Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клиническое использование проточной ДНК-цитофлюорометрии при дисплазии и раке шейки матки
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.14
Оглавление диссертации Малиев, Феликс Михайлович :: 2005 :: Москва
Содержание.
Список сокращений.
Введение.
Глава I. Современные представления о диагностике, лечении и прогнозе рака шейки матки (обзор литературы).
1.1. Современное представление о диагностике рака шейки матки
1.2. Значение традиционных факторов прогноза рака шейки матки.
1.3. Использование метода лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии для диагностики и прогнозирования рака шейки матки.
Глава И. Клиническая характеристика больных и методы исследования
2.1. Клиническая характеристика больных.
2.2. Методика лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии (Определение плоидности, количества клеток в GO/1, S и G2+M фазах клеточного цикла при дисплазии и раке шейки матки).
2.3. Статистическая обработка информации.
Глава III. ДНК-проточноцитофлуорометрические параметры при фоновых процессах, дисплазии и раке шейки матки.
3.1. Плоидность, содержание анеуплоидных клеток, распределение клеток по фазам клеточного цикла и индекс пролиферации при дисплазии шейки матки.
3.2. Плоидность, содержание анеуплоидных клеток, распределение клеток по фазам клеточного цикла и индекс пролиферации при раке шейки матки.
3.3 Сравнение ДНК-проточноцитофлуорометрических параметров фоновых процессов, дисплазии и рака шейки матки.
Глава IV. Выживаемость больных и прогноз заболевания при раке шейки матки.
4.1. Анализ выживаемости больных раком шейки матки в зависимости от традиционных клинико-морфологических факторов прогноза.
4.2. Анализ выживаемости больных раком шейки матки в зависимости от ДНК-проточноцитофлуорометрических показателей.
4.3. Оценка прогноза рака шейки матки на основании клинико-морфологических факторов и ДНК-проточноцитофлуоро-метрических параметров.
Введение диссертации по теме "Онкология", Малиев, Феликс Михайлович, автореферат
Рак шейки матки (РШМ) относится к онкологической патологии с относительно благоприятным прогнозом. Индикатором «тяжести» заболевания, по которому рекомендуют давать оценку эксперты ВОЗ, является отношение числа умерших к заболевшим; чем ближе это значение к единице, тем хуже прогноз. Прогностический индекс РШМ находится в диапазоне 0,3-0,5. Об относительности благоприятного прогноза свидетельствуют темпы прироста и заболеваемости (8,7%) и смертности (4,1%) РШМ, которые за последнее десятилетие практически не изменились, но всё же имеют некоторую тенденцию к увеличению (Давыдов М. И., Аксель Е. М., 2003). Общая 5-летняя выживаемость больных РШМ составляет при стадии 1а 98-100%, при Ib - 8996%, при II - 74-80%, при III - 51-58% (Хасанов A.A., Гилязутдинова З.Ш., 2001, Лебедев А.И., 2003).
Летальность от РШМ за последнее десятилетие увеличилась, и это притом, что шейка матки является органом доступным для визуализации. На сто новых больных умершие на первом году, с момента установления диагноза, составили 21,5% (против 16,8% в 1991 г.), а умершие не только на первом году - 62,0% (62,5% в 1990 г.). Такие статистические данные летальности от РШМ объясняются совокупностью причин, к числу которых относятся снизившееся выявление больных при профилактических осмотрах (23,2% против 38,7% в 1985 г.), снизившееся выявление больных со стадиями I—II (57,5% против 64,4% в 1990 г.), возрастающая запущенность заболевания (стадии III-IV составили 39,6% против 34,2% в 1990 г.) (Давыдов М. И., Аксель Е. М., 2003).
Несмотря на безусловную значимость мер, предпринятых с целью своевременного выявления РШМ, представленные выше статистические сведения свидетельствуют о том, что проблема ранней диагностики, от которой зависит планирование и эффективность лечения, решённой признана не может. Нынешняя система диагностических мероприятий с применением в комплексе клинических, эндоскопических и морфологических (цитологических и гистологических) методов нуждается в усовершенствовании и требует новых научных подходов к решению проблем ранней диагностики и лечения РШМ.
Другим приоритетным направлением улучшения результатов лечения является индивидуальное прогнозирование течения РШМ. Актуальность таких традиционно используемых факторов прогноза, как возраст больной, стадия заболевания, первичная локализация опухоли в шейки матки, форма роста и размер опухоли в наибольшем измерении по поверхности органа, степень дифференцировки опухоли, глубина инвазии опухоли в строму шейки матки, лимфоваскулярная инвазия, поражение лимфатических узлов таза метастазами, и сегодня не вызывает сомнений. Однако, в настоящее время клиницистом всё чаще затребованы критерии, которые отражали бы биологическое поведение опухоли, т.е. её злокачественный потенциал, в каждом конкретном случае. Критерии же наиболее значимых, традиционно используемых морфологических факторов прогноза РШМ по мнению Rosai J., (1998), не в полной мере отвечают этим требованиям, так как оцениваются субъективно.
В этой связи своевременными представляются исследования, позволившие добиться успехов в клинической цитологии, использующей компьютерные технологии для количественной оценки клеточных признаков. Имеются сведения об эффективном использовании количественных методов исследования клеток при ряде предраковых и злокачественных поражений, в основе которых лежит объективизированный анализ ДНК (Замуллаева И.А. и соавт., 1993; Tang G.J. et al., 1995). Результаты свидетельствует о новом подходе решения задач скрининга, диагностики и прогнозирования течения заболевания у больных РШМ или с подозрением на него (Wied G. et al., 1994).
Исходя из вышеизложенного, следует отметить возможность использования лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии (ДНК-ПЦ) при патологии шейки матки. Отдельные сообщения о подобных исследованиях в материале из шейки матки имеются в литературе - в основном они касаются дисплазий. И лишь единичные публикации сообщают об исследованиях при ранних стадиях РШМ (Caspersson Т. et al., 1986; Wied G. et al., 1994; Kaspar H. et al., 1997, Nenning H.
1997).
Поэтому исследование посвященное использованию метода лазерной ДНК-ПЦ для объективизации дифференциальной диагностики дисплазии и РШМ представляется своевременным и актуальным.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Целью настоящего исследования явилось изучение клинико-морфологичес-ких особенностей дисплазии и РШМ, исходящих из многослойного плоского эпителия шейки матки и количественных показателей клеток опухоли (их плоидность, распределение по фазам клеточного цикла), имеющих значение при дифференциальной диагностике и прогнозировании течения заболевания.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Определить плоидность, содержание анеуплоидных клеток, количество клеток по фазам клеточного цикла (ФКЦ) и индекс пролиферации (ИП) клеток при дисплазии и плоскоклеточном РШМ посредством метода ДНК-ПЦ.
2. Выяснить возможность использования ДНК-ПЦ показателей для дифференциальной диагностики патологических состояний шейки матки, исходящих из многослойного плоского эпителия шейки матки.
3. Изучить особенности взаимосвязи ДНК-ПЦ показателей с традиционными факторами прогноза при плоскоклеточном РШМ (возрастом, функциональным состоянием репродуктивной системы, стадией заболевания, поражением лимфатических щелей эпителиальной стромы раковыми эмболами, стромальной инвазией, размером первичной опухоли, поражением регионарных лимфатических узлов метастазами, степенью дифференцировки опухоли, локализацией первичного очага РШМ, анатомической формой роста).
4. Оценить возможности применения ДНК-ПЦ показателей в качестве факторов прогноза при плоскоклеточном РШМ.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ
На материале 102 наблюдений дисплазии и РШМ, исходящих из многослойного плоского эпителия, изучены их ДНК-ПЦ параметры. При этом установлено: - среди больных плоскоклеточным РШМ чаще встречаются анеуплоидные опухоли (58,3%), а среди больных эпителиальными дисплазиями -диплоидные (70,0%);
- по количеству клеток в ФКЦ и ИП клеток дифференцируются не только клинически выраженный, но и микроинвазивный РШМ от дисплазии разной степени выраженности и преинвазивного РШМ;
- анеуплоидные опухоли чаще встречаются при таких неблагоприятных клинико-морфологических факторах РШМ, как II-III стадии заболевания и выраженность инвазивного роста опухоли;
- при неблагоприятных клинико-морфологических факторах РШМ выражена тенденция повышения пролиферативной активности клеток опухоли (чаще встречаются опухоли с количеством клеток в G0/1 ФКЦ от 70% до 82% или менее 70%, в S фазе - более 10%, в G2+M фазах - от 10% до 15% или более 15%, с ИП клеток от 18% до 30% или более 30%);
- индекс ДНК (ИДНК) и ИП являются независимыми факторами прогноза при РШМ.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Результаты данного исследования позволили рекомендовать использование лазерной ДНК-ПЦ в качестве дополнительного метода для дифференциальной диагностики патологических состояний шейки матки, исходящих из многослойного плоского эпителия, а также для определения индивидуального прогноза у больных РШМ. Изученные параметры: плоидность, ИДНК, содержание анеуплоидных клеток в опухоли, распределение опухолевых клеток по фазам клеточного цикла и ИП клеток - являются критериями, которые позволяют судить о биологическом поведении опухоли, что имеет большое значение для выбора тактики ведения больных РШМ.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клиническое использование проточной ДНК-цитофлюорометрии при дисплазии и раке шейки матки"
ВЫВОДЫ
1. Дисплазия и РШМ, исходящие из плоского эпителия, по отдельным ДНК-ПЦ параметрам достоверно различимы (р < 0,05): диплоидные новообразования — по количеству клеток в S ФКЦ (соответственно 4,0±1,9% и 7,7± 0,7%) и по ИП клеток (соответственно 9,3±3,8% и 16,2±1,4%), а анеуплоидные - по количеству клеток в G0/1 ФКЦ (соответственно 81,7±5,8%> и 77,7±1,3%).
2. Диплоидный тип РШМ достоверно чаще {р < 0,05) наблюдается у больных в возрасте до 41 года (51,4%), с сохранённой менструальной функцией (48,0%), при 0 стадии заболевания (94,4%), высокодифференцирован-ных опухолях (63,9%), отсутствии стромальной инвазии (94,4%), размере опухоли не более 7 мм (50,0%), отсутствии лимфоваскулярной инвазии (52,8%) и метастазов опухоли в регионарных лимфатических узлах (58,3%), первичном очаге опухоли в эктоцервиксе (50,7%) и экзофитной анатомической, форме роста опухоли (53,2%).
3. Анеуплоидный тип РШМ достоверно чаще (р < 0,05) наблюдается у больных в возрасте после 50 лет (75,0%), в постменопаузе (67,6%), при II-III стадиях заболевания (80,8%>), низкодифференцированных опухолях (80,0%), стромаль-ной инвазии опухоли более 3 мм (73,3%), размере опухоли более 4 см (71,4%), лимфоваскулярной инвазии (94,7%) и метастазах опухоли в регионарных лимфатических узлах (90,0%), первичном очаге опухоли в эндоцервиксе (94,1%) и эндофитной анатомической форме роста опухоли (80,8%).
4. Выявлена коррелятивная связь ДНК-ПЦ параметров: содержания в опухоли анеуплоидных клеток, количества клеток в G0/1, S и G2+M ФКЦ и ИП клеток с традиционными клинико-морфологическими факторами прогноза РШМ. При неблагоприятных клинико-морфологических факторах выражена тенденция повышения пролиферативной активности клеток опухоли: чаще встречаются опухоли с количеством клеток в G0/1 ФКЦ от 70% до 82% или менее 70%, в 8 фазе - более 10%, в в2+М фазах - от 10% до 15% или более 15%, и с ИП клеток от 18 до 30% или более 30%.
5. Неблагоприятными факторами прогноза плоскоклеточного РШМ, достоверно снижающими общую и безрецидивную 4-летнюю выживаемость больных, являются следующие количественные параметры опухоли: анеу-плоидия, содержание анеуплоидных клеток более 40%, ИДНК менее 1,0 или в пределах митотического цикла, количество клеток в 00/1 ФКЦ менее 70%, в 8 фазе - 10% и более, а также ИП клеток более 30%. Количество опухолевых клеток в С2+М ФКЦ более 15% является неблагоприятным фактором РШМ, достоверно снижающим общую 4-летнюю выживаемость больных (р < 0,05).
6. Наиболее значимыми факторами прогноза плоскоклеточного РШМ (при оценка по Шеннону) являются степень дифференцировки опухоли (0,14), размер первичной опухоли (0,11), ИДНК (0,09), стромальная инвазия (0,08) и ИП клеток (0,05).
7. Использование наиболее значимых морфологических факторов прогноза РШМ и ДНК-ПЦ параметров опухоли в качестве факторов прогноза заболевания в совокупности, позволяет предсказать риск прогрессирования с вероятностью 89,3%), а применение только ДНК-ПЦ параметров -с вероятностью 67,9%.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Малиев, Феликс Михайлович
1. Акушерство и гинекология: пер. с англ. доп. // гл. ред. Савельева Г.М.-М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1997.-С. 505-525.
2. Богатырёв В.Н. Значение количественных методов исследования (морфометрии, проточной цитофлуорометрии, сканирующей микрофотометрии) в клинической онкоцитологии // Автореф. дисс. . док. мед. наук.-М., 1991.-40 с.
3. Богатырёв В.Н. Изучение содержания ДНК и РНК в клетках опухоли методом лазерной проточной цитофлуорометрии и иммунологических показателей у больных с новообразованиями молочных желёз // Автореф. дисс. . канд. мед. наук.-М., 1983.-25 с.
4. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии.-Jl.: Медицина, 1989.-Гл. 13.: Рак шейки матки.-С. 173-274.
5. Бычков В.И. Диагностические возможности и перспективы развития клинико-цитологического анализа ранней онкологической патологии шейки матки Автореф. дисс. . док. мед. наук.-М., 1991.-41 с.
6. Бычкова Н. В., Мешкова И. Е., Пожарисский К. М. Сравнительное исследование плоидности и пролиферации эпителиальных злокачественных опухолей разной локализации (проточная цитометрия) // Вопр. онкол.-1998.-Т. 44, №1.-С. 54-59.
7. Винокур М.Л. // Ранняя диагностика, лечение предопухолевых и опухолевых заболеваний шейки матки и диспансеризация женского населения.-Л., 1985.-С. 69-70.
8. Вишневская Е.Е. Справочник по онкогинекологии.—2-е изд., перераб. и доп.— Минск: Беларусь, 1994.-С. 126.
9. Вишневская Е.Е., Бохман Я.В. Ошибки в онкогинекологической практике: Справ. пособие-Минск: Выш. шк., 1994.-288 с.
10. Ю.Вишневский A.C., Бахидзе Е.В., Бохман Я.В. и др. // Акуш. и гин.-1990.-№2-С. 38-42.
11. П.Гублер Е. В. Вычислительные методы анализа и распознаванияпатологических процессов.-М.: Медицина, 1978.-С. 80-84.
12. Железнов Б.И., Ежова JI.C. Количественная характеристика структурныхизменений клеточных ядер при некоторых патологических состояниях шейкиматки//Акушерство и гинекология-1982-№4.-С. 51-55.
13. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ / Под ред. М.И.
14. Давыдова, Е.М. Аксель // М.: МИА.-2003.-293 с.
15. Иванов B.C., Кашаев З.Р., Кожеуров В.Т., Тамахин С.Н. Возможности автоматизации клинического анализа клеток крови // Автоматизация цитологических исследований.- Киев: Наук, думка, 1985.-С. 33-36.
16. Исаакова JI.M., Коханевич Е.В., Жесткова А.Е. и др. Унифицированный метод получения диагностического материала при патологии шейки матки: Информ. письмо-Киев, 1984.-2 с.
17. Касабова М. Морфометричен анализ на нормални, дискариотични и ракови клетки от гинекологични цитонамазки // Акушерство и гинекол. (НРБ).-1984-Т. 23, №6.-С. 510-515.
18. П.Киселев Ф.Л. Канцерогенез: Сб-Научный Мир, 2000-С. 181-188.
19. Козаченко В.П. Диагностика и лечение эпителиальных дисплазий и преинвазивной карциномы шейки матки // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы (клинические лекции) / Под ред. проф. В.П. Прилепской.-М.: МЕДпресс, 1999-С. 139-152.
20. Козаченко В.П. Современное состояние роблемы рака шейки матки // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы (клинические лекции) / Под ред. проф. В.П. Прилепской.-М.: МЕДпресс, 1999.-С. 133-138.
21. Лебедев А.И. Лучевая терапия в комбинированном лечении рака шейки матки IB-II стадий.- Автореф. дисс. . док. мед. наук.-М., 2003.-41 с.
22. Мазуренко H.H. Роль вирусов папиллом в канцерогенезе шейки матки // Вопросы онкологии.-2003.-Т.5, №1.-С. 156-162.
23. Никитина Н.И., АгамоваК.А., Старинский В.В. и др. Выявление угрожаемойпатологии и рака шейки матки // Вопр. онкологии-1981.- №3.-С. 13-17.
24. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг // Практическая онкология.-2002.-Т. 3, №3.-С. 156-165.
25. Новикова Е.Г. Диагностика предраковых заболеваний и начальных форм рака шейки матки // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы (клинические лекции) / Под ред. проф. В.П. Прилепской.-М.: МЕДпресс, 1999.-С. 153-159.
26. Новикова Е.Г. Органосохраняющее лечение больных начальными формами рака шейки матки: Дис. д-ра мед. наук.-М., 1989.
27. Патологическая диагностика опухолей человека: Руководство в 2 томах. Т. 2 / Под ред. H.A. Краевского, A.B. Смольянникова, Д.С. Саркисова.-4-e изд., перераб. И доп.-М.: Медицина, 1993.-688 с:ил.1.
28. Патология влагалища и шейки матки / Под ред. В.И. Краснопольского.-М.: Медицина, 1997.-С. 146.
29. Патология влагалища и шейки матки / Под ред. В.И. Краснопольского.-М.: Медицина, 1997-Гл. V.: Доброкачественные опухолевые заболевания. Предраковые состояния и рак шейки матки.-С. 146-208.
30. Переверзев Б.Л. Количественная цитохимия нуклеиновых кислот нормальной и злокачественной клетки.-Автореф. дисс. . док.мед. наук.-Киев, 1988.-33 с.
31. Петрова A.C., Агамова К.А., Ермолаева А.Г. Роль и место цитологической диагностики в клинической практике // Клин. Лаборат. диагностика-1996.-№4-С. 4-7.
32. Петрова A.C., Полонская С.Ю., Богатырев В.Н. Цитологические исследования в клинической лабораторной диагностике // Клиническаялабораторная аналитика. Т. 2.-М.: Лабинформ.-1999.-С. 176-177 .
33. Пинчук В.Г., Исаков В.Л., Мазур Л.А. Применение проточных анализаторов в онкологии // Вопр. онкологии -1983.-Т. XXLX, №8.-С. 75-83.
34. Планирование хирургического и комбинированного лечения больных раком шейки матки (pTlbNOMO) / Бохман Я.В., Косников А.Г., Зельдович Д.Р. и др. // Юбилейный сборник научных работ онкологического диспансера Санкт-Петербурга -С. -Пб., 1996.-С. 169-175.
35. Противоопухолевая химиотерапия. Справочник / Под ред. Н.И. Переводчиковой.-Москва, 1996.-С. 77.
36. Пучков Ю.Г., Новик В.И., Липова В.А. Цитоморфологическая диагностика // Общая онкология: Руководство для врачей / Под 0-28 ред. Н.П.Напалкова.-Л.: Медицина, 1989.-С. 410-417.
37. Руководство по медицине. Диагностика и терапия. В 2-х томах. Т. 2: Пер. с англ. / Под ред. Р. Беркоу, Э. Флетчера.-М.: Мир, 1997.-С. 207-215.'
38. Русакевич П.С. Заболевания шейки матки: симптоматика, диагностика, лечение, профилактика: Справ. пособие.-Мн.: Выш.шк., 2000.-368 е.: ил.
39. Старинский В.В., Ульченко Н.В., Харченко Н.В., Козлова Е.В. Анализ и прогноз заболеваемости злокачественными новообразованиями населения РСФСР // Факторы прогноза в онкологии.-М., 1994-С. 33-44.
40. Тарасов С.С. Цитометрическая характеристика рака щитовидной железы // Автоматизация цитологических исследований.- Киев: Наук, думка, 1985.-С. 122.
41. Ташкэ К. Введение в количественную цито- и гистологическую морфологию // Изд. Акад. Соц. Республики Румынии.-1980.-192 с.
42. Урманчеева А.Ф., Мерабишвили В.М., Сальков С.А. и др. Эпидемиология идиагностика рака шейки матки // Акуш. и гин.-2001.-Т. XLX.-Вып. I.-C. 80-86.
43. Хансон К.П., Имянинов E.H. Современные представления о канцерогенезе рака шейки матки // Практическая онкология.-2002.-Т. 2, №3.-С. 145-156.
44. Хасанов A.A., Гилязутдинова З.Ш. Рак шейки матки // Онкогинекология: Руководство для врачей / Под ред. З.Ш. Гилязутдиновой и М.К. Михайлова,-М.: МЕДпресс, 2001.-С. 156.
45. Химиотерапия опухолевых заболеваний. Краткое руководство / Под ред. Н.И. Переводчиковой.-М., 2000-С. 148-149.
46. Хирш Х.А., Кезер О., Икле Ф.А. Оперативная гинекология: Атлас: Пер. с англ. / Под ред. В.И.Кулакова, И.В.Фёдорова.-М.: ГЭОТАР Медицина, 1999.-16. Хирургия рака шейки матки.-С.309-355.
47. Хмельницкий O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки.-СПб.: СОТИС, 2000.-336 с.
48. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ковалёв Б.Н., Ременник JI.B. Состояние онкологической помощи населению Российской Федерации // Российский онкологический журнал.-1996.-№1.-С. 5-12.
49. Чулкова О.В., Новикова Е.Г., Соколова Н.В. // Функционально-щадящее лечение больных со злокачественными опухолями.-М., 1991.-С. 173-176.
50. Яковлева И.А., Бонтарь И.Г., Чёрный A.M. Эпителий шейки матки в процессе малигнизации. Кишинёв, Штиинца, 1981.
51. Annual report on the results of treatment in gynecological cancer / Ed by F.Pettersson et al.-Stockholm, 1985-Vol. 19.-1988.-Vol. 20 1995-Vol. 22.
52. Anton M., Nenutil R., Rejthai A. DNA flow cytometry: a predictor of a high-risk group in cervical cancer// Cancer Detection and Prevention.-1997.-Vol. 21.-P. 242
53. AnttiIa T., Koskela P., Lehtimen M. et al. Chlamydia trachomatis and cervical squamous cell carcinoma (Letter, in reply) // JAMA.-2001 -Vol. 285.-P. 1705-1706.
54. Auer G. U., Falkner U. G., Zetterberg A. G. Image cytometric nuclear DNA analysis in clinical tumor material // Manual of Quantitive Pathology in Cancer Diagnosis and Prognosis-Berlin: Heidelberg, Springer Verlag, 1991.-P. 213-232.
55. Averette H. Microinvasive carcinoma of the cervix: discussion // Am. J. Obstet. Gynecol-1983 Vol. 145.-P. 989.
56. Böcking A., Chatelain R., Biesterfeld S. et al. DNA grading of malignancy in breast cancer // Analyt. Quant. Cytol. Histol.-1989.-Vol. 1 l.-P. 73-80.
57. Böcking A., Hilgarth M., Auffermann W. et al. DNA cytometric diagnosis of prospective malignancy in borderline lesions of the uterine cervix // Acta Cytol-1986-Vol. 6.-P. 608-614.
58. Böcking A., Striepecke E., Auer H., Füzesi L. Static DNA Cytometry: Biological Background, Technique and Diagnostic Interpretation // The Computerized Cytol. Histol. Lab.-1995.-Vol.-P. 107-128.
59. Barlogie B., Jchuson T.S., Drewinko B. et al. Flow-cytometry in clinical cancer research//Cancer Res.-1983 -Vol. 43.-P. 3982-3997.
60. Bartels P.H., Bibbo M., Dytch H.E. et al. Diagnostic marcer Displas for intermediate cells from the uterine cervix // Acta Cytol.-1982.-Vol. 26, №1-P. 2934.
61. Bellino R., Wierdis T., Arisio R. et al. Microinvasive carcinoma of the uterine cervix. Diagnostic and therapeutic dilemma // Eur. J. Gynaecol. Oncol.-1994.-Vol. 15.
62. Bernheim A., Berger R. Cytogenetics acquistions in malignant lymphomas // Nouv. Rev. Franc. Hematol.-1989.-Vol. 31., №2-P. 140-141.
63. Bibbo M., Dytch H.E., Alenghat E. et al. DNA ploidy profiles as prognostic indicators in CIN lesions // Am. J. clin. Path.-1989.-Vol. 92-P. 261-265.
64. Böcking A., Nguyen V.O.II. Diagnostic and prognostic use of DNA image cytometry in cervical squamous intraepithelial lesions and invasive carcinoma // Cancer Cytopathology-2004-Vol. 102.-P. 41-54.
65. Bosch F.X. et al. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer // J. of Clin. Pathol-2002-Vol. 55, № 4.-P. 244-265.
66. Burghardt E. Cervical cancer: Results // Surgical Gynecologic Oncology / Burghardt E., Webb M.J., Monaghan J.M., Kindermann G. (Eds).-Stuttgart: Thieme, 1993.-302 p.
67. Burghardt E. Kolposkopie Spezielle Zervixpathologie: Lerbuch und Atlas-Stuttgart-New York: J. Thieme, 1984.-253 S.
68. Burghardt E. Pathology of early invasive squamous and glandular carcinoma of cervix (FIGO Stage la) // Gynecologic Oncology / Coppleson M., Churchill Livingstone (Eds).-Edinburgh, 1992-P. 609.
69. Burghardt E., Pickel H. Die Entwicklung zum Zervixkarzinom // Gynäcologie und Geburtshilfe, Band III/2, Spezielle Gynäcologie 2. 2.Aufl / Käser O, Friedberg V., Ober K.G., Thomsen K., Zander J. (Eds).-Stuttgart: Thieme, 1988.-14. 75.
70. Buxton E.J. Luesley D.M., Shafi M.I., Rollason M. Colposcopically directedpunch biopsy; a potentially misleading investigation. // Br. J. Obstet Gynaecol.-1991.-Vol. 98.-P. 1273.
71. Caspersson T., Auer G., Fallenius A., Kudynowski J. Cytochemical changes in the nucleus during tumor development.-J. Histochem. and Cytochem.-1983.-Vol. 15-P. 337-362.
72. Cervical and vulva cancer: changes in FIGO definitions and staging // Br. J. Obstet. Gynaecol.-1996.-Vol. 103.-P. 405.
73. Cohn K., Backdahl M., Forsslund G. et al. Prognostic value of nuclear DNA content in papillary thyriod carcinoma // World J. Surg.-1984.-Vol. 8.-P. 474-480.
74. Delgado G., Bundy B., Fowler W. et al. A prospective surgical pathological study of stage I squamous carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group Study// Gynecol. Oncol.- 1989-Vol. 35.-P". 314.
75. DNA a clinical parameter / by prof. G. Auer Karolinska Institute.-Stockholm: Becton Dickinson, 1990.-21 p.
76. Füzesi L. Zytogenetik und DNA-Zytometrie der Tumorprogression bei Nierenzellkarzinomen // Med. Habil-Schrift, RWTH Aachen, 1993.
77. Feichter G.E., Goerttler K., Haag D. DNS-Messungen von malignen Tumoren mittels Impulszytophotometrie // Dtsch. Med. Wochenschr.-1984.-Vol. 104, №19, P. 738-744.
78. Ferlay J., Bray F., Pisani P., Parkin D.M. GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence Mortality and Prevalence Worldwide, Version 1,0 / IARC Cancer Base №5.-Lion IARCPress, 2001 (http://www-dep.iarc.fr/globocan.htm).
79. Friedberg V. Operative therapy for stage IIB cervical cancer // Operative therapy of cervical cancer / Burghardt E., Monaghan J.M., (Eds).-Bailliere,s Clin. Obstet. Gynaecol.-1988-Vol. 2.-P. 973.
80. Gasinska A., Urbanski K., Jakubowicz J. Tumour cell kinetics as a prognostic factor in squamous cell carcinoma of the cervix treated with radiotherapy // Radiother. Oncol.-1999.-Vol. 50, №1.-P. 77-84.
81. Goh H.S., Jass J.R., Atkin W.S. et al. Value of flow cytometric determination ofploidy as a guide to prognosis in operable rectal cancer: A multivariate analysis // Ing. J. Color Dis.-1987.-Vol. 2.-P. 17-21.
82. Habbersett M.C., Shapiro M., Bunnad B. et al. Quantitative analysis of flow microfluorometric data for screening gynecologic cytology speciment // J. Histochem. Cytochem.-1979.-Vol. 27.-P. 536-544.
83. Harrison G. The role of clinical cytogenetics in medicine with special emphasis on oncology // Med. Lab. Sci.-1988.-Vol. 45., №4.-P. 333-348.
84. Hedley D.W., Friedlander M.L., Taylor I.W. et al. Method for analysis of cellular DNA content of paraffin-embedded pathological material using flow cytometry // J. Histochem. Cytochem-1983-Vol. 31.-P. 1333-1335.
85. Henry F.F. Grade and flow cytometric analysis of ploidy for infiltrating ductal carcinomas // Hum. Pathol.-1993.-Vol. 24-P. 24-29.
86. Herrero R., Brinton L.A., Reeves W.C. et al. Sexual behavior, venereal diseases, hygiene practices, and invasive cervical cancer in a high risk population // Cancer.— I990.-Vol. 65.-P. 380.
87. Hiddemann W., Schumann J., Audreef M. et al. Convention on nomenclatur for DNA cytometry//Cytometry-1984-Vol. 5.-P. 445-446.
88. Hildesheim A., Brinton L.A., Mallin K. et al. Barrier and spermicidal contraceptive methods and risk of invasive cervical cancer // Epidemiology-1990-Vol. l.-P. 266.
89. Inoue T., Morita K. The prognostic significance of number of positive nodes in cervical carcinoma stage lb, Ila, and lib // Cancer.- 1990-Vol. 65.-P. 1923.
90. Jenkins D. Diagnosing human papillomaviruses: recent advances // Curr. Opin. Infect. Dis.-2001.-Vol. 14.-P. 53-62.
91. Johnson N., Lilford R., Jones S. et al. Using decision analysis to calculate theoptimum treatment for microinvasive cervical cancer // Br. J. Cancer.- 1992.-Vol. 65-P. 717.
92. Kindermann G., Maassen V. Die ausbreitung dez zervixkrebses. // Gynäcologie und Geburtshilfe, Band III/2, Spezielle Gynäcologie 2. 2,Aufl / Käser O, Friedberg V., Ober K.G., Thomsen K., Zander J. (Eds).-Stuttgart: Thieme, 1988.-14. 100.
93. Kinney W., Sawaya G.F., Sung H.-Y., et. al. Stage at diagnosis and mortality in patients with adenocarcinoma and adenosquamous carcinoma of the uterine cervix diagnosed as a consequence of cytologic screening // Acta Cytol.-2003.-Vol. 47.-P. 167-171.
94. Kirchhoff M., Rose H., Petersen B.L. et al. Comparative genomic hybridization reveals non-random chromosomal aberrations in early preinvasive cervical lesions // Cancer Genet. Cytogenet.-2001.-Vol. 129.-P. 47-51.
95. Kolstad P. Follow-up study of 232 patients with stage Ial and 411 patients with stage Ia2 squamous cell carcinoma of the cervix // Gynecol. Oncol-1989.-Vol. 33.-P. 265.
96. Koss L.G., Czerniak B., Herz F., Wersto R.T. Flow cytometric measurements of DNA and other cell components in human tumors: A critical appraisal // Human Pathol-1989.- Vol. 20, N 6.-P. 528-548.
97. Kovacs G. Molecular differential pathology of renal cell tumours // Histopathology.-1993.-Vol. 22.-P. 1-8.
98. Laerum O., Weiss H. Ubersicht Zytometrie praemaligner Zustaende//Arch. Geschwulsrforsch. — 1987. — Vol. 57, №2. — P. 151—171.
99. Laerum O.D., Farsund T. Clinical application of flow cytometry // Cytometry-1981.-Vol. 2.-P. 1-13.
100. Larson E.J., Hakovirta J.R., Cai H. et al. Rapid DNA fingerprinting of pathogens by flow cytometry // Cytometry-2000-Vol. 41.-P. 203-208
101. Lecuru F., Neji K., Robin F. et al. Microinvasive carcinoma of the cervix // Eur. J. Gynaec. Oncol-1997-Vol. XVIII,№6.-P. 465-470.
102. Mandelblatt J.S., et al. Benefits and costs of using HPV testing to Screen forcervical cancer//JAMA.-2002.-Vol. 287, №18.-P. 2372-2381.
103. Mariuzzi G.M., Montironi R., Di Loreto C., Sisti S. Multiparametric quantitation of the progression of uterine cervix preneoplasia towards neoplasia // Pathol. Res. Pract.-1989.-Vol. 185.-P. 606-611.
104. Marx J.L. Lasers in Biomedicine / Analysing and Sorting Cells // Science.-1975.-Vol. 4190, N 188.-P. 821-824.
105. McConnell H. Cervical Cancer Risk Raised By Herpes Simplex Virus-2 // JNCI.-2002.-Vol. 94.-P. 1604-1613.
106. McCook A. Genital Herpes May Increase Cervical Cancer Risk // JNCI.-2002.-Vol. 94.-P. 1604-1613.
107. Melamed M.R., Mullaney P.F., Mendelsohn M.L. Flow cytometry and Sorting.-New-York: John Willey & Sons Inc., 1979.-716 p.
108. Moberger B., Auer G., Forsslung G., Moberger G. The prognostic significance of DNA measurements in endometrial carcinoma // Cytometry.-1984.—Vol. 5.-P. 430-436.
109. Molina R., Filella X., Lejarcegui J.A. et al. Prospective evaluation of squamous cell carcinoma and carcinoembryonic antigen as prognostic factors in patients with cervical cancer // Tumor Biology-2003.-Vol. 86.-P. 156-164.
110. Monaghan J.M. Cernical cancer: excisional techniques // Surgical Gynecologic Oncology / Burghardt E., Webb M.J., Monaghan J.M., Kindermann G. (Eds).-Stuttgart: Thieme, 1993.-268 p.
111. Montironi R., Magi Galluzzi C., Diamanti L. et. al. Prostatic intra-epithclial neoplasia: Qualitative and quantitative analyses of the blood capillary architecture on thin tissue section//-1993-Vol. 189.-P. 542-548.
112. Mullen P., Miller W.R. Variations assocated with the DNA analysis of multiple fine needle aspirates obtained from breast cancer patient // Brit. J. Cancer.-1989.-Vol. 59, №5.-P. 688-691.
113. Murthy V.V., Mitro A.B., Das I.P., Luthra U.K. Chromosomal phenotypes in patient with precancerous lesion of the uterine cervix progressed to cancer during follow up // Oncol- 1988.-Vol. 45.-P. 384-388. '
114. Navot D., Williams M., Brodman M. et al. // Obstetr. Gynecol-1991-Vol 78, № 3.-Pt 2.-P. 566-568.
115. Ng W.-K., Cheung L.K.N., Li A.S.M. et al. Thin-layer cytology findings of small cell carcinoma of the lower female genital tract: review of three cases with molecular analysis // Acta Cytol.-2003.-Vol. 47-P. 56-64.
116. Nitta Y., Suzuki K., Kohli Y. et al. Early progression stage of malignancy of human colon borderline adenoma as revealed by immunohisto chemical demonstration of increased DNA-instability // Eur. J. Histochem.-1993 .-Vol. 37.-P. 207-218.
117. Norman A. Flow cytometry// Med. Phys.-1980.-Vol. 7, №6.-P. 609-615.
118. Novikova E., Tchoulkova O., Antoshechkina M., Ronina E. // International Meeting of Gynaecological Oncology, 9-th.-Belgium, Knokke, 1995.-P.20.
119. Pettersson F. (ed) Annual Report on the results of treatment in gynaecological cancer-Stockholm.-l995-Vol. 22.-P. 138-167.
120. Reagan J.W., Seidemann I.L., Saracusa Y. The cellular morphology of carcinoma in situ and dysplasia or atypical hyperplasia of the uterine cervix // Cancer.- 1953.-Vol. 6.-C. 224.
121. Ried T., Heselmeyer-Haddad K., Blegen H. et al. Genomic changes defining the genesis, progression, and malignancy potential in solid human tumors: a phenotype / genotype correlation // Genes, Chromosomes and Cancer.- 1999.-Vol.25.-P. 195-204.
122. Rosai J. Principles of oncologic pathology / In Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fourth edition. Edited by V. De Vita, S. Hellman, S.A. Rosenberg-Philadelphia: Lippincott Co., 1998.-P. 228-237.
123. Rutgers D.H. DNA flow cytometry in experimental and clinical oncology-Dordrecht, 1985.-341 p.
124. Sawaya G.F., et al. Clinical practice / Current approaches to cervical-cancer screening //New England J. ofMedicine.-2001.-Vol. 344, №21.-P. 1603-1607.
125. Sawaya G.F., Grimes D.A. New technologies in cervical cytology screening: a word of caution // Obstet. Gynecol-1999-Vol. 94.-P. 307-310.
126. Schimke R.T. The search for early genetic events in tumorigenesis / An amplification paradigm//Cancer Cells-I990.-Vol. 2.-P. 149-151.
127. Schmid I., Cole S.W., Korin Y.D. et al. Detection of- cell cycle subcompartments by flow cytometric estimation of DNA-RNA content in combination with dual-color immunofluorescence // Cytometry 2000-Vol. 39.-P. 108-116.
128. Schneider V. CIN prognostication: will molecular techniques do the trick? // Acta Cytol.-2003.-Vol. 47.-P. 114-118.
129. Shapiro H.M. Flow cytometry of DNA content and other indicator of proliferative activity // Arch. Pathol. Lab. Med.-1989.-Vol. 113, №6.-P. 591-597.
130. Simon N.L., Gore H., Shingleton H.M. et al. Study of superficially invasive carcinoma of the cervix // Obstet. Gynecol 1986-Vol. 68.-P. 19.
131. Simsir A., Brooks S., Cochran L. et al. Cervicovaginal smear abnormalities in sexually active adolescents: implications for management // Acta Cytol.-2002.-Vol. 46.-P. 271-276.
132. Singer A., Monaghan J.M. Lower Genital Tract Precancer. Colposcopy, pathology and treatment-Oxford: Blackwell science, 1994.
133. Steinkamp J.A. Flow cytometry // Rev. Sei. Instrum.-1984.-Vol. 55, N. 9.-P. 1375-1400.C
134. Stern E. Rate, stage and patient age in cervical cancer // Cancer.-1959.-Vol. 12.-P. 933.
135. Stewart C.C. Flow cytometry analysis of oncogene expression in humann neoplasies // Arch. Pathol. Lab. Med.-1989.-Vol. 113, №6.-P. 634-640.
136. Tanaka K., Testa J.R. Assessment of methods for the cytogenetic analysis of human solid tumors // J. Nat. Cancer Ints.-1987.-Vol. 79, №6.-P. 1287-1293.
137. Tang G. J., Sun C. F., Lin F. J. The role of flow cytometry in non-resected • cervical carcinoma // Br. J. Radiol.-1995.-Vol. 68.-P. 283-290.
138. Tsukamoto N., Kaku T., Matsukuma K. et al. The problem of stage la (FIGO 1985) carcinoma of the uterine cervix // Gynecol. Oncol.-1989.-Vol. 34.-P. 1.
139. Van Nagell J.R., Higgins R.V., Powell D.E. Invasive cervical carcinoma // Gynecologic Oncology. 2nd ed. / Knapp R.C., Berkowitz R.S (Eds).-New York: McGraw-Hill, 1993 .-P. 192.
140. Wheeless L.L., Patten S.F., Berkan T.K. et al. Multidimensional slit-scan prescreening system: preliminary results of a single blind clinical study // Cytometry.-1984.-Vol. 5,№1.-P. 1-8.
141. Yang H.J., Liu V.W.S., Tsang P.C.K. et al. comparison of human papillomavirus dna levels in gynecological cancers: implication for cancer development // Tumor Biology-2003.-Vol. 24, N 6.-P. 310-316.
142. Yoneyama K., Erhardt K., Stenkvist B. et al. Nuclear DNA content in squamous carcinoma, oat cell carcinoma and alveolar carcinoma of the lung // Am. J. clin. Oncol.-1987.-Vol. 10.-C. 330.
143. Zetterberg A., Esposti P.L. Prognostic significance of nuclear DNA levels in prostatic carcinoma// Scand. J. Urol. Nephrol (Suppl).-1980.-Vol. 55.-P. 53-58.153. zur Hausen H. Nat. Cancer Rev.-2002.-Vol. 2.-P. 342-350.