Автореферат и диссертация по медицине (14.01.25) на тему:Клинические и иммунологические особенности хронической обструктивной болезни легких в крупном промышленном центре

ДИССЕРТАЦИЯ
Клинические и иммунологические особенности хронической обструктивной болезни легких в крупном промышленном центре - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Клинические и иммунологические особенности хронической обструктивной болезни легких в крупном промышленном центре - тема автореферата по медицине
Брыляева, Елена Владимировна Самара 2012 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.25
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинические и иммунологические особенности хронической обструктивной болезни легких в крупном промышленном центре

На правах рукописи

БРЫЛЯЕВА ЕЛЕНА ВЛАДИМИРОВНА

КЛИНИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ В КРУПНОМ ПРОМЫШЛЕННОМ ЦЕНТРЕ.

14.01.25 - пульмонология 14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

З І Д:і 2иі2

Самара, 2012

005045278

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные руководители. заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Крюков Николай Николаевич доктор медицинских наук, профессор Жестков Александр Викторович

Официальные оппоненты:

Косарев Владислав Васильевич - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, заведующий кафедрой профессиональных болезней и клинической фармакологии

Молотилов Борис Александрович - доктор медицинских наук, профессор, Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Пензенский институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации», заведующий кафедрой аллергологии и иммунологии

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «13 » июня 2012 г. в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.085.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (443079, г. Самара, просп. К. Маркса, 165 Б).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (443001, г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171).

Автореферат разослан « [0» cX^^f ^_2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

В.А.Кельцев

Введение

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) распространенное заболевание во всем мире, являющееся одной из основных причин нетрудоспособности, инвалидности, значительно снижающее качество жизни пациентов.

Точно определить распространенность хрогнической обструктивной болезни легких затруднительно в связи с существовавшей многие годы терминологической неопределенностью, но, по данным некоторых исследований этот показатель колеблется от 10% до 30%. В США хронической обструктивной болезнью легких страдает около 14 млн. человек, в Великобритании - 900 тыс. человек (а еще у 450 тысяч ХОБЛ имеется, но не диагностирована) (Rudolf M., Bellamy D., Scullion J., Thomas M., 2001), в России - 11 млн. (хотя в соответствии с официальной медицинской статистикой - около 1 млн.). Главный фактор риска (80-90 % случаев) — курение. Показатели смертности от ХОБЛ среди курильщиков максимальны, у них быстрее развивается обструкция дыхательных путей и одышка.

Значительное распространение заболеваний легких специфической и неспецифической этиологии, деструктивных форм патологии, утяжеление течения хронических заболеваний легких, в том числе и профессиональных приводит к снижению качества жизни пациентов, увеличению числа инвалидов с бронхолегочной патологией и в связи с этим к значительным экономическим потерям (Измеров Н.Ф., 1998; Тарасова Л.А. и др., 1998; Палеев Н.Р., 2000; Чучалин А.Г., 2004; Косарев В.В., Бабанов С.А., 2010).

Вопросам своевременной диагностики и прогнозирования течения легочных заболеваний уделяется значительное внимание (Милишникова И.И. и др., 1990; Пайкова В.Б. и др., 1992; Палеев Н.Р., 2000; Чучалин А.Г., 2006; Siafakas N.M.,Vermeire P., 1995). В связи с этим оправдано применение других технологий в диагностике поражений органов дыхания (Артамонова О.Г. и др., 1995; Чучалин А.Г., 2008).

Предрасположенность индивида к целому ряду заболеваний генетически детерминирована и связана с главным комплексом гистосовместимости человека - системой HLA (Зарецкая Ю.М., Абрамов В.Ю., 1986; Караулов A.B., 1988; Хаитов P.M.. 2001). Было замечено, что носительство определенных HLA-антигенов у людей повышено при некоторых болезнях, что свидетельствует о генетической предрасположенности человека к той или иной форме заболевания. Направление "HLA и болезни" способствовало уточнению этиологии и патогенеза многих заболеваний, внесло практический вклад в дифференциальную диагностику ряда заболеваний (Хаитов P.M., 2008).

Между некоторыми НЬА-молекулами и рядом заболеваний установлена статистически достоверная взаимосвязь (Эакоп Т.А., Веппе! .1.С., 1992).

Это позволяет прогнозировать распространение той или иной патологии, диагностировать, персонифицировать заболевание (Шабшган В.Н., 1988; Яздовский В.В., 1991; Потемкина Е.Е., 2003).

Отдельные данные по НЬА-типированию у лиц с обструктивной болезнью легких и пневмокониозами (ПКЗ) очень противоречивы, поэтому необходимо продолжение иммуногенетических исследований (НЬА антигены I и II класса) при дальнейшем изучении обструктивных заболеваний органов дыхания как инфекционной, так и профессиональной этиологии.

Цель работы:

Оптимизация диагностики хронической обструктивной болезни легких и пневмокониозов на основе анализа взаимосвязи клинических проявлений с иммуногенотипом больных и оценки возможности использования иммуногенетических маркеров для прогнозирования риска развития заболеваний.

Задачи исследования:

1. Оценить значение использования для ранней и дифференциальной диагностике показателей клинических, функциональных и иммунологических методов обследования пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и пневмокониозами.

2. Провести иммуногенетические исследования и изучить возможность использования данных тканевого типирования НЬА-антигенов I и II класса для выявления генетических маркеров хронической обструктивной болезни легких и пневмокониозов.

3. Проанализировать возможность использования данных тканевого типирования для выявления генетических маркеров риска индивидуальной предрасположенности и резистентности к развитию хронической обструктивной болезни легких и пневмокониозов.

4. Определить общие антигены НЬА I и II класса как маркеры предрасположенности к обструктивным болезням легких профессионального и другого генеза.

5. Оценить показатели качества жизни пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в зависимости от возраста и пола.

Научная новизна

Получены данные по спектру НЬА-специфичностей I и II класса (локусов А, В, РЯ, ЭС^А и 0<ЗВ) в русской популяции региона Среднего Поволжья для дальнейших сравнительных иммуногенетических исследований.

Выявлены иммуногенетические критерии предрасположенности к легочной патологии профессионального генеза, описаны особенности НЬА-генотипа у пациентов с хронической обструктивной бользныо легких, заболеваниями легких профессиональной этиологии (пневмокониозами) и здоровых доноров; выявлены НЬА-маркеры генетической резистентности к патологии легких.

Определен спектр НЬА-антигенов при хронической обструктивной болезни легких и пневмокониозах, который служит основанием для выделения групп риска по развитию данной патологии. Безопасность и доступность иммунологических и иммуногенетических методов позволяют использовать их в комплексе тестов для профессионального отбора на работы, связанные с интенсивным воздействием промышленных аэрозолей.

Практическая значимость

Установление спектра НЬА-антигенов при хронической обструктивной болезни легких и пневмокониозах и выявление взаимосвязи установленных генетических маркеров с иммунологическими и клинико-функциональными особенностями течения этих заболеваний позволит обосновать и использовать иммуногенетические методы обследования, в качестве критериев как для ранней диагностики ХОБЛ и ПКЗ, так и для определения предрасположенности и разработки индивидуального прогноза пациентов с данными заболеваниями.

Практическое значение результатов исследования заключается в возможном определении риска развития хронической обструктивной болезни легких и пневмокониозов в крупном промышленном центре Среднего Поволжья.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Полиморфизм симптоматики хронической обструктивной болезни легких и пневмокониозов не позволяет осуществлять индивидуальный прогноз развития и раннюю диагностику этих заболеваний, основываясь на данных клинических и функциональных методов обследования.

2. Использование методов НЬА-типирования позволяет выявлять предрасположенность или устойчивость индивидуумов к развитию хронической обструктивной болезни легких и пневмокониозов от воздействия малофиброгенной пыли при скрининговых обследованиях и определять индивидуальный прогноз при отборе сотрудников на производства с воздействием профессиональных вредностей.

3. Результаты индикации спектра антигенов НЬА-системы I и II класса у здоровых жителей Ульяновской области могут быть использованы при проведении исследований взаимосвязи заболеваний человека с наличием определенных НЬА-антигенов.

Внедрение результатов исследования

Разработанный комплекс лабораторных исследований у больных с хронической обструктивной болезнью легких и пневмокониозами используется в отделении аллергологии и пульмонологии клиник Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Ряд положений теоретического и практического характера, сформулированных в диссертации, включены в курс практических занятий по клинической иммунологии на кафедре общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации для студентов и слушателей последипломного образования.

Апробация работы

Основные положения и результаты работы доложены и обсуждены во время работы 45-й и 46-й межрегиональной научно-практической конференции врачей Ульяновской области (Ульяновск, 2010, 2011), на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (Киров, 2010), Межрегиональном форуме «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии - междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2010), XX и XXI Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2010, Уфа 2011), совместном научном заседании кафедр внутренних болезней, общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России (Самара, 29 марта 2012 года).

Объем и структура диссертации: диссертация изложена на 136 страницах, содержит 23 таблицы, 5 рисунков. Она состоит из введения, обзора литературы (4 главы), собственных исследований (5 глав), заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 259 источников (180 отечественных и 79 зарубежных). По теме диссертации опубликовано 20 работ, из них 7 в журналах, рецензируемых ВАК РФ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клиническая характеристика больных, материалы и методы исследования и статистической обработки

Для достижения поставленной цели и решения основных задач исследования было обследовано 450 человек.

Критерии исключения из исследуемых и контрольной групп были следующие: возраст моложе 35 и старше 60 лет, тяжелые сопутствующие' хронические заболевания, онкологические и иммунопролиферативные заболевания, беременность, сопутствующие болезни органов дыхания (туберкулез, бронхиальная астма, пневмония, пороки развития легких и др.), острые или обострение хронических воспалительных заболеваний других органов и систем, злокачественные новообразования любой локализации.

Характеристика обследованных по полу, возрасту представлена в таблице 1.

Таблица 1

Характеристика обследованных пациентов

№ Клинический диагноз Возраст Число обследованных

Мужчин Женщин

1 ХОБЛ 47,7±2,7 157 23

2 ПКЗ 51,3 ±2,3 127 23

3 Доноры 47,3±2,0 85 45

4 Всего обследованных 49,4±1,6 359 91

Диагноз заболевания каждому обследованному ставился в соответствии с МКБ 10-го пересмотра (1995) и классификацией ПКЗ (Милишникова В.В. и др., 1996, Косарев В.В., Бабанов С.А., 2010); глобальной стратегией диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (GOLD 2008, ВОЗ 2008), федеральной программой по ХОБЛ (Чучалин А.Г. и соавт., 2008).

Клинико-лабораторное обследование включало в себя проведение стандартной рентгенографии органов грудной клетки (Сенкевич H.A. и др., 1983; Розенштраух Л.С., Рыбакова Н.И., ВиннерМ.Г., 1987: Гольдельман А.Г., Краева СЛ., Тихоцкая Л.И., 1992; Королюк И.П., Косарев В.В., Капишников A.B., 2004), с проведением пробы Вальсальва (Кузнецов С.И., 1993), определение функции внешнего дыхания, оценку отдельных показателей иммунного статуса.

Клиническое обследование показало (таблица 2), что основными жалобами во 1-й и 2-й группах были жалобы на кашель сухой или с мокротой и одышку. Одышка носила смешанный характер, беспокоила реже в покое.

чаще при физической нагрузке разной степени выраженности. Частой жалобой у всех обследованных лиц был сухой кашель - у 20% (1 группа) и у 46% (2 группа) или с мокротой (у 79% пациентов во 1-й группе обследованных). Боль в грудной клетке, не носящая коронарогенный характер и связанная с актом дыхания, отмечалась у 52% (1 группа) и 28% (2 группа) обследованных, соответственно. Притупление перкуторного тона и коробочный оттенок перкуторного тона практически одинаково определялись во всех группах.

Таблица 2

Выявляемость клинических признаков у лиц обследованных групп

Признак 1 группа, %, ХОБЛ 2 группа, %, ПКЗ

(п=180) (п=150)

Одышка в покое 23 31

Одышка при физической нагрузке 44 21

Одышка при значительной нагрузке 38 46

Сухой кашель 20 46

Кашель с мокротой 79 15

Боль в грудной клетке 52 28

Притупление перкуторного тона 58 40

Коробочный оттенок перкуторного тона 52 59

Мозаичный звук при перкуссии 17 0

Ослабленное дыхание при аускультации 20 31

Жесткое дыхание 41 68

Сухие хрипы 20 31

Влажные хрипы 29 12

Окончательному анализу подвергались следующие показатели: ФЖЕЛ (FVC) - форсированная жизненная емкость легких, ОФВ1 (FEV1) - объём форсированного выдоха за первую секунду, ОФВ1/ФЖЕЛ (FEV1/FVC) -модифицированный индекс Тиффно; МОС 25-75 (MEF25-75) - максимальная объёмная скорость в интервале от 25 до 75% форсированной жизненной емкости легких; МОС 25 (MEF25) - максимальная объёмная скорость в момент выдоха 25% форсированной жизненной емкости легких; МОС50 (MEF50) - максимальная объёмная скорость в момент выдоха 50% форсированной жизненной емкости легких; МОС75 (MEF75) - максимальная объёмная скорость в момент выдоха 75% форсированной жизненной емкости легких. Нами фиксировались как абсолютные значения вышеперечисленных показателей, выраженные в литрах для FVC или в литрах в секунду для потоковых показателей, так и должные значения показателей, выраженные в процентах к нормативу для соответствующего возраста, роста и пола согласно шкале ECCS (1993).

В качестве инструментария опроса для оценки качества жизни больных с хронической обструктивной болезнью легких использовалась

русскоязычная версия вопросника жизни SGRQ. Вопросник проводит оценку симптомов, активности, влияния болезни.

Иммунологические исследования выполнены в соответствии с рекомендациями ВОЗ и отечественных авторов (Петров Р.В. и соавт., 1992; Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И., 1995; Хаитов P.M., 2001; Йегер Л., 1990): определяли содержание Ig классов A, M, G в сыворотке определяли методом Манчини; концентрацию фибронектина плазмы в нанограммах/миллилитр исследовали с помощью твердофазного иммуноферментного анализа на многоканальном спектрофотометре "Dynatech MR 5000" (США).

Определение HLA I класса (тканевое типирование) проводилось путем испытания лимфоцитов с панелью тестовых сывороток. Генотипирование HLA-аллелей II класса проводилось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в ДНК, полученной из ядерных клеток периферической крови (набор реагентов для выделения ДНК для типирования генов HLA-DRB1, HLA-DQB1, HLA-DQA1 - НПФ «ДНК-Технология», Москва).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием прикладных программ математико-статистического анализа Microsoft Office-Excel 7.0, Statistica 6,0. Статистические результаты считались достоверными при р < 0,05.

Данные методы обследования, иммунологических и иммуногенетических исследований, результаты статистической обработки позволят выделить гены, наличие которых предрасполагает к развитию хронической обструктивной болезни легких и пневмокониозов.

Результаты исследования и их обсуждение

Показатели функции внешнего дыхания (ФВД) для удобства статистической обработки и корректности сравнения с параметрами контрольной группы приведены в процентных значениях. Из 3-х попыток форсированного выдоха по условиям компьютерной пневмотахографии выбиралась и обрабатывалась лучшая по полученным значениям, затем проводилось сравнение с индивидуальной нормой.

Для каждого пациента величина индивидуальной нормы вычислялась с учетом возраста, пола, веса, роста, условий проведения исследования пневмотахограммы - влажности, атмосферного давления и других. Определение параметров ФВД проводилось у всех обследованных в одно и то же время дня с отменой бронхолитиков за 1 сутки до исследования. В таблице 3 представлены результаты сравнения отдельных скоростных показателей ФВД у обследованных групп пациентов.

Как показали исследования параметров пневмотахограммы у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких отмечалось

достоверное снижение всех показателей функции внешнего дыхания: FEV1, FEV 1 %VC и MEF25%VC (р<0,01), PEF и повышение вязкостного дыхательного сопротивления (р<0,001).

Обращали на себя внимание нормальные показатели объема форсированного выдоха за 1 секунду и индекса Тиффно у пациентов с пневмокониозами. Вязкостное дыхательное сопротивление было повышено (р<0,001), снижены показатели PEF (р<0,001) и MEF25%VC (р<0,05).

Таблица 3

Показатели пневмотахограммы у обследованных пациентов и лиц

контрольной группы (М±ш)

Показатели 1 группа 2группа Контрольная группа

Количество обследованных, N 180 150 120

FEV1, % 95,1±1,7** 99,4±4,3 105,8+3,9

FEV1%FVC, % 94,8±2,1** 95,1+4,1 105,1±2,4

PEF, % 84.1+3,1*** 90,1±2,7*** 112,1+2,3

MEF25%VC, % 101,1±2.8** 95,1+3,1* 108,4±3,7

ВДС, % 111,7+3,2*** 111,5+3,9*** 82,8±2,2

Примечание: * - достоверность различий с показателями здоровых при р<0,05; ** -то же при р<0,01; *** - то же при р<0,001.

Межгрупповое сравнение сниженных показателей не выявило достоверного различия между группами обследованных, что позволяет сделать вывод о неспецифичности выявленных изменений пневмотахометрии (форсированного выдоха) у обследованных лиц из 1-й и 2-й групп. Проведенные нами исследования параметров форсированного выдоха (пневмотахограммы) показали, что определение ФВД не позволяет проводить дифференциальную диагностику пневмокониоза и хронической обструктивной болезни легких. Нами была проведена оценка и специфического качества жизни у больных с хронической обструктивной болезни легких с помощью специализированного для пульмонологии вопросника ЗОЯС?.

Таблица 4

Показатели специфического КЖ у больных ХОБЛ в зависимости от

возраста

Возраст, лет Шкалы вопросника SGRQ

Симптомы Активность Влияние Сумма

<40 (п = 28) 31,8± 2,3 29,7+ 1,4 27,3± 1,2 28,1+ 1,2

41 -50 (п=110) 36,7+ 1,3* 33,9± 1,7' 32,8+ 1,4* 34,2± 1,3*

>50 (п = 42) | 48,1+ 1,3* 49,7± 1,3* 42,8+ 1,2* 47,7+ 1,4*

Примечание: * р<0,05 по сравнению с предыдущей возрастной группой

КЖ достоверно снижается с увеличением возраста, начиная ухудшаться с 40-летнего возраста, особенно неблагоприятно воздействие заболевания у больных после 50-и лет. Нами также были проанализированы различия по полу (таблица 5).

Таблица 5

Параметры специфического КЖ в зависимости от пола у пациентов с

ХОБЛ

Пол Шкалы вопросника ЭОЛС!

Симптомы Активность Влияние Сумма

Мужчины (п=157) 56,7 ± 2,4 54,2 ±2,1 55,4 ± 1,6 53,1 ± 1,9

Женщины (п=23) 57,4 ±1,5* 56,4 ± 1,4** 48,7 ± 1,3* 54,1 ± 1,3*

Примечание: * р<0,05 по сравнению с предыдущем групповой принадлежностью; ** - тоже прир<0,01.

По субъективной реакции на болезнь (шкала «симптомы») и по общему негативному влиянию данного заболевания на статус здоровья (шкала «сумма») достоверных отличий по полу у больных хронической обструктивной болезнью легких нами не получено, но у женщин достоверно выше степень ограничения физической активности («активность»), а у мужчин выше субъективная оценка степени психологических проблем, обусловленных хронической обструктивной болезнью легких («влияние») (р<0,05).

Исследования состояния гуморального иммунного ответа и элиминационных механизмов в ходе иммунных реакций у рабочих с пневмокониозом от действия малофиброгенной промышленной аэрозоли выявили следующие изменения значений определяемых параметров: концентрация ^М в сыворотке крови была статистически значимо снижена (1,02±0,27 г/л, р<0,05); увеличены концентрации и ^А в сыворотке крови (16,98±2,04 г/л и 2,27±0,61 г/л, р<0,01). Отмечается также повышение уровня фибронектина до 514,4±29,8 нг/мл (р<0,001).

При пневмокониозах снижение количества ^М может свидетельствовать об отсутствии первичного гуморального ответа. Нарастание уровня ^О говорит об умеренно выраженном вторичном гуморальном иммунном ответе. Уровень ^А повышен незначительно, и, можно предположить, что антигенность и иммуногеиность профессиональных аэрозолей довольно низкая. Значительное повышение уровня фибронектина служит подтверждением развития у пациентов с пневмокониозами неспецифического (неиммунного) воспаления, связанного, вероятно, с повреждающим действием аэрогенных мелкодисперсных частиц

на клетки эпителия.

У лиц с хронической обструктивной болезнью легких изменения в иммунном гомеостазе носили более выраженный характер. Возросло содержание 1§М и в сыворотке крови по сравнению с аналогичными показателями в контрольной группе до 2,27±0,43 г/л и 24,72±3,15 г/л, соответственно (р<0,001). Уровень ^А оставался в пределах нормы, отмечено снижение уровня фибронектина до 302,18±22,08 нг/мл, ( р<0,05). Данные выявленных иммунологических обследований представлены в таблице № 6.

Таблица 6

Показатели иммунного гомеостаза у обследованных пациентов с

ХОБЛ, ПКЗ и лиц контрольной группы (М±т)_

Показатель ХОБЛ ПКЗ Контрольная группа

[рА. г/л 1,98±0,32 2,27±0,61** 1,71±0.36

1кМ, г/л 2.27±0.43*** 1.02±0.27 * 1.34±0,31

ДО. г/л 24,72±3,15*** 16,98±2,04** 15,12±0,38

Фибронектин, нг/мл 302,18±22,08* 514,4±29,8*** 398,4±18,1

Примечание: * - различие с контролем статистически значимо ( р<0,05); ** - то же

при р<0,01; *** - то же при р<0,001.

У больных с хронической обструктивной болезнью легких можно регистрировать активацию как первичного, так и вторичного гуморального иммунного ответа. Следовательно, увеличение ситнеза ^М и ^О обусловлено, вероятнее всего, имеющимися в организме условно-патогенными микроорганизмами, большинство из которых не вызывают формирования иммунной памяти.

Что касается уровня фибронектина, то значительное его снижение у больных с хронической обструктивной болезнью легких может свидетельствовать об угнетении способности формировать воспалительную защитную реакцию на условно-патогенную микрофлору, а также большей его концентрации в ткани легких.

Таким образом, значимые для дифференциальной диагностики изменения уровня и фибронектина выявляются лишь на поздних стадиях развития заболеваний, что не позволяет использовать иммунологические исследования для ранней диагностики хронической обструктивной болезни легких и пневмокониозов в комплексных диспансерных обследованиях лиц, имеющих риск развития данных заболеваний (Бабанов С.А., 2008).

Далее представлены результаты иммуногенетических исследований пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и

пневмокониозами. Частота встречаемости отдельных антигенов системы НЬА локуса А и локуса В у обследованных групп представлены в таблице 7.

Таблица 7

Распределение HLA антигенов (в процентах) локуса А у

обследованных групп пациентов

Антигены Контрольная группа, % 1-я группа ( ХОБЛ), % 2-я группа (ПКЗ), %

HLA-A

AI 17,50 17,78 30,0*

А2 70,00 53,89 36,0*

A3 26,67 20,0 20,0

А9 17,50 36,11* 30,0*

А10 23,33 31,11 10,0*

AU 8,33 6,11 20,0*

А19 0,83 0 0

А28 14,17 8,89 10,0

В5 5,83 12,78* 18,67*

В7 23,33 22.22 8.00*

В8 17,50 17,78 18,67

В12 25,83 17,78 12.67

ВІЗ 5,83 3,89 8.00

В14 11,67 3,59* 8,00

ВІ5 0 15,0* 6,00*

В16 3,33 11,11* 8.00*

В17 9,17 11,11 10,67

В18 11,67 8,89 0*

В21 11,67 0* 4,67

В22 5,83 6,11 10,67*

В27 2,50 12,78* 10,67*

В35 20,00 27,22 34,67

В40 17,50 8,89 8,67

В41 2,50 8,89* 4,67

Примечание: *р < 0,05- отмечена статистически достоверная разница в сравнении с контрольной группой.

У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких чаще, чем в контрольной группе, встречался антиген А9, В5, В 15, В16, В27, В4, отмечается снижение встречаемости антигена В14 и не выявлен антиген В21. У больных пневмокониозом выявлено повышение частоты встречаемости антигенов Al, А9, All, В5, В15, BI6, В22, В27, реже чем в контрольной группе выявляются антигены А2, А10, В7. Не обнаружен в группе лиц с пневмокониозами антиген В18 (частота встречаемости этого антигена в контрольной группе составляет 11,67%). У пациентов с ХОБЛ по сравнению с пациентами с ПКЗ в локусе А чаще встречается антиген А9.

Результаты по частоте встречаемости отдельных антигенов системы HLA локусов DRB1, DQA1, DQB1 у обследованных групп представлены в таблице 8.

із

Таблица 8

Распределение НЬА антигенов (в процентах) локусов БШИ, БрА!,

0(,)В 1 у обследованных групп пациентов

Антигены НЬА ОЯВ1 Контрольная группа, % 1-я группа ( ХОБЛ), % 2-я группа (ПКЗ), %

Ш1В1*01 8,33 29,44* 8,67

ЭЯВ 1*03(17) 6,67 35,56* 12,00

ОИВ1*04 5,83 4,44 21,33*

ОКВ1*07 16,67 20,56 12,00

ОЯВ1*08 4,17 4,44 2,67

ОКВ!*09 5,83 5,56 0,67*

ОЯВГЮ 3,33 0,56* 4,00

011В1*11 10,00 39,44* 20,67*

ОЯВ1*12 5,00 0,00 3,33

ОКВ1*13 14,17 28,89* 5,33*

ОГШ1*14 1,67 4,44 0,67

ОЯВ1*15 19,17 19,44 19,33

ОИВ'Мб 4,17 5,56 2,67

одА1*ош1 8,33 24,44* 10,67

ОдА1*ОЮ2 22,50 25,00 42,00*

ООАГОЮЗ 10,00 29,44* 14,00

ОдА 1*0201 15,00 14,44 6,67*

ОдА 1*0301 9,17 9.44 32,00*

ОдА 1*0401 2,50 0,00 6,67*

ОдА1*0501 29,17 79,44* 18,67

идл 1*0601 0,00 9,44* 0,00

одв 1*0201 20,83 51,11* 10,00*

одв1*озо1 17,50 35,56* 18,00

одв 1*озо2 10,00 14,44 6,67

одв 1*озоз 8,33 15,00 6,00

одв 1*0401 1,67 4,44 2,00

одв 1*0501 10,83 25,56* 22,67*

Одв 1*0502 5,83 10,56* 12,00*

одв 1*0503 3,33 4,44 3,33

одв 1*0601 4,17 10,00* 2,67

одв 1*0602 25,83 30,56 28,00

Примечание: *р < 0,05- отмечена статистически достоверная разница в сравнении с

контрольной группой

У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких по локусу ОЯВ1 чаще, чем в контрольной группе, встречались антигены ВЯВ1*11, ОИВ1 *03( 17), 011В1*01 и ОКВ1*13. У больных пневмокониозом выявлено повышение частоты встречаемости антигенов Б11В 1*04, В11В1*11 и понижение частоты встречаемости антигенов ВГШ1*13 и 01Ш1*09. По локусу 0<ЗА1 в первой группе пациентов чаще, чем в контрольной группе, встречался антиген ОдА1*0501, 0(ЗА1*0103 и 0(^1*0101, а в 2-й группе -антигены ОрА1*ОЮ2, 0(ЗА1*0301 и ОСЗА 1*0401. Реже, чем в контрольной группе, встречался антиген 0(ЗА1*0201.

По локусу DQB1 при сравнении с контрольной группой при хронической обструктивной болезни легких чаще встречались антигены DQB 1*0201, DQB1*0301, DQB1*0501, DQB1*0502 и DQB1*0601, а при пневмокониозе выявлено повышение частоты встречаемости антигенов DQB 1*0501, DQB 1*0502 и понижение частоты встречаемости антигена DQB 1*0201. У пациентов 1-й группы по сравнению с пациентами 2-й группы в локусе DQB1 чаще встречается антиген DQB 1*0501, а у пациентов 2-й группы чаще, чем у пациентов 1-й группы, встречается антиген DQB 1*0502. Нами был рассчитан относительный риск для каждого из определенных при тканевом типировании HLA-антигенов локусов А, В, DRB1, DQA1, DQB1 (таблицы 9, 10, соответственно).

Таблица 9

Показатели относительного риска (RR) развития патологии легких при обнаружении HLA-антигенов локуса А

Антигены HLA 1 группа (ХОБЛ) 2 группа (ПКЗ)

AI 1,02 2,02

А2 0,50 0,24

A3 0,69 0,69

А9 2,66* 2,02

А10 1,48 0,37

All 0,72 2,75*

А19 0,00 0,00

А28 0,59 0,67

В5 2,36 3,70*

В7 0,94 0,29

В8 1,02 1,08

В12 0,62 0,42

В13 0,65 1,40

В14 0,31 0,66

В16 3,63* 2,52*

В17 1,24 1,18

В18 0,74 0,00

В21 0,00 0,37

В22 1,05 1,93

В27 5,71* 4,66*

В35 1,50 2,12

В40 0,46 0,45

В41 3,80* 1,91

Примечание: * - достоверность различий с показателями здоровых доноров при

р<0,05.

Таблица 10

Показатели относительного риска (ЯИ.) развития патологии легких при обнаружении НЬА-антигенов локуса 011В1

Аллель 01?В1 1 группа (ХОБЛ) 2 группа (ПКЗ)

Ш1В1*01 4,59* 1,04

01*81*03(17) 7.72* 1,91

ОКВ1*04 0,75 4,38*

01?В1*07 1,29 0,68

01?В1 *08 1,07 0,63

ОИВ1*09 0,95 0,11

ОР:В1*]О 0,16 1,21

ОКВ1*11 5,86* 2,34

ОЯВ1*12 0,00 0,66

ОЯВ1*13 2,46 0,34

ОКВ1*14 2.74* 0,40

011В1*15 1.02 1,01

ОЯВ1*16 1,35 0,63

одА1*ою1 3,56* 1,31

ОдА1*ОЮ2 1,15 2,49*

БОА 1*0103 3,76* 1,47

ООА1*0201 0,96 0,40

ООА1*0301 1,03 4,66*

БОА 1*0401 0,00 2,79*

Од.А 1*0501 9,39* 0,56

ОдА 1*0601 - -

0(381*0201 3,97* 0,42

ОдВ 1*0301 2,60* 1.03

ИОВ 1*0302 1,52 0.64

одв1*озоз 1.94 0,70

одв 1*0401 2,74* 1,20

одв 1*0501 2,83 2,41

0дв1*0502 1,91 2,20

одв1*0503 1,35 1,00

одв 1*0601 2.56* 0,63

одвгобог 1.26 1,12

Примечание: * - достоверность различий с показателями здоровых доноров при р<0,05.

При анализе полученных результатов установлено, что риск развития хронической обструктивной болезни легких в случае присутствия в генотипе определенных НЬА-антигенов достоверно больше, чем в контрольной группе. При этом частота встречаемости и показатели относительного риска (Ш1) были следующими: для НЬА-антигенов специфичностей I класса А9 -36,11% (1111=2,66), В27 - 12,78% (1111=5,71), В41 - 8,89% (Ы1=3,80), В16 -11,11% (1111=3,63); для НЬА-антигенов специфичностей II класса ОКВ1*ОЭ (17) - 35,56% (КЯ=7,72); ЭГШИП - 39,44% (1Ж=5,86); ОЯВ1*01 - 29,44% (Ш1=4,59); ОрА 1*0501 -79,44% (Г<К=9.39), БОАРОЮЗ -29,44% (1*11=3,76), БОА 1*0101 -24,44% (1*11=3,56); 0(2В 1 *0201 -51,11% (Ш1=3,97), ОС)В 1*0401 - 4,44% (1Ж=2,74), БдВ1*0301 -35,56% (1*11=2,60), ОРВ1 *0601 -10,00% (Ш1=2,56).

Также было установлено, что риск развития пневмокониозов достоверно выше в случае присутствия в генотипе следующих HLA-антигенов: All, В27, В5, В16, DRB1*04, DQA1*0301, DQA1*0401. При этом частота встречаемости антигена и показатели относительного риска (RR) составили для HLA-антигенов специфичностей I класса: All - 20,0% (RR=2,75), В27 - 10,67% (RR=4,66), В5 - 18,67% (RR=3,70) и В16 - 8,00% (RR=2,52); а для HLA-антигенов специфичностей II класса: DRB1*04 -21,33% (RR=4,38); DQA1*0301 - 32,00% (RR=4,66), DQA1*0401 - 6,67% (RR=2,79) и DQA 1*0201 -42,00% (RR=2,49).

Для того, чтобы выбрать из ассоциированных с болезнью HLA-антигены, имеющие наибольшую силу ассоциации с заболеваниями легких, определялась величина атрибутивного риска (этиологической фракции FF (сила положительной HLA-ассоциации), вычисляемой в случае RR > 1, и первентивной фракции PF (сила отрицательной HLA-ассоциации), вычисляемой в случае RR < 1.

Таблица 11

Показатели атрибутивного риска (6) развития патологии легких при обнаружении ^А-антигенов локуса А

Антигены HLA 1 группа (ХОБЛ) 2 группа (ПКЗ)

EF PF EF PF

А1 0,003 0,003 0,152 .

А2 - 0,359* - 0,486*

A3 - 0,083 0,070

А9 0,236* 0,152 -

А10 0,101 0,127

АН - 0,024 0,127 -

А19 - -

А28 - 0,058 0,039

В5 0,074 - 0,136

В7 - 0,014 0,167

В8 0,003 - 0,014

В12 - 0,098 - 0,151

В13 - 0.020 0,023 -

В14 - 0,081 0,040

В15 _

В16 0,080 - 0.048 -

В17 0,021 - 0.017

В18 - 0,030

В21 - - 0,073

В22 0,003 - 0,051

В27 0,105 1 0.084 -

В35 0,090 0,183

В40 - 0.095 0,097

В41 0.066 - 0,022 -

Примечание: различия достоверны (р<0,05).

При сопоставлении значений относительного (RR) и атрибутивного (ô) рисков (этиологической и первентивной фракций) для каждой группы обследованных лиц в отдельности были получены результаты, которые позволяют отобрать из многочисленных отклонений от показателей здоровых доноров частоты встречаемости отдельных HLA-антигенов наиболее достоверные и статистически значимые с позиций научно-доказательной медицины. Рассчитанные показатели представлены в таблице 11 (локус А и В).

Высокие показатели этиологической фракции HLA-антигенов специфичностей I класса в группе пациентов с хронической обструктивной болезнью легких ассоциировались с антигеном А9 (EF = 0,236, RR = 2,66), следовательно, присутствие этой аллели в генотипе индивидуума значительно повышают риск развития хронической обструктивной болезни легких.

Среди HLA-антигенов специфичностей II класса наиболее высокий риск развития ХОБЛ был присущ носителям антигенов DQА 1*0501 (RR = 9,39) с показателем EF = 0,710, DQB1*0201 (RR=3,97) с показателем EF = 0,382, DRB 1*11 (RR=5,86) с показателем EF = 0,327 и DRB1*03 (17) с показателями Ril=7,72 и EF = 0,310. Значительный риск развития ХОБЛ был также присущ носителям антигенов DRB1*01 (EF = 0,230; RR=4,59), DQB 1*0301 (EF = 0,219; RR=2,60) и DQA1*0103 (EF = 0,216; RR = 3,76).

При анализе результатов пациентов 2-й группы было установлено, что риск развития ПКЗ достоверно выше в случае присутствия в генотипе индивидуума следующих HLA-антигенов специфичностей II класса: антигена DQA1*0102 (RR =2,49) с показателем EF = 0,252 и антигена DQA1*0301 (RR = 4,66) с показателем EF = 0,251. Следовательно, при наличии провоцирующих профессиональных этиологических факторов риска наличие этих аллелей в генотипе конкретного индивидуума повышает риск развития пневмоконпозов.

Анализ частоты HLA-аллелей, для которых установлена отрицательная ассоциация, показал, что только наличие у индивидуумов в генотипе антигена А2 с показателями относительного риска RR = 0,50 и первентивной фракции PF = 0,359 в группе ХОБЛ и того же антигена в группе ПКЗ с показателями RR = 0,24 и PF = 0,486 имеет значительное протективное (защитное) значение и снижают риск развития данных заболеваний даже при воздействии провоцирующих этиологических факторов (курение табака, профессиональные вредности). Рассчитанные показатели представлены в таблице 12 (локус DRB1, DQA1, DQB1).

Таблица 12

Показатели атрибутивного риска (5) развития патологии легких при обнаружении НЬА-антигенов II класса локуса ОЯВ1, 0()А1, 0(}В1

Антигены HLA 1 группа (ХОБЛ) 2 группа (ПКЗ)

EF PF EF PF

DRBl'Ol 0,230* - 0,004

DRB 1*03(17) 0,310* - 0,057

DRB1*04 - 0,015 0,165

DRB 1*07 0,047 - 0,053

DRB 1*08 0,003 - 0,015

DRB 1*09 - 0,003 0,052

DRB 1*10 - 0,028 0,007

DRB1 * 11 0.327* - 0,119

DRB1*12 - - 0,017

DRB1*13 0,172 - 0,093

DRB 1*14 0,028 - - 0,010

DRBl'lS 0,003 - 0,002 -

DRB1 * 16 0,014 - 0,015

DQA1*010I 0,176 ! 0,025

DQA1*0102 0.032 - 0,252*

DQA1*0103 0,216* - 0,044

DQA 1*0201 - 0,006 - 0,089

DQA 1*0301 0,003 - 0,251*

DQA 1*0401 - - 0,043 -

DQA 1*0501 0,710* - 0,129

DQA1*0601 - - - -

DQB 1*0201 0,382* 0,120

DQB 1*0301 0,219* - 0.006

DQB 1*0302 0,049 - 0,036

DQB 1*0303 0.073 - - 0,025

DQB1*0401 0,028 - 0,003

DQB1*0501 0,165 0,133

DQB 1*0502 0,050 - 0,065

DQB 1*0503 0,011 - 0 0

DQB 1*0601 0,061 „ 0,015

DQB 1*0602 0,064 - 0,029 -

Примечание: различия достоверны (р<0,05).

Учитывая полиморфизм и разную частоту выявления различных симптомов изучаемых заболеваний, возможно предположить, что конкретные HLA- антигены реализуют разные патогенетические механизмы развития клинических симптомов и, значит, отвечают за патогенез развития отдельного симптома. А снижение частоты встречаемости HLA- антигенов (таких, как А2; В14; В18; В21), напротив, предполагает угнетение тех или иных протективных механизмов, что также приводит к развитию той или иной симптоматики.

Наличие различных HLA- антигенов у индивидуумов предполагает

реализацию различных патогенетических механизмов развития заболеваний. Это приводит к развитию либо хронической обструктивной болезни легких, либо пневмокониоза, что предполагает возможность использования НЬА-типирования при индивидуальном анализе и прогнозе по развитию ХОБЛ и ПКЗ. Сходство генотипа в границах национальностей популяций предполагает использовать результаты НЬА- типирования не только при индивидуальном, но и при популяционном анализе, при прогнозе по развитию заболевания легких.

Полученные результаты указывают на обоснованность использования иммуногенетических методов исследования НЬА-антигенов специфичностей 1 и II класса, наряду с рентгенографией легких, оценкой функции внешнего дыхания с проведением проб с бронхолитиками и иммунологическими методами исследования, в программе предварительных и периодических медицинских осмотров для выявления индивидуальной чувствительности и прогностических рисков развития пневмокониозов и хронической обструктивной болезни легких.

Таким образом, примененный нами комплекс клинических, функциональных, иммунологических и иммуногенетических исследований дополняет данные по иммунопатогенезу и позволяет улучшить результаты диагностики и индивидуального прогноза при хронической обструктивной болезни легких и пневмокониозах от воздействия малофиброгенной промышленной аэрозоли.

Выводы:

1. Результаты клинических, функциональных и иммунологических методов обследования пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и пневмокониозами не позволяют проводить раннюю диагностику развития и определять характер течения этих заболеваний.

2. Результаты иммуногенетических методов обследования НЬА-антигенов специфичностей I и II классов у пациентов с ХОБЛ и ПКЗ позволяют улучшить результативность диагностики этих заболеваний: риск развития ХОБЛ достоверно больше в случае присутствия в генотипе НЬА-антигеиов I класса А9 (1Ш=2,66; 36,11%) и НЬА-антигенов II класса 0(ЗА1*0501 (Ш1=9,39; 79,44%), Э(ЗВ1*0201 (Ш1=3,97; 51,11%), ОЯВ1*11(Ш*=5,86; 39,44%) и ШШ1*03 (17) (Ю1=7,72; 35,56%), а риск развития ПКЗ достоверно выше в случае присутствия в генотипе индивидуума НЬА-антигенов специфичностей II класса 0(ЗА1*0102 (1111=2,49; 42,00%) и БС^А 1*0301 (Ш1=4,66; 32,00%).

3. Иммуногенетические исследования позволяют определять риск индивидуальной предрасположенности и резистентности к развитию ХОБЛ и

ПКЗ: частота развития обструктивных заболеваний легких даже при воздействии провоцирующих этиологических факторов (курение табака, профессиональные вредности) уменьшена у лиц с наличием в генотипе НЬА-антигена А2 (1111=0,50; РР= 0,36 - в группе пациентов с ХОБЛ; 1111=0,24; РР= 0,49 - в группе пациентов с ПКЗ).

4. Наличие в генотипе человека НЬА-антигена В16 увеличивает риск развития ХОБЛ и ПКЗ в 3,6 и 2,5 раза, соответственно, а для антигена В27 - в 5,7 и 4,7 раза, соответственно. Учитывая, что при ХОБЛ атрибутивный риск для НЬА-антигенов В16 и В27 равен 0,08 и 0,11, а при ПКЗ - 0,05 и 0,08, соответственно, можно сделать заключение о том, что данные антигены увеличивают риск развития заболеваний легких не индивидуально, а, вероятно, за счет образования двух- или трёхлокусного сочетания с невыявленными антигенами при положительной величине неравновесного сцепления аллелей.

5. Оценка результатов иммуногенетического исследования показала отдельные достоверные общие изменения при ХОБЛ и ПКЗ: повышение выявления НЬА-антигенов I класса А9 (36,1% и 30,0%), В5 (12,8% и 18,7%); В15 (15,0% и 6,0%, в группе контроля НЬА-антиген В15 не был обнаружен), В16 (11,1% и 8,0%); В27 (12,8% и 10,7%). Поскольку эти антигены совместимости необходимы для презентации антигенов, возникающих в клетках организма человека, и участвуют в активации Т-лимфоцитотоксических (Т- СЭ8+) клеток, можно считать, что клеточный иммунный ответ у пациентов с хронической обструктивиой болезнью легких и пневмокониозом существенных различий не имеет.

6. С увеличением возраста пациентов ухудшаются показатели качества жизни: в группе больных старше 50-ти лет все показатели достоверно ниже, чем у молодых респондентов.

Практические рекомендации:

1. Результаты индикации спектра антигенов НЬА-системы I и II класса у здоровых жителей Ульяновской области могут быть использованы при проведении дальнейших исследований взаимосвязи различных заболеваний легких с наличием определенных НЬА-антигенов. Целесообразно использование НЬА-типирования не только при индивидуальном, но и при популяционном анализе и прогнозе развития обструктивных болезней легких различной этиологии.

2. Полученные результаты указывают на обоснованность и эффективность использования иммуногенетических методов исследования НЬА-антигенов специфичностей I и II класса в программе предварительных и периодических медицинских осмотров для выявления индивидуальной

чувствительности и прогностических рисков развития пневмокониозов и хронической обструктивной болезни легких.

3. Для оценки качества жизни пациентов с хронической обструктивной болезнью легких необходимо использовать русскоязычную версию специального вопросника «SGRQ - вопросник Госпиталя Святого Георгия», результаты которого позволяют определить, как симптомы заболевания и лечение влияют на физическое, социальное и эмоциональное благополучие больного.

4. При амбулаторном наблюдении пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и пневмокониозами целесообразно участие врача аллерголога-иммунолога с оценкой предложенных в работе показателей гуморальных факторов иммунитета, элиминационных механизмов и коррекцией лечебной программы и возможным применением иммунотропных препаратов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Особенности клинической картины при тяжелой хронической обструктивной болезни легких / M.JI. Штейнер, A.B. Жестков, Е.В. Брыляева // Научно-практический рецензируемый журнал «Клиницист» -2011,-№4.-С. 26-29.

2. Иммуногенетнческая характнристнка заболеваний легких / Е.В. Брыляева // Аспиранский вестник Поволжья. - Самара. - 2011. - № 1-2. - С. 183-188.

3. Иммунологические аспекты при патологии легких / Е. В. Брыляева, Н. Н. Крюков, А. В. Жестков //Молодой ученый. — 2011. — №1. — С. 243-244.

4. Некоторые аспекты диагностики заболеваний легких / M.J1.Штейнер, С.А. Блашенцева, A.B. Жестков, Е.В. Брыляева, М.С. Устинов. А.Д. Протасов // Фундаментальные исследования. - 2011. - №9. - С. 163-169.

5. Вопросы лечения тяжелой хронической обструктивной болезни легких / М.Л. Штейнер, A.B. Жестков, М.С.Устинов, Е.В. Брыляева, Е.В. Паравина, А.Д. Протасов // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2011. - Том 13 (39) № 1 (7). - С. 1767-1769.

6. Взаимосвязь HLA-антигенов локуса А и В у больных с профессиональной патологией легких и хронической обструктивной болезнью легких / А.И. Косов, Е.В. Брыляева // Материалы 45-й межрегиональной научно-практической конференции. - Ульяновск. - 2010. -С. 812-814.

7. Заболеваемость хронической обструктивной болезнью легких и профессиональных заболеваний легких в Ульяновской области / Е.В.

Брыляева И Материалы 45-й межрегиональной научно-практической конференции. - Ульяновск. - 2010. - С. 878- 880.

8. Структура этиологической принадлежности бронхообструктивного синдрома по данным экстренной госпитализации / М.Л.Штейнер, A.B. Жестков, А.Д. Протасов, Е.В. Брыляева, A.B. Данилин, А.Ю. Кибардин // Сборник трудов XXI Национачьного Когресса по болезням органов дыхания. -Уфа.-2011.-С. 105-106.

9. Определение уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови у пациентов с обструктивными заболеваниями легких как первичный диагностический признак выявления заболевания / Е.В. Брыляева, A.B. Жестков, М.Л. Штейнер // Сборник трудов XXI Национального Когресса по болезням органов дыхания. - Уфа. - 2011. - С. 391.

10. Значение оценки иммунного статуса в пульмонологии / A.B. Жестков, В.В. Кулагина, А.Д. Протасов, Е.В. Брыляева, Р.Я. Сабитова, А.К. Писменный // Сборник трудов XXI Национального Когресса по болезням органов дыхания. - Уфа. - 2011. - С. 134.

11. HLA- типирование больных с патологией легких / Е.В. Брыляева, A.B. Жестков, H.H. Крюков // Сборник трудов XXI Национального Когресса по болезням органов дыхания. - Уфа. - 2011. - С.134 - 135.

12. Взаимосвязь содержания иммуноглобулинов у больных с хронической обструктивной болезнью легких и профессиональными заболеваниями легких / Е.В. Брыляева // Сборник статей Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы трансфузпологии и клинической медицины». -Киров.-2010.-С. 311-313.

13. Иммуногенетические особенности хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и профессиональных заболеваний легких / М.Э. Хапман, H.H. Крюков, Е.В. Брыляева // Материалы 46-й межрегиональной научно-практической конференции. - Ульяновск. - 2011. - С. 643.

14. Распространенность заболеваний легких (ХОБЛ и ПКЗ) в Ульяновской области / Е.В. Брыляева // Сборник статей Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины». - Киров. - 2010. - С. 313-314.

15. HLA- антигены локуса А и В у больных с пневмокониозами и хронической обструктивной болезнью легких / А.И. Косов, Е.В. Брыляева // Сборник статей Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины». - Киров. - 2010. - С. 335-336.

16. Определение уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови у пациентов с обструктивными заболеваниями легких и у доноров, как у контрольной группы / Е.В.Брыляева, Н.Н.Крюков, А.В.Жестков // Материалы межрегиональной научно-практической конференции с

международным участием «Актуальные вопросы хирургической гепатологии, гастроэнтерологии и трансфузиологии». - Киров. - 2011. - С. 39-41.

17. Иммуногенетические исследования хронической обструктнвной болезни легких / Е.В. Брыляева, H.H. Крюков, A.B. Жестков // Практическая медицина. - Казань. - 2011. - Лг° 3 (51). - С. 55- 57.

18. Прогнозирование риска развития патологии легких на основании генотипирования HLA-антигенов локусов А и В / Е.В. Брыляева, A.B. Жестков, H.H. Крюков // Вестник Уральской медицинской академической науки. -№ 2/2 (35). - Челябинск. - 2011. - С. 107-108.

19. Полиморфизм HLA-генов II класса локусов DQ и DR у больных с обструктнвными заболеваниями легких / Е.В. Брыляева, H.H. Крюков, A.B. Жестков // Вестник Уральской медицинской академической науки. - № 2/2 (35). - Челябинск. - 2011. - С. 108-109.

20. HLA-гены - маркеры, имеющие патогенетическое значение при обструктивных заболевания легких / М.Э. Хапман, H.H. Крюков. Е.В. Брыляева // Вестник гематологии. - 2011. - Том VII. -№4. - С. 68.

Список использованных в автореферате сокращений:

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения ИФА - иммуноферментный анализ КЖ - качество жизни

МОС 25 (MEF25) - максимальная объёмная скорость в момент выдоха 25% форсированной жизненной емкости легких

МОС 25-75 (MEF25-75) - максимальная объёмная скорость в интервале от 25% до 75% форсированной жизненной емкости легких МОС50 (MEF50) - максимальная объёмная скорость в момент выдоха 50% форсированной жизненной емкости легких

МОС75 (MEF75) - максимальная объёмная скорость в момент выдоха 75% форсированной жизненной емкости легких

ОФВ1 (FEV 1) - объём форсированного выдоха за первую секунду ОФВ1/ФЖЕЛ (FEV1/FVC) - модифицированный индекс Тиффно ФЖЕЛ (FVC) - форсированная жизненная емкость легких ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких ПКЗ - пневмокониоз

ВДС - вязкостное дыхательное сопротивление

ECCS - Европейское сообщество Угля и Стали

GOLD - Глобальная инициатива по обструктивным болезням легких

PEF- пиковая скорость форсированного выдоха

Ig — иммуноглобулин

Подписано в печать 05.05.2012. Формат 60х84/16. Усл. печ. л. 1,63. Тираж 100 экз. Заказ 416. Типография «Арт-Бюро», 432011, г. Ульяновск, ул. Радищева, 39.

 
 

Оглавление диссертации Брыляева, Елена Владимировна :: 2012 :: Самара

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Хроническая обструктивная болезнь легких и пневмокониозы: эпидемиология, общая характеристика.

1.2. Патогенетические механизмы развития ХОБЛ в зависимости от иммунных механизмов воспаления и некоторых факторов окружающей среды.

1.3. Современные аспекты патогенеза обструктивных заболеваний легких.

1.4. Участие НЬА-системы в регуляции иммунного ответа. Иммунологические и иммуногенетические исследования при профессиональных и хронических обструктивных заболеваниях легких.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Клинические критерии исследуемых групп.

2.2. Исследование легких рентгенологическим методом

2.3. Пневмотахометрические методы исследования.

2.4. Иммунологические методы исследования.

2.5. Иммуногенетические исследования.

2.6. Методы статистической обработки.

Глава 3. Материалы собственных исследований

3.1. Результаты клинических, функциональных и статистических исследований и опросов.,.

3.2. Результаты исследований отдельных показателей иммунного статуса.

3.3. Результаты иммуногенетических исследований НЬА-антигенов у контрольной группы (НЬА-специфичностей I класса у здоровых доноров г.Ульяновска).

3.4. Результаты проведения иммуногенетических исследований НЬАантигенов

 
 

Введение диссертации по теме "Пульмонология", Брыляева, Елена Владимировна, автореферат

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) -распространенное заболевание во всем мире, являющееся одной из основных причин нетрудоспособности, инвалидности, значительно снижающее качество жизни пациентов ХОБЛ. Занимает четвертое место среди причин смерти в промышленно развитых странах. Причем актуальность этой проблемы возрастает с каждым годом: если за последние десятилетия общая смертность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний снижается, то смертность от ХОБЛ выросла на 28% (Айсанов З.Р., Кокосов А.Н., Овчаренко С.И.,Хмелькова Н.Г., Цой А.Н., Чучалин А.Г., Шмелев Е.И. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа, 2001; Дронова О.И., 2007; Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа, 2010 год).

Точно определить распространенность ХОБЛ затруднительно в связи с существовавшей многие годы терминологической неопределенностью, но, по данным некоторых исследований этот показатель колеблется от 10% до 30%. В США ХОБЛ страдает около 14 млн. человек, в Великобритании - 900 тыс. человек (а еще у 450 тысяч ХОБЛ имеется, но не диагностирована) (Косова Е.В., 2009; Rudolf M., Bellamy D., Scullion J., Thomas M., 2001), в России - 11 млн. (хотя в соответствии с официальной медицинской статистикой - около 1 млн.) (Дронова О.И., 2007; Косова Е.В., 2009). Главный фактор риска (80-90 % случаев) — курение. Показатели смертности от ХОБЛ среди курильщиков максимальны, у них быстрее развивается обструкция дыхательных путей и одышка (Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа, 2010 год).

В крупном промышленном центре, каким являются города Самара, Ульяновск, сосредоточено много промышленных предприятий и автотранспорта. Особенностью при ХОБЛ является воздействие выхлопных газов автотранспорта (оксид азота, оксид серы и другие) и промышленных аэрозолей, если предприятие располагается рядом с жилой зоной. Указанные факторы вносят свой вклад в патогенез ХОБЛ, делают течение заболевания более тяжелым с частыми обострениями.

Главный комплекс гистосовместимости человека играет важную роль в формировании иммунного ответа. Ранее было определено, что наличие в генотипе человека некоторых антигенов гистосовместимости 1 и 2 классов изменено (увеличено или понижено) при различных патологических состояниях. На основании полученных результатов иммуногенетического типирования делались утверждения о большей вероятности развития определенного заболевания и характера его течения у человека (Хаитов P.M., 2001; Черешнев В.А., 2005). Гены системы HLA кодируют антигены этой системы. Концепция, связанная с иммуногенетическим типированием и развитием патологических процессов в разных органах и системах организма, развивалась в нашей стране академиком РАН и РАМН, профессором РМ.Хаитовым; профессорами Л.П.Алексеевым, В.В.Яздовским, оказалось предельно продуктивным в научном плане не только для определения HLA-профиля у представителей различных наций и популяций, но и для значительного дополнения представлений об иммунопатогенезе болезней различной этиологии, об особенностях регуляции иммунного ответа.

Отдельные данные по HLA - типированию у лиц с обструктивной болезнью легких и пневмокониозами (ПКЗ) очень противоречивы, поэтому необходимо продолжение иммуногенетических исследований (HLA антигены I и II класса) при дальнейшем изучении обструктивных заболеваний органов дыхания как инфекционной, так и профессиональной этиологии.

Цель работы

Оптимизация диагностики хронической обструктивной болезни легких и пневмокониозов на основе анализа взаимосвязи клинических проявлений с иммуногенотипом больных и оценки возможности использования иммуногенетических маркеров для прогнозирования риска развития заболеваний.

Задачи исследования

1. Оценить значение использования для ранней и дифференциальной диагностики показателей клинических, функциональных и иммунологических методов обследования пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и пневмокониозами.

2. Определить возможность использования данных тканевого типирования НЬА-антигенов I и II класса для выявления генетических маркеров хронической обструктивной болезни легких и пневмокониозов.

3. Проанализировать возможность использования данных тканевого типирования для выявления генетических маркеров риска развития заболеваний легких - хронической обструктивной болезни легких и пневмокониозов.

4. Определить общие антигены НЬА I и II класса как маркеры предрасположенности к обструктивным болезням легких профессионального и другого генеза.

5. Оценить показатели качества жизни пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в зависимости от возраста и пола.

Научная новизна

Нами по результатам проведенного тканевого типирования выявлены особенности профиля НЬА-антигенов 1 и 2 классов главного комплекса гистосовместимости среди русского населения г.Ульяновска. Полученные результаты особенностей распределения антигенов НЬА-системы крупного промышленного центра Среднего Поволжья целесообразно использовать для возможных дальнейших сравнительных иммуногенетических исследований. Определен спектр НЬА-антигенов при хронической обструктивной болезни легких и пневмокониозах, который служит основанием для выделения групп риска по развитию осложнений при данной патологии.

Поскольку система гистосовместимости обеспечивает презентацию антигенов клеткам иммунной системы организма человека и участвует в активации Т-лимфоцитотоксических (Т- СБ8+ клеток), можно считать, что клеточный иммунный ответ у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и пневмокониозом существенных различий не имеет. Эти положения дополняют схемы иммунопатогненеза при заболеваниях легких.

Примененный в диссертации набор клинических, функциональных, иммунологических и методов тканевого типирования позволяет уточнить взаимосвязь клинических проявлений хронической обструктивной болезни легких и пневмокониозов с НЬА-профилем больных, а также оценить с позиций научно-доказательной медицины возможности использования иммуногенетических маркеров для прогнозирования риска возможного развития заболеваний.

При проведение отбора на работы, связанные с интенсивным действием пылевых частиц различной степени фиброгенности, предлагается использовать некоторые иммунологические и иммуногенетические параметры.

Практическая значимость

Установление спектра НЬА-антигенов при хронической обструктивной болезни легких и пневмокониозах и выявление взаимосвязи установленных генетических маркеров с иммунологическими и клинико-функциональными особенностями течения этих заболеваний позволяет обосновать и использовать иммуногенетические методы обследования в качестве критериев как для определения предрасположенности к развитию заболеваний легких, так и для разработки индивидуального прогноза пациентов с пневмокониозами и хронической обструктивной болезнью легких.

Практическое значение результатов проведенного диссертационного исследования связано с расширением диагностических возможностей хронической обструктивной болезни легких и пневмокониозов от воздействия малофиброгенных промышленных аэрозолей.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разнообразие симптоматики хронической обструктивной болезни легких и пневмокониозов не позволяет осуществлять индивидуальный прогноз развития осложнений и раннюю диагностику этих заболеваний, основываясь на данных клинических и функциональных методов обследования.

2. Использование методов HLA-типирования позволяет выявлять предрасположенность или устойчивость индивидуумов к развитию хронической обструктивной болезни легких, пневмокониозов от воздействия малофиброгенной пыли при предварительных обследованиях и определять индивидуальный прогноз с возможным развитием осложнений при отборе сотрудников на производства с воздействием профессиональных вредностей.

3. Оценка результатов иммуногенетического исследования показала отдельные достоверные общие изменения при ХОБЛ и ПКЗ: повышение выявления HLA-антигенов I класса А9, В5, В15, В16, В27. Поскольку факторы гистосовместимости участвуют в презентации антигенов, поступающих в организм человека, и участвуют в активации Т-лимфоцитотоксических CD8+ клеток, можно считать, что клеточный иммунный ответ у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и пневмокониозом существенных различий не имеет.

4. Результаты иммуногенетического типирования у доноров различных национальных популяций г.Ульяновска могут быть основой для дальнейшей разработки концепции взаимосвязи заболеваний легких и индикацией отдельных антигенов системы HLA.

Внедрение

Разработанный комплекс лабораторных исследований у больных с хронической обструктивной болезнью легких и пневмокониозами используется в отделении аллергологии и пульмонологии клиник Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Ряд положений теоретического и практического характера, сформулированных в диссертации, включены в курс практических занятий по клинической иммунологии на кафедре общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации для студентов и слушателей последипломного образования.

Апробация материалов диссертации

Основные положения и результаты работы доложены и обсуждены во время работы 45-й и 46-й межрегиональной научно-практической конференции врачей Ульяновской области (Ульяновск, 2010, 2011), на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (Киров, 2010), Межрегиональном форуме «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии - междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2010), XX и XXI Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2010, Уфа 2011), совместном научном заседании кафедр внутренних болезней, общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России (Самара, 29 марта 2012 года).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, из них 7 в журналах из перечня ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 126 страницах, содержит 15 таблицы, 9 рисунков. Она состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования и статистической обработки полученных результатов», 4 глав собственных результатов исследований, заключения. Список литературы включает 266 источников (187 отечественных и 78 зарубежных).

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинические и иммунологические особенности хронической обструктивной болезни легких в крупном промышленном центре"

4.2.ВЫВОДЫ:

1. Использование только клинических, функциональных и иммунологических методов обследования пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и пневмокониозами не позволяет проводить раннюю диагностику развития и определять характер течения этих заболеваний.

2. Данные иммуногенетических методов обследования HLA-антигенов специфичностей I и II классов у пациентов с ХОБЛ и ПКЗ позволяют улучшить результативность диагностики этих заболеваний: риск развития ХОБЛ достоверно выше в случае присутствия в генотипе HLA-антигенов I класса А9 с показателем относительного риска 2,66 и HLA-антигенов II класса DQA1*0501, DQB1*0201, DRB1*11 и DRB1*03 (17) с показателями относительного риска: 9,39,3,97, 5,86 и 7,72, соответственно; а риск развития ПКЗ достоверно выше в случае присутствия в генотипе индивидуума HLA-антигенов специфичностей II класса DQA1*0102 (RR=2,49) и DQA1*0301 (RR=4,66).

3. Иммуногенетические исследования позволяют определять риск индивидуальной предрасположенности и резистентности к развитию ХОБЛ и ПКЗ: частота развития обструктивных заболеваний легких даже при воздействии провоцирующих этиологических факторов (курение табака, профессиональные вредности) уменьшена у лиц с наличием в генотипе НЬА-антигена А2 (1111=0,50; РБ= 0,36 - в группе пациентов с ХОБЛ; Ш1=0,24; РБ= 0,49 - в группе пациентов с ПКЗ).

4. Наличие в генотипе человека НЬА-антигена В16 увеличивает риск развития ХОБЛ и ПКЗ в 3,6 и 2,5 раза, соответственно, а для антигена В27 - в 5,7 и 4,7 раза, соответственно. Учитывая, что при ХОБЛ атрибутивный риск для НЬА-антигенов В16 и В27 равен 0,08 и 0,11, а при ПКЗ - 0,05 и 0,08, соответственно, можно сделать заключение о том, что данные антигены увеличивают риск развития заболеваний легких не индивидуально, а, вероятно, за счет образования двух- или трёхлокусного сочетания с невыявленными антигенами при положительной величине неравновесного сцепления аллелей.

5. Оценка показателей клеточных факторов иммунитета выявила следующие особенности: при средне-тяжелом течении хронической обструктивной болезни легких значительно увеличена экспрессия на лимфоцитах рецептора СБ22+. Этого не отмечается при пневмокониозах. Содержание СТ)25+ лимфоцитов в периферической крови умеренно увеличено при пневмокониозах. Было установлено, что по уровню СБ95+ клеток существенных различий с группой контроля при изучаемых заболеваниях легких не отмечено.

6. С увеличением возраста пациентов с хронической обструктивной болезнью легких ухудшаются показатели качества жизни: в группе больных старше 50-ти лет все параметры достоверно ниже, чем у молодых респондентов.

4.3. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Результаты иммуногенетического типирования у доноров г.Ульяновска могут быть использованы при проведении исследований взаимосвязи различных заболеваний легких с наличием определенных НЬА-антигенов. Целесообразно использование НЬА-типирования не только при

97 индивидуальном, но и при популяционном анализе, а также для прогноза развития обструктивных болезней легких различной этиологии и их течения.

2. По результатам проведенного нами определения основных параметров качества жизни у больных с ХОБЛ, с учетом выявленных возрастных изменений по отдельным шкалам вопросника Госпиталя Святого Георгия, можно сделать заключение о целесообразности его использования при указанном заболевании для оценки степени его влияния на жизнедеятельность пациента, его физическую и социальную адаптацию не только при стабильном течении, но и при развитии обострений.

3. При установлении диагноза у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и пневмокониозами мы рекомендуем применять предложенные в нашей работе отдельные показатели клеточных и гуморальных факторов иммунитета.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Брыляева, Елена Владимировна

1. Абелев Г.И. Основы иммунитета / Г.И. Абелев // СОЖ. 1996. -№5. С.-4-10.

2. Авдеев С.Н. Обострение ХОБЛ: значение инфекционного фактора и антибактериальная терапия. Русский медицинский журнал: РМЖ. 2003.-Т. 11 ,N22.-C. 1205-1211.

3. Авдеев С.Н. Легочная гиперинфляция у больных хронической обструктивной болезнью легких. // Пульмонология. 2006. - № 5. - С. 82-87.

4. Авдеев С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких как системное заболевание / С.Н. Авдеев // Пульмонология. - 2007. - №2. - С. 104112.

5. Авраменко Л.П. Хроническая обструктивная болезнь легких у женщин (клинико функциональная характеристика, особенности ассоциированной патологии): Дис. канд. мед. наук. - Тюмень, 2009. - 141 с

6. Агаджанян H.A. Общественное и профессиональное здоровье и промышленная экология / H.A. Агаджанян, П.С. Турзин, И.Б. Ушаков // Медицина труда и промышленная экология. 1999. - № 1. - С. 1-9.

7. Айвазян С.А. Прикладная статистика и основы эконометрики / С.А. Айвазян, B.C. Мхитарян. М., 1998 - С. 10-22.

8. Айсанов З.Р., Кокосов А.Н., Овчаренко С.И. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа. Рус. мед. журн., 2001.-№9(1).-С. 9-32.

9. Алексеев Л.П. Ассоциированная с HLA предрасположенность к заболеваниям и некоторые механизмы ее реализации / Н.М. Хаитов, В.В. Яз-довский // Вестн. АМН СССР. 1988. - № 5. - С. 30-38.

10. Алексеев С.В., Пивоваров Ю.П. Экология человека. М.: ГОУ ВУНМЦМЗРФ; 2001.

11. Алексеев Л.П. и соавт. Тканевая совместимость донора и реципиента при трансплантации органов необходимость или фантом? // Иммунология. - 2011. - № 4. - С. 172-176.99

12. Алексеева О.Г. / Иммунология экспериментальных пневмокониозов // Пневмокониоз: патогенез и биологическая профилактика. -Екатеринбург, 1995.- С. 103-138.

13. Анаев Э.Х., Чучалин А.Г. Конденсат выдыхаемого воздуха в диагностике и оценке эффективности лечения болезней органов дыхания. // Пульмонология. 2006. - № 4. - С. 12-13.

14. Антипина А.Н. Особенности клинико-лабораторных проявлений хронической обструктивной болезни легких у больных с ожирением различной степени : диссертация . кандидата медицинских наук.- Тюмень, 2011.- 116 с.

15. Антонов Н.С., Стулова О.Ю., Зайцева О.Ю. Эпидемиология, факторы риска, профилактика. // Хроническая обструктивная болезнь легких. М, 1998.-С. 66-82.

16. Антонов Н.С. Хронические обструктивные заболевания лёгких: распространенность, диагностика, лечение и профилактика: Автореф. дис. доктора мед. наук,- Москва.- 2002. 46 с.

17. Антонов Н.С. Эпидемиология бронхолегочных заболеваний в России. // Пульмонология. 2006. - № 4. - С. 83-88.

18. Артамонова В.Г. Актуальные проблемы диагностики и профилактики профессиональных заболеваний // Медицина труда и промышленная экология. 1996. - № 5. - С. 4-6.

19. Артамонова В.Г. Пневмокониозы / В.Г. Артамонова, Ю.И. Верткий // Руководство по пульмонологии / Под ред. Н.В.Путова, Г.Б.Федосеева. -Москва: Медицина, 1984. С. 234-248.

20. Афанасьев Ю.И. Иммуногенстический спектр распределения антигенов НЬА А, В, С-локусов в таджикской популяции / Афанасьев Ю.И., Яздовский В.В., Кадырова Р.Т. // Иммунология. 1995. - № 6. - С. 23-26.

21. Бабанов С. А. Клинико иммунологические особенности, факторы риска и прогнозирования течения хронической обструктивной болезни легких в крупном промышленном центре среднего Поволжья. Дис.100доктора мед. наук. Самара, 2008. - 269 с.

22. Баранов В.В. Оптимизация диагностики и лечения миастении (клинико-иммуногенетические исследования) : диссертация . кандидата медицинских наук.- Санкт-Петербург, 2003.- 186 с.

23. Биличенко Т.Н. Методологические методы оценки влияния качества атмосферного воздуха на формирование болезней органов дыхания у населения. Пульмонология. 2006. - № 4. — С. 94-102.

24. Болдырева М.Н. HLA-генетическое разнообразие населения России и СНГ. I. Русские. / Болдырева М.Н., Алексеев Л.П., Хаитов P.M. и др. // Иммунология. 2005. Т. - 26 (5). - С. 260-263.

25. Болдырева М.Н. Распределение аллелей гена DRB1 *04 среди здоровых представителей 7 популяционных групп, проживающих в России / Болдырева М.Н., Грудакова Е.Г., Гуськова И.А. // Иммунология. 2000. - № 6.-С. 12-15.

26. Болдырева М.Н. HLA-генетическое разнообразие населения России и СНГ.Ш. Народы Евразии. / Болдырева М.Н., Гуськова И.А., Богатова О.В. // Иммунология. 2006. - № с. 324-329.

27. Болезни органов дыхания: Руководство для врачей /Под ред. Н.Р.Палеева. М: Медицина, 1990. - Т. 4. - 624с.

28. Бондаренко А. Л. HLA и болезни Киров: Логос,- 1999- 193с.

29. Борисова A.M. Иммуногенетические исследования у больных пневмокониозами / A.M. Борисова, Е.А. Мелькова, И.С. Полянская // Терапевтический архив. 1991. - N3. - С. 115-116.

30. Бородулин Б.Е. Патогенетические и клинико-иммунологические особенности заболеваний легких профессиональной и инфекционной этиологии. Дис. доктора мед. наук. Самара, 2003. - 269 с.101

31. Васильева О.С. Воздействие факторов окружающей среды и хроническая обструктивная болезнь легких / О.С. Васильева // Пульмонология: избран, вопр. -2003.-№6.-С. 1-4.

32. Величковский Б.Т. Основные патогенетические механизмы заболеваний легких профессиональной этиологии. Часть I. //Медицина труда и промышленная экология. 1998. - № 10. - С.28-38.

33. Величковский Б.Т. «Экологическая пульмонология (роль свободнорадикальных процессов)», Екатеринбург, 2003. С. 1-6.

34. Власов В.В. Введение в доказательную медицину / В.В. Власов // М: «Медиасфера».- 2001. 392 с.

35. Волков И.К. Хроническая обструктивная болезнь легких: взгляд педиатра. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология, 2006. №2 (21). - С. 2-5.

36. Воробьев A.A., Быков A.C., Караулов A.B. Иммунология и аллергология. // Атлас. Москва. - 2006. - С. 17-80.

37. Вострикова Е.А., Багрова JI.O., Осипов А.Г. и соавт. Клинико-функциональные параллели и скрининг ХОБЛ в условиях промышленного региона. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология № 1. — 2005.- С. 4448.

38. Гаджиев A.C. // Научная конференция молодых ученых России: Тезисы докладов. Москва, 1994. - С. 33-34.102

39. Гамбарян М.Г., Дидковский H.A., Калинина A.M. и соавт. Факторы риска хронической обструктивной болезни, их взаимосвязь и прогностическое значимость. // Пульмонология. — 2006: № 3. С. 72-76.

40. Герасимов Л.А. Ранняя рентгенодиагностика пневмокониозов / JI.A. Герасимов, A.A. Лапушкин, В.В. Щетинин // Вестник рентгенологии и радиологии. 1990. - № 5-6. - С. 55.

41. Глазистов A.B. Кпинико-функциональные особенности и экономическая эффективность фармакотерапии различных форм профессионального бронхита: Дис. канд. мед. наук. Самара, 2009. - 170 с.

42. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких/ Пер. с англ. под ред. Чучалина А.Г.- М: «Атмосфера». 2003. - 96 е., ил.

43. Гноевых В.В. Хроническая обструктивная болезнь легких. // Учебно- методический комплекс. — Ульяновск. 2006. - 82 с.

44. Гребнева И.В, Авраменко Л.В., Кпочкова С.И. Распространенность хронической обструктивной болезни легких среди военнослужащих. // Современные проблемы медицинской науки и практики. Челябинск 2006. - С.111-113.

45. Гриппи М.А. Патофизиология легких. М: «Бином».- 1999. 508 с.

46. Губернский Ю.Д., Калинина Н.В., Мельникова Ф.И. Эколо-гигиеническая оценка влияния факторов внутрижилищной среды на аллергизацию населения. Гигиена и санитария. 1998. - №4. - С. 50-54.

47. Гуревич М.В., Гуревич К.Г. Современные подходы к терапии хронической обструктивной болезни легких. // Фарматека. 2004. - № 5. - С. 12-14.

48. Гурылева М.Э. Качество жизни при оценке состояния больных с патологией органов дыхания / М.Э. Гурылева, A.A. Визель, Л.В. Кузнева // Казанский медицинский журнал. 2002. - Том 83. - № 4. - С. 294297.

49. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа в распознаванииюзпатологических процессов. М.: Медицина, 1990. С. 3-55.

50. Девальд И.В. Иммуногенетическая характеристика ревматоидного артрита и HLA-генетический профиль башкирской популяции Южного Урала : диссертация . кандидата медицинских наук. Челябинск, 2006.- 130 с.

51. Дельвиг A.A., Робинсон Д.Г., Семенов Б.Ф. Клеточные и молекулярные основы презентации антигенов. Медицина. 2004. С. 119-124.

52. Дидковский H.A., Дворецкий Л.И. Наследственные факторы и местная защита при неспецифических заболеваниях легких. Москва, 1990. -С. 224.

53. Доказательная медицина. Научно-обоснованная медицинская практика: Монография / Г.П. Котельников, A.C. Шпигель. Самара: Сам ГМУ.-2000.- 116 с.

54. Донец И.К. Влияние пылевой нагрузки на развитие пневмокониоза у проходчиков угольных шахт Донбасса // Гиг. труда и проф. заболевания. -1986.-№ 2.-С. 10-12.

55. Дранник Г.Н., Дизик Г.М. Генетические системы крови человека и болезни. Киев, 1990. - С. 3-45.

56. Дронова О.И. Хроническая обструктивная болезнь легких: акцент на муколитики // РМЖ. 15. - № 18. - 2007.

57. Жестков A.B. Иммунологические изменения при пылевой патологии легких // Гигиена и санитария. 2000. - № 6. - С.30-33.

58. Жестков A.B. Клинико-иммунологические особенности диагностики и прогнозирования течения пневмокониозов: Дис. . канд. мед. наук. Самара, 1995. - 113 с.

59. Жестков A.B., Косарев В.В. Пылевые заболевания легких: особенности клинических и иммунологических проявлений, рациональная фармакотерапия, Самара.-2000.-С. 32.

60. Жестков A.B. Клинические и иммунологические проявления пылевых заболеваний лёгких: Автореферат диссертации на соискание степени доктора мед. наук. Самара. - 2000. -32 с.

61. Жестков A.B., Корымасов Е.А., Суздальцев A.A., Устинов М.С., Кулагин O.JI, Штейнер M.JI. Диагностика и лечение инфекционных заболеваний органов дыхания / Уч. пособие. Самара: СамГМУ. — 2005. — 104 с.

62. Замятина О.В. Социально-гигиеническая характеристика заболеваемости и инвалидности, принципы медико-социальной экспертизы и реабилитации при хронических неспецифических заболеваниях легких. Автореф. дис. .канд.мед.наук. -М.; 2002.

63. Зарембо И.А. Хроническая обструктивная болезнь легких: распространенность и смертность // Аллергология. 2006. - №1.

64. Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика. М.: Москва, 1983. -С.133-149.

65. Земсков A.M., Земсков В.М., Караулов A.B. Клиническая иммунология. 2008. - 432 с.

66. Ибакова Н.И., Виннер М.Г. Рентгенодиагностика заболеваний органов дыхания. М.: Медицина, 1987. - 640 с.

67. Игнатова Г.Л. Состояние иммунного статуса у больных хроническим бронхитом. М: ЗАО "БИНОМ"; 1998. С. 42-48.

68. Игнатова Н.К. Особенности спектра HLA антигенов I и II класса при профессиональных заболеваниях легких: Дис. . канд. мед. наук. -Самара, 2007.- 113 с.

69. Иегер Л. Клиническая иммунология М.: Медицина, 1986. - Т. 1. -С.-196-272.

70. Измеров Н.Ф. Актуальные проблемы медицины труда и промышленной экологии (к 70-летию НИИ медицины труда РАМН) // Медицина труда и промышленная экология. 1994. - N 1. - С. 1-8.

71. Измеров Н.Ф. Профессиональные заболевания. Руководство для врачей. / Под ред. академика РАМН, проф. Н.Ф.Измерова // М.: Медицина, 1996.-Т. 2.-С. 4-130.

72. Измеров Н.Ф. Медицина труда в третьем тысячелетии //105

73. Медицина труда и промышленная экология. 1998. - № 6. - С. 4-9.

74. Измеров Н.Ф., Капцов В.А., Овакимов В.Г., Денисов Э.И. Концепция оценки профзаболеваний по категориям их риска и тяжести // Медицина труда.-1993 .-№9-10.-С. 1-3.

75. Измеров Н.Ф., Ткачев В.В. К вопросу об экономических последствиях нарушений гигиенических нормативов // Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1992. - № 11-12. - С. 1-4.

76. Измеров Н.Ф., Дуева JI.A., Милишникова В.В. Иммунологические аспекты современных форм пневмокониозов. // Мед. труда и пром. экология. 2000. - № 6. - С. 1-6.

77. Измеров Н.Ф., Каспаров A.A. Медицина труда. Введение в специальность. М. Медицина. 2002. - 392 с.

78. Илькович М.М., Игнатьев В.А. ХОБЛ: нозологическая форма или группа заболеваний/ М.М. Илькович, В.А. Игнатьев // Атмосфера. 2002. - № 1.-С. 27-28.

79. Кароли H.A. Влияние курения на развитие эндотелиальной дисфункции у больных хронической обструктивной болезнью лёгких / H.A. Кароли, А.П. Ребров // Пульмонология. 2004. - № 2. - С.70-75.

80. Качество жизни у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью лёгких / Под ред. Чучалин А.Г. — М.: Издательство «Атмосфера». -2004. 256 с.

81. Капишников, A.B. Радионуклеидная диагностика при пылевых заболеваниях легких: автореф. дис. .докт. мед. наук / A.B. Капишников. -Самара, 2004.-30 с.

82. Кацнельсон Б.А. Алексеева О.Г. и соавт. Пневмокониозы: патогенез и биологическая профилактика// Екатеринбург: УрОРАН, 1995. -328 с.

83. Клейнер А.И., Макотченко В.М., Набринский С.И. и др. Система , HLA-антигенов у больных пневмокониозами // Терапевтический архив.1992.-№1.-С. 100-102.

84. Клинические рекомендации. Пульмонология / под ред. А.Г. Чучалина. М.: ГЭОТ АР-Медиа, 2005. - С. 178-179.

85. Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких. / Под ред. Чучалина- М.: Издательство «Атмосфера», 2003. С. 50-51; 20-21.

86. Козлова О.С. Клинико-функциональные и иммунологические особенности бронхиальной астмы в сочетании с аллергическим ринитом у взрослых : диссертация . кандидата медицинских.- Самара, 2010.- 154 с.

87. Кокосов А.Н. Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких: особенности клинической картины, клинико-функциональная характеристика и принципы лечения / А.Н. Кокосов // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 1999. - №2. - С. 15-18.

88. Кокосов А.Н. Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких: аналитический очерк. // Тер.арх. 2000. № 3. - С. 75 - 77.

89. Коннова Т.В. Клинико-патогенетические особенности формирования и прогнозирования паратонзиллярного абсцесса при ангине: Дис. канд. мед. наук. Самара, 2006. - 117 с.

90. Корнелюк В.А., Клемпарская Т.И., Исиченко И.Б, и др. К оценке состояния реактивности практически здоровых лиц при массовом обследовании // Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1985. - № 11. - С. 47107

91. Королюк И.П., Косарев В.В., Капишников A.B. Лучевая диагностика пылевых заболеваний легких. Самара: ООО «Офорт», 2004. — 196 с.

92. Коротнова И.Ю. Клиническая иммуногенетика заболеваний, злокачественных новообразований и хронических воспалительных процессов: Дис. докт. мед. наук. Новосибирск, 2007. - 562 с.

93. Косарев В.В, Этиопатогенетические и клинические аспектыIзаболеваний легких, вызываемых известняково-доломитовой пылью: Дис. . докт. мед. наук. Куйбышев, 1989. - 324 с.

94. Косарев В.В., Макридин Д.К., Никифорова Г.А. К вопросу о развитии профпатологической службы в городе Самаре и области // Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции "Экология и здоровье человека". Самара, 1994. - С. 83-85.

95. Косарев В.В. Клинические модели экологических заболеваний (интоксикация диоксинами) // Тезисы докладов 2-ой Международной научно-практической конференции "Экология и здоровье человека". Самара, 1995. -С. 47-48.

96. Косарев В.В., Жестков A.B., Зайцева С.А. и соавт. Эпидемиология, клинико- иммунологические аспекты аллергических заболеваний респираторного тракта. // Самара, 2002. С. 18-30.

97. Косарев В.В. Хронический бронхит, хронические обструктивные болезни лёгких (проблемы терминологии, эпидемиологии, факторы риска). // В.В. Косарев, B.C. Лотков, С.А. Бабанов // Самарский медицинский журнал. -2004. № 3-4 (19-20). - С. 46-50.

98. Косарев В.В., Бабанов С.А. Системный подход к оценке распространенности, факторов риска и прогнозированию течения хронического бронхита / В.В. Косарев, С.А. Бабанов // МЗ CP РФ, Самар. гос. мед. ун-т.- Самара. 2004. - 121 с.

99. Косарев В.В., Жестков A.B., Косов А.И. Иммунопатология пылевых заболеваний легких: Монография. Самара. - 2001. — 172 с.

100. Косарев В.В. Эпидемиология, диагностика и профилактика хронического бронхита: Учебно-метод. пособие для системы послевузов. проф.образования врачей/ В.В. Косарев, С.А. Бабанов // Самар. гос. мед. унт. Самара. - 2004. - 66 с.

101. Косарев В.В. Иммунопатология пылевых заболеваний легких / В.В. Косарев, A.B. Жестков, А.И. Косов; Самар. гос. мед. ун-т МЗ РФ. — Самара, 2001.-171 с.

102. Косарев В.В. Функциональные методы исследования легких в профпатологии и в общей врачебной практике /В.В. Косарев, H.A. Мокина. -Самара, 2006. 55 с.

103. Косов А.И. Прогнозирование возникновения и течения пылевых заболеваний легких с помощью иммунологических методов: Дис. .канд. мед. наук. Самара, 1999. - 144 с.

104. Косов А. И. Клинические и иммунологические проявления хронической обструктивной болезни легких и пылевых заболеваний органов дыхания: Дис. .докторамед. наук.- Самара, 2008.- 217 с.

105. Косова Е.В. Состояние тканей полости рта у курящих пациентов с хронической обструктивной болезнью легких : диссертация . кандидата медицинских наук. Санкт-Петербург, 2009.- 149 с.

106. Котельников Г.П. Доказательная медицина. Научно-обоснованная медицинская практика: монография / Г.П. Котельников, A.C. Шпигель. -Самара, 2000.-116 с.

107. Крюков H.H. Диагностика и лечение заболеваний внутренних органов (Стандарты). Самара, СамГМУ. -2001.-160 с.

108. Кузнецов СИ. Комплексный подход к ранней диагностике пылевых заболеваний легких: Дис. канд. мед. наук. -Самара, 1993. 153 с.

109. Кулаков A.B., Кулаков В.В., Симонова A.B. и др. Динамическое наблюдение за иммунным статусом рабочих промышленных предприятий // Иммунология. 1993. -N 1. - С. 57-60.

110. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа, 1990. - 352 с.

111. Лопач С.Н., Чубенко A.B., Бабич Н.П. Статистические методы в медико-биологических исследованиях Excel.- Киев. МОРИОН. 2000. -С.320.

112. Лещенко И.В. Современные подходы к лечению хронической обструктивной болезни лёгких / И.В. Лещенко, С.И. Овчаренко // Терапевтический архив. 2003. - № 3. - С.83-87.

113. Лещенко И.В., Эсаулова H.A. Основные положения международных клинических рекомендаций по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких / И.В. Лещенко, H.A. Эсаулова// Пульмонология. 2005. - № 3.- С. 101-109.

114. Лопез-Мойтано В. Диагностика пневмокониоза // Проблемы туберкулеза. 1986. - N 7. - С. 47-50.

115. Лощилов Ю.А, Патогенез пневмокониоза (история вопроса и со временные представления) // Пульмонология. 1997. - N 4. - С. 82-86.

116. Лощилов Ю.А, Патологическая анатомия и особенности морфогенеза пылевых заболеваний легких // Пульмонология. 1998. - N 1. - С. 7476.

117. Лощилов Ю.А. Особенности морфогенеза пневмокониозов // Медицина труда и промышленная экология. 1999. - № 5. - С. 41-42.

118. Любченко П.Н. Пневмокониоз в современном меняющемся мире. // Мед. труда и пром. экология. 2004. № 6. — С. 1-5.

119. Методы оценки качества жизни больных с хроническими обструктивными болезнями легких: Пособие для врачей /Сост.Чучалин А.Г., Сенкевич Н.Ю., Белявский A.C. М. - 1999.

120. Милишникова В.В., Иванова И.С., Калитиевская Т.Н. Обоснование необходимости пересмотра и принципы построения современной классификации пневмокониозов // Актуальные вопросы профессиональной патологии. Вып. 42. - 1990. - Т. 1. - С. 16-17.

121. Милишникова В.В., Монаенкова A.M., Бурмистрова Т.Б. и др. // Классификация пневмокониозов. Москва, 1996. - С. 3-31.

122. Милишникова В.В., Палагушина А.И. //Болезни органов дыхания: Руководство для врачей. В 4-х тт.; Под ред. Н.Р. Палеева. - М.: Медицина, 1990. -ТА- С. 334-354.

123. Минкаилов Э.К. Экологическая эпидемиология хронических болезней органов дыхания, ранняя диагностика и некоторые вопросы профилактики (клинико-эпидемиологическое исследование) : диссертация . доктора медицинских наук.- Махачкала, 2006.- 311 с.

124. Монаенкова A.M., Глотова К.В., Палагушина А.И. Итоги научных исследований по проблеме пылевой патологии органов дыхания и перспективы дальнейших исследований // Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1982. - N 7. - С. 22-25.

125. Мутовин Г.Р., Марченко Л.Ф. Актуальные проблемы современной клинической генетики // Сб. научных трудов Научно-практической конференции по клинической генетике. Москва, 2001. С. 149153.

126. Набринский СИ. Антигены HLA и оценка прогноза развития пневмокониозов // Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1991. -N9.-C. 14-15.

127. Наумов Ю.Н., Коненков В.И., Алексеев Л.П. Молекулярные механизмы функционирования антигенов гистосовместимости человека // Иммунология. 1993. - N 5. - С. 13-18.

128. Назаркина И.М. Системный подход к улучшению качества оказания медицинской помощи больным хронической обструктивной болезнью лёгких на амбулаторном этапе: Автореферат дисс. канд. мед. наук. Самара. - 2004. - 25 с.

129. Ноников В.Е. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ): диагностика и лечение. // Consilium medicum. 2004.- Том 6. - № 5. -С. 633-638.

130. Осипов Ю.А. Хронические обструктивные болезни легких: Учеб.-метод. пособие / Ю.А. Осипов // МЗ РФ; Самар. гос. мед. ун-т, каф. внутр. болезней № 2.- Самара. 2002. - 37 с.

131. Осипов Ю.А., Федосеева Л.С., Ларина Т.А. Хронические обструктивные болезни легких. Самара. - 2002. -38 с.

132. Павловская Н.А., Данилова Н.И. Разработка и усовершенствование биохимических методов ранней диагностики и прогнозирования развития профзаболеваний // Медицина труда и промышленная экология. 1997. - N 2. - С. 45-47.

133. Павловская Н.А., Данилова Н.И., Рушкевич О.П. Значимость биохимических и иммунологических показателей в дифференциальной диагностике пылевых заболеваний органов дыхания // Гигиена и санитария. -1990. -N5.-C. 28-31.

134. Палеев Н.Р. Болезни органов дыхания Медицина. 2000. С. - 28134.

135. Панкова В.Б., Гришина Т.Н. Актуальные проблемы аллергии в профессиональной патологии // Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1992. - N9-10.-С. 3-5.

136. Певницкий Л.А. Статистическая оценка ассоциаций HLA112антигенов с заболеваниями // Вестник АМН СССР. 1988. - N 7. - С. 48-51.

137. Петров Р.В., Хаитов P.M., Орадовская И.В. Иммунологический мониторинг больших групп населения страны. Иммунология, 1992. № 4: 43-5.

138. Поляков В.В., Орлова Г.П., Сесь Т.П. и др. Возможность выявления группы риска развития диссеминированных процессов в легких у рабочих промышленных предприятий // Пульмонология. 1992. - N 4. -Приложение. -Реф. N 75.

139. Прокофьев В.Ф., Коненков В.И., Орлов Н.Б., Короткова И.Ю. Иммуногенетические подходы к индивидуальной и типологической оценке иммунного статуса // Экспериментальная и клиническая иммунология на востоке страны. Красноярск, 1991. - Том II. - С. 74.

140. Пузырев В.П. Геномные исследования и болезни человека // СОЖ, 1996.- №5.- С. 19-27.

141. Рабсон А., Ройт А. Основы медицинской иммунологии. -Медицина, 2006. 320 с.

142. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания: Рук. Для практикующих врачей / Овчаренко С.И., Лещенко И.В., Шмелев Е.И.; под общ. редакцией А.Г. Чучалина. М.: Литера, 2004. - С. 397-400.

143. Реброва О.Ю. Анализ связи (корреляции, ассоциации) двух признгаков. Российский Аллергологический Журнал, 2005. № 6. - С. 47-50.

144. Реброва О.Ю. Описательная статистика для количественных признаков. Российский Аллергологический Журнал, 2005. № 2. - С. 48-53.

145. Розенштраух Л.С., Рыбакова Н.И. и Виннер М.Г. Рентгенодиагностика заболеваний органов дыхания, с. 572, М., 1987113

146. Ройт А. Основы иммунологии: Пер. с англ. М.: Мир, 1991. - С. -10-252.

147. Салин В.Н., Чурилова Э.Ю. Практикум по курсу «Статистика» (в системе STATISTIKA). М. «Издательство Дом» «Социальные отношения», Издательство «Перспектива». - 2002. - С. 188.

148. Сенкевич H.A. Общая характеристика пневмокониозов, классификация и рентгенодиагностика / Н.А.Сенкевич, К.В.Глотова, Э.А.Григорян и др. // Руководство по профессиональным заболеваниям. / Под ред. Н.Ф.Измерова. М.: Медицина, 1983. - Т. 2. - С. 16-36.

149. Сидоренко Г.И., Захарченко М.П., Морозов В.Г., Кошелев Н.Ф., Смирнов B.C. Эколого-гигиенические проблемы исследования иммунного статуса человека и популяции. М.: Промедэк, 1992. - С. 5-96.

150. Сильвестров В.П. Клинические аспекты пульмонологии в процессе ее становления и развития // Пульмонология 1991. - N 4. - С. 6-11.

151. Синопальников А.И. Кашель /А.И. Синопальников, И.Л. Клячкина // Consilium Medicum. -2004. Том 6. - № 10. - С. 720-727.

152. Скепьян H.A., Барановская Т.В., Першай JI.K. Профессиональные заболевания: диагностика, лучение, профилактика: Справочник; под ред. Скепьяна H.A. Мн.: Беларусь, 2003. - 336 с.

153. Славянская Т. А., Сепиашвили Р.И. Роль цитокинов в иммунопатологии // Аллергология и иммунология. 2004. - Т. 5, № 1. - С. 42.

154. Смирнова О.В. Клинико-функциональные особенности больных хронической обструктивной болезнью легких пылевого происхождения: диссертация . кандидата медицинских наук: Нижний Новгород, 2008.140 с.

155. Спицын В.А. Биохимический полиморфизм человека. Москва, 1985.-С. 5-38.

156. Старков А.Н. Влияние бронхолитической терапии на качество жизни больных хронической обструктивной болезнью легких : диссертация114кандидата медицинских наук.- Благовещенск, 2006.- 157 с.

157. Суворов В.В. Диагностика и лечение хронической обструктивной болезни легких в условиях многопрофильного лечебного учреждения, пути оптимизации: Дис. канд. мед. наук. Москва, 2009. - 154 с.

158. Суховская О.А. Исследование качества жизни при заболеваниях органов дыхания / О.А. Суховская, М.М. Илькович, В.А. Игнатьев // Пульмонология. 2003. - № 1.-С. 96-99.

159. Татарский А.Р., Бабак СЛ., Кирюхин А.В., Баскаков А.В. Хроническая обструктивная болезнь легких / А.Р. Татарский, СЛ. Бабак, А.В.Кирюхин, А.В.Баскаков // Concilium medicum. 2004. - том 6. - № 4. -С.259-263.

160. Теплова С.Н. Обоснование системы иммунологического мониторинга населения Южного Урала. // Современные подходы к оценке техногенного воздействия на здоровье населения Урала. Челябинск, 1998. -С. XII -65 -XII -71.

161. Тернер-Уорвик М. Иммунология легких: Пер. с англ. М: Медицина, 1982. - 336 с.

162. Углов Б.А., Котельников Г.П., Углова М.В. Основы статистического анализа и математического моделирования в медико-биологических исследованиях. Самара, 1994. - 68 с.

163. Федеральная программа по хронической обструктивной болезни легких (издание второе переработанное и дополненное) / Под. ред. Чучалина А.Г.//М.- 2004.- 63 с.

164. Федина И.Н. Патогенетические особенности и оценка риска профессионального поражения респираторного тракта у подземныхгорнорабочих : диссертация . доктора медицинских наук.- Мытищи, 2006.302 е.:

165. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов. СПб: Медицинское информационное агенство. - 1995. - 336 с.

166. Флэтчер Р., Флэтчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. М., МедиаСфера. 1998. -352 с.

167. Филипченко JI.JI., Слинченко Н.З. Роль цитологических исследований в лечении пылевых профессиональных заболеваний // Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1991.-N12. - С. 11-14.

168. Фраш В.Н., Гусельникова H.A., Ванчугова Н.Н и др. Иммуногема-тологические изменения как показатель биологического действия асбестосо-держащей пыли // Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1988. -N1.-C. 27-30.

169. Фримель X., Брок Й. Основы иммунологии: Пер. с нем. М.: Мир, 1986.-С. 3-55.

170. Хаитов Р. М. Физиология иммунной системы / ВИНИТИ. М., 2001.-224с.

171. Хаитов P.M. Клиническая аллергология. М., МЕД пресс, 2002. -С. 310.

172. Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Генетика иммунного ответа // Иммунология. 1998. - № 5. С -11-15.

173. Хаитов Р. М., Алексеев Л. П. Система генов HLA и регуляция иммунного ответа // Аллергия, астма и клин, иммунология. 2000. - №8. - С. 7-16.

174. Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Физиологическая роль главного комплекса гистосовместимости человека // Иммунология. 2000. - № 3. - С. 4-12.

175. Хаитов P.M., Алексеев Л.П., Дедов И.И., Сечкин A.B. Достижения иммуногенетики медицине//Иммунология. - 1999. -№1.-С.9-14.

176. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология // М.:1161. Медицина, 2000. С. 432.

177. Хаитов P.M., Манько В.М., Алексеев Л.П. и др. Иммуногенетика и иммунология: резистентность к инфекции // Медицина, Ташкент. 1991. -456 с.

178. Хроническая обструктивная болезнь легких: Монография /Под ред. Чучалина А.Г. (Серия монографий Российского респираторного общества). -М.: Издательский дом «Атмосфера», 2008. — 568 е., ил.

179. Черешнев В.А., Рыбкина И.В., Бейкин Я.Б., Обоскалова Т.А. Иммунологические и генетические факторы нарушения репродуктивной функции. Екатеринбург: УрО РАН, 2005. С. 29-49.

180. Чонбашева Ч.К. Клинико-иммунологические аспекты пневмокониозов // Медицина труда и промышленная экология. -1997.-N 10.-С. 3-8.

181. Чонбашева Ч.К., Милишникова В.В., Дуева Л.А., Лощилов Ю.А. Иммунопатологические аспекты пневмокониозов от воздействия сварочного аэрозоля // Сборник резюме Interasma'98 и 8-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. Москва, 1998. - С.354.

182. Чучалин А.Г. Основные механизмы защиты органов дыхания // Пульмонология. 1993. - Приложение. - С. 6-7.

183. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. -Москва: Издательство БИНОМ, 1998. С. 309-320.

184. Чучалин А.Г. Белая книга пульмонологии. Москва: ГЭОТАР Медицина, 2000. - С.46.

185. Чучалин А.Г. Белая книга пульмонологии // Пульмонология. -2004. №1, С. 7-27.

186. Чучалин А.Г. Табакокурение и болезни органов дыхания. Российский медицинский журнал. 2008. Т. 16. № 22. С.17 8. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. Пневмония. М; 2006. - С.46.

187. Шабалин В.Н., Серова Л.Д. Клиническая иммуногематология //117

188. Ленинград: Медицина, 1988. 312 с.

189. Шамгунова Б.А. Клинико эпидемиологические и иммуногенетические особенности пыльцевой аллергии в астраханской области: автореферат . доктора мед.наук. - Саратов, 2011. - 43 с.

190. Шанина И.Ю. Клинико-функциональные особенности течения ишемической болезни сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких Дис. доктора мед. наук. Самара, 2011. - 169 с.

191. Шимолин А. П. Особенности распределения HLA-антигенов в узбекской популяции и их ассоциация с хроническим носительством возбудителей некоторых инфекций: Дисс. .канд. биол. наук. Ташкент, 1988.-102 с.

192. Шмутер Л.М., Клейнер А.И., Макотченко В.М. и др. Иммунологическая реактивность при пневмокониозе и кониотуберкулезе у машиностроителей // Медицина труда и промышленная экология. 1993. - N 1.-С. 12-15.

193. Шпигель A.C. Доказательная медицина. Москва: Арнебия, 2004.-224 с.

194. Яглов В.В., Лощилов Ю.А, Бабок A.A. Роль фибронектина в развитии фиброза. Обзор. // Вестник АМН СССР. -1991. N 2. - С. 50-52.

195. Яздовский В.В. Система HLA // Гематология и трансфузиология. -1991.-N7.-C. 30-35.

196. Яздовский B.B. HLA и аллергические заболевания // Пульмонология. 1994. - № 4. - С. 6-19.

197. Ярилин A.A. Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеткой формы ответа // Иммунология. 1999. № 1. С. 17-24.

198. Altaian D.G. Practical statistics for medical research/ D.G. Altaian.-New York: Chapman and Hall., 1991: P. 3-43

199. Ahlstedt S. Mediators in allergy diagnosis. ACI Intl (Allergy and Clinical Immunology International). 1998; 10 (2): 37-44.

200. Antoniou K.M., Ferdoutsis E, Bouros D. Interferons and their,118application in the diseases of the lung II Chest. 2003. - Vol. - 123. - P. 209-216.

201. Bach F.H., van Rood J.J. The major histocompatibility complex genetics and biology. N. Engl. J. Med., 1976; 295: 806-813, 872-878,927-936.

202. Benecerraf B., Germain R.N., II Immunol. Rev. 1978. - Vol. 38. - P. 70-119.

203. Bodmer J.G., Marsh S.G.E., Albert E.D, et al. Nomenclature for factors of the HLA system, 1991//Vox Sang. 1992. - Vol. 63. - P. 142-157.

204. Brandt-Rauf R.W., Smith S., Hemminki K. et al. Serum oncoproteins and growth factors in asbestosis and silicosis patients II International Journal of Cancer. 1992. - Vol. 50.-N 6. -P. 881-885.

205. Brody A.R. Asbestos-induciede lung disease II Environ Health Perspect. -1993.-Vol. 100.-P. 21-30.

206. Caraballo L.R., Hernandez M. HLA haplotype segregation in families with allergic asthma II Tissue Antigens. 1990. - Vol. 35. - P. 182-186.

207. Dausset J., Contu L. MHC in general biologic recognition: its theoretical implication in transplantation. Transplant. Proc, 1981, vol. 13, №13, p.895-899.

208. De Vries R. R. P., van Rood J.J. HLA and infectious diseases: Ir genes and natural selection. -Tissue Antigens, 1977, vol.10, N 3, p. 212.

209. Dinarello C.A. Interleukin-1 and interleukin-1 antagonism II Blood. -1991.-Vol.- 77.-P. 1627-1652.

210. Dubaniewicz A, Szelezynski K. Macrophages and lymphocytes in immune reactions during the course of tuberculosis II Pneumonol Alergol Pol. -1995.-Vol. 63(7-8). P. 469-473.

211. Edidin M. Rotational and lateral diffusion of membrane proteins and lipiDS: phenomena and function. Curr. Top. Memb. Transp., 1987. 29,91-127

212. Emery, A.E.H. Multifactorial inheritance. In: Methodology in Medical Genetics, 2nd edition. Churchill Livingstone, Edinburgh. 1986. P. 55-66.

213. Fenton MJ, Vermeulen MW. Immunopathology of tuberculosis: roles of macrophages and monocytes II Infect Immun. 1996. - Vol. 64(3). P. 683-690.119

214. Fireman E., Vardinon N., Burke M. et al. Predictive value of response to treatment of T-lymphocyte subpopulations in idiopathic pulmonary fibrosis II European respiratory Journal. 1998. - Vol. 11. - № 1. - P. 706-711.

215. Fink J.N., Kelly K.J. Immunologic aspects of granulomatous and interstitial lung diseases and of cystic fibrosis II Jama. 1992. - Vol. 268. - N 20. P. 2874-2881.

216. Fruhman G. Berührungspunkte zwischen Pneumologie und Arbeitsmedi-zin II Therapiewoche. 1986. - Bd. 36. - N 4-5. - S. 4647-4654.

217. Garlepp M.J, Rose A.H, Bowman R.V. et al. A clonal analysis of lung T cells derived by bronchoalveolar lavage of healthy individuals II Immunology -1992.-Vol.77.-P.31-37.

218. Goyert SM, Shively J.E., Silver J. Biochemial characterization la molecules HLA-DS, equivalent to mrine 1-A subregion molecules. J. exp. Med., 1982, vol. 156,№2,p.550-556.

219. Heppleston A.G. Minerals, fibrosis and the lung II Env. Health Persp. -1991.-Vol. 94.-P. 149-168.

220. Hilgers J., Von Mensdorff-Poully S., Verstraeten A.A., Kenemans P. Quantitation of polymorphic epithelial mucin: a challenge for biochemists and immunologist II Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1995. - Vol. 55, Suppl. 221. - P. 8186.

221. Honda K., Kimura A., Dong R.P. et al. Immunogenetic analysis of silicosis in Japan II Am. J. Respir. Cell MoT. Biol. 1993. - Vol. 8. - N 1. - P. 106111.

222. Jatakanon A., Lalloo U.G., Lim S. Increased neutrophils andcytokines, TNF-a and IL-8, in induced sputum of non-asthmatic patients with chronic dry cough II Thorax. 1999.- Vol.54. -P.234-237.

223. Lambrecht, B.N.; Veerman, M. de; Coyle, A.J. Myeloid dendritic cells induce Th2 responses to inhaled antigen, leading to eosinophilic airway inflammation II J. Clin Invest. 2000. - Vol. -106(4). P. 551 -559.

224. Lamm L.V.HLA-DR matching and pool size requirements. Lancet -1980.-Vol2.No8197-P. 755

225. Liu B.L. The study of oxidative injury of alveolar macrophage in the development of silicosis II Chinese Journal of Preventive Medicine. 1993. - Vol. 27(1).-P. 10-12.

226. Liu J., Munoz N.M, Meliton A.Y.et al. Beta2-integrin adhesion caused by eotaxin but not IL-5 is blocked by PDE-4 inhibition and beta2-adrenoceptor activation in human eosinophils II Pulm Pharmacol Ther. 2004. - Vol. 17(2). - P. 73-79.

227. Marsh S. G. E., Albert E. D., Bodmer W. F. et al. Nomenclature for factors of the HLA system, 2002 II Human Immunology. 2002. - Vol. 62, №12. P.1212-1267.

228. McGill K. A., Busse W. W. Zileuton II Lancet. 1996. - Vol. 348. P. 519-524.

229. Moscato G., Perfetti L., Galdi E., Bram B., et al. Peak expiratory flow (PEF) variability and serum eosinophil cationic protein (sECP) in asthma II Allergy and Asthma. ECP Abstracts. 1996. - P. 30.

230. Nigan S.K., Saiyed H.N., Malavija R. et al. Role of circulating immune complex in the immunopathogenesis of silicosis II Toxicology Letters. -1990. -Vol.51 .-N3.-P.315-320.

231. Opelz G. Functions of the MNC II Plenari Report at ASHI. 23 rd Annual Meetung. Atlanta, 1997. - P. 226-228.

232. Olle Olerap. HLA class I and II high resolution typing by PCR-SSP. II Sixteenth European Histocompability Conference, Strasbourg, 19-22 March 2002 -p46.

233. Parkers W.R., Occupational lung dizorders. London, Butter worthHeinemann LTD. - 1994. - P. 891.

234. Pavord I.D. Non-eosinophilic asthma and the innate immune response II Thorax. 2007. - Vol. 62(3). P. - 193-194.122

235. Pons A. R., Noguera A., Blanquer D. et al. Phenotypic characterisation of alveolar macrophages and peripheral blood monocytes in COPDII European Respiratory Journal. 2005. - Vol. 25. - P. 647-652.

236. Rodey G. , Duquesnoy RJ, Kozin F. High prevalence of HLA-B27, Cwl and Cw2 in patients with seronegative spondylarthritis II Tisseu Antigenes 1978; 12: 58-62.

237. Reidy M., Stewart C Inhibitory role of interleukin-6 in macrophage proliferation IIJ Leukocyte Biol. 1992. Vol. - 52. P. 125-127.

238. Salberini I., Rivolta G., Todaro A. et al. Markers of fibrogenesis in bronchoalveolar lavage and in serum of workers exposed to asbestos II Medicina del Lavoro. 1991.- Vol. 82. N 3. - P. 238-247.

239. Sauty A, Dziejman M, Taha RA, et al. The T cell-specific CXC che-mokines IP-10, Mig, and I-TAC are expressed by activated human bronchial epithelial cells IIJ Immunol. 1999. VOL. -162. P. 3549-3558.

240. Sasazuki T., Kikuchi I., Hirajama K. et al. HLA-linked immune supres-sion in humans II Immunology. 1989.- Suppl. 2. - P. 21-24.

241. Scheule R.K., Holian A. Immunologic aspects of pneumoconiosis. Review. II Experimental Lung Research. 1991. - Vol. 17. - N 4. - P. 661-685.

242. Siafakas N.M., Vermeire P., Pride N.B. et al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). A consensus statement of the European Respiratory Soiety (ERS) II Eur Respir J, 1995; Vol.8. P. 1398-1420.

243. Sharma S.K., Pande J.N., Verma K. Effect of prednisolone treatment in chronic silicosis II American Review of Respiratory Disease. -1991. Vol. 143. -№4.-P.814-821.

244. Sifakas N.M., Vermeire P., Priede N.B. et al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). A consensuns ststement of the European Respiratory Soiety (ERS) II Eur. Respir. J. 1995. -Vol. 8.-P. 1398-1420.

245. Soderhall K., Wingren A., Johansson M.W., Bertheussen K. II The cy123totoxic reaction of hemocytes from the freshwater crayfish II Cell Immunol 94(2): 326-32.Cell. Immunol. 1985. - Vol. 94. - P. 526-532.

246. Sone S, Mutsuura S, Ogawara M, Tsubura E. Potentiating effect of muramyl dipeptide and its lipophilic analog encapsulated in liposomes on tumor cell killing by human monocytes. IIJ Immunol. 1984. Vol. 132(4). - P. 21052110.

247. Specks U., Nerlich A., Colby T.V. et al. Increased expression of type VI collagen in lung fibrosis II Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995. - Vol. 151, №.6. P. 1956-1964.

248. Starkey P.M., Turley L., Gordon S. The mouse macrophage specific glycoprotein defined by monoclonal antibody F 4/80II Immunology. 1987. - Vol. 60.-P.117-122.

249. Stockley R.A. New perspectives on the protease/antiprotease II European Respiratory Journal. 1997. - Vol. 7. - № 43. - P. 128-130.

250. Sugiyama Y., Kudoh S., Maeda H., Suzaki H., Takaku F. Analysis of HLA antigens in patients with diffuse panbronchiolitis II Amer. Rev. Respir. -1990. -Vol. 141.-P. 1459-1462.

251. Suzuki R., Suzuki S., Ebina N., Kumagai K. Supression of alloimmune cytotoxic Tlymfocites (CTL) generation by depletion of NK cells and reatoration by interferons and/or interleukin 2 II J. Immunol. 1985. - Vol. 143. -P. 2139-2148.

252. Takai Y., Wong G.G., Clare S.C. et al. II J. Immunol. 1988. - Vol. 140.-P. 508-512.

253. Talaszka A., Boulanger E., Le Monies H. Silicosis, anti-myeloperoxidase antibodies and glomerular nephropa-thy (see comments) II Nephrologie. 1992. -Vol. 13. - № 5. - P. 234.124

254. Thomson G. Investigation of the mode of inheritance of the HLA associated diseases by the method of antigen genotype frequencies among diseased individuals II Tissue Antigens. -1983.- Vol. 21. P. 81-104.

255. Timens W., Coers W., van Straaten J.F.M., Postma D.M. Extracellular matrix and inflammation: a role for fibroblast-mediated defective tissue repair in the pathogenesis of emphysema? II Eur. respir. Rev. 1997. Vol. 43. - P. 119-123.

256. Tiwari J.L., Terasaki P.I. HLA and Disease Associations. New York: Springer-Verlag, 1985.-P. 138-274.

257. Thulbeck W., Chung A., Patology of the Lung. Washington, 1995. -P. 3-35.

258. Undlien D, Friede T, Rammensee H, Joner G. et al. HLA-encoded genetic predisposition in IDDM: DR4 subtypes may be associated with different degrees of protection II Diabetes, 1997.-Vol.-46.-№ l.-P. 143-149.

259. Wier M., Edidin M. Constraint of the translational diffusion of a membrane glycoprotein by its' external domains. Science, 242, 412-414,1988.

260. Wu T., Larivee P., Logun C, Logun C, Shelhamer J.H. The effect of interleukin-5 on arachidonate metabolism in human tracheal epithelial cells II Amer. Rev. Respir. Dis. -1993.- Vol. 147. - P. A1011.

261. Wocka-Marek T., Zajac-Nedza M., Zygan U. et al. Value of biochemical and immunological studies' in the diagnosis .of silicosis II Medycyna Pracy. -1991.- Vol. 42. № 4. - P. 233-239.

262. Yamamoto T., Ebe Y., Hasegawa G. et al. Expression of scavenger receptor class A and CD 14 in lipopolysaccharide-induced lung injury // Pathol. Int. -1999. Vol.49, № 11. - P.983-992.

263. Yeh Y.B., Lai Y.R. Influence of rheumatoid factor in coalminers pneumoconiosis in the Fujian Shaowu colliery, south China II Britich Journal of1251.dustrial Medicine. -1990. Vol. 47. - № 2. - P. 143-144.

264. Zahm J.M. Improvement of Cystic Fibrosis Airway Mucus Transportability by Recombinant Human DNase Is Related to Changes in Phospholipid Profile II J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol. - 157. - № 61. - P. 779-1784.

265. Zahng Y., Broser M., Cohen H. et al. Enhanced interleukin-8 release and gene expression in macrophages after exposure to Mycobacterium tuberculosis and its components II J. of Clinikcal Investigation. 1995. -Vol. - 95. - № 2. - P. 586-592.

266. Zhestkov A.V., Kosarev V.V. The indices of the immunologic status at patients with the pneumoconiosis II The Immunologist. 1997, № 1. - P. 143.