Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Клинико-эпидемиологическая характеристика хронического гепатита C у детей

На правах рукописи

Леонова Гульнара Фоатовна

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У ДЕТЕЙ

14.01.09 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

21 ЯНВ 2015

Санкт-Петербург- 2014

005557990

005557990

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Хаертынова Ильсияр Мансуровна

Официальные оппоненты: Мукомолов Сергей Леонидович

доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела эпидемиологии и лаборатории вирусных гепатитов ФБУН «НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера» Роспотребнадзора Тимченко Владимир Николаевич доктор медицинских наук, профессор, главный детский инфекционист СПб и СЗФО, заведующий кафедрой инфекционных болезней СПбГГМА

Ведущая организация: ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Защита состоится (?£-.... 2015 г. в 1315 часов на заседании

диссертационного совета Д 208.090.02 при ГБОУ ВПО первый «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» (197022, г. Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12, аудитория 12).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета по адресу: 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, 6-8.

Автореферат разослан «/?*>. .¿5?/2014$г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Альберт Леонидович Александров

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Хронические вирусные гепатиты являются одной из важнейших медико-социальных проблем в современном мире. Это обусловлено их широким распространением как среди взрослого, так и детского населения, неуклонным ростом заболеваемости, трудностью диагностики, лечения и серьезными осложнениям. В ряде стран хронический вирусный гепатит С (ХГС) является самой частой .причиной пересадки печени и заболеваемости гепатоцеллюлярным раком (Онищенко Г.Г., 2003; Рахманова А.Г., 2006; Усанова Е.П., 2009; Жданов К.В., Гусев Д.А., Козлов К.В. и др., 2011; Сологуб Т.В., Цветков В.В. Никитина O.E. и др, 2014; Penin F., Dubuisson J., Rey F.A. et al, 2004; Mohd H.K., Groeger J., Flaxman A.D., Wiersma S.T., 2013). Ежегодно от терминальных стадий заболеваний печени в исходе ХГС умирают около 0,5 млн человек (Wasley A., Alter M.J., 2000). ВОЗ прогнозирует дальнейший рост глобального распространения HCV-инфекции и числа неблагоприятных исходов ХГС в XXI веке. Согласно прогнозам, к 2015-2020 гг. число инфицированных HCV в мире увеличится в 2 раза (Онищенко Г.Г. 2002; Першин С.С., Козлов С.А., Бадосова Н.В. 2002, Ивашкин В.Т, Ющук Н.Д., Никитин И.Г., 2014).

Хроническая HCV - - инфекция является и серьезной педиатрической проблемой. Так, распространенность хронического гепатита С среди детского населения в мире колеблется от 1% до 15%. В Российской Федерации распространенность ХГС среди детей зависит от региона и возраста (от 0,3% до 3,8%), а доля ХГС в структуре всех хронических вирусных гепатитов составляет 29 -33,3% (Крамарев С.А., Шпак И.В., Большакова Л.А., 2008; Онищенко Г.Г., 2013; Баранов A.A., Лобзин Ю.В., Потапов A.C. и соавт., 2014). Согласно результатам исследований, проведенных в нашей стране, у детей с ХГС спустя 10-13 лет в 97% случаев был выявлен различной степени выраженности фиброз, а в 10% уже в первые 5-8 лет сформировавшийся цирроз печени (Каплина H.A., 2008).

Актуальность данной патологии в педиатрии связана и с высокой инфицированностью женщин детородного возраста, высоким риском перинатальной передачи инфекции от матери ребенку с развитием ХГС (Козлов С.А., Бадосова Н.В. 2002; Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Ковалев О.Б., 2007; Сенягина

Н.Е., Лаврова А.Е., Зорин В.В., 2011; Эсауленко Е.В., 2011; lorio R., Giannattasio A., Sepe А., 2005).

Актуальность проблемы ХГС определяется высокой частотой их регистрации у лиц молодого возраста, которые впоследствии становятся родителями, следовательно, возрастает и риск передачи инфекции перинатальным путем (Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Ковалев О.Б., 2007; Баранов A.A., Лобзин Ю.В., Потапов A.C. и др., 2014). Ежегодный экономический ущерб, наносимый только гепатитом С, превышает 2 млрд. руб. (Степанова Г.И., Алексеева М.Н., Торчинский Н.В., 2008).

Совершенствование методов диагностики и лечения хронических заболеваний печени у детей дало возможность установить их этиологическую принадлежность, своевременно назначить этиотропную терапию (Каганов Б.С., 2003; S.McDiarmid, 2000; E.Sokal, 2003).

Однако, остается недостаточно изученным ХГС у детей при естественном течении и на фоне противовирусной терапии (Учайкин В.Ф., 2000; Рейзис А.Р., 2001; Баранов A.A., Лобзин Ю.В., Потапов A.C., 2014; G. Mieli-Vergani, 2000; Е. Pomfret, 2001).

Таким образом, сохраняется актуальность дальнейшего изучения клинико-эпидемиологических особенностей течения хронической HCV-инфекции у детей, определения четких критериев диагностики, выявления факторов риска перинатального инфицирования и прогрессирования заболевания.

Цель исследования: выявить клинико-эпидемиологические особенности хронического гепатита С у детей.

Задачи исследования:

1. Дать эпидемиологическую характеристику хронического гепатита С у детей на территории Республики Татарстан за период с 1995 по 2013 гг.

2. Изучить факторы риска перинатальной передачи HCV-инфекции у детей.

3.Оценить клинико-лабораторные особенности хронического гепатита С у детей при естественном течении и на фоне противовирусной терапии.

4. Оценить эффективность и безопасность противовирусной терапии у детей с хроническим гепатитом С.

Личный вклад автора в проведенное исследование. Автор проводил клиническое, эпидемиологическое и лабораторное обследование, лечение больных детей хроническим гепатитом С с ведением медицинской документации и анализом полученных данных. Автором выполнена статистическая обработка и обобщение полученных клинико-лабораторных данных, сформулированы основные положения диссертации, составляющие ее новизну и практическую значимость.

Научная новизна.

Выявлены эпидемиологические особенности хронического гепатита С у детей в Республике Татарстан.

Выявлены предикторы прогрессирования заболевания у детей с хроническим гепатитом С.

Практическая значимость.

Оценена эпидемиологическая ситуация по хроническому гепатиту С у детей в Республике Татарстан, которая позволила рекомендовать практическому здравоохранению системное мониторирование женщин фертильного возраста с НСУ - инфекцией и детей с ХГС.

Определены предикторы риска перинатальной передачи НСУ-инфекции у детей.

Разработаны рекомендации по лечению и коррекции нежелательных явлений противовирусной терапии у детей хроническим гепатитом С.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследований внедрены в практическую деятельность ГАУЗ «Республиканская клиническая инфекционная больница им. профессора А.Ф. Агафонова» г. Казань и ГАУЗ «Набережно-Челнинская инфекционная больница", а также используются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней и кафедры акушерства и гинекологии №1 ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Минздрава России.

Апробация результатов работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: педиатрической конференции Приволжского округа (Казань, 2010 год); конференции

для врачей-инфекционистов и гастроэнтерологов «Актуальные вопросы диагностики гепатитов В и С» (Самара,12.10.2012г); конференции «Хронические вирусные гепатиты с позиции врача общей практики» (Набережные Челны, 2012); Республиканской научно-практической конференции «День инфекциониста. Эпидемиология, клинико-иммунологическая и лабораторная диагностика вирусных гепатитов» (г. Казань, 2012 г.); во II научно-практической конференции по проблемам инфекционных заболеваний (Ташкент, Узбекистан, 2012 г.); III ежегодной республиканской научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (г. Казань, 2013г.); семинаре «Вирусные гепатиты. Актуальные вопросы диагностики и лечения» (г. Казань, 2014г.); межрегиональной научно-практической школе «Вирусные гепатиты» (г.Казань, 2009г., 2014); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (г. Казань, 2014 г.); совместном заседании кафедры инфекционных болезней, кафедры акушерства и гинекологии №1 и кафедры эпидемиологии и дезинфектологии ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедры инфекционных болезней, кафедры детских инфекций и кафедры эпидемиологии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Казань, 2014).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе в журналах, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки РФ - 3.

Положения, выносимые на защиту:

1. Заболеваемость хроническим гепатитом С у детей в РТ за период 1995 по 2013 гг. имеет этапы развития эпидемического процесса, которые отличаются по интенсивности, количественным и качественным характеристикам.

2. Основными факторами риска передачи НСУ у детей являются наличие у матери высокой вирусной нагрузки в третьем триместре беременности, высокой активности АЛТ до беременности, наличие

воспалительных заболеваний женских половых органов, угрозы прерывания беременности на ранних сроках.

3. Бессимптомное течение хронической НСУ- инфекции у детей не является свидетельством отсутствия прогрессирования заболевания.

4. Основными предикторами эффективности противовирусной терапии ХГС у детей пегелированным интерфероном в комбинации с рибавирином являются генетические факторы: генотип вируса и полиморфизм гена 1Ь 28В.

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 98 отечественных и 120 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 12 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для выполнения поставленных задач на базе Федерального Государственного учреждения здравоохранения «Центр гигиены и эпидемиологии в Республике Татарстан») была изучена многолетняя динамика заболеваемости и распространенности ХГС у детей, оценена структура путей и факторов передачи ВГС за период с 1995 по 2013 гг. Были проанализированы архивные и первичные материалы: формы статистической отчетности, карты диспансерного наблюдения, карты эпидемиологического обследования.

На базе консультативного гепатологического центра ГАУЗ «Республиканской клинической инфекционной больницы (РКИБ) им. профессора А.Ф. Агафонова» и ГАУЗ «Набережночелнинской инфекционной больницы» в течение 2000-2013 гг. было обследовано 168 детей хроническим гепатитом С в возрасте от 0 до 17 лет. Большая часть больных детей ХГС имели длительность инфицирования от 0 до 10 лет (53,6%), длительность инфицирования более 10 лет - 46,4%. Группу здоровых составили 30 детей, серонегативных по ВИЧ, гепатитам В и С.

Средний возраст наблюдаемых детей ХГС составил 10,5±2,9 лет. Мальчиков было - 89 (53%), девочек - 79 (47%). Возрастной

5

состав детей распределился следующим образом: от 0 до 2-х лет было - 20 (12%) больных, от 3-х до 6 лет - 53 (31,5%), 7-14 лет - 42 (25%) и 15-18 лет-53 (31,5%).

Диагноз ХГС устанавливали на основании общепринятых клинических, эпидемиологических, лабораторных и инструментальных данных. ХГС подтверждали определением в сыворотке крови суммарных анти-HCV методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-системы «ДС-ИФА-Анти-HCV» (НПО «Диагностические системы» г. Нижний Новгород). Качественное и количественное определение РНК HCV в крови, генотипирование вируса, проводили методом ПЦР с использованием набора «Ампли Сенс HCV-FL», «Ампли Сенс НСУ-Монитор-FL», «Ампли Сенс НСУ-генотип-FL» (г. Москва). Для определения полиморфизма гена интерлейкин 28В использовали набор «Ампли Сенс Геноскрин-1Ь28В-РЬ» (г. Москва). Определение анти-HCV класса IgG к структурным и неструктурным белкам HCV в сыворотке крови у больных ХГС проводили методом ИФА на тест-системах «ИФА-АНТИ-ВГС-СПЕКТР-G» производства НПО

«Диагностические системы», г. Нижний Новгород.

С целью выявления частоты инфицирования вирусом гепатита С, факторов инфицирования новорожденных и детей было обследовано 1690 беременных женщин. Всем женщинам проводилось определение в сыворотке крови суммарных анти-HCV и РНК HCV. Все серопозитивные по анти-HCV беременные женщины в зависимости от выявления РНК HCV в сыворотке крови были распределены на 2 группы: 1-ю группу составили 68 (63,6%) человек, у которых выявлялся РНК HCV в сыворотке крови, 2-ю группу - 39 (36,4%) женщин, у которых РНК HCV в сыворотке крови не определялся.

У 107 наблюдаемых нами беременных женщин с ХГС родились 107 детей. Перинатальный путь инфицирования был установлен у 27 из 107 детей. Все дети, у которых в последующем был диагностирован ХГС, родились только от женщин с определяемой РНК HCV в сыворотке крови.

Всем женщинам в динамике проводилась оценка активности AJIT и количественное определение РНК HCV до беременности и во время беременности 3-х кратно в зависимости от триместра беременности.

Репликативную активность вируса у детей хроническим

гепатитом С оценивали в зависимости от степени вирусной нагрузки, с учетом результатов количественной ПЦР-детекции: при РНК HCV до 103 копий/мл - низкая, от Ю'до 106 копий/мл - умеренная, >106 копий/мл - высокая. У 44,7% детей определялась низкая вирусная нагрузка, у 32,5% - средняя и у 22,8% - высокая степень репликации вируса.

С целью определения эффективности и безопасности противовирусной терапии (комбинация Пег-ИФН а2в с рибавирином) ХГС у детей был пролечен 31 ребенок в возрасте от 3-х до 17 лет. Длительность терапии составила от 24 до 48 недель в зависимости от генотипа и вирусологического ответа на фоне лечения.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью программного обеспечения Microsoft Excel и STATISTICA. При этом использовались параметрические методы оценки результатов — вычисление средней арифметической, среднеквадратического отклонения, средней ошибки средней арифметической. Оценка различий между сопоставляемыми группами по избранным критериям осуществлялась по критерию Стьюдента. Достоверность изменений признавалась при вероятности ошибки р меньшей или равной 0,05.

Для анализа связи между количественным представлением 2-х групп детей - инфицированных и неинфицированных HCV, рожденных от матерей с HCV-инфекцией, и факторами, представленными номинальными переменными (социальный статус, сопутствующая патология беременных женщин, патология беременности, родов, патология новорожденных и т.д.), использовались методы одномерного и многомерного дисперсионного анализа (Гланц С., 1999; Юнкеров В.И., Григорьев С.Г., 2002).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ

Начиная с 1995 года на территории Республики Татарстан отмечается рост регистрации HCV-инфекции среди детей. Проведенный анализ эпидемиологических особенностей хронического гепатита С у детей в Республике Татарстан позволил выделить три этапа развития эпидемического процесса (рис. 1).

доминирующих путей передачи и возрастной структуры больных детей. На фоне уменьшения роли медицинских парентеральных вмешательств в распространении гепатита С возросло эпидемическое значение искусственного инфицирования при введении наркотиков (до 40%) и полового пути передачи (до 6%). В возрастной структуре больных детей с НСУ-инфекцией начали превалировать дети 15-18 лет (68%), в отличие от первого периода развития эпидемического процесса, когда наибольший удельный вес приходился на детей от 7 до 14 лет.

Истинную интенсивность развития эпидемического процесса гепатита С можно было представить по изучению частоты выявления серологических маркеров НСУ у детей. Однако, проведенный анализ по официальным статистическим данным не оправдал ожидаемые результаты. В период с 1995 по 1998 годы, когда выявлялись единичные случаи ХГС в РТ отмечались максимальные за все периоды изучения эпидемического процесса показатели выявления анти-НСУ (от 358,3 до 1061,9 на 100 тыс. населения). Высокая частота регистрации анти-НСУ у детей отмечалась с 1999 по 2005 гг. — 93,3 на 100 тыс. детского населения. Третий этап развития эпидемического процесса (2006-2013гг.) при росте заболеваемости ХГС в РТ у детей сопровождался наименьшей частотой выявления анти-НСУ (от 0,03 до 1,2 на 100 тыс. населения). По-видимому, низкие показатели выявления анти-НСУ у детей в РТ были связаны с отсутствием регистрации серопозитивных пациентов по НСУ в этот период. В 2013 году вновь наметилась тенденция к росту регистрации детей с анти-НСУ в РТ (25,95 на 100 тыс. населения).

Сравнительный анализ территориального распределения ХГС у детей в РТ в 2013 году показал, что наибольшее количество детей ХГС состояло на учете в Елабужском (12,7 на 10 тыс. детского населения), Атнинском (11,8), Бугульминском (11) и Балтасинском (11,8) районах. Наименьшая - в Альметьевском (0,5 на 10 тыс. дет. населения), в Заинском (0,9), Чистопольском (0,6) и Нурлатском (0,8) районах. По-видимому, такая ситуация связана с отсутствием врача-инфекциониста в детских поликлиниках вышеперечисленных районов.

Представленный материал свидетельствует о широком распространении НСУ-инфекции среди детей. Однако, истинный уровень заболеваемости ХГС в РТ значительно превышает данные официальной статистики. Поэтому многолетнее изучение ХГС у

доминирующих путей передачи и возрастной структуры больных детей. На фоне уменьшения роли медицинских парентеральных вмешательств в распространении гепатита С возросло эпидемическое значение искусственного инфицирования при введении наркотиков (до 40%) и полового пути передачи (до 6%). В возрастной структуре больных детей с НСУ-инфекцией начали превалировать дети 15-18 лет (68%), в отличие от первого периода развития эпидемического процесса, когда наибольший удельный вес приходился на детей от 7 до 14 лет.

Истинную интенсивность развития эпидемического процесса гепатита С можно было представить по изучению частоты выявления серологических маркеров НСУ у детей. Однако, проведенный анализ по официальным статистическим данным не оправдал ожидаемые результаты. В период с 1995 по 1998 годы, когда выявлялись единичные случаи ХГС в РТ отмечались максимальные за все периоды изучения эпидемического процесса показатели выявления анти-НСУ (от 358,3 до 1061,9 на 100 тыс. населения). Высокая частота регистрации анти-НСУ у детей отмечалась с 1999 по 2005 гг. - 93,3 на 100 тыс. детского населения. Третий этап развития эпидемического процесса (2006-2013гг.) при росте заболеваемости ХГС в РТ у детей сопровождался наименьшей частотой выявления анти-НСУ (от 0,03 до 1,2 на 100 тыс. населения). По-видимому, низкие показатели выявления анти-НСУ у детей в РТ были связаны с отсутствием регистрации серопозитивных пациентов по НСУ в этот период. В 2013 году вновь наметилась тенденция к росту регистрации детей с анти-НСУ в РТ (25,95 на 100 тыс. населения).

Сравнительный анализ территориального распределения ХГС у детей в РТ в 2013 году показал, что наибольшее количество детей ХГС состояло на учете в Елабужском (12,7 на 10 тыс. детского населения), Атнинском (11,8), Бугульминском (11) и Балтасинском (11,8) районах. Наименьшая - в Альметьевском (0,5 на 10 тыс. дет. населения), в Заинском (0,9), Чистопольском (0,6) и Нурлатском (0,8) районах. По-видимому, такая ситуация связана с отсутствием врача-инфекциониста в детских поликлиниках вышеперечисленных районов.

Представленный материал свидетельствует о широком распространении НСУ-инфекции среди детей. Однако, истинный уровень заболеваемости ХГС в РТ значительно превышает данные официальной статистики. Поэтому многолетнее изучение ХГС у

детей указывает на необходимость создания профилактических программ, которые позволят существенно снизить интенсивность эпидемического процесса.

На протяжении всего времени наблюдения удельный вес мальчиков значительно превышал удельный вес девочек. Хотя возрастной состав детей показал, что от 0 до 2 лет доля девочек выше (60%) нежели мальчиков (40%). В возрасте от 3 до 6 лет происходит уравнивание долей (50,9% и 49,1%), в возрасте от 7 до 18 лет отмечается значительное снижение доли девочек (42,1%) на фоне увеличения доли мальчиков (57,9%).

Определение генотипа НСУ у детей показало, что наиболее распространенным был генотип 1(в 53,8% случаев): 1в генотип у 68,4% больных, 1а - у 23,2%, 1 а/в - у 8,4%. Доля генотипа 3 составила 25,0%, в редких случаях (21,2%) обнаруживались сочетания генотипов (1 в/3 а).

При определении полиморфизма гена интерлейкина - 28В (1Ь28В) в локусах гз8099917 было установлено, что наиболее распространенным генотипом у детей был генотип ТТ - 66,7%. Доля генотипа Тв составила 25,0%, генотипа вв - 8,3%. При определении полиморфизма гена в локусах ге12979860 самым распространенным оказался генотип СТ - 83,3%, генотип СС выявлен у 33,3%, ТТ - у 16,7% пациентов. Изучение частоты полиморфизма гена 1Ь28В у матерей этих детей показало, что структура выявления генотипа у детей не совпадала со структурой генотипа у матерей.

Известно, что распространенность ХГС среди беременных женщин, зависит от уровня заболеваемости на данной территории. В России частота выявления антител к вирусу гепатита С у беременных женщин составляет 2,7-5,1%, причем в последние годы отмечается повышение распространенности НСУ -инфекции более, чем в 2,5 раза (Ковалева Т.А., Чуйкова К.И., Алексеева Е.А., 2011; Ершова О.Н., 2009). В наших исследованиях частота определения анти-НСУ составила 6,3%. При этом следует отметить, что из числа серопозитивных беременных женщин в 45,7% случаев диагноз ХГС был установлен еще до наступления беременности, в 54,3% случаев впервые был диагностирован во время беременности.

В рамках выполнения задачи по изучению факторов риска перинатальной передачи НСУ-инфекции у детей был проведен дополнительный анализ эпидемиологических и клинических данных

у беременных с ХГС, включающий определение вирусной нагрузки, активности AJIT, течения беременности, родов и наличия сопутствующей патологии.

При исследовании вирусной нагрузки у женщин в динамике, на разных сроках беременности выявлена тенденция к увеличению РНК HCV в третьем триместре. Так, если в первом триместре преобладали женщины с низкой репликацией вируса (36,6%), то в третьем - со средней и высокой (34,1% и 39,0% соответственно). Более того, у 4,9% женщин, с отрицательными результатами РНК HCV в первом триместре, наступила реактивация вируса в третьем триместре беременности, причем, с высокой репликативной активностью, достигшей 105 МЕ/мл в короткие сроки.

Известно, что активность AJIT может отражать тяжесть заболевания печени и являться косвенным критерием репликативной активности вируса, а, значит, фактором вертикальной передачи вируса (Соринсон С.Н. и др., 1999; Романенко О.М., 2005). В наших исследованиях у РНК-позитивных женщин активность AJIT носила нестабильный характер. Так, если в первом триместре беременности нормальные показатели активности AJIT выявлялись лишь у 26,5% беременных женщин, то в третьем триместре беременности - у 86,8%.

У 107 наблюдаемых нами беременных женщин с ХГС родились 107 детей. Все матери первой группы (68 чел.) были разделены на две подгруппы: первая - матери, родившие детей инфицированных (27 женщин) и вторая - матери, родившие не инфицированных HCV детей (41 женщина). Таким образом, перинатальный путь инфицирования был установлен у 27 детей.

Все дети, у которых был диагностирован ХГС, родились только от женщин с определяемой РНК HCV в сыворотке крови, которые в 70,4% случаев имели повышенную активность AJIT еще до наступления беременности, в 57,4% случаев это были женщины с низким социальным статусом.

У подавляющего большинства (88,9%) женщин роды протекали с осложнениями в виде токсикоза (63,2%), преждевременных (16,2%), быстрых родов (26,5%), слабости родовой деятельности со стимуляцией (17,6%), угрозы прерывания беременности (41,2%).

Проведенный многофакторный дисперсионный анализ факторов риска вертикального инфицирования ребенка позволил выделить наиболее значимые из них: высокая вирусная нагрузка в

третьем триместре беременности (88,9%), повышенная активность AJIT до беременности (70,4%), наличие воспалительных заболеваний женских половых органов (75,0%) и угроза прерывания на ранних сроках беременности (56,3%).

Учитывая, что в сыворотке крови новорожденного от HCV-инфицированной матери обнаруживаются материнские антитела к HCV, которые проходят трансплацентарный барьер, основным методом выявления инфицирования ребенка вирусом гепатита С является метод ПЦР с определением РНК HCV в сыворотке крови ребенка. В нашем исследовании было проведено 2-х кратное обследование на РНК HCV в возрасте 1 и 6 месяцев.

Известно, что ВГС в низких концентрациях может обнаруживаться в молозиве и грудном молоке, поэтому в имеющейся литературе мнения о рекомендациях и длительности грудного вскармливания противоречивы (Kumar R., Shahul S., 1998; Ковалева Т. А., Чуйкова К.И., 2011, Игнатова Т.М., 2009). Дети неинфицированные HCV и рожденные от РНК положительных матерей (34 из 41 ребенка) в течение 6 месяцев находились на грудном вскармливании. Инфицирование ВГС не произошло ни в одном случае.

Теоретически способ родоразрешения (кесарево сечение) может уменьшить риск передачи HCV ребенку. Однако, у наблюдаемых нами беременных женщин с ХГС кесарево сечение достоверно (р<0,002) не приводило к снижению частоты инфицирования ребенка, что совпадает с результатами многочисленных исследований (Гурская Т.Ю., 2008, Steininger С., Kundi М., 2003).

Проведенный сравнительный анализ раннего неонатального периода у детей, инфицированных и не инфицированных HCV, рожденных от матерей ХГС, свидетельствовал о различиях в течение этого периода. Так, ранний неонатальный период у инфицированных ВГС, сопровождался достоверно низким показателем средней оценки по шкале Апгар 6,5 ±0,8 баллов, в 2,6 раза чаще дети рождались недоношенными, в состоянии асфиксии — в 3,6 раза, в 6,2 раза чаще -с признаками внутриутробной гипоксии и с низкой массой тела - в 2,1 раз. В группе детей, инфицированных HCV, достоверно чаще встречалась физиологическая желтуха (68,8% и 28,9% соответственно), которая имела более длительное течение у 25,9% и 8,7% соответственно. 12,5% детей инфицированных HCV родились с абстинентным синдромом, 25,0% имели неонатальную пневмонию,

внутриутробную инфекцию - 12,5% и врожденные пороки развития-12,5%. По-видимому, это связано с тем, что матери этих детей были из группы с низким социальным статусом.

Среди всех наблюдаемых детей ХГС в 1,8% случаев произошла спонтанная элиминация вируса. Все эти дети были инфицированы перинатальным путем от матерей, имевших высокую вирусную нагрузку. Все они имели «раннюю» гиперферментемию, т.е. постоянно высокие показатели активности АЛТ достигающие 5-10 N и более в течение всего периода наблюдения, генотип СС в локусах rs 12979860 полиморфизма гена IL28B. Клинико-лабораторный мониторинг (в течение 5-6 лет) за этими детьми показал, что спонтанная элиминация вируса HCV происходит в раннем детском возрасте.

В последние годы заслуживают внимания работы, посвященные изучению ХГС у детей, как при естественном течении, так и на фоне ПВТ. Большинство исследователей склонны думать о «мягком», бессимптомном течении ХГС у детей (Martin М.Р., Qi. Y. Goedert J.J., 2010, Желудкова О.Г., 2011). Среди наших пациентов с хронической HCV-инфекцией 72% больных имели бессимптомное течение: отсутствии жалоб и клинических проявлений заболевания. Тем не менее, у 20,7% из них выявляли постепенный подъем уровня сывороточных аминотрансфераз (к пубертатному периоду АЛТ достигал 2-3-х норм), у 43,0% - волнообразное изменение АЛТ, и только у 36,4% - постоянно нормальные значения активности АЛТ. Характерной особенностью РНК HCV у детей этой группы было то, что в 61,2% случаев вирусная нагрузка имела постоянно высокие значения, в 38,8% - неопределяемую или минимальную вирусную нагрузку.

Эластометрия печени была проведена 23-м больным с ХГС. Результаты исследований показали, что больше, чем у половины детей (58,5%) с бессимптомным течением был обнаружен фиброз (F1 - у 33,3%, F2 - у 16,8% и F3 - 8,4%). Из этого числа детей у 41,8% наблюдались постоянно нормальные значения АЛТ или незначительный подъем до 2-3 норм.

Таким образом, бессимптомное течение хронической HCV-инфекции не является свидетельством отсутствия прогрессирования заболевания. Отсутствие жалоб, клинических проявлений заболевания, нормальный показатель или незначительное повышение активности АЛТ, а также минимальная или неопределяемая вирусная

нагрузка не отражают истинную картину поражения печени. Для оценки прогрессирования заболевания на наличие и выраженности фиброза необходимо всем больным проводить эластометрию печени.

Меньшая часть больных имела манифестное течение ХГС (28,0%). Средняя продолжительность инфицирования НСУ детей в этой группе составила 10,54±6,5 лет. Сопутствующая патология у детей, страдающих ХГС, была выявлена более, чем у половины пациентов - 64,3%. Клинически ХГС в этой группе детей характеризовался малой интенсивностью. Так, у 55,3% больных наблюдался астеновегетативный синдром в виде вялости, слабости, частых головных болей, головокружений, манифестации колебаний артериального давления. Одинаково часто встречался и диспепсический синдром (у 55,3%) в виде тошноты, отрыжки, рвоты, нарушения аппетита. Болевой синдром (связанный с нарушением диеты) отмечали лишь больные, имеющие сопутствующую патологию желудочно-кишечного тракта. Увеличение размеров печени и селезенки у больных с манифестным течением ХГС встречалось достоверно чаще (р<0,002), чем в группе с бессимптомным течением заболевания, что было связано с прогрессированием заболевания и наличием сопутствующей патологии (чаще в виде железодефицитной анемии).

Достоверно типичным проявлением манифестного течения ХГС является повышение активности АЛТ. Динамическое наблюдение за активностью АЛТ показало, что 76,6% детей имели постоянно повышенные показатели АЛТ.

Нами было проведено изучение РНК НСУ методом ПЦР в динамике течения ХГС за период 2000 - 2013 гг. Постоянно высокие показатели вирусной нагрузки за весь период наблюдения у детей с манифестной формой ХГС были достоверно выше (р<0,002), чем у детей с бессимптомным течением заболевания. Преобладающим генотипом был генотип 1(65,9%).

У 11 детей с ХГС была проведена пункционная биопсия печени с оценкой активности степени ИГА по Кпос1е11 и фиброза. Результаты гистологического исследования биоптатов печени показали легкую степень активности хронического гепатита у 27,3% детей, среднетяжелую - у 54,5%, тяжелую - 18,2%. У 54,6% обнаружен фиброз (И - у 27,3%, Р2- 18,2%, БЗ- 9,1% детей).

Эластометрия печени была проведена 11-ти больным с манифестным течением ХГС. Результаты исследований показали:

отсутствие фиброза - у 27,3% детей, фиброз Fl - у 45,5%, , F2 - у 18,2% и F3 - 9,1 % детей с ХГС.

Таким образом, по результатам как эластометрии, так и биопсии более чем у половины детей был обнаружен фиброз.

В современных условиях остро стоит вопрос о своевременной противовирусной терапии (ПВТ) у детей, поскольку на «поздних» стадиях HCV-инфекции отмечаются затруднения в проведении этой терапии. Нами была проведена специфическая терапия 31 ребенку с хронической HCV-инфекцией с изучением эффективности и безопасности ПВТ. Противовирусная терапия включала в себя комбинацию препаратов пегинтерферон альфа 2в в сочетании с рибавирином с учетом возраста и массы/площади поверхности тела ребенка.

Полученные нами результаты позволили частично подтвердить имеющиеся результаты других исследователей (Желудкова О.Г., Русанова М.Г., Сигарева, 2009; Котович М.М., 2009, Мухин H.A., 2009, Alis А., 2009). В ходе противовирусной терапии ранний вирусологический ответ (РВО) у детей ХГС сформировался у 83,8%, стойкий вирусологический ответ (СВО) - у 83,8%. Рецидив после завершения ПВТ составил 12,9%, который встречался у детей с первым генотипом, с TT генотипами гена IL28B в локусах rsl2979860.

Таким образом, эффективность противовирусной терапии у детей ХГС составляет 83,9%, при 1 генотипе 73,7%, при 3 - 100%).

Следует отметить, что эффективность противовирусной терапии в разных возрастных группах отличалась: в возрасте 3-11 лет СВО составил 75,4%, в возрасте 12-17 лет - 87,9%.

На фоне противовирусной терапии у 92,3% детей наблюдались побочные эффекты, среди которых наиболее частыми являются гриппоподобный синдром (89,6%), интерферон-индуцированная депрессия (20,6%), гематологические нежелательные явления (20,6%). Побочные эффекты противовирусной терапии у детей носят обратимый характер и характеризуются легкой и средней степенью тяжести по классификации ВОЗ. Частота побочных эффектов зависит от возраста ребенка: в возрасте от 3 до 11 лет 73,8%, от 12 до 17 лет - 96,5%. На фоне проводимой терапии характер и выраженность нежелательных явлений не являлись основанием для снижения дозы препаратов или отмены ПВТ.

Таким образом, многолетний анализ показал, что заболеваемость ХГС у детей имеет четко выраженную возрастную и территориальную обусловленность, зависит от инфицированное™ НСУ взрослого населения на данной территории, а именно женщин. Диктует необходимость дальнейших исследований направленных на повышение эффективности эпидемического надзора за ХГС у детей, с учетом многофакторности развития эпидемического процесса, с учетом полиморфизма клинических проявлений ХГС в разных возрастных группах. Современная ситуация требует создания и реализация программ по своевременной диагностике и лечению ХГС у детей.

ВЫВОДЫ

1. Многолетняя динамика заболеваемости ХГС у детей в Республике Татарстан за период с 1995 по 2013 гг. характеризуется двухволновым течением, с пиками в 1999 г. (3,90 на 100 тыс. детского населения) с преимущественно искусственным путем инфицирования в возрасте с 7 до 14 лет и в 2006 г. (7,49 на 100 тыс. детского населения), с преимущественно парентеральным и половым путями передачи в возрасте с 14 до 17 лет и преобладанием генотипа 1 НСУ, ТТ-генотипа по аллели гб80999 17(66,7%), СТ-генотипа по аллели гз12979860(83,3%) гена интерлейкина 28В.

2. Основным путем инфицирования в группе детей в возрасте от 0 до 14 лет является перинатальный, а в группе с 15 до 18 лет -гемотрансфузионный путь и инфицирование путем парентеральных вмешательств. В 12,5% случаев путь инфицирования не удалось установить.

3. Основными факторами риска передачи НСУ являются высокая вирусная нагрузка в третьем триместре беременности (87,5%), наличие воспалительных заболеваний женских половых органов (75,0%), высокая активность АЛТ до беременности (70,4%), угроза прерывания на ранних сроках беременности (56,3%).

4. Ранний неонатальный период у инфицированных ВГС по сравнению с неинфицированными, характеризуется достоверно низким показателем средней оценки по шкале Апгар 6,5 ±0,8 баллов, чаще недоношенностью в 2,6 раза, состоянием асфиксии при рождении в 3,6 раза, признаками внутриутробной гипоксии в 6,2 раза, низкой массой тела при рождении в 2,1 раза. В группе детей,

инфицированных НСУ, достоверно чаще встречается физиологическая желтуха в 2,4 раза, которая имеет более длительное течение (в 3,0 раза). Среди инфицированных детей 12,5% родились с абстинентным синдромом, 25,0% имели неонатальную пневмонию, 12,5% с внутриутробной инфекцией и врожденными пороками развития.

5. ХГС у детей в 72% случаев имеет бессимптомное течение, которое характеризуется лишь у 36,4% пациентов нормальными значениями АЛТ, у 38,8% не определяемой или минимальной вирусной нагрузкой, в то же время более чем у половины - у 58,5% детей наличием фиброза. На 6-7 году бессимптомного течения ХГС у детей наблюдается клиническая манифестация в виде астеновегетативного (39,8%), диспептического синдромов (23,1%), внепеченочных проявлений (28,9%) и постоянно высокими значениями АЛТ более 5 норм.

6. Эффективность комбинированной ПВТ с применением пегинтерферона и рибавирина у детей ХГС составляет 87,5%: при генотипе 1 - 68,8%, при генотипе 3 - 100%. Рецидив виремии встречается при генотипе 1 НСУ и наличии генотипа ТТ в локусах гб12979860 полиморфизма гена 1Ь28В и составляет 12,5%. Нежелательные явления ПВТ ХГС у детей наблюдаются у 92,3%, носят умеренный и преходящий характер, не требуют коррекции дозы/отмены лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью определения групп высокого риска перинатального инфицирования, определения темпов прогрессирования заболевания разработаны методические рекомендации по ведению беременных и детей с НСУ-инфекцией. В методических рекомендациях представлены факторы риска перинатального инфицирования, определен клинико-лабораторный мониторинг с указанием интервала, объема, кратности лабораторно-инструментальных исследований.

2. Разработаны рекомендации по лечению детей хроническим вирусным гепатитом С и коррекцией нежелательных явлений.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Леонова Г.Ф., Камалова Н.К. Клиннко-эпидемиологические особенности хронических вирусных гепатитов у детей // Ж. Практическая медицина. - 2010. — № 7(46). - С. 69.

2. Леонова Г.Ф., Хаертынова И.М., Павлова Э.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика хронических вирусных гепатитов у детей // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. Прил. № 37. Материалы XVI Российского конгресса «Гепатология сегодня». М., 21-23 марта 2011 г. -С.102.

3. Леонова Г.Ф., Акберова Г.Э., Сайфуллина Ф.Р., Ахмерова А.И. Особенности микроциркуляции органа зрения у детей и взрослых при хронической HCV-инфекции // Ж. Инфекционные болезни М., 2011.-Т.9.-прил. №2.-СЗ.

4. Леонова Г.Ф., Хаертынова И.М., Гайфуллина Э.Г., Ахмерова

A.Н. Нежелательные явления противовирусной терапии и их коррекция у детей // Ж. Практическая медицина. № 6 (61) 2012 г. - С. 103-105.

5. Леонова Г.Ф., Хаертынова И.М., Ахмерова А.Н., Камалова Н.К. Мониторинг ведения детей хроническим гепатитом В и С // Тез. II Научно-практической конференции по проблемам инфекционных заболеваний. - Ташкент, Узбекистан. - 2012 г. - С. 36-37.

6. Леонова Г.Ф., Шакирова В.Г., Садреева Л.Ф. Клинико-эпидемиологическая характеристика вирусного гепатита С у детей в республике Татарстан // Тез. V Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - Москва, 25-27 марта 2013 г. - С. 234.

7. Леонова Г.Ф., Хаертынова И.М., Лазаренко О.Г., Шакирова

B.Г. Эпидемиологические особенности хронического гепатита С у детей в Республике Татарстан // Ж. Практическая медицина. - 2014г. - № 7. - С. 31-34.

8. Леонова Г.Ф. Клиническая характеристика хронического гепатита С у детей при естественном течении // Ж. Казанский медицинский журнал. - 2014. -Т. 95. - № 5. - С. 757-762.

9. Леонова Г.Ф., Шакирова В.Г., Садреева Л.Ф., Камалова Н.К., Петрушкина E.H. Эпидемиологическая характеристика хронического гепатита С у детей // Сборник тезисов Всероссийской научно-практической конференции с

международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии». - Казань, 8-10 октября 2014 г. - С. 49.

10. Леонова Г.Ф., Шакирова В.Г., Садреева Л.Ф., Камалова Н.К., Петрушкина, Герасимова C.B. Динамика заболеваемости HCV-инфекции у детей в Республике Татарстан // Тез. Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии». - Казань, 8-10 октября 2014 г. - С. 49-50.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланинаминотрансфераза ACT - аспартатаминотрансфераза БВО - быстрый вирусологический ответ ВГС (HCV) - вирус гепатита С ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ИГА - индекс гистологической активности ИФА - иммуноферментный анализ ОГС - острый вирусный гепатит С ПЦР - полимеразная цепная реакция ПВТ — противовирусная терапия РВО — ранний вирусологический ответ РНК - рибонуклеиновая кислота СВО — стойкий вирусологический ответ ХГС — хронический вирусный гепатит С анти-HCV - антитела к вирусу гепатита С а-ИФН - альфа-интерферон

Пег-а-ИНФ - пегилированный альфа-интерферон ТТГ - тиреотропный гормон IL28B - интерлейкин 28В