Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-диагностическое значение нарушения обмена меди у больных хроническими заболеваниями печени

ДЕПАРТАМЕНТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ г. МОСКВЫ

ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ

На правах рукописи

2 О АВГ 2009

СОБОЛЕВА АЛЕКСАНДРА ВЛАДИМИРОВНА

Клинико-диагностическое значение нарушения обмена меди у больных хроническими заболеваниями печени

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание степени кандидата медицинских наук

Москва 2009

□□3475335

003475335

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте

гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы

(Директор института - доктор медицинских наук, профессор Л.Б. Лазебник)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Владимир Николаевич Дроздов Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ирина Дмитриевна Лоранская доктор медицинских наук, профессор Флора Арсентьевна Звенигородская Ведущая организация:

ГОУ Российский государственный медицинский университет

Защита состоится « А » ¿>9 2009 г. в ч. на заседании диссертационного совета Д850.002.01 при Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии по адресу: 111123 Москва ул. Шоссе Энтузиастов д.86

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии Автореферат разослан «/^» 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета^, /7

доктор медицинских наук, профессор^/ /уО^^ И.А. Комиссаренко

/

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы Медь - один из основных микроэлементов участвующих в гомеостазе. Печень является ключевым органом в метаболизме меди, в гепатоците синтезируются медь-содержащие и медь-транспортные белки. Печень является для меди и основным экскреторным органом и становится очевидным, что заболевания печени будут сопровождаться его нарушением.

Нарушение метаболизма меди имеет как генетическую основу, что лежит в основе болезни Менксса, Вильсона-Коновалова, так и приобретенную природу.

Однако количество литературных данных, касающихся изменения уровня меди при хронических заболеваниях печени, ограничено. Проблема нарушения обмена меди у больных хроническими заболеваниями печени, и в первую очередь с циррозами, может представлять значительный научный и практический интерес. По данным морфологических исследований (Мгуатига Н. е/ а1, 1988) гранулы меди в гепатоцитах обнаруживают при хроническом активном гепатите у 17,2% больных, при алкогольном фиброзе с долысовой дезорганизацией у 22%, при небилиарном циррозе печени - 28%, лекарственно-индуцированном холестазе - 15%. Японские исследователи выявили прямую достоверную корреляцию между содержанием меди в ткани печени и степенью фиброза при хроническом вирусном гепатите С (Дуо/г НШапо е/ а\, 2001). Накопление меди в ткани печени выявляется при хронических заболеваниях печени, сопровождающимся холестазом: первичном билиарном циррозе , первичном склерозирующем холангите (ПСХ) (КшШеу КУ„ 1994) По мнению БитШгап Е. е/ а/, 1985 выявление гранул меди в клетках печени помогает отличить хронические билиарные заболевания печени от острых воспалительных, в т.ч. сопровождающихся холестазом, первичный билиарный цирроз от хронического активного гепатита, первичные опухоли печени от метастазов в печень опухолей других локализаций. По мнению Кеяатет1 У.Л. с1 а/., 1981 изменение обмена меди при холестазе может служить одной из причин нарушения соотношения холевой и деоксихолевой

кислотой и является фактором риска желчекаменной болезни у больных с холестазом. Показано, что уровень меди и церулоплазмина в сыворотке крови выше (Casaril М. et al, 1989) при развитии гепатоцеллюлярной карциномы по сравнению с циррозами печени, и может использоваться как маркер гепатоцеллюлярной карциномы, особенно когда опухоль не удается выявить при помощи исследования альфа-фетопротеина. Одним из наиболее распространенных заболеваний, ассоциированных с накоплением в печени меди, является алкогольное поражение печени (Berresford РА., 1980). Уровень меди коррелирует с фиброзом печени (по морфометрическим данным), по мнению Rodriguez-Moreno F. et al., 1997 повышенная экскреция меди с мочой ассоциируется с тяжестью цирроза и плохим прогнозом выживаемости больных, и может служить независимым фактором риска смертности при алкогольном циррозе печени.

Однако как эти нарушения влияют на клиническое течение самого заболевания печени, прогноз, влияют ли они на патогенез системных проявления заболеваний печени, способны ли помочь в диагностическом процессе остается не вполне понятным.

Цель исследования: повысить эффективность диагностики и уточнить клиническое значение нарушения обмена меди у больных хроническими заболеваниями печени Задачи исследования:

1. Изучить частоту нарушения обмена меди у больных с хроническими заболеваниями печени

2. Определить взаимосвязь нарушений обмена меди с холестатическим и цитолитическим синдромами у больных с хроническими заболеваниями печени

3. Оценить взаимосвязь нарушения обмена меди с тяжестью течения хронических заболеваний печени

4. Установить клинико-диагностическое значение уровня меди в крови и моче для дифференциальной диагностики болезни Вильсона-Коновалова

Научная новизна:

Определена частота нарушений обмена меди у больных хроническими заболеваниями печени. Установлена частота гиперкупремии (общей и прямой) при болезнях печени алкогольной, вирусной этиологии и ПБЦ. Установлено ведущее значение холестатического синдрома в формировании гиперкупремии при хронических заболеваниях печени независимо от этиологии заболевания.

Доказано, что тяжесть поражения печени взаимосвязана с нарушением обмена меди у больных с хроническим заболеванием печени. Определены отличия нарушений обмена меди при хронических заболеваниях печени по сравнению с больными болезнью Вильсона-Коновалова

Практическая значимость:

Доказана клиническая необходимость диагностики обмена меди у больных хроническими заболеваниями печени.

Определено клинико-диагностическое значение гиперкупремии, суточной купрумурии и прямой меди у больных хроническими заболеваниями печени Дана оценка диагностической эффективности определения показателей обмена меди для диагностики болезни Вильсона-Коновалова Основные положения на защиту:

• Основным нарушением обмена меди у больных с хроническими заболеваниями печени является повышение уровня меди в крови, в отличие от больных с болезнью Вильсона-Коновалова, при которой отмечается гипокупремия и гиперкупрумурия.

• У больных с хроническими заболеваниями печени развитие гиперкупремии ассоциируется с развитием холестатического синдрома.

• Формирование цирроза у больных с хроническими заболеваниями печени приводит к нарушению обмена меди

• Достоверным дифференциальным диагностическим критерием болезни Вильсона-Коновалова является появление прямой меди в крови у больных с гипокупремией.

Апробация работы

По материалам исследования опубликовано 5 научных работ. Апробация работы проведена на заседании Ученого совета Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии «17» апреля 2009 г.

Объем и структура диссертации:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций.

Диссертация изложена на 90 страницах, текст иллюстрирован 12 таблицами и 24 рисунками. Список литературы включает 28 источников отечественных и 75 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование были включены больные с хроническими заболеваниями печени, находившиеся на лечении в 1 и 2 гепатологических отделениях ЦНИИГастроэнтерологии в период с 2006 по 2008 гг. Всего исследование содержание меди в крови и моче было проведено у 162 больных. 84(53%) мужчин и 78(47%) женщин, средний возраст 46,5±1,2 лет. Из 162 больных, включенных в исследование, у 67 (42%) больных причиной хронического заболевания печени было злоупотребление алкоголем. У 42% из них развился хронический алкогольный гепатит (АГ), у 58% - алкогольный цирроз печени (АЦП). У 54 (33%) больных хроническое заболевание печени развилось в результате вирусной инфекции (вирус гепатит С и/или вирус гепатита В). У 61% из них был диагностирован хронический вирусный гепатит (ХВГ) и у 39% цирроз печени вирусной этиологии (ЦПВ). У 21 (12%) больных на основании данных клинического, лабораторного и инструментального обследования был установлен первичный билиарный цирроз печени (ПБЦ) и у 21 (13%) больных болезнь Вильсона-Коновалова (гепатолентикулярная дистрофия) БВК.

В план обследования включены оценка жалоб, анализ данных анамнеза, объективного статуса, лабораторные и инструментальные методы исследования. Приверженность к употреблению алкогольных напитков исследовалась с помощью вопросника CAGE Европейской

гастроэнтерологической ассоциации. Для верификации диагноза проводился опрос, осмотр с целью выявления больших и малых печеночных признаков (тремор, телеангиэктазии, гепато- и спленомегалия, расширение подкожных вен живота, асцит, периферические отеки и др.)

Проводили исследование клинического анализа крови (исследование уровня гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов и др.) Функциональное состояние печени оценивали по активности аланиновой (AJIT) и аспарагиновой (ACT) аминотрансфераз, щелочной фосфатазы (ЩФ), у-глютамилгранспептидазы (ГГГП), амилазы, содержанию билирубина, холестерина, глюкозы, общего

белка, белковых фракций, креатинииа, мочевины, протромбина сывороточного железа с помощью автоматического биохимического анализатора Olimpus и реактивов фирмы Olimpus. (все исследования выполнены в клинико-диагностической лаборатории ЦНИИГ г. Москвы, заведующая лабораторией к.м.н. Носкова К.К., сотрудникам которой автор выражает искреннюю благодарность.)

В сыворотке крови у всех обследованных определялись маркеры гепатитов -HBsAg, HCVAb IgG, альфа-фетопротеин.

Для верификации ПБ1Д все больные были обследованы на наличие антимитохондриальных антител, а при необходимости проводилась биопсия печени. Для подтверждения диагноза болезни Вильсона-Коновалова больные были обследованы у окулиста и невролога.

С целью уточнения степени поражения печени и выраженности портальной гипертензии проведены ультразвуковое исследование органов брюшной полости, допплерографическое исследование сосудов брюшной полости с помощью аппарата «Sony RTX 200», эзофагогастродуоденоскопия (с помощью аппарата "Fudjinon" с оценкой степени варикозно-расширенных вен пищевода и желудка по классификации Шерцингера). Автор выражает искреннюю благодарность сотрудникам эндоскопической и УЗ службам.

Для оценки состояния обмена меди у больных с хроническими заболеваниями печени проводилось определение меди в крови и суточной моче, и уровень церулоплазмина в крови. Прямая (свободная) медь рассчитывалась по формуле: медь в крови (мкг/дЛ) - церулоплазмин (мг/дЛ) X 3. (исследования были проведены в лаборатории изучения метаболизма лекарственных средств (зав. лабораторией к.х.н. Петраков A.B.), автор выражает искреннюю благодарность A.B. Петракову и сотрудникам лаборатории за помощь в проведении исследования.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась при помощи программ Statistiska 6,0 и Biostat. Межгрупповую и внутригрупповую дисперсию оценивали по критерию F, достоверность разницы исследований

оценивали по критериям г, у_2, и критерию Фишера. Для анализа взаимосвязей исследуемых показателей проводилась оценка корреляционных взаимоотношений по коэффициенту корреляции Пирсона или коэффициенту ранговой корреляции Спирмена.

Достоверными считали изменения с уровнем значимости ошибки I рода а менее 0,05, при чувствительности не менее 80%.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Средний уровень содержания меди в крови во всей группе больных составлял 18,1±0,52 мкмоль/л. При сравнении значения меди в крови была установлена достоверная разница между больными с болезнью Вильсона-Коновалова и другими группами больных. В связи с этим был рассчитан средний уровень меди в группе обследованных с исключением больных с БВК (рисунок 1).

5 10 15 20 25 30 35 40

медь крови (мкмоль/л)

Рисунок 1. Распределение уровня меди в крови у больных с алкогольным, вирусным поражением печени и ПБЦ.

Средний уровень меди у больных с хроническими заболеваниями печени составил 19,1±0,45 мкмоль/л, и был почти в 3 раза выше, чем среди больных с

БВК (р=0,0007). Среднее значение меди в крови были наиболее высокими у больных с циррозами печени независимо от этиологии, разница значений была достоверна. Значения меди крови выше нормальных физиологических показателей отмечался у 10 больных циррозом печени алкогольной этиологии, у 5 больных с поражением печени вирусной этиологии, и у 2 больных с ПБЦ, достоверной разницы во встречаемости гиперкупремии между группами не было (таблица 1).

Таблица 1

Содержание меди в крови и моче, уровень церулопламина в крови у больных с различными нозологическими формами заболевания печени (М±т)

Нозологическая форма Медь в крови (мкмоль/Л) Медь в моче (мкмоль/JI) Церулоплазмин в крови (мг/дЛ)

Алкогольный гепатит (п=28) 17,0±0,7 0,36±0,01 44,9±2,2

Алкогольный цирроз печени (п=39) 24,5±1,1 0,35±0,02 50,8±2,9

Вирусный гепатит (п=33) 18,2±0,8 0,4±0,02 47,3±1,9

Цирроз печени вирусной этиологии (п=21) 22,0±0,7 0,36±0,02 52,6±4,1

Первичный билиарный цирроз (п=20) 17,5±1,3 0,34±0,01 65,5±4,8

Болезнь Вильсона-Коновалова (п=21) 6,9±0,46* 0,72±0,06* 21,2±2,7*

* достоверность разницы с остальными подгруппами по критерию Ньюмена-Кейлса р<0,05

Повышение плазменного уровня меди так же отмечалось и другими исследователями: при хронических вирусных гепатитах (Мегат /., 2004; Schwabe U. et al 1990), при острых гепатитах (Fota-Markowska Н„ 2001), у больных первичным билиарным циррозом (ПБЦ) (Ritland S. et al., 1977),

первичном склерозирующем холангите (ПСХ) (Kowdley KV., 1994). По мнению Berresford РА., 1980 алкогольный цирроз - наиболее типичное распространенное заболевание, ассоциированное с накоплением в печени меди. По их данным накопление меди выявлялось в печени больных циррозом печени и не выявлялось у больных алкогольной болезнью без поражения печени. Rodriguez-Moreno F. et al„ 1997. так же установили, что алкогольное повреждение печени влияет на содержание в печени железа, цинка, меди и марганца.

Снижение меди в крови ниже нормы отмечалось только у 1 больного с АГ. В группе больных с БВК только у 2 больных отмечалось нормальное содержание меди, в остальных случаях у 90% больных уровень меди в крови был ниже нормы. Таким образом, именно снижение уровня меди в крови являлось одним из отличий в лабораторной картине изученными нами заболеваний по сравнению с больными БВК. Чувствительность и специфичность данного показателя для диагностики БВК составила соответственно 95% и 24%.

Содержание меди в моче во всей группе не соответствовало критериям нормального распределения, поэтому был проведен анализ содержания меди в моче у обследованных больных с исключением больных с БВК. Ни у одного больного суточная экскреция меди в моче не выходила за границы нормальных значений. У больных с БВК он был выше нормы у 13 (62%) больных. Средний уровень меди в моче у больных хроническими заболеваниями печени составлял 0,37±0,007 мкмоль/сутки, и был достоверно (р=0,026 ) ниже, чем у больных ВБК, и приближался к критериям нормального распределения (рисунок 2).

Медь в моче (мкмоль/сутки)

Рисунок 2. Распределение суточной экскреции меди с мочой у больных с алкогольным, вирусным поражением печени и ПБЦ.

Так же отличались взаимоотношения между уровнем меди в крови и моче у больных с различными нозологическими формами хронических заболеваний печени. В таблице 2 приведены корреляционные взаимоотношения между уровнем меди в моче и крови у больных с различными нозологическими формами.

Таблица 2

Коэффициенты корреляции между уровнем меди в крови и суточной экскреции меди с мочой.

Нозологические формы Коэффициент корреляции Достоверность

Алкогольный гепатит 0,406 0,03

Алкогольный цирроз печени -0,61 0,02

Вирусный гепатит -0,196 0,275

Вирусный цирроз печени 0,657 0,001

Первичный билиарный цирроз 0,407 0,075

Болезнь Вильсона-Коновалова -0,57 0,007

У больных с алкогольным циррозом печени и болезнью Вильсона-Коновалова отмечалась обратная корреляционная зависимость между уровнем меди в крови и моче. У больных алкогольным циррозом печени гиперкупремия не сопровождается увеличением выведения меди с мочой, а у больных с вирусными циррозами, алкогольным гепатитом уровень меди в крови коррелирует с уровнем меди в моче. У больных с ПБЦ отмечалась такая же тенденция, но при не достоверной значимости коэффициента корреляции.

Было так же проанализировано значение увеличения меди в моче для диагностики болезни Вильсона - Коновалова. Специфичность и чувствительность превышения суточной экскреции меди с мочой составляет 61 % и 50% соответственно.

Одним из важнейших компонентов обмена меди является переносящий его белок — церулоплазмин. Церулоплазмин является так же белком острой фазы, и повышается при воспалительных процессах различной этиологии. У больных хроническими заболеваниями печени средний уровень церулоплазмина от 44,9 мг/дЛ у больных алкогольным гепатитом до 65,5 мг/дЛ у больных ПБЦ, и был достоверно ниже, чем у больных с болезнью Вильсона-Коновалова, у которых он составлял 21,2 мг/дЛ. Только у 2 (10%) больных с этим заболеванием уровень церулоплазмина достигал нормы. Повышение уровня церулоплазмина выше нормы отмечалось у 10 больных с алкогольным поражением печени, у 9 больных с вирусным поражением печени, и у 14 больных с ПБЦ. Таким образом, повышение уровня церулоплазмина было достоверно чаще у больных с ПБЦ, чем при алкогольном поражении

печени (/2-8,4; р=0,004) и у больных с вирусным поражением печени (х1=4,32; р=0,032). Между уровнем церулоплазмина и меди в крови отмечалась прямая и достоверная корреляционная зависимость только у больных с циррозом печени алкогольной ( г=0,53; р=0,01) и вирусной ( г=0,71; р=0,001) этиологии. У больных с ПБЦ не отмечалось взаимосвязи между церулоплазмином и медью, так что наиболее вероятно, что повышение церулоплазмина у больных ПБС связано с выраженностью воспалительных изменений, а не с нарушениями в обмене меди.

Одним из показателей нарушения обмена меди является наличие прямой меди в крови. Прямая медь является неблагоприятным фактором, так как может вызывать внепеченочное повреждение тканей (нервной системы, почек, сердца, суставов), а при быстром высвобождении меди возникает ферментопенический гемолиз. Это наблюдается, например, при фульминантной форме болезни.

Прямая медь в крови отмечалась достоверно чаще при болезни Вильсона-Коновалова -19 больных, чем при вирусном поражением печени - 6 больных (Х2=39,4; р<0,001), и алкогольным поражением печени - 25 больных (х2=16,1; р<0,001). Была рассчитана диагностическая значимость обнаружения прямой меди для диагностики болезни Вильсона-Коновалова. Специфичности и чувствительность обнаружения прямой меди составили 27% и 17% соответственно.

Для увеличения диагностической ценности данного теста были введены дополнительные условия: диагностическая ценность прямой меди рассчитывалась только среди больных со снижением уровня меди в крови. У обследованных нами больных с хроническими заболеваниями печени не отмечалось ни одного больного со сниженным уровнем меди в крови и наличием прямой меди. Такое сочетание отмечалось только у 19 больных с болезнью Вильсона-Коновалова. Таким образом, чувствительность и специфичность обнаружения прямой меди при гипокупремии составляет 100%.

Анализ полученных результатов позволяет сделать следующее заключение:

□ У больных с хроническими заболеваниями печени основным нарушением обмена меди в отличие от болезни Вильсона-Коновалова является повышение уровня меди в крови. Оно встречается у 9,3% больных вирусным поражением печени, 10% больных ПБЦ и 14,9% больных с алкогольным поражением печени.

□ Увеличение меди в крови у больных с хроническими заболеваниями печени, не приводит к увеличению суточной экскреции меди с мочой выше нормальных значений.

□ Наибольшую диагностическую значимость для диагностики болезни Вильсона-Коновалова имеет обнаружение прямой меди при наличии гипокупремии.

При исследовании взаимосвязи нарушений обмена меди с другими функциональными нарушениями печени: холестатическим синдромом, цитолитическим синдромом и синдромом белковосинтетической недостаточности была установлена прямая взаимосвязь синдрома холестаза и уровня меди в крови. Это подтверждается наличием корреляции (г=0,62; р=0,002 ) между уровнем ЩФ и содержанием меди в крови (рисунок 3). Эта тенденция отмечалась во всех группах больных. У больных с алкогольным поражением печени отмечалась достоверная корреляция между уровнем меди и такими показателями холестаза как ЩФ(г=0,66; р=0,006), ГГТП(г=0,55; р=0,026), билирубин (г=0,57; р=0,005). Данная тенденция подтверждалась и разницей абсолютных значений содержания меди в крови у больных с алкогольным циррозом печени. Полученные результаты показали, что критический уровень ЩФ, при котором происходит повышение уровня меди в крови составляет около 400 МЕ. У больных с активностью ЩФ выше 400 МЕ/Л (средняя активность ЩФ в подгруппе составила 583±30,2 МЕ/Л) достоверно выше был уровень меди в крови 23,6 мкмоль/Л (р<0,001) и достоверно был выше уровень церулоплазмина 53,9 мг/дЛ (р=0,001), чем у

больных с активностью ЩФ 400МЕ/Л и ниже (меди в крови - 18,7+0,7 мкмоль/л, церулоплазмин крови - 44,2±1,8 мг/дЛ). Уровень меди в суточной моче в этих подгруппах достоверно не отличался.

больных с алкогольным, вирусным поражением печени и ПБЦ.

Такая же тенденция отмечалась и у больных вирусным поражением печени, коэффициент корреляции между активностью ЩФ и уровнем меди в крови составил 0,46;р=0,038. У больных с активностью ЩФ выше 400 МЕ/Л (средняя активность ЩФ в подгруппе составила 583±30,2 МЕ/Л) достоверно выше был уровень меди в крови 23,6±0,6 мкмоль/Л (р<0,001) и достоверно был выше уровень церулоплазмина 53,9±1,4 мг/дЛ (р=0,001), чем при активности ЩФ ниже 400МЕ/Л (медь в крови - 18,7±0,7 мкмоль/л, церулоплазмин крови 44,2+1,8 мг/дЛ). Уровень меди в суточной моче достоверно не отличался.

Выявленные взаимоотношения между холестазом и медью отмечались и у больных ПБЦ. При холестазе с уровнем билирубина более 100 мкмоль/л отмечалось более высокое содержание меди в крови 20,8±2,8 мкмоль/л, против 15,6±0,7 мкмоль/л среди больных со значениями билирубина менее 100 мкмоль/л (р=0,045). Такая же тенденция отмечалась и по уровню

церрулоплазмина 77±4,6 мг/дЛ против 61±4,5 мг/дЛ, соответственно при р=0,028. при этом достоверной разницы в активности ЩФ в этих двух подгруппах не было 773±93 МЕ/Л и 669±62 МЕ/лЛ соответственно. Суточная экскреция меди у больных с билирубином выше 100 мкмоль/л. Гиперкупрумемия по мнению Pares et al, 1981, у больных ПБЦ приводит к отложению меди в дистальных мочевых канальцах и развитию нередко сопровождающего ПБЦ почечного канальцевого ацидоза. С выраженностью холестаза коррелиует не только повышение меди в крови, но и по данным Kowdley KV., 1994 содержание меди в сухом остатке печени. Полученные нами данные и данные других исследователей свидетельствует, что накапливаясь в паренхиме при холестатических и генетических заболеваниях печени, медь проявляет токсический эффект и может вызывать некроз гепатоцитов.

Четкой взаимосвязи между цитолитическим синдромом и уровнем меди не было отмечено. У больных с алкогольным, вирусным поражением печени отмечалась прямая корреляционная взаимосвязь между уровнем меди и церулоплазмина в крови и активностью ACT и АЛТ. Но достоверная разница в содежании меди в крови в зависимости от выраженности цитолитического синдрома не отмечалась. От активности АЛТ зависел уровень церулоплазмина. Он был достоверно больше у больных с активностью АЛТ более 100 ME -53,8±2,6 мкмоль/л, против 45,8±2,7 мкмоль/л у больных с активностью АЛТ ниже 100 ME. По данным Ritland S. et al., 1977 содержание меди в ткани печени также коррелировало с уровнем церулоплазмина, щелочной фосфатазы и витамин К-зависимых факторов свертывания крови, но не коррелировало с уровнем АЛТ.

По результатам нашего исследования была установлена зависимость между показателями белково-синтетической функции печени и содержанием меди в крови. У больных с циррозом печени как вирусной, так и алкогольной этиологии уровень меди был достоверно выше, чем у больных с хроническим гепатитом (рисунок 4).

ХВГ ХАГ ЦПВ ЦПА

Рисунок 4. Содержание меди в крови у больных с хр.гепатитом и цирозом печени

Прогрессирование поражения печени у данной группы больных может быть обусловлено нарушением обмена меди, так как установлено, что между содержанием меди в ткани печени и степенью фиброза при хроническом вирусном гепатите С существует взаимосвязь (Ryoji Hatano et al, 2001).

Анализ полученных результатов позволяет сделать следующее заключение:

□ Повышение уровня меди в крови находится в тесной взаимосвязи с состоянием желчевыводящей системы печени. Развитие холестаза независимо от этиологии заболевания приводит к повышению уровня меди в крови.

□ Цитолитический синдром оказывает свое влияние только на уровень церулоплазмина и вероятно, этим обусловлена корреляционная взаимосвязь между активностью AJIT и ACT и уровнем меди в крови.

□ Для больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии характерна более высокая концентрация меди в крови, по сравнению с хроническим гепатитом той же этиологии.

Результаты проведенного нами исследования позволяют сделать следующие

выводы и предложить следующие практические рекомендации.

выводы

1. У больных хроническими заболеваниями печени основным проявлением нарушения обмена меди является гиперкупремия, которая встречается у 14,9% больных с алкогольной, 9,3% с вирусной этиологией заболевания и у 10% больных ПБЦ.

2. Нарушение обмена меди при болезни Вильсона-Коновалова характеризуется гипокупремией у 90% больных и увеличением выведения меди с мочой до 0,72±0,06мкмоль/сутки.

3. Прямая (несвязанная) медь обнаруживается у 34% больных с алкогольной, у 11% больных с вирусной этиологией заболевания, и у 90% больных болезнью Вильсона-Коновалова.

4. Повышение уровня меди в крови у больных с хроническими заболеваниями печени взаимосвязано с развитием холестаза (г=0,62; р=0,002).

5. Формирование цирроза печени вирусной и алкогольной этиологии сопровождается достоверным увеличением уровня меди в крови по сравнению с больными хроническим гепатитом вирусной (р=0,002) и алкогольной (р=0,001) этиологии.

6. Основным лабораторным критерием дифференциальной диагностики болезни Вильсона-Коновалова с хроническими болезнями печени, является обнаружение прямой меди у больных с гипокупремией, специфичность и чувствительность показателя равна 100%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. У больных хроническими заболеваниям печени необходимо проводить исследование обмена меди с определением уровня меди в крови, церулоплазмина крови, и суточной экскреции меди с мочой.

2. Для уточнения характера нарушений обмена меди необходимо рассчитывать уровень прямой (свободной) меди.

3. Повышение суточной экскреции меди с мочой со специфичностью 61% и чувствительностью 50 % является критерием болезни Вильсона-Коновалова.

4. Обнаружение прямой меди у больных с гипокупремией является абсолютным диагностическим критерием болезни Вильсона-Коновалова.

Список работ опубликованных по теме диссертации:

1. A.B. Соболева, A.B. Петраков, Ж.В. Борунова, К.К. Носкова, В.Н. Дроздов Роль холестаза в развитии нарушений обмена меди у больных с хроническими заболеваниями печени // «Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология», М., 2009, №3 стр. 9-12

2. A.B. Соболева, A.B. Петраков, Ж.В. Борунова Состояние обмена меди у больных с хроническими заболеваниями печени // Материалы 11 Международного Славяно-балтийского научного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2009», СПБ, 2009, М75

3. A.B. Соболева Уровень меди у больных с печеночным холестазом // Материалы 11 Международного Славяно-балтийского научного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2009», СПБ, 2009, М75

4. A.B. Соболева Внутрипеченочный холестаз и обмен меди у больных с хроническими заболеваниями печени // Материалы IX съезда Научного общества гастроэнтерологов России, II совместной школы последипломного образования AGA и НОГР, XXXV сессии ЦНИИГ, М., Анахарсис, 2009, стр. 140

5. A.B. Соболева, A.B. Петраков, Ж.В. Борунова Нарушения обмена меди у больных с хроническими заболеваниями печени и болезнью Вильсона- Коновалова // Материалы IX съезда Научного общества гастроэнтерологов России, II совместной школы последипломного образования AGA и НОГР, XXXV сессии ЦНИИГ, М., Анахарсис, 2009, стр. 141

Список сокращений

АГ Алкогольный гепатит АЛТ Лланииовая аминотрансфераза ACT Аспарагииовая аминотрансфераза АЦП Алкогольный цирроз печени БВК Болезнь Вильсона-Коновалова ГГТП Гамма-глютамилтранспептидаза ПБЦ Первичный билиарный цирроз ХВГ Хронический вирусный гепатит ЦПВ Цирроз печени вирусной этиологии ЩФ Щелочная фосфатаза

Подписано в печать:

12.08.2009

Заказ № 2357 Тираж - 50 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Медь является одним из основных микроэлементов, участвующих в гомеостазе. Она принимает участие в азотном обмене, входя- в состав нитратредуктазного комплекса, участвует в процессах, которые обеспечивают ткани кислородом: образование гемоглобина и формирование эритроцитов {Ноздрюхина, 1987). Медь стимулирует

I ' созревание ретикулоцитов до эритроцитов, поэтому при её недостатке в организме эритропоэз доходит лишь до стадии ретикулоцитов {Бала Ю.М., 1975). Помимо- этого, медь стимулирует усвоение белков и углеводов, повышает активность инсулина; она способствует более успешному сопротивлению организма инфекциям, усиливает противомикробное действие ряда5 лекарств, улучшает функцию щитовидной железы (Коломийцева М.Г., 1981).

Одновалентная медь инициирует перекисное окисление липидов, что приводит к свободнорадикальному повреждению ДИК и РНК, запускаются процессы патологического апоптоза, прогредиентных нейродегенеративных процессов {Ноздрюхина Л.Р., 1987).

Печень является ключевым органом в метаболизме меди, в гепатоците синтезируются медь-содержащие и медь-транспортные белки. Печень является для меди и основным экскреторным органом, поэтому становится очевидным, что заболевания печени будут сопровождаться нарушением метаболизма меди.

Нарушение метаболизма меди имеет как генетическую основу, что лежит в основе болезни Менкеса, Вильсона-Коновалова, так и приобретенную природу.

Однако число литературных данных, касающихся изменения уровня меди при хронических заболеваниях печени, ограничено. Проблема нарушения обмена меди у больных хроническими заболеваниями печени, и в первую очередь циррозами, может представлять значительный научный и практический интерес. По данным морфологических исследований (Miyamura Н. et al., 1988), гранулы меди выявляются при хроническом активном гепатите в 17,2%, алкогольном фиброзе с дольковой дезорганизацией 22%, небилиарном циррозе печени - 28%, лекарственно-индуцированном холестазе - 15%. Японские исследователи выявили прямую достоверную корреляционную взаимосвязь между содержанием меди в ткани печени и степенью фиброза при хроническом вирусном гепатите С (Ryoji Hatano et al, 2001). Накопление меди в ткани печени выявляется при* хронических заболеваниях печени, сопровождающихся холестазом: первичном билиарном циррозе, первичном склерозирующем холангите (ПСХ) (Kowdley KV., 1994). По мнению Sumithran Е. et al, 1985, выявление гранул меди в печеночной ткани помогает отличить хронические билиарные заболевания печени от острых воспалительных (в т.ч. сопровождающихся холестазом), первичный билиарный цирроз от хронического активного гепатита, первичные опухоли печени от метастазов в печень опухолей других локализаций. По мнению. Kesaniemi Y. A. et al, 1981, изменение обмена меди при холестазе может служить одной из причин нарушения соотношения холевой и деоксихолевой кислот, а также служить фактором риска ЖКБ у больных с холестазом. Показано, что уровень меди и церулоплазмина в сыворотке крови выше (Casaril М. et al., 1989) при развитии гепатоциллюлярной карциномы по сравнению- с группой с циррозами печени и может использоваться как маркер гепатоцеллюлярной карциномы, особенно когда опухоль не удается выявить при помощи исследования альфа-фетопротеина.

Одним.из наиболее распространенных заболеваний, ассоциированных с накоплением в печени меди, является алкогольное поражение печени (Berresford РА., 1980). Уровень меди коррелирует с фиброзом печени (по морфометрическим данным), по мнению Rodriguez-Moreno F. et al., 1997, повышенная экскреция меди с мочой ассоциируется с тяжестью цирроза и плохим прогнозом на выживаемость больных и может служить независимым фактором риска смертности при алкогольном циррозе печени.

Однако как эти нарушения влияют на клиническое течение самого заболевания печени, прогноз, влияют ли они на патогенез системных проявлений заболеваний печени, способны ли помочь в диагностическом процессе, остается не вполне понятным.

Цель исследования: повысить эффективность диагностики и уточнить клиническое значение нарушения обмена меди у больных хроническими заболеваниями печени.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту нарушения обмена меди у больных с хроническими заболеваниями печени.

2. Определить взаимосвязь нарушений обмена меди с холестатическим и цитолитическим синдромом у больных с хроническими заболеваниями печени.

3. Оценить взаимосвязь нарушения обмена меди с тяжестью течения хронических заболеваний печени.

4. Установить клинико-диагностическое значение уровня меди в крови и моче для дифференциальной диагностики болезни Вильсона-Коновалова.

Научная новизна: Определена частота нарушений обмена меди у больных хроническими заболеваниями печени. Установлена частота гиперкупремии (общей и прямой) при болезнях печени алкогольной, вирусной этиологии и ПБЦ.

Установлено ведущее значение холестатического синдрома в формировании гиперкупремии при хронических заболеваниях печени независимо от этиологии заболевания.

Доказано, что тяжесть поражения печени взаимосвязана с нарушением обмена меди у больных с хроническим заболеванием печени.

Определены отличия нарушений обмена меди при хронических заболеваниях печени по сравнению с больными болезнью Вильсона-Коновалова

Практическая значимость:

Доказана клиническая необходимость диагностики обмена меди у больных хроническими заболеваниями печени.

Определено клинико-диагностическое значение гиперкупремии, суточной купрурии и прямой меди у больных хроническими заболеваниями печени.

Дана оценка диагностической эффективности определения показателей обмена меди для диагностики болезни Вильсона-Коновалова.

Основные положения на защиту:

Основным нарушением обмена меди у больных с хроническими заболеваниями печени является повышение уровня меди в крови, в отличие от больных с болезнью Вильсона-Коновалова, при которой отмечается гипокупремия и гиперкупрурия.

У больных с хроническими заболеваниями печени развитие гиперкупремии ассоциируется с развитием холестатического синдрома.

Формирование цирроза у больных с хроническими заболеваниями печени приводит к нарушению обмена меди. Достоверным дифференциальным диагностическим критерием болезни Вильсона-Коновалова является появление прямой меди у больных с гипокупремией.

выводы

1. У больных хроническими заболеваниями печени основным проявлением нарушения обмена меди является гиперкупремия, которая встречается у 14,9% больных с алкогольной, '9,3% - с вирусной этиологией заболевания и у 10% больных ПБЦ.

2. Нарушение обмена меди при болезни Вильсона-Коновалова характеризуется гипокупремией у 90% больных и увеличением выведения меди с мочой до 0,72±0,06мкмоль/сутки.

3. Прямая- (несвязанная) медь обнаруживается у 34% больных с алкогольной, у 11% больных с вирусной этиологией заболевания, и у 90% больных болезнью Вильсона-Коновалова.

4. Повышение уровня меди в крови у больных с хроническими заболеваниями печени взаимосвязано с развитием холестаза (г=0,62; р=0,002).

5. Формирование цирроза печени вирусной и алкогольной этиологии сопровождается достоверным увеличением уровня меди в крови по сравнению с больными хроническим гепатитом вирусной (р=0,002) и алкогольной (р=0,001) этиологии.

6. Основным лабораторным критерием дифференциальной диагностики болезни Вильсона-Коновалова с хроническими болезнями

78 печени, является обнаружение прямой меди у больных с гипокупремией, специфичность и чувствительность показателя равна 100%.

практические рекомендации:

1. У больных хроническими заболеваниями печени необходимо проводить исследование обмена меди с определением уровня меди в крови, церулоплазмина крови и суточной экскреции меди с мочой

2. Для уточнения характера нарушений обмена меди необходимо рассчитывать уровень прямой (свободной) меди.

3. Повышение суточной экскреции меди с мочой со специфичностью 61% и чувствительностью 50% является критерием болезни Вильсона-Коновалова.

4. Обнаружение прямой меди у больных с гипокупремией является абсолютным диагностическим критерием болезни Вильсона-Коновалова.