Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Клиническая оценка различных вариантов лекарственной терапии гормонорезистентного рака предстательной железы

ДИССЕРТАЦИЯ
Клиническая оценка различных вариантов лекарственной терапии гормонорезистентного рака предстательной железы - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Клиническая оценка различных вариантов лекарственной терапии гормонорезистентного рака предстательной железы - тема автореферата по медицине
Грицкевич, Александр Анатольевич Ростов-на-Дону 2011 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.12
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Клиническая оценка различных вариантов лекарственной терапии гормонорезистентного рака предстательной железы

4855164

На/правд£ рукописи

У/'"1/

Грицкевич Александр Анатольевич

КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ ГОРМОНОРЕЗИСТЕНТНОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 14.01.12- онкология, 14.01.23-урология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

-6 ОКТ 2011

Ростов-на-Дону - 2011

4855164

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ «КРАСНОДАРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ДИСПАНСЕР №1» ДЕПАРТАМЕНТА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ КРАСНОДАРСКОГО КРАЯ ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «МОСКОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ИМ П.А. ГЕРЦЕНА» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РФ

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Игорь Георгиевич Русаков доктор медицинских наук, профессор Владимир Леонидович Медведев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Задерин Виктор Петрович доктор медицинских наук, профессор Коган Михаил Иосифович

Ведущая организация:

Российский онкологический научный центр РАМН им. H.H. Блохина

/ 7 J ^ Защита диссертации состоится v.Q'1» / ¿-'^ 2011г. в_часов на

заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083,01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцраз-вития России (344037, г.Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан » С &_2011 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, д.м.н., профессор

Л.Ю. Голотина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы диссертации. В настоящее время изучение механизмов развития и разработка наиболее эффективных методов лечения гормонорези-стентного рака предстательной железы является одной из наиболее актуальных проблем, стоящих перед онкологами и урологами во всем мире (Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Калинин СЛ., 2004).

Как известно, более чем у 80% пациентов с распространенным раком предстательной железы (РПЖ) путем блокады андрогенов удается достичь стабилизации заболевания (Дудниченко A.C., 2001; Garnick MB, 1993). Среднее время до прогрессирования после андрогенной депривации у этих больных составляет около 2-х лет. Несмотря на кастрационный уровень тестостерона почти у 80% этих пациентов в течение 12-18 месяцев наступает прогрессирование заболевания, но уже в форме гормонорезистентного рака предстательной железы (ГРПЖ), (Матвеев Б.П., 2004; Abrahamson Per-Anders, 2003; Crawford DE, 1999). Дальнейшее лечение имеет, как правило, симптоматический характер и включает в себя применение наркотических аналгетиков, глюкокортикоидов, бисфосфонатов, паллиативной лучевой терапии на наиболее болезненные участки пораженной костной ткани, радиофармтерапии Sm153 или Str89 (Матвеев Б.П, 2003; Scher HI, 1995).

ГРПЖ одна из немногих сложных онкологических патологий, тактика, лечения которой вызывает большие разногласия среди ученых и клиницистов всего мира. Связано это с тем, что эффективность большинства традиционных химиотерапевтических агентов при лечении ГРПЖ крайне низкая. С учетом современных разработок в области биологии ГРПЖ в последние годы созданы новые препараты, воздействующие на молекулярные механизмы роста опухоли. Эти препараты демонстрируют значительный терапевтический эффект, доказывают свою эффективность по увеличению общей выживаемости (OB) и повышению качества жизни пациентов, регрессии со стороны пораженных лимфатических узлов, стабилизации костных метастазов, снижению уровня ПСА. В связи с этим усилия исследователей всего мира сфокусированы на поиске

наиболее эффективных лекарственных комбинаций, которые смогли бы улучшить результаты лечения этой очень тяжелой категории больных (Гарин A.M., 2003; Kish J, 2001).

За прошедшее десятилетие изучалась эффективность различных комбинаций цитостатиков, ппококортикоидов, альтернативных противоопухолевых препаратов. Наиболее перспективными показали себя схемы с эстрамустином фосфатом (Эстрацит), препаратами платины, этопозидом, виналкалоидами, преднизолоном, а в последнее время - монотерапия доцетакселом и в различных комбинациях с препаратами, имеющих цитотоксический синергизм к клеткам ГРПЖ (Русаков И.Г., 2004; Харченко В.П., 2001; Ansari J, 2008; Mahler СН, Rubben Н, Tsukamuto Т, 1996; Mayer FJ, Crawford ED, 1994; McDonnel TJ, Navone NM, 1997; Harris KA, Reese DM, 2001; Figg W, 2008; Fizazi K, 2007).

Таким образом изучение различных комбинаций химио- и гормонопрепа-ратов является актуальным. Выбор наиболее оптимального режима лечения позволит увеличить продолжительность и повысить качество жизни больных гор-монорезистентным раком предстательной железы.

Цель работы. Увеличение общей выживаемости больных гормонорезистент-ным раком предстательной железы и повышение качества жизни этой категории больных. В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1. Изучить общую выживаемость больных при различных вариантах лекарственного лечения гормонорезистентного рака предстательной железы.

2. Изучить сравнительную эффективность монорежимов доцетаксела, эстрамустина и их комбинации с этопозидом у больных гормонорезистентным раком предстательной железы.

3. Провести оценку побочных токсических эффектов при различных вариантах лекарственной терапии гормонорезистентного рака предстательной железы.

4. Провести клиническую оценку изменения качества жизни на фоне проводимого лечения.

Научная новизна исследования. Научная новизна работы заключается в комплексной сравнительной оценке эффективности наиболее распространенных и новых режимов химиотерапии в лечении вторичного гормонорезистентного рака предстательной железы. Доказана высокая эффективность режимов лечения на основе доцетаксела.

Практическая значимость исследования. Получены значительные лечебные возможности комбинации доцетаксела и этопозида наряду с выраженными побочными токсическими явлениями. Результаты исследования позволят проводить эффективную лекарственную терапию комбинациями на основе доцетаксела и эстрамустина пациентам с гормонорезистентным раком предстательной железы.

Внедрение результатов исследования. Режимы лечения ГРПЖ представленные в работе внедрены и применяются на практике в Краевом онкологическом диспансере №1, Краевой клинической больнице №1 им проф. C.B. Очаповско-го г. Краснодара и МНИОИ им П.А. Герцена г. Москвы. Основные положения, выносимые на защиту.

1. Доцетаксел является основным химиотерапевтическим агентом в лечении гормонорезистентного рака предстательной железы, позволяет увеличить период общей выживаемости и улучшить качество жизни больных

2. Существует цитотоксический терапевтический синергизм доцетаксела и этопозида в лечении гормонорезистентного рака предстательной железы, что подтверждается усилением непосредственной клинической эффективности, наряду с усилением токсических побочных влияний.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась 15 сентября 2011 г. на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Публикации. По теме диссертации опубликовано б печатных работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 192 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, главу изложения результатов работы, сравнение результатов в группах лечения, заключение, выводы и список литературы. Работа иллюстрирована 116 таблицами и 36 рисунками. Список литературы содержит 165 наименований источников, в том числе 21 отечественных и 144 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика собственного материала. В данной диссертационной работе представлены результаты исследования проведенного с 2004 по 2010г, в которое были включены 93 пациента имеющих гистологически подтвержденный диагноз рака предстательной железы, прогрессирующего на фоне проводимой гормональной терапии, несмотря на кастрационный уровень тестостерона. Лекарственная терапия проводилась на базе отделения онкоурологии ГУЗ КОД №1 ДЗ кк г. Краснодара и отделения онкоурологии МНИОИ им П.А. Герцена г. Москвы.

Объем обследования до начала лекарственной терапии включал в себя: сбор жалоб, анамнеза с учетом длительности заболевания и характера проведенного лечения, физикальноё обследование с обязательным пальцевым ректальным исследованием предстательной железы и доступных пальпации лимфатических узлов. Оценивались показатели роста и веса с вычислением площади поверхности тела.

Всем больным проводились общеклинические лабораторные исследования: общий развернутый анализ крови, биохимический анализ крови, определение уровня простатспецифического антигена (ПСА) и тестостерона, электрокардиографию, эхокардиографию, рентгенографию органов грудной клетки, эхографическое исследование органов брюшной полости, трансректальное эхо-графическое исследование предстательной железы, мочевого пузыря. Следующим этапом обследования была остеосцинтиграфия и компьютерная томография с исследованием органов брюшной полости, малого таза, регионарных и

отдаленных лимфатических узлов. У всех больных качество жизни определялось оценкой статуса активности по системе Карновского и уровня болевого синдрома по четырехбальной системе, одобренной ВОЗ.

Возраст больных колебался от 45 до 81 года (средний возраст - 64 года), (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика больных до начала терапии_

Доцетаксел Эстрацит

Показатель Доцетаксел Этопозид Эстрацит Этопозид

п=2 6 п=22 п=21 п=24

Возраст, лет 45-81 51-78 48-79 54-81

Средний возраст, лет 63,1 66,3 62,3 65,1

ПСА нг/мл 4,1-987,4 8,1-1230 1-983,7 6,3-1156

ПСА (средний уровень) 243,2 294,3 189,6 231,4

Локализация метастазов:

лимфоузлы 6 3 3 4

костная система 7 6 7 6

лимфоузлы + костная система 8 8 8 9

висцеральные метастазы:

печень 2 1 1 1

легкие 1 1 - 1

Тестостерон, N=12-33 нмоль^л

Кассационный уровень <1,7 0,15-0,68 0,15-0,7

нмоль\л

Предшествующая гормонотерапия: 18 18 19

хирургическая кастрация 21

+антиандрогены

лекарственная кастрация 4 3 1 2

+антиандрогены 1 1

эстрогенотерапия 2 3

Предшествующая лучевая терапия: 13 11 10 14

на предстательную железу

паллиативная на кости скелета 8 6 3 4

радиофармтерапия 2 - ' - 1

Предшествующая химиотерапия: 2 1 1 1

Предшествующая альтернативная 7 5 5 3

терапия Кетоконазолом

У 26 пациентов определялись костные метастазы, у 16 - метастазы в регионарные и отдаленные лимфатические узлы, у 33 - поражение лимфоузлов и костей скелета, у 8 - имелись висцеральные метастазы (печень, легкие).

69 больным в прошлом проводилась дистанционная лучевая терапия, из них у 48 на область предстательной железы и у 21 пациентов на наиболее бо-

лезненные участки костных метастазов. Лечение радиофармпрепаратами (Бт153, Б^89) до включения в исследование получили 3 больных.

Из всех включенных пациентов, до развития ГРПЖ, гормональная терапия в объеме двухсторонней орхэктомии и антиандрогенной блокады была проведена 76 больным, 10 пациентов получали лечение аналогами ЛГРГ, 7 больным проводилась эстрогенотерапия. Химиотерапевтическое лечение ранее получали 5 пациентов.

Уровень ПСА до начала лечения составлял от 1 до 1230 нг\мл. Средний уровень ПСА в группах варьировал от 189,6 до 294,3 нг\мл.

Во всех случаях гистологически верифицирован РПЖ. Большинство пациентов всех групп лечения представлено низкодифференцированной и недифференцированной формами рака предстательной железы (табл. 2).

Таблица 2

Гистологические типы опухолей Доцетаксел %(п) Доцетаксел Этопозид %(п) Эстрацит %(п) Эстрацит Этопозид %(п)

Аденокарцинома простаты: 96,2 (25) 100(22) 100(21) 91,7 (22)

Показатель Глиссона 2-4 15,3 (4) 13,6 (3) 14,3 (3) 16,7 (4)

Показатель Глиссона 5-6 19,2 (5) 18,2(4) 28,6 (6) 20,8 (5)

Показатель Глиссона 7 38,5 (10) 45,5(10) 38,1 (8) 37,5 (9)

Показатель Глиссона 8-10 23,2 (6) 22,7 (5) 19(4) 16,7 (4)

Другие формы рака 3,8(1) - - 8,3 (2)

Нерегулярный прием ненаркотических аналгетиков требовался 23 больным (47,9%), 7 (14,6%) пациентов нуждались в постоянном приеме ненаркотических аналгетиков, и 3 (6,3%) пациента периодически принимали наркотические аналгетики в группах леченных доцетакселом. Пациентам получающим эстрамустин нерегулярный прием ненаркотических аналгетиков требовался 21 больному (46,7%), 6 (13,3%) пациентов нуждались в постоянном приеме ненаркотических аналгетиков, и 3 (6,7%) пациента периодически получали наркотические препараты (табл. 3).

Таблица 3

Характеристика болевого статуса больных в группах до начала лечения

Доцетаксел п=26 Доцетаксел Этопозид п=22 Эстрацит п=21 Эстрацит Этопозид п=24

Градация боли (ВОЗ) 0 1 2 3 4 8 (30,8%) 11 (42,3%) 5 (19,2%) 2 (7,7%) 7(31,8%) 12 (54,6%) 2 (9,1%) 1 (4,5%) 7 (33,3%) 10(47,6%) 3 (14,3%) 1 (4,8%) 8 (33,3%) И (45,8%) 3 (12,5%) 2 (8,4%)

Большинство больных имело уровень ПСА 50 нг/мл и выше: 15(57,7%) пациентов в группе лечения доцетакселом и 14(63,6%) пациентов в группе до-цетаксел + этопозид; 12 (57,1%) пациентов в группе эстрамустина и 12 (50%) пациентов в группе эстрамустин + этопозид (табл. 4).

Таблица 4

Сравнительная характеристика пациентов в зависимости от уровня ПСА до начала лечения

Доцетаксел (%)п Доцетаксел Этопозид (%)п Эстрацит (%)п Эстрацит Этопозид (%)П

ПСА< Юнг/мл ПСА 10-50 нг/мл ПСА > 50 нг/мл 11,5 (3) 30,8 (8) 57,7 (15) 4,6(1) 31,8 (7) 63,6 (14) 4,8 (1) 38,1 (8) 57,1 (12) 8,3 (2) 41,7 (10) 50(12)

Уа пациентов относилась к категории отягощенных больных (табл. 5). Таблица 5 Статус активности больных в группах до начала лечения

Градация Доцетаксел п (%) Доцетаксел Этопозид п(%) Эстрацит п(%) Эстрацит Этопозид п(%)

Активность по Карнов-скому, % 80-100 60-70 50-60 30-50 19 (73,1) 4(15,4) 3(11,5) 17 (77,3) 4(18,2) 1 (4,5) 16 (76,2) 3 (14,3) 2(9,5) 18(75) 5 (20,8) 1 (4,2)

Таким образом, исходно все больные имели неблагоприятные прогностические факторы, большинство из них находились в старшей и пожилой возрастных группах и к началу лечения имели доказанную резистентность. Во все группы вошли пациенты с генерализованной прогрессирующей формой РПЖ,

не отвечающие больше на андрогенную депривацию. Основная масса больных имеет удовлетворительный статус активности, однако почти треть пациентов нуждается в той или иной степени посторонней помощи в плане обслуживания. Подавляющему большинству больных необходима в той или иной степени выраженности обезболивающая терапия, вплоть до приема наркотических анальгетиков.

По данным зарубежных авторов метастазы в кости скелета наблюдались у 80 - 90% пациентов, а поражение лимфатических узлов у 25 -50% больных. Уровень ПСА выше 20 нг/мл отмечался более чем у 80% больных, включаемых в исследования по изучению эффективности той или иной схемы лекарственной терапии ГРПЖ. Что касается статуса активности пациентов, то преобладающим являлся 80-100%, то есть до 80 - 90% больных были способны к любой работе либо легкому труду. В то же время болевой синдром, требующий применения ненаркотических или наркотических аналгетиков, наблюдался среди 45 - 50% пациентов (Kreis W. 1999; Petrylak D. 1999).

Больные в зависимости от метода лечения были распределены в четыре лечебные группы:

группа 1 (26 больных): Доцетаксел ;

группа 2 (22 больных): Доцетаксел + Этопозид;

группа 3 (21 больной): Эстрамустин фосфат;

группа 4 (24 больных): Эстрамустина фосфат + Этопозид.

Лекарственная терапия назначалась следующим образом: пациенты первой группы получали доцетаксел в дозе 75 мг/м2 внутривенно, капельно, каждые 3 недели. В группах терапии доцетакселом назначался преднизолон 5 мг 2 раза в сутки длительно, на протяжении всего курса лечения. Больные второй группы получали доцетаксел в дозе 75 мг\м2 каждые 3 недели и этопозид с 1 по 5 день в дозировке 100мг\м2 внутривенно, капельно. Больные третьей группы получали эстрамустин фосфат в дозе 5 мг/кг/сутки с 1 по 10 день, внутривенно, капельно, с последующим приемом препарата внутрь в дозе 10 мг/кг/сутки до 21 дня с интервалами между курсами в одну неделю (рис.1).

Доцетаксел 75мг/м2 , день 1, в/в 1 часовая инфузия. Каждые 3 недели

Преднизолон: 5мг х 2раза в сутки (утро/вечер), per oss, ежедневно с 1 дня.

А

V

каждый 21 день Доцетаксел 75мг/ м2, день 1, в/в 1 часовая инфузия. Этопозид 100 мг/ м2 , с 1 по 5 день, в/ в 1 часовая инфузия. Каяедые 3 недели

Преднизолон: 5мг х 2раза в сутки (утро/вечер), per oss, ежедневно с 1 дня.

Рис. 1. Схема лечения больных гормонорезистентным раком предстательной железы 1 и 2

групп больных.

Больные четвертой группы получали эстрамустин фосфат в дозе 5 мг/кг/сутки с 1 по 10 день, внутривенно, капельно, с последующим приемом препарата внутрь в дозе 10 мг/кг/сутки до 21 дня и этопозид с 1 по 5 день в дозировке 100мг\м2,внутривенно, капельно. Курс 28 дней (рис. 2).

Эстрамустин фосфат 5 мг/кг/сутки с 1 по 10 день, в/в 1 часовая инфузия, с последующим приемом препарата внутрь в дозе 10 мг/кг/сутки до 21 дня. Каждые 4 недели

А

V

каждые 28 дней

Эстрамустин фосфат 5 мг/кг/сутки с 1 по 10 день, в/в 1 часовая инфузия, с последующим приемом препарата внутрь в дозе 10 мг/кг/сутки до 21 дня.

Этопозид 100 мг/ м2, с 1 по 5 день, в/ в 1 часовая инфузия. Каждые 4 недели

Рис. 2. Схема лечения больных гормонорезистентным раком предстательной железы 3 и 4

групп больных.

После получения пациентами 6 циклов терапии в случае достижения у них положительного эффекта и по решению врача терапия могла быть продолжена до 10 циклов.

В первых двух группах высокий риск развития реакций гиперчувствительности и синдрома задержки жидкости. Согласно рекомендациям ЕСЖТС,

11

для снижения вероятности развития задержки жидкости, показано проведение 3-х дневного курса премедикации кортикостероидами (Дексаметазон 8 мг два раза в сутки. При возникновении токсических явлений больным проводилось соответствующее симптоматическое лечение до купирования появившихся признаков и симптомов (антидиарейная, антибактериальная, противовоспалительная терапия, антиэметики).

Уменьшение дозы и/или отсрочка лечения и/или прерывание лечения возможно при выраженной гематологической и/или негематологической токсичности более чем 2-3 степени по критериям токсичности NCIC - CTG.

Для оценки эффективности проводимого лечения уровень ПСА измерялся перед началом исследования и, в последующем, перед каждым повторным введением препарата. Положительная динамика изменения уровня ПСА в ответ на проводимое лечение оценивалась нами как:

1) снижение уровня ПСА на 50% от исходного до начала терапии

2) снижение уровня ПСА на 80% и более от исходного до начала терапии

3) повышение уровня ПСА, т.е. прогрессирование

4) стабилизация уровня ПСА, которая оценивалась как отсутствие про-грессирования с одной стороны и отсутствие снижения уровня ПСА на 50% и более с другой стороны.

Для пациентов с метастазами в лимфатические узлы, печень, легкие применялись критерии RECIST. Критериями оценки по остеосцинтиграфии скелета являлась система M.S. Soloway:

- отсутствие новых очагов поражения;

- исчезновение ранее выявленных очагов поражения;

- снижение % накопления радиофармпрепарата в участках поражения.

Компьютерная томография и остеосцинтиграфия проводились по окончании лечения или по выходу пациента из исследования. Наблюдение за больными по окончании лечения проводилось ежемесячно: определение уровня ПСА, оценку побочных эффектов терапии, а также качества жизни пациентов.

Данные обрабатывались при помощи стандартного пакета "Statistica 6.0" (StatSoft Inc., USA). При вычислении общей выживаемости использовался метод множительных оценок Каплан-Мейера. Применялся t-критерий для зависимых выборок, однофакторный дисперсионный анализ (критерий Наименьшей значимой разницы) и метод непараметрической статистики (критерий знаков и критерий Вилкоксона).

Результаты исследования.

При сопоставлении групп лечения по общей выживаемости отмечается преимущество схемы монотерапии доцетакселом: 15,4 месяца (462 дня); затем схема комбинированной терапии эстрамустином и этопозидом - 13,2 месяца (396 дней); затем схема монотерапии эстрамустином - 10,1 месяца (303 дня); и схема комбинированной терапии доцетакселом и этопозидом - 8,9 месяцев (267 дней), что является статистически значимым (р<0,05), (табл. 6).

Таблица 6

Общая выживаемость больных по группам лечения _

Доцетаксел Доцетаксел Этопозид Эстрацит Эстрацит Этопозид

Общая выживаемость, мес. 15,4 ±6,6* 8,9 ± 3,7 * 10,1 ±2,9* 13,2 ±5,7*

Общая выживаемость, дни 462 267 303 396

95% доверительный интервал ОВ 12,72; 18,04 7,26; 10,55 8,7; 11,42 10,75; 15,58

Примечание: * - статистически достоверные отличия между группами, р<0,05

Показатели одногодичной выживаемости составили в группе монотерапии доцетаксела 50%; в группе комбинированной терапии эстрамустина и это-позида - 41,7%; в группе монотерапии эстрамустином — 33,3% и 31,8% в группе доцетаксела и этопозида. (табл. 7).

Таблица 7

Показатели одно- и двухгодичной выживаемости больных по группам лечения.

Доцетаксел Доцетаксел Этопозид Эстрацит Эстрацит Этопозид

Одногодичная выживаемость, % 50 31,8 33,3 41,7

Двухгодичная выживаемость, % 23 - - 8,3

Двухгодичная выживаемость в группе доцетаксела - 23%, в группе эстрамустина и этопозида 8,3%. Общая выживаемость в группах лечения представлена в виде графика на рисунке 3.

Кумулятивная доля выживилх (Каплан-Мейер) о Заверш. -+- Цензурир.

-доцетаксел

---доцетаксел и этопозид

дд....... эстрамустин

— эстрамустин и этопозид

Рис 3. Показатели общей выживаемости больных в группах лечения.

В наблюдаемом периоде времени на протяжении от 1 до 26 месяце доля выживших больных в группе, принимавших доцетаксел выше, далее следуют больные, получавшие эстрамустин и этопозид, затем - эстрамустин. Как видно из графика наихудшая выживаемость в группе больных, принимавших доцетаксел и этопозид. Но с периода времени 10 мес. выживаемость в данной группе практически такая же, как и в группе, лечившихся эстрамустином.

Частота ответа снижения ПСА выше в группе доцетаксела и этопозида -54,5%; в группе монотерапии доцетаксела - 42,3%; в группе эстрамустина и этопозида 37,5% и 28,6% - в группе монотерапии эстрамустина (табл. 8).

Таблица 8

Характеристика ответа ПСА на лечение в группах

Доцетаксел Доцетаксел Этопозид Эстрацит Эстрацит Этопозид

Снижение ПСА>50%, % 42,3 54,5 28,6* 37,5

Снижение ПСА>80%, % 19,2 22,7 9,5* 16,7

Стабилизация ПСА, % 19,2 13,6 14,3 20,8

Примечание: * - статистически достоверные отличия между 1руппами, р<0,05

Отсутствие статистической достоверности в изменениях ПСА можно объяснить высоким разбросом значений ПСА до, и после лечения во всех группах больных рассматриваемой выборки. Такой высокий разброс в значениях

ПСА является спецификой заболевания, что делает недостаточно правомочным использование ПСА в качестве критерия эффективности лечения больных, т.к. среднее значение ПСА при таком разбросе не является информативным показателем оценки-состояния больных. С точки зрения изменения ПСА можно утверждать о статистической достоверности низкой эффективности лечения эстраму-стином.

При сравнении результатов объективного ответа со стороны измененных лимфоузлов больший ответ был в группе доцетаксела и этопозида (табл. 9).

Таблица 9

Характеристика регрессии со стороны лимфоузлов_

Доцетаксел •Доцетаксел Этопозид Эстрацит Эстрацит Этопозид

Общий ответ, % 42,9 54,5 18,2 38,4

Полная регрессия', % 14,3 9 - 15,4

Частичная регрессия,% 28,6 45,5 18,2 23

Стабилизация метастазов в костной системе после лечения отмечена в группе доцетаксела 66,7%. На втором месте группа комбинированной терапии доцетаксела и этопозида - 64,3%, затем группа эстрамустина и этопозида -53,3% и 26,7% в группе монотерапии эстрамустином (табл. 10).

Таблица 10

Стабилизация костных метастазов после лечения в группах_

Доцетаксел Доцетаксел Этопозид Эстрацит Эстрацит Этопозид

Стабилизация костных метастазов, % 66,7(10/15) 64,3(9/14) 26,7(4/15) 53,3(8/15)

Больше всего циклов проведенной ХТ было в группе доцетаксела Среднее количество - 5,9. Это объясняется удовлетворительной переносимостью и эффективностью лечения в данной группе. Минимальное количество курсов было в группе доцетаксела и этопозида - 4,1. Причиной являлась плохая переносимость терапии, в виду выраженной токсичности, частой редукции доз препаратов и частой отменой лечения. Шесть курсов достигло всего лишь 18,2% больных. В группе эстрамустина среднее количество циклов было 4,6. Лечение переносилось удовлетворительно, однако имелась низкая степень лечебного

эффекта. В группе эстрамустина и этопозида среднее количество курсов - 5,5.

15

Умеренная токсичность и удовлетворительная переносимость с хорошим лечебным эффектом, немного уступающим группе терапии доцетаксела (табл. И)-

Таблица 11

Количественная характеристика проведенных циклов ХТ_

Доцетаксел Доцетаксел Этопозид Эстрацит Эстрацит Этопозид

Количество циклов ХТ 153 90 97 • 132

Среднее количество циклов ХТ 5,9±1,3 4,1±1,2 4,6±2,2 5,5±2,0

При оценке качества жизни больных ГРПЖ основное внимание уделялось уровню болевого синдрома и статусу активности в соответствии с критериями ВОЗ и системы Карновского. Сравнительный анализ полученных данных показал общее преимущество режима монотерапии доцетакселом. Снижение градации болевого синдрома в группе доцетаксела составило 38,9% (р<0,05). В группе комбинированной терапии доцетаксела и этопозида имеется сопоставимый аналгезируюгций эффект - 40% (р<0,05), который, однако, не смог значительно повысить степень активности больных, отреагировавших на лечение. Причиной являлась плохая переносимость режима ХТ. В группе монотерапии эстраму-стином отмечен слабый аналгезирующий эффект (14,3%), и не наблюдалось статистически достоверного снижение уровня боли (р=0,47). Аналгезирующий эффект эстрамустина и этопозида - 31,3% (р<0,05), (табл. 12).

Таблица 12

Аналгетический эффект в группах лечения _

Доцетаксел Доцетаксел Этопозид Эстрацит Эстрацит Этопозид

Аналгетический ответ, % 38,9* 40* 14,3 31,3*

Примечание. * - статистически достоверные отличия между группами, р<0,05

Количество пациентов, не требующих приема аналгетических препаратов в группе доцетаксела увеличилось на 19,2%. От приема аналгетиков в группе доцетаксела и этопозида отказалось 18,2% больных, в группе эстрамустина -9,5%, в группе эстрамустина и этопозида -12,5% (табл: 13).

Таблица 13

Сравнительная характеристика болевого статуса в группах после лечения

Степени боли Доцетаксел Доцетаксел Этопозид Эстрадит Эстрацит Этопозид

0 13(50%) 11(50%) 9(42,9%) У1 со

1 ■ 8(30,8%) 9(40,9%) 8(38%) 9(37,5%)

2 5(19,2%) 2(9,1%) 3(14,3%) 4(16,7%)

3 0 0 1(4,8%) 0

4 0 0 0 0

В отношении изменения статуса активности больных по сравнению с обезболивающим эффектом, наблюдается разнонаправленная динамика. Применение доцетаксела позволило повысить статус активности у 15,4% больных, эстрамустина и этопозида - 8,3%. В группе доцетаксела и этопозида, несмотря на мощный аналитический эффект имелась слабовыраженная динамика-4,5%. Положительной динамики в группе монотерапии эстрамустином не наблюдалось (р>0,05), (табл. 14).

Таблица 14

Динамика статуса активности в группах лечения_

Доцетаксел Доцетаксел Этопозид Эстрацит Эстрацит Этопозид

Повышение статуса активности, % 15,4 * 4,5* - 8,3 *

Примечание. * - статистически достоверные отличия между грушами, р>0,05

Характеристика изменений по степени активности в группах приведена в таблице 15.

Таблица 15

Сравнительная характеристика статуса активности в группах после лечения

Статус активности, % Доцетаксел Доцетаксел Этопозид Эстрацит Эстрацит Этопозид

80-100 21(80,4%) 18(81,8%) 16(76,2%) 20(83,3%)

60-70 4(15,7%) 3(13,6%) 3(14,3%) 3(12,5%)

50-60 1(3,9%) 1(4,6%) 2(9,5%) 1(4,2 %)

30-50 0 ' 0 0 0

<30 0 0 0 0

Следует заметить, что миграция больных, из наиболее тяжелых групп по статусу активности, произошла только в группе монотерапии доцетакселом. В других группах миграция в основном происходила из группы 60-70% активно-

сти в 80-100%. Это свидетельствует о хорошей переносимости лечения доце-такселом и эффективном аналгезирующем действии.

Побочные эффекты, возникавшие на фоне проводимого лечения, были различны в группах, как по специфичности, тяжести, так и количественным образом. В группе доцетаксела клинически значимая нейтропения - 15,4%, двухнедельная отсрочка - 15,4%, редукция дозы химиопрепарата и прекращение лечения - 3,8%. В группе доцетаксела и этопозида наблюдалась тяжелая миелосу-прессия: нейтропения 2-3 степени - 40,9%, анемия 3 степени - 9,1%. Двухнедельная отсрочка лечения - 40,9%, редукция доз препаратов - 31,8%, прекращение терапии - 18,2%. Из-за анемии двухнедельный перерыв в лечении с последующей редукцией доз препаратов - 9,1%. В группе эстрамустина тяжелых гематологических' расстройств не наблюдалось. В группе эстрамустина и этопозида из гематологических токсических явлений была нейтропения 2-3 степени -20,8%, перерыв в лечении -16,7%, редукция доз - 8,3% (табл. 16).

Таблица 16

Сравнительная характеристика клинически значимой нейтропении

Нейтропения, % Доцетаксел Доцетаксел Этопозид Эстрацит . Эстрацит Этопозид

Перерыв терапии 15,4 40,9 - 16,7

Редукция доз 3,8 31,8 8,3

Прекращение терапии 3,8 18,2 - -

Как видно, в группе комбинированной терапии доцетаксела и эстрамустина наблюдалось мощное угнетение миелоидного кроветворения, заставившее почти половине больных осуществлять дополнительные восстановительные перерывы между циклами ХТ, трети больным выполнить редукцию доз химиопрепаратов, почти У* больных в виду не купируемой токсичности прекратить лечение.

Манифестация негематологической токсичности в группах значительно различалась. В группах с использованием эстрамустина превалировали печеночные и кардиоваскулярные токсические расстройства.. 14,3% больным лечение было прекращено из-за венозной токсичности 2 степени. Отмечено совпадение проявления глубоких венозных тромбозов использования эстрамустина и

одновременным приемом- эстрогенов. Очевидно, имеет место токсический вас-кулярновенозный синергизм при одновременном приеме эстрамустина и эстрогенов. В .группе эстрамустина и этопозида также присутствовала печеночная токсичность 2 степени -16,7%, в 8,3% перерыв в лечении: И также была венозная токсичность, которая в 12,5% заставила прекратить терапию: В одном случае была ТЭЛА, которая чудом не имела фатальный характер. Опять же, все трое пациентов с тромбозами получали эстрогенотерапию в плане андрогенной депривации. В группе доцетаксела не наблюдалось тяжелых негематологических токсических явлений. У больных получавших доцетаксел и этопозид тяжелых токсических эффектов не наблюдалось, однако присутствовали гастро-интестинальныё, отечные, общие побочные эффекты 1-2 степени в широком спектре (табл.. 17).

Таблица 17

Сравнительная характеристика клинически значимых негематологических эффектов

% Доцетаксел Доцетаксел Этопозид Эстрацит Эстрацит Этопозид

Перерыв терапии - - 4,8% Печеночная токсичность 2 ст. 8,3% Печеночная токсичность 2 ст.

Редукция доз - - - -

Прекращение Терапии - 14,5% Отеки, рвота 2 ст. 14,3% Венозная токсичность 2 ст. 12,5% Венозная токсичность 24 ст.

Эти токсические расстройства не приводили к отсрочкам лечения или редукции доз, однако в общей массе проявления симптомов отрицательно сказывались на качестве жизни пациентов. Только в одном случае на фоне рвоты и отечного синдрома 2 степени было нарастание хронической сердечной недостаточности на фоне ишемической болезни сердца, заставившее прекратить терапию

Как видно, переносимость по линии негематологической токсичности была значительно хуже с использованием эстрамустина фосфата. В группах с использованием доцетаксела тяжелых токсических эффектов практически не наблюдалось.

Лечение в виде монотерапии доцетакселом выполнено двадцати шести

больным ГРПЖ. В качестве таксанового агента использовались: оригинальный

19

препарат Таксотер и отечественный аналог Таутакс. В данном разделе оценивалась эффективность препаратов доцетаксела, а также степень токсичности побочных эффектов.

В группе монотерапии Таксотером среднее количество проведенных курсов ХТ 6,1 ± 1,5 циклов; Таутакса - 5,7±1,2 циклов. В группе Таксотера общая выживаемость составила 15,9±6,3 мес., в группе Таутакса - 14,8±7 мес., (р>0,05) Одногодичная выживаемость в группе Таксотера была 53,8% и 46,2% - Таутакса. Двухгодичная выживаемость в обеих группах 23% (табл.18).

Таблица 18

Общая выживаемость больных в группе монотерапии Таксотером и Таутаксом

Таксотер (доцетаксел) п=13 Таутакс (доцетаксел) ■ п=13

Общая выживаемость, мес. 15,9±6,3 * 14,8±7,0 *

Одногодичная выживаемость %(п) 53,8% (7) 46,2% (6)

Двухгодичная выживаемость %(п) 23% (3) 23% (3)

Примечание: * - статистически достоверные отличия между группами, р>0,05

Снижение уровня ПСА>50% в подгруппе Таксотера несколько выше -46,2 %, чем в группе Таутакса - 38,5 %. Снижение ПСА >80% в группе Таксотера у 23%, против 15,4% группы Таутакса. Продолжительность положительного ответа ПСА > 50% в группе Таксотера составила 7,5 месяцев (5-16), в группе Таутакса 5,9 месяцев (4-10). Снижение ПСА> 80% в группе Таксотера продолжалось в среднем 9,1 месяцев (7-16), в группе Таутакса 7,7 месяцев (6-10).

Полная регрессия лимфоузлов отмечена только в группе Таксотера -28,6%, в группе Таутакса полная регрессия отсутствовала. Частичный эффект отмечен в 14,3% в первой подгруппе и 42,9% во второй группе. Стабилизация процесса в группе Таксотера - 14,3% и 28,6% группы Таутакса. Стабилизация костных метастазов имела место у 62,5% группы Таксотера и 71,4% - Таутакса.

Выраженный аналгетический эффект отмечен в обеих подгруппах. Снижение градации боли в группе Таксотера - 44,4%, против 33,3% Таутакса. Одинаковое количество пациентов смогло отказаться от наркотических аналгетиков - 7,7%.

В группе лечения Таксотером статус активности претерпел положительные изменение в 23% случаев, в группе Таутакса - 7,7%.

Проявления гематологической токсичности были более выражены в группе использования Таутакса, заставившие в одном случае редуцировать дозу препарата, и в одном случае из-за гранулоцитопении прекратить лечение. Перерывы в лечении из-за гранулоцитопении были одинаковы в обеих группах.

Явления негематологической токсичности в обеих группах носили умеренный характер. В группе использования Таутакса чаще отмечались явления анорексии, тошноты, аллопеции, периферических отеков 1-2 степени. Которые, впрочем, также носили преходящий характер, купировались симптоматической терапией и не требовали перерыва в лечении, редукций доз препаратов и отмены ХТ.

Резюмируя все вышеизложенное можно отметить, что использование различных критериев в сравнительном анализе эффективности и токсичности четырех вариантов лечения ГРПЖ показало:

1. Минимальная эффективность отмечена при применении монотерапии эс-трамустином фосфатом.

2. Общая продолжительность жизни достоверно выше в режиме монотерапии доцетакселом (р<0,05 ).

3. Наиболее эффективными и безопасными являются схемы: монотерапии доцетакселом и эстрамустина с этопозидом.

4. Комбинацию доцетаксела и этопозида отличают мощный терапевтический эффект, высокая степень токсичности побочных эффектов и самая низкая общая выживаемость (р<0,05).

5. Использовать ПСА в данном исследовании в качестве критерия оценки эффективности лечения не является целесообразным, (р>0,05). Но, тем не менее, можно утверждать, что при лечении больных доцетакселом, доцетакселом в сочетании с этопозидом, эстрамустином в сочетании с этопозидом статистически достоверна стабилизация уровня ПСА, что влечет некоторое увеличение продолжительности жизни больных и улучшение

качества жизни. Лечение эстрамустином не приводит к стабилизации уровня ПСА (р<0,05), так как в среднем ПСА продолжает расти и существенно превосходит уровень ПСА до лечения.

6. В режиме монотерапии. Таксотер достоверно не имеет преимуществ в периоде общей выживаемости (р>0,05). Имеет преимущество в степени объективного ответа со стороны ПСА, лимфатических узлов, снижения градации боли и улучшения степени активности пациентов. Незначительно уступает в объективном ответе со стороны стабилизации костных метастазов. Таутакс имеет более высокую степень токсичности побочных эффектов. Это касается угнетения миелоидного кроветворения. В целом применение обоих препаратов в режиме монотерапии является безопасным и хорошо переносимым режимом, при достаточно высокой эффективности.

Выводы

1. Преимущество в плане общей выживаемости в группе монотерапии доцетакселом 15,4±6,6 мес.; затем схема комбинированной терапии эстраму-стина с этопозидом 13,2±5,7 мес.; затем режим монотерапии эстрамустином 10,1±2,9 мес. и на последнем месте режим комбинированной терапии доцетак-села с этопозидом 8,9±3,7 мес. (р<0,05).

2. Комбинация доцетаксела с этопозидом имеет преимущество в объективном ответе: регрессия метастазов в лимфатических узлах в 54,5%, снижение уровня ПСА>50% в 54,5%, (р>0,05). Эффективность монотерапии доцетакселом уступает комбинированной схеме с этопозидом: регрессия лимфатических метастазов - 42,9%, снижение уровня ПСА>50% - 42,3%, (р>0,05), за исключением стабилизации костных метастазов в 66,7%, против 64,3%. Затем по эффективности следует режим эстрамустина с этопозидом: регрессия метастазов в лимфатических узлах - 38,4%, стабилизации костных метастазов - 53,3%, снижение уровня ПСА>50% - 37,5%, (р>0,05). Самый слабый, объективный ответ в группе эстрамустина: регрессия метастазов в лимфатических узлах - 18,2%,

снижение уровня ПСА>50% - 28,6%. Можно утверждать о статистической достоверности самого низкого влияния эстрамустином на снижение ПСА (р<0,05).

3. Режим додетаксела с этопозидом обладал мощным угнетением миело-идного кроветворения: клинически значимая нейтропения - 40,9% с двухнедельной отсрочкой терапии, редукция доз химиопрепаратов - 31,8% и в 18,2% прекращение терапии. Тяжесть токсических побочных эффектов не позволит применять данный режим в повседневной практике лечения ГРПЖ. Режим монотерапии доцетаксела обладал умеренной токсичностью. Клинически значимая нейтропения у 15,4% больных с двухнедельной отсрочкой лечения, в 3,8% случае редукция дозы препарата и отмена лечения. Комбинация эстрамустина с этопозидом имела умеренную токсичность: клинически значимая нейтропения в 16,7% случаев с дополнительным перерывом в лечении, у 8,3% больных редукция дозы этопозида. Из-за печеночной токсичности перерыв в лечении у 8,3% больных, прекращение лечения в 12,5% случаях из-за венозных осложнений 2-4 степени. Схему монотерапии эстрамустином отличала контролируемая токсичность: перерыв в лечении у 4,8% больных из-за печеночной токсичности 2 степени и прекращение терапии в 14,3% случаях из-за венозных осложнений 2 степени. Венозные осложнения были у пациентов получающих одновременно эстрогены (в плане андрогенной депривации) и эстрамустин.

4. Улучшение качества жизни имело место в группах монотерапии до-цетакселом и эстрамустина с этопозидом. Все группы лечения, за исключением монотерапии эстрамустином, достоверно снижают боль. Максимальный аналитический эффект в группе получавших доцетаксел с этопозидом был сопоставим с результатами монотерапии доцетакселом - 40% и 38,9% соответственно, 0X0,05). Преимущество в повышении статуса активности имеется при монотерапии доцетакселом - 15,4 % (р>0,05).

Практические рекомендации.

1. У больных ГРПЖ с метастатическим поражением костей, лимфатических узлов, сниженным статусом по Карновскому, болевым синдромом наибо-

лее целесообразно использование следующих химиотерапевтических режимов: монотерапию доцетакселом и комбинированную терапию эстра-мустином и этопозидом, поскольку они увеличивают период общей выживаемости больных, положительно влияют на качество жизни и имеют контролируемую токсичность проводимой терапии.

2. Использование комбинации доцетаксела и этопозида позволяет добиться значительного непосредственного клинического эффекта: регрессии ме-тастических лимфатических узлов, стабилизации костных метастазов, мощного аналгетического эффекта, но не оправдано из-за выраженной токсичности, что заставляет часто проводить дополнительные перерывы в лечении, частую редукцию доз химиопрепаратов, отмену лечения, что приводит к незавершенному курсу терапии и ,как следствие, снижение периода общей выживаемости больных. Широкий спектр негематологической токсичности 1-2 степени существенно влияет на качество жизни отрицательным образом.

3. Совместное использование эстрамустина фосфата и эстрогенов значительно повышает риск развития венозной токсичности 1-4 степени с угрозой для жизни больных. При токсичности 1 степени, во время цикла ХТ необходимо использовать антикоагулянты прямого действия. В случае развития венозной токсичности 2-4 степени необходимо прекратить лечение, и избрать другой метод андрогенной депривации совместно с ХТ.

4. При развитии тяжелых явлений миелосупрессии с использованием эстрамустина и этопозида, для восстановления показателей нейтрофилов достаточно проводить редукцию дозы только этопозида.

5. Использовать ПСА у больных ГРПЖ в качестве критерия оценки эффективности химиотерапии не всегда является целесообразным, (р>0,05). Отсутствие статистической достоверности в положительных изменениях ПСА можно объяснить высоким разбросом значений ПСА до, и после лечения во всех группах больных, что делает недостаточно правомочным использование ПСА в качестве критерия эффективности лечения боль-

ных, т.к. среднее значение ПСА при таком разбросе не является информативным показателем оценки состояния больных.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Грицкевич A.A., Лагутько В.М., Никитин Р.В. Сравнение эффективности различных схем лечения гормонорезистентного рака предстательной железы. // Материалы конференции «Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки) 2004 - Москва - стр.57.

2. Грицкевич А.А, Лагутько В.М., Никитин Р.В., Петренко A.A., Воробьев Д.В., Самойлик Б.М. Гормоноцитостатическая терапия гормонорезистентного рака предстательной железы. // Кубанский научный медицинский вестник № 1-2 2005 - стр.121-124.

3. Грицкевич A.A., Лагутько В.М., Никитин Р.В., Петренко A.A. Феномен отмены при лечении гормонорезистентного рака предстательной железы. // Тезисы докладов школы молодых ученых, МНИОИ им. П.А. Герцена, Москва- 2006 - стр.14-15.

4. Русаков И.Г., Алексеев Б.Я., Верещагин Г.В., Грицкевич A.A. Таксотер -новый стандарт лечения гормонорефрактерного рака предстательной железы. // «Онкоурология» №4 2008 - стр.49-52.

5. Грицкевич A.A., Русаков И.Г., Медведев В.Л., Сосновский И.Б. Комбинированная лекарственная терапия гормонорезистентного рака предстательной железы с эстрамустином фосфатом. // Креативная хирургия и онкология №1 2011 - стр.14-18.

6. Грицкевич A.A., Медведев В.Л., Русаков И.Г., Быстров C.B. Применение комбинации доцетаксела (таутакс и таксотер) и этопозида по сравнению с монотерапией доцетакселом в лечении больных гормо-норезистентным раком предстательной железы. // Российский онкологический журнал №2 2011 - стр.28-32.

Список сокращений

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ЛГРГ - аналог лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона

EORTC - (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) -

Европейская организация По исследованию и лечению рака

NCIC - CTG - (National Cancer Institute of Canada - Clinical Trials Group) -

Национальный институт рака Канады - группа клинических испытаний

RECIST - (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) - критерии оценки

регрессии измеряемых опухолей

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0уч.-изд.-л. Заказ № 2335. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

 
 

Оглавление диссертации Грицкевич, Александр Анатольевич :: 2011 :: Ростов-на-Дону

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ЛЕЧЕНИЕ ГОРМОНОРЕЗИСТЕНТНОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (обзор литературы).

1.1. Патофизиологические механизмы горморезистентности при раке предстательной железы.

1.2. Методы лечения гормонорезистентного рака предстательной железы.

1.3. Гормональная терапия.

1.4. Негормональная терапия (цитотоксические препараты).

1.5. Полихимиотерапия.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Характеристика групп пациентов.

2.2. Лечение больных гормонорезистентной формой рака предстательной железы.

2.3. Токсичность терапии и модификация дозы.

2.4. Критерии эффективности проводимого лечения.

2.5. Методы статистической обработки данных.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Результаты лечения больных ГРПЖ доцетакселом.

3.1.1. Качество жизни пациентов в группе лечения доцетакселом.

3.2. Результаты комбинированного лечения больных ГРПЖ доцетакселом и этопозидом.

3.2.1. Качество жизни пациентов в группе комбинированной терапии доцетакселом и этопозидом.

3.3. Результаты лечения больных ГРПЖ эстрамустином фосфатом (Эстраци-том) в виде монотерапии.

3.3.1. Качество жизни пациентов в группе лечения монотерапии эстрамусти-ном фосфатом.

3.4. Результаты комбинированного лечения больных ГРПЖ эстрамустином фосфатом.

3.4.1. Качество жизни пациентов в группе комбинированной терапии эстрамустином фосфатом и этопозидом.:.

3.5. Сравнительный анализ эффективности и токсичности препаратов доце-таксела: Таксотера, Таутакса.

3.5.1. Сравнительный анализ результатов терапии Таксотером, Таутак

3.5.2. Сравнительный анализ результатов терапии Таксотером, Таутаксом и Этопозидом.

3.6. Результаты лечения больных ГРПЖ с инфравезикальной обструкцией на фоне химиотерапии.

Глава 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ

ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ ГРПЖ.

 
 

Введение диссертации по теме "Онкология", Грицкевич, Александр Анатольевич, автореферат

Актуальность темы. Рак предстательной железы (РПЖ) сегодня считается одной из самых серьезных медицинских проблем среди мужского населения. Bi Европе РПЖ является наиболее распространенной злокачественной: солидной^ опухолью, заболеваемость которою составляет 214 случаев на 1000 мужчин- опережая рак легких и колоректальный рак [36]. К тому же, в настоящее время в Европе РПЖ занимает второе место среди основных причин смерти. от рака мужчин- [79]. Более того, с 1985 года наблюдается^ увеличение числа летальных исходов; от РИЖ в большинстве стран, включая те страны и регионы, в которых он нераспространен [119]i - . ;

РПЖ встречается чаще у пожилых мужчин. Следовательно, он представляет большую; проблему в развитых странах, где процент пожилых мужчин выше. Риск обнаружения РПЖ у мужчины возрастает ежегодно на 2-3 %. 'Гак, в развитых странах РПЖ составляет около 15%> случаев рака у мужчин, тогда как в развивающихся странах - 4% [111]. В России за последние пять лег заболеваемость РПЖ выросла с 25,61 до 38,41 на сто тыс. мужчин. Около; 20% таких больных при первичном обращении уже имеют отдаленные мета- ' стазы. Процент прироста: заболеваемости РПЖ в РФ за последние 5 лет составил 40,2 %, а смертность от РПЖ в России за последние 5 лет увеличилась с 12,44 до 15,19 на сто тыс. мужчин. В структуре онкологической смертности РПЖ занимает седьмое место [5, 21]. В Краснодарском крае за последние пять лет заболеваемость РПЖ выросла с 31,9 до 47,9 на сто тыс. мужчин. Процент прироста заболеваемости в Краснодарском крае составил 50,2 %. Смертность в Краснодарском крае за последние 5 лет увеличилась с 14,3 до 16,3 на сто тыс. мужчин [8].

В настоящее время в лечении больных диссеминированным раком предстательной железы основное место заняла гормонотерапия; Путем блокады андрогенов удается достичь стабилизации заболевания более чем у 80% пациентов [60], но, среднее время до прогрессировать после проведенной гормонотерапии у больных метастатической формой РПЖ составляет около 2-х лет [23, 45, 55]. Несмотря на кастрационный уровень тестостерона, почти у 80% этих пациентов в течение 12-18 месяцев наступает прогрессирование заболевания, но уже в форме гормонорезистентного рака предстательной железы. Связано это с разрастанием клона андрогеннезависимых клеток. Кроме того, у 15-20 % больных опухоль изначально резистентна к гормональному воздействию. Группу этих больных характеризует отсутствие эффекта от стандартного гормонального лечения: рост ПСА на фоне кастрационного уровня тестостерона, прогрессирование со стороны пораженных лимфоузлов и костных метастазов. Средняя продолжительность жизни данной группы, больных составляет около 6-12 месяцев [81, 132].

Лечение ГРПЖ проблема до сих пор не решенная. У больных существует небольшой выбор методов лечения. После гормональной' терапии немногие схемы, лечения оказываются активными при прогрессировании процесса.

Потеря зависимости опухолевых клеток от уровня тестостерона может иметь несколько механизмов: мутация андрогенных рецепторов, гиперэкспрессия андрогенных рецепторов в результате амплификации генов, стимуляция рецепторов факторами«роста и активаторами протеинкиназы. В связи с этим для лечения ГРПЖ применяют различные варианты терапии, направленные на патогенетические механизмы развития гормонорефрактерности: отмену или замену антиандрогенов, назначение препаратов блокирующих синтез андрогенов надпочечников (кетоконазол, аминоглутемид), больших доз антиандрогенов (бикалутамид 150 мг), ингибиторов факторов роста и протеинкиназы, вакцины; симптоматическая лучевая терапия на наиболее болезненные участки пораженных костных тканей и конгломераты лимфати

153 ческих узлов, а также введение бисфосфонатов и радиофармтерапия Sm и Str89.

Другим направлением в лечении ГРПЖ является применение цитоста-тических препаратов. На основании данных проведенных исследований с применением как гормоно- так и химиопрепаратов, а также их комбинаций в лечении ГРПЖ можно отметить, что по сравнению с режимами лечения, имевшими место в 80-е, 90-е годы 20 века, новые препараты выводят химиотерапию на одно из ведущих мест в лечении ГРПЖ. В течение последних лет, благодаря фундаментальным исследованиям в области биологии ГРПЖ, были разработаны новые химиотерапевтические препараты, воздействующие на молекулярные механизмы опухоли. Современные химиотерапевтические лекарственные препараты демонстрируют свою эффективность по снижению уровня ПСА, регрессии со стороны пораженных лимфатических узлов, стабилизации костных метастазов, повышению качества жизни пациентов, увеличение общей выживаемости.

Сопоставить результаты лечения ГРПЖ в различных исследованиях очень трудно, а порой- и невозможно. Связано это с тем, что критерии оценки в различных исследованиях различны. Основная масса исследований основывается на небольшом клиническом материале из одного лечебного* учреждения, не позволяющем получить статистические достоверные результаты. С другой стороны крупные рандомизированные исследования проводятся редко. Кроме того, они основываются на материалах многих десятков лечебных учреждений, имеющих различное диагностическое оборудование и специалистов различной квалификации. Это не позволяет однозначно трактовать изменения, происходящие с опухолью в результате лечения. Несмотря- на разнообразие проводимых клинических исследований, на сегодняшний день остается открытым вопрос о разработке наиболее эффективной схемы лекарственного лечения ГРПЖ, в то время как продолжается постоянный рост количества пациентов с этим диагнозом. А так же, несмотря на обилие предлагаемых препаратов, и методов лечения, единого «стандарта» эффективного лечения ГРПЖ не существует. Все вышеуказанные обстоятельства определяют актуальность исследования, направленного на улучшение результатов лечения данной группы пациентов.

Цель исследования

Цель диссертационной работы заключается в увеличении общей выживаемости больных гормонорезистентным раком предстательной железы и повышении качества жизни этой категории больных.

Задачи исследования

1. Изучить общую выживаемость больных при различных вариантах лекарственного лечения гормонорезистентного рака предстательной железы., •".

2. Изучить сравнительную эффективность монорежимов доцетаксе-ла, эстрамустина и их комбинации, с этопозидом у больных, гормонорезистентным раком предстательной железы.

3. Провести оценку побочных токсических эффектов при различных вариантах^ лекарственной терапии1; гормонорезистентного рака, предстательной железы. •

4. Провести клиническую оценку изменения качества жизни на фоне проводимого лечения. .

Основные положения, выносимые на защиту

1. Доцетаксел, является основным химиотерапевтическим агентом» в лечении гормонорезистентного рака предстательной железы, позволяет увеличить период общей выживаемостши улучшить качество жизни больных.

2. Существует цитотоксический терапевтический синергизм доце-таксела и этопозида в лечении гормонорезистентного рака предстательной железы; что подтверждается усилением; непосредственной- клинической эффективности, наряду с усилением токсических побочных влияний.

Научная новизна исследования

Научная новизна работы заключается в комплексной сравнительной оценке эффективности наиболее распространенных и; новых режимов химиотерапии в лечении вторичного гормонорезистентного рака предстательной железы. Доказана высокая эффективность режимов лечения на основе доце-таксела.

Практическая значимость работы

Получены значительные лечебные возможности комбинации доцетак-села и этопозида наряду с выраженными побочными'токсическими явлениями: Результаты исследования позволят проводить эффективную лекарственную терапию комбинациями' на основе доцетаксела и эстрамустина пациентам с гормонорезистентным'раком предстательной железы.

Внедрение результатов исследования

Режимы лечения ГРПЖ.представленные в,работе внедрены и применяются на* практике в-Краевом онкологическом'диспансере №1 и Краевой клинической больнице №Гим проф. C.B. Очаповского г. Краснодара, МНИ-©И им П:А. Герцена г. Москвы ^

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано б печатных работ.

Объем1 и структура работы I

Научная работа представлена на 192 страницах машинописного текста и включает введение, обзор -литературы, материалы и методы исследования, главы изложения результатов работы, сравнение результатов в группах лечения, заключение, выводы и список литературы, приложение. Работа иллюстрирована 117 таблицами и 36 рисунками.

Завершая эту часть работы, хочу выразить искреннюю благодарность своим учителям - доктору медицинских наук, профессору B.JI. Медведеву, доктору медицинских наук, профессору И.Г. Русакову за предоставленную тему исследования и создание условий для его выполнения, кандидату медицинских наук И.С. Давиденко за практическую и консультативную помощь для проведения исследования. Одновременно благодарю коллектив отделения онкурологии ФГУ МНИОИ им П.А. Герцена г. Москвы, а также коллег из Краевого Онкологического Диспансера №1 г. Краснодара за повседневную помощь в работе и деловое обсуждение полученных результатов.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Клиническая оценка различных вариантов лекарственной терапии гормонорезистентного рака предстательной железы"

Практические рекомендации.

1. У больных ГРПЖ с метастатическим поражением костей, лимфатических узлов, сниженным статусом по Карновскому, болевым синдромом наиболее целесообразно использование следующих химиотерапевтических режимов: монотерапию доцетакселом и комбинированную терапию эстрамустином и этопозидом, поскольку они увеличивают период общей выживаемости больных, положительно влияют на качество жизни и имеют контролируемую токсичность проводимой терапии.

2. Использование комбинации доцетаксела и этопозида позволяет добиться значительного непосредственного клинического эффекта: регрессии метастических лимфатических узлов, стабилизации костных метастазов, мощного аналгетического эффекта, но не оправдано из-за выраженной токсичности, что заставляет часто проводить дополнительные перерывы в лечении, частую редукцию доз химиопрепаратов, отмену лечения, что приводит к незавершенному курсу терапии и ,как следствие, снижение периода общей выживаемости больных. Широкий спектр негематологической токсичности 1 -2 степени существенно влияет на качество жизни отрицательным образом.

3. Совместное использование эстрамустина фосфата и эстрогенов значительно повышает риск развития венозной токсичности 1-4 степени с угрозой для жизни больных. При токсичности 1 степени, во время цикла ХТ необходимо использовать антикоагулянты прямого действия. В случае развития венозной токсичности 2-4 степени необходимо прекратить лечение, и избрать другой метод андрогенной депривации совместно с ХТ.

4. При развитии тяжелых явлений миелосупрессии с использованием эстрамустина и этопозида, для восстановления показателей нейтрофилов достаточно проводить редукцию дозы только этопозида.

5. Использовать ПСА у больных ГРПЖ в качестве критерия оценки эффективности химиотерапии не всегда является целесообразным, (р>0,05). Отсутствие статистической достоверности в положительных изменениях ПСА можно объяснить высоким разбросом значений ПСА до, и после лечения во всех группах больных, что делает недостаточно правомочным использование ПСА в качестве критерия эффективности лечения больных, т.к. среднее значение ПСА при таком разбросе не является информативным показателем оценки состояния больных.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Грицкевич, Александр Анатольевич

1. Гарин A.M. 2-ая линия эндокринной терапии и химиотерапии генерализованного рака предстательной железы. European School of Oncology. Prostate cancer, 1997, p. 1-10.

2. Гарин A.M. Принципы и возможности современной эндокринной терапии опухолей. 2000:109 129.

3. Гарин A.M. Доцетаксел (Таксотер) в практике лечения злокачественных опухолей. 2003:88-94.

4. Давыдов М.И, Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2001г. 2003. стр. 7-10; 100-102.

5. Дудниченко A.C. Современные направления гормонотерапии при раке предстательной железы. Онкология, 2001,3, №2, стр. 110-112.

6. Дегтярь В.Г., Кушлинский Н.Е. Биотрансформация андрогенов в предстательной железе человека: ее значение в норме, причина или следствие нарушений метаболизма андрогенов при опухолях // Вестник ОНЦ РАМН. 1998. №2.

7. Казанцева М.В., Тесленко Л.Г., Цокур И.В., Бондарева И.С. Распространенность злокачественных новообразований в краснодарском крае (2006-2010 годы). Информационно-аналитические материалы, издание №11. Краснодар, 2011, стр. 147-160.

8. Ковалик Т.А., Селиванов С.П., Карасева В.В. и др. Химиотерапия гор-монорезистентного рака предстательной железы таксотером. Материалы региональной научно-практической конференции НИИ онкологии ТНЦСО ПАМН.

9. Матвеев Б.П. Клиническая онкоурология, 2003, стр. 435-601.

10. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Рак предстательной железы. 1999:143-150.

11. Медведев B.JI. Гормонорезистентный эпителиальный рак предстательной железы. Урология, 2001, №4, стр. 29-33.

12. Резников А.Г., Варга C.B. Антиандрогены. М. 1988.

13. Русаков И.Г., Алексеев Б.Я. Монотерапия касодексом в дозе 150 мг -новый метод гормонального лечения распространенных форм рака предстательной,железы. Урология. 2002, №5, стр. 23-26.

14. Русаков И.Г., Алексеев Б .Я. Лечение гормонорезистентного рака предстательной железы: роль эстрацита. Современная онкология. 2004;т.6 №3: 116-121.

15. Русаков И.Г., Алексеев Б.Я., Верещагин Г.В., Грицкевич A.A. Онкоурология. 2008, №4, стр. 49-52.

16. Степанов В.Н., Гориловский Л.М. Рак предстательной железы. Пленум Правления Российского общества урологов, М., 1999, стр. 5-24.

17. Харченко В.П., Гафанов P.A., Каприн А.Д., Костин A.A. Гормонорезистентный рак предстательной железы. Возможности лечения. Андроло-гия и генитальная хирургия 2001;4:8-12.

18. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2011. Москва 2011.

19. A de la Taille, Vacherot F, Salomon L, et al. , Hormone-refractory prostate cancer a multi-step and multi-event process. Prostate Cancer and Prostatic Disease. (2001) 4, 204 212.

20. Abrahamson Per-Anders. Revolutions in the management of hormone. refractory prostate cancer. European Urology Supplements 2 (2003) 1-2.

21. Ansari J, Hussain SA, Zarkar A, Bliss J, Tanguay JD, Glaholm J. Docetaxel re-treatment for metastatic hormone refractory prostate cancer. J Clin Oncol 2008;26(15S):abstract #16016.

22. Attard G, Cooper CS, de Bono JS. Steroid hormone receptors in prostate : cancer: a hard habit to break? Cancer Cell 2009 Dec 8; 16(6):458-62.

23. Bellmunt J, Rosenberg JE, Choueiri TK. Recent progress and pitfalls in testing novel agents in' castration-resistant prostate cancer. Eur Urol' 2009 Oct;56(4):606-8

24. Benson RC, Gill GM. Estramustine phosphate compared'with; diethylstilbe-strol. A randomized, double-blind!, crossover trial for stage D cancer, Am J Clin Oncol 1986;9:341-51.

25. Benson R, Hartley-Asp B. Mechanisms of action and, clinical uses of estramustine. Cancer Invest. 1990;8:375-380:

26. Beer TM, Garzotto M, Henner WD, Eilers KM, Wersinger EM: Multiple cycles of intermittenlt chemotherapy in metastatic androgen-independent prostate cancer. Br J Cancer 2004;91 (8): 1425-7.

27. Beer TM, Hough KM, Garzotto M, Lowe BA, Henner WD. Weekly highdose calcitriol and docetaxel in advanced prostate cancer. Semin Oncol2001 Aug;28(4 Suppll5):49-55.

28. Boyle P, Ferlay J. Cancer incidence and mortality in Europe 2004. Ann Oncol 2005 Mar; 16(3):481-8.

29. Bubley G, Carducci M, Dahut W, et al. Eligibility and response guidelines for phase II clinical trials in androgen-independent prostate cancer: recommendations from the Prostate-Specific Antigen Working Group. J Clin Oncol. 1999;17:3461-3467.

30. Chi KN. Targeting Bcl-2 with oblimersen for patients with hormone refractory prostate cancer. World J Urol 2005 Feb;23(l):33-7.

31. Chi KN, Bjartell A, Dearnaley D, Saad F, Schroder FH, Sternberg C, Tombal B, Visakorpi T. Castrationresistant prostate cancer: from new pathophysiology to new treatment targets. Eur Urol. 2009 0ct;56(4):594-605.

32. Clarke GM, Cooke D. A basic course in statistics. // London: Edward Arnold 1978.

33. Cox DR. Some applications of exponential ordered scores. // Journal of the Royal Statistical Society 1964 - №26 - P.103-110.

34. Cox DR. The analysis of exponentially distributed life-times with two types of failures. // Journal of the Royal Statistical Society 1959 - №21 - P.411-21.

35. Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG, et al. A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostate carcinoma. N Engl J Med. 1989; 321:419-424.

36. Crawford D.E., Rosenblum M., Ziada A.M., et all. Overview: hormone-refractory prostate cancer. Urology 1999;54(6A Suppl):l-7.

37. Dahllof B, Billstrom A, Cabral F, Hartley-Asp B. Estramustine depolymeriz-es microtubules by binding to tubulin. Cancer Res 53:4573-4581,1993.

38. Dawson NA, McLeod DG. The assessment of treatment outcomes in metastatic prostate cancer: changing endpoints. Eur J Cancer 1997 Apr;33(4):560-5.

39. De Mulder R, Sclken J, Sternberg C. Treatment options in hormone resistant prostate cancer. Ann Oncol., 2002, 13, suppl 4, 95-102.

40. Dimopoulos MA, Panopoulos C, Bamia C et al. Oral estramustine and oral etoposide for hormone-refractory prostate cancer. Urology 1997; 50: 754-8.

41. Earhart RH. Docetaxel (Taxotere): preclinical and general clinical information. Semin Oncol. 1999;26:8-13.

42. Eisenberger MA, Blumenstein BA, Crawford ED, et al. Bilateral orchiectomy with or without flutamide for metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 1998;339:1036-1042.

43. Eisenberger MA, Simon R, O'Dwyer PJ, et al. A réévaluation of nonhormonal çytotoxic chemotherapy in the treatment of prostatic carcinoma. J Clin Oncol. 1985;3:827-841.

44. Elo JP, Kvist L, Leinonen K, Isomaa V, Henttu P, Lukkarinen O, Vihko P. Mutated human androgen receptor gene detected in a prostatic cancer patient is also activated by estradiol. J Clin Endocr Metab 1995 Dec;80( 12):3494-500.

45. Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition).J Clin Oncol 2008;26(15S): abstract #5016.

46. Fossa SD, Slee PH, Brausi M, et al. Flutamid versus prednisone in patients with prostate cancer simptomatically progressing after androgen-ablative therapy: a phase 3 study of the EORTC Genitourinary Group. J Clin Oncol 2001;19:62-71.

47. Garnick MB. Prostate cancer: screening, diagnosis, and management. Ann Intern Med.l993;l 18:804-818.

48. Haldar S, Basu A, and Croce C. Bcl-2 is the guardian of microtubule integrity. Cane Res 57: 229-233, 1997.

49. Harris KA, Reese DM. Treatment options in hormone-refractory prostate cancer: current and future approaches. Drugs 2001;61:2177-92.

50. Heidenreich A, Schrader AJ. The treatment of hormone refractory prostate cancer. EAU Update Series 1 (2003) 40 50.

51. Heidenreich A., Carl S., Gleissner S. et al/ Docetaxel and mitoxantrone in the management of hormone-refractory prostate cancer. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol. 2003; Abstract. 1655.

52. Heidenreich A, Somrner F, Ohlmann CH, Schrader AJ, Olbert P, Goecke J, Engelmann UH. Prospective randomized phase II trial of pegylated doxorubicin in the management of symptomatic hormone refractory prostate carcinoma. Cancer 2004 Sep;101(S):948-56.

53. Heidenreich A, von Knobloch R, Hofrnann R. Current status of cytotoxic chemotherapy in hormone refractory prostate cancer. Eur Urol 2001 Feb;39(2):121-30.

54. Horoszewicz JS, Leong SS, Kawinski E, Karr JP, Rosenthal H, Chu TM, Mi-rand EA, Murphy GP. LNCaP model of human prostatic carcinoma. Cancer Res 1983 Apr;43( 4): 1809-18.

55. Hudes G, Einhorn L, Ross E, et al. Vinblastine versus vinblastine plus oral estramustine phosphate for patients with hormone-refractory prostate cancer: a Hoosier Oncology Group and Fox Chase Network phase III trial. J Clin Oncol. 1999;17:3160-3166.

56. Hudes G. Estramustine-based chemotherapy. Semin Urol Oncol. 1997; 15:1319.

57. Hudes GR, Greenberg R, Krigel RL, et al. Phase II study of estramustine and vinblastine, two microtubule inhibitors, in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol. 1992;10:1754-1761.

58. Hudes GR, Nathan F, Khater C. Phase II trial of 96-hour paclitaxel plus oral estramustine phosphate in metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol. 1997;15:3156.

59. Huggins C, Hodges CV: Studies on prostatic cancer: I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1:293-297, 1941.

60. Isaacs JT. The biology of hormone refractory prostate cancer. Why does it develop? Urol Clin North Am 1999; 26: 263 273.

61. Isaacs JT, Coffey DS. Adaptation vs selection as the mechanism responsible for the relapse of prostatic cancer to androgen ablation therapy as studied in the Dunning R-3327-H adenocarcinoma. Cancer Res 1981 Dec;41(12 Pt l):5070-5.

62. Iversen P. Current topics in the treatment of hormone-refractory prostate cancer. European Urology Supplements 2 (2003) 3-8.

63. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Murray T, Thun MJ. Cancer statistics, 2008.CA Cancer J Clin 2008 Mar;58(2):71-96.

64. Joyce R, Fenton MA, Rode P, et al. High dose bicalutamide for androgen independent prostate cancer: effect of prior hormonal therapy. J Urol. 1998;159:149-153.

65. Kantoff PW, Halabi S, Conaway M, et al. Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone-refractory, prostate cancer: results of the Cancer and Leukemia Group B 9182 study. J Clin Oncol. 1999; 17:25062513.

66. Kaplan EL, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. // Journal of the American Statistical Association — 1958 — N.53 — P.457-481.

67. Kelly WK, Curley T, Slovin S, et al. Paclitaxel, estramustine phosphate and carboplatin in patients with advanced prostate cancer. . J1 Clin Oncol 2001;19:44-53.

68. Kelly WK, Scher HI. Prostate specific antigen decline after antiandrogen withdrawal syndrome. J Urol 1993 Mar; 149(3):607-9.

69. Kelly WK, Scher HI, Mazurmdar M, Vlamis V, Schwartz M, Fossa SD. Prostate-specific antigen as a measure of disease outcollle in metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1993 Apr;l 1(4):607-15.

70. Kish J, Bukkapatnam R, et al.The treatment challenge of hormone-refractory prostate cancer.Cancer Care;2001;8(6):487-495.

71. Lara PN Jr, Twardowski P, Quinn DI. Angiogenesis-targeted therapies in prostate cancer. Clin Prostate Cancer 2004 Dec;3(3):165-73.

72. Logothetis CJ, Hoosein NM, Hsieh JT. The clinical and biological study of androgen independent prostate cancer (AI PCa). Semin Oncol 1994 Oct;21(5):620-9.

73. Maulard-Durdux C, Dufour B, Hennequin C, Chrtien V, Delanian S, Hous-set M. Phase II study of the oral cyclophosphamide and oral etoposide combination in hormone-refractory prostate carcinoma patients. Cancer 1996 Mar;77(6): 1144-8.

74. Mayer FJ, Crawford ED. Update on combined androgen blockade for metastatic prostate cancer. Adv Urology. 1994;7:96.

75. McDonnel TJ, Navone NM, Troncoso P, et al. Expression of bcl-2 oncoprotein and p53 protein accumulation in bone marrow metastases of androgen independent prostate cancer. J Urol 157: 569-574, 1997.

76. McLeodDG. Antiandrogenic drugs. Cancer 1993 Feb;71 (3 Suppl): 1046-9.

77. Meyers F J, Gumerlock PH, Chi SG, et al: Very frequent p53 mutations in metastatic prostate carcinoma and; in matched primary tumors. Cancer 15:2534-2539,1998.

78. Millikan RE. Chemotherapy of advanced prostatic carcinoma; Semin Oncol. 1999; 26:185-191.

79. Montgomery RB, Mostaghel EA, Vessella R, Hess DL, Kalhorn TP, Higano CS, True LD, Nelson PS. Maintenance, of intratumoral androgens in metastatic prostate cancer: à mechanism for castrationresistant tumor growth: Cancer Res 2008 Jun;68(l l):4447-54.

80. Moor MJ, Osoba D, Murphy K, et al. Use of palliative end points to evaluate• the effects of mitoxantrone and low-dose prednisone in patients with hormo• nally resistant prostate cancer. J Clin Oncol 1994;12(4):689-694.

81. Murphy GP, Gibbons RP et all. A. comparison of estramustine phosphate and streptozotocin in patients with advanced prostatic carcinoma who have had extensive radiation. J Urol 1977; 118: 288-91.

82. Nishimura K, Nonomura N, Yasunaga Y, et al. Low doses of oral dexame-thasone for hormone-refractory prostate carcinoma. Cancer. 2000;89:2570-2576.

83. Oh W. Chemotherapy for patients with advanced prostate carcinoma: a new option for therapy. Cancer. 2000;88:3015-3021.

84. Oh WK, Kantoff PW Management of hormone refractory prostate cancer: current standards and future prospects.J Urol 1998 Oct; 160(4): 1220-9.

85. Parkin DM, Bray FI, Devesa SS. Cancer burden in the year 2000: the global picture. Eur J Cancer 2001 Oct;37(suppl 8):4-66.

86. Petrylak DP, Macarthur RB, O'Connor J, et al. Phase I trial of docetaxel with estramustine in androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol. 1999;17:958-967.

87. Petrylak DP. Molecular targets for the therapy of prostate cancer. ASCO. Educational Book: 574-577, 2000.

88. Pienta KJ, Redman BG, Bandekar R et al. A phase II trial of oral etoposide in hormonal refractory prostate cancer. Urology. 1997; 50: 401-6.

89. Pienta KJ, Redman BG, Hussain M et al. Phase II evaluation of oral estramustine and oral etoposide in hormone refractory adenocarcinoma of the prostate/J Clin Oncol. 1994; 12: 2005-12.

90. Quinn M, Babb P. Patterns and trends in prostate cancer incedence, survival, prevalence and mortality. Part 1: international comparisons. BJU Int 2002 Jul;90(2): 162-73.

91. Raffo AJ, Perlman H, Chen MW, Day ML, Streitman JS, and Buttyan R. Overexpression of bcl-2 protects prostate cancer cells from apoptosis in vitro and confers resistance to androgen depletion in vivo. Cancer Res 55: 44384445, 1995.

92. Ryan CJ, Small EJ. Role af secondary hormonal therapy in the management of recurrent disease. Urology 2003 Dec;62(Suppl):87-94.

93. Ruijter E, van de Kaa C, Miller G, Ruiter D, Debruyne F, Sehalken J. Molecular genetics and epidemiology of prostate carcinoma. Endocr Rev 1999 Feb;20( 1 ):22-45.

94. Sartor O, Weinberger M, Moore A, et al: Effect of prednisone on prostate-specific antigen in patients with hormone-refractory prostate cancer. Urology 1998;52:252-6.

95. Scher HI, Jia X, de Bono JS, Fleisher M, Pienta KJ, Raghavan D, Heller G. Circulating tumor cells as prognostic markers in progressive, castrationresistent prostate cancer: a reanalisis of IMMC38 trial data. Lancet Oncol 2009 Mar; 10(3): 233-9.

96. Scher HI, Kelly WK. Flutamide withdrawal syndrome: its impact on clinical trials in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol. 1993;11:1566-1572.

97. Scher HI, Mazumdar M, Kelly WK. Clinical trials in relapsed prostate cancer:, defining the target. J Natl Cancer Inst. 1996 Nov;88: 1623-1634.

98. Scher HI, Steineck G, Kelly WK. Hormone-refractory (D3) prostate cancer: refining the concept. Urology. 1995;46:142-148.

99. Schroder FH. Progress in understanding androgen-independent prostate cancer (AIPC): a review of potential endocrine-mediated mechanisms. Eur Urol 2008 Jun;53(6): 1129-37.

100. Sella A, Killbourn R, Amato R, Bui C, Zukiwski AA, Ellerhorst J, Logo-thetis CJ. Phase II study of ketoconazole combined with weekly doxorubicin in patients with androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol 1994 Apr;12(4):683-8.

101. Sinibaldi VJ, Carducci M, Moore-Cooper S, et al. A phase II study evaluating a one day course of estramustine phosphate and- docetaxel in* patients with hormone-refractory prostate cancer. Proc ASCO 1999; 18:322a.

102. Small EJ, Baron AD, Fippin L, et al. Ketoconazole retains activity in advanced prostate cancer patients with progression-despite flutamide withdrawal. J Urol. 1997;157:1204-1207.'

103. Small EJ, Reese DM, Vogelzang NJ. Hormone-refractory prostate cancer: an evolving standard of care. Semin Oncol. 1999; 26:61-67.

104. Small EJ, Srinivas S. The antiandrogen withdrawal syndrome: experience in a large cohort of unselected patients with advanced prostate cancer. Cancer. 1995;76:1428-1434.

105. Small EJ, Vagelzang NJ. Second-line hormonal therapy for advanced prostate cancer: a shifting paradigm. J Clin Oncol 1997 Jan;15(l):382-8.

106. Smith DC, Dunn RL, Strawderman MS, Pienta KJ. Change in serum prostate-specific antigen as a marker of response to cytotoxic therapy for hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1998 May;16(S):1835-43.

107. Smith DC, Chay CH, Dunn RL, Fardig J, Esper P, Olson K, Pienta KJ. Phase II trial of paclitaxel, estramustine, etoposide and carboplatin in the treatment of patients with hormone-refractory prostate cancer. Cancer 2003 Jul;98(2):269-76.

108. Smith DC, Esper P, Strawderman M et al. Phase II trial of oral estramustine, oral etoposide, and intravenous paclitaxel in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol. 1999; 17: 1664-71.

109. Smith JA, Soloway MS, and Young M. Complications of advanced prostate cancer. Urology 54,6A: 8-14, 1999.

110. Soloway MS, de Kernion JB, Gibbons RP et al. Comparison of estramustine phosphate and vincristine alone or in combination for patients with advancedhormone refractory previously irradiated carcinoma of the prostate. J Urol 1981; 125: 664-7.

111. Stanbrough M, Bubley GJ, Ross K, Golub TR, Rubin MA, Penning TM, Febbo PG, Balk SP. Increased expression of genes converting adrenal androgens to testosterone in androgen-independent prostate cancer. Cancer Res 2006 Mar;66(5):2815-25.

112. Stapleton AM, Timme TL, Gousse AE, Li QF, Tobon AA, Kattan MW, Slawin KM, Wheeler TM, Scardino PT, Thompson TC. Primary human prostate cancer cells harboring p53 mutations are clonally expanded in metastases. Clin Cancer Res 1997 Aug;3(8): 1389-97.

113. Stein CA. Mechanisms of action of taxanes in prostate cancer. Semin Oncol. 1999;26:3-7.

114. Tannock IF, Osoba D, Stockier MR, et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol. 1996;14:1756-1764.

115. Tolcher AW. Preliminary phase I results of C3139 (bcl- 2 antisense oligonucleotide) therapy in combination with docetaxel in hormone-refractory prostate cancer. Semin Oncol2001 Aug;28( 4 Suppll5):67 -70.

116. Tombal B, Rezazadeh A, Therasse P, Van Cangh PJ, Vande Berg B, Lecou-vet PE. Magnetic resonance imaging of the axial skeleton enables objective measurement of tumor response on prostate cancer bone metastases. Prostate 2005 Oct;65(2): 178-87.

117. Tonato M, Bracarda S. The role of chemotherapy in the treatment of prostatic carcinoma. Rays. 1993;18:87-93.

118. Vaishampain U, Parchment RE, Hussain M, et al. Taxanes: an overview of the pharmacokinetics and pharmacodynamics. Urology 1999;54,6A: 22-29.

119. Verhagen PC, van Duijn PW; Hermans KG, Looijenga LH, van Gurp RJ, Stoop H, van der Kwast TH, Trapman J. The PTEN gene in locally progressive prostate cancer is preferentially inactivated by bi-allelic gene deletion.J Pathol 2006 Apr;208(5):699-707.

120. Vogelzang NJ, Crawford ED, Zietman A. Current clinical trial design issues in hormone-refractory prostate carcinoma. Consensus Panel. Cancer. 1998;82:2093-2101.

121. Wilding G. Endocrine control of prostate cancer. Cancer Surv 1995; 23:4362.

122. Yagoda A, Petrylak D. Cytotoxic chemotherapy for advanced hormone-resistant prostate cancer. Cancer. 1993;71:1098-1109.

123. Yang CP, Shen HJ, Horowitz SB. Modulation of the function of p-glycoprotein by estramustine. J Natl Cancer Inst 86:3723-3724,1994.

124. Zhang Z, Li M, Wang H, Agrawal S, Zhang R. Antisense therapy targeting MDM2 oncogene in prostate cancer: Effects on proliferation, apoptosis, multiple gene expression, and chemotherapy. Proc Natl Acad Sci USA 2003 Sep; 100(20): 11636-41.