Автореферат и диссертация по медицине (14.01.25) на тему:Клинико-диагностическое значение инструментов оценки тяжести и прогноза, биологических маркеров воспаления при внебольничной пневмонии у военнослужащих по призыву

ДИССЕРТАЦИЯ
Клинико-диагностическое значение инструментов оценки тяжести и прогноза, биологических маркеров воспаления при внебольничной пневмонии у военнослужащих по призыву - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Клинико-диагностическое значение инструментов оценки тяжести и прогноза, биологических маркеров воспаления при внебольничной пневмонии у военнослужащих по призыву - тема автореферата по медицине
Кондратьева, Татьяна Валерьевна Москва 2014 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.25
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-диагностическое значение инструментов оценки тяжести и прогноза, биологических маркеров воспаления при внебольничной пневмонии у военнослужащих по призыву

На правах рукописи

КОНДРАТЬЕВА Татьяна Валерьевна

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИНСТРУМЕНТОВ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ И ПРОГНОЗА, БИОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ У ВОЕННОСЛУЖАЩИХ ПО ПРИЗЫВУ

14.01.25 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

31 ИЮЛ 2014

Москва-2014

005550910

Работа выполнена на кафедре амбулаторно-поликлинической помощи Института усовершенствования врачей Федерального казенного учреждения «Медицинский учебно-научный клинический центр имени П.В. Мандрыка» Министерства обороны Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Зайцев Андрей Алексеевич

Официальные оппоненты: Синопальников Александр Игоревич,

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, заведующий кафедрой пульмонологии

Дворецкий Леонид Иванович, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России, заведующий кафедрой госпитальной терапии №2

Ведущая организация: ФГБУ «3 Центральный военный клинический госпиталь им. А.А.Вишневского» Министерства обороны Российской Федерации.

Защита диссертации состоится «15» сентября 2014 г. в 14.00 на заседании Диссертационного совета Д. 121.001.01 при ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации по адресу: Москва, 109012, Б. Черкасский переулок, д. 11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации по адресу: Москва, 121359, ул. Маршала Тимошенко, д. 21; сайт www.unmc.su.

Автореферат разослан « 2014 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Мария Дмитриевна Ардатская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

На современном этапе развития медицины, несмотря на значительные достижения в диагностике, лечении и профилактике, внебольничная пневмония (ВП) остается важнейшей медицинской, социальной и экономической проблемой, что связано с традиционно высокими ежегодными цифрами заболеваемости и значительным числом летальных исходов во всех странах мира. ВП в течение многих лет является наиболее актуальной проблемой и для медицинской службы Вооруженных Сил России, ежегодно занимая высокие позиции в структуре инфекционной заболеваемости среди военнослужащих по призыву (Кучмин А.Н., 2010; Синопальников А.И., Зайцев А.А., 2008). В настоящее время регистрируется значимый рост заболеваемости пневмонией у военнослужащих достигающий 50-55%о.

Одним из ключевых вопросов, касающихся ведения пациентов с ВП из числа военнослужащих по призыву, является организация их приема и сортировки при массовом поступлении больных в лечебные учреждения МО. В дополнение к критериям тяжелого течения пневмонии, показаниям к госпитализации, известны ряд специализированных шкал, количественно стратифицирующие по тяжести состояния и дальнейшему прогнозу пациентов с ВП. Наиболее известна шкала PORT (Fine M.J., 1997), однако применение её ограничено необходимостью исследования целого ряда лабораторных параметров, что, как правило, невыполнимо в режиме экспресс-диагностики в большинстве стационаров РФ. Определенные перспективы при решении вопроса о месте лечения пациентов с ВП в настоящее время связываются с использованием шкал CURB-65/CRB-65 (Lim W.S., 2003), в которых оцениваются клинические (возраст старше 65 лет, нарушение сознания, частота дыхания, уровень САД и ДАД) и лабораторные (азот мочевины) параметры. В последние годы особый интерес для клинической практики вызывает шкала SMART-COP и ее упрощенная модификация SMRT-CO, позволяющая выявлять пациентов, нуждающихся в интенсивной респираторной поддержке и инфузии вазопрессоров (Charles Р.С., 2008).

Актуальность и практическая ценность внедрения в алгоритм комплексной оценки состояния больного с ВП указанных шкал не вызывают сомнений, в то же время существуют ограничения по их использованию у определенных категорий пациентов (Руднов В.А., 2007; Фесенко О.В., 2011; Перцева Т.А., 2013). В

настоящее время недостаточно объективных данных о практической ценности той или иной шкалы в определении тяжести и прогноза ВП у лиц молодого возраста.

Попыткой повысить чувствительность и специфичность шкал является их совместное использование с определением уровней биологических маркеров воспалительного ответа. При этом исследований, посвященных данному вопросу при ведении пациентов с ВП молодого возраста не проводилось.

В настоящее время имеется достаточное количество исследований, посвященных биологическим маркерам воспалительного ответа при тяжелой ВП (прокальцитонин — ПКТ, С-реактивный белок — СРБ) при ведении больных ВП (Авдеев С.Н., 2008; Кочегарова Е. Ю„ 2011; Hui Li, 2011; Albrich W., 2012). Однако, целесообразность и направления их практического использования при нетяжелой ВП не определены, что делает актуальным изучение биомаркеров воспаления в режимах лечения ВП у лиц молодого возраста из организованных коллективов.

Исход лечения больных ВП зависит в первую очередь от успеха эмпирической антибактериальной терапии. Поэтому важное значение имеет оценка правильности выбора антибиотика на ранних этапах лечения. В настоящее время существуют работы по изучению факторов риска заболеваемости пневмонией у военнослужащих (Мельниченко П.И., 2003; Зайцев A.A., 2011), однако анализа факторов риска неэффективности стартовой эмпирической антибиотикотерапии у данной категории не проводилось. Это обуславливает актуальность проведения многофакторного анализа с целью определения пациентов с ВП из «группы риска», требующих назначения стартовой терапии с использованием препаратов, обладающих высокой активностью, как в отношении грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов (в том числе обладающих механизмами резистентности) — амоксициллин/клавуланат, «респираторные» фторхинолоны.

Всё вышеуказанное послужило основанием к выполнению настоящего диссертационного исследования.

Цель исследования — изучить сравнительную практическую ценность специализированных шкал оценки тяжести и прогноза внебольничной пневмонии, клинико-диагностическое и прогностическое значение определения

прокальцитонина и С-реактивного белка при пневмонии у пациентов молодого возраста из числа военнослужащих по призыву.

Задачи исследования:

1. Оценить практические возможности применения специализированных шкал С1Ш-65 и БМЯТ-СО в определении степени тяжести и прогноза ВП у лиц молодого возраста из числа военнослужащих по призыву.

2. Изучить концентрационные уровни прокальцитонина и С-реактивного белка в плазме крови в зависимости от степени тяжести ВП, в соответствии с балльной оценкой по шкалам С11В-65 и БМЯТ-СО у лиц молодого возраста из числа военнослужащих по призыву.

3. Изучить динамику снижения уровней прокальцитонина и С-реактивного белка в плазме крови на фоне антибактериальной терапии ВП у пациентов молодого возраста из организованных коллективов и определить критерии достаточности лечения.

4. Оценить возможность использования прокальцитонина и С-реактивного белка в качестве предикторов неэффективности «стартовой» антибактериальной терапии.

5. Провести анализ факторов, ассоциированных с риском неэффективности стартовой стандартной антибактериальной терапии нетяжелой ВП (бета-лактамам, макролид) у военнослужащих по призыву.

Научная новизна

Впервые проведён сравнительный анализ практической ценности шкал оценки степени тяжести и прогноза ВП — С11В-65 и БМИТ-СО у молодых пациентов из числа военнослужащих по призыву и показано значимое преимущество шкалы 8МЯТ-СО по сравнению со шкалой СИВ-65 в определении потребности в госпитализации в ОРИТ.

Показано, что между балльной оценкой по шкале БМИТ-СО и сывороточной концентрацией ГОСТ имеется значимая положительная корреляция, что позволяет повысить ее практическую значимость при совместном использовании.

Оценена динамика биологических маркеров воспаления (прокальцитонин и С-реактивный белок) на фоне антибактериального лечения нетяжелой ВП у военнослужащих по призыву и установлено, что снижение их уровней на 70% и более от исходных значений является критерием эффективности и достаточности антибактериальной терапии.

Установлено, что исходные уровни прокальцитонина и С-реактивного белка не могут использоваться в качестве предикторов неэффективности стартовой терапии.

Выявлены факторы: полисегментарная (более 2 сегментов) пневмония; наличие двусторонних инфильтративных изменений; плеврит; лихорадка > 38°С; сопутствующие острые заболевания верхних и нижних дыхательных путей, срок службы менее 1 месяца, ассоциированные с риском неэффективности стартовой стандартной антибактериальной терапии (бета-лактам ± макролид) ВП у военнослужащих по призыву, госпитализированных в пульмонологическое отделение.

Практическая значимость исследования

• Доказана высокая прогностическая значимость шкалы БМЯТ-СО в определении случаев тяжелого течения заболевания у пациентов молодого возраста из числа военнослужащих по призыву, что позволяет рекомендовать ее внедрение в практическую деятельность приемных и терапевтических отделений военно-лечебных учреждений.

• На основании анализа динамики уровней биомаркеров воспаления прокальцитонина и С-реактивного белка в сыворотке крови на фоне антибактериальной терапии показано, что метод мониторинга биомаркеров позволяет оценивать эффективность лечения и является объективным критерием достаточности терапии. Внедрение «биомаркер-контролируемой» терапии в практическую деятельность позволяет уменьшить длительность приема антибиотика и частоту нежелательных явлений.

• Доказана целесообразность оценки факторов, ассоциированных с риском неэффективности стартовой антибактериальной терапии пневмонии (бета-лактам ± макролид) у военнослужащих по призыву, для дифференцированного подхода к назначению антибактериальных препаратов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Шкала БМЯТ-СО обладает большей информативностью по сравнению со шкалой СЯВ-65 для определения потребности в госпитализации в ОРИТ у молодых пациентов.

2. Между балльной оценкой по шкале БМЯТ-СО и сывороточной концентрацией ПКТ имеется значимая положительная корреляция, что позволяет повысить их практическую значимость при совместном использовании.

3. Снижение сывороточного уровня прокальцитонина и С-реактивного белка на 70% и более от исходных значений на фоне проводимой антибактериальной терапии является достоверным отражением эффективности лечения и дополнительным объективным критерием достаточности антибиотикотерапии. Использование «биомаркер-ориентированной терапии» позволяет сократить сроки применения антибиотика и уменьшить частоту нежелательных явлений.

4. Факторами, ассоциированными с риском неэффективности стандартной (бета-лактам ± макролид) антибактериальной терапии пневмонии у военнослужащих по призыву являются: полисегментарная (более 2 сегментов) пневмония; наличие двусторонних инфильтративных изменений; плеврит; лихорадка > 38°С; сопутствующие острые заболевания верхних и нижних дыхательных путей, срок службы менее 1 месяца.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования используются в практической деятельности ФГКУ «1586 военный клинический госпиталь» (г. Подольск), пульмонологических отделений ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь имени H.H. Бурденко». Основные положения работы излагаются при проведении занятий со слушателями кафедры амбулаторно-поликлинической помощи и военно-полевой терапии Института усовершенствования врачей ФКУ «МУНКЦ имени П.В. Мандрыка» МО РФ.

Апробация результатов диссертации

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедр амбулаторно-поликлинической помощи, военно-полевой терапии Института усовершенствования врачей ФКУ «МУНКЦ имени П.В. Мандрыка» МО РФ и сотрудников ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь имени H.H. Бурденко» (Москва, 6 мая 2014 г.). Результаты работы представлены на XXIII Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Казань, 2013 г.); XV международном конгрессе МАКМАХ (Москва, 2013 г.); Московском городском обществе терапевтов (Москва, 2014); научно-практической конференции ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь имени H.H. Бурденко» (Москва, 2014 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из которых 3 — в

научных, рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК, 4 — в материалах российских конференций.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, шести глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Список литературы содержит 37 отечественных и 140 зарубежных источников. Материалы диссертации представлены в 34 таблицах и иллюстрированы 15 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дизайн и методы клинического исследования

В период с декабря 2012 года по май 2013 года на базе пульмонологического отделения (ПО) и отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) 1586 военного клинического госпиталя МО РФ (г. Подольск) было обследовано и включено в исследование 274 пациента с ВП из числа военнослужащих по призыву.

В исследование включались пациенты, в возрасте 18-26 лет с документированным диагнозом ВП, давшие письменное согласие на участии в исследовании.

Больные, последовательно поступавшие в пульмонологическое отделение, были рандомизированы на 2 группы для последующего анализа. Группу I составили 120 пациент, средний возраст 19,7 ± 1,8 лет. В группу II были включены также 120 больных из числа военнослужащих по призыву, средний возраст которых составил 20,1 ±1,9 лет. В отдельную группу (группа III), для решения задачи оценки практической значимости шкал прогноза и тяжести ВП, выделялись военнослужащие по призыву, с диагностированной тяжелой ВП, требующей госпитализации и лечения в условиях ОРИТ, средний возраст — 20,3 ± 0,4 лет.

Все пациенты при поступлении в стационар были рубрифицированы с помощью прогностических шкал CRB-65 и SMRT-CO. По шкале CRB-65 в баллах оценивались следующие параметры (1 параметр — 1 балл): наличие признаков нарушения сознания, ЧД > 30/мин, САД < 90 или ДАД < 60 мм рт. ст., возраст пациента > 65 лет. Балльная оценка 0-1 соответствовала нетяжелому течению

пневмонии, оценка в 2 и более баллов позволяла отнести пациента в группу с больных, требующих госпитализации в ПО, а 3 балла и выше расценивались как тяжелая ВП, требующая направления в ОРИТ.

По шкале SMRT-CO в баллах были оценены такие параметры как САД < 90 мм.рт.ст. (2 балла), наличие мультилобарной инфильтрации на рентгенограммах ОГК (1 балл), ЧДД >25/минуту (1 балл), ЧСС>125 уд/минуту (1 балл), наличие признаков нарушения сознания (2 балла), Sp02<94% (2 балла). Балльная оценка 01 трактовалась как нетяжелое течение ВП (наблюдение и лечение в ПО), балльная оценка > 3, как тяжелое течение ВП (лечение в ОРИТ). Все результаты фиксировались в индивидуальной регистрационной карте.

С целью изучения динамики биомаркеров воспаления на фоне антибактериальной терапии у 120 пациентов группы II при поступлении в стационар и на 4-е сутки терапии исследовались уровни ПКТ и СРБ. Исследование уровня ПКТ в сыворотке крови проводилось методом иммуноферментного анализа с помощью набора реагентов «Прокальцитонин-ИФА-Бест» (Россия). Количественное определение СРБ в сыворотке крови осуществлялось иммунотурбидиметрическим методом с использованием реагентов «SS CPRW» (США).

Пациенты I и III групп получали стандартную терапию, в соответствии с национальными рекомендациями по лечению ВП. В группе II сроки проведения антибактериальной терапии определялись, в том числе, динамикой снижения уровней СРБ и ПКТ.

Перечень используемых методов обследования больных включал в себя: сбор анамнеза, жалоб, физикальное обследование; пульсоксиметрия; оценка баллов по шкале SMRT-CO при поступлении; оценка баллов по шкале CRB-65 при поступлении; клинический анализ крови, анализ мочи; биохимический анализ крови (общий белок, ACT, AJIT, глюкоза, билирубин, креатинин); количественное определение СРБ при поступлении и в динамике на 4-е сутки лечения; определение прокальцитонина при поступлении и в динамике на 4-е сутки лечения; анализ мокроты клинический; посев мокроты на культуральные среды, определение чувствительности выделенных возбудителей к антибиотикам; рентгенография ОГК в задне-передней и боковой проекциях; электрокардиография; исследование функции внешнего дыхания; бронхоскопия с последующим бактериологическим исследованием промывных вод бронхов в случае необходимости санации

трахеобронхиального дерева и с диагностической целью; плевральная пункция при наличии плеврального выпота.

Оценку клинической эффективности терапии проводили через 48-72 часа после начала лечения на основании клинических, лабораторных и рентгенологических данных. Оценка безопасности проводилась в течение всего периода наблюдения.

Статистическая обработка результатов

Статистическая обработка материалов исследования проводилась с использованием методов биометрического анализа, реализованного в пакетах программ MICROSOFT EXCEL-2003 и STATISTIC А 6.1. ROC-анализ и корреляционный анализ с визуализацией расчётов проводился при помощи статистической программы MedCalc Software v.13.0.2

(http://www.medcalc.org/download.php).

Для количественных показателей вычислялось среднее значение, стандартное квадратичное отклонение, медиана, мода, квартили; для качественных показателей вычислялось абсолютное количество, проценты, доли.

Для оценки значимости ассоциаций качественных признаков использовались критерий хи-квадрат и точный критерий Фишера, для выявления значимости межгрупповых различий по количественным признакам использовался критерий Манна-Уитни, для оценки значимости динамики ПКТ и СРБ использовался критерий Вилкоксона.

Для оценки дискриминационной значимости шкал использован ROC-анализ, вычислена площадь под ROC-кривой (AUC - Area Under Curve), построенной на значениях показателей чувствительности (Se) и специфичности (Sp) теста, с указанием 95% доверительного интервала (95% ДИ).

Для оценки корреляции уровня ПКТ и СРБ со степенью тяжести ВП, оцененной по шкалам SMRT-CO и CRB-65 использован ранговый корреляционный анализ, вычислен коэффициент ранговой корреляции Спирмена (R) с указанием 95% доверительного интервала (95% ДИ) и уровня значимости (р).

Для оценки динамики уровней ПКТ и СРБ проведен анализ распределения сроков снижения уровней ПКТ и СРБ, результат представлен как критерий Вилкоксона в сравнении парных результатов, с указанием уровня значимости (р). Для оценки значимости исходных уровней ПКТ и СРБ использован регрессионный анализ (нелинейная регрессия), получена регрессионная модель с вычислением

коэффициентов корреляции между различными значениями параметра, с указанием 95 % ДИ и уровня значимости (р).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Анализ практической значимости шкал оценки прогноза и степени тяжести ВП у молодых пациентов

Нами проведен анализ практической ценности специализированных шкал оценки прогноза и тяжести состояния больных ВП, показавший, что по шкале СЯВ-65 из 240 больных, получавших лечение в ПО, 157 (65,4%) при поступлении набрали 0 баллов, что предполагало бы лечение их в амбулаторных условиях. У 83 (34,6%) пациентов был получен результат равный 1 баллу, что, согласно рекомендациям создателей шкалы, подразумевало возможность госпитализации. 2 и более баллов, что требовало бы госпитализации в ОРИТ, не набрал ни один пациент.

Из 34 пациентов, госпитализированных в ОРИТ по поводу ВП тяжелого течения, по шкале СЯВ-65 7 больных (20,6%) набрали 0 баллов (рекомендовано амбулаторное лечение), 22 (64,7%) пациента набрали по 1 баллу, а 5 (14,7%) — 2 балла — рекомендована госпитализация в стационар. 3 и более баллов (госпитализация в ОРИТ), не набрал ни один больной с тяжелой ВП.

Распределение пациентов по балльной оценке, набранной по шкале СКВ-65, показано на рисунке 1.

Рисунок 1 — Распределение пациентов по балльной оценке, согласно шкале CRB-

65, %(п = 274)

По шкале БМЯТ-СО из 240 пациентов в ПО у 185 (76,7%) балльная оценка при поступлении составила 0 баллов, что соответствует очень низкому риску развития потребности в ИВЛ и инотропной поддержке. У 36 (15%) больных был получен результат в 1 балл (низкий риск, 1 пациент из 20). 19 пациентов (7,9%) набрали 2 балла (средний риск, 1 пациент из 10), что требовало бы госпитализации в стационар. 3 и более баллов (высокий и очень высокий риск, 1 пациент из 3), что требовало госпитализации в ОРИТ, не набрал ни один пациент.

При этом, среди 34 больных с ВП тяжелого течения (ОРИТ), 1 (2,9%) пациент набрал 0 баллов, 3 (8,8%) - 1 балл (низкий риск развития потребности в ИВЛ и инотропной подержке), у 1 (2,9%) пациента балльная оценка составила 2 балла (средний риск). В 13 случаях (38,2%) пациенты набрали по 3 балла (высокий риск, требовалась госпитализация в ОРИТ). Остальные балльные оценки, требующие ургентной госпитализации в ОРИТ, распределились следующим образом: 4 балла — у 7 пациентов (20,6%), 5 баллов — у 8 больных (23,5%), 6 баллов набрал 1 пациент (2,9%).

Распределение пациентов по балльной оценке, набранной по шкале вМЯТ-СО, показано на рисунке 2.

Средний балл по шкале С11В-65 составил 0,9 ± 0,1 (амбулаторное лечение), тогда как средний балл по шкале БМЯТ-СО — 3,5 ± 0,2 (высокий и очень высокий риск, госпитализация в ОРИТ).

Как видно, у пациентов с ВП тяжелого течения балльная оценка по шкале С11В-65 в 100% случаев не соответствовала клинической картине тяжелой ВП, тогда как по шкале ЗМЯТ-СО только в 14,7% случаев отмечалось несоответствие набранных баллов и клинической оценки пневмонии тяжелого течения. Следовательно, применение СЯВ-65 на этапе приемных отделений стационаров для выделения больных нуждающихся в наблюдении в ОРИТ из числа пациентов молодого возраста недопустимо, так сопровождается недооценкой тяжести состояния больных. Напротив, шкала вМЯТ-СО, учитывая ряд важных факторов (мультилобарная инфильтрация, показатели оксигенации и пр.), обладает высокой информационной значимостью.

В целом, балльная оценка по обеим шкалам в группе нетяжёлых пневмоний была равноценной. Однако, обращает на себя внимание тот факт, что 34,6% пациентов по шкале СЯВ-65 были определены, как нуждающиеся в

госпитализации, напротив для шкалы БМЯТ-СО этот показатель составил 7,9%, что отражает более высокую её избирательность.

Рисунок 2 — Распределение пациентов по балльной оценке, согласно шкале SMRT-CO, %(п= 274)

Это, на наш взгляд, должно ограничивать применение шкалы CRB-65 для определения потребности госпитализации у пациентов молодого возраста. В тоже время для актуальной категории больных шкала SMRT-CO может быть использована как вспомогательный инструмент, объективно дополняющий клинико-лабораторную оценку состояния пациента.

Для оценки дискриминационной способности шкал, а значит диагностической ценности метода для госпитализации в ПО/ОРИТ использован ROC-анализ.

Значение AUC для шкалы CRB-65 составило 0,75 с 95% ДИ от 0,694 до 0,8 (р<0,0001).

Значение AUC для шкалы SMRT-CO составило 0,97 с 95% ДИ от 0,938 до 0,985 (р<0,0001).

ROC-анализ выявил достоверные различия между AUCsmrt-co=0,97 и AUCCrb-65=0,75(p < 0,0001) (рис. 3).

В ходе исследования были определены пороговые значения для каждой из шкал для направления пациентов в ОРИТ. Рассчитаны чувствительность и специфичность для всех возможных пороговых значений шкалы CRB-65. Для балльной оценки «О» чувствительность составила 100% (95% ДИ 89,7-100),

специфичность 0% (95% ДИ 0,0 - 1,5), ПЦПР 12,4% (95% ДИ 8,7-16,9). Для балльной оценки «1» чувствительность составила 79,4% (95% ДИ 62,1-91,3), специфичность 65,4% (95% ДИ 59,7-71,4), ПЦПР 24,5% (95% ДИ 16,8-33,7), ПЦОР 95,7% (95% ДИ 91,4-98,3). Для балльной оценки «2» чувствительность составила 14,7% (95% ДИ 5-31,1), специфичность 100% (95% ДИ 98,5-100), ПЦПР 100% (95% ДИ 47,8-100), ПЦОР 89,2% (95% ДИ 84,9-92,7).

100

90 80 70 60 50 40 .10 20 10 О

Рисунок 3 — Сравнение значений ЯОС-анализа при определении показаний для госпитализации в ОРИТ(п=274)

Оптимальное пороговое значение для шкалы СИВ-65 в выборе места лечения — ПО или ОРИТ определено как 2 балла.

Для шкалы БМЯТ-СО также вычислялись все возможные пороговые значения. Для балльной оценки «О» чувствительность составила 100% (95% ДИ 89,7-100), специфичность 0% (95% ДИ0,0 — 1,5), ПЦПР 12,4% (95% ДИ 8,7-16,9). Для балльной оценки «1» чувствительность составила 97,1% (95% ДИ 84,7-99,9), специфичность 76,7% (95% ДИ 70,8-81,9), ПЦПР 37,1% (95% ДИ 27,1^8,0), ПЦОР 99,5% (95% ДИ 97-100). Для балльной оценки «2» чувствительность составила 88,2% (95% ДИ 72,5-96,7), специфичность 92,1% (95% ДИ 87,9-95,2), ПЦПР 61,2% (95% ДИ 46,2-74,8), ПЦОР 98,2% (95% ДИ 95,5-99,5). Для балльной оценки «3» чувствительность составила 85,3% (95% ДИ 68,9-95,0), специфичность 100% (95% ДИ 98,5-100,0), ПЦПР 100% (95% ДИ 88,1-100), ПЦОР 98% (95% ДИ

100-Специфичность (%)

■ СЯВ-65 АЦС=0.75 р<0,0001 Я VRT.CC АЦС=0,97 р<0,0001

95.3-99,3). Для балльной оценки «4» чувствительность составила 47,1% (95% ДИ 29,8-64,9), специфичность 100% (95% ДИ 98,5-100), ПЦПР 100% (95% ДИ 79,4100,0), ПЦОР 93% (95% ДИ 89,2-95,8). Для балльной оценки «5» чувствительность составила 26,5% (95% ДИ 12,9-44,4), специфичность 100% (95% ДИ 98,5-100), ПЦПР 100% (95% ДИ 66,4-100), ПЦОР 90,6% (95% ДИ 86,4-93,8). Для балльной оценки «6» чувствительность составила 2,94% (95% ДИ 0,07-15,3), специфичность 100% (95% ДИ 98,5-100), ПЦПР Ю0% (95% ДИ 2,5-100,0), ПЦОР 87,9% (95% ДИ

83.4-91,5).

Оптимальное пороговое значение для определения потребности в госпитализации в ОРИТ по шкале БМЯТ-СО оказалось равным 3 балла.

Таким образом, сравнительный анализ прогностической ценности двух обсуждаемых шкал показал, что при разнице в площади под ЯОС-кривыми равной 0,22 (95% ДИ от 0,125 до 0,309, р<0,0001) предсказательная ценность шкал значимо различается. Шкала ЗМЯТ-СО обладает значительно более высокой информационной значимостью при определении показаний для госпитализации в ОРИТ у пациентов молодого возраста по сравнению СРШ-65, что позволяет рекомендовать ее к широкому применению в лечебных учреждениях, в качестве дополнительного инструмента в комплексной оценке состояния и прогноза больного ВП. При этом прогностическая шкала С11В-65 у молодых пациентов с ВП значительно уступает шкале Б МЯТ-СО в определении тяжести ВП и прогнозировании потребности в помещении в ОРИТ. Пороговое значение для определения потребности в госпитализации в ОРИТ по шкале БМЯТ-СО составило 3 балла.

2. Анализ диагностической и прогностической ценности прокальцитонина и С-реактивного белка при ВП у военнослужащих по призыву

С целью уточнения возможностей повышения чувствительности шкал оценки прогноза и тяжести ВП у пациентов II группы при поступлении наряду с рубрификацией по вМЯТ-СО и СЯВ-65 выполнено определение сывороточных уровней биомаркеров воспаления — ПКТ и СРБ. Анализ корреляции уровня ПКТ и СРБ с тяжестью ВП, стратифицированной по шкалам 8МКТ-СО и СК.В-65 проводился отдельно для каждого биомаркера. Среднее значение сывороточного уровня прокальцитонина при поступлении составило 0,4 ±1,1 нг/мл.

Коэффициент ранговой корреляции Спирмена, вычисленный для исходного уровня ПКТ и баллов по шкале С11В-65 равнялся 0,23 (95% ДИ 0,0506-0,391, р=0,0124) (рис. 4).

дшаддаз!

МИ 1)11 мм

0.00 1.00 2,00 3.00 4,00 5,00 6,00 7,00 8.00 9.00 10.00 Исходный уровень ПКГ(нгЛш)

Рисунок 4 — Точечная диаграмма корреляции исходного уровня ПКТ и баллов по

шкале СЯВ-65

Коэффициент ранговой корреляции Спирмена, вычисленный для исходного уровня ПКТ и баллов по шкале ВМИЛ-СО был равен 0,35 (95% ДИ 0,187-0,501, р=0,0001) (рис. 5).

'И^я—

Л

0.00 0.75 1.50

Тт

......... »

2.25 3.00 1.7$ 4.50 5.25 yp.jH.in. II,

6.75 7.50 8.2:

Рисунок 5 — Точечная диаграмма корреляции исходного уровня ПКТ и баллов по

шкале БМЯТ-СО

Как показано, имеется значимая положительная корреляция между уровнем ПКТ и балльной оценкой по ЭМЯТ-СО и С11В-65. Обращает на себя внимание тот факт, что ^мит-со > Ясяп-бз, а кроме того уровень значимости для Г^гет-со выше. Это означает, что между уровнем ПКТ и балльной оценкой по шкале 8МЯТ-СО существует более сильная и значимая взаимосвязь, чем между ПКТ и балльной оценкой по СГШ-65.

Среднее значение сывороточного уровня С-реактивного белка при поступлении составило 87,2 ± 55,6 мг/л, что значимо (р<0,05) отличалось от нормы. У практически здоровых лиц содержание СРБ в сыворотке крови не превышает 10 мг/л, а медиана составляет 0,8 мг/л.

Коэффициент ранговой корреляции Спирмена, вычисленный для исходного уровня СРБ и баллов по шкале СЯВ-65 равен 0,17 (95% ДИ -0,00852 до 0,340, р=0,0619).

Коэффициент ранговой корреляции Спирмена, вычисленный для исходного уровня СРБ и баллов по шкале БМЯТ-СО равен 0,15 (95% ДИ -0,0289 до 0,322, р=0,0993).

Как видим, анализ показал слабую, незначимую положительную корреляцию СРБ с балльной оценкой по обеим шкалами.

Таким образом, учитывая наличие значимой положительной корреляции между уровнем ПКТ и балльной оценкой по БМЯТ-СО, существуют очевидные перспективы к усовершенствованию шкалы 8М11Т-СО путем добавления к балльной оценке исследования уровня прокальцитонина, что повысит ее информационную значимость. Напротив, анализ не выявил значимой корреляции СРБ и балльной оценки тяжести пневмонии по шкалам, что не позволяет использовать его как дополнительный критерий тяжелой ВП.

3. Анализ динамического исследования ПКТ и СРБ на фоне проводимой антибактериальной терапии.

С целью уточнения возможностей биомаркеров в определении эффективности достаточности антибиотикотерапии проведено исследование уровней ПКТ и СРБ при поступлении и в динамике (на 4-е сутки лечения) в группе II. Анализ продемонстрировал значимое снижение уровней обоих биологических маркеров на 4-е сутки эффективной антибактериальной терапии (р < 0,0001). При этом средний показатель снижения уровня ПКТ на 4 сутки составил 70,4 ± 41,8%, а средний показатель снижения СРБ составил 72,3 ± 20,3%.

Сравнительные показатели эффективности и безопасности лечения по группам отражены в таблице 1.

В группе стандартной терапии (I группа) средняя продолжительность антибактериальной терапии составила 7,7 ± 2,8 суток, средний срок нормализации температуры тела — 2,7 ± 0,9 суток, средний показатель нормализации клинического анализа крови - 10,1 ± 2,9 суток, средний срок рентгенологического разрешения пневмонии — 10,8 ± 3,8 суток. Возникновение нежелательных явлений в ходе лечения отмечено у 34 пациентов (28,3%).

Таблица 1 — Сравнительные показатели эффективности и безопасности антибактериальной терапии по группам ПО [М±а]

Показатель I группа И группа «биомаркер-контролируемой» терапия Р

Клиническая эффективность, % 90,8 85 -

Продолжительность АБТ, сутки 7,7 ±2,8 6,1 ±2,5 0,058253

Сроки нормализации температуры тела, сутки 2,7 + 0,9 2,8 ± 1,1 0,317545

Сроки нормализации анализа крови,сутки 10,1 ±2,9 10,4 ±3,8 0,711483

Сроки рентгенологического разрешения, сутки 10,8 ±3,8 11,6 ±4,9 0,619300

Частота развития НЯ, (%) 28,3 18,3 0,08423

В группе «биомаркер-контролируемой» терапии (II группа), где длительность антибактериальной терапии определялась динамикой сывороточных уровней ГПСТ и СРВ, средняя продолжительность антибактериальной терапии составила 6,1 ± 2,5 суток, средний срок нормализации температуры тела — 2,8 ± 1,1 суток, средний показатель нормализации клинического анализа крови — 10,4 ± 3,8 суток, средний срок рентгенологического разрешения пневмонии — 11,6 ± 4,9 суток. Нежелательные явления в ходе лечения зафиксированы у 22 (18,3%) пациентов.

Таким образом, значимая динамика снижения сывороточных уровней ПКТ и СРВ является достоверным отражением деэскалации воспалительного процесса. Можно утверждать, что снижение сывороточного уровня обоих биомаркеров на 70% и более на 4-е сутки антибактериальной терапии является дополнительным

критерием достаточности антибактериальной терапии. Применение «биомаркер-контролируемой» терапии в клинической практике сопровождается снижением длительности применения антибиотиков (в среднем на 1,6 ± 0,3 суток) и характеризуется лучшей переносимостью лечения (частота возникновения НЯ ниже на 10%).

4. Анализ ценности биомаркеров воспаления ПКТ и СРБ как предикторов неэффективности «стартовой» антибактериальной терапии.

Уточняя возникшее предположение о возможно имевшейся связи между исходными уровнями биомаркеров и риском развития неэффективности «стартовой» терапии, мы провели регрессионный анализ полученных данных. Полученные в ходе регрессионного анализа коэффициенты корреляции для ПКТ и СРБ, включенных в регрессионную модель оказались статистически незначимыми (таблицы 2, 3).

Таблица 2 — Анализ прогностической значимости исходных уровней С-реактивного белка у пациентов с ВП

Исследуемый биомаркер Эффективность терапии (п=102) Неэффективность терапии (п=18) Итого (п=120)

СРБ (мг/л) М±а 84 ±56,5 100,6 ±50,4 87,3 ± 55,6

(р) между группами по критерию Манна - Уитни 0,127739

Таблица 3 — Анализ прогностической значимости исходных уровней прокальцитонина у паг^иентов с ВП

Исследуемый биомаркер Эффективность терапии (п=102) Неэффективность терапии (п=18) Итого (п=120)

ПКТ (нг/мл) М±ст 0,4 ± 1,1 0,4 ± 0,9 0,4 ± 1,1

(р) между группами по критерию Манна - Уитни 0,737070

Таким образом, по результатам регрессионного анализа получен вывод, что исходные уровни ПКТ и СРБ не могут использоваться в качестве предикторов неэффективности терапии. Напротив, отсутствие значимого снижения (менее 70% от исходного уровня) на 4-е сутки лечения биологических маркеров — СРБ и

прокальцитонина у больных с нетяжелыми формами ВП может служить дополнительным критерием неэффективности стартовой антибиотикотерапии.

5. Анализ факторов риска неэффективности «стартовой» антибактериальной терапии

С целью выявления факторов риска неэффективности стартового антимикробного лечения ВП у лиц молодого возраста из организованных коллективов изучалось влияние ряда параметров, которые могут оказывать влияние на эффективность стартовой терапии. К их числу нами были отнесены: антибактериальная терапия на догоспитальном этапе; антибактериальная терапия в предшествующие 90 суток; повторные пневмонии в анамнезе; «плечо» призыва > 1000 км; предшествующее переохлаждение; сроки обращения за медицинской помощью и сроки госпитализации; вакцинация антипневмококковой вакциной «Пневмо-23»; наличие острых и хронических заболеваний ВДП и НДП.

Проведенный нами анализ клинико-анамнестических факторов в группе неэффективности «стартовой» терапии выявил 7 значимо ассоциированных с неэффективностью терапии характеристик пациентов (р>0,05). К ним относились: объём поражения легких (более 2 сегментов); наличие двусторонних инфильтративных изменений; плеврит; лихорадка > 38°С; сопутствующие острые заболевания ВДП и НДП; срок службы менее 1 месяца; предшествующая антибактериальная терапия. Очевидно, что при ведении больных ВП из числа военнослужащих по призыву эти факторы имеют важное значение при выборе антибактериального препарата.

Статистически подтверждено (р < 0,05), что сочетание 2 и более указанных факторов является достоверным предиктором неэффективности «стартовой» эмпирической антибактериальной терапии. Таким пациентам целесообразно назначение препаратов, обладающих высокой микробиологической активностью, как в отношении грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов («защищенные» аминопенициллины, «респираторные» фторхинолоны).

Таким образом, получены новые данные, расширяющие возможности профилактики случаев неэффективности стартовой антибактериальной терапии у военнослужащих по призыву, причем достоверность полученных результатов позволяет экстраполировать полученные результаты и на лиц молодого возраста в популяции в целом.

ВЫВОДЫ

1. Практическая ценность шкалы БМЯТ-СО (АЦС = 0,97) значимо выше СШЗ-65 (АиС = 0,75) в определении случаев тяжелого течения пневмонии у молодых пациентов из организованных коллективов. Оптимальным пороговым значением для определения потребности в госпитализации в ОРИТ является 3 балла по шкале 8МЯТ-СО.

2. Между уровнем ПКТ и балльной оценкой по шкале 8МЯТ-СО существует более сильная и значимая взаимосвязь (коэффициент корреляции Спирмена = 0,35), чем между ПКТ и балльной оценкой по СГ1В-65 (коэффициент корреляции Спирмена = 0,23) и между уровнем СРВ и исследуемыми шкалами.

3. Исследование динамики концентрационных уровней биомаркеров воспаления на фоне эффективной антибактериальной терапии показало значимое снижение уровня ПКТ — на 70,4 ± 41,8%, а уровня СРВ — на 72,3 ± 20,3% к 4-м суткам лечения. При этом отмечено уменьшение длительности антибактериальной терапии в среднем на 1,6 + 0,3 суток и снижение частоты нежелательных реакций (гиперферментемии, эозинофилии, диспепсии и т.п.) на 10% в группе II («биомаркер-контролируемая» терапия).

4. Анализ ценности биомаркеров воспаления ПКТ и СРВ как предикторов неэффективности стартовой антибактериальной терапии показал, что коэффициенты корреляции для ПКТ и СРВ, включенных в регрессионную модель оказались статистически незначимыми (р=0,127739 для СРБ; р=0,737070 для ПКТ).

5. Значимыми факторами, ассоциированными с риском неэффективности стартовой антибиотикотерапии (бета-лактам ± макролид) у военнослужащих по призыву являются: объем поражения легочной ткани от 2 сегментов и больше; двустороннее поражение легких; лихорадка > 38°С; плеврит; сопутствующие острые заболевания верхних и нижних дыхательных путей; срок службы до 1 месяца. Сочетание 2 и более факторов является достоверным предиктором неэффективности лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На этапе приемных отделений госпиталей при определении тяжести состояния больного, наряду с оценкой критериев тяжелой пневмонии, использовать шкалу БМИТ-СО (систолическое АД < 90 мм рт. ст. — 2 балла; мультилобарная инфильтрация — 1 балл; частота дыхания > 25 в минуту — 1 балл; ЧСС > 125 в минуту — 1 балл; эпизод нарушения сознания — 1 балл; сатурация врОг < 94% - 2 балла). Если пациент набирает 3 балла и выше, наблюдение и лечение до стабилизации состояния целесообразно проводить вОРИТ.

2. У госпитализированных в пульмонологическое отделение больных ВП при поступлении и в динамике на 4-е / 5-сутки сутки антибактериальной терапии рекомендуется определять сывороточные уровни биомаркеров воспаления — прокальцитонина или С-реактивного белка (количественный метод). При уменьшении исходного уровня ПКТ или СРВ на 70% и более в сочетании с тенденцией к регрессу основных клинических симптомов заболевания (отсутствие лихорадки, дыхательной недостаточности) расценивать антибактериальную терапию как эффективную и принимать решение об отмене антибиотика. В случае снижения исходных уровней СРВ или прокальцитонина менее чем на 70% целесообразно продолжить антибактериальную терапию. В случае отсутствия динамики уровней СРВ и прокальцитонина необходимо пересмотреть тактику антибиотикотерапии.

3. При поступлении военнослужащего по призыву с ВП в стационар оценивать следующие клинико-анамнестические факторы, ассоциированные с риском неэффективности стандартной терапии (бета-лактам ± макролид): полисегментарная — более 2 сегментов ВП; наличие двусторонних инфильтративных изменений; плеврит; лихорадка > 38°С; сопутствующие острые заболевания верхних и нижних дыхательных путей; срок службы менее 1 месяца; предшествующая антибактериальная терапия. У пациентов, имеющих 2 и более факторов риска, при выборе антибиотика, рассмотреть приоритетное назначение препаратов, обладающих высокой активностью, как в отношении грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов (в том числе обладающих механизмами резистентности) — «защищенные» аминопенициллины, «респираторные» фторхинолоны.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Зайцев, A.A. Диагностические и прогностические возможности количественного определения С-реактивного белка при внебольничной пневмонии / A.A. Зайцев, Т.В. Кондратьева, Е.Р. Маджанова // Военно-медицинский журнал. —2013. — Т.334. — №11. — С. 35-40.

2. Зайцев, A.A. Режимы антибактериальной терапии нетяжелой внебольничной пневмонии у пациентов с факторами риска неэффективности лечения: клинико-экономические сопоставления / A.A. Зайцев, А.М Макаревич, Т.В. Кондратьева, В.В. Калугин // Терапевтический архив. — 2013. — №12. —С. 41^16.

3. Зайцев, A.A. Применение шкал оценки тяжести состояния больных внебольничной пневмонией у пациентов молодого возраста / A.A. Зайцев, Ю.В. Овчинников, С.А. Чернов, Т.В. Кондратьева // Военно-медицинский журнал. — 2014. — Т.335. — №3. — С. 31-38.

4. Кондратьева, Т.В. Фармакоэпидемиологический анализ амбулаторной практики антибактериальной терапии внебольничной терапии: в фокусе факторы риска «неэффективности лечения» / Т.В. Кондратьева, A.A. Зайцев, А.Д. Смирнов // Материалы XV международного конгресса МАКМАХ // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2013. — Т. 15,—№2 —Прил. 1—С. 23.

5. Кондратьева, Т.В. Короткий курс высокодозной терапии левофлоксацином у пациентов с нетяжелой внебольничной пневмонией / Т.В. Кондратьева, A.A. Зайцев, A.M. Макаревич // Материалы XV международного конгресса МАКМАХ // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2013. —Т. 15. —№2, —Прил. 1 — С. 23.

6. Зайцев A.A. Сравнительный анализ значимости шкал оценки тяжести внебольничной пневмонии у молодых пациентов из организованных коллективов / A.A. Зайцев, Т.В. Кондратьева, В.В. Калугин, Е.А. Теплоухова // Материалы XXIII национального конгресса по болезням органов дыхания. — Казань, 2013, —С. 184-185.

7. Зайцев A.A. Клинико-экономический анализ режимов антибактериальной терапии нетяжелой внебольничной пневмонии / A.A. Зайцев, A.M. Макаревич, Т.В. Кондратьева // Материалы XXIII национального конгресса по болезням органов дыхания.—-Казань, 2013. — С. 186-187.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AJIT —аланинаминотрансфераза ACT — аспартатаминотрансфераза ВДП — верхние дыхательные пути ВИЧ — вирус иммунодефицита

человека ВП — внебольничная пневмония ВКГ — военный клинический

госпиталь ДАД —диастолическое

артериальное давление ДИ — доверительный интервал ИВЛ — искусственная вентиляция лёгких

МО — министерство обороны НДП — нижние дыхательные пути НЯ — нежелательные явления ОРИТ — отделение реанимации и

интенсивной терапии ПКТ —прокальцитонин

ПО — пульмонологическое

отделение ПЦОР - предсказательная ценность отрицательного результата ПЦПР - предсказательная ценность положительного результата САД — систолическое артериальное

давление СРБ — С-реактивный белок ОГК — органы грудной клетки ЧДД —частота дыхательных

движений ЧСС — частота сердечных

сокращений AUC —Area Under Curve, площадь под характеристической кривой ROC —Receiver Operating

Characteristic — ROC-анализ RW —реакция Вассермана

CURB-65 (С — confusion, U — urine, R — resriratory rate, В — blood pressure, 65-age > 65 years old) — шкала тяжести пневмонии CURB-65 (С — нарушение сознания, U — азот мочевины, R — частота дыхания, В — артериальное давление, 65-возраст > 65 лет). CRB-65 (C-confusion, R -resriratory rate, B-blood pressure, 65-age > 65 years old) -прогностическая шкала тяжести пневмонии CRB-65: С-нарушение сознания, R — частота дыхания, В-артериальное давление, 65-возраст > 65 лет).

SMART-COP (S — Systolic Blood Pressure; M — Multilobar infiltration; A — Albumin; R — Resriratoiy rate; T — Tahicardia; С — Confusion; О — Oxygénation; P — pH) — прогностическая шкапа тяжести пневмонии SMART-COP (S — ситолическое артериальное давление; M — мультилобарная инфильтрация; А — альбумин сыворотки крови; R—частота дыхания; Т — частота сердечных сокращений; С — нарушение сознания; О — насыщения кислородом гемоглобина крови; Р — рН крови). SMRT-CO (S — Systolic Blood Pressure; M — Multilobar infiltration; R — Resriratory rate; T — Tahicardia; С — Confusion; О — Oxygénation) — прогностическая шкала тяжести пневмонии SMRT-CO (S — систолическое артериальное давление; M — мультилобарная инфильтрация; R — частота дыхания; Т — частота сердечных сокращений; С — нарушение сознания; О —насыщения кислородом гемоглобина крови).

Подписано в печать 13.07.2014 г. Объем 1,0 п.л. Заказ № 476 Тираж 100 экз. Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, Ленинградский пр-т, д. 74/1 (495) 790-47-77; www.reglet.ru

 
 

Текст научной работы по медицине, диссертация 2014 года, Кондратьева, Татьяна Валерьевна

Институт усовершенствования врачей Федерального казенного учреждения «Медицинский учебно-научный клинический центр имени П.В. Мандрыка» Министерства обороны Российской Федерации

На правах рукописи

0420146041 о

КОНДРАТЬЕВА Татьяна Валерьевна

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИНСТРУМЕНТОВ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ И ПРОГНОЗА, БИОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ У ВОЕННОСЛУЖАЩИХ ПО ПРИЗЫВУ

14.01.25 - пульмонология

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Зайцев Андрей Алексеевич

Москва-2014

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.....................................................................................4

ВВЕДЕНИЕ..............................................................................................................5

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.......................................................................14

1.1. Внебольничная пневмония: определение, эпидемиология....................14

1.2. Особенности эпидемиологии, проблемы диагностики и лечения ВП у военнослужащих................................................................................................15

1.3. Специализированные шкалы оценки прогноза и степени тяжести внебольничной пневмонии...............................................................................18

1.4. Биологические маркеры воспалительного ответа...................................26

1.4.1. С-реактивный белок............................................................................26

1.4.2. Прокалъцитонин..................................................................................34

1.5. Длительность антибактериальной терапии ВП.......................................40

1.6. Факторы риска неэффективности стартовой антибактериальной терапии................................................................................................................43

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ............................45

2.1. Общая характеристика исследования.......................................................45

2.1.1. Клиническое обследование..............................................................46

2.1.2. Оценка лабораторных показателей................................................47

2.2. Методы обследования больных................................................................47

2.2.1. Шкалы оценки прогноза и степени тяжести пневмонии.................49

2.2.2. Оценка оксигенации крови.................................................................49

2.2.3. Лабораторные методы исследования биологических маркеров воспаления......................................................................................................50

2.2.4. Микробиологические методы исследования....................................52

2.3. Лечение и оценка его эффективности и безопасности...........................53

2.4. Статистическая обработка результатов....................................................54

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ. АНАЛИЗ СОЦИАЛЬНЫХ, АНАМНЕСТИЧЕСКИХ, КЛИНИЧЕСКИХ И ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ ПАРАМЕТРОВ..........................58

3.1. Общая характеристика пациентов с ВП...................................................58

3.2. Клиническая и лабораторно-инструментальная характеристика больных...............................................................................................................66

3.3. Результаты микробиологического исследования....................................69

3.4. Анализ эффективности и безопасности лечения.....................................70

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ ПРАКТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ ШКАЛ ОЦЕНКИ ПРОГНОЗА И СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ У МОЛОДЫХ ПАЦИЕНТОВ..................................................................................74

4.1. Практическая значимость шкалы CRB-65 у молодых пациентов с ВП из организованных коллективов......................................................................74

4.2. Практическая значимость шкалы SMRT-CO у молодых пациентов с ВГ1 из организованных коллективов................................................................76

4.3. Сравнительная оценка прогностической ценности исследуемых шкал тяжести ВП.........................................................................................................80

ГЛАВА 5. АНАЛИЗ ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ ЦЕННОСТИ БИОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ВОСПАЛЕНИЯ — ПРОКАЛЬЦИТОНИНА И С-РЕАКТИВНОГО БЕЛКА ПРИ ВП У ВОЕННОСЛУЖАЩИХ ПО ПРИЗЫВУ.............................................................82

5.1. Анализ корреляции уровня ПКТ и СРБ со степенью тяжести ВП, оцененной по шкалам SMRT-CO и CRB-65...................................................82

5.1.1. Корреляционный анализ для ПКТ и исследуемых шкал прогноза и степени тяжести ВП......................................................................................83

5.1.2. Корреляционный анализ для СРБ и исследуемых шкал прогноза и степени тяжести ВП......................................................................................85

5.2. Анализ динамического исследования ПКТ и СРБ на фоне проводимой антибактериальной терапии.............................................................................88

5.3. Ценность биомаркеров воспаления ПКТ и СРБ как предикторов неэффективности «стартовой» антибактериальной терапии........................92

ГЛАВА 6. АНАЛИЗ ФАКТОРОВ РИСКА НЕЭФФЕКТИВНОСТИ «СТАРТОВОЙ» АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ...................................94

ГЛАВА 7. ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ......................................................................................................97

ВЫВОДЫ.............................................................................................................108

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.............................................................110

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...................................................................................112

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

АД — артериальное давление AJIT — аланинаминотрансфераза ACT — аспартатаминотрансфераза ВДП — верхние дыхательные пути ВП — внебольничная пневмония ВКГ — клинический госпиталь ДАД — диастолическое артериальное давление

ДИ — доверительный интервал ИВЛ — искусственная вентиляция легких

ИТШ — инфекционно-токсический шок

ИФА — иммуиоферментный анализ ИРК — индивидуальная регистрационная карта МКБ — Международная классификация болезней, травм и причин смерти

НДП — нижние дыхательные пути НПВС — нестероидные

ОРДСВ — острый респираторный

дистресс-синдром взрослых

ОРИТ — отделение реанимации и

интенсивной терапии

ПКТ — прокалыдатонин

ПО — пульмонологическое отделение

ПЦОР — предсказательная ценность

отрицательного результата

ПЦПР — предсказательная ценность

положительного результата

САД — систолическое артериальное

давление

СРБ — С-реактивный белок

УЗИ — ультразвуковое исследование

ФОГК — флюорография органов

грудной клетки

ЧДД — частота дыхательных

движений

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭКГ — электрокардиография

противовоспалительные средства

AUC — Area Under Curve - площадь под характеристической кривой

ROC — Receiver Operating Characteristic - ROC-анализ

CURB-65 (С — confusion, U — urine, R — resriratory rate, В — blood pressure, 65-age >_65 years old) — шкала тяжести пневмонии CURB-65 (С —нарушение сознания, U — азот мочевины, R — частота дыхания, В —артериальное давление, 65-возраст > 65 лет).

CRB-65 (C-confusion, R -resriratory rate, B-blood pressure, 65-age > 65 years old) -прогностическая шкала тяжести пневмонии CRB-65 : С-нарушение сознания, R -частота дыхания, В-артериальное давление, 65-возраст > 65 лет).

SMART-COP (S — Systolic Blood Pressure; M — Multilobar infiltration; A — Albumin; R — Resriratory rate; T — Tahicardia; С —- Confusion; О — Oxygenation; P — pH) — прогностическая шкала тяжести пневмонии SMART-COP (S — ситолическое артериальное давление; M — мультилобарная инфильтрация; А — альбумин сыворотки крови; R — частота дыхания; Т — частота сердечных сокращений; С — нарушение сознания; О — насыщения кислородом гемоглобина крови; Р — рН крови).

SMRT-CO (S — Systolic Blood Pressure; M — Multilobar infiltration; R — Resriratory rate; T— Tahicardia; С — Confusion; О — Oxygenation) — прогностическая шкала тяжести пневмонии SMRT-CO (S — систолическое артериальное давление; M — мультилобарная инфильтрация; R — частота дыхания; Т — частота сердечных сокращений; С — нарушение сознания; О —насыщения кислородом гемоглобина крови).

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

На современном этапе развития медицины, несмотря на значительные достижения в диагностике, лечении и профилактике, внебольничная пневмония (ВП) остается важнейшей медицинской, социальной и экономической проблемой. Это связано с традиционно высокими ежегодными цифрами заболеваемости и значительным числом летальных исходов от пневмонии во всех странах мира. Так, известно, что в течение года общее число больных ВП в крупных европейских странах (Великобритания, Франция, Италия, Германия, Испания) превышает 3 млн. человек, в США ежегодно диагностируется 5-6 млн. случаев ВП, из которых более 1 млн. требуют госпитализации и более 60 тыс. человек ежегодно умирают непосредственно от ВП [33, 51, 121]. По официальным данным Министерства здравоохранения России ежегодно в нашей стране порядка 700 тыс. человек переносят ВП, однако результаты отдельных эпидемиологических исследований позволяют говорить о расчетных цифрах, достигающих 1,5-2 млн. случаев ВП в год.

Внебольничная пневмония в течение многих лет является наиболее актуальной проблемой для медицинской службы Вооруженных Сил (ВС) России, ежегодно занимая высокие позиции в структуре инфекционной заболеваемости среди военнослужащих по призыву. Особую значимость данная проблема приобрела в последние годы на фоне масштабных организационно-штатных преобразований, проводимых в ВС и сопровождающихся передислокацией многих воинских частей, что привело к ухудшению условий их размещения. Существенный вклад в рост заболеваемости и числа летальных исходов от пневмонии внесло и сокращение количества врачей войскового и госпитального звена.

В 2009-2012 гг. рост заболеваемости ВП приобрел угрожающий характер, достигая максимальных цифр в 55-56%о. В ряде округов не удается избежать возникновения среди военнослужащих ВП тяжелого течения, которые завершились летальными исходами. В 2012 г. в результате осложнений ВП скончались 10 военнослужащих, из них 5 по призыву, а в 2013 г. — 9 из которых 7 военнослужащих по призыву. В числе основных причин летальных исходов при ВП у военнослужащих поздняя обращаемость за медицинской помощью и, соответственно, поздняя госпитализация больных с пневмонией. В тоже время имеет место и серьезная проблема, связанная с качеством оказания медицинской помощи в военно-лечебных учреждениях, а именно низкая эффективность стартовой этиотропной терапии на фоне недооценки степени тяжести заболевания.

Таким образом, одним из ключевых вопросов, касающихся ведения пациентов с ВП из числа военнослужащих по призыву, является организация их приема и сортировки при массовом поступлении больных в лечебные учреждения МО. Особое значение это положение приобретает в период эпидемических вспышек, когда на этап стационарной медицинской помощи ежедневно прибывает несколько десятков человек.

Известно, что практически все решения относительно дальнейшего ведения пациентов с ВП, включая методы диагностики и направления антимикробной терапии, зависят именно от первоначальной оценки тяжести состояния больного. Помочь разобраться врачу в данном вопросе призваны критерии или показания к госпитализации, критерии тяжелого течения пневмонии, а также ряд специализированных шкал, количественно стратифицирующих по тяжести состояния и дальнейшему прогнозу пациентов с ВП. Так, наибольшую известность приобрела шкала PORT (Pneumonia Outcomes Research Team), предполагающая определение 20 клинических и лабораторных параметров, на основании которых устанавливается так называемый индекс тяжести пневмонии (PSI —

pneumonia severity index), прогнозируется риск летального исхода и даются рекомендации по выбору места лечения [83]. Однако для определения PSI необходимо исследование целого ряда биохимических параметров: мочевина, натрий, глюкоза, гематокрит, рН артериальной крови, что, как правило, невыполнимо в режиме экспресс-диагностики в амбулаторно-поликлинических учреждениях и многих стационарах РФ. Очевидно, что чем меньше лабораторных исследований заложено в основу шкалы для оценки тяжести состояния пациентов с ВП, тем больше будет ее практическая ценность. В этой связи, определенные перспективы при решении вопроса о месте лечения пациентов с ВП в настоящее время связываются с использованием прогностических шкал CURB-65/CRB-65, в которых оцениваются клинические (возраст, нарушение сознания, частота дыхания, уровень систолического и диастолического артериального давления) и лабораторные (азот мочевины) параметры, причем последний показатель отсутствует в шкале CRB-65, что предполагает ее использование, в том числе на амбулаторном этапе [121]. Кроме того, особый интерес вызывает, разработанная в 2008 году австралийскими исследователями шкала SMART-COP и ее упрощенная модификация SMRT-CO, без определения ряда лабораторных параметров, которая позволяет выявлять пациентов, нуждающихся в интенсивной респираторной поддержке и инфузии вазопрессоров [68].

Актуальность и практическая ценность внедрения в алгоритм комплексной оценки состояния больного с ВП указанных шкал не вызывают сомнений, в то же время существуют ограничения по их использованию у определенных категорий пациентов. В частности, в настоящее время нет объективных данных о практической ценности той или иной шкалы в определении тяжести и прогноза внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста из организованных коллективов.

Попыткой повысить специфичность и чувствительность шкал является совместное использование специализированных шкал с биологическими маркерами воспалительного ответа. Однако исследований, посвященных данному вопросу при ведении больных ВП из числа военнослужащих, недостаточно.

Важно понимать, что синдром системного воспалительного ответа, сопровождающий различные про этиологии, локализации и тяжести патологические состояния, достаточно широко исследован при тяжелых инфекциях, известны ряд биомаркеров воспаления (TNF-a, IL-6, IL-8, прокальцитонин, С-реактивный белок и др.). Однако, согласно современных представлениям, системный воспалительный ответ присутствует и в патогенезе ВП нетяжелого течения. В связи с этим, в последние годы возрастает интерес к определению биологических маркеров и при нетяжелой пневмонии [40, 97, 152, 115]. При этом, практическая ценность прокалыщтонина (ПКТ) и С-реактивного белка (СРБ) в данном случае по результатам исследований выглядит противоречивой и требует дополнительного изучения.

В России исследования в области определения диагностической и прогностической ценности прокальцитонина и С-реактивного белка при пневмонии представлены единичными работами [2, 19, 21]. Также, стоит отметить, что и в национальных рекомендациях [33] и в методических указаниях Минобороны по ведению пациентов с внебольничной пневмонией [9] целесообразность рутинного использования ПКТ и СРБ не определена, что и делает актуальным настоящее исследование.

Исход лечения больных ВП зависит в первую очередь от успеха эмпирической антибактериальной терапии. Поэтому огромное значение имеет оценка правильности выбора антибиотика на ранних этапах лечения. В настоящее время существуют работы по изучению факторов риска заболеваемости пневмонией у военнослужащих [6, 12], однако анализа

факторов риска неэффективности стартовой эмпирической антибактериальной терапии у такой категории пациентов, как лица молодого возраста из организованных коллективов не проводилось. Таким образом, необходим дальнейший тщательный многофакторный анализ данной проблемы для определения пациентов с ВП из «группы риска», требующих назначения стартовой терапии с использованием препаратов, обладающих высокой активностью, как в отношении грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов (в том числе обладающих механизмами резистентности) — амоксициллин/клавуланат, «респираторные» фторхинолоны.

Цель исследования — изучить сравнительную практическую ценность специализированных шкал оценки тяжести и прогноза внебольничной пневмонии, клинико-диагностическое и прогностическое значение определения прокальцитонина и С-реактивного белка при пневмонии у пациентов молодого возраста из числа военнослужащих по призыву.

Задачи исследования

1. Оценить практические возможности применения специализированных шкал СЯВ-65 и 8МЯТ-СО в определении степени тяжести и прогноза ВП у лиц молодого возраста из числа военнослужащих по призыву.

2. Изучить концентрационные уровни прокальцитонина и С-реактивного белка в плазме крови в зависимости от степени тяжести ВП, в соответствии с балльной оценкой по шкалам СЯВ-65 и 8МЯТ-СО у лиц молодого возраста из числа военнослужащих по призыву.

3. Изучить динамику снижения уровней прокальцитонина и С-реактивного белка в плазме крови на фоне антибактериальной терапии ВП у пациентов молодого возраста из организованных коллективов и определить критерии достаточности лечения.

4. Оценить возможность использования прокальцитонина и С-реактивного белка в качестве предикторов неэффективности «стартовой» антибактериальной терапии.

5. Провести анализ факторов, ассоциированных с риском неэффективности стартовой стандартной антибактериальной терапии нетяжелой ВП (бета-лактамам, макролид) у военнослужащих по призыву.

Научная новизна

Впервые проведён сравнительный анализ практической ценности шкал оценки степени тяжести и прогноза ВП - СЫВ-65 и БМЯТ-СО у молодых пациентов из числа военнослужащих по призыву и показано значимое преимущество шкалы БМЯТ-СО по сравнению со шкалой СЯВ-65 в определении по�