Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Клинико-экспериментальное обоснование и разработка методики применения гумизоля при деформирующем остеоартрозе

Акддиая МЕДИЦШЮКИХ НАУК СССР ИНСТИТУТ РЕВМАТОЛОГИИ

На правах рукописи

СУЙ ВИРЕЗ ШККЕЛЕВНА

УДК 615. 72-002-085: 615. 36

КМНИКО- ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЙ И РАЗРАБОТКА МЕТОДИКИ ПРИЫЕНЕНШЯ ГУШЗОЛЯ ПРИ ДЕФОРМИРУЮЩЕМ 0СТЕ0АРТР03Е

14. 00.39 - ревматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 1990

Работа шлюлЕеьа в Кастлтуте акспоргзгзнт&гыгай в ¡¿гзшгсасшй ыедихраш 1Ьшз1стерстЕа здравоохранения Эстонской ССР

Ойвдогьнш оппоненты: докт. мед, наук Ц.М. Иванова

докт. ыед,, наук, проф. Б.Д. Григорьева докт. ыед. наук, доц. В.П. Крикунов

Вздуп^е учреждение: НИИ Экспериментальной и клинической медицины

МЗ Литовской ССР (г. Вильнюс) ^

Зацнта диссертации состоится " " 1990 г.

в часов на ¡заседании специализированного совета -

Д. 001.18.01 при Енстктуте ревматология АШ ССХЗР (115522, Иосква, Кашрское и., 34А).

С диссертацией шгяо ознакомиться в б^яазтекэ Института ровгатолопз! АНН СССР.

Автореферат разослал " " 105-3 г.

Учаяна секретарь специализированного совета, каздвдаз иэдацнкскЕХ гщук

А.А.Котолзлоз

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Деформирующий остеоартроз (ДОА) является весьма распространенным заболеванием среди населения многих стран. Исследования показывают, что деформирующим остеоартрозом страдает 10-12Х населения земного шара (J. S. Lawrence е. а., 1977, 1980). Эпидемиологическими исследованиями (Э. Р. Ага-бабова и др., 1971; JL И. Беневоленская и др., 1985,1988) установлено, что 4-122 населения СССР болеет деформирующим остео-артрозом, в среднем 6,4Z (RA.Насонова, 1986).

При этом деформирующий остеоартроз оказывается полиэтиоло-гичным заболеванием с хронически прогрессирующим течением и вопросы его лечения еще окончательно не решены. Самым перспективным и эффективным считается трехзтапное лечение больных деформирующим остеоартрозом: в поликлинике, стационаре и на курорте (Т.М.Павленко и др., 1983). Важное значение в курортном лечении больных деформирующим остеоартрозом принадлежит грязе-бальнеолечению (К Г. Астапенко и др., 1980-, С. Е Златин, 1982; П. Г. Царфис, Е Д. Григорьева, 1985), Однако грязебальнеолечение на курорте является относительно дорогим способом лечения, и, кроме того, медицинские учреждения не имеют достаточных возможностей для его широкого применения. Поэтому во многих странах возрос интерес к препаратам из лечебной грязи. Об этом свидетельствует организация по инициативе Международного общества торфа в 1981 году в ГДР симпозиума "Торф в медицине", а такие публикации ряда авторов разных стран. Особенно интенсивно и

плодотворно разрабатывается этот вопрос в СССР (Томский научно-исследовательский институт курортологии МЭ РСОСР и кафедра органической химии Томского государственного университета им. В. а Куйбышева, Институт торфа АН Белорусской ССР).

В то же время в Институте экспериментальной и клинической медицины МЗ ЭССР из хаапсалуской лечебной грязн был создан препарат гумизоль (Э. И. Кеель, 1957; авторское свидетельство N0197870). Анализ результатов клинической апробации (Э. К Кеель, Е и. Суй, Э. Ю. Вейнпалу, 1966) выявил, правда в облдо чертах, что гумизоль оказывает благоприятное лечебное действие при различных заболеваниях, для лечения которых применяется лечебная грязь, в том числе также при некоторых заболеваниях опорно-двигательного аппарата Надо отметить, что в ходе апробации гуми-золь был использован для лечения больных с диагнозами артро-зо-артрит или другие артрозы (современный термин - деформирующей остеоартроз) только в 26 случаях. При атом известны широкая распространенность ДОА, ограниченность применения лечебной грязи как в санаториях, так и ь поликлиниках для больных ДОА, некоторые побочные действия применяемых нестероидных противовоспалительных препаратов, сокрацашие возможности и сроки их использования, и надобность повторного лечения больных ДОА. Очевидна необходимость поиска новых способов лечения больных ДОА.

Кроме перспективы использования гумизоля в практической медицине для лечения, теоретический интерес представляют эксперименты и соответствующие клинические исследования, дащие возможность выяснения механизма действия химических факторов определенной лечебной грязи.

Дель работы и основные задачи исследования: Дать клини-ко-экспериментальное обоснование применения гумизоля у больныа

деформирующим остеоартроэом и разработать методику дифференцированного применения его у данных больных, фи атом необходимо было решить следующие задачи:

1. Исследовать гумизоль в эксперименте на токсичность, кан-церогенность и мутагенность при применении его различными способами однократно и повторно в больших дозах.

2. Выяснить некоторые фармакологические свойства гумизоля на здоровых животных и животных с экспериментальными патологическими процессами.

3. исследовать изменение клинических проявлений и установить возможные изменения содержания некоторых белков, гликопро-теидов, металлов в сыворотке крови, а также иммунологических показателей у больных в связи с проведением курса лечения гуъга-золем в зависимости от стадии ДОА, отсутствия или наличия сино-вита, реакции на введение препарата и результатов лечения.

4. Провести двойное слепое испытание действия гумизоля.

5. Вьиснигь отдаленные результаты лечения гумизолем.

6. Сопоставить действие и эффективность гумизоля с импортным препаратом румалоном при лечении больных ДОА.

Научная новизна. Настоящее исследование представляет собой разработку нового способа лечения ДОА в том смысле, что химические факторы действия лечебной грязи используются отдельно от физических.

Впервые показано действие гумизоля на клинические проявле- ' нил и лабораторные показатели у больных ДОА с учетом распространенности процесса, стадии, синовята, проявления или отсутствия ощутимой реакции на введение гумизоля, различий результатов лечения. На основе подробного анализа полученных таким образом данных показана зависимость результата лечения от клинической

картины ДОА и какие биохимические звенья обмена веществ реагирует на введение гумизоля.

Представлена трехбалльная поста оценки восьми симптомов ДОА: боли без нагрузки, боли при активной нагрузке, болезненность при пальпации, боли при пассивных движениях, ограничение подвижности (из-за болей), тугоподвижность, хруст, припухлость. Исходя из этого, представлен также способ оценки эффективности лечения больных ДОА с учетом изменения интенсивности или исчезновения этих симптомов заболевания, а также изменения числа суставов с учитываемыми симптомами.

Впервые у больных ДОА определены подфракции зтакридинраст-воримой фракции сыворотки крови при помощи дискэлектрофореаа в полиакриламидноы геле, а также активность дизоцима, что дает новую ценную информацию в отношении ДОА и результатов лечения гумизолем.

Впервые проведено детальное сопоставление действия гумизоля и руыалона на клинические проявления и лабораторные показатели в репрезентативных группах бальных ДОА и получена разносторонняя сравнительная оценка лечебного действия этих препаратов.

Впервые гумизоль исследован в эксперименте на токсичность при однократном внутривенном и внутрибрюпинном и длительном подкожном введении, а также в отношении его канцерогенности и мутагенности. Доказано отсутствие токсичности, канцерогенной и мутагенной активности гумизоля.

Установлено противовоспалительное действие гумизоля при каррагениновом отеке, анаболическое действие при тиреотоксикозе и у растущих животных и ускоряющее репаративную регенерацию ткани действие.

Практическая ценность. Практическая значимость заключается в составлении (как автор или в соавторстве) необходимых доку' ыентов, обеспечивающих производство гумизоля и внедрение его в практику. Гумизоль стал доступен больным, нувдахщимся в нем.

При помощи тщательного анализа полученных клинико-лабораторных показателей даны основы для проведения дифференцированного лечения гумизолем больных ДОА. Это дает возможность определить место гумизоля среди лекарственных средств для лечения больных ДОА. Мсжно предположить, что возможность использования такого препарата обеспечит своевременное (раннее) лечение больных ДОА биологически активными соединениями грязи, особенно в амбулаторных условиях.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Лечебными свойствами гумизоля, выясненными экспериментальными исследованиями, являются его анаболическое и противовоспалительное действия. Поэтому можно предположить, что гумизоль годен для лечения заболеваний, которые протекают с явлениями дегенерации и воспаления. При этом гумизоль безвреден - он не является ни токсичным, ни канцерогенным, ни мутагенным препаратом.

2. Убедительным клиническим обоснованием для применения' гумизоля при деформирующем остеоартрозе является улучшение состояния здоровья у большинства больных к концу курса лечения, наличие благоприятного отдаленного результата лечения и истинного лечебного действия, доказанного контролируемым испытанием гумизоля. В механизме действия гумизоля соединяются противовоспалительное, повышающее неспецифическую резистентность и регулирующее определенные метаболические процессы действия.

3. Лечение гумизолем является эффективным в начальных ста-

днях ДОА, при его полиостеоартрозной форме, как при наличия, так и отсутствии нерезко выраженного синовкта.

4. Сравнительное исследование лечебного действия гумизоля и румалона у больных деформирующим остеоартрозой показывает, что обс^я зффегегизиссть лечения ими существенно не различается. Однако при применении гумизоля отмечено более заметное уменьшение явлений воспаления, а при применении румалона - дегенеративных явлений. Поэтому можно рекомендовать чередование их применения, а при слабых воспалительных явлениях сустава - предпочтительнее гумизоль.

Сведения о внедрении.

1. Инструкция по применению гумизоля. Составители П. А. £о-говский, £ А. Кшг, Э. Ю, Вэйнпалу, ЕМ. Суй, ЕИ Шамардин, а К Кеель, и. А. Роосааре, Э. И. Сарв, Р. Я. Ыаврсепп, Г. А. Сил-лард, КИЮ. Тавр, К.И. Каэе. Утверждено фармакологическим комитетом ИЗ СССР 29 мая 1965 года

г. Составление сборника научных статей о гумиэоле для научных сотрудюпаэв и практических врачей "Труды по курортологии 111" 1966, председатель редакционной коллегии Е М. Суй.

3. Временные межреспубликанские технические условия - Гумизоль - МРТУ 42 N0 3507-67. Составители Э. И. Кеель, & £ Суй. Утверждено Фармакопейным комитетом Ш СССР 19 марта 1867 года.

4. Временные межреспубликанские технические условия -Яаапсалуская лечебная грязь - МРТУ 42 Ко 3506-67. Составители Э. И. Кеель, К М. Суй. Утверждено Фармакопейным комитетом КЗ СССР 19 марта 1967 года

5. Лабораторный регламент приготовления препарата гумизоль в ампулах по 1 мл и 2 мл. Составители Е Ы. Суй, Э. И. Кеель. Утверждено Главным управлением готовых лекарственных препаратов

МЗ СССР и передано на Таллиннский химико-фармацевтический завод Министерства медицинской промышленности СССР в 1971 году,

6. Начало промышленного производства препарата гумиаоль на Таллиннском хишко-фармацевтическом заводе Министерства медицинской промышленности СССР в сентябре 1972 года

7. Инструкция по применению гумизоля (инъекции и электрофорез). Составители Е М. Суй, Х.Ю. Лаур. Утверждена Фармакологическим комитетом КЗ СССР 26 января 1978 года.

8. Удостоверение на рационализаторское предложение Но 985 от 19 апреля 1978 года "Модификация метода определения лизсциы-ной активности". Автор ЕМ.Суй.

9. Удостоверение на рационализаторское предлоаение Ыо 1128 18 февраля 1980 года "Идентификация гумизоля при помощи диск-электрофореза". Автор ЕМ. Суй.

10. Отчет об изучении канцерогенного и мутагенного действия гумизоля. Составители А.И. Кюиг, Т.Н. Вейдебаум, ЕМ. Суй. Направлен в Фармакологический комитет МЗ СССР 22 июня 1984 года

И. Лечение гумизолем больных деформирующим остеоартрозоы. Методические рекомендации. 1985 год, утверждены министром здравоохранения ЭССР 12 сентября 1985 года

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на международных симпозиумах Европейского общества остео-артрологов (Сочи, 1987; Будапешт, 1988; Прага, 1989), на всесоюзном семинаре по проблеме "Биологически активные соединения в геооргзнических объектах" (Томск, 1978), на симпозиуме "Торф в медицине" (Бад Эльстер, 1981), III Всесоюзном съезде ревматологов (Вильнюс, 1985), на конференции "фименение тканевых препаратов по ЕЕ Филатову" (Одесса, 1983), I, II и III конференциях ревматологов ЭССР (Таллинн, 1978, 1982, 1988), VIII, IX и

~ в -

X Эстонских республиканских научных конференциях по курортологии и физиотерапии (Пярну, 1971, 1981, 1988), заседании проблемной комиссии по ревматологии в Институте ревматологии АМН СССР (31/1II 1987), заседании секции остеоартрологии Всесоюзного общества ревматологов (20/II 1989), заседаниях Обирства ревматологов ЭССР (21/1II 1984, 01/1И 1989), заседаниях Эстонского республиканского научного общества физиотерапевтов и курортологов (9/11 1984, 14/XII 1984, 11/ХП 1986).

Публикация результатов исследования. По материалам диссертации опубликовано 47 печатных работ, из них 12 журнальных статей.

Диссертационная работа тесно связана с плановыми научно-исследовательскими работами отделения курортологии Института экспериментальной и клинической медицины МЗ ЭССР (проблема союзная 36.02., Но гос. рег. темы 01860017654).

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Диссертация содержит 222 страницы машинописного текста, 146 таблиц и 25 рисунков. Список литературы включает 428 работ, е том числе 259 отечественных и 169 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Материал диссертации включает данные исследования действия гумизоля в эксперименте и у больных деформирующим остеоартрозом

в связи с лечением гумизолем и румалоном, а такие документы, оформление которых было необходимо для использования гумизоля в медицинской практике.

1. Экспериментальные исследования

Гумизоль исследовали на содержание белка методами Лоурн и дискэлектрофореза в полиакриламидном геле.

Испытаниями острой токсичности являются исследования действия очень больших однократных доз концентрата для приготовления гумизоля (ГФ, при разведении которого фонологическим раствором хлорида натрия до 0.01Z получается гумизоль), вводимых внутривенно и вкутрибрюшинно экспериментальным животным. Исследования на хроническую токсичность проводились путем ежедневного подкожного введения больших доз ГФ или его компонентов ГУК

t

(гуминовая кислота) или ГИК (гиматомелановая кислота) крысам в течение 1 или 2 месяцев (табл.1).

Для изучения возможного канцерогенного действия гумизоля, ГУК и ГИК были поставлены опыты на 200 крысах Вистар. В течен-гие 16 месяцев 1 раз в неделю подкожно вводили крысам одно из следующих исследуемых веществ в 0,2 мл физиологического раствора хлорида натрия в пересчете на сухсе вещество: гумизоль 500 мкг/кг, ГУК 500 мкг/кг, ГИК 5000 мкг/кг или физиологический раствор 0,2 мл (контроль). Животные жили до естественной смерти. Для гистологического исследования брали кусочки ткани из легких, печени, почек, поджелудочной железы, надпочечников, гипофиза и, при наличии опухолей или прочих патологических изменений, такмэ из других органов и тканей, всего 11-18 кусочков от каждой крысы.

Для выявления возможного мутагенного эффекта гумизоля был

Табл. I

Испытание на токсичность гумизоля и концентратов ГФ, ГУК и ГИК

(П а 5-12}

Испытуемое Вид жи-вещество вотного

Доза

Способ введения

введения

Продолжительность

наблюдения"

Гумизоль

га

ГУК ПК

Крысы Крысы Мыши Крысы

Мыши

Крысы Крысы Мыши Крысы

800-1000 мсг/кг

2500 мкг/хг 500 мкг/кг

15000 мкг/кг 1400-1750 мкг/кг

3500 и 5000 мкг/кг 500 мкг/кг

Крысы 20000-25000 та?/кг

Крысы -"-

Мыши 50000 мкг/кг

Крысы 5000 мкг/кг

Подкожно

Внутривенно Подкожно

Внутривенно Внутрибршинно

Подкожно

Внутривенно Подкожно

I раз _«_

1 раз Ежедневно I и 2 мес.

I раз

п

I раз Ежедневно I и 2 мес.

I раз

Внутривенно Подкошо

Кжеднзвно I е 2 мео.

I сутки

I неделя I день I и 2 мес.

I неделя

I сутки I неделя I день I и 2 мес.

I сутки I неделя I день I и 2 мес.

использован тест Эймса с учетом обратных генных мутаций от аук-сотрофности по гистидину и прототрофности у двух штаммов Salmonella typhimurium ТА 98 и ТА 1G0.

Учитывая чрезвычайную чувствительность нервной системы к разным факторам воздействия, исследовали действие разных разведений ГФ, в том числе и гумизоля, на деятельность нервной системы на ее разных уровнях. Использовались методы: изолированных органов.- (кишка морской свинки, селезенка кролика), механически вызванного болевого ощущения у крыс, измерения ректальной температуры, потенцирования действия судорожных ядов и снотворных препаратов и оборонительных условных рефлексов у мышей.

Продолжительность сохранения биологически активных веществ в гумизоле выяснили исследованием стимулирующего действия серий гумизоля, приготовленных в разные сроки, на регенерацию эпителия роговицы кролика

Для оценки противовоспалительного действия гумизоля и его составных частей ГУК и ГИК использовалась модель каррагеяиново-го отека После 10-дневного введения гумизоля или его компонентов гуминовых или гиматомелановых кислот вводили субплантарно под апоневроз лапки крысы 0,1 мл IX суспензии каррагеиина. Через 1, 2, 3, 4 и 6 часов определили объем лапки и по полученным данным рассчитывали процент угнетения отека (Ф. IL Тринус и др., 1975). Всего было использовано в опытах 458 белых мышей, 378 крыс, 30 морских свинок и 100 кроликов.

2. Клинико-лабораторные исследования

Клинико-лабораторная часть исследования содержит данные наблюдений 323 больных ДОА и 60 здоровых людей (для получения некоторых нормальных величин лабораторных показателей). Приво-

дятся данные исследования 197 больных ДОА, которые лечились гу-мизолем, 114 больных ДОА, получавших лечение румалоном, и 12 больных ДОА, на которых провели контролируемое испытание гуми-золя (плацебо). Действие гумизоля на сердечную деятельность было исследовано у 28 больных в возрасте 38-67 лет с ДОА, у которых не было симптомов заболеваний сердечно-сосудистой системы. В другой группе было 29 больных в возрасте 46-72 лет с ДОА, которым было противопоказано грязелечение из-за наличия заболеваний сердечно-сосудистой системы. У 21 из них была диагностирована ишемическая болезнь сердца. При этом у 17 была определена недостаточность кровообращения 1-ПА и у 4 - ПБ-III степени. Гипертоническую болезнь ПА или ПБ стадии с недостаточностью кровообращения имели 8 человек.

• Гумизоль вводили внутримышечно 5-6 раз в неделю (исключая воскресенье и у большинства - также субботу). В первые 2-3 дня примерно в половине случаев вводилось по 1,0 мл и дальше по 2,0 мл, ¿стальным - с начала курса лечения по 2,0 мл гумизоля. 49 больных получили всего 15-20, 88 больных - 25 и 48 больных - 30 инъекций гумизоля. Румалон вводили внутримышечно соответственно инструкции применения.

Больных ДОА исследовали и лечили в амбулаторных условиях. До, во время (1-2 недели после начала курса лечения) и непосредственно после окончания лечения был проведен тщательный опрос больных, оценены симптомы заболевания и произведены лабораторные анализы. Регистрировались также отдаленные результаты лечения.

Данные каждого больного регистрировались на разработанных нами перфокартах. За основу диагностирования ДОА приняты диагностические критерии, рекомендуемые Институтом ревматологии АМН

СССР (IIМ. Бржеаовский и др. , 1983). Для оценки улучшения здоровья больного ДОА использован несколько иной комплекс симптомов заболевания, имея в виду реальную возможность обратного развития симптоматики заболевания. А именно, были выбраны 8 ар-трологичесиих признаков: боли в суставах,-возникающие во время физической нагрузки сустава, т.е. боли при активной нагрузке; боли в суставах, возникающие после физической нагрузки и уменьшающиеся в покое, т.е. боля без нагрузки; болезненность при пальпации; боли при пассивных движениях; ограничение подвижности; тугоподвижнссть, припухлость и хруст. Каждый признак оценен по трехбалльной шкале. Деформация оценивалась по трехбалльной системе, а ренгенологические изменения - по четырехбалльной (4 рентгенологические стадии по Келлгрену). Ш основе всех артро-догичэских симптомов заболевания, интенсивность которых вырагз-на в баллах, определялась сводная величина артрологическнх симптомов у больного. Для выявления обширности поражения опорно-двигательного аппарата у больных учитывалось число охваченных ДОА суставов или групп суставов (суставы пальцев кисти,суставы стопы). Отдельно регистрировалось одностороннее и двустороннее поражение суставов. Как сводная величина артрологяческих симптомов, так и число охваченных заболеванием суставов установлены для каждого больного в абсолютных цифрах. В оценку эффективности лечения входят сводная величина артрологическнх симптомов и число суставов с учитываемыми симптомами, т.е. два сводных показателя, исходные величины которых приняты за 100 X каждый. Процент того и другого сводного показателя суммируется и делится на два. По разности между исходными, промежуточными и конечными данными этого суммарного показателя вычисляется пронзят его изменения мэдду указанными моментами времени. Тагам

образом получается оценка эффективности лечения для каждого больного. Если оценка эффективности лечения оказалась в пределах ст 61 до 100, то результат лечения оценивался как хороший, от 21 до 60 - как удовлетворительный. Если процентное выражение оценки эффективности лечения оказывалось в пределах ± 20, констатировалось отсутствие лечебного результата.

Больным делани клинический анализ крови, определяли белки сыворотки крови различным!! методами (белковые фракции сыворотки крови, выделенные при помощи электрофореза на бумаге и диск-электрофорезом в полиакриламидном геле, подфракции зтакридин-растворимой фракции белка, общий белок, резохияовый тест), гли-копротеады (гашгоглобин, церулоплазмин, гексозы, дифенилаыино-вый показатель), металлы (кальций, магний, медь, железо), лизо-цим, С-реактивный белок, иммуноглобулины б, А и М.

Данные анамнеза, общэклинического и артрологического исследования закодированы, и цифровые данные клинических и экспериментальных исследований обработаны методами математической статистики (^тест, максимальный корреляционный путь) в вычислительном центре Эстонского радио по указанным группам (больные, лечившиеся гумизолем или румалоном, и здоровые люди).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

1. Результаты экспериментальных исследований.

Установлено, что гумизоль содержит 17,5 мг/л белка При сравнении эдектрофоретической подвижности белка гумизоля и человеческого трансфэрркна диск-электрофорезом в полиакрилашдном геле подвижность первого относительно второго составила Ргг=1,83:

При однократном введении мышам внутривенно или внутрибрю-шинно 15000 мкг/кг (сухого вещества) концентрата гумизоля' изменений в их поведении не отмечено и ни.одно животное не погибло. При исследовании на хроническую токсичность крысам ежедневно в течение 1 или 2 месяцев подкожно вводилось 500 мкг/кг того же концентрата. Такое продолжительное введение препарата не вызывало патологических изменений в картине белой крови, в биохимических анализах сыворотки крови, в весовых индексах и тканях органов. Результаты опытов показали, что гумизоль не оказывает канцерогенного действия при его длительном подкожном введении крысам в больших дозах. (Патоанатомические и гистологические исследования относительно возможной токсичности и канцероген-ности проведены при сотрудничестве А. И. Кюнг).

Исследования показали, что помимо позитивного контроля бенз(а)пиреном, который дал значительное повышение количества ревертантов на чашку с применением метаболической аетивацш. все тестируемые концентрации гумизоля не оказывали мутагенного действия на штаммы Б. ЪурЬлтипиш ТА 98 и ТА 100 (совместно с Т. II Вейдебаум).

Разные разведения концентрата гумизоля. которые имеют значение для практической медицины или для стандартизации препарата, а такж неразбавленный гумизоль, не влияют существенно на холинергические и адренергические системы изолированных органов животных. Гумизоль не оказывает заметного центрального анальге-зируюцего действия и не достоверно задержизает выработку условного оборонительного рефлекса При комбинированном применении гумизоля-и мединала засыпало больше мышей, чем в контрольной группе. Гумизоль не потенцирует действия судорохсных ядов. Приведенные факты показывают, что действие гумизоля на нергную

систему проявляется только в целостном организма и в таких условиях гушзоль оказывает слабовыраиэнное угнетакщге действие.

Гуюгаоль способствует увеличений массы тела у растущих крыс, задерживает сшшзние шссы тела у мышй с тиреотоксикозом, стимулирует репаративную регенерацию дефекта эпителия роговицы кролика, благоприятствуя тем самым анаболичесгаш процессам в организме.

При исследовании противовоспалительного действия гумгаоля или его компонентов оказалось, что угнетение отека лапки крысы спустя час или 6 часов после того, как он был вызван каррагени-нон, оказывается существенным при предварительном введении крысам гумизоля или гушшовых кислот.

2. Результаты клинико-лабораторных исследований больных, леченных гушзолем или рушлоном.

В амбулаторных условиях провели куре лечения гукиаодем 197 и руыалоном 114 больных ДОА. Подбирали по возможности репрезентативные группы больных ДОА, шея в виду наличие или отсутствие воспалительных явлений в суставах, стадию ДОА, локализацию поражения, продолжительность и характер течения ДОА, а такта учитывая пол, возраст, сопутствуйте заболевания, предшествующе лечение ДОА и социальное положение. Как видно из таблицы 2, удалось по важным показателям подобрать совсем одинаковые группы.

В обеих сравниваемых группах преобладали женщины. Число лиц в возрасте до 60 лет и старше, а также средний возраст (59,31 +0,9 и 57,7±1,1 года) между группами достоверно не различались.

По продолжительности заболевания ДОА больные в обоих кон-тингентах распределились одинаково, у подавляющего большинства

Табл. 2

Общая характеристика больных ДОА, леченных гумизолем иди румалоном, %

Группа Чис- Пол ' Возраст Социальное РаЙ0т2ЩИв Продолжительность . Течение ДОА. боль- ло __положение гаоотаыдаа ДОА, годи обострение 8§§ст_

ннх Ж М До 59 От 60 Служ. Рай. Нет Да до 5 от 6 более 1-2 р. реке Р0™8

до 10 10 в год

ных

_3_Д_§_£_

ГУМЕ- 165 88,5 13,5 44,4 55,6 46,5 53,5 44,3 55,7 46,0 23,8 30,2 14,0 18,4 67,6

8 оль

Румалон 102 81,4 18,6 54,9 45,1 52,0 48,0 20,6 79,4 43,2 23,5 33,3 14,7 30,4 54,9

р, " >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,05<0,05>0,05>0,05 >0,05 >0,05 <0,05 >0,05

I

У

Сопутствующие Обширность тд Наличие Реакция на Результат I

заболевания процесса ^ладия дул синовита лечение лечения

нет да П§Г 1 П """ш нет да нет да хор, удовд.

-§-§-10-и_12 та

30,8 69,2 57,8 42,2 42,7 49,7 7,6 52,4 47,6 50,8 49,2 31,9 48,0 20Д

36,6 63,4 52,0 48,0 46,1 44,0 9,9 56,9 43,1 56,9 43,1 30,4 47,1 22,5

>0,05 >0;05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0;05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

ДОА прогрессировал спокойно, медленно, меньше ладей отметили-обострение через несколько лет и немногие жаловались на обострение заболевания весной и (или) осенью.

Анализ предшествующего медикаментозного лечения показал, что нестероидные противовоспалительные препараты получали чаще, а физиотерапию и курсы витаминотерапии реже те больные, которые попали в группу леченных гумизолем. Курортное лечение было применено с одинаковой частотой в.обеих группах больных. Непереносимость использованного до сих пор лечения (в основном витамины группы В, бициллин, новокаин) была отмечена у 14 % в группе больных, подвергнутых лечению румалоном и у 9,7% подвергнутых лечению гумизолем.

Заболеваний, предшествующих ДОА, не имела в обоих контин-гентах примерно одна четверть обследованных. До заболевания ДОА имели в анамнезе чаще хронические впсо.авания (соответственно 41,6 и 26,5%) те люди, которые попали в группу гумизоля, остальные заболевания имелись в анамнезе обеих групп с одинаковой частотой. Сопутствующие заболевания встречались в группе гумизоля немного чаще (соответственно 69,2 и 63,4%) за счет сердечных заболеваний и артериальной гипертонии (всего у 53,5%), чем в группе руыалона (всего у 31,7%).

По диагностическим критериям, обширности патологического процесса и стадиям ДОА больные распределились в обоих контин-гентах без существенного различия. В обеих группах немногим более чем у половины больных не наблюдались явления синовита. У больных, подвергнутых лечению гумизолем, реакция на лечение отмечена чаще, чем у больных, которым вводили румалон, однако разница не достоверна.

Сравнительный анализ артрологических симптомов показал,

что в уменьшении или обратном развитии этих проявлений ©¿елось много общего по целым группам, а тажгз по подгруппам по стадиям, сиковиту, реакции на лечение и результатам лечения.

>

До лечения по количеству больных (в процентах), яиевдах определенные учитываемые артрологическиэ симптомы, сравниваемые группы существенно не различались. Только у тех, ¡сому вводили гушзоль, чаще устанавливает боли в связи с паесквншя двшэнк-ями, а у тех, гаму вводили румавон, чаз^э тугоподюшгость. В течение лечения частота всех проявлений заболеваний умэньпалгзсь а обога группах и в большшстзе случаев без существенных различий (табл.3). Однако такие симптсш болевого синдрома, ¡ак бола без нагрузки, болезненность при пальпации, боли, вызызаешэ пасста-нш.С1 движениями - исе вместе взятиэ уггенызались у больных группы гушзоля на 28,7% чагэ (р<0,05). Сводная величина учотываз-артрологических сиилтоыов и число суставов с этюш тя сзшл-то?-05/и у больных, леченных гумизолем ил! ру1.0лснсм, унэньгп!-лксь существенно и без различия мелду группами. Пэрв£й1 показатель в группе больных, леченных гугягаолем, уменыпился с 8,26+ +0,22 до 3,52+0,19 балла и второй - с 4,6+0,23 до 1,90+0,13 сустава на одного больного. В группе больных, леченных рукало-ном, соответствующие данные были: с 7,72+0,29 до 3,92+0,27 и с 4,17+0,23 до 1,80+0,18. Оценки эффективности лечения больных ДОА гумиголем (55,58+2,07) или рушлоном (51,13+2,97) не отличались. Положительные результаты лечения были достигнуты при лечении гумизолэм у 802 и при лечении рушлоном у 78Х больных, в том числе хороших соответственно 31,9 и 30,

В течение лечения происходили некоторые изменения общэго состояния. Залобы на нарушение сна исчезли у 44,4+4,31 больных, леченных гумизолем, и у 32,2+6,\Х больных, леченных румалоном

Табл. 3

Уменьиеняе частоты артрологических симптомов у вольных ДОА, леченных гумизолем или румалоном, 2

Симптомы Препарат X больных X дина- Р х

с симптомами мики дина-

до лечения- после лечения мики

Боли без нагрузки Гумизоль 74,016,3 18,915,6 55,117,2 < 0,05

Румалон 69,618,9 23,018,2 46,619,5 < 0,05

Воли при активной Гумизоль 94,613,3 61,6±7,0 33,019,3 < 0,06

нагрузке Румалон 94,1±4,6 48,019,7 46,113,7 < 0,05

Болезненность при Гумизоль 72,316,4 16,815,4 55,517,2 < 0,05

Румалон 71,618,8 30,018,9 41,619,1 < 0,05

Во» при пассив- Гумизоль 73,516,4 25,415,3 48,017,1 < 0,05

ных движениях Румалон 58,818,6 17,0±7,3 41,819,1 < 0,05

Ограничение под- Гумизоль 69,2*6,7 22,716,0 46,517,3 < 0,05

вижности Румалон 69,618,9 25,018,4 44,619,6 < 0,05

Тугоаодвижность Гумизоль 67,716,7 41,117,1 26,516,4 < 0,05

Румалон 81,4±7,7 52,013,7 29,418,8 < 0,05

Хруст Гумизоль 89,714,4 80,015,8 9,714,3 > 0,06

Румалон 95,1±4,2 88,016,3 7,115,0 > 0,05

Припухлость Гумизоль 29,919,6 8,7.14,1 21,215,9 < 0,05

Румалон 27,4±8,7 15,716,1 11,717,2 > 0,05

(р<0,05). Артериальное давление, как максимальное, так и минимальное, у больных обоих контингентов снизилось уже к следущр-му приему и было на таком яе уровне в конце лечения.

В обоих контингента! больных СОВ, количество гемоглобина,

число и формула лейкоцитов до начала лечения в среднем были в пределах норма Во время лечения в обеих группах больных отмечено временное повышение СОЭ. У больных, леченных гумизолем, наблюдалось увеличение числа моноцитов, у больных, леченных руга-лоном, только тенденция увеличения.

Белковые фракции сыворотки крови, определенные при помовд электрофореза на бумаге, были в пределах иорш в обоих контингент ах больных. К концу лечения умэньшлись альбумины н отмечена тенденция уменьшения ^-глобулинов и обцэго бедка, фи исследовании белковых фракций крови путем диск-злеетрофорвза в обоих контингеятах больных установлено увеличение количества белка в постальбуминовой и посттрансферриновой зонах, которое не изменилось в период наблюдения.

В этакридинрастворимой фракции сыворотки крови у этих больных к концу лечения установлено уменьшение I н IV подфрак-ций, общггр белка этакридинрастворимой фракции и коэффициента белок этакридинрастворимой фракции/общий белок. У больных, получавших гумиголь, изменения этакридинрастворимой фракции были немного больше выраяены: у них уменьшались кроме того еще II подфракция, сумма I-IV подфракций и VI подфракция. У больных, получавших румалон, отмечены только тенденции изменения этих показателей в ту да сторону.

Данные, полученные при помощи резохинового теста, показывают следующее: в обеих группах больных количество нерастворимых в воде белков (НБСК) и резохинсвязывающкх соединений (FCC) были немного выше верхней границы нормы. В течение лечения у больных, леченных гумизолем, сумма НБСК увеличилась и сумма FCC немного уменьшилась. У больных, леченных румалоном, сдвиги НБСК и FCC отсутствовали.

Показатели белково-углеводных комплексов - дифениламиновая проба, содержание церулоплазмина, гаптоглобика и гексоз в сыворотке в обоих контингента! больных до лечения были вше нормы. Незначительные сдвиги этих показателей в связи с лечением были однонаправленными и самым наглядным было изменение содержания гаптоглобина в обеих группах больных: увеличение во время лечения и уменьшение к концу лечения.

Содержание в сыворотке крови иммуноглобулинов О, А и И было в исследованных контингента! в пределах нормы. В течете периода наблюдения у больных, получавших гумизоль, названные показатели почти не изменялись, а у больных, получавших румалон, имели тенденцию к уменьшению.

Из табл. 4 видно, что имэются некоторые различия лабораторных показателей из жду сраниваемыми контингентами больных. Ори этом они касаются в большинстве случаев белковых показателей, таких, как СОЭ и НВСК, а такие иммунологических - иммуноглобулины 0 и К К концу лечения наблюдались различия такке в уровне гаптоглобина и кальция в сыворотке крови между сопоставляемыми группами больных. Все названные показатели в группе гу-мизоля в ходе лечения либо немного повысились (I, II фракции и сумма фракций НВСК, гаптоглобин, кальций) или были ухе до лечения выше (СОЭ), чем в группе румалона. II подфракция этакридин-растворимой франкции (ЭПФ) уменьшалась больше в группе гумизо-ля. Амплитуда изменений этих показателей была больше у больных, получавших гумизоль. Поэтому, очевидно, можно предположить, что общее действие при применении гумизоля судя по этим показателям выражено сильнее, чем при применении румалона.

На рис. 1 изображена оценка эффективности лечения больных ДОА, леченных гумизолем или румалоном. Данные приведены по под-

Тайл. 4

Различия лабораторных показателей у болышх, леченных гумизолеа или румалшом

Показатель

Гумизоль, Т^гги

Румалоя,

А.

р1-1 рЗ-2 р3-3

И ЭПФ, г/л

0,173± ±0,016

' 1Э6±13

91±9

Суша НБСК, е.о.п. 305±18 Галтоглобин, ис% 120±2

I фракц. НБСК, е.о.п.

II фракц. НБСК, е.о.п.

0Д47± ±0,018

206±15

83±Ю ЗП±22 128±2

0,126± ±0,013

21^17

ЮЗ±Н 345±26 126±2

0,182*; ±Р,015

185±12 75±7 280±17 П7±3

0,158± ±Р,013 18Б±12

73*6 278±17 123±3 П,1±Р,9 П,46± ±0,44

0,160± >0,05 >0,05 <0,05 ±9,017

' 175±Д>0,05 >0,05 <0,05

75±7 >0,05 >0,05 <0,05 271±Г?>0,05 >0,05 <0,05 П6±3 >0,05 >0,05 <0,05

9,3±0,7*0,05 >0,05 <0,05 «

Ю,97± >0,05 >0,05 <0,05 ±0,45-

СОЭ, ад/час П,5±0,5 12,8±0,6 12,4^0,6 9,3^0,7

Имыуноглоб. й г/л12,74± 12,40± 12,46+ П,52±

±0,50- ±0,67- ¿0,50 ±0,41-

Иыыуноглоб .М ,г/л 1,40±0,09-1е36±р,09 1,43^1п-1,33(±рд01,13^1081,17±р,08

>0,05 >0,05 <0,05

Ливоцим, маг/мл Ю,1±Р,5 Ю,5±0,4 1Х,4±Р,5 9,8*0,2 Ю,3±Р,2 Ю,4±Р,3<0,О5<О,О5<О,О5

Ыспоциты,число в 381±14 433±20 404±20 348±21 372±20 377±19 >0,05 <0,05 >0,05 X шел крови

Кальций, маоль/л 2,50^9,04 2,48±0,05 2,62±9,04 2,44±р,05 2,41*0,07 2,42*0,07

>0,05 >0,05 <0,05

I

м

Примечание. I -до лечения, 2 - во время лечения, 3 - после лечения

Оценка эффективности лечения вольных ДОА, леченных гумизолем □ или румалоном ЕШ (6 процентах слг исходного состоаниа)

Рис. Л.

60-

■70-

60-

А

А

50.

АО.

30-

20-

4

А

I »

Л

¡5Я

А

N1 Ль

<4.

N 1Л »1 ч-'ог

1». г

-10.

п

м

III

- полиостеоортроз -алигоостеоартроз -моноостеоаргрюз

± стадии » стадия £ стадия

Б С Б -с^з сино&ига С - с синобигом

В Р В - (Тез реакции Р - с реакцией

х -хорошаа

У - удовлетворительная Б -¿е*\ эффекта

группам, учитывая распространенность и стадию патологического процесса, наличие или отсутствие синовита, появление или отсутствие реакции на введение препарата и результатов лечения. Цифры в столбиках выражают оценку эффективности в соответствулдей подгруппе больных.

Эффективность введения гумизоля при полиостеоартрозе вьше, чем при олигоостеоартрозе (р<0,05), а при олигоостеоартрозе выше, чем при моноостеоартроае (р<0,05). Дри лечении румалояом показатели эффективности при полиостеоартрозе выше, чем при олиго- или моноостеоартроае (р<0,05). Эффективность лечения между препаратами не отличалась при применении их как при поли-, олиго- и моноостеоартроае (р>0,05).

В I стадии болезни сводная величина отраювдэя выраженность артрологических симптомов и число суставов с учитываемыми симптомами, а также оценка эффективности лечения совпадали и результаты были лучше, чем в более поздних стадиях заболевания (р<0,05). Во II стадии оценка эффективности лечения не отличалась между группами гумизоля и румалона (р>0,05). В III стадии вышеуказанные показатели эффективности в обеих группах в разные моменты исследования совпадали (р>0,05) и эффективность была кияэ, чем в ранних стадиях ДОА (р<0,05).

Сравнение показателей у больных без синовита в группе леченных гумизолем с показателями в группе леченных румалоном, . показывает, что в первой группе в конце лечения сводная величина артрологических симптомов была ниже, чем во второй группе, а число суставов с учитываемыми симптомами и оценка эффективности лечения совпадали. У больных с синовитом сводная величина артрологических симптомов до лечения была выше в группе • гумизоля (р<0,05). Однако при оценке эффективности лечения выяснилось,

что в группе гумизоля она была более выражена, чем в группе ру-малона (р<0,05).

У больных без реакции на лечение гумизолем или румалоном число суставов с учитываемыми симптомами было в течение всего периода наблюдения ниже в группе румадона, исключая только конец исследования, когда различий между группами не наблюдалось. Оценка эффективности лечения в сравниваемых группах совпадала. У больных с реакцией на введение гумизоля или румалона в группе гумизоля эффективность была выше, чем в группе румалона (р<0,05). фи этом у больных с реакцией как на гумизоль, так и на румалон результаты лечения были хуже, чем в соответствующей подгруппе без реакции (р<0,05).

У больных с хорошим результатом лечения гумизолем сводная величина артролсгических симптомов и число суставов с учитываемыми симптомами в середине курса лечения были выше, чем в группе с хорошим результатом у леченных румалоном, однако окончательная оценка эффективности в обеих группах не различалась. У больных с удовлетворительным результатом лечения в сравниваемых группах не было отличия в оценке эффективности лечения. У больных без терапевтического эффекта в наблюдаемых группах показатели оценки эффективности лечения были низкими без существенного различия между группами.

В сопоставляемых группах больных, подразделенных по стадиям, синовиту, реакции на лечение и результатам лечения, в лабораторных показателях установлено много общего как в исходных величинах, так и ь их динамюсе в связи с лечением. Существенных различий в величинах лабораторных показателей установлено мало. Например, в подгруппах больных без синовита, которым вводили гумизоль, СОЭ была до, во время и после лечения соот-

ветственно 7,3±0,5; 9,2±0,5; 9,3±0,6 ш/ч, а у больных, которым вводили румалон - 6,6Ю,5; 8,2Ю,8; 6,9Ю,6 мм/ч. В указанные моменты исследования содержание гаптогиобина в сыворотке крови бьию в группе гумизоля 112±2, 12013, 121±3 мгХ и в группе румалона 10913, 11913, 11313 мгХ. Различие в названных показателях установлено только в конце наблюдения (р<0,05). У больных без ощутимой реакции на введение гумизоля I этакридинрастворимая подфракция (о^-глияопрот-еид) в сыворотке крови уменьшалась в течение курса лечения (0,527±0,038; 0,466±0,028; 0,390±0,022 г/л; р<0,05), а в аналогичной подгруппе румалона значимого изменения не наблюдалось (0,46810,030; О,478±0,035; 0,42440,023 г/л; р>0,05).

У больных ДОА с сопутствующими заболеваниями при лечении гумизолем уменьшились частота и выраженность симптомов ДОА.' У больных с шяемической болезнью сердца оценка эффективности лечения ДОА равнялась 50,8914,78 и с гипертонической болезнью 57,62±3,56, у больных без сопутствующих заболеваний -58,61+2,8а фи атом не наблюдалось прогрессирования сопутствующего заболевания.

3. Контролируемое испытание гумизоля.

С целью объективизации полученных данных проведено контролируемое изучение действия гумизоля. При этом учитывались принципы и рекомендации, опубликованные в соответствуют« статьях (Я А. Сигидин и др., 1976; Е. С. Цветкова и др., 1981). В качестве "эталонного" препарата использован румалон, сопоставление с которым позволило оценить степень выраженности лечебного действия гумизоля. Кроме того, в этом юз испытании названные препарат»; сравнивались с плацебо (физиологический раствор хлорида

- 28 -

натрия по 2,0 мл внутримышечно).

В целях комплектования по возможности однородных сопоставимых групп больных, испытание было проведено на крупной овей-вой фабрике, где условия работы наблюдаемых во многом совпадали. На основании эпидемиологического исследования выяснили подходящий контингент больных. Выли выбраны больные с ДОА, которые жаловались в основном на коленные суставы и/или мехфаланговые суставы кистей, и которые не имели очагов инфекции. Остальная характеристика больных дана в таблице 5. Статистическая достоверность рассчитана по х2, . Иод программы (рассчитанный на 36 больных) был составлен до начала испытания и не был известен больным и врачу, проводившему окончательную оценку результатов.

Табл. 5

Характеристика больных ДОА в различных группах исследования

Препарат, Возраст, Давность Течение ДОА

группа годы_ДОА,годы обостре- без обост- р>0;05

до 45 от 46 до 5 6-10 ниями_рений_

1 2 3 4

Гумизоль, I 2 10 4 8 2 10 I УЭ III

Румалон, II 3 9 5 7 4 8 II УЭ III

Плацебо, III 3 9 6 6 3 9 I УЭ И

Ыэно- Шли Стадия ДОА Наличие Реакция

олиго синовита на лечение р>0,05

остеоартроз I II Нет Да Нэт Да

5 6 7 8 9

4 8 5 7 7 5 7 5 I Ув III

Л 8 4 8 7 5 6 6 II уб III

5 7 5 7 7 5 10 2 I уз И

- 29 -

фи назначении гумизоля (I группа) был получен хороший лечебный результат у 3, удовлетворительный - у б, всего положительные результаты установлены у 8 больных, фи назначении ру-малона (II группа) соответствующие результаты были у 3, б и 9 больных, фи применении плацебо (III группа) удовлетворительный результат был отмечен у 2 больных. Так, при назначении гумизоля был получен положительный лечебный результат, сопоставимый с действием румалона (I versus II, р>0,05). В контрольной группе не выявлено положительных изменений изученных параметров по сравнению с другими группами (1 versus III, р<0,05; II versus 111, р<0,05).

4. Отдаленные результаты лечения.

Одной из задач исследования являлось выяснение частоты и продолжительности сохранения действия гумизоля после первого и повторных курсов лечения, а такое обстоятельств, от которых они зависят.

Вольным с положительным эффектом от проводимой терапии было предложено возвратиться на повторное введение гумизоля при появлении первых признаков, указывающих на начинающееся ухудшение заболевания. После первого курса лечения из 185 больных были проверены в разные сроки 116 больных. Продолжительность терапевтического эффекта после 1 курса применения гумизоля составляла меньше 6 месяцев у 62 (53,5Z, II группа), больше - у 42 (36,21, I группа) больных. У 34 больных (III группа) - положительного эффекта не наблюдалось. Из них на осмотр через 3-6 месяцев явились 12 (10,3t) человек, у которых после 1 курса лечения ухудшения заболевания не было и постепенно начиналось улуч-

сение самочувствия.

Сумма условных единиц диагностических критериев составила у больных 1 группы 12,0110,67, II группы - 11,08±0,53 и у III группы - 13,94±0,78. Так, сумма условных единиц диагностических критериев у больных с отдаленным результатом была в обеих группах ниже (р<0,05), чем у больных без эффекта от проводимой терапии. К концу 1 курса лечения е I и II группах больных значительно укенькалось число лиц, у которых было поражено более трех суставов и возросло число тех, у которых симптомов не было или они наблюдались у одного сустава Положительный результат при отдаленном наблюдении отмечен чаш? в группах, в составе которых было больсз больных с полиостеоартрозом, чем шноостеоар-трозоы, и с рашш.3! стадияш заболевания. Дяя продолжительности отдаленного результата имело значение ушкьсание частоты проявлений синовита: чем рэхе они наб.вдались, тем продолжительнее бил отдаленный результат. Оценка эффективности лечения (в которой учитывались укэньпэнке выраженности артрологических симптомов в баллах и числа гюракенних суставов) после 1 курса лечения в обеих группах с поло-тигельними результатами была высокая (1 группа - 62,2113,33 и II группа - 60,57±3,35), у больных без эффекта низкая (12.24tl.53).

В далышйЕЭМ часть больных перевели на комплексное лече-нке ДОА, а 55 больно проведен II курс лечения гуыизолеы. Причиной обращения за медицинской похюцью являлось воаншаюЕение (в подавляющем большинстве) или обострение болевого синдрома ранее пораженных суставов. К началу II курса лечения у них стадии ДОА не изменилось, кроме одного больного, у которого вместо II установлена III стация заболевания. Ьйжду курсами гумизоля они ничем не лечились. Число больных, у которых поражено более

трех суставов, уменьшилось в течение 1 курса ¿течения с 34 до 10, в течение II курса лечения - с 22 до 5. Количество больных, у которых наблюдались явления слабого синовита, снизилось в течение 1 курса лечения с 32 до 14 и в течение II курса с 21 до 13, т.е. в течение двух курсов лечения с 32 до 13. Оценка эффективности 1 курса лечения была у тех же больных ДОА 5б,64± +3,48% и II курса лечения - 51.26l3.S0Z.

Цри применении руыалона отдаленные результаты проанализированы у 70 больных. Выявлена четкая корреляция улучшения с ранней стадией ДОА и множзственным вовлечением суставов. Среди этой группы обострение болевого синдрома суставов в течение курса лечения наблюдалось редко. Характеристикой положительного отдаленного результата является высокая оценка эффективности лечения. Так, у больных с терапевтическим эффектом длительностью более б месяцев . оценка эффективности лечения была 70,3814,88 (16 че.ловек), до 6 месяцез - 49,79±4,51 (34 человека). У 23 больных после 1 курса лечения положительного эффекта не наблюдалось (оценка 14,7812,81). ИЗ них в течение года на осмотр явились 20, из которых 5 больных в течение указанного срока отметили улучшение состояния здоровья.

5. Обсуждение результатов.

В гумизоле иного компонентов природного происхождения. Модно предположить, что растворимые химические ингредиенты гу-кизоля (гуминовые кислоты и некоторые другие вещества) рассасываются с места инъекции и оказывзкт свое резорбтивное действие, имеющее, по-видимому, как противовоспалительный, так и анаболический характер.

О противовоспалительном действии свидетельствуют угнетаю-

щее действие гумизоля на каррагениновый отек. По литературным данным (М.О. Ясеае.а, 1971; Е. Агг1еош-МагЬеШ, 1977), под действием каррагенина образуется гистамин и, возможно, серотс-. нин и увеличивается проницаемость капилляров, изменяется равновесие электролитов, вследствие чего развивается первая фаза отека. Из настоящего исследования следует, что гумизоль и гуми-новые кислоты больше всего тормозят развитие каррагенинового отека в его начальной фазе, что, очевидно, можно объяснить их антигистаминным и, возможно, антисеротониновым действием. В пользу того, что угнетение каррагенинового отека под влиянием гуминовых кислот может происходить посредством уменьшения действия гистамина, говорит факт, что при предварительном введении гуминовых кислот крысам удавалось уменьшить отек лапки, вызванный гистамином (Э. Ю. Вейнпалу и др., 1981). Во второй фазе каррагенинового отека освобождаются простатландиноподобные вещества. И. Вгепе (1981) показал в эксперименте подавляющее действие гуминовых кислот на простагландинсинтетазу, т. е. тормозящее действие гуминовых кислот на образование медиаторов воспаления, простатландинов. С таким результатом совпадают результаты нас-тоящэго исследования: именно у подопытных животных, которым заранее вводили гуминовые кислоты, наблюдалось угнетающее действие также на простатландиновуп фазу каррагенинового отека.

Такое противозкссудативное действие гуминовых кислот, установленное в эксперименте, помогает объяснить уменьшение припухлости суставов при ДОА, обусловленное экссудацией в периар-тикулярныо ткани и в полость сустава Для лечения гумизолем нами были выбраны больные ДОА только со слабыми ограниченными экссудативными явлениями синовита и в случае успешного лечения они уменьшались или исчезали вместе с другими симптомами сино-

вита. Подтверждением противовоспалительного действия гумизоля является также уменьшение частоты случаев с синовитсм в результате повторных курсов лечения гумизолем.

Е течение курса лечения гуыизолем отмечено системное изменение спектра белков сыворотки крови. Уменьшение к концу лечения увеличенной суммы четырех маленьких подфракций этакридин-растЕоршой фракции сыворотки крови, которые яеляются тонкодисперсными белками, в основном глобулинами, по-видимому, свидетельствует о реализации противовоспалительного действия гумизоля. Особенно наглядно происходило изменение содержания 1 этачрадшрзстворишй подфранкции ( ы^ -гликопротеида). Именно у больных с скновитом повышенное содержание 1 подфранкции умень-палссь значительно, а у больных без синовита исходная и конечная концентрации этой подфранкции не отличались. Кроме того, у больных с положительным результатом лечения уровень этой под -фракции гадал к концу лечения существенно, у больных с безрезультатным применением препарата - несущественно'. По литературным данным (R. Scherer е.а, 1977; J. Martel-Pelletier е.а , 1986) глобулины в подавляющем большинстве являются ингибиторами лизосомальных ферментов (кислых и нейтральных протеиназ, коллагеназ, зластаз). Как известно, в очагах деструкции суставного хряща при остеоартрозс» освобождаются в повышенном количестве лязосомальные фермента, которые вызывают и поддерживают воспаление и разрушают ткана (D. Е, Voolley, 1987). Когда инги-бируящая функция таких тонкодисперсных острофазовых белков выполнена, тогда они уже в большом количестве не нужны, их избыток фагоцитируется макрофагами и гранулоцитами и их концентрация уменьшается (К.Chlud, 1986).

По литературным данным известно, что резохиневязывающие

соединения (РСС) б основном являются белковыми соединениями (ЕМ. «ильчагин, 1982, 1986). Имеется данные, что увеличение концентрации РСС является при ДОА характерным отклонением от нормы и при этом их содержится в сыворотке тем больше, чем сильнее развит ДОА (ЕМ. Оильчагин и др., 1969; М.Г. Астапенко и др., 1971, 1978; И.И. Заболотных и др., 1980). Данные резохи-нового теста в настоящей работе показывают, что у тех больных, у которых был достигнут положительный результат, содержание названных соединений в сыворотке крови до и после лечения было ниже, чем у больных, которые остались без лечебного эффекта. Значит, лечение оказалось успешным в тех случаях, когда характерные патологические биохимические изменения были менее выражены, то есть в начальных стадиях заболевания.

Содержание нерастворимых белков сыворотки крови (НБСК) увеличивалось в течение курса лечения, при этом у больных с положительным результатом лечения достоверно, у больных без клинического эффекта недостоверно. Методом диск-электрофореза нами показано, что при определении НБСК в осадок выпадали белки, которые передвигаются при диск-электрофорезе в полиакриламиде медленнее транеферрина, то есть в основном грубодисдарсяые белки сыворотки крови. Поскольку количество общего белка сыворотки крови оставалось без изменений (вернее - имело тенденцию к уменьшению), то очевидно, что происходила перерегуляция отношений сывороточных белков: уменьшалось значение тонкодисперсных (среди которых имеются и острофааные) и увеличивалось значение грубодисперсных. На такое изменение количественных отношений сывороточных белков показывает также уменьшение коэффициента белок зтакридинрастворимой фрахции/общий белок, что оценивается как уменьшение удельного веса острофазовых белков.

В количестве иммуноглобулинов 6, А, и И существенных изменений в связи с введением гумизоля не происходило. При анализе корреляции мевду тридцатью пятью лабораторными показателями выяснилось следующее. У больных с хорошим результатом лечения до и после лечения IgQ имел полные корреляционные связи с этакри-динрастворимыми подфракциями, связи IgA и IgM с этими аоэ подфракциями были слабее, неполные. У больных, которые остались без лечебного эффекта, наблюдались полные корреляционные связи между IgG, IgA и lgM и этими подфракциями. Таким образом, клиническое улучшение наблюдается в случае, когда еще не выработаны стойкие полные корреляционные связи между острофазовыми показателями воспаления и иммуноглобулинами. Такое заключение, вытекающее из настоящей работы, в некоторой степени поддерживают данные Ы. Г. Астапенко и др. (1982, 1987) о том, что иммунологические изменения при ДОА коррелируют с выраженностью синовита и деструкцией суставного хряща- Вспомним при этом, что результат лечения гумизолеы был лучше всего у больных с первой стадией заболевания.

Из показателей гликопротеидов самым информативным при введении гумиаоля з организм оказался гаптоглобин. Больные, разделенные в подгруппы по стадиям, по отсутствию и наличию синовита или реакции, по различию результата лечения, имеют свои отличия в исходной концентрации и/или в динамике гаптоглобина. Однако общей чертой во всех подгруппах больных является значительное или незначительное увеличение содержания гаптоглобина спустя 1-2 недели с начала введения препарата. Известно, что гаптоглобин является cv^-гликопротеидом, который весьма легко реагирует на равные воздействия на органиам. По данным W. -G. Palmer е. а. (1976), определение содержания гаптоглобина при введении подо-

пытным животным в ткани различных стимулирующих вевдгств показало, что увеличение его содержания коррелировало с известным эффектом этих стимуляторов на активность макрофагов. По-видимому, не все компоненты гумизоля всасываются, по крайней мере, не сразу, поэтому на месте инъекции при повторных введениях предположительно остается определенный очаг веществ, который может оказать свое раадражаюадее, стимулирующее действие. Такое пред-поломэние возникает в связи с тем, что у подопытных животных на месте инъекции концентрата гумизоля выявлено хроническое ин-фильтративно-пролифзративное воспаление с хорошо выраженной макрофагальной реакцией, диффузная инфильтрация лимфоидными клетками и многочисленными полиморфоядерными лейкоцитами (А. И. ЕЫсамяе, 1953). Сведения W.-F. Palmer и А. И. Высамяе хорошо согласуются с наблюденими настоящей работы. Именно одновременно с увеличением содержания гаптоглобина в сыворотке крови отмечено повышение в крови, числа моноцитов, которые, как известно, являются предшественниками макрофагов. Кроме того, в то же время установлено повышение активности лизоцима сыворотки крови, который продуцируется моноцитами. Лизоцим является одним из факторов неспецифической резистентности организма. Это указывает на участие мояонуклеарных клеток в осуществлении действия

гумизоля как биосгимулирующего вещества при повышении защитных •

\

сил организма. Возможно, что в некоторой степени усиливается и фагоцитоз хрящевого детрита и кристаллов соединений кальция в синовиальной жидкости, что может способствовать обратному развитию местных воспалительных проявлений (в суставе). Именно в последние десятилетия особое внимание обращалось на наличие в ткани суставов и в суставной жидкости кристаллов пирофосфата дигидрата кальция и гидроксиалатита у больных ДОА (P.A. Dieppe

- 37 -

е. а, 1976, 1980; Е.С. Huskisson е. а , 1979; P.A. Gibilisoo е.а, 1985). 1Ь данным Р.А. Gibilisco е.а (1985), в начальных стадиях ДОА большинство кристаллов апатита и пирофосфата дигид-рата кальция находились внеклеточно, в более поздних стадиях -внутриклеточно (в лейкоцитах) в синовиальной жидкости. Из экспериментальной работы R. S. Hirsch е. а (1985) известно, что макрофаги и синовиальные клетки фагоцитируют кристаллы гидрок-сиапатита в большом количестве.

В настоящей работе установлено повышение концентрации кальция в сыворотке крови к концу лечения по сравнению с нормой я данными до лечения у этих же больных. Может ли быть повышение концентрации кальция в сыворотке крови обусловлено выходом кальция из тканей? Работа X Норман (1963) поддерживает такое предположение. Именно в ней при исследовании методом радиоактивных изотопов обмена кальция установлено его ускоренное выделение из подкожной.клетчатки после повторных инъекций гумизоля здоровым подопытным животным. Можно предположить, что под влиянием гумизоля растворимость кристаллов гидроксиапатита в тканях увеличивается и кальций в виде растворимого соединения устраняется из тканей в сыворотку крови. Как это может происходить, объяснить трудно.

Вышеприведенные данные о противовоспалительном действии гумизоля можно резюмировать следующим образом. Компоненты гумизоля, которые резорбируются (гуминовыэ килоты и др.), влияя на кедиаторы воспаления, как показывают данные литературы и экспериментального исследования настоящей работы, вызывают первичное торможение воспаления. У больных ДОА со слабым синовитом это выражается в виде относительно быстрого угасания как клинических, так и лабораторных проявлений воспаления. Однако во время

введения гумизоля у многих больных в сыворотке наблюдалось увеличение содержания гаптоглобина, с^-глобулина, острофазового показателя. У больных, относящихся к подгруппе без синовита, спустя 1-2 недели от начала введения гумизоля, в сыворотке крови отмечалось более наглядное увеличение представителей гликоп-ротеидов, o^yj- и «^-глобулинов ( ое,-гликопротеида, гаптоглобина, церулоплазмина), что к концу лечения у большинства . больных' исчезло. Одновременно с такими изменениями сывороточных белков наблюдались увеличение количества моноцитов и повышение к концу лечения активности показателя неспецифической резистентности - лизоцима Поэтому в механизме действия гумизоля можно предположить также вторичное торможение воспаления, что происходит через стимуляцию моногистиоцитарной (мсяочуклеарной фагоцитарной) системы. Какое действие, первичное или вторичное торможение воспаления можно более четко регистрировать, зависит от исходного состояния больного. (При наличии синовита вторичное торможение менее заметно, поскольку уже имеются несколько повышенные острофазовые показатели). Таким образом, в противовоспалительном действии гумизоля, по-видимому, соединяются механизмы первичного и вторичного торможения воспаления.

* Чтобы объяснить улучшение клинического состояния больных ДОА одновременным уменьшением показателей воспаления, очевидно нужно принять во внимание теорию воспалительного патогенеза ДОА. G. Е. Ehrlich (1975, 1979, 1987) пишет, что его исследования дают возможность предполагать, что на практике остеоартро-зом называют фазу репарации этого заболевания, которая в действительности - является уже результатом прошедшего воспаления. В ходе первичного воспаления, которое могут индуцировать разные факторы, освобождается лизосомальные ферменты из макрофагов,

лейкоцитоз и других фагоцитирующих клеток. Эти ферменты расщепляют протеогликаны синовиальной жидкости. Раннее существование воспаления у больных ДОА утверждают R. D. Altman е. а. (1985). Подтверждением такой концепции развития ДОА считаются также морфологические (L. Sokoloff, 198С) и биохимические (Н. Muir, 1977) изменения хряпка, отличающиеся от изменений, наблюдаемых при старении. Весьма убедительные данные разностороннего клинике- морфологического исследования, подтверждающие значительную частоту хронического синовита уже на 1 стадии остеоартроза представлены Т. Е Копьевой (1988).

Нельзя исключить возможность того, что в составе гумизоля имеются вещества (металлы, аминокислоты), которые включаясь в обмен веществ и активируя соответствующие ферменты и гормональные системы, могут косвенно положительно воздействовать на обмен хряща. .Из литературных данных (V.T. Olefirenko е.а, 1981) известно, что действие грязевых препаратов связано с такими химически и биологически действующими веществами, как металлы, неметаллы, витамины, гормон«, гуминовые кислоты и другие органические соединения. Возможно, что через такие метаболические механизмы осуществляется установленное в экспериментах анаболическое 'действие гумизоля. Может быть, что при введении гумизоля в организм больного ДОА его способствующее регенерации действие, установленное в эксперименте, распространяется такле на ткани суставов. Исходя из приведенных фактов и указанных возможностей анаболического действии гумизоля, следует попытаться выяснить улучшение состояния суставов тзкжв у тех больных ДОА, у которых использованные клинико-лабораторные методы не позволили диагностировать синсвит. А если учесть вышеуказанную концепцию, что при ДОА с самого начала в суставе имеется воспалительный

компонент, можно также у тех больных, которых в настоящей работе отнесли к группе без синовита, уменьшение проявлений ДОЛ считать результатом противовоспалительного действия гумизоля.

Следует подчеркнуть, что гумизоль безвреден. Он не вызывает таких побочных явлений как многие нестероидные противовоспалительные препараты. Известно, что наличие опухоли является противопоказанием к грязелечению. До настоящзго времени отсутствовали сведения по изучению канцерогенности и мутагенности лечебных грязей и грязевых препаратов. В то же время имеются данные о том, что частота возникновения опухолей, например, заболеваемость раком молочной железы, повышается уже начиная с 35-40 лет (R, Doll, 1973; Т. П. Аарелейд, Э. К. Хинт, 1987; S. Karjalainen е. а., 1989). Литературные данные показывают, что £ этом же возрасте учащаетсяя и заболеваемость ДОА (К. Miehlke, 1975; Л.И. Беневоленская и др., 1987; P. Kannus е.а., 1987).

На основании результатов экспериментов на животных, клини-ко-лабораторных исследований больных ДОА в ходе лечения гумизо-лем и литературных данных, которые известны в отношении гумино-вых кислот, патогенеза ДОА, о закономерностях обратного развития клинической симптоматики и изменений биохимических показателей сыворотки крови при лечении ДОА, можно было составить приведенное представление о механизме действия гумизоля. В его механизме действия, по-видимому, комбинируются противовоспалительное, повышайте неспецифическую резистентность и анаболическое действия. Такое комплексное благоприятное действие и безвредность являются характерной ценностью гумизоля. Однако механизм действия гумизоля, предположительно, выяснен только частично, и этот вопрос требует дальнейшего исследования.

- 41 -выюды

1. Разработан метод дифференцированного лечения больных ДОА гумизолем с учетом стадии, наличия или отсутствия синовита, реакции организма больного на введение препарата, обширности процесса и некоторых сопутствующих заболеваний.

2. Гумизоль является препаратом, который содержит некоторые биологически активные вещества лечебной грязи и обладает терапевтическим действием, доказанным в настоящей работе данными экспериментальных и клинических исследований. Гумизоль как обычный внутримышечный инъекционный препарат можно применять з любом медицинском учреждении в любое время, что позволяет расширить внекурортяое применение химических компонентов лечебной грязи.

а Гумизоль безвреден:. он не является токсичным при однократном или длительном повторном подкожном, а также при однократном внутривенном или внутрибрюшинном введении в больших дозах подопытным животным и не обладает мутагенной или канцерогенной активностью.

4. Гумизоль имеет определенные фармакологические свойства. Именно он благоприятствует анаболическим процессам в организме: стимулирует репаративную регенерацию дефекта эпителия роговицы кролика, способствует увеличению массы тела у растущих крыс и задеротвает снижение массы тела у мышей с тиреотоксикозом. Яри предварительном применении гумизоль тормозит развитие карраге-нинового воспаления лапки крысы, в чем выражается его антиэкс-судативное действие. Можно предположить, что гумизоль может быть пригоден для лечения дегенеративных и воспалительных процессов в организме.

5. Оценка эффективности лечения больных ДОА, в которую входят сводная величина артрологических симптомов и число суставов с учитываемыми симптомами, показывает, что положительные результаты лечения гумизолем можно достичь у 802 больных, из них у 31,9% - хорошие. Больные без лечебного результата составляют 20,1%.

6. У больных с ранней стадией ДОА хорошие результаты лечения отмечаются чаще, болевой синдром у них достоверно уменьшается ужэ в течение первых недель лечения, а другие симптомы - к концу лечения. В более поздних стадиях наблюдается медленное и неполное уменьшение признаков заболевания.

7. Положительный результат лечения наблюдается как при наличии синовита, так и без такового. Исходный уровень и направление изменения лабораторных показателей (острофазовых белков, гликопротеидов, меди, лизоцима, моноцитов) во время лечения зависят, в основном, от отсутствия или наличия воспаления. К концу лечения как в одной, так и в другой подгруппе больных отмечается уменьшение проявлений ДОА и существенного различия, в эффективности лечения не наблюдается.

8. У части больных (49,2%) введение гумизоля вызывает реакцию, которая выражается в некотором ухудшении самочувствия во время лечения (вялость, сонливость, обострение болей е суставах). До лечения величины некоторых исследованных белков и гликопротеидов сыворотки крови в сопоставляемых подгруппах по реакции не различаются, однако, к концу лечения они оказываются выше у больных с реакцией. В этой подгруппе хороший результат лечения достигается реже, чем у больных без реакции.

9. Частота положительных результатов коррелирует с полиос-теоартрозом, что, по-видимому, обусловливается большим влиянием

гумизоля на общие патогенетические факторы ДОА, чем на местные. Кроме того, более благоприятный аффект отмечается.у больных с патологическим процессом в суставах верхних конечностей, чем у больных с поражением тяжесть-несущих нижних конечностей.

10. Опыт применения гумизоля у больных ДОА с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, из-за наличия которых им противопоказано грязелечяие, показывает, что у части из них при применении гумизоля можно получить благоприятный эффект. Это расширяет возможности использования биологически активных веществ лечебной грязи у больных с противопоказаниями к грязелечению в связи с его тепловым воздействием.

11. При внутримышечном введении многокомпонентного препарата гумизоля у больных ДОА при положительном результате лечения установлены обратное развитие болевого синдрома и припухлости и увеличение подвижности суставов, а также изменения величин лабораторных показателей, свидетельствующие, что в механизме действия гумизоля сочетаются противовоспалительное, повышающее неспецифическую резистентность и регулирующее определенные обменные процессы действия.

12. Сравнительный анализ действия гумизоля и румалона у репрезентативных групп больных ДОА показывает, что общая эффективность лечения совпадает (положительный эффект соответственно у 80 и 78%). При применении этих препаратов у больных с начальной стадией ДОА хороший результат лечения достигается чаще, чем у больных с более поздними стадиями заболевания, фи наличии синовита или развития реакции на введение гумизоля или румалона, количество больных с хорошим результатом лечения снижается, что, однако, менее заметно при лечении гумизолем.

- 44 -

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Щ?и трехэтапном лечении больных ДОА является уместным использование инъекций гумизоля в поликлинической сети. Применение гумизоля требует дифференцированного подхода, который оп-ределется стадией процесса, наличием или отсутствием сиковита, реакцией на введение гумизоля, а также сопутствующими заболеваниями и возрастом больных.

2. Параметрами оценки результата курса лечения гумизолем являются уменьшение или угасание болевого синдрома (боли при нагрузке, боли без нагрузки, болезненность при пальпации и пассивных движениях), припухлости, тугоподвижяости и увеличение или нормализация амплитуды движения в суставах.

а Использование гумизоля показано в числе первых видев лечения, т. е. в ранних стадиях ДОА. Со временем симптомы ДОА углубляются, и далеко зашедшее заболевание плохо поддается лечению гумизолем.

4. Гумизолем можно лечить больных ДОА как при отсутствии, так и при наличии слабого, маловыраженного синовита. Больным без синовита целесообразно сразу с начала курса вводить по 2 мл гумизоля. При наличии синовита лучше в начале лечения примерно 3-4 дня назначать по 1 мл, чтобы установить индивидуальную реакцию и при благоприятном эффекте затем вводить по 2 мл.

5. Рекомендуется вызывать больных на прием через 1 неделю после начала введения гумизоля. Вольным без реакции продолжать введение гумизоля по 2 мл до 25-30 инъекций. У больных с реакцией (обострение суставных симптомов или общее недомогание, чувство разбитости) продолжать вводить прежнюю дозу (1 или 2 ма). Курс лечения сократить до 15-25 инъекций. Только при сильных жалобах уменьшить разовую дозу или прекратить введение препарата.

6. Гумизолем можно лечиться в любом возрасте, возрастные

особенности не исключают применение этого препарата. Однако больным старше 70 лет курс лечения следует начинать с 1 мл препарата и через неделю только при хорошей переносимости, повышать разовую дозу до 2 мл.

7. Вольным ДОА, которым из-за наличия ишемической болезни сердца с недостаточностью кровообращения 1-ПА степени или гипертонической болезни ПА и ПБ стадии с недостаточностью кровообращения ПА или ПБ степени грязелечение противопоказано, лечение гумизолем разрешено. Больные, которые лечились по поводу сердечно-сосудистых заболеваний до назначения гумизоля, должны продолжать лечение этих заболеваний.

8. Больным ДОА с гиперацидным гастритом, язвой желудка или двенадцатиперстной кишки, обострение которых нередко связано с длительным или частым применением противоревматических вещэств,. очень желательно прекратить прием вышеупомянутых лекарств, хотя бы временно, и попытаться лечить их инъекциями гумизоля.

9. Очаги хронического воспаления надо ликвидировать до лечения гумизолем, так яе, как перед любым лечением заболеваний суставов.

10. Для усиления и закрепления терапевтического эффекта желательно повторять курс лечения гумизолем 1-2 раза в год. Курс гумизоля следует чередовать с другими видами лечения ДОА.

11. При сугубо дегенеративных явлениях ДОА предпочтительнее румалон, а при добавлении к ним слабых воспалительных явлений суставов - гумизоль.

12. Гумизоль противопоказан при всех острых заболеваниях с лихорадкой, при активных формах легочного туберкулеза, при де-компенсированных пороках сердца, при поражении сердечной мышцы с выраженными явлениями недостаточности, при диффузных заболеваниях почек и печени и при различных опухолях.

СПИСОК опубликованных работ по теме диссертации

1. О результатах клинической апробации препарата гумизоль в 1961-1863 гг.// Тр. по курортол./ Эстонский ин-т эксп. и клин, мед. АМН СССР. -Таллинн, 1966. Вып. 3. С. 15-20 (соавт. Э.И. Кеель, Э. XI Вейнпалу).

2. К вопросу о влиянии гумизоля на некоторые показатели обмена веществ в эксперименте // Тр. по курортол. / Эстонский ин-т эксп. и клин. мед. АМН СССР. -Таллинн, 1966. йя. 3. С. 110-116.

3. Влияние гумизоля на репаративную регенерацию эпителии роговицы у кроликов // Матер. VII Эстонской респ. науч. конф. по курортол. и физиотер. -Пярну, 1966. С. 181-182.

4. К вопросу о влиянии гумизоля на нервную систему здоровых животных // Матер. VII Эстонской респ. науч. конф. по курортол и физиотер. -Пярну, 1966. С. 183-185 (соавт. Э.И. Кеель, а а

О влиянии гумизоля при экспериментальном тиреотоксикозе // Щитовидная железа: физиология, патология, клиника, краевая патология. Матер. VI респ. расширенной научио-практ. конф. эндокринологов. -Тарту, 1966. С. 111-112 (соавт. X К. Шрман).

6. Влияние гумизоля на организм экспериментальных животных // Матер, науч. сессии, посвященной 50-й годовщине Великой октябрьской социалистической революции. -Таллинн, 1967. С. 168-171 (соавт. X. К. Нзрман).

7. Об экспериментальных исследованиях грязевого препарата гумизоль // Матер, научно-практ. конф. по вопр. курортол и физиотер. -Киев, 1967. С. 183-184 (соавт. Э. И. Кеель, Х.К. Норман).

8. Исследования действия гумизоля в эксперименте и клинике заболеваний опорно-двигательного аппарата // Клиника и курортное лечение заболеваний суставов н периферической нервной системы: Матер, межкурортной науч.-практ. конф. -Пятигорск, 1968. С. 88-90 (соавт. 3.И. Кеель, Э. Ю1 Вейнпалу).

9. О стандартизации препарата гумизоль // Здравоохр. Сов. Эстонии. - 1968. - N0 2. - С. 97-99 (соавт. X. Норман) (на зет. яз.).

10. Гумизоль - лечебный препарат, изготовленный из хаапса-луской морской грязи // Тр. ин-та/Научно-практическая деятельность Института экспериментальной и клинической медицины. -Таллинн, 1972. С. 187-194.

11. О содержании иммуноглобинов в сыворотке крови при некоторых заболеваниях суставов при лечении гумизолем // Проблемы аутоаллергии в практической медицине: Тез. докл. Всесоюа. науч. конф. 10-12 декабря 1975. - Таллинн, 1975. С. 186-187.

12. Связь функционального состояния гипофизарно-адреналовой системы с активностью церулоплазмина // Регуляция ферментных систем: Матер. V биохимической конф. прибал. респ. и Белорусской ССР 16-18 ноября 1976. - Таллинн, 1976. С. 95-96.

13. О лечении гумизолем больных с заболеваниями суставов // Здравоохр. Сов. Эстонии. -1976. -Но 5. -С. 394-396 (соавт. Т. Симм; на эст. яз.).

14. Применение гумизоля для лечения различных заболеваний /Л Новые лекарственные препараты: Экспресс-информация. - 1977. -№ 10. - С. 7-12.

15. Лечение гумизолем больных деформирующим остеоартрозом с вторичным воспалением суставов //Вопросы реабилитации больных ревматическими заболеваниями: Катер. 1 конф. ревматологов Эстонской ССР 6-7 декабря 197а -Таллинн, 1978. С. 75.

16. Лечение гумизолем больных деформирующим остеоартрозом при одновременном наличии итемической болезни сердца // Современные проблемы кардиологии: Матер. III респ. конф. кардиологов ЭССР. -Тарту, 197а С. 138-141 (соавт. Т. К Симм).

17. Изменения некоторых лабораторных показателей у больных ииемической болезнью сердца и деформирующим остеоартрозом при лечении гумизолем // Современные проблемы кардиологии: Ыатер. III респ. конф. кардиологов ЭССР. -Тарту, 1978. С. 142-144 (соавт. Т. К Симм).

18. Лэчение гумизолем больных с заболеваниями суставов и сопутствующим поражением сердечно-сосудистой системы // Вопросы курортол. - 1978. - No 4. С. 56-59 (соавт. Т.К Симм).

19. о лизоцимной активности сыворотки крови // IV науч. конф. по проб л. клин, иммунодиагностики: Тез. докл. -Таллинн, 197а С. 150.

20. О лечении гумизолем больных первичным деформирующим остеоартрозом // Здрзвоохр. Сов. Эстонии. -197а -No 1. -С. 20-22. (на зет. яз.).

21. Фракционирование и денситометрирование этакридинрастворимых сывороточных белков и полиакриламидном геле // Лабор. дело. -1978. -No а - С. 134-137.

22. Лечение гумизолем больных первичным деформирующим остеоартрозом // Вопр. ревмат. - 1978. No 1. - С. 31-33.

. 2а Определение белков сыворотки крови у людей среднего возраста с помощью диск-электрофореза в полиакриламидном геле // Известия АН ЭССР. Сер. Биология. - 1978. - No а - С. 245-248 (на зет. яз.).

24. Гаптоглобин и церулоплазмин у больных первичным деформирующим остеоартрозом при лечении гумизолем // Тр. ин-та/Ин-т эксп. и клин. мед. ЫЗ ЭССР. - Таллинн, 1980. Вып. а С. 123-127.

25. Исследование белков сыворотки крови у больных деформирующим остеоартрозом методом диск-электрофореза при лечении гумизолем // IX Эст. респ. науч. конф. по курортологии и физиотерапии: Тез. докл. -шрну, 1981. С. 61-6a

26. О результатах лечения гумизолем больных деформирующим остеоартрозом при различных рентгенологических стадиях заболевания // IX Эст. респ. науч. конф. по курортологии и физиотерапии: Тез. докл. -Шрну, 1981. С. 63-64. (соавт. A.R Вапра).

27. Изучение в опытах на животных двух комплексов веадэств, выделенных из лечебной грязи // IX Эст. респ. конф. по кзфорто-логии и физиотерапии: Тез. докл. -Пярну, 1981. С. 65-66 (соавт. 4 А. И. Кшг, Р. Г. Эхатамм, М.Ф. Гродинская).

28. Новые данные о составе гумизоля // Известия АН ЭССР. Сер. Биология. - 1981. -No 2.- С. 162-163 (на эст. яз.).

29. Das Heilschlammpräparat Humisol und seine Anwendung // Torf in der Medizin: Kurzfassungen der Vorträge. Symp. der Kommission VI. Internationale Мэог- und Torfgesellschaft. - Bad Elster, 1981, S. 16-17.

30. Шрспективы применения гумизоля в гериатрии // IV Все-сою0. съезд геронтологов и гериатров: Тез. докл. - .Киев, 1982. С. 369.

31. Этакридиновая фракция сыворотки крови у больных первичным деформирующим остеоартрозом при лечении гумизолем // Вопро-

сы диагностики, лечения и профилактики ревматических заболеваний; Тез. докл. II конф. ревматологов Эстонской ССР 26-27 мая 1982. - Таллинн, 1982. С. 187-188.

32. Сывороточные иммуноглобулины у больных первичным деформирующим остеоартроаом // Вопросы диагностики, лечения и профилактики ревматических заболеваний: Тез. докл. II конф. ревматологов ЭССР 26-27 мая 1982. - Таллинн, 1982. С. 188-189 (соавт. Р. Г. Эхатамм).

33. О механизме действия гумизоля // Применение тканевых препаратов в медицине. Тканевая терапия 1: Тез. докл. науч. кокф. 4-5 октября 198а - Одесса, 1983. С. 200-202.

34. Das Heilschlammpriiparat Humisol und seine Anwendug // Torf in der Medizin: Symp. der Kommission VI. Internationale Мэог- und Torfgesellschaft, Nationalkomitee der DDR. - Bad Elster, 1983. S. 214-224.

35. О результатах лечения румалоном при различных рентгенологических стадиях деформирующего остеоартроза // Здравоохр. Сов. Эстонии. - 1985. - No 2. - С. 91-92 (соавт. А. Вапра).

36. Сравнение действия гумизоля и руыалона на больных деформирующим остеоартрозом //III Всесоюз. съезд ревматологов: Тез. докл. - Вильнюс, 1985. С. 244.

37. Изучение грязевого препарата гумизоля на канцерогенность и мутагенность // Вопр. курортол. - 1986. - No 2. - С. 34-37 .соавт. А. И. Кюнг, Т. Л Вейдебаум).

38. The effect of humisol on the joint movement in osteoarthrosis Patients // Scand. J. Rheumat. -1986. Suppl. 60. -P. 38.

39. Comparison of the results of humisol treatment in the different roentgenological stages of osteoarthrosis // 16th Symposium of the European Society of Osteoarthrology. Joint Destruction: Abstr. of Soviet Participants. - Sochi, 1987. P. 5-164 (соавт. A. Vapra).

40. Оценка результатов лечения гумизолем и румалоном больных деформирующим остеоартрозом // Актуальные проблемы курортной профилактики, лечения и реабилитации больных: Тез. докл. респ. научно-теоретической конф, посвященной 150-летию основания курорта Друскининкай. - Вильнюс, 1987. С. 238-242.

41. Анализ данных двух курсов лечения гумизолем больных деформирующим остеоартрозом // X Эстонская респ. науч. конф. по курортологии и физиотерапии, посвященная 150-летию курорта Парку: Тез. докл. -Пярну, 1988. С. 103-105.

42. Исследование противовоспалительного действия гумиволя и ее компонентов // X Эстонская респ. науч. конф., посвященная 150-летию курорта Пярну: Тез. докл. -Пярну, 1988. С. 105-106.

43. Comparison of the results of treatment v.'ith rumalon in the different roetgenologic stages of osteoarthrosis // 17th Symposium of the European Society of Osteoarthrology, 28-31 August 1988, Budapest: Abstr. - Budapest, 1988. P. 72.

44. Сведения о реакции организма больных деформирующим остеоартрозом на лечение румалоном // III конф. ревматологов Эстонской ССР: Тез. докл. -Таллинн, 1988. С. 110-112.

45. Исследование влияния гумизоля на болевой синдром суставов у больных деформирующим остеоартрозом //III конф. ревматологов Эстонской ССР: Тез. докл. -Таллинн, 1388. С. 108-109.

46. The content of some metals in the serum of the patients with osteoarthrosis // 2nd International Symposium "Calcium", 27-30 June 1989, Prague: Abstr. - Prague. 1989. P. 119 (соавт. A. Viitak).

-47. Анализ эффективности лечения грязев.чм препаратом гумизо-лем больных деформиругащм остеоэртрозом // Научно-практ. конф., ПОСЕЯЕ5ЭННЗЯ 70-летии Научно- исследовательского института медицинской реабилитация и физиотерапии им. Е А. Семаласо Минздрава УвССР: Тез. докл. - Ташкент, 1989. С. 180-181.

Рац. предлоя. Но 985 (ЭССР). Модификация метода определения лкзоцямной активности /ЕЕ Суй - Выдано 19 апреля 1978.

Рац. предлоя. Но 1128 (ЭССР). Идентификация гу%шзсля путем диск- электрофореза /ЕЕ Суй - Выдано 12 марта 1980.

Лечение гумиголём больных деформирующем оотеоартрозом: нет. реком. - Таллинн, 1985. - 10 с.

№Шс±гйзе18 апЬиД 1.02.90.РаЬег 60x84.1/16.2.100. •хтиЗг1роозп.з,г5„Д2Г(гаа-йиароов1и2,б.Тв11.ш?,607--89.

Ш-00354. чгвгиАа*5 ЬоЬд