Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клиника токсической и постинтоксикационной витамин D3-нефропатий

На правах рукописи

Андросова Лариса Аркадьевна

Клиника токсической и постинтоксикационной витамин Бз-нефропатий

14.00.05-внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск-2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Тюменской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Научный руководитель:

Заслуженный врач Российской Федерации,

доктор медицинских наук, профессор

Руднева Лариса Федоровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Белов Вячеслав Владимирович

доктор медицинских наук, профессор

Болотнова Татьяна Викторовна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Уральская государственная медицинская академия, г.Екатеринбург

1/ /) и /А

Защита состоится » 1 7 2005 года в у

сс>

часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.117. 02 в зале ученого совета при государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования Челябинской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения и социального развития РФ по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Челябинская государственная медицинская академия МЗ РФ (454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64).

Автореферат разослан « д; сс' 2005

г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Кривохижина Л.В.

/(£¿33

ОБЩЕЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В последние годы периодически в различных регионах России возникают отравления витамином D. Наиболее тяжелые последствия встречаются при случайном употреблении в пищу растительного масла, обогащенного витамином D (50.000 МЕ в 1 мл), предназначенного для добавки в корм домашней птицы, выращиваемой на птицефабриках. В 1995г. в г. Тюмени наблюдался эпидемический очаг острой интоксикации витамином Di (ОИВОз) с эпицентром в поселке Тарманы. Было зарегистрировано 1040 случаев ОИВБз. Изучение клинической картины позволило составить матрицу основных клинических синдромов ОИВЕЬ, среди которых был почечный синдром, т.к. почки являются одним из основных органов - мишеней при интоксикации В Eh. Повреждение почек может остаться незамеченным из-за латентного течения и неспецифичности симптомов. Чрезвычайно важно обращать особое внимание на отягощенный анамнез (перенесенную острую интоксикацию BD3 даже в отдаленном прошлом) и ренальную микросимптоматику, т.к., после перенесенной ОИВЕ)э у детей и взрослых длительно (от 1 до 2 лет) не завершается патологический процесс в почках, что подтверждается данными лабораторных, инструментальных и гистологических методов исследования. Развитие токсической нефропатии также возможно при передозировке препаратов BD, используемых в лечебных и профилактических целях, при безконтрольном применении у лиц с повышенным риском развития интоксикации BD. Массовое экзогенное отравление В0з в г.Тюмени произошло впервые, поэтому обобщение клинического течения ВОэ - нефропатий имеет практическое значение для здравоохранения. Клинические проявления почечного синдрома при острой интоксикации BD3 и отдаленные исходы у взрослых изучены недостаточно, влияние генетических факторов (пола, возраста, HLA -

принадлежности) на течеш

»ропатии не изучалось.

Выделение группы прогедиентного течения ВОэ - нефропатии в отдаленном периоде после ОИЕГОз имеет прогностическое значение. Доказана взаимосвязь многих мультифакторных заболеваний с генетической системой главного комплекса гистосовместимости, выполняющего важную роль в иммунитете человека. Данные факты позволили предположить, что генетическая система НЬА, расположенная в 6 хромосоме, может контролировать реакцию индивидуума на гипердозы ВЕЬ и определять характер поражения почек в ранний и отдаленный период ОИВОэ . Изучение клинических и лабораторных проявлений экзогенной токсической ВБз - нефропатии при ОШЮз и в отдаленном периоде после ОИЕШз , влияние генетических факторов (пола, возраста, НЬА - принадлежности ), может внести определенный вклад в разработку клинических диагностических критериев экзогенных токсических ВБз - нефропатий. Эти положения предопредилили цель и задачи исследования.

Цель исследования

Разработать диагностические клинические критерии токсической витамин Бз - нефропатии и постинтоксикационной витамин Оз - нефропатии в виде матрицы с выделением группы риска прогредиентного течения в зависимости от генетических факторов (пола, возраста, типа тканей НЬА).

Задачи исследования

1 .Провести диагностический скрининг на токсическую ВОз-нсфропатию у больных с острой интоксикацией ВБз и на постинтоксикационную ВБз-нефропатию у больных в отдаленном периоде после острой интоксикации ВБз (более 5 лет).

2. Провести генетический скрининг на тип тканей НЬА у больных с токсической ВО^нефропатией.

3. Изучить влияние некоторых генетических факторов: пола, типа тканей НЬА и возраста на клиническое течение токсической ВОз-нефропатии и постинтоксикационной ВОз-нефропатии.

4. По итогам лечения больных токсической ВЕ)з-нефропатии и постинтоксикационной ВОз-нефропатии разработать практические рекомендации для врачей.

Научная новизна работы

I Впервые разработаны диагностические клинические матрицы

токсической ВОз-нефропатии и постинтоксикационной ВОз-нефропатии. Выявлена вариабельность ренальных и экстраренальных симптомов, тяжесть течения в зависимости от некоторых генетических факторов: пола, возраста и НЬА - принадлежности. Выделена группа лиц с прогредиентным течением нефропатий. Установлены маркеры повышенной токсикологической чувствительности к ВЕ)з , которые локализируются на коротком плече 6 хромосомы в главном комплексе гистосовместимости (6р21.3) в локусах: НЬА-А и НЬА-В. Для разграничения ВОз-нефропатий по временному фактору и от других экзогенных токсических нефропатий использованы обозначения токсической ВОз-нефропатии (для острого течения нефропатий) и постинтоксикационной ВЕЬ - нефропатии (для хронического течения нефропатии в отдаленном периоде). Разработаны практические рекомендации для врачей " Токсическая и постинтоксикационная витамин 03-нефропатии ".

Практическая значимость работы

Разработанные диагностические клинические матрицы токсической ВОЗ - нефропатии и постинтоксикационной ВЕ)з - нефропатии (в отдаленный период) важны для нозологической дифференциальной диагностики и целенаправленной терапии. Выделение групп риска прогредиентного течения токсической ВОз - нефропатии и

постинтоксикационной ВОЗ - нефропатии имеет прогностическое значение. Маркеры повышенной токсикологической чувствительности к ЕЮз, локализованные в главном комплексе гистосовместимости 6 хромосомы, могут быть использованы в клинической практике при лечении и профилактике препаратами, содержащими ВЕЬ.Опыт диагностики, лечения, профилактики токсической ВОз - нефропатии и постинтоксикационной ВБз -нефропатии, изложенный в методических рекомендациях для врачей "Токсическая и постинтоксикационная ВВз-нефропатии", позволит своевременно распознать причину нефропатии, предупредить развитие осложнений и улучшить качество жизни.

Основные положения выносимые на защиту

1. Диагностическую клиническую матрицу токсической ВБз нефропатии и постинтоксикационной ВЕЬ - нефропатии составляют ренальные и экстраренальные симптомы, которые подразделяются на основные и дополнительные.

2. Выраженность клинических симптомов и характер течения токсической ВБз - нефропатии и постинтоксикационной ВБз -нефропатии определяются генетическими факторами: полом, возрастом, типом ткани НЬА главного комплекса гистосовместимости.

3. Маркеры повышенной токсикологической чувствительности к В1)з локализуются в локусах А и В главного комплекса гистосовместимости, расположенного в 6 -ой хромосоме.

Апробация работы

Результаты исследования представлены и обсуждены на:

1. VIII Международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья - 2002г.» (Тюмень, 2002г.);

2. научно-практической конференции с

международным участием «Актуальные проблемы кардиологии» (Тюмень, 2002г.);

3. научно-практической конференции «Вопросы внутренних болезней в Тюменском регионе». (Тюмень, 2002г.)

4. научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней ». (Тюмень, 2004г.)

5. IV терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики, лечения, профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень,2005).

Апробация работы состоялась на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения ЗападноСибирского территориально-промышленного комплекса» и ГОУ ВПО "Тюменская государственная медицинская академия МЗ РФ" 19 ноября 2004г.

Внедрение в практику

Сформулированные автором положения представлены в практических рекомендациях для врачей, интернов и ординаторов "Токсическая и постинтоксикационная витамин ОЗ-нефропатии", внедрены в практику работы консультативной поликлиники ОКБ №1, нефрологического и токсикологического отделений ОКБ №1, ГЛПУ ТО «ОКБ №2», в учебный процесс и научно-исследовательскую работу кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии и кардиологии ГОУ ВПО "Тюменская государственная медицинская академия МЗ РФ"

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ в отечественной литературе.

Структура и объем работы

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением материала и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы (130 отечественных и 89 зарубежных источников).

Работа изложена на 115 страницах печатного текста, иллюстрирована 8 рисунками, 35 таблицами.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

По данным областной медико-статистической службы за период декабрь 1994г. - январь 1995г. в г.Тюмени зарегистрировано 1040 случаев ОШЮз. Массовое отравление ЕЮз наблюдалось в результате случайного употребления населением в пищу растительного масла, обогащенного ВГ>з (содержание в 1 мл 50 ООО МЕ), предназначенного для промышленного [1,32] откорма птиц. В материал исследования включены 246 человек, среди них 73 больных с ОШШз и 73 больных в отдаленном периоде после ОЖГОз (более 5 лет), из которых выделены две подгруппы больных с нефропатиями по 56 человек соответственно. Контрольную группу при тканевом типировании лимфоцитов по системе НЬА составили 100 здоровых лиц.

Клиническое течение ТВЕ)зН изучено у 56 больных с ОИВОз (средний возраст 42,4 + 10,43 лет), у 28 мужчин (средний возраст 42,1 + 11,3 лет) и 28 женщин (средний возраст 42,9 + 9,6 лет); клиническое течение ПИВОзН в отдаленном периоде после ОИВЕЬ изучено у 56 больных (средний возраст 43,2 +_11,3 лет), у 28 мужчин (средний возраст 39,3+ 11,9 лет) и 28 женщин (средний возраст 47,0+ 10,7лет). Проанализировано влияние полового и возрастного факторов на течение нефропатии. Критерии включения: нефропатия с длительностью до 6 месяцев и более 5 лет после ОИВОз . Критерии исключения: возраст более 60 лет, сопутствующие заболевания с выраженными нарушениями функций органов и тканей.

Проанализированы результаты лечения и исходы ТВОзН и ПИВОзН. Тканевое типирование по НЬА проведено у 156 человек: 56 больных с ТВОзН и 100 здоровых лиц.

Методы обследования больных

Диагноз ОИВБз был установлен на основании эпидемиологического анамнеза (употребление в пищу растительного масла, обогащенного ВОз , используемого в птицеводстве), массового и семейного характера интоксикации, клинических и параклинических признаков, подтверждающих ОИВЭз. Окончательное заключение о характере заболевания было сделано после санитарно-эпидемиологического расследования, качественного и количественного исследования образцов растительного масла. Клинические признаки нефропатии, подтвержденные данными параклинических методов исследования, возникшие на фоне ОИВБз или в отдаленном периоде -явились критерием включения больных в подгруппы с ТВОзН и ПШЮзН. Диагностика ТВГЬН проводилась с помощью алгоритма обследования больных ОИВОз на экзогенную токсическую ВЕЬ - нефропатию, в которую включены современные клинические, лабораторные, функциональные, инструментальные, ультразвуковые, радиоизотопные, рентгенологические методы исследования, проведено специальное иммуно-генетическое исследование - тканевое типирование лимфоцитов для определения НЬА -принадлежности (типа тканей НЬА ) по методу Терасаки.

Тканевое типирование лимфоцитов по методу Терасаки с использованием двухступенчатого микролимфоцитотоксического теста проведено у 56 больных с ТВОзН и 100 здоровых лиц контрольной группы. Изучено распределение 44 антигенов системы гистосовместимости различных локусов: 16 антигенов локуса А, 24 антигенов локуса В и 4 антигенов локуса С. Принцип метода заключается в воздействии на лимфоциты перефирической крови в начале иммунной сыворотки, содержащей антитела известной специфичности, а затем комплимента,

полученного из сыворотки кролика. Использовалась сыворотка из коллекции Санкт-Петербургской НИИ гематологии и переливания крови Минздрава РФ, содержащая антитела к 44 антигенам HLA локусов А, В и С. Результаг считался положи 1ельным при наличии 15-20% лизированных лимфоцитов.

Диагностика ЛГ проведена в соответствии с рекомендацией ВНОК/ВОЗ/МОАГ по профилактике, диагностике и лечению первичной гипертонии в Российской Федерации. Определение степени АГ и стратификация пациентов по степени риска проводилась согласно классификация уровня АД и критерий стратификации риска (2000,2004 гг.).

Статистическая обработка результатов

Анализ данных проводился с использованием статистических пакетов SPSS for Windows (версия 7) и STATISTIKA (версия 6). При создании базы данных использовался редактор электронных таблиц MS Excel 7.0. Тестирование параметров распределения проводилось с помощью критериев Колмогорова-Смирнова, асимметрии и эксцесса. Для определения статистической значимости различий непрерывных величин, в зависимости от параметров распределения, использовался непарный t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна-Уитни. Непрерывные переменные представлены в виде средней арифметической М ± m - ошибки средней арифметической вне зависимости от использовавшегося критерия. Post-hoc анализ выполнялся с применением множественных сравнений Шеффе и Даннета. Сравнение показателей до и после лечения проводилось с использованием непараметрического критерия Вилкоксона для парных величин. Для исследования зависимостей между переменными использовались коэффициент корреляции Пирсона и коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для всех проведенных анализов различия считались достоверными при двухстороннем уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЯ Клиника токсической ВРз- небропатии и постинтоксикационной ВРз—

нефропатии.

После проведения клинического и лабораторного скрининга на ТВОзН и ПИЮзН были составлены диагностические клинические матрицы, включающие ренальные и экстраренальные симптомы (таб. 1,2; рис. 1,2,5,6). В зависимости от информативно - диагностической значимости выделены основные и дополнительные симптомы.

Таблица 1

Диагностическая клиническая матрица токсической витамин 1)з-

нефропатии.

Ренальные симптомы

Экстраренальные симптомы

Основные

Основные

Боль в поясничной области Снижение удельного веса мочи Протеинурия

Органический мочевой осадок Нарушение выделения азотистых шлаков

Дополнительные

Дизурия

Никтурия

Неорганический мочевой осадок

Симптомы интоксикации Токсический гепатит Гиперкальциемическя дистрофия миокарда Гиперкальциемия

Дополнительные Артериальная гипертония Гиперхолестеринемия Абсолютная лимфоцитопения Гипофосфатемия

i

симптомы

Рис.1. Частота ренапъных симптомов при токсической витамин D3-нефропатии

Примечание: УВ- удельный вес мочи; НМО - неорганический мочевой осадок; БП - боль в поясничной области; АС - азотемический синдром; ОМО - органический мочевой осадок; П - протеинурия; Д - дизурия; Н- никтурия

симптомы

Рис.2 Частота экстраренальных симптомов при токсической витамин Dj -нефропатии

Примечание: И - интоксикация; ГСа - гиперкальциемия; ГХ -гиперхолестеринемия; ТГ - токсический гепатит; ТДМ - токсическая дистрофия миокарда; АЛЛ - абсолютная лимфоцитопения; АГ -артериальная гипертония; ГипоР - гипофосфатемия

В таб.1 и на рис.1, 2 представлена диагностическая клиническая матрица * ТВЕЬН в виде информационного диагностикума в зависимости от частоты

ренальных и экстраренальных симптомов. Для диагностики ТВБзН имеет ' значение сочетание часто встречающихся симптомов: боли в пояснице,

снижение относительной плотности мочи, неорганический осадок в моче, нарушение азотовыделительной функции почек и сочетание реже встречающихся симптомов: дизурии, никтурии, органического мочевого осадка (гематурия и (или) лейкоцитурия), протеинурии. Ренальные симптомы не являются строго специфичными для ТВЭэН, поэтому для диагностики этиологии важное значение имеет эпидемиологическое расследование с определением в растительном масле концентрации ВРз, очаговый или семейный характер интоксикации, а также длительный прием В1Эз с профилактической или лечебной целью в анамнезе лицами, входящими в группу риска развития интоксикации ВБ. К дифференциально-диагностическим критериям относятся сопутствующие нефропатии экстраренальные симптомы: признаки интоксикации с развитием токсического гепатита и дистрофии миокарда, абсолютной лимфопении, гиперкальциемии, среди которых основным диагностическим признаком является гиперкальциемия на фоне интоксикации. Согласно данным литературы гиперкальциемия коррелирует с уровнем ионизированного Са в крови, с содержанием Са в эритроцитах и со степенью тяжести ' интоксикации ВЕЬ, при легкой степени тяжести показатели гомеостаза Са

могут быть не изменены [Ефремова И.В.; Ковальчук Л.В. с соавторами, 2002г.] Развитие клинических проявлений нефропатии при отсутствии гиперкальциемии может быть обусловлено токсическим поражением клеток

и их мембран продуктами метаболизма 1Шз, из которых наиболее токсичным

является образующийся в печени оксивитамин Рз.

На основании данных клинико-лабораторного и инструментального

обследования среди больных ТГГО3Н были выделены 3 группы. В первую группу вошли больные с проявлениями ТИН с элементами почечной недостаточности, у которых были выраженные изменения со стороны общего анализа мочи в виде протеинурии, лейкоцитурии, гематурии, снижение удельного веса мочи, в крови - повышение креатинина и мочевины (14,3%). Вторую группу составили пациенты со следовой протеинурией, скудным органическим осадкам, снижением удельного веса мочи и повышением креатинина в крови (уровень мочевины был в пределах нормы) (23,2%). Данные изменения определялись как проявления ТИН с функциональной почечной недостаточностью. Третью группу составили больные с незначительными изменениями в общем анализе мочи, без повышения показателей азотемии (ТИН без почечной недостаточности - 62,5%). Таким образом, у больных с ТВР3Н в 37,5% случаев наблюдалась почечная недостаточность, которая чаще носила функциональный характер (23,2%). У каждого третьего больного с ТВ03Н отмечалось повышение АД (30,3%), среди них в 17,8% случаях АГ 1 степени, 12,5% случаев была АГ 2 степени, АГ 3 степени у больных не отмечено (максимальное увеличение САД - 170 мм рт. ст., ДАД - 100мм рт. ст.). Более чем у 1Л больных наблюдалось высокое нормальное АД (28,6%), в 41,1% случаев отмечалось нормальное АД.

Антропопопуляционное влияние на клинику ТТШзН выражалось в более частом развитии у мужчин, чем у женщин гиперкальциемии (соответственно 64,8% и 32,2%, р<0,05), в 2 раза чаще - ХПН (соответственно 50,0% и 25,0%) и некотором увеличении частоты АГ (соответственно 35,7% и 25,0%). Частота АГ и ХПН коррелировали с возрастным фактором. Максимальная частота АГ и ХПН наблюдалась у мужчин и женщин старше 50 лет (рис. 3,4).

^ 90

21-30 лет 31-40 лет 41-50 лет 51-60 лет возраст

В Мужчины ИЖенщины

Рис.3 Частота АГ у больных ТЬГОзН в зависимости от пола и возраста.

Примечание:** р<0,01 - при сравнении в группах мужчин и женщин.

возраст

21-30 лет 31-40 лет 41-50 лет 51-60 лет

В Мужчины ИЖенщины

Рис.4 Частота почечной недостаточности у больных ТТЮ3Н в зависимости от пола и возраста.

Примечание: * р<0,05 при сравнении в группе мужчин, ** р<0,01- в группе женщин.

Диагностическая клиническая матрица ПИВОзН представлена в таб. 2 и на рис.5, 6.

Таблица 2

Диагностическая клиническая матрица постинтоксикационной витамин Эг нефропатии

Ренальные симптомы

Основные

Боль в поясничной области Снижение удельного веса мочи Протеинурия

Скудный органический мочевой осадок

Нарушение выделения азотистых шлаков

Экстрареиальиые симптомы

Основные

Артериальная гипертония Отеки

Дополнительные

Дизурия

Никтурия

Неорганический мочевой осадок

Дополнительные Нарушение гомеостаза кальция и фосфора: гипокальциемия, гипофосфатемия Гиперхолестеринемия Абсолютная лимфоцитопения

Клинический и лабораторный скрининг на ПИВЕЪН выявил идентичность блока ренальных симптомов с ТВЕЬН с отличием в частоте встречаемости некоторых из них. При ПИВОзН наблюдалось более частое нарушение азотовыделительной функции почек и более редкое выявление органического мочевого осадка. Из экстраренальных симптомов для ПИВОзН была характерна значительная частота АГ и абсолютной лимфопении, в нарушении гомеостаза Са преобладала гипокальциемия, вероятно, вследствие почечной потери Са (таб.2, рис. 5,6).

симптомы

Рис.5 Частота ренальных симптомов при постинтоксикационной витамин Dj - нефропатии

Примечание: УВ - удельный вес мочи; БП- боль в поясничной области; АС -азотемический синдром; НМО - неорганический мочевой осадок; Д -дизурия; Н - никтурия; П - протеинурия; ОМО - органический мочевой осадок

Симптомы

Рис.6 Частота экстраренальных симптомов при постинтоксикационной витамин D3 - нефропатии

Примечание: ГХ - гиперхолестеринемия; АГ - артериальная гипертония; АЛЛ - абсолютная лимфопения; ГипоСа - гипокальциемия; ГипоР -гипофосфатемия; ГСа - гиперкальциемия

Основным проявлением сердечно-сосудистого синдрома при ПИВП3Н была АГ, частота которой превышала популяционную. У каждого второго больного отмечалась АГ (51,7%), преобладало благоприятное течение АГ, у 1/3 больных - АГ 1 степени (32,1%), у 19,6% больных было осложненное течение АГ: 2 степень (8,9%) и 3 степень (10,7%). Высокое нормальное АД отмечено у 26,8% и нормальное АД - у 21,5% больных.

21-30 лет

31-40 лет

41-50 лет

51-60 лет

возраст

■ Мужчины И Женщины

Рис.7 Частота АГ при ПИВОзН в зависимости от пола и возраста. Примечание: * р<0,05 при сравнении в группе мужчин и женщин.

Интенсивный рост частоты АГ наблюдался у женщин после 30 лет (50,0%), у мужчин после 40 лет (71,0%), превышая значительно стандартизованную по возрасту частоту АГ по Российской Федерации.

Более чем у 2/3 больных (76,8%) ПШГОзН протекала с нарушением функции почек. У большинства больных была ХПН - 1 стадии (69,7%), реже

ХПН - 2 стадии (12,5%) и ХПН - 3 стадии (3,6%) (р<0,01) по классификации Лопаткина H.A.

21-30 лет 31-40 лет 41-50 лет 51-60 лет возраст

[и Мужчины В Женщины]

Рис. 8 Частота развития ХПН при ПИШЗзН в зависимости от возраста и пола.

Риск развития АГ и ХПН был выше у мужчин старше 40 лет, у женщин - старше 30 лет (рис.7,8). Возраст старше 50 лет у больных ПИВЕШ является прогностически более неблагоприятным фактором развития АГ и ХПН, чем более молодой возраст.

Антропопопуляционные влияния на клинику ПИВ1>эН проявлялись в развитии до 50 лет у женщин преимущественно клиники ТИН инфекционного генеза, у мужчин - ТИН неинфекционного генеза, старше 50 лет у женщин развивалась преимущественно клиника ТИН неинфекционного генеза, а у мужчин - ТИН инфекционного генеза.

При ТВГЬН и ПИВЕШ установлена параллельная частота АГ, ХПН и абсолютной лимфопении, что подтверждает роль депрессии клеточного иммунитета в формировании АГ, являющейся одним из основных факторов риска ХПН. Выявленная у больных параллельная частота ГСа и ГХ при ТЕЮзН, а также АГ и ГХ при ПИВОзН, свидетельствует о патогенетической взаимосвязи ГСа, ГХ и АГ при формировании клинической картины ВЕ)з-нефропатии.

Витамин Рз-нефропатии и система главного комплекса гистосовместимости

По результатам тканевого типирования лимфоцитов по методу Терасаки у 56 больных ТВБэН и 100 здоровых лиц были установлены генетические маркеры повышенной токсикологической чувствительности к витамину в системе главного комплекса гистосовместимости. Ими являются гены, кодирующие антигены I класса НЬА: НЬА - Ага, НЬА - В12, НЬА - Вп и НЬА - В51 (рис.9). Самая высокая ассоциативная связь ТВЕ)эН отмечена с антиге-

50 т

Рис.9 Частота доминирующих антигенов HLA у больных TBD3H. Примечание: ** - р < 0.001, * - р < 0.01

ном HLA - Вя, частота которого относительно контроля и риск развития (RR) значительно превышают другие ассоциативные антигены. При изучении корреляции отдельных лабораторных симптомов TBD3H с антигенами HLA было выявлено, что HLA - принадлежность и пол больного являются факторами, влияющими на течение ТВБзН (таб. 3). Лица обоего пола с HLA - Вп-принадлежностью предрасположены к развитию BD3 - нефропатии, протекающей с гематурией. BD3 - нефропатия с протеинурией чаще развивается у женщин с HLA- В17 . Почечная недостаточность осложняет течение TBD3H чаще у мужчин с HLA- В51 и женщин с НЬА-Аг«. Гиперкальциемия при ТВБзН чаще встречается у лиц с HLA - В12.

Клиническое течение заболеваний находится под контролем ряда генетических систем, в том числе системы главного комплекса гистосовместимости, поэтому тип тканей НЬА в зависимости от пола может определять особенности течения ТВОзН.

ПИВПзН чаще встречалась у лиц с сочетанием более часто встречающихся НЬА - антигенов у больных ТВОзН гаплотипами: НЬА-Аги,В15; НЬА-А?8,В57; НЬА-Аи.Ви и сочетанием антигенов из локуса В: НЬА-В12.В15 и НЬА—В|2,В51. Следовательно, типирование тканей является важным методом диагностики токсикологической чувствительности и прогноза развития нефропатии. Метод позволяет индивидуализировать и оптимизировать подбор программы лечения (в том числе прием ГКС) и длительность лечения.

ТаблицаЗ

Взаимосвязь антигенов НЬА с лабораторными показателями, отражающими функцию почек у больных ТВОзН

Антигены НЬА Лабораторные показатели Пол КК

А28 уровень креатинина крови женщины 0,674**

В>2 В12 гематурия гематурия мужчины женщины 0,457* 0,473*

В.7 протеинурия женщины 0,456*

в51 уровень мочевины крови удельный вес мочи мужчины 0,0524* -0,437*

Примечание: КК- коэффициент корреляции, знак * - Р<0,05; ** - Р<0,01

Основные принципы лечения больных токсической витамин Рз нефропатией и реабилитации больных с постинтоксикационной витамин Рз нефропатией

Проанализированы результаты лечения больных с ПЮзН и разработана программа реабилитации больных с ПИВОзН в отдаленный период после перенесенной ОШЮз. В таблице 4 представлены основные принципы лечения и профилактики больных ТВОзН.

Таблица 4

Объем лечебных и профилактических мероприятий при ТВРзН

№ Основные задачи Препараты

1. Дезинтоксикационная терапия и коррекция нарушения водного обмена Изотонический раствор натрия хлорида, 5% р-р глюкозы и др. растворы

2. Коррекция электролитных нарушений • гиперкальциемия Антогонисты кальция, петлевые диуретики, кальцитонин, ГКС. Гемодиализ

3. Коррекция ацидоза 4% р-р натрия бикарбоната

4. Коррекция окислительного клеточного стресса Антиоксиданты: витамины А, Е

5. Нормализация окислительно -восстановительных процессов в тканях Витамины: В1; Вв; С

6. Дезагреганты Дипиридамол, ацетилсалициловая кислота

7. Симптоматические (синдромные средства) Гипотензивные: антагонисты Са, ингибиторы АПФ Метаболические средства: рибоксин, эссенциале

Терапия определялась степенью тяжести течения ТВЕ)зН. Гемодиализ применялся при высокой гиперкальциемии и острой почечной недостаточности, отсутствии регрессии гиперкальциемии, показателей

креатинина и мочевины крови на фоне проводимой терапии с применением преднизолона и корректоров гиперкальциемии. У 56 больных ПШШзН проводилась реабилитация в отдаленном периоде после перенесенной ОШЮ3. Объем лечебных и профилактических мероприятий при ГТИВГ>зН представлен в табл.5. При составлении реабилитационной программы использовались «Основные принципы реабилитации и диспансерного наблюдения больных с отравлением витамином Г)з», рекомендованные коллективом авторов ТюмГМА [Петрушина А.Д., Жмуров В.А., Борисова Н.Д., Дурягин В.В. и др., 1995г], которые были дополнены рекомендациями по ведению больных с ТИН.

Таблица №5

Объем лечебных и профилактических мероприятий при ПШЮзН

1. Диета №7 (10), ограничение продуктов, содержащих Са и ЕЮ (при гиперкальциемии)

2. Антибиотики широкого спектра и уросептики (при бактериурии и для санации очагов инфекции)

3. Корректоры электролитных нарушений

4. Антиоксиданты (витамины А, Е)

5. Дезагреганты и сосудорасширяющие средства

6. Метаболические препараты

7. Гиполипидемические препараты

8. Гипотензивные и мочегонные препараты

9. Дезинтоксикационные средства, комплексоны

Ю.Гемодиализ (по показаниям)

В течение первого года наблюдения больным рекомендовалось ограничить прием продуктов, богатых кальцием, не употреблять препараты кальция и ВБ. В последующие годы рекомендована диета №7, с

ограничением молочных продуктов и других, богатых кальцием и ВО только при гиперкальциемии. Особое место в реабилитации занимала группа препаратов, способствующих коррекции нарушений Са и Р обмена (гиперкальциемии, гипокальциемии, гипофосфатемии). При назначении петлевых диуретиков проводился контроль гомеостаза Са и Р. Назначались антиоксиданты: витамины Е и А, для улучшения окислительно-восстановительных процессов в организме витамины: С и В1, для нормализации липидного обмена: витамин Вб, никотиновая кислота, статины. Для улучшения клеточного метаболизма использовались препараты: эссенциапе-форте и рибоксин. Сосудорасширяющие препараты и дезагреганты (дипиридамол, ацетилсалициловая кислота, эскузан, никотиновая кислота) применялись для улучшения функции почек. При АГ применяли гипотензивные препараты: ингибиторы АПФ, антагонисты кальция и (или) [3-блокаторы. Другие симптоматические средства применялись по показаниям при внепочечной симптоматике. Антибактериальное лечение (антибиотики широкого спектра действия, уросептики) использовались для санации очагов инфекции, а также для лечения больных ПИВБзН, у которых выявлялась бактериурия. Кратность осмотра больных врачом определялась степенью тяжести перенесенной ОИВГ)з и ТВЕЬН, клиникой ПИВСЬН (от ежемесячного осмотра до однократного осмотра в 3 мес.).

В программу обследования больных ПИЕШэН были включены наряду с общеклиническими методами обследования (общ. анализ крови, мочи, ЭКГ) специальные методы исследования функции почек (ан.мочи по Зимницкому, по Нечипоренко, бак. посев мочи с определением ОМЧ и чувствительности к антибиотикам, исследование азотовыделительной функции почек, гомеостаза Са и Р, пуринового обмена, функций печени; ультразвуковое исследование почек, печени и сердца, рентгенологические и изотопные исследования почек по показаниям. Частота нарушений липидного обмена, гомеостаза Са (гипокальцимия) и Р (гипофосфатемия), АГ, клеточной иммунодепрессии -

факторов риска развития ишемической болезни сердца, остеопороза, вторичной инфекции свидетельствуют о необходимости длительной реабилитации больных ПИЕЮзН после перенесенной ТВЕЬН.

Таким образом, на основании клинического наблюдения 112 больных с токсическими ВОз-нефропатиями, разделенными на 2 группы в зависимости от длительности заболевания после ОИВП3, с одинаковым числом наблюдений - по 56 человек, с равным числом мужчин и женщин - по 28 человек, были установлены некоторые особенности ренапьных и экстаренальных проявлений при ТВБзН и ПИВБзН. При ТВБ3Н развитие почечной недостаточности отмечено в 37,5% случаях, преобладала функциональная форма поражения, АГ отмечена в 30,3% случаев, преимущественно мягкая по течению, нарушение гомеостаза Са и Р проявлялось гиперкальциемией и гипофосфатемией, отмечалась в 32,1% случаев клеточная иммунодепрессия за счет лимфоцитов. В отдаленный период после ОШЮ3 при ПШШ3Н было характерно более частое развитие ХПН (76,8%) и АГ (51,7%), нарушение гомеостаза Са и Р проявлялось гипокальциемией и гипофосфатемией, гиперкальциемия сохранялась в единичных случаях. При ТВБ3Н и ПИВОэН отмечена значительная частота нарушений липидного обмена (увеличение общего холестерина соответственно в 45,5% и 54% случаях). У больных ПИВ03Н наряду с абсолютной лимфопенией возможна активация лимфоцитарного и моноцитарного звеньев гемопоэза и эритроцитарного ростка крови.

Выявлено влияние антропопопуляционных и возрастных факторов на клинику ТВ03Н и ПИВ03Н. Установлены генетические маркеры НЬА предрасположенности к развитию экзогенной токсической нефропатии, локализованные в системе главного комплекса гистосовместимости 6 хромосомы, имеющие прогностическое значение для течения нефропатии. Проведен анализ лечения больных ТВ03Н и реабилитации больных ГПТЕЮ3Н, на основе которых составлены методические рекомендации для врачей.

26

Выводы.

1. Матрицу ТВОзН составляют почечные симптомы, характерные для острого ТИН, и внепочечные симптомы (интоксикационный, гиперкальциемическая дистрофия миокарда, АГ, токсический гепатит, гиперкальциемия, гиперхолестеринемия, лимфоцитарная клеточная иммунодепрессия).

2. Клиническое течение ПЮ3Н коррелирует с гиперкальциемией и генетическими факторами: полом, возрастом и НЬА-принадлежностью.

3. Антигены I класса системы гистосовместимости: НЬА-А28, НЬА-В12, НЬА-В17 и НЬА-В51 - являются генетическими антропопопуляционными маркерами клинической формы течения ТВЕ^Н и исходов.

4. Матрицу ПШЮэН составляют почечные симптомы, характерные для хронического ТИН, преимущественно неинфекционного генеза.

5. Клиническое течение ПИВБзН коррелирует с полом и возрастом.

6. Диагностическими критериями ПИВБзН при скудном мочевом синдроме являются: отягощенный анамнез по ОШЮз (ТВБзН), АГ и (или) ХПН.

7. Клиническими особенностями ПИВБзН являются:

- значительная частота АГ и ХПН (АГ преимущественно мягкой по течению, ХПН - преимущественно I и П степени по Лопаткину Н.А.)

- развитие электролитной тубулярной недостаточности, сопровождающейся гипокальциемией или гипофосфатемией в зависимости от пола

- частота гиперхолестеринемии

- возникновение отдаленных гематологических последствий (клеточной лимфоцитарной и моноцитарной иммунодепрессии или -супрессии).

Практические рекомендации

1. Матрицу клинических проявлений ТИВБзН и ЩПЮзН рекомендуется использовать для дифференциальной диагностики с первичными и вторичным ТИН.

2. При составлении прогноза течения и исходов ТВГЬН необходимо

учитывать пол, возраст и НЬА-принадлежность больных.

3. Определение НЬА-принадлежности по системе гистосовместимости позволяет прогнозировать клиническое течение ТВБзН и потенциальный исход.

4. Для своевременного распознавания ПШЮэН при скудном мочевом синдроме необходимо использовать три критерия: перенесенную ОИВБзН (ПЮзН), АГ и ХПН.

5. Возраст старше 50 лет у больных ПИЕШзН является фактором высокого риска формирования АГ и почечной недостаточности.

6. Больные с ПШШзН нуждаются в длительной индивидуальной и комплексной реабилитации в зависимости от пола, возраста, тяжести течения, наличия бактериурии, в коррекции: АГ, ХПН, нарушений Са и Р обмена, гиперхолестеринемии, клеточной иммунодепрессии.

7. Профилактика развития интоксикации при приеме ВОз включает:

• тщательный контроль состояния органов и систем, участвующих в метаболизме ВЕ)з (ЖКТ, в том числе печени и желчного пузыря, почек, костной системы):

• контроль уровня Са и Р, креатинина в крови через 4 недели, 3 и 6 месяцев после лечения ВОз, затем с интервалами в 6 месяцев,

• исследование активности щелочной фосфотазы 2 раза в год,

• у лиц старшего возраста исследование липидов крови и ЭКГ 2 раза в год,

• определение индивидуальной генетической чувствительности к ВЭз по НЬА-принадлежности (методом тканевого типирования лимфоцитов по системе гистосовместимости),

• отмену ВОз сроком не менее чем на 20 дней при первых признаках передозировки (увеличение кальциурии у молодых и появление гиперкальциемии у пожилых).

Список сокращений

АД - артериальное давление

АГ - артериальная гипертензия

ВО(ВОз) - витамин Э (ЕЬ)

ГКС - глюкокортикостероиды

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ОИВЕ)з - острая интоксикация ВЕЬ

ТВБзН - токсическая Вйз- нефропатия

ПШШзН - постинтоксикационная ВГ)з- нефропатия

ТИН - тубулоинтерсгициальный нефрит

НЬА - человеческий лейкоцитарный антиген системы

гистосовместимости Са -кальций Р -фосфор

ХПН - хроническая почечная недостаточность

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ ПЕЧАТНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Андросова Л.А. Руднева Л.Ф.Патология внутренних органов в отдаленном периоде после острой интоксикации витамином 03 / Л.А. Андросова, Л.Ф. Руднева // Тезисы докладов и сообщений VIII международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья». Тюмень, 2002. С.27

2. Андросова Л.А. Руднева Л.Ф. Гомеостаз кальция и фосфора в отдаленном периоде у больных после острой интоксикации витамином / Л.А. Андросова, Л.Ф. Руднева // Тезисы докладов и сообщений VIII международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья».Тюмень, 2002. С.27

3. Андросова Л.А. Руднева Л.Ф. Анискова И.В. К вопросу о пределах безопасности витаминных микронутриентов / Л.А. Андросова, Л.Ф. Руднева, И.В. Анискова // Сборник тезисов, докладов научно-практической

конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии». Тюмень, 2002. С. 18.

4. Руднева Л.Ф., Андросова Л.А., Анискова И.В., Ковальчук Д.Е. Клинические нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы при отравлении витамином 03 / Л.Ф. Руднева, Л.А.Андросова, И.В.Анискова, Д.Е.Ковальчук // Сборник тезисов, докладов научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии». Тюмень, 2002. С. 150.

5. Руднева Л.Ф., Андросова Л.А., Анискова И.В. Клинико-генетический прогноз течения ОШШ3 / Л.Ф. Руднева, Л.А. Андросова, И.В. Анискова // Материалы научно-практической конференции, посвященной 35-летию кафедры госпитальной терапии ТГМА. Специальный выпуск. Научный вестник Тюм.ГМА. Тюмень, 2003. №2 . С.72-73.

6. Андросова Л.А., Руднева Л.Ф. Токсическая и постинтоксикационная витамин Бз-нефропатии / Л.А. Андросова, Л.Ф. Руднева // Медицинская наука и образование Урала: 2004. №3-4, С. 62-63.

7. Андросова Л.А., Руднева Л.Ф., Шуплецова В.А. Постинтоксикационная витамин Вз нефогенная артериальная гипертония / Л.А. Андросова, Л.Ф. Руднева, В.А. Шуплецова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Приложение №2. Томск, 2004. т. 3 №4 С.27.

8. Руднева Л.Ф., Андросова Л.А. Отдаленные последствия интоксикации витамином Е>з / Л.Ф. Руднева, Л.А. Андросова // Научно-практический журнал «Вопросы питания». 2004. №4. С.11-13.

9. Андросова Л.А., Руднева Л.Ф., Ковальчук Д.Е., Шевелев А.Н., Голоднее Ю.В. Основные принципы лечения и реабилитации больных токсическими витамин ЕЬ-нефропатиями / Л.А. Андросова, Л.Ф. Руднева, Д.Е. Ковальчук, А.Н. Шевелев, Ю.В. Голоднев // Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 60-летию Челябинской ГМА и 30-летию кафедры внутренних болезней и

военно-полевой терапии «Актуальные вопросы внутренних болезней и липидологии». Челябинск, 2005. С.25-28

10. Руднева Л.Ф., Андросова Л.А., Клинико-генетические особенности артериальной гипертонии при некоторых мультифакторных заболеваниях / Л.Ф. Руднева, Л. А. Андросова, В. А. Шуплецова // Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 60-летию Челябинской ГМА и 30-летию кафедры внутренних болезней и «

военно-полевой терапии «Актуальные вопросы внутренних болезней и липидологии». Челябинск, 2005.С 228-231.

*

Андросова Лариса Аркадьевна

Клиника токсической и постинтоксикационной витамин Бз-нефропатий

14.00.05-внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 23.03.2005 г. Ус. п. л. 1,0. Бумага писчая № 1. Тираж 100 экз. Заказ 190. Отпечатано в ОАО «НИИПлесдрев». Лицензия № 17-0007.

РНБ Русский фонд

2005-4 46233

• í Н -

) ; ¡г

2 2 ДПР 2005' 1127