия и мертиолята, значительно облегчается выполнение плана календарных прививок и как следствие, снижаются расходы на вакцинацию

В настоящее время особо актуальной проблемой представляется создание отечественной комбинированной вакцины для одновременной профилактики ГА и ГВ В связи с этим, ГНЦ ВБ «Вектор» была разработана бивалентная вакцина против гепатитов А и В - «ГЕП-А+В-ин-ВАК», Государственные клинические испытания которой проводились с целью ее официальной регистрация в РФ Ранее в литературе не освещались вопросы, касающиеся иммуногенности, безопасности, клинических особенностей поствакцинального периода при использовании вакцины «ГЕП-А+В-ин-ВАК» Отсутствуют сведения о влиянии данной вакцины на систему клеточного и гуморального иммунитета, синтез некоторых цитокинов

Цель работы: оптимизация подходов к профилактике вирусных гепатитов

А и В

Задачи исследования:

1 Дать характеристику проявлений эпидемических процессов вирусных гепатитов А и В в Томской области (уровень, динамику, территории и группы риска, возрастную структуру)

2 Изучить клинико-лабораторные особенности поствакцинального периода у добровольцев привитых вакциной «Геп-А+В-ин-Вак» наличие общих и местных реакций, изменений гемограммы, показателей биохимического анализа крови (билирубина, тимоловой пробы, ACT, AJIT, глюкозы, общего белка), уровня Ig Е, ЦИК

3 Оценить показатели клеточного (CD-3,CD-4, CD-8, CD-16, CD-72), гуморального иммунитета (Ig G, Ig M, IgA) и цитокинов (INF-a2, TNF-a, IL-1/3, IL-4) в поствакцинальном периоде у добровольцев привитых вакциной «Геп-А+В-ин-Вак»

4 Оценить иммуногенные свойства вакцины «Геп-А+В-ин-Вак» путем определения уровня протективных антител анти - HBS и специфических антител к вирусу гепатита А, при ее использовании для профилактики вирусных гепатитов А и В

5 Разработать рекомендации по применению вакцины «Геп-А+В-ин-Вак» для профилактики вирусных гепатитов А и В

Научная новизна

Впервые даны клиническая и эпидемиологическая оценки эффективности и безопасности вакцины «Геп-А+В-ин-Вак» для профилактики вирусных гепатитов А и В Дана эпидемиологическая характеристика вирусных гепатитов А и В на территории Томской области в современных условиях. Изучены показатели клеточного, гуморального иммунитета и цитокинов в поствакцинальном периоде у добровольцев, привитых вакциной «Геп-А+В-ин-Вак» на фоне вакцинального процесса Определена иммуногенность вакцины «Геп-А+В-ин-Вак»

Практическая значимость работы.

Результаты проведенных исследований служат основанием для разрешения использования вакцины «Геп-А+В-ин-Вак» для профилактики вирусных гепатитов А и В

На основании полученных результатов разработаны рекомендации по применению у взрослых лиц (с 18 лет) вакцины «Геп-А+В-ин-Вак» для профилактики вирусных гепатитов А и В

Положение, выносимое на защиту:

Вакцина «Геп-А+В-ин-Вак», предназначенная для профилактики вирусных гепатитов А и В, является безопасной, характеризуется малой реактогенностью, высокой иммуногенностью и может быть рекомендована к практическому применению у взрослых лиц

Апробация материалов диссертации: Основные положения диссертации были представлены в материалах Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусный гепатит В - диагностика, лечение и профилактика» (Москва, 2004), Международной конференции «Развитие международного сотрудничества в области изучения инфекционных заболеваний» (Новосибирская область, Сосновка, 2004), Всероссийской конференции «Эпидемиология, лабораторная диагностика и профилактика вирусных инфекций» (Санкт-

Петербург, 2005), 8th Korea - Russia International Symposium on Science and Technology (Tomsk 2004), юбилейной научно-практической конференции, посвященной 110-летию кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии им С М Кирова «Инфекционные болезни проблемы здравоохранения и военной медицины» (Санкт-Петербург, 2006), Российско-Германской конференции Форума Коха-Мечникова «Туберкулез, СПИД, вирусные гепатиты, проблемы безопасности крови и менеджмент в здравоохранении» (Томск, 2007), Российской научной конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (Санкт-Петербург, 2004), конференции «Актуальные вопросы социально значимых вирусных инфекций» (Санкт-Петербург, 2005) Материалы докладывались, и обсуждались на межрегиональной научно-практической конференции «Вопросы эпидемиологии, клиники, диагностики и профилактики вирусных гепатитов» (Томск, 2004, 2005гг )

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 2 — в журналах, рекомендованных ВАК для кандидатских диссертаций

Внедрение результатов исследований. Материалы проведенных исследований включены в учебный процесс на кафедре инфекционных болезней ФПК и ППС Сибирского государственного медицинского университета При участии кафедры инфекционных болезней ФПК и ППС СибГМУ Росздрава проведены контролируемые государственных клинические испытания (полевые клинические испытания) вакцины «Геп-А+В-ин-Вак» Результаты исследования представлены в ГИСК им JIА Тара-севича для разработки научно-технической документации на вакцину «Геп-А+В-ин-Вак»

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста. Состоит из введения, трех глав, содержащих обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, приложения Работа иллюстрирована 15 рисунками и 19 таблицами. Библиография включает 230 отечественных и 70 источников иностранных авторов

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Сибирского государственного медицинского университета, номер государственной регистрации 0120 0 602078

Личный вклад автора в проведенное исследование. Весь материал, представленный в диссертации, собран, обработан и интерпретирован лично автором

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Заболеваемость населения ГА и ГВ в г Томске и Томской области изучалась по материалам официальной регистрации (форма 2) в Управлении Роспотребнадзора по Томской области за период с 1991 по 2005 г г Анализ заболеваемости проводился с использованием традиционных алгоритмов ретроспективного эпидемиологического анализа с изучением структуры, уровня, многолетней и внутригодовой динамики заболеваемости, возрастным и социальным группам населения [Готвальд Р Н, Ста-сенко В JI, 2002] В работе были использованы описательно-оценочные, аналитические (случай-контроль) и экспериментальные (контролируемый эксперимент) эпиде-

миологические исследования

Изучение клинических особенностей течения острого вирусного гепатита А (ОВГА) проводилось на базе инфекционного отделения Муниципального клинического лечебного учреждения (МКЛПУ) «Городская больница №3» и детской инфекционной больницы (ДИБ) им Г Е Сибирцева

Эпидемиологическая характеристика микст-гепатитов в Томской области дана по результатам серологического мониторинга, который проводился на базе вирусологической лаборатории ФГУЗ Центра гигиены и эпидемиологии в Томской области за период 2001-2005

Клинические исследования включали изучение поствакцинального периода путем наблюдения за вакцинируемыми в течение 7 дней после каждого этапа вакцинации - (осмотр, термометрия)

Изучение реактогенности и иммуногенности вакцины «Геп-А+В-ин-Вак» проводилось в условиях контролируемых Государственных клинических испытаний (полевые клинические испытания) в 2003-2004 г г в соответствии с положениями биологической и медицинской этики при испытании новых вакцин (Хельсинская декларация, принятая XVII сессией Всемирной ассамблеи здравоохранения (1964 г ) и пересмотренная на XXIX сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения (1975 г), Федеральный Закон от 22 06 98 N86 ФЗ "О лекарственных средствах"), после получения положительного решения этического комитета ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава №238 от 04 05 2005 г, и информированного согласия добровольцев на проведение вакцинации и последующее наблюдение

Объектом исследования являлись здоровые серонегативные добровольцы в возрасте от 18 до 45 лет Перед формированием групп был проведен скрининг сывороток крови от 358 человек с целью определение наличия или отсутствия анти - ВГА, анти- НВб и анти-ВГС Из 114 добровольцев случайным образом были сформированы две сопоставимые по возрасту и полу группы

В основную входили 59 человек, прививаемые бивалентной вакциной против гепатитов А и В «Геп-А+В-ин-Вак». Контрольная группа - 55 человек, получившие одномоментную вакцинацию вакцинами против гепатита В рекомбинантной (НПК «Комбиотех» г Москва) и концентрированной очищенной инактивирован-ной вакциной «Геп-А-ин-Вак» («Вектор-БиАльгам» п Кольцово, Новосибирская обл) против гепатита А Дивакцина «Геп-А+В-ин-Вак вводилась внутримышечно в дозе 1 мл в дельтовидную мышцу по схеме 0, 1, 6 месяцев Моновакцины против гепатитов А и В вводились одномоментно внутримышечно в разные дельтовидные мышцы Вакцина «Геп-А-ин-Вак», вводилась двукратно в дозе 1 мл по схеме 0, 6 месяцев Вакцина против гепатита В вводилась трехкратно по схеме 0, 1,6 месяцев

Сравнительная оценка вакцин осуществлялась в условиях контролируемых эпидемиологических испытаний, предусматривающих случайность формирования групп наблюдения, шифровку препаратов, шифровку сывороток, полученных от привитых лиц, а также постановку иммунологических реакций в независимых лабораториях с последующей дешифровкой материала. Реактогенность вакцин оценивали согласно МРТУ-42 Изучение иммуногенной эффективности бивакцины проводили путем сопоставления результатов трехкратного определения специфических антител к вирусу гепатита А и НВв-антигену в сыворотках крови людей до вакцинации, че-

рез месяц после второй и через месяц после третьей вакцинации

Показатели клеточного (CD-3.CD-4, CD-8, CD-16, CD-72), гуморального иммунитета (Ig G, Ig M, IgA), цитокины (INF-a2, TNF-a, IL-1/3, IL-4), биохимический анализа крови, концентрацию Ig Е, ЦИК определяли у добровольцев обеих групп до и через 30 суток после третьего этапа вакцинации Гематологические изменения оценивались до и через 72 часа после первой вакцинации

Определение протективных антител анти-HBs и анти-ВГА в сыворотках крови иммунизированных проводилось методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием количественных иммуноферментных диагностикумов «Вектогеп А-антитела» серия №55 производства ДГУ ЭПП «Вектор-БиАльгам» и «Вектогеп HBsAg-антитела» серия №47 производства ЗАО «Вектор-Бест» Антигенную активность вакцины оценивали по следующим показателям частота се-роконверсий (в %) и уровень титров специфических антител к вирусам ГА и ГВ, выраженный в мМЕ/мл За показатель сероконверсии после вакцинации принимали значение концентрации анти-ВГА выше 20 мМЕ/мл, а значение концентрации анти-HBs выше 10мМЕ/мл Исследование проводилось в ИФА лаборатории Новосибирского центра по профилактике и борьбе со СПИДом

Дня обследования использовали общепринятые биохимические показатели и тесты уровень билирубина и его фракций, содержание общего белка, АСТ, АЛТ, тимоловую пробу Определение концентрации гемоглобина, СОЭ, содержания лейкоцитов в периферической крови, подсчет лейкоцитарной формулы проводили стандартными гематологическими методами [Меньшиков В В, 1987]

Для оценки реакции клеточного звена иммунитета у привитых определяли CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+, CD72+ лимфоциты иммуноцитохимическим методом с использованием реагентов фирмы «Dako» (Дания). Определение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови осуществляли с помощью полиэтиленгликоля методом преципитации Определение концентрации сывороточных иммуноглобулинов JgM, JgG, JgA с целью оценки состояния гуморального иммунитета по G Manchim (1965) определяли методом турбидиметрии на биохимическом анализаторе ФП-901М Концентрацию сывороточного иммуноглобулина JgE тестировали методом ИФА с помощью набора «JgE - ИФА -БЕСТ - стрип» производства ЗАО «Вектор Бест» Уровень цитокинов в сыворотке крови устанавливали при помощи наборов для ИФА в соответствие с рекомендации фирмы-изготовителя Использовались следующие наборы для определения INF-a2, IL-4 («Протеиновый контур», Санкт-петербург, Россия), для определения TNF-a, IL-1/3 («Вектор-Бест», Новосибирск, Россия)

Статистическую обработку данных проводили с помощью Microsoft Excel 2000 Математический анализ, построение графиков и гистограмм проводили с использованием ряда процедур математической статистики из пакета программ Statistica 6.0 (StatSoft, Inc.) Вычисляли средние арифметические (М), стандартные ошибки среднего арифметического (m), среднеквадратическое отклонение (а) Сравнение двух независимых (несвязанных) групп по количественному признаку осуществлялось с использованием t-критерия Стьюдента (Г.Ф Лакин, 1980] В случаях, когда распределение отличалось от нормального, использовали непараметрические критерии (ф Фишера, Манна-Уитни) При сравнении двух независимых групп по бинарному признаку производился аншшз таблиц сопряжённости с использова-

7

нием классического критерия х2 по Пирсону, в том числе с учетом поправки Йейтса. Для оценки связи между изучаемыми явлениями применялся корреляционный анализ (коэффициенты корреляции Пирсона, Спирмена). При проверке статистических гипотез критический уровень значимости принимался равным 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Данные ретроспективного анализа заболеваемости вирусными гепатитами показывают, что до 1963 года в Томской области раздельной регистрации этих заболеваний не было, с 1963 года в области была введена отдельная регистрация инфекционного и «сывороточного» гепатитов. В дальнейшем эти нозологические формы были заменены на вирусный гепатит А и вирусный гепатит В. В структуре заболеваемости ОВГА преобладал над ОВГВ до 1995 года, так в 1991 году на долю ОВГА приходилось 92,7%, тогда как на долю ОВГВ только 7,3%.

Анализ многолетней динамики заболеваемости ОВГА за период с 1991 по 2005 гг. выявил ряд закономерностей. Регистрируемая в Томской области заболеваемость ОВГА имела чётко выраженную тенденцию к снижению при сохранении цикличности. Рис. 1 демонстрирует динамику заболеваемости населения ОВГА в Томской области в сравнение с аналогичными показателями РФ.

□ Томска« область ■ Российская Федерация

- 0,832 И® - 0,804

1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

Рис. 1. Динамика заболеваемости населения гепатитом А в Томской области и РФ за период 1991-2005 гг. (на 100 тыс. населения)

Максимум заболеваемости ВГА в Томской области был зафиксирован в 1991 г. и составил 1675 случаев (153,3 на 100 тыс. населения). За период с 1991 по 2005 г. в динамике заболеваемости населения Томской области ОВГА выделено 4 периода. В первые три года наблюдения (1991-1993) отмечалось снижение заболеваемости со 153,3°/оооо до 56,35°/оооо (Тсн.= -51,5%; р<0,05). С 1993 по 1995 г, напротив, заболеваемость возросла до 90,21 на 100 тыс. населения (Тпр.= 24,4%; р<0,05). В дальнейшем отмечалось снижение уровня заболеваемости с миниму-

мом в 1999 г, когда было зарегистрировано 65 случаев ВГА (6,83 на 100 тыс населения, Тсн = -49,4%, р<0,05) В последний семилетний интервал заболеваемость ОВГА имела выраженную тенденцию к повышению с пиком в 2005 году (Тпр -37,1%; р<0,05) В 2005 г зарегистрировано 643 случая вирусного гепатита А (69,45 на 100000 населения), что в 4,4 выше уровня 2004 г Среднемноголетний уровень заболеваемости ОВГА на территории Томской области за указанный период был ниже аналогичного показателя по РФ Так в Томской области он составил 46,5±10,8, а по РФ - 68,5±9,2 на 100 тыс населения (р<0,05) Однако в 1991 и 2005 годах интенсивный показатель заболеваемости ОВГА превысил таковой по территории РФ в 1,7 и 2,3 раза соответственно Причиной цикличности, возможно, являются колебания коллективного иммунитета Так по данным Т Н Быстровой (2004), снижение уровня заболеваемости ГА происходит при достижении в популяции 70%-го порога иммунных к ВГА лиц. В ряде регионов РФ, в 2004 - 2005 гг также отмечен существенный рост заболеваемости ВГА, носивший в ряде регионов (Тверская область, Нижний Новгород, С-Петербург) характер крупных вспышек [И В Шахгильдян 2006] Среднемноголетний уровень заболеваемости в Томске статистически не отличался от аналогичного показателя по сельской местности 51,3±11,6 и 53,68±16,2 на 100 тыс населения соответственно (р>0,05), хотя в отдельные годы уровень городской заболеваемости был выше Так в1996г заболеваемость городского населения была выше в 1,5 раз, в 2000 - в 1,8 раз, в 2005-в 1,5 раза

Анализ внутригодовой динамики заболеваемости свидетельствовал о наличии выраженной сезонности с началом подъёма заболеваемости в конце августа, пиком в октябре, окончанием в январе (рис 2)

I

Рис 2 Внутригодовая динамика заболеваемости населения ОВГА в Томской области в 1991-2005 гг (по индексам сезонных колебаний)

В общей структуре вирусных гепатитов ОВГА занимал третье место, уступив показателям носительства ВГС, HBsAg и составил 11% (рис. 3). В 1991 году на долю ОВГА приходилось 92,7%, тогда как в период с 1995 года она стала сокращаться, достигнув минимума в 1999, когда составила 10,35%. Рост заболеваемости этой инфекцией в 2005 году привел к изменению этиологической структуры острых вирусных гепатитов в г. Томске. Так в 2005г. доля ОВГА составила 87,9%, ОВГВ - 7,6%, ОВГС - 4,5%

носительство ВГС

39%

ХВГС 5%

носительство ВГВ

30%

Рис.3. Структура заболеваемости населения Томской области различными видами и формами клинического течения вирусных гепатитов за период 1991-2005 г.г. (в %)

Анализ заболеваемости ОВГА в разных возрастных группах за период с 1991 по 2005 годы свидетельствует, что за исследуемый период среднемноголет-ний показатель заболеваемости взрослых составил 31,12±6,2, тогда как у детей до 14 лет - 100,56±2,7 (р<0,05). Наибольший риск заболевания ОВГА имели дети в возрасте от 3 до 6 лет, интенсивный показатель в этой группе составил 140,1°/оооо; в возрасте 7-14 лет - 135,1°/оооо- Неорганизованные дети болели чаще организованных в 1,2 раза (показатели 158,0°/оооо и 127,4°/оооо, соответственно). Среди взрослых, заболевших ОВГА, преобладали лица в возрасте от 18 до 35 лет (66,6%), от 36 до 50 лег (23,4%). Тем не менее, отмечена выраженная тенденция к увеличению доли взрослого населения в многолетней динамике заболеваемости ОВГА. Так, если в 1991 г. соотношение показателей заболеваемости взрослых и детей составляло 1:5,3, то в 2005 году это соотношение - 1:1,8. Полученные данные коррелировали с показателями заболеваемости ОВГА в РФ [Каира А Н 2000].

При изучении эпидемиологического анамнеза заболевших детей, выявлен преимущественно контактно-бытовой путь передачи вируса гепатита А (54,6%). При изучении эпидемиологического анамнеза взрослых установлено, что 54,5%

10

пациентов указали на контакт с больными ОВГА У 10,2% взрослых выявлялись семейные случаи заболевания

Среди взрослого населения наиболее поражаемым контингентом оказались неработающие (показатель заболеваемости - 74,4°/оооо), в том числе пенсионеры, домохозяйки лица без определенного места жительства, студенты ВУЗов и техникумов Вакцинопрофилактика ГА в Томской области не осуществлялась.

Клиническое течение ОВГА у взрослых в 2005 г., характеризовалось преобладанием среднетяжёлых форм болезни (89%). У 3,2% диагностирован холе-статический вариант ОВГА Аналогичные данные были получены и другими авторами [Лебедев В В.с соавт 2000, Бондаренко А Л , 2000 Шмавонян М В с со-авт 2000, Матрос О В. 2006] Кроме того, ОВГА зачастую сочетался с другими вирусными гепатитами (острыми и хроническими) Среди больных ОВГА микст-инфекция была отмечена у 11,7% от числа госпитализированных. У 3-х пациентов ОВГА + острый вирусный гепатит Е, у 1- ОВГА + острый вирусный гепатит С (ОВГС), у 1- ОВГА + хронический вирусный гепатит В (ХВГВ)+Д+С, у 11-ОВГА +ХВГВ+ С, у 13- ОВГА +хронический вирусный гепатит С (ХВГС), у 7-ОВГА + ХВГВ. За период с 1994 по 2005 гг от ОВГА погибли 6 человек Все пациенты, погибшие от ОВГА, имели отягощенный преморбидный фон в виде хронических заболеваний печени Так в одном случае ОВГА сочетался с циррозом печени смешанной этиологии, в трёх - с ХВГВ, в двух с ХВГС

В настоящее время учёт заболеваемости микст-гепатитами не ведется, так как ведётся отдельно по каждой нозологической форме Вследствие чего представлял интерес анализ маркёрного спектра лиц, позитивных по к ВГА на наличие маркеров других вирусных гепатитов За период 2001-2005 г г было выявлено 1274 позитивных в отношение ^М к ВГА сыворотки В 10,6% случаев в них также выявлялись маркёры гепатита В, в 4,2% - гепатита С, в 5,5% - В и С одновременно, в 0,9% - В, С и Д Кроме того максимальное количество сывороток, позитивных в отношении маркёров нескольких вирусных гепатитов принадлежало лицам в возрасте от 19 до 30 лет, на втором месте находилась возрастная группа 30 - 39 лет

Эпидемиологическая ситуация по ГВ в Томской области характеризовалась как неблагополучная До 2000 года учитывалась заболеваемость острым вирусным гепатитом В и общее количество «носителей» HBsAg В период с 1991 по 1995 гг отмечался медленный рост обоих показателей (рис 4 ) Так темп прироста заболеваемости ОВГВ за этот период составил 57,0% (р<0,05) Этот же показатель для «носительства» НВбА§ -14,4% В 1995 г был зафиксирован резкий подъем заболеваемости ОВГВ (105 на 100 000 населения), что связано, вероятнее всего, с распространением опийной наркомании С 1996 по 2005 годы уровень заболеваемости ОВГВ снижался, достигнув минимального значения в 2005 г - 7,3 на 100 000 населения (Тсн = -21,2%, р<0,05) Аналогичной была в этот период динамика показателей «носительства» НВвА§ (Тсн = -6,5%, р<0,05) Учёт заболеваемости ХВГВ стал проводиться с 2000 г С этого времени отмечается тенденция к его росту (Тпр = 8,8%, р<0,05) Стабильное превышение показателей носительства HBsAg над показателем ХВГВ свидетельствует в первую очередь о недостаточном уровне обследования данной категории лиц, так как в подавляющем большинстве случаев у «носителей» вируса гепатита В можно выявить ХВГВ с разной степенью активности

250 0

200,0

| 150,0 -

100 0

50 0 -

88, S

-41 - .¿5,0

1931 1992 1983 1994 199Б 1999 1997 1998 1999 2090 2001 2002 2003 2004 2005

- ХВГВ —■—ОВГВ —ét— Носители HBsAg

Рис 4 Динамика заболеваемости населения различными формами HBV-инфекции в Томской области за период 1991 - 2005 гг (на 100 тыс населения)

Оценка динамики заболеваемости различными формами НВУ-инфекции по Томской области и Российской Федерации, позволила судить о том, что показатели заболеваемости как ОВГВ, так и хроническими формами НВУ-инфекции в области, в целом отражает тенденцию в РФ (рис 5)

120

105,1

РФ

Томская об л

1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

Рис 5 Динамика заболеваемости населения острым вирусным гепатитом В в Томской области и РФ за период 1991-2005 г г (на 100 тыс населения)

Во временной интервал с 1993 по 1998 годы, уровень заболеваемости ОВГВ в области превышал аналогичный показатель по РФ. Так в 1995 году заболеваемость превысила среднероссийский показатель в 3 раза К 1999 году показатели заболеваемости различались незначительно и, в дальнейшем имели выраженную тенденцию к снижению. Динамика заболеваемости хроническими формами НВУ-инфекции также отражает общероссийскую тенденцию к снижению. Тем не менее, уровень «носительства» в Томской области (106,3±5,4°/оооо) стабильно превышает аналогичный показатель по РФ (75,8±5,5°/оооо) на 20 — 25% и продолжает оставаться высоким (р<0,05) При анализе возрастной структуры заболеваемости, выявлены следующие закономерности Заболеваемость ОВГВ среди взрослых всегда превышала таковую среди детей среднемноголетний уровень детской заболеваемости составил 0,95±0,22 на 100 ООО населения В то же время в 1995 г уровень детской заболеваемости возрос в 3,1 раза, по сравнению с 1994 г , и составил 2,57 на 100 000 населения, что можно объяснить вовлечением подростков в употребление психоактивных препаратов Среднемноголетний уровень заболеваемости ОВГВ у взрослых составил 45,57±9,4 Уровень заболеваемости хроническими формами НВУ-инфекции также был выше у взрослых. Частота «вирусоносительства» у детей составил 1,4±0,1, тогда как у взрослых -165,36±12,3 Среди заболевших преобладают лица в возрасте 15-19 лет (15,1±3,1%) и 20-29 лет (15,6±3,7%)

При анализе распределения заболеваемости в социально- профессиональной группе установлено, что 33,8±6,1% от общего числа заболевших составляет неработающее население 29,4±4,2% - прочие контингента В 2005 г увеличился удельный вес студентов в структуре заболевших в 2,2 раза и составил 10,2% (6,б±2,3%) При анализе путей инфицирования, установлено, что в разные годы доля неустановленного пути заражения составляла от 27,9 до 51,7% Из установленных путей передачи в последние годы доминировал половой путь (22% - 2005 год) Передача вируса гепатита В (ВГВ) при внутривенном употреблении наркотиков имела тенденцию к сокращению (с 40% в 2002 году до 14,8% в 2005)

Среди причин, влияющих на уровень заболеваемости вирусным гепатитом В, решающую роль оказывает вакцинопрофилактика На начало 2005 г, охват прививками детей первого года жизни составил 95% Дети в возрасте до 11 лет привиты на 44%, старше 12 лет - на 28 5%. Охват прививками взрослого населения составил всего 0,8%

В ходе оценки безопасности и эффективности вакцины «Геп-А+В-ин-Вак» было установлено, что в поствакцинальном периоде местные реакции (табл 1) в основном проявлялись непродолжительной и незначительной болезненностью в месте инъекции Их число в основной группе на разных этапах вакцинации варьировало от 20,3 до 36,3%. В единичных случаях отмечали гиперемию, инфильтраты Все местные реакции имели слабовыраженный характер и сохранялись в течение 1 - 2 дней Число местных реакций в группе добровольцев, привитых моновакцинами, было выше, причем местные реакции в основном возникали на введение моно-вакцииы гепатита В (р<0,05) Общая температурная реакция в виде субфебрилитета (37 - 37,2°С) отмечалась у 20,3-3,6%-добровольцев и наблюдалась в течение 24 -48 часов Чаще температурная реакция отмечалась на первое введение дивакцины (р<0,05)

Частота и характер поствакцинальных реакций у добровольцев

Симптомы «ГЕП-А+В-ин-ВАК» «ГЕП-А-ин-ВАК» и вакцина проти-ив гепатита В «Комбиотех»

1 введение (п=59) 2 введение >=59) 3 введение (п=5_9) 1 введение (п=55) 2 введение (п=551 3 введение (п=53)

Абс % Абс % Абс % Абс % Абс % Абс %

Болезненность 12 20,3 16 27,1 20 33,8 3* 5,4 14** 25,4 19* 35,8

4#* 3,6 11** 20,8

Гиперемия без инфильтрата 1 1,7 1* 1,8 2** 3,6 3* 5,7

8** 14,5 2** 3,8

Инфильтрат диаметром до 2,5 см 1 1,7 2 3,3 1* 1,8 3** 5,4 5* 9,4

2** 3,6 3** 5,7

Инфильтрат от 2,5 см 1,8

Повышение температуры от 37,0 до 37,5°С 12 20,3 8 13,5 2 3,3 6 10,9 3 5,4 3 5,4

Недомогание 8 13,5 2 3,3 2 3,3 6 10,9 3 5,4 2 3,7

Головная боль 5 8,4 1 1,6 2 3,3 4 7,2 2 3,6 1 1,8

Тошнота 2 3,3 - - - - 1 1,8 1 1,8 - -

Примечание * - место введения вакцины против гепатита А

** - место введения вакцины против гепатита В

Другие общие реакции (недомогание, головная боль) были слабовыражен-ными, кратковременными и наблюдались у 5,1% - 25,4% добровольцев на фоне повышения температуры тела При сравнительном анализе реактогенности отмечено, что в основной группе местные и общие реакции качественно не отличались от таковых у привитых моновакцинами Только у одного добровольца в ответ на I введение вакцины ГВ был выявлен инфильтрат диаметром 3 см, что позволило расценить данную реакцию, как средиетяжелую Поствакцинальных осложнений в обеих группах отмечено не было Имеющиеся данные о реактогенности моновалентных вакцин «ГЕП-А-ин-ВАК» и «Комбиотех», подтверждают хорошую переносимость и безопасность данных препаратов [М А Горбунов, 1999, Икоев В Н, 1999, Борисова В Н, 1999; Павлова Л И, 1996]

Результаты оценки иммуногенных свойств дивакцины «Геп-А+В-ин-Вак» представлены в таблицах 2 и 3 Частота сероконверсий к ВГА и ВГВ после трех вакцинаций составила 100% При этом показано, что у большинства добровольцев группы наблюдения анти-НВэ (72,7%) после завершенной вакцинации определялись в высоких титрах (выше 1000 мМЕ/мл) (таблица 3), а антитела к вирусу гепатита А в титрах выше 1000 мМЕ/мл определялись у 90,9% добровольцев (таблица 2) В группе контроля, после трех вакцинаций, сероконверсия отмечена также у 100% привитых, но высокие титры анти-НВв регистрировались лишь у 65,5% добровольцев, а высокие титры анти-ВГА - у 23,5%.

Результаты определения антител к вирусу гепатита А (анти-ВГА) у привитых

вакциной «ГЕП-А+В-ин-ВАК» и моновакцинами: «ГЕП-А-ин-ВАК» _и «Комбиотех» после второй и третьей вакцинации__

Группы привитых Кол-во исследованных сывороток Величина титров анти-ВГА (мМЕ/мл) Показатели сероконверсии

сггриц 1020 21100 1011000 >1000 абс %

% % % % %

«Геп-А+В-ин- ВАК» после 2-го введения 55 3,6 - 21,8 54,6 20,0 53 96,4*2,5

после 3-го введения 55 - - 1,8 7,3 90,9 55 100±6,8

Моновакцины против ВГАиВГВ после 2-го введения 49 16,3 12,2 42,9 28,6 - 41 83,7±5,3

после 3-го введения 47 2,1 2,1 10,6 61,7 23,5 46 97,9±2,1

Таблица 3

Результаты определения антител к HBsAg у привитых вакциной «ГЕП-А+В-ин-ВАК» и моновакцинами «ГЕП-А-ин-ВАК» _и «Комбиотех» после второй и третьей вакцинации_

Группы привитых Кол-во исследованных сывороток Величина титров анти-HBs (мМЕ/мл) Показатели сероконверсии

отриц 10100 101500 5011000 >1000 абс %

% % % % %

«Геп-А+В-ин- ВАК» после 2-го введения 55 5,5 40,0 32,7 12,7 9,1 52 94,5±ЗД

после З-го введения 55 - 3,6 и,о 12,7 72,7 55 100±6,8

Моновакцины против ВГА и ВГВ после 2-го введения 49 10,2 55,1 28,6 4,1 2,0 44 89,8±4,3

после 3-го введения 47 - - 12,8 21,3 65,9 47 Ю0±7,8

Превалирующие показатели иммуногенности дивакцины (в отношении к анти-ВГА) можно объяснить её трехкратным применением в сравнении с двукратным применением моновакцины гепатита А в контрольной группе. Третье введение вакцинного компонента ВГА в составе дивакцины «ГЕП-А+В-ин-ВАК», носило характер бустерной дозы, усиливающей иммуногенез в отношение выработки специфических антител к ВГА Данный эффект, при использовании других инак-тивированных вакцин против ВГА, многократно описан в литературе [Карпович А Г 1995, Рихтер В В, Носкова А В 2000, F Andre et al, 2002] Появление более высоких титров анти-HBs у привитых комбинированной вакциной можно объяснить адъювантным действием вакцинных компонентов [Таточенко В. К 2003]

При проводимом через 72 часа после вакцинации исследовании общего анализа крови, как в I, так и во II группе не было отмечено его патологических изменений Результаты определения биохимических показателей до и после (через 30 суток) вакцинации у привитых обеих групп показали отсутствие статистически достоверных изменений таких показателей как глюкоза, билирубин, тимоловая проба, общий белок, ACT, АЛТ Это не противоречит ранее полученным данным об отсутствии гепатотоксического эффекта вакцин, использующихся в настоящее время для профилактики ВГА И ВГВ [И Л Соловьёва, 2005].

При оценке показателей клеточного иммунитета, полученных до вакцинации, абсолютные значения CD4+, CD8+, CD3+, CD72+, CD 16+ были в пределах региональных и возрастных норм у всех добровольцев (табл 4)

Таблица 4

Показатели клеточного, гуморального иммунитета и цитокинов у привитых

вакциной «ГЕП-А+В-ин-ВАК» и моновакцинами против ВГА и ВГВ (Х+т)

Группы Показатели «ГЕП-А+В-ин-ВАК» Моновакцины ВГА и ВГВ

До вакцинации после До вакцинации после

CD72+ (N=150-400) 384,15+34,3 556,2+35,2* 402,03±26,6 542,4±30,1*

CD3+ (N=950-1800) 957,4±78,1 990,65±62,6 963,4±35,6 980,1±28,3

CD8+ (N=459-850) 446,5+39,8 552,78±48,8 450,8±26,6 510,3+20,5

CD4+ (N570-1100) 538,79+25,7 637,9+39,4* 527,2±18,2 676,5±21,7*

CD 16+ (N180-420) 222,5+26,5 349,6+19,9* 271,5±12,0 416,6+14,5*

ФИО (N 0-2,5) 1,54±0,3 2,1+0,6 2,04±0,22 2,33±0,5

ИФНо-2 (N 0-50) 16,79+2,8 18,69±4,1 20,9±6,1 21,5±4,5

ИЛ 1/3 (N 0-50) 29,3+5,4 27,27+6,8 31,6±7,0 34,5±7,1

ИЛ 4 (N 0-50) 22,17±6,0 21,95+7,1 31,9±5,3 33,9+6,2

IgA (N=0,9-4,5 г/л) 1,98+0,24 2,44±0,3 2,09±0,4 2,31±0,17

IgM (N=0,6-2,5 г/л) 1,14+0,12 1,01+0,2 1,1+0,09 1,1+0,11

IgG (N=8-18 г/л) 10,11+2,3 10,71±1,8 11,74+1,8 10,5±2,2

IgE (N=20-100 МЕ/мл) 94,83+11,6 124,9±14,8 90,75±16,5 108,13+19,6

40,87±8,4 42,16+10,1 28,97+4,1 26,66+6,0

ЦИК (N=40-100 ео п) 57,5+ 12,6 71,27+14,8 53,5±10,0 64,9±12,3

Примечание *р<0,05

Через 30 дней после введения вакцин у привитых как I, так и II групп было выявлено существенное увеличение количества С1Э4+, СБ 16+, СБ72+ лимфоци-

тов (р<0,05) Тем не менее, показатели, полученные после вакцинации, не выходили за пределы региональной нормы Обращает на себя внимание то, что у привитых обеих групп происходило значительное увеличение содержания СБ72+ лимфоцитов Так у привитых I группы данный показатель возрос в 1,5 раза по сравнению с фоновым значением (р<0,05) Аналогичной была динамика изменения содержания СР72+ во И группе до вакцинации (р<0,05) Было отмечено превышение абсолютных значений СР72+ в обеих группах по сравнению с региональной нормой Оценка показателей клеточного иммунитета свидетельствовала о том, что в ходе вакцинального процесса происходит поликлональная активация имунокомпетентных клеток, что неоднократно описывалось в литературе [С И Карпочева, 1998] Увеличение содержания С072+ свидетельствует об активации В-звена иммунитета в ходе вакцинального ответа [Леонова Г Н., 2005, Буковская С Н, 1983] Повышение количества СЮ16+ на фоне иммунизации вакциной для профилактики ВГВ «Комбиотех» было также описано ранее [Соловьева И Л 2003, 2005] и является закономерным явлением эффекторной фазы иммунного ответа Концентрация А, 1§М, lgG, в сыворотке крови добровольцев обеих групп после вакцинации не изменилась (р>0,05) Итоговые значения не выходили за пределы нормы

Иммуномодулирующее действие разных вакцин в настоящее время изучают с позиций современных представлений о гетерогенности механизмов иммунного ответа С этой целью исследовалось показатели цитокинов ШР-а2, ТЫБ-а, 1Ь-!Д 1Ь-4 Изменения исходного уровня данных показателей у волонтёров зафиксировано не было Регистрируемые показатели уровня 1№-а2 как до, так и после вакцинации находились в пределах нормы (0 - 50 пкг/л) Через 30 суток после вакцинации в обеих группах регистрировалась тенденция к увеличению его содержания (р>0,05) После вакцинации отмечена тенденция к повышению уровня ЮТ-а в I и Пгруппе (р>0,05) Итоговые значения уровня Т№-а у привитых обеих групп не выходили за границы нормы (0 - 2,5 пкг/мл) Исследование уровня 1Ь-1/3 и 1Ь-4 до вакцинации не показало их отклонений от нормы (0 - 50 пкг/л) После вакцинации, как в I, так и во II группе изменения данных показателей по сравнению с исходным уровнем не было зарегистрировано (р>0,05) Суммируя полученные результаты, можно сделать выводы, что под воздействием исследуемых вакцинных препаратов в поствакцинальном периоде происходила стимуляция фагоциарно-макрофагального звена, о чём свидетельствовала тенденция к повышению уровня ТОТ-а. Отсутствие повышения 1Ь-4, на фоне усиления Т-хелперного ответа, свидетельствует об отсутствие аллегризирующего эффекта вакцинации Данный эффект был описан разными авторами после вакцинации разными типами вакцин, в том числе и моновакцин для профилактики ВГА и ВГВ [ЖелезниковаГ Ф , 2000, Медуницын Н В., 2001, ШурминаИ А, 2005]

Исследование содержания Е и ЦИК у добровольцев проводилось с целью исключения возможности развития реакций гиперчувствительности под воздействием вакцины «Геп-А+В-ин-Вак» и моновакцин для профилактики ВГА и ВГВ Показатели Е, полученные до вакцинации, в целом не выходили за пределы нормы у всех добровольцев (20-100 МЕ/мл), но отличались большой вариабельностью Вследствие чего, в составе как I, так и II групп были выделены две подгруппы, различающиеся по уровню ^ Е до 50 МЕ/мл и свыше 50 МЕ/мл. У доб-

17

ровольцев с более высоким исходным уровнем Ig Е, отмечена тенденция к его повышению (р>0,05) Аналогичной была динамика изменения уровня Ig Е у привитых моновакцинами. Таким образом показано, что в ходе вакцинации не происходит достоверного повышения Ig Е у добровольцев, независимо от его изначального уровня Достоверного повышения показателей ЦИК после вакцинации, в обеих группах также не зафиксировано (р>0,05)

Выводы:

1. Эпидемический процесс вирусного гепатита А на территории Томской области характеризуется снижением в динамике интенсивности, сохранением цикличности и увеличением в структуре заболеваемости доли взрослого населения, более склонного к формированию микст-гепатитов

2 Эпидемическому процессу вирусного гепатита В в Томской области присущи характерные для этой инфекции проявления, отличительной чертой которых является высокая интенсивность по сравнению со среднероссийскими показателями

3 Вакцина «Геп-А+В-ин-Вак» является безопасной, слабо реактогенной

4 Вакцина «Геп-А+В-ин-Вак» обладает выраженной иммуногенной активностью, что проявляется выработкой высокого уровня специфических протек-тивных антител к вирусам гепатитов А и В

5 Вакцина «Геп-А+В-ин-Вак» может быть рекомендована к практическому применению у взрослых лиц для профилактики вирусных гепатитов

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1 Чуйкова К И, Гордецкая, Е Л Безопасность реактогенность и иммуноген-ность новой бивалентной вакцины Гепатитов А+В «Геп-А+В-ин-Вак» // Материалы Российской научной конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» -Санкт-Петербург, 2004 - С 278

2 Chuikova К I, Gordetskaya Е L , Pomytkina M.I. The results of reasearch of reactogenity and immunologic efficacy of hepatitis A and В with purified concentrated absorbed liquid "HEP-A+B-in-VAC" vaccine II 8th Korea - Russia International Symposium on Science and Technology Proceedings Korus Tomsk 2004 Vol 3 - P 330

3 Чуйкова К И, Гордецкая Е Л, Горбунов М А, Майданюк А Г, Помытки-на М И. Результаты клинических испытаний бивалентной вакцины против гепатитов А и В // Сборник научных работ «Актуальные проблемы биологии, медицины и экологии» - Томск, 2004 - Т 3 - №4 - С 25.

4 Чуйкова К И , Гордецкая, Е Л , Горбунов М.А , Майданюк М И, Помыт-кина М И Некоторые результаты исследования реактогенности и иммуногенно-сти комбинированной вакцины гепатитов А и В «Геп-А+В-ин-Вак» //Тезисы докладов Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусный гепатит В - диагностика, лечение и профилактика» - Москва, 2004 - С 216-217

5 Чуйкова К И, Гордецкая, Е Л., Горбунов М А, Помыткина М И Исследование реактогенности и иммуногенности комбинированной вакцины против гепатитов А и В «Геп-А+В-ин-Вак» // Тезисы докладов международной конфе-

ренции «Развитие международного сотрудничества в области изучения инфекционных заболеваний». - Новосибирская область, Сосновка, 2004 - С 242

6 Чуйкова К И, Гордецкая Е. Л , Майданюк А Г Перспективы вакцинопро-филактики вирусных гепатитов А и В Н Материалы конференции «Актуальные вопросы социально значимых вирусных инфекций» Медпайн-Экспресс, - Санкт-Петербург, 2005, №5 (181) -С 13.

7 Чуйкова К.И, Гордецкая Е.Л.,, Горбунов М А , Помыткина МИ Бивалентная вакцина гепатитов А и В и перспективы её применения // Сборник тезисов Всероссийской конференции «Эпидемиология, лабораторная диагностика и профилактика вирусных инфекций» - Санкт-Петербург, 2005 — С 226-227

8.Чуйкова К И., Гордецкая Е Л.,, Горбунов М А., Помыткина М.И Новая бивалентная вакцина гепатитов А и В и перспективы её применения Н Сборник научных работ, посвящённых 55-летию научной и педагогической деятельности д.м.н,, профессора Левиной Лидии Дмитриевны «Актуальные проблемы инфекционной и неинфекционной патологии» - Ростов-на-Дону, 2005 - С 54-55

9 Чуйкова К И , Гордецкая Е Л , Помыткина М И, Горбунов М А, Майданюк А Г. Эффективность новой отечественной комбинированной вакцины для профилактики гепатитов А и В «Геп-А+В-ин-Вак» // Эпидемиология и инфекционные болезни - 2005 -№4 - С 37-41

10 Чуйкова К И, Якимов В Л, Гордецкая Е Л, Катанахова Л Л , Ковалёва Т.А, Евстигнеева И С. О заболеваемости вирусными гепатитами в г Томске и Томской области за 2003-2004 гг // Сборник тезисов Всероссийской конференции «Эпидемиология, лабораторная диагностика и профилактика вирусных инфекций» - Санкт-Петербург, 2005. - С 74-75.

11 Чуйкова К И, Гордецкая Е. Л, Горбунов М А, Майданюк А Г, Помыткина М И Иммунологическая эффективность и реактогенность новой отечественной вакцины гепатитов А и В «Геп-А+В-ин-Вак» // «Вопросы вирусологии» -2006 - №1. - С. 32-34.

12 Гордецкая Е.Л, Чуйкова К.И, Опыт применения и оценка иммунологической безопасности комбинированной вакцины гепатитов А и В «Геп-А+В-ин-Вак» // Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 110-летию кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии им С.М. Кирова «Инфекционные болезни проблемы здравоохранения и военной медицины» - Санкт-Петербург, 2006 -С 338

13. Гордецкая Е Л, Чуйкова К И Оценка иммунологической безопасности и опыт применения и комбинированной вакцины гепатитов А и В «Геп-А+В-ин-Вак» // Тезисы II Российско-Германская конференция Форума Коха-Мечникова «Туберкулёз, СПИД, вирусные гепатиты, проблемы безопасности крови и менеджмент в здравоохранении» -Томск,2007 - С 150.

На правах рукописи

Гордецкая Елена Львовна

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ СОЧЕТАННОЙ ИММУНИЗАЦИИ ПРОТИВ ГЕПАТИТОВ А и В

14.00.30 - эпидемиология 14 00 10 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск-2007

Подписано в печать 10 10.2007. Формат 60x84/16. П л. 1,0 Тираж 100. Заказ 1319. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники 634050, г. Томск, пр Ленина, 40

 
 

Оглавление диссертации Гордецкая, Елена Львовна :: 2008 :: Омск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ЭПИДЕМИОЛОГИЮ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ А и В. ОСНОВНЫЕ АСПЕКТЫ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ ДАННЫХ ИНФЕКЦИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Эпидемиология вирусного гепатита А: распространенность, возрастная структура, источники и пути передачи инфекции.

1.2. Эпидемиология вирусного гепатита В: распространенность, источники и пути передачи инфекции.

1.3. Клинико-эпидемиологические особенности острого вирусного гепатита А на фоне HBV инфекции.

1.4. Отдельные иммунологические аспекты активной иммунизации.

1.5. Характеристика вакцинных препаратов для профилактики вирусного гепатита А.

1.6. Характеристика вакцинных препаратов для профилактики вирусного гепатита В.

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Эпидемиологические методы исследования.

2.2. Объект исследования.

2.3. Клинико-анамнестические методы исследования.

2.4. Параклинические методы исследования.

2.4.1. Гематологические исследования.

2.4.2. Биохимические исследования.

2.4.3. Серологические методы исследования.

2.4.4. Иммунологические исследования.

2.5. Статистические методы.

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Эпидемиологическая характеристика вирусных гепатитов А и В в Томской области.

3.1.1. Эпидемиологическая характеристика вирусного гепатита А вТомской области.

3.1.2. Эпидемиологическая характеристика вирусного гепатита В вТомской области.

3.2. Результаты оценки безопасности и иммунологической эффективности вакцины «ГЕП-А+В-ин-ВАК».

3.2.1. Результаты оценки реактогенности вакцины «ГЕП-А+В-инВАК».

3.2.2. Результаты оценки иммунологической эффективности вакцины «ГЕП-А+В-ин-ВАК».

3.2.3. Безопасность вакцины «ГЕП-А+В-ин-ВАК».

 
 

Введение диссертации по теме "Эпидемиология", Гордецкая, Елена Львовна, автореферат

Вирусные гепатиты А (ГА) и В (ГВ) отнесены к числу наиболее актуальных и социально значимых проблем, так как лежащие в их основе патологические механизмы могут приводить к тяжелому поражению печени. В настоящее время в Российской Федерации эпидемиологическая ситуация по вирусным гепатитам остаётся крайне неблагополучной. На состоявшихся в Государственной Думе 13.01.01 специальных парламентских слушаниях, посвященных обсуждению проблемы вирусных гепатитов в стране, было подчеркнуто, что заболеваемость этими инфекциями приобрела катастрофический характер, и представляет реальную угрозу для здоровья нации. Отмечается увеличение числа так называемых «носителей» вируса гепатита В (ВГВ) (их в стране насчитывается примерно 5 млн. человек), являющихся основными источниками HBV-инфекции. В структуре заболеваемости преимущественно регистрируются лица молодого, наиболее трудоспособного возраста с увеличением удельного веса возрастной группы 20-35 лет [168].

Показатель заболеваемости ГА в 2004, 2005 г.г. составил 30,3 и 30 на 100 тыс. населения соответственно. Для сравнения, в странах Балтийского региона (Швеции, Норвегии и др.), уровень заболеваемости ГА составил 0,8-1,8 °/оооо. В России достаточно интенсивная циркуляция вируса гепатита А (ВГА) сочетается с наличием значительной прослойки неиммунных лиц среди населения, в том числе и среди взрослых [7, 8, 88]. В возрастной структуре заболеваемости ГА стала преобладать категория лиц от 19 до 40 лет. В этом возрасте острый вирусный гепатит А (ОВГА) нередко наслаивается на уже имеющиеся хронические заболевания печени инфекционной, или неинфекционной этиологии. Развитие микст-инфекции приводит к более тяжёлым поражениям печени, и ухудшает прогноз заболевания [7,128].

В условиях многообразия путей передачи возбудителей вирусных гепатитов, вакцинопрофилактика является самым эффективным средством борьбы с данными инфекциями, признанным мировым здравоохранением [99]. Проведение иммунизации против ГВ сыграло важную роль не только в снижении заболеваемости острым вирусным гепатитом В (ОВГВ). Существует точка зрения, что вакцинация против данной инфекции может служить и средством профилактики формирования вирусиндуцированного первичного рака печени [35, 63].

К реализации новой стратегии вакцинопрофилактики в разных странах приступили в начале 90 годов прошлого века, в результате чего, в Англии, Бельгии, Италии, США показатели заболеваемости ОВГВ снизились до 1 - 4 на 100 ООО населения [186]. В настоящее время одним из приоритетных программ здравоохранения РФ является программа дополнительной иммунизации по снижению распространенности инфекционных заболеваний, которая создана по инициативе Президента РФ, и принята в ноябре 2005 года. Так в рамках данного проекта (По состоянию на 1 декабря 2006 года) охват трехкратной вакцинацией против ГВ составил 80,2%, всего привито 7 822 млн. человек. Вакцинация против ВГА включена в Национальный календарь профилактических прививок по эпидемиологическим показаниям с 2001 года, но масштабы проводимой иммунизации не соответствуют сложившейся эпидемиологической обстановке. Так по сведениям Федерального центра Госсанэпиднадзора в 2004 г. в РФ было привито против ГА, всего 193 973 человек. Арсенал средств, используемый для вакцинопрофилактики HBV и HAV инфекции в России довольно широк, и представлен вакцинами как отечественного так и импортного производства [5, 22, 40, 42, 44]. В связи со сложной эпидемиологической ситуацией по вирусным гепатитам, создавшейся в России в настоящее время, приоритет должен принадлежать отечественным вакцинам. Поэтому, разработка и внедрение в практику здравоохранения отечественных высокоэффективных средств, для профилактики этих инфекций, является особо актуальной задачей. Создание бивалентной вакцины против ГА и ГВ могло бы существенно упростить процесс вакцинации, и увеличило бы долю населения, невосприимчивого сразу к двум вирусам гепатита.

Экспериментальным производственным предприятием (ЭПП) «Вектор БИ-Альгам» была создана первая отечественная комбинированная вакцина против ГА и ГВ, результаты Государственных клинических испытаний которой явились основной частью исследования.

Цель работы:

Оптимизация подходов к специфической профилактике вирусных гепатитов А и В.

Задачи исследования.

1. Дать характеристику проявлений эпидемических процессов вирусных гепатитов А и В в Томской области (уровень, динамику, территории и группы риска, возрастную структуру). г

2. Изучить клинико-лабораторные особенности поствакцинального периода у добровольцев привитых вакциной «Геп-А+В-ин-Вак»: наличие общих и местных реакций, изменений гемограммы, показателей биохимического анализа крови (билирубина, тимоловой пробы, ACT, AJIT, глюкозы, общего белка), уровня Ig Е, ЦИК.

3. Оценить показатели клеточного (CD-3,CD-4, CD-8, CD-16, CD-72), гуморального иммунитета (Ig G, Ig M, IgA) и цитокинов (INF-a2, TNF-a, IL-1 p, IL-4) в поствакцинальном периоде у добровольцев, привитых вакциной «Геп-А+В-ин-Вак».

4. Оценить иммуногенные свойства вакцины «Геп-А+В-ин-Вак» путем определения уровня протективных антител: анти - HBs и специфических антител к вирусу гепатита А, при ее использовании для профилактики вирусных гепатитов А и В.

5. Разработать рекомендации по применению вакцины «Геп-А+В-ин-Вак» для профилактики вирусных гепатитов А и В.

Научная новизна.

Впервые даны клиническая и эпидемиологическая оценки эффективности и безопасности вакцины «Геп-А+В-ин-Вак» для профилактики вирусных гепатитов А и В. Дана эпидемиологическая характеристика вирусных гепатитов А и В на территории Томской области в современных условиях. Изучены показатели клеточного, гуморального иммунитета и цитокинов в поствакцинальном периоде у добровольцев, привитых вакциной «Геп-А+В-ин-Вак» на фоне вакцинального процесса. Определена иммуногенность вакцины «Геп-А+В-ин-Вак».

Практическая значимость работы.

Результаты проведенных исследований служат основанием для разрешения использования вакцины «Геп-А+В-ин-Вак» для профилактики вирусных гепатитов А и В.

На основании полученных результатов разработаны рекомендации по применению у взрослых лиц (с 18 лет) вакцины «Геп-А+В-ин-Вак» для профилактики вирусных гепатитов А и В.

Положение, выносимое на защиту.

Вакцина «Геп-А+В-ин-Вак», предназначенная для профилактики вирусных гепатитов А и В, является безопасной, характеризуется малой реактогенностыо, высокой иммуногенностыо и может быть рекомендована к практическому применению у взрослых лиц.

Апробация материалов диссертации.

Основные положения диссертации были представлены в материалах Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусный гепатит В - диагностика, лечение и профилактика» (Москва, 2004); Международной конференции «Развитие международного сотрудничества в области изучения инфекционных заболеваний» (Новосибирская область, Сосновка, 2004); Всероссийской конференции «Эпидемиология, лабораторная tVi диагностика и профилактика вирусных инфекций» (Санкт-Петербург, 2005); 8 Korea - Russia International Symposium on Science and Technology (Tomsk, 2004); юбилейной научно-практической конференции, посвященной 110-летию кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины» (Санкт-Петербург, 2006); Российско-Германской конференции Форума Коха-Мечникова «Туберкулёз, СПИД, вирусные гепатиты, проблемы безопасности крови и менеджмент в здравоохранении» (Томск, 2007);

Российской научной конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (Санкт-Петербург, 2004); конференции «Актуальные вопросы социально значимых вирусных инфекций» (Санкт-Петербург, 2005). Материалы докладывались, и обсуждались на межрегиональной научно-практической конференции «Вопросы эпидемиологии, клиники, диагностики и профилактики вирусных гепатитов» (Томск, 2004, 2005гг.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 2 - в журналах, рекомендованных ВАК для кандидатских диссертаций.

Внедрение результатов исследовании. Материалы проведенных исследований включены в учебный процесс на кафедре инфекционных болезней ФПК и ППС Сибирского государственного медицинского университета. При участии кафедры инфекционных болезней ФПК и ППС СибГМУ Росздрава проведены контролируемые государственных клинические испытания (полевые клинические испытания) вакцины «Геп-А+В-ин-Вак». Результаты исследования представлены в ГИСК им. JI.A. Тарасевича для разработай научно-технической документации на вакцину «Геп-А+В-ин-Вак».

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-эпидемиологическое обоснование применения вакцины "ГЕП-А+В-ин-ВАК" для профилактики гепатитов А и В"

выводы

1. Эпидемический процесс вирусного гепатита А на территории Томской области характеризуется снижением в динамике интенсивности, сохранением цикличности и увеличением в структуре заболеваемости доли взрослого населения, более склонного к формированию микст-гепатитов.

2. Эпидемическому процессу вирусного гепатита В в Томской области присущи характерные для этой инфекции проявления, отличительной чертой которых является высокая интенсивность по сравнению со среднероссийскими показателями.

3. Вакцина «Геп-А+В-ин-Вак» является безопасной, слабо реактогенной.

4. Вакцина «Геп-А+В-ин-Вак» обладает выраженной иммуногенной активностью, что проявляется выработкой высокого уровня специфических протективных антител к вирусам гепатитов А и В.

5. Вакцина «Геп-А+В-ин-Вак» может быть рекомендована к практическому применению у взрослых лиц для профилактики вирусных гепатитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Концентрированная очищенная инактивированная адсорбированная жидкая вакцина гепатитов А и В «ГЕП-А+В-ин-ВАК» содержащая не менее 50 единиц ИФА антигена ВГА и не менее 20 мкг рекомбинантного HBs-антигена в одной прививочной дозе, рекомендуется для использования у взрослых от 18 до 45 лет в дозировке 1 мл, по схеме 0-1-6 месяцев. Способ введения внутримышечный.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Гордецкая, Елена Львовна

1. Ада, Г. Вакцины, вакцинация и иммунный ответ / Г. Ада, А. Рамсей. -М., 2002. 328 с.

2. Акимкин, В.Г. Эффективность вакцинопрофилактики медицинского персонала крупного стационара против вирусного гепатита В (опыт 4-х летнего наблюдения) / В.Г. Акимкин // Больница. 2001. -№ 5. - С. 10-11.

3. Алейник, М.Д. Эпидемиологические закономерности распространения гепатита А и пути совершенствования мер борьбы с этой инфекцией / М.Д. Алейник // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1985. - № 5. - С. 58-63.

4. Антитела к антигенам вирусов А и В в коммерческих препаратах / С.О. Вязов, Н.В Дорошенко., С.В. Хаткевич и др. // Вопросы вирусологии. 1983. -№ 5. - С. 542-545.

5. Байгалмаа Ендосамбуу Гепатит А у лиц с HCV-инфекцией : автореф. дис. .канд. мед. наук / Байгалмаа Ендосамбуу. М., 1998. - 22 с.

6. Балаян, М.С. О стратегии вакцинации против гепатита А / М.С. Балаян // Мир вирусных гепатитов. 1999. - № 3. - С. 7-8.

7. Блок, Х.Л. Иммуногенность рекомбинантной вакцины против гепатита В при вакцинации взрослых людей / X.JI. Блок, Дж. Круппенбахер // Jama-Россия. 1999. - Т. 2, № 3. - С. 37-43.

8. Бондаренко, A.JI. Клиннко-эпидемиологическая и иммунологическая характеристика гепатита А на фоне хронической инфекции гепатита В» / В.Н. Устюжанинов, C.JI. Казаковцев // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2003.-№6.-С. 15-18.

9. Брико, Н.И. Критерии оценки эффективности вакцинации / Н.И. Брико // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики. 2000. - № 11(5). - С. 35.

10. Буковская, С.Н. Влияние вирусных вакцин на систему иммунокомпетентных клеток : автореф. дне. . д-ра. мед. наук / С.Н. Буковская. М., 1989. - 46 с.

11. Вакцинопрофилактика вирусного гепатита А у военнослужащих дальневосточного региона / П.И. Огарков, В.У. Демидович, В.В. Шаппо, П.И. Мельниченко // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -2003.-№ 1.-С. 47-50.

12. Вакцинопрофилактика гепатита А (Мировой и российский опыт применения вакцины Хаврикс) / И.В. Шахгильдян, М. И. Михайлов, О.Е. Попова и др. // Пермский медицинский журнал 2003. - № 1. - С. 13-19.

13. Власов, В. В. Эпидемиология / В.В. Власов. М., 2004. - 459 с.

14. Власов, В.В. Доказательная медицина и принципы методологии / В.В. Власов, Е.Н. Семернин, П.В. Мирошенков // Новая медицинская энциклопедия. -2001. № 11-12.-С. 18-22.

15. Влияние цитокинов на иммуногенные свойства вакцины против гепатита А / Ж.И.Авдеева, С.А. Аскользина, Н.А. Алпатова, Н.В. Медуницын // Вопросы вирусологии. 2005. - № 2. — С. 23-27.

16. Голосова, Т.В. Маркеры гепатитов А и В у доноров крови, медицинского персонала и гематологических больных / Т.В. Голосова. А.Н. Марголина, А.В. Сомова // Вирусные гепатиты : сб. науч. тр. М., 1980. - С. 8993.

17. Горбунов, М А. Принципы и система организации полевых испытаний эпидемиологической эффективности вакцин / М.А. Горбунов // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики. 2000. - № 11(5). - С. 6-7.

18. Горбунов, М.А. Изучение отечественной культуральной концентрированной вакцины против гепатита А «Геп-А-ин-Вак» / М.А Горбунов, Л.И. Павлова, С.Д. Рожков // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1998. -№ 1. - С. 50-54.

19. Горбунов, М.А. Организация и особенности проведения клинических испытаний иммунологических препаратов / М.А. Горбунов, Н.В. Медуницын // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2005. — № 5. - С. 61-64.

20. Горбунов, М.А. Результаты полевых клинических испытаний вакцины против гепатита В H-B-Vax-II / М.А. Горбунов, Л.И. Павлова, И.А. Титов // Materia medika. 2002. - № 1. - С. 6.

21. Горбунов, М.А. Эпидемиологические основы иммуноглобулинипрофилактики гепатита А : автореф. дис. . д-ра мед. наук / М.А. Горбунов. М., 1988. - 43 с.

22. Государственные испытания и регистрация новых медицинских иммунобиологических препаратов: Санитарные правила. М. : Информационно-издательский центр Минздрава России, 1998. - 127 с.

23. Дашкова, Н.В. Вакцинопрофилактика гепатита В у хирургических больных и доноров крови / Н.В. Дашкова, А. Рагимов, М.А. Горбунов // Врач. -2004.-№4.-С. 32-34.

24. Джоджуа, Е.А. Клинико-лабораторные сопоставления при смешанном вирусном гепатите у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.А. Джоджуа. Алматы, 1995. - 22 с.

25. Добсон, С. Оценка программы всеобщей вакцинации школьников против гепатита В / С. Добсон, Д. Шейфель, А. Белл // Jama-Россия. 1999. - Т. 2, №9.-С. 23-30.

26. Доклад Бюро по профилактике ВГ ВОЗ (БПВГ) на XI Международном симпозиуме по вирусным гепатитам и заболеваниям печени // Viral Hepatitis. Rome. 1997- V.5. - №2. - Р 21-27.

27. Дорошенко, Н.В. Специфический иммунитет у детей дошкольного возраста в условиях высокого риска инфицирования вирусом гепатита А / Н.В. Дорошенко, Э.И. Счасный, В.В. Ягодовский // Вопросы вирусологии. 1990. -№ 1. — С. 26-28.

28. Дьякова, И.П. Хронические вирусные заболевания печени у больных старше 50 лет / И.П. Дьякова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2002. - № 1. - С. 128.

29. Ершов, Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М. : Медицина, 1996. - 240 с.

30. Железникова, Г.Ф. Иммуномодулирующее действие вакцин: новые аспекты известной проблемы / Г.Ф. Железникова // Иммунология. 2000. - № 4. - С. 20-24.

31. Журкин, А.Т. Клинико-лабораторная характеристика гепатита А у больных психическими заболеваниями / А.Т. Журкин, C.JI. Фирсов // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2004. -№ 1. - С. 30-33.

32. Зверев, В.В. Вакцинопрофилактика вирусного гепатита А / В.В. Зверев // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики. 2001. - №4 (16). - С. 7.

33. Змызгова, А.В. Интерферонотерапия вирусных гепатитов / А.В. Змызгова. М., 1999. - 110 с.

34. Икоев, В.Н. Характеристика реактогенных и иммуногенных свойств детского варианта отечественной вакцины протиа гепатита А «Геп-А-ин-Вак» / В.Н. Икоев, М.А Горбунов, А.Г Майданюк // Вопросы вирусологии. 1999. - № З.-С. 133-136.

35. Иммунологические методы исследований./ под ред. И. Лефковитса, Б. Перниса. М.: Мир, 1988. - 528 с.

36. Инактивированная вакцина против гепатита А: иммуногенность, эффективность, безопасность и рекомендации к применению / Ф. Андре, П. Ван Дамм, А. Сафари, Ж. Банатвала // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2002. - №3-4. - С. 56-64.

37. Интерфероновая система человека: Биологическая роль и взаимосвязь с иммунной системой / Н.В. Шабалина, В.В. Длин, В.В. Малиновская и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1995. -№5.-С. 29-35.

38. Информация о заседании консультативного научного совета под эгидой «НП Гепатитинфо» о современной стратегии вакцинопрофилактикигепатитов А и В у больных с заболеваниями печени // Мир вирусных гепатитов.- 2005. -№3. С. 12-16.

39. Исследование системы крови в клинической практике / ред. Г.И. Козинца, В.А. Макарова. М.: Триада-Х, 1997. -480 с.

40. Каира, А.Н. Вакцинация как противоэпидемическое мероприятие при вирусном гепатите А / А.Н. Каира, Г.В. Ющенко // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2003. - № 2 (9). - С. 23-34.

41. Каира, А.Н. Опыт вакцинопрофилактики гепатита А в Московской области / А.Н. Каира, Г.В. Ющенко // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2002.-№4.-С. 61-62.

42. Каира, А.Н. Эпидемиология вирусных гепатитов А, В, С в регионе, прилегающем к мегаполису : автореф. дис. . д-ра мед. наук / А.Н. Каира. М., 2002.-40 с.

43. Капустой, В.А. Вакцинация доноров против вирусного гепатита В. / В.А. Капустой, А.Г. Башлай, А.П. Бородин // Вестник службы крови России. -2002.-№4.-С. 13-15.

44. Каретный, Ю.В. Вирусный гепатит А: состояние проблемы / Ю.В. Каретный, Б.С. Каганов, И.Л. Доброворский // Вопросы современной педиатрии- 2002. Т. 1, № 1. - С. 83-92.

45. Карпочёва, С.В. Вакцинация против дифтерии и столбняка детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли : автореф. дис. . канд. мед. наук / С.В.

46. Карпочёва. М., 1998. - 20 с.

47. Карцев, А.Д. Цикличность и сезонность заболеваемости вирусным гепатитом А / А.Д. Карцев, К.В. Блохин // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001. - № 6. - С. 26-30.

48. Катков, А.И. Значение уровня специфических антител в формировании желтушных и инаппарантных форм вирусного гепатита А / А.И. Катков // Военно-медицинский журнал. 1987. - № 4. - С. 32.

49. Катков, А.И. Оценка отдаленного влияния многократного введения иммуноголобулина на заболеваемость гепатитом А в организованных коллективах / А.И. Катков, Т.А. Семененко, В.И Васильева // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1989. - № 3. - С. 35-37.

50. Кетлинский, С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С. А. Кетлинский, Н. М. Калинина // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 30-44.

51. Клиника и исходы хронического персистирующего гепатита В при суперинфекции вирусом гепатита А / Н.Д. Никифоров, Ю.А. Ильинский, М.Н. Трофимова и др. // Клиническая медицина. 1990. - № 3. - С. 50-64.

52. Клинико-биохимическая характеристика хронических вирусных заболеваний печени у лиц старше 45 лет / Л.Б. Лазебник, И.П. Дьякова, ЛЛО. Ильченко и др. // Гепатология. 2003. - № 4. - С. 4-9.

53. Клиническая иммунология и аллергология. В 3 т. Т. 3 / под ред. Л. Йегера. М.: Медицина, 1990. - 527 с.

54. Кожевникова, Г.М. Эпидемиологические и клинические особенности форм вирусных гепатитов В и С у потребителей наркотиков : автореф. дис. . канд. мед. наук / Г.М. Кожевникова. М., 2000. - 22 с.

55. Костинов, М.ГТ. Вакцинация детей с нарушенным состоянием здоровья : практическое руководство для врачей / М.П. Костинов. М. : Медицина для всех, 2002. - 30 с.

56. Костинов, М.П. Вакцины нового поколения в профилактике инфекционных заболеваний / М.П. Костинов. М. : Медицина для всех, 2002. -20 с.

57. Краскина, Н.А. Современные аспекты изучения иммунологической безвредности и эффективности вакцин / Н.А. Краскина, Э. Зегер, Т.К. Лопатина. М., 1989. - С. 44-69.

58. Кузнецов, В.П. Интерфероны как средство иммуномодуляции / В.П. Кузнецов // Иммунология. 1987. - № 4. - С. 30-34.

59. Кузнецова, И.О. Оценка влияния вакцинации против гепатита В подростков, новорожденных детей и лиц из групп риска на активность эпидемического процесса НВ-вирусной инфекции : автореф. дис. . канд. мед. наук / И.О. Кузнецова. М., 1999. - 23 с.

60. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин. М. : Высшая школа, 1980.234 с.

61. Лефтерова, О.А. Поствакцинальные реакции на фоне активной постэкспозиционной профилактики гепатита А в условиях водной вспышки / О.А. Лефтерова, А.А. Шульдяков // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2004. - № 1.-С. 15-17.

62. Мазуров, Д.В. возрастные изменения Т-лимфоцитов человека, несущих маркёры CD45RO и HLA-DR / Д.В. Мазуров, Ю.А. Мастернак, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2002. - № 5. - С. 268-271.

63. Майер, К.-П. Гепатит и последствия гепатита / К.-П. Майер. М. : ГЭОТАР-МЕД. 2001. - 424 с.

64. Малышев, В.В. Сравнительная характеристика иммуноструктуры коллективов к вирусу гепатита А / В.В. Малышев // Актуальные вопросы эпидемиологии и профилактики вирусного гепатита А : тез. докл. конф. ВМедА им. С.М. Кирова. JL, 1987. - С. 32-33.

65. Малышева, Е.А. Основные принципы этической оценки исследований на людях / Е.А. Малышева // Качественная клиническая практика. 2001. - № 1. - С. 21 -30.

66. Мариевский, В.Ф. Эпидемиологическая характеристика внутрибольничных гепатитов В и С и стратегия их профилактики в современных условиях : автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.Ф. Мариевский. -Киев, 2006. 39 с.

67. Матрос, О.И. Клинико-эпидемиологическая характеристика микст-гепатитов в сравнении с моногепатитами А, В и С в Алтайском крае / О.И. Матрос : автореф. дис. . канд. мед. наук / О.И. Морос. Новосибирск, 2006. -22 с.

68. Медведев, Д.В. Вакцинопрофилактика гепатита А среди декретированных групп детей / Д.В. Медведев, А.А. Шульдяков, О.А. Лефтерова // Успехи современного естествознания. 2003. - № 5. - С. 78.

69. Медуницин, Н. В. Вакцины будущего / Н.В. Медуницин // Журнал иммунологии, эпидемиологии и инфекционных болезней. 1998. - № 6. - С. 48.

70. Медуницин, Н.В. Индивидуальная вакцинация / Н.В. Медуницин // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000. - № 3. - С. 8-12.

71. Медуницин, Н.В. Цитокины и аллергия / Н.В. Медуницин // Иммунология. 1999. - № 5. - С. 5-9.

72. Медуницын, Н. В. Вакцинология / Н.В. Медуницын. М. : Триада-Х, 1999.-272 с.

73. Медуницын, Н.В. Антиинфекционный иммунитет. Вакцинация и антигены гистосовместимости / Н.В. Медуницын // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1990. -№ 8. - С. 107-112.

74. Медуницын, Н.В. Где находится иммунологическая память? Роль антигена в поддержании иммунологической памяти / Н.В. Медуницын // Иммунология. 2001. - № 6. - С. 19-25.

75. Медуницын, Н.В. Иммунный ответ на сложные антигены и комбинированные вакцины / Н.В. Медуницын // Иммунология. 2001. - № 1. -С.4-6.

76. Михайлов, М.И. Современное состояние проблемы гепатита А / М.И. Михайлов // Мир вирусных гепатитов. 2005. - № 11. - С. 3-5.

77. Михайлов, М.И. Эволюция взглядов на этиологию гепатита В (к 40-летию открытия «австралийского антигена») / М.И. Михайлов, М.К. Мамедов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2004. — № 5. - С. 119-124.

78. Мониторинг поствакцинальных осложнений и их профилактика: методические указания МУ 3.3JI.1123-02 от 26 мая 2002.

79. Мониторинг событий поствакцинального периода / И.И. Львова, И.В. Фельдблюм, И.П. Корюкина, Т.А. Ушакова // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2004. - № 5. - С. 19-22.

80. Мукомолов, С.Л. Характеристика манифестного и скрытого компонентов эпидемического процесса гепатита А в городах России / С.Л. Мукомолов, Л.И. Шляхтенко, В.А. Плотникова // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2001. - № 3. - С.35-39.

81. Нейтрализация поверхностного антигена вируса гепатита В препаратами иммуноглобулинов / Н.В. Зубкова, В.В. Анастасиев, М.А.

82. Моисеева, С.В. Зубов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2006. - № 2. - С. 50-53.

83. Носик, Н.Н. Цитокины при вирусных инфекциях / Н.Н. Носик // Вопросы вирусологии. 2000. - № 1. - С. 4-9.

84. О национальном календаре профилактических прививок и календаре профилактических прививок по эпидемическим показаниям : приказ Министерства здравоохранения РФ № 229 от 27.06. 2001 г. М., 2001. - 12 с.

85. Онищенко, Г.Г. Иммунопрофилактика как инструмент сохранения здоровья населения и увеличения продолжительности жизни / Г.Г Онищенко // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2004. - № 6. - С. 4-8.

86. Онищенко, Г.Г. Контроль и ликвидация инфекционных заболеваний -стратегические направления здравоохранения / Г.Г Онищенко // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.- 2002. № 4. - С. 3-16.

87. Особенности течения и исходы гепатита А у инфицированных HCV и ВИЧ / C.JI. Максимов, А.В. Кравченко, Г.М. Кожевникова, Р.Ф. Максимова //Эпидемиология и инфекционные болезни. 2003. - № 6. - С. 22-24.

88. Оценка изменения соотношения ТН1/ТН» в процессе формирования первичного иммунного ответа на вирусные антигены у детей / А.П. Топтыгина, Н.А. Солдатенкова, A.JI. Пухальский, В.А. Алёшкин // Медицинская иммунология. 2004. - Т. 6, № 3-5. - С. 341.

89. Павлова, Л.И. Отечественная рекомбинантная вакцина против гепатита В (результаты контролируемых испытаний) / Л.И. Павлова // Вопросы вирусологии. 1996. - № 1. - С. 15-22.

90. Петров, Р.В. Вакцины нового поколения на основе синтетических полиионов: история создания, феноменология и механизмы действия, внедрение в практику / Р.В. Петров, P.M. Хаитов // Иммунология. 1998. - № 5. - С.4-11

91. Петров, Р.В. Иммунология / Р.В. Петров. М. : Медицина, 1987.416 с.

92. Петров, Р.В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 1994. -№ 6. - С.6-9.

93. Показатели иммунного статуса здоровых людей г. Томска и Томской области / О.А. Васильева, В.И. Рыбка, Г.В. Потапова и др. Томск, 1989. - 7 с.

94. Поломеев, Ю.Г. Клинико-эпидемиологическая характеристика вирусного гепатита А у военнослужащих в условиях боевых действий / Ю. Г. Паломеев // Бюллетень сибирской медицины. 2004. - № 1. - С. 98-103.

95. Применение методов математической статистики при проведении эпидемиологического анализа / Р.Н. Готвальд, B.JI. Стасенко ; под ред. В.В. Далматова. Омск, 2002. - 80 с.

96. Пролиферативная активность лимфоцитов лиц пожилого возраста in vitro при раздельной и сочетанной иммунизации живой и инактивированной гриппозными вакцинами / А.Н. Найхин, А.Р. Рекстин, Дж. Кац и др. //

97. Вопросы вирусологии. 2000. - № 2. - С. 41-45.

98. Пшеничное, В.А. Иммуноглобулины в вирусологических исследованиях и при профилактике некоторых инфекций / В.А Пшеничное,

99. B.П. Краснянский., В.В. Михайлов // Вопросы вирусологии. 1992. - № 4. - С. 178-180.

100. Распространённость гепатита В среди населения федеральных округов Российской Федерации / И.Л. Шаханина, О.И. Радуто, Л.А. Осипова, Г.С. Приказчикова // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2003. - № 5. —1. C. 7-11.

101. Реактогенность вакцины против клещевого энцефалита «Энцепур взрослый» и иммунный ответ на её введение / Г. Н. Леонова, Н. В. Крылова, Е. В. Павленко, О. С. Майостровская // Медицинская иммунология. 2005. -Т. 7, №4.-С. 391-396.

102. П.Рейзис, А.Р. Клиника и диагностика гепатита А у детей / А.Р. Рейзис // Вакцинация : информационный бюллетень. 2001. - № 4 (16). - С. 6.

103. Рихтер, В.В. Эффективность вакцинопрофилактики вирусного гепатита А / В.В. Рихтер, И.Л. Шаханина, P.M. Артюков // Новости вакцинопрофилактики. Вакцинация : информационный бюллетень. 2003. -№ 4. - С. 3-11.

104. Савинская, С.С. Антитела к вирусу гепатита А у здорового населения Москвы / С.С. Савинская, М.С. Балаян // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1982. - № 5. - С. 34-37.

105. Саидмурадова, Г.М. Особенности клиники, течения и исходов смешанных А и В гепатитов у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук / Г. М. Саидмурадова. Душанбе, 1998. - 23 с.

106. Семёнов, Б.Ф. Иммуномодуляция при вирусных инфекциях и вакцинации / Б.Ф. Семёнов, В.В. Варгин // Вирусология. М. : ВИНИТИ, 1989. - С. 22. - (Сер. Итоги науки и техники).

107. Семёнов, Б.Ф. Критерии безопасности вакцин и проблемы иммунопатологии / Б.Ф. Семенов // Тез. докл. науч. конф. Моск. НИИ вакцин и сывороток им. Н.И. Мечникова. М., 1976. - С. 95-96.

108. Симованьян, Э.М. Опыт вакцинации против гепатита А в закрытых детских учреждениях Ростовской области / Э.М. Симованьян, С.А. Ненадская // Мир вирусных гепатитов. 2002. - № 4. - С. 9-12.

109. Снопов, С.А. Изменение численности CD4+ CD8+ и CD4" CD8" лимфоцитов в периферической крови после вирусной иммунизации / С.А. Снопов, Ю.М. Розанов, С.М. Харит // Медицинская иммунология. 2002. - Т. 4, № 2. - С. 257-258.

110. Соловьева, И.Л. Эффективность отечественных вакцин в профилактике вирусного гепатита В / И.Л. Соловьева, А.И. Кусельман, В.П. Калманова // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -2005. -№ 1.-С. 100-105.

111. Соловьёва, С.А. Оценка риска заболеваемости острыми кишечными инфекциями и вирусным гепатитом А при воздействии пищевого и водного факторов (на примере г. Томска) : автореф. дис. . канд. мед наук / С.А. Соловьёва. М., 2002. - 25 с.

112. Солодовников, Ю.П. Эпидемиологические особенности вирусного гепатита А в мегаполисе / Ю.П. Солодовников, И.Н. Лыткина, Б.Е. Зайцев // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики. 2001. - № 4 (16). - С. 4.

113. Соринсон, С.Н. Вирусные гепатиты / С.Н. Соринсон. СПб., 1998.391 с.

114. Состояние системы интерферона и естественной цитотоксичности у больных острым вирусным гепатитом А и В / О.В. Каверина, Л.Г. Чернова, А.П. Фабриков и др. // Терапевтический архив.- 1994.- № 2 С. 7-9.

115. Сравнительное изучение реактогенности, безопасности и иммуногенности инактивированных вакцин против гепатита A «Havrix» / А.В.

116. Носкова, М.А. Горбунов, Л.И. Павлова и др. // Вопросы вирусологии. 2000. -№2. - С. 42-44.

117. Сурова, Ю.Ю. Характеристика реактогенности, безопасности и иммунологической эффективности инактивированных вакцин клещевого энцефалита : автореф. дис. . канд. мед. наук / Ю.Ю. Сурова. Томск, 2003. -22 с.

118. Таточенко, В.К. Вакцинопрофилактика. Настоящее и будущее / В.К Таточенко, Н. А. Озерецковский. М.: ГЭОТАР-МЕД. 2001.-400 с.

119. Таточенко, В.К. Иммунопрофилактика / В. К. Таточенко, Н.А. Озерецковский, А.Ф. Соколова. М., 2000. - 169 с.

120. Таточенко, В.К. Мертиолят и вакцинация против гепатита В Электронный ресурс. / В.К. Таточенко // Медицина для всех. Электрон, текст, дан. 2001. - № 1. - Режим доступа: http://medi.ru/doc/8310104.htm

121. Таточенко, В.К. Новый календарь вакцинопрофилактики России. / В.К. Таточенко //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -2002.-№4.-С. 112-116.

122. Таточенко, В.К. Современные проблемы вакцинации / В.К. Таточенко // Российский педиатрический журнал 2000. - № 5. - С.23-25.

123. Титов, И.А. Характеристика вакцин против вирусного гепатита В и их использование в календаре прививок. :автореф. дис. . канд. мед. наук / И.А. Титов.-М., 1998.- 130 с.

124. Титов, И.А. Характеристика вакцин против гепатита «В» и их использование в календаре прививок : автореф. дис. . канд. мед. наук / И. А. Титов.-М., 1998.-36 с.

125. Усова, С.В. Влияние гриппозных вакцин на показатели иммунобиологической реактивности доноров : автореф. дис. . канд. мед. наук / С.В. Усова. Томск, 1986. - 23 с.

126. Учайкин, В.Ф. Вакцинопрофилактика инфекционных болезней: настоящее и будущее / В.Ф. Учайкин // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1997. - № 1. - С. 10-14.

127. Учайкин, В.Ф. Вакцинопрофилактика. Настоящее и будущее / В.Ф. Учайкин, О.В. Шамшева. М.: ГЕОТАР-МЕД, 2001. - 400 с.

128. Учайкин, В.Ф. Достоинства и недостатки национального календаря профилактических прививок / В.Ф. Учайкин, О.В. Шамшева // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2006. - № 4. - С. 17-20.

129. Учайкин, В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей / В.Ф. Учайкин. М., 2001. - 808 с.

130. Фактор некроза опухоли а при хронических вирусных гепатитах патогенетическая роль, пути фармакологической коррекции / А.В. Ягода, Н.И. Гейвандова, Ш.М. Хубиев, Д.С. Цупрунова // Иммунология. 2000. - № 2. - С. 36-38.

131. Фонталин, JI.H. Процессы формирования иммунологической толерантности во взрослом организме / JI.H. Фонталин // Вестник АМН СССР. 1987. -№ 11. -С.57-65.

132. Фрейдлин, И.С. Диагностическая и прогностическая значимость иммуноцитокиновых тестов / И.С. Фрейндлин // Клиническая иммунология.-1995.-№ 1.-С. 81-86.

133. Фрейдлин, И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети / И.С. Фрейндлин // Иммунология. 1995. - С. 44-48.

134. Хаитов, P.M. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2001. - № 4. - С.4-7.

135. Хаитов, P.M. Оценка иммунной системы человека: современное состояние вопроса, сложности и достижения / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, А.Н. Чередеев // Иммунология. 1998. - № 6. - С. 8-16.

136. Хаитов, P.M. Современные представления о защите организма от инфекции / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2000. - № 1. - С. 6164.

137. Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации : рекомендации для врачей по проведению биомедицинских исследований на людях Электронный ресурс. Электрон, текст, дан. - М., 2006. - Режим доступа: http://www.mediasphera.rn/recom/hels.htm

138. Храпунова, И.А. Заболеваемость медицинских работников Москвы гепатитом В: итоги иммунизации / И.А. Храпунова // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2003. - № 3. - С. 25-27.

139. Цитокины и вакцины / Н.В. Медуницин, Ж.И.Авдеева, Н.А. Алпатова, С.Е. Аскользина // Медицинская иммунология. 2001. - Т. 3, № 3. -С. 439-447.

140. Четыре уровня (типа) иммунного ответа у детей, переносящих паротитно-вирусную инфекцию / Г.Ф. Железникова, В.В. Иванова, М.К. Бехтерева и др. // Вопросы вирусологии. 2001. - № 5. - С.36-40.

141. Шамшева, О.В. Особенности вакцинации детей с хроническими заболеваниями : автореф. дис. . д-ра мед. наук / О.В. Шамшева. М., 2001. -40 с.

142. Шаханина, И.Л. Вирусные гепатиты в России в 2000 году: распространённость и экономические потери / И.Л. Шаханина, О.Н. Радуто //

143. Материалы VII съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов, паразитологов. М., 2002. - Т.З. - С. 85-86.

144. Шаханина, И.Л. Экономический ущерб от гепатита А в Российской федерации / И.Л. Шаханина, Л.А. Осипова // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1999. - № 4. - С. 22-24.

145. Шахгильдян, И.В. 10 летний опыт проведения вакцинации против гепатита В среди лиц, среди лиц, составляющих группы высокого риска инфицирования НВ-вирусом / И.В Шахгильдян, П.А. Хухлович, С.Н. Кузин // Мир вирусных гепатитов. 2001. -№ 10, - С. 9-11.

146. Шахгильдян, И.В. Актуальные вопросы вакцинопрофилактики гепатита В в России / И. В. Шахгильдян, М.И. Михайлов, П.А. Хухлович // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000. - № 6. - С. 55-58.

147. Шахгильдян, И.В. Вакцинопрофилактика гепатита В в России -достижения, проблемы, перспективы / И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов, П. А. Хухлович // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -2000. № 2. - С. 44-49.

148. Шевченко, Ю.Л. Иммунологическая инфекционная безопасность гемокомпонентной терапии / Ю.Л. Шевченко, Е.Б Жибурт, Н.Б Серебряная. -СПб., 1998.-45 с.

149. Шестопалов, A.M. Влияние фактора некроза опухоли а на эффективность вакцинации против бешенства / A.M. Шестопалов, Ю.Н. Рассадкин, Ю.Н. Устинова // Вопросы вирусологии. -2002. № 3. - С. 37-40.

150. Шурмина, И. А. Роль системы цитокинов у пациентов с аллергопатологией, привитых рекомбинантными вакцинами против гепатита В / И.А. Шурмина, Р.Я. Мешкова, J1.B. Сазоненкова // Мир вирусных гепатитов. -2005.-№ 11.-С-5-6.

151. Эволюция проявлений эпидемического процесса гепатита А на территории крупного города европейской зоны России / Т. Н. Быстрова, Т.Г. Макарова, К.В. Блохин, М.И. Попкова // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2004. - № 5. - С. 33-34.

152. Экономическая эффективность вакцинопрофилактики гепатита А в условиях Москвы / Н.Н. Филатов, И.Н. Лыткина, И.Л. Шаханина и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2004. - № 5. - С. 14-18.

153. Эпидемиологические закономерности и современные подходы к вакцинопрофилактике гепатита В / И.В. Шахгильдян, М. И. Михайлов, М. И. Хухлович и др. // Гепатология. 2003. - № 2. - С. 4-10.

154. Эпидемиология вирусных гепатитов В и С в отделении гемодиализа в период организации, становления и развития эпидемиологического надзора / В.В. Нечаев, М.С. Команденко, Р.Х. Яфаев // Инфекционные и паразитарные заболевания. 2004. - № 1 (5).-С. 153-156.

155. Ada, G. Overview of vaccines / G. Ada // Mol. Biotechnol. 1997. - Vol. 8. - P.123-134.

156. Adkins, J.C. Recombinant hepatitis В vaccine. A review of its immunogenicity and protective efficacy against hepatitis В / J.C. Adkins, A.G. Wagstraff// Biodrags. 1998; - Vol. 10, N 2. - P. 137-158.

157. An outbreak of hepatitis A associated with green onions / C. Wheeler, T.M. Vogt, G.L. Armstrong et al. // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol. 353, N 9. - P. 890-897.

158. Andre, F. Inactivated Hepatitis A vaccine: immunogenicity, safety and review of official recommendations for use / F Andre, P. Van Damme, A Safary // Expert Rev. Vaccines. 2002. -Vol. 1, N 1. - P. 9-23.

159. Antibody response to vaccination and psychosocial stress in humans: relationships and mechanisms / V.E. Burns, D. Carroll, C. Ring et al. // Vaccine. -2003. Vol. 2. - P. 2523-2534.

160. Are booster immunisations needed for lifelong hepatitis В immunity? / European Consensus Group on Hepatitis В Immunity // Lancet. 2000. - Vol. 355, N 9203.-P. 561-565.

161. Bach, J.F. Protective role of infections and vaccinations on autoimmune diseases/J.F. Bach//J. Autoimmun. 2001. - Vol. 16.-P. 347-353.

162. Banatvala, J. Lifelong protection against hepatitis B: the role of vaccine immunogenicity in immune memory / J. Banatvala, P. Van Damm, S. Oechen // Vacine. 2003. - Vol. 19. - P. 877-885.

163. Bell, B.P. The diverse patterns of hepatitis A epidemiology in the United States implications for vaccination strategies / B.P. Bell, C.N. Shapiro, M.J. Alter // J. Infect. Dis. - 1999. - Vol. 178. - P. 1579-1584.

164. Berge, J.J. The cost of hepatitis A infections in American adoiescents and adults in 1997 / J.J. Berge, D.P. Drenman, R.J. Jacobs // Hepatol. 2000. - Vol. 31. -P. 469-473.

165. Bock, H.L. Immunogenicity of a Recombinant Hepatitis В Vaccine in adults / H.L. Bock, J. Kruppenbacher // Archives of Internal Medicine. 1996. - Vol. 156.-P. 2226-2231.

166. Bray, M. Progressive vaccinatia / M. Bray, M.E. Wright //Clin. Infect. Dis. 2003. - Vol. 36, N 6. - P. 766-774.

167. Burns, V.E. Antibody response to vaccination and psychosocial stress in humans: relationships and mechanisms / V.E. Burns, D. Carroll, C. Ring and al. // Vaccine. 2003. - Vol. 21. - P. 2523-2534.

168. Canho, R. Immunogenicity of two different dosages (10 and 5 meg) of recombinant DWA: Hepatitis В vaccine in Healthy neonates / R. Canho, P. M. Grosheide// Vaccine. 1994. - Vol. 12. - P. 1323-1326.

169. Chen, R.T. Epidemiology of autoimmune reactions induced by vaccination / R.T. Chen, R. Pless, F. DeStefano //J. Autoimmun. 2001. - Vol. 16. - P. 309-318.

170. Cooksley, W.G. Consesus statemant on the role of hepatitis A vaccinations in patients with chronic liver disease / W.G. Cooksley // J. Viral. Hepat. 2000. -Suppl. l.-P. 30.

171. Dautovic-Krkic, S. Odrzavanje IgM anti-HAV u prolongiranim formama HAV-infekcije / S. Dautovic-Krkic // Med. Arh. 2005. - Vol. 59, N 2. - P. 91-93.

172. Determinants of acquiring hepatitis A virus disease in a large Italian region in endemic and epidemic periods. // P.L. Lopalco, P. Malfait, F. Menniti-Ippolito et al. //J. Viral. Hepat. 2005. - Vol. 12, N 3. - P. 315-321.

173. EI-Khoury, M. Reversible encephalopathy secondary to paratyphoid infection and concomitant acute Hepatitis A / M. EI-Khoury, H. Naoushi, R. Sawaya // South. Med. J. 2005. - Vol. 98, N 7. - P. 723-725.

174. Epidemiology of hepatitis A and hepatitis E infection and their determinants in adult Chinese community in Hong Kong / K.H.Wong, Y.M. Liu, P.S. Ng et al. // J. Med. Virol. 2004. -Vol. 72, N 4. - P. 538-544.

175. Fisman, D.N. The effect of age on immunologic response to recombinant hepatitis В vaccine: a meta-analysis / D.N. Fisman, D. Agrawal, K. Leder // Clin. Infect. Dis. 2002. - Vol. 35, N 11. - P. 1368-1375.

176. Gendrel, D. Vaccination contre l'hepatite A: autour du cas index / D. Gendrel, O. Launay // Therapie. -2005. Vol. 60, N 3. - P. 221-226.

177. Ghendon, Y.Z. World heaith organization strategy for control of hepatitis B/Y.Z. Ghendon, Ed. E. Kurstak//2d Marcel Dekker Inc. 1993. - P. 141-164.

178. Goliav, C.J. Immunogenicity and sufety of new inactivated hepatitis A vaccine in a comparative study / C.J. Goliav // Med. Virol. 1995. - Vol. 46. - P. 287-282.

179. Gooksley, G. The importance and benefits of hepatitis A prevention in chronic liver disease patients./ G. Gooksley // J. Gastroenterol. Hepatol. 2004. -Vol. 19, suppl,-P. SI7-20.

180. Hepatitis A infection and vaccination among Danish blood donors / P.B. Christensen, K.M. Homburg, L.T. Sorensen, J. Georgsen // Scand. J. Infect. Dis. -2005. -Vol. 37, N 2. P. 127-130.

181. Hepatitis A molecular epidemiology in the United States, 1996-1997: sources of infection and implications of vaccination policy / O.V. Nainan, G.L. Armstrong, X.H. Han et al. // J. Infect. Dis. 2005. - Vol. 191, N 6. - P. 957-963.

182. Hepatitis A vaccination -a prison-based solution for a community-based outbreak? / R.L. Gilbert, T. O'Connor, S. Mathew et al. // Commun. Dis. Public. Health. 2004. - Vol. 7, N 4. - P. 289-293.

183. Jacobsen, K.H. Declining hepatitis A seroprevalence: a global review and analysis / K.H. Jacobsen, J.S. Koopman // Epidemiol. Infect. 2004. -Vol. 132, N 6. -P. 1005-1022.

184. Juckett, G. Travel medicirne 2005 / G. Juckett // W. V. Med. J. 2004. -Vol. 100, N6.-P. 222-225.

185. Kane, M. Global Status of Hepatitis В immunization / M. Kane // Lancet. 1997.-Vol. 348.-P. 696.

186. Letaief, A. Age-specific seroprevalence of hepatitis a among school children in central Tunisia / A. Letaief, N. Kaabia, R. Gaha et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. 2005. - Vol. 73, N 1. - P. 40-43.

187. Molecular epidemiology of hepatitis A in Noord-Brabant, The Netherlands / G.M. Tjon, CJ. Wijkmans, R.A. Coutinho et al. // J. Clin. Virol. 2005. - Vol. 32, N2.-P. 128-136.

188. Occurrence of hepatitis A virus genotype III in Germany requires the adaptation of commercially available diagnostic test systems/ A. Heitmann, T. Laue, V. Schottstedt et al. //Transfusion. 2005. - Vol. 45, N 7. - P. 1097-1105.

189. Prevalence et facteurs de risque de l'hepatite A au sein d'une population de patients infectes par le virus de rimmunodeficience humaine / A. Brunet, S. Glabar, P. Blanche et al. // Med. Mai. Infect. 2005. - Vol. 35, N 2. - P. 73-81.

190. Seroepidemiologic study of Helicobacter pylori and hepatitis A virus infection in primary school students in Taipei. / H.Y. Lin, C.K.Chuang, H.C. Lee et al. //J. Microbiol. Immunol. Infect. 2005. - Vol. 38, N 3. - P 176-182.

191. Seroepidemiology of hepatitis A in patients with chronic liver disease. / S. Saab, C. Lee, A. Shpaner, A.B. Ibrahim //J. Viral. Hepat. 2005. - Vol. 12, N 1. - P. 101-105.

192. Shim, M. Susceptibility to hepatitis A in patients with chronic liver disease due to hepatitis С virus infection: missed opportunities for vaccination / M. Shim, I. Khaykis, J Park, EJ Bini // Hepatology. 2005. - Vol. 42, N 3. -P. 688-695.

193. Shoenfeld, Y. Vaccination and autoimmunity "vaccinosis": a dangerous liaison? / Y. Shoenfeld, A. Aron-Maor//J. Autoimmun. - 2000. - Vol. 14. - P. 1-10.

194. Sibilia, J. Vaccination and rheumatoid arthritis / J. Sibilia, J.F. Maillefert // Annals of the Rheumatic Diseases. 2002. - Vol. 61. - P. 575-576.

195. Singh, V.K. Rubella asociated artritis II Relationship betwin circulation immune complex levels and joint manifestation / V.K. Singh, AJ. Tingle, M. Schulzer // Ann. Rheum. Dis. 1986. - Vol. 45. - P. 115-119.

196. Strengthening the supply of routinely recommended vaccines in the United States / U.S. Department of Health and Human Services National Vaccine Program Office. Washington, 2003.-26 p.

197. Teitelbaum, P. An estimate of the incidence of hepatitis A in unimmunized Canadian travelers to developing countries / P. Teitelbaum // J. Travel. Med. 2004. - Vol. 11, N 2. - P. 102-106.

198. Toelen, S. The first combined vaccine against hepatitis A and B: an overview / S. Toelen, P. Van Damme // Ibid. 1999. - Vol. 17. - P. 1657-1662.

199. Travel-related hepatitis A detected by hepatitis A virus RNA donor screening / E.M. Zayc-Schmidt, L. Pichl, T. Laue et al. // Transfusion. 2005. - Vol. 45, N6.-P. 1037-1038.

200. Van Damme, P. A review of the efficasy, immunogenicity and tolerability of a combinated hepatitis A and В vaccine / P. Van Damme, K. Van Herck // Expert Rev. Vaccines.- 2004. Vol. 3, N 3. - P. 249-261.

201. Van Damme, P. National programm vaccination of hepatitis В infection / P. Van Damm, M. Kane, A. Mexeus // Brit. Med. J. 1997. - Vol. 314. - P. 13331336.

202. Vong, S. Vaccination in the county jail as a strategy to reach high risk adults during a community-based hepatitis A outbreak among methamphetamine drug users / S. Vong, A.E. Fiore, D.O. Haight et al. // Vaccine. 2005. - Vol. 23, N 8. - P. 1021-1028.

203. Wang, J.-Y. Fulminant hepatitis A in chronic HBV carrier/J.-Y. Wang, S.-D. Lee, Y.-T. Tsai // Dig. Dis. Sci. 1986. - Vol. 31. - P. 109-111.

204. Wasley, A. Incidence of hepSutis A in the United States in the era of vaccination / A. Wasley, T. Samandari, B.P. Bell // JAMA. 2005. - Vol. 294, N 2. -P. 194-201.

205. Wise, M.E. Hepatitis A-related mortality in California 1989-2000: analysis of multiple cause-coded death data / M.E. Wise, F. Sorvillo // Am. J. Public Health. -2005. -Vol. 95, N 5. P. 900-905.

206. Zukerman, J. Comparison of the sufety and immunogenicity of two inactivated hepatitis A vaccines / J. Zukerman // Fdvanses In Therapy. 1997 Vol. 14. -P. 116-124.

207. Zukerman, J. Immunogenicity and reactogenicity of Avacsim (160 AU) as compared with Havrix (1440 EL.U) as a booster followeng primary immunization with Havrix (1440 EL.U) against hepatitis A / J. Zukerman // J. Travel. Med. 1998. - Vol. 5. -P. 18-22.