Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Капецитабин в комбинированном лечении метастатического поражения головного мозга у больных раком молочной железы

На правах рукописи

Москвина Екатерина Анатольевна

Капецитабин в комбинированном лечении метастатического поражения головного мозга у больных раком молочной железы

14.01.12 онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ИЮЛ 2015

005570419

Москва - 2015

005570419

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении "Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина".

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор, Горбунова Вера Андреевна Официальные оппоненты:

Борисов Василий Иванович, доктор медицинских наук, профессор, заместитель главного врача по химиотерапии опухолей Государственного бюджетного учреждения здравоохранения города Москвы «Онкологический клинический диспансер № 1 Департамента здравоохранения города Москвы».

Высоцкая Ирина Викторовна, доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Ведущая организация:

Федеральное Государственное бюджетное учреждение Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена - филиал федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится "29" июня 2015 г. в часов на заседании диссертационного совета ДОО 1.017.01. ФГБНУ «Российский онкологический научный центра им. H.H. Блохина» (115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23).

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина», 115478 г.Москва Каширское шоссе д.24 и на сайте www.ronc.ru

Автореферат разослан "

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор / Шишкин Ю.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в Российской Федерации у женщин рак молочной железы (РМЖ) находится на первом месте и его доля в 2012 г. составила 20.7%, а распространенность РМЖ в России составила 380,5 на 100 000 населения [Давыдов М.И. и др., 2012; Чиссов В.И. и др., 2011]. В структуре смертности от злокачественных новообразований у женщин РМЖ также находится на первом месте и его доля в 2012 г. составила 17,1%. Среди злокачественных новообразований РМЖ является вторым по частоте возникновения метастазов в головном мозге (после рака легкого), эта частота составляет 10-20% [Delattre J.Y. et al., 1988; Lee Y .T. et al., 1983; DiStefano A, et al., 1979; Posner J.B. et al., 1987]. Однако данные аутопсии свидетельствуют о большей частоте развития метастазов РМЖ в головном мозге - до 30% [Tsukada Y, et al., 1983]. Медиана времени до возникновения метастазов РМЖ в головном мозге от установки диагноза составляет 2-3 года [DiStefano A, et al., 1979]. В последние годы отмечено увеличение частоты метастазов РМЖ в головном мозге, во-первых, за счет улучшения диагностики, а во-вторых, за счет увеличения продолжительности жизни больных с диссеминированным процессом на фоне длительного использования высокоэффективных методов комбинированного лечения первичного очага и отдаленных метастазов. Лечение метастатического поражения головного мозга при раке молочной железы - сложная проблема, которая требует комплексного подхода, включающего химиотерапию, лучевую терапию, хирургический метод. Продолжительность жизни пациенток с метастазами РМЖ в головном мозге остается низкой. У больных с метастазами РМЖ в головном мозге при проведении современных методов лечения продолжительность жизни достигает в среднем 10 месяцев в сравнении с 1-2.5 месяцами при проведении симптоматической терапии кортикостероидами [DiStefano A, et al., 1979; Lagerwaard FJ, et al., 1999; Mahmoud-Ahmed A.S., et al., 2002; Trudeau ME, et al., 2006; Sung, S.L., et al., 2008]. Перспективы улучшения эффективности лечения, разработка и внедрение в клиническую практику новых методов лекарственного и комбинированного лечения является актуальной задачей. В данное время капецитабин активно изучается при метастазах РМЖ в головном мозге, так как препарат является высокоэффективным при

РМЖ. Капецитабин рекомендован в комбинации с доцетакселом в качестве стандарта 2 линии химиотерапии рака молочной железы при резистентности к антрациклинам [О'ЗЬа^Ипеззу .Г, е1 а1., 2002].

Пероральный прием препарата позволяет удобно совмещать его с лучевой терапией. Стандартного высокоэффективного режима химиолучевой терапии на сегодняшний день не разработано, в связи с тем, что у большинства больных существуют экстракраниальные проявления болезни, которые являются неблагоприятным фактором прогноза. Таким образом, необходим универсальный препарат, являющийся и радиосенсибилизатором и высокоэффективным в отношении экстракраниальных метастазов. Фармакокинетика капецитабина имитирует фармакокинетику длительных инфузий 5-фторурацила, который является известным радиосенсибилизатором, что позволило успешно применять капецитабин в предоперационной химиолучевой терапии различных злокачественных опухолей, в том числе местнораспространенного рака прямой кишки [Уа^а Уе1ешк, « а1., 2006]. Капецитабин представляет собой радиомодификатор, используется в качестве эффективной терапии РМЖ, имеет удобную таблетированную форму, поэтому представляется наиболее перспективным препаратом для сочетания его в последовательном режиме, как с лучевой терапией, так и с хирургическим лечением при метастатическом поражении головного мозга у больных РМЖ. Однако его эффективность и оптимальное время применения неизвестны, что и явилось темой данного исследования. Всего в исследование включено 123 больных:

I Группы сравнения

№1 ранняя химиолучевая терапия [капецитабин назначался с первого дня проведения лучевой терапии на весь головной мозг (ЛТВГМ), п=35],

№2 отсроченная химиолучевая терапия (лучевая терапия проводилась после 4-8 курсов индукционной химиотерапии капецитабином, п=30), №3 группа исторического контроля (ЛТВГМ в монорежиме, п=30).

II Дополнительные группы

• монотерапия капецитабином при прогрессировании после проведенной ранее ЛТВГМ (п=8),

• капецитабин в комбинации с лучевой терапией после хирургического удаления метастаза в головном мозге (п=10),

• капецитабин в комбинации с лучевой терапией, трастузумабом или лапатинибом у больных с Нег2пеи-позитивным раком молочной железы (п=10). Цель исследования

Основной целью исследования является улучшение результатов лечения больных РМЖ с метастазами в головном мозге. Задачи исследования

1. Оценить и сравнить непосредственную эффективность, отдаленные результаты и побочные эффекты лечения режимов ранней и отсроченной химиолучевой терапии с использованием капецитабина у больных РМЖ с метастазами в головном мозге.

2. Сравнить непосредственную эффективность и отдаленные результаты лечения режимов ранней и отсроченной химиолучевой терапии с группой исторического контроля.

3. Оценить эффективность, отдаленные результаты лечения и побочные эффекты, режима послеоперационной химиолучевой терапии с капецитабином.

4. Оценить эффективность, отдаленные результаты лечения, побочные эффекты, при назначении капецитабина больным, прогрессирующим после ранее проведенной ЛТВГМ.

5. Оценить эффективность, отдапенные результаты лечения и побочные эффекты режима капецитабин в комбинации с лучевой терапией, трастузумабом или лапатинибом у больных с Нег2пеи-позитивным раком молочной железы с метастазами в головном мозге.

Научная новизна исследования

Впервые на большой когорте больных РМЖ с метастазами в головном мозге изучены эффективность, отдаленные результаты и переносимость комбинированных схем лечения с включением капецитабина и лучевой терапии. Полученные данные сопоставлены с группой исторического контроля. Результаты исследования позволяют определить место капецитабина в лечении метастатического поражения головного мозга у больных РМЖ — ранняя или отсроченная химиолучевая терапия, эффективность и переносимость в комбинации с ЛТВГМ после хирургического лечения, при прогрессировании после ранее проведенной ЛТВГМ и в комбинации с лучевой терапией, трастузумабом или лапатинибом у больных с Нег2пеи-позитивным раком молочной железы с метастазами в головном мозге.

Практическая значимость работы

Применение изученных режимов создало дополнительные возможности комбинированной терапии и позволило улучшить результаты лечения больных РМЖ с метастазами в головном мозге. Оптимальные режимы лечения рекомендованы для широкого клинического применения. Личный вклад автора

Автор непосредственно проводил лечение больных РМЖ с метастазами в головном мозге. Самостоятельно произвел аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Автором был разработан дизайн исследования, статистический инструментарий, обработка данных из первичной медицинской документации. Математико-статистическая обработка данных, полученных в ходе исследования, проводилась с личным участием автора. Осуществлен анализ, интерпретация собранных материалов, сформулированы выводы и практические рекомендации, оформлена диссертационная работа. Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12 онкология, конкретно пунктам 5,6. Основные положения, выносимые на защиту

1. Химиолучевая терапия с капецитабином превосходит по эффективности лучевую терапию в монорежиме у больных РМЖ с метастатическим поражением головного мозга при сохранении удовлетворительной переносимости.

2. Режимы ранней и отсроченной химиолучевой терапии являются равноэффективными.

3. Предлучевой этап назначения капецитабина в режиме отсроченной химиолучевой терапии не увеличивает продолжительности жизни больных, но может быть рекомендован для назначения больным, которым проведение лучевой терапии на первом этапе противопоказано ввиду выраженной неврологической симптоматики.

4. Химиолучевая терапия с включением капецитабина является эффективным режимом лечения в комплексной терапии больных РМЖ после хирургического удаления солитарного метастаза в головном мозге.

5. Режим химиолучевой терапии с включением капецитабина в комбинации с лапатинибом или трастузумабом у пациенток с Нег2-пеи-позитивным .РМЖ показал

высокую эффективность в отношении, как церебральных метастазов, так и экстракраниальных проявлений болезни.

6. Капецитабин в монорежиме у больных, прогрессирующих после ранее проведенной ЛТВГМ, показал удовлетворительную переносимость и высокую эффективность.

Внедрение результатов исследования

Изученные режимы внедрены в клиническую практику отделения нейрохирургического (онкологического) Федерального государственного бюджетного научного учреждения "Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина" (ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина»), Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась 01.07.2014 г. на заседании ученого совета при ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» с участием нейрохирургического (онкологического) отделения, отделения химиотерапии, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения радиационной онкологии, отделения диагностики опухолей. Публикации

Результаты диссертации доложены на научной конференции Российского общества клинической онкологии «Как лечить опухоли головного мозга» в Нижнем Новгороде 21.05.2012. Результаты исследования полностью или частично отражены в опубликованных работах. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ (3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ). Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 117 страницах машинописного текста. Содержит 5 глав, выводы, указатель литературы, включающий 9 отечественных и 124 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 11 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ II МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Диссертация выполнена в отделении нейрохирургическом (онкологическом) ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина». В исследование включены 123 больных РМЖ с метастазами в головном мозге, которые находились под наблюдением с 2009 по 2013 гг. В группу исторического контроля включены больные, получавшие лечение в 1986-1999 гг. Медиана времени наблюдения за пациентами составила более 3-х лет. Общее

количество проведенных курсов химиотерапии составило 827. 123 пациентки были распределены по трем основным группам сравнения (п=95) и трем дополнительным группам (п=28). Сравниваемые режимы представлены в таблице 1.

Сравниваемые группы (п=95) Таблица 1

Сравниваемые группы Число больных

№ 1 Ранняя химиолучевая терапия (капецитабин + лучевая терапия на головной мозг »• поддерживающая терапия капецитабином). 35

№ 2 Отсроченная химиолучевая терапия (капецитабин -►лучевая терапия на головной мозг + капецитабин —► поддерживающая терапия капецитабином). 30

№ 3 Лучевая терапия на головной мозг без химиотерапии - группа контроля - лучевая терапия на головной мозг без химиотерапии Ретроспективный анализ. 30

терапии (п=35), отсроченной химиолучевой терапии (п=30) и группе контроля (п=30), варьировал от 27 до 68 лет. Средний возраст составил 49 лет, 55 лет и 62 года соответственно. В 62% случаях женщины были в трудоспособном возрасте (27-55 лет). Все больные в сравниваемых группах были с Her2/neu отрицательным статусом опухоли. Количество больных с положительным рецепторным статусом (РЭ+/-.РП+/-) в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии составило 19(54,3%) и 19(63.4%) соответственно, 12(34,3%) и 11(36,60%) больных соответственно имели трижды негативный статус опухоли. В группе контроля у большинства больных (83,3%) рецепторный статус неизвестен в связи с тем, что ранее определение рецепторов к эстрогену и прогестерону, Her/2 neu не являлись рутинными исследованиями. Поэтому оценить однородность групп химиолучевой терапии и группы контроля по рецепторному статусу не представляется возможным. Статистически значимых различий экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии выявлено не было (р>0,05).

Большинству пациенток в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии было выполнено радикальное удаление первичной опухоли - у 91,4%, 86,7%, 80% (р>0,05), пациенток соответственно, т.е. в сравниваемых группах у большинства больных диагностирован первично операбельный РМЖ. Первичные опухоли не были удалены в 8,6%, 13,3% и 20% (р>0,05) случаев соответственно, поскольку оперативное

лечение не было показано после неоадъювантной терапии (не достигнуто операбельное состояние) или в результате диагностики первично диссеминированного РМЖ. (табл. 2).

Лечение первичного очага Таблица 2

Оцениваемые параметры № 1 (п=35) № 2 (п=30) .V« 3 (п=30)

Комплексное лечение первичной опухоли 32(91,4%) 26(86,7%) 24(80%)

Первичный очаг не удален 3(8,6%) 4(13,3%) 6(20%)

Таким образом, по лечению первичного очага пациентки в сравниваемых группах не различались.

При диссеминации процесса до поражения ЦНС использовались схемы с включением антрациклинов, антагонистов фолиевой кислоты, таксанов, препаратов платины, винкаалкалоидов. Выбор гормонотерапии осуществлялся с учетом рецепторного статуса опухоли и сохраненной репродуктивной функции. В анамнезе (до поражения ЦНС) I линию химиотерапии получили 31,4 %, 46,7%, 36,6%, (р>0,05) больных соответственно. II линии химиотерапии получили 25,7%, 20%, 26,7%, (р>0,05) больных соответственно. III и более линии химиотерапии получили 11,4%, 10%, 10% пациенток соответственно (таблица 3).

Лечебная химиотерапия в анамнезе (до поражения ЦНС) Таблица 3

Оцениваемые параметры № 1 ( п=35) № 2 (п=30) № 3 (п=30)

I линия химиотерапии в анамнезе 11(31,4%) 14(46,7%) 11(36,6%)

II линии химиотерапии в анамнезе 9(25,7%) 6(20%) 8(26,7%)

III линии химиотерапии в анамнезе и более 4(11,4%) 3(10%) 3(10%)

I линия гормонотерапии в анамнезе 2(5,7%) 1(3,3%) 11(36,6%)

II линии гормонотерапии в анамнезе 1(2,9%)

Следует отметить, что в группах сравнения у 3(8,6%), 2(6,7%), 4(13,3%) больных (р>0,05) соответственно метастазы в головном мозге были первым и единственным проявлением диссеминации болезни, а одновременное выявление висцеральных и церебральных метастазов отмечено у 5(14,3%), 4(13,3%), 4(13,3%) больных соответственно (р>0,05), (таблица 4).

Больные, не получавшие лечебной химиотерапии до поражения ЦНС Таблица 4

Оцениваемые параметры № 1 (п=35) .V? 2 (п=30) „Y® 3 (п=30)

Церебральные метастазы - первое проявление диссеминации. 3(8,6%) 2(6,7%) 4(13,3%)

Одновременное появление экстракраниальных и церебральных метастазов. 5(14,3%) 4(13,3%) 4(13,3%)

В исследуемых группах в 22,9%, 20%, 26,6% случаях соответственно больные ранее не получали системного лечения по поводу отдаленных метастазов. Таким образом, большинство больных не получали многократных линий химиотерапии. Сравниваемые группы не отличались по характеристикам проведенного лечения.

Большая часть больных в трех сравниваемых группах были в удовлетворительном состоянии, оцениваемом как ЕСОй 1 - 62,9%, 70%, 43,3%, (р>0,05) соответственно (таблица 5).

Состояние больных на момент включения в исследование Таблица 5

Оцениваемые параметры № 1(п=35) № 2 (п=30) № 3 (п=30)

Общее состояние ЕСОв 1 22(62,90%) 21(70%) 13(43,3%)

Общее состояние ЕСОО 2 11(31,40%) 6(20%) 10(33,3%)

Общее состояние ЕСОв 3 2(5,70%) 3(10%) 7(23,4%)

Статистически достоверных различий по общему состоянию больных в исследуемых группах не было.

Большинство пациенток во всех трех группах сравнения имели метастазы в другие органы во время выявления поражения ЦНС: в группе ранней химиолучевой терапии (№1, п=35) - 32 больных (91,4%), в группе отсроченной химиолучевой терапии (№2, п=30) - 28 (93,3%), в группе контроля (№3, п=30) - 26 (86,7%), (р>0,05). Наиболее распространенными зонами экстракраниального метастазирования в сравниваемых группах были легкие и/или печень, 51,4%, 56,7%, 50% соответственно (р>0.05), (таблица 6).

Экстракраниальные проявления болезни на момент поражения ЦНС Таблица 6

Оцениваемые параметры № 1 (п=35) № 2 (п=30) № 3 (п=30)

легкие/печень 18(51,4%) 17(56,7%) 15(50%)

кости/регионарные л/узлы/мягкие ткани 14(40%) 11(36,70%) 11(36,7%)

Статистически значимых различий по экстракраниальным проявлениям болезни на момент выявления метастазов в головном мозге в исследуемых группах не было.

По данным МРТ головного мозга с контрастированием в группе ранней химиолучевой терапии (№1, п=35) у 20 (57,1%) больных были выявлены множественные (более 3-х) метастазы в головном мозге, в группе отсроченной химиолучевой терапии (№2, п=30) - у 12(40%) пациенток и в группе контроля (№3, п=30) - у 11(36,6%) больных, (р>0,05). У 10(28,5%), 13(43,3%), 10(33,3%) пациенток

соответственно обнаружен единичный очаг в головном мозге, (р>0,05). Размеры метастазов в головном мозге варьировали от 0,8 до 6,5 см, в среднем около 2-3 см. Метастатические очаги более 3-х см отмечались у 14(40%), 19(63,3%), 13(43,3%) больных соответственно, (р>0,05). Крупные очаги (более 3-см) в 48% случаев (из 95 пациенток) были с признаками распада, выраженным перифокальным отеком, вызывали смещение срединных структур. Обращает на себя внимание то, что в группу отсроченной химиолучевой терапии чаще включались больные с крупными (более 3-х см), осложненными метастазами, чем в группу ранней химиолучевой терапии: 63,3% против 40% соответственно, (р>0,05). Это связано с тем, что в некоторых случаях при крупных осложненных церебральных метастазах проведение на первом этапе лучевой терапии на весь головной мозг было сопряжено с высоким риском осложнений. Таким больным вначале проводилась индукционная химиотерапия капецитабином. Следует отметить также, что у 4(11,40%), 3(10%), 2(6.7%) больных соответственно было выявлено также поражение мягких мозговых оболочек, (р>0,05), (таблица 7).

Объем поражения ЦНС Таблица 7

Оцениваемые параметры № 1 (п=35) № 2 (п=30) № 3(п=30)

1 метастаз в головном мозге 10(28,5%) 13(43,3%) 10(33,3%)

2-3 метастаза в головном мозге 5(14,2%) 5(16,6%) 9(30%)

более 3-х метастазов в головном мозге 20(57,1%) 12(40%) 11(36,6%)

поражение мягкой мозговой оболочки 4(11,40%) 3(10%) 2(6,7%)

размер метастазов в головном мозге до 3-х см 21(60%) 11(36,7%) 17(56,7%)

размер метастазов в головном мозге более 3-х см 14(40%) 19(63,3%) 13(43,3%)

Таким образом, по объему поражения головного мозга статистических различий не было.

Методы лечении больных РМЖ с метастазами в головном мозге.

I Группы сравнения

Группа №1 - режим ранней химиолучевой терапии, (п=35).

Больным проводилась ЛТВГМ одновременно с химиотерапией по схеме капецитабин 2000 мг/м2/сутки с 1 по 14 дни внутрь (суточная доза делилась на 2 приема с 12-часовым интервалом), перерыв 7 дней (капецитабин назначался с первого дня проведения лучевой терапии).

Группа №2 — режим отсроченной химиолучевой терапии, (п=30).

Больные сначала получали индукционную химиотерапию по схеме капецитабин 2000 мг/мVсутки с 1 по 14 дни внутрь (суточная доза делилась на 2 приема с 12-часовым интервалом), неделя перерыв. Пациентки получали 4 или 8 курсов индукционной химиотерапии в зависимости от эффекта лечения. При подтвержденной стабилизации болезни в головном мозге после 4-х курсов назначалась ЛТВГМ. При достижении объективного эффекта в головном мозге после 4-х курсов химиотерапии пациенткам назначалось еще 4 курса (до 8-ми курсов), после чего назначалась ЛТВГМ.

Лучевая терапия в группе ранней и отсроченной химиолучевой терапии проводилась в режиме: РОД 2,5 Гр, СОД 37,5 Гр,1 раз в день, 5 дней в неделю + локально на метастатические очаги в головном мозге РОД 3-5 Гр, СОД 15 Гр. Облучение проводилось на фоне терапии капецитабином.

Методика облучения: паллиативный курс лучевой терапии на весь головной мозг проводился с 2-х встречных латеральных полей, с применением жесткой бескровной фиксации головы, с экранированием глаз и костей лицевого отдела черепа, РОД 2,5 Гр, 5 раз в неделю, СОД 37,5 Гр. Лечение проводилось на линейном ускорителе электронов "Varian Clinac 600" с применением трехмерной системы планирования, многолепесткового коллиматора "Milenium 120". Первые сеансы контролировались с использованием технологии портальных снимков, на ускорителе Clinac 600. Во время сеансов дистанционной лучевой терапии применялись технологии защиты пациента LaserGuard. Затем, через 5-10 дней, выполнялась контрольная МРТ головного мозга с контрастным усилением, данные изображения МРТ совмещались с данными разметочной КТ, проводился новый расчет программы облучения. Лучевая терапия на метастатические очаги головного мозга проводилась с использованием ротационной технологии «RapidArc», энергией фотонов 6 МэВ, в режиме гипофракционирования дозы, РОД 5 Гр, 5 раз в неделю, СОД 15 Гр. Укладка пациента производилась с использованием индивидуальных фиксирующих средств: термопластическая маска, подголовники, подставка под ноги.

После окончания лучевой терапии на головной мозг пациентки в группах химиолучевой терапии продолжали получать капецитабин по прежней схеме до прогрессирования или развития значимой токсичности.

Группа №3 - лучевая терапия в монорежиме (группа контроля), (п=30).

Больные, получавшие лучевую терапию на головной мозг без химиотерапии в 1986-1999 гг, составили группу исторического контроля. Оценка производилась ретроспективно. Лучевая терапия проводилась в стандартном режиме фракционирования: по 3,0 Гр, 1 раз в день, 5 раз в неделю, с интервалом между ежедневными фракциями 24 часа, СОД=30 Гр. Через месяц после окончания облучения выполнялись контрольные обследования, пациентки находились под динамическим наблюдением до прогрессирования, далее назначались различные режимы химиотерапии или гормонотерапии в зависимости от рецепторного статуса. Капецитабин в этой группе на всех этапах лечения больные не получали.

II Дополнительные группы

Капецитабин в комбинации с лучевой терапией после хирургического удаления метастаза в головном мозге, (п=10). После хирургического удаления солитарного метастаза в головном мозге пациенткам проводилось облучение всего головного мозга РОД 2,5 Гр, СОД 37,5 Гр + локальное облучение послеоперационной области РОД 3-5 Гр, СОД 15 Гр одновременно с химиотерапией по схеме капецитабин 2000 мг/м2 с 1 по 14 дни внутрь (суточная доза делилась на 2 приема с 12-часовым интервалом) каждые 3 недели с дальнейшей консолидирующей химиотерапией капецитабином в прежнем режиме (всего 6 курсов). Далее больные находились под наблюдением до признаков прогрессирования.

Капецитабин в лечебном режиме в виде монотерапни при прогреесированни после ранее проведенной ЛТВГМ, (п=8). Больные ранее получили ЛТВГМ либо в монорежиме, либо в сочетании с различными схемами химиотерапии (кроме капецитабина). На момент включения в исследование у всех пациенток отмечалось прогрессирование в головном мозге. Больным была назначена химиотерапия по схеме капецитабин 2000 мг/м2 с 1 по 14 дни внутрь (суточная доза делилась на 2 приема с 12-часовым интервалом) каждые 3 недели. Медиана времени без прогрессирования в головном мозге после проведенной ранее ЛТВГМ составила 6 месяцев (3,8-8,4 месяцев).

Капецитабин в комбинации с лучевой терапией, трастузумабом или лапатиннбом у больных с Нег2пеи-поз11тнвным раком молочной железы, (п=10). Больные получали 4-8 курсов индукционной терапии (в зависимости от эффекта лечения) по схеме капецитабин 2000 мг/м2 с 1 по 14 дни внутрь (суточная доза делилась на 2 приема с 12-часовым интервалом) каждые 3 недели одновременно с таргетной

терапией (траетузумабом 6 мг/кг в/в каждые 3 недели - 7 больных или лапатинибом 1250 мг/сут внутрь ежедневно - 3 больных). Далее проводилось облучение всего головного мозга РОД 2,5 Гр, СОД 37,5 Гр + локально на метастазы РОД 3-5 Гр, СОД 15 Гр на фоне продолжающегося приема капецитабина в комбинации с таргетной терапией. После окончания химиолучевой терапии больные продолжали получать капецитабин + трастузумаб или лапатиниб в прежнем режиме до прогрессирования болезни.

Оценка эффективности (полный эффект, частичный эффект, стабилизация, контроль роста опухоли) в головном мозге и экстракраниально проводилась по шкале RECIST 1.0. Подтвержденным эффектом считался эффект, зарегистрированный при двух повторных обследованиях (т.е. после 2 и 4 курсов приема капецитабина). Статистическая обработка данных проведена с помощью компьютерной программы STATISTICA 7.0. Оценка длительности объективного эффекта, времени до прогрессирования, продолжительности жизни в каждой клинической группе проведена с помощью методики Каплан-Майера. При сравнении значений времени до наступления различных исходов использован long-rank тест. Достоверность различий относительных частот значений между клиническими группами определена с помощью таблиц частот по двустороннему критерию Фишера. Динамический контроль и оценка побочных эффектов лечения проводилась в соответствии с общими критериями токсичности по шкале CTC-NCI версии 4.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В группе отсроченной химиолучевой терапии эффективность лечения была оценена на предлучевом этапе (индукционная химиотерапия капецитабином), на этапе химиолучевой терапии и на этапе поддерживающей терапии капцитабином. После проведения химиолучевой терапии отмечено нарастание объективного эффекта в головном мозге с 20% (6 больных) до 60% (18 больных), причем у 3-х больных отмечен полный эффект. Контроль роста опухоли составил 83,3% (25 больных). У 46,7% больных нарастал объективный эффект на протяжении всего периода лечения в группе отсроченной химиолучевой терапии. 16,7% больных прогрессировали на этапе индукционной терапии капецитабином (таблица 8).

Таблица 8

Эффективность лечения метастазов в головном мозге на этапе индукционной терапии капецитабином (предлучевой этап) и в течение всего периода лечения в

Отсроченная химиолучевая терапия (п=30)

Эффективность в головном мозге Предлучевой этап Весь период лечения

Полный эффект 1(3,3%) 3(10%)

Частичный эффект 5(16,7%) 15(50%)

Объективный эффект 6(20%) 18(60%)

Стабилизация 19(63,3%) 7(23,3%)

Контроль роста опухоли 25(83,3%) 25(83,3%)

Прогрессирование 5(16,7%) 5(16,7%)

на этапе индукционной химиолучевой терапии, также значительно уменьшалась зона перифокального отека, что позволило уменьшить дозу кортикостероидов и начать лучевую терапию. Сравнительная оценка эффективности исследуемых режимов терапии представлена в таблице 9.

Таблица 9

Эффективность лечения метастазов РМЖ в головном мозге в группах сравнения.

№ 1 (п=35) № 2 (п=30) № 3 (п=30)

Полный эффект 5(14,3%) 3(10,0%) 4(13,3%)

Частичный эффект 22(62,9%) 15(50,0%) 11(36,7%)

Объективный эффект 27(77,2%) 18(60,0%) 15(50,0%)

Стабилизация 7(20,0%) 7(23,3%) 6(20,0%)

Контроль роста опухоли 34(97,2%) 25(83,3%) 21(70,0%)

Прогрессирование 1(2,8%) 5(16,7%) 9(30,0%)

частичного эффектов, контроля роста опухоли и прогрессирования в пользу ранней химиолучевой терапии в сравнении с группой контроля (р=0,04, р=0,048, р=0,004, р=0,004 соответственно). Однако статистически достоверных различий в частоте объективного и частичного эффектов, контроля роста опухоли и прогрессирования не получено при сравнении групп ранней и отсроченной химиолучевой терапии, (р>0,05). Также проводилась оценка эффективности лечения экстракраниальных метастазов в группах химиолучевой терапии. Статистически достоверных различий в частоте

объективного эффекта, стабилизации, так же как и контроля роста опухоли со стороны экстракраниальных метастазов, в группах отсроченной и ранней химиолучевой терапии выявлено не было. Контроль роста экстракраниальных метастазов составил 90,6% (29 больных) и 82,1% (23 больных) соответственно.

Медиана времени без прогрессирования в группе ранней химиолучевой терапии (п=35) составила 15,3 месяца (95% ДИ 12-20), в группе отсроченной химиолучевой терапии (п=30) - 12 месяцев (95% ДИ 6-17), в группе лучевой терапии (группе контроля) (п=30) - 5 месяцев (95% ДИ 2-14). При сравнении медиан времени без прогрессирования в головном мозге в группах химиолучевой терапии статистически достоверных различий не выявлено (р—0,3). Но медиана времени без прогрессирования в головном мозге достоверно меньше в контрольной группе лучевой терапии по сравнению с группами ранней химиолучевой терапии (р=0,0007) и отсроченной химиолучевой терапии с капецитабином (р=0,027). Исходя из представленных данных видно, что ЛТВГМ в монорежиме значительно уступает по времени без прогрессирования химиолучевой терапии и что наилучший показатель медианы времени без прогрессирования в группе ранней химиолучевой терапии, а назначение предлучевого этапа приема капецитабина в группе отсроченной химиолучевой терапии не привело к увеличению медианы времени без прогрессирования в головном мозге.

Медиана продолжительности жизни больных в группе ранней химиолучевой терапии (п=35) составила 22 мес. (95% ДИ 14-29), группе отсроченной химиолучевой терапии (п=30) составила 15,1 месяца (95% ДИ 9-28), в группе контроля (п=30) - 6,8 месяца (95% ДИ 5-12), (рисунок 1).

Продолжительность жизни больных в группах сравнения

о Завершэнные ■ Не заверенные

Рисунок 1 Медиана продолжительности жизни в группах сравнения.

При сравнении продолжительности жизни в группах химиолучевой терапии значимого различия не выявлено (р=0,25). Однако лучший результат отмечается в группе ранней химиолучевой терапии, чем в группе отсроченной химиолучевой терапии (22 уб 15,1 месяца). Выявлено значимое различие в продолжительности жизни больных при сравнении группы ранней химиолучевой терапии (22 мес.) и группы контроля (6,8 мес.) (р=0,00043), а также в при сравнении продолжительности жизни в группе отсроченной химиолучевой терапии (15,1 мес.) с группой контроля (6,8 мес.) (р=0,0125).

Режимы химиолучевой терапии характеризуются удовлетворительной переносимостью. В группе отсроченной химиолучевой терапии отмечалось нарастание токсичности на этапе химиолучевой терапии в сравнении с предлучевым этапом, статистически значимые различия выявлены относительно подъема уровня трансаминаз (АЛТ/АСТ) 3 ст. - с 0 до 5(16,7%) (р=0.0499).

При сравнении токсичности на этапе химиолучевой терапии в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии статистически значимые различия выявлены относительно частоты подъема трансаминаз (АЛТ/АСТ) 3 ст. - 0 против 5(16,7%) соответственно (р=0.02), астении Зет. - 1 (2,8%) против 4(13,3%) (р=0,051) (таблица 10).

Таблица 10

Оценка гематологической и негематологической токсичности в группах _ранней и отсроченной химиолучевой терапии.

Группы сравнения №1 (п=35) №2 (п=30)

Этап химиолучевой терапии Предлучевой этап Этап химиолучевой терапии

3 ст. 4 ст. 3 ст. 4 ст. 3 ст. 4 ст.

нейтропения 0(28,6% 5(14,3%) 3(10%) 2(6,6%) 6(20%) 2(6,7%)

тромбоцитопения 3(8,6%) 1(2,8%) 1(3,3 %) 1(3,3%) 4(13,3%) 3(10%)

анемия 1(2,8%) 0 1(3,3%) 1(3,3%) 2(6,7%) 2(6,7%)

ЛПС 1(2,8%) 0 1(3,3%) 1(3,3%) 0

повышение уровня АЛТ, ACT 0 0 5(16,7%) 0

стоматит 0 0 0 0

астенический синдром 1(2,8%) 1(2,8%) 4(13,3%) 0

диарея 0 0 0 0

При сравнении токсичности на этапе поддерживающей терапии капецитабином в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии статистически значимые различия

выявлены относительно нейтропении 3-4 ст. — 4(11,4%) против 12(40%) (р=0.01), тромбоцитопении 3-4 ст. - 0 против 7(23,3%) (р=0.003). Дополнительные группы. (п=28), (таблица 11):

Дополнительные группы (п=28) Таблица 11

Дополнительные группы Число больных

Капецитабин в комбинации с лучевой терапией после хирургического удаления метастаза в головном мозге (ЛТВГМ + капецитабин после удаления солитарного метастаза в головном мозге с консолидирующей терапией капецитабином-6 курсов). 10

Капецитабина в лечебном режиме в виде монотерапии при прогрессировании в головном мозге после проведенной ранее ЛТВГМ 8

Капецитабин в комбинации с лучевой терапией, трастузумабом пли лапатинибом у больных с Нег2пеи-позитивным раком молочной железы 10

Капецитабин в комбинации с лучевой терапией после хирургического удаления метастаза в головном мозге, (п=10). Средний возраст больных в этой группе составил 56 лет (46-68). Половина пациенток была с трижды негативным РМЖ. У всех больных первым признаком прогрессирования явилось солитарное поражение головного мозга (без экстракраниальных проявлений болезни). Общее состояние ЕСОв 1 - у 6 пациенток (60 %) и ЕСОв 2 - у 4 пациенток (40 %). Размеры очагов чаще всего превышали 3 см (2 - 5 см, в среднем около 3,5-4-х см). В неврологическом статусе у всех больных отмечалась общемозговая симптоматика различной интенсивности в виде головных болей, головокружений, очаговые неврологические симптомы в зависимости от области поражения. Смещение срединных структур на 10-11 мм, начальные признаки застойных явлений на глазном дне - у 4-х пациенток (40 %). Все больные были прооперированы по неврологическим показаниям.

Непосредственная эффективность лечения больных в группе послеоперационной химиолучевой терапии не оценивалась. Медиана времени без прогрессирования в группе послеоперационной химиолучевой терапии составила 11 месяцев (95% ДИ 7-31). Прогрессировала болезни оценивалось как со стороны метастазов в головном мозге, так и экстракраниально. Причем, у 4-х больных (40%) также были выявлены метастазы в спинном мозге (продолжительность жизни этих больных не превышала 3-4-х месяцев).

Медиана продолжительности жизни больных в группе послеоперационной химиолучевой терапии составила 14,8 месяца (95% ДИ 8-31). На фоне проводимого лечения у всех больных (п=10) наблюдалась клинически незначимая гематологическая токсичность 1-2 степени.

Капецитабин в лечебном режиме в виде монотерапии при прогрессировании в головном мозге после проведенной ранее ЛТВГМ, (п=8).

Средний возраст - 58 лет (44-71). Все больные (п=8) имели НЕИ 2/пеи негативный статус опухоли, (таблица 12). У 6 (75 %) пациенток на момент выявления метастазов в головном мозге имелись экстракраниальные метастазы, включающие метастазы в легких - у 3 больных (50%), в печени - у 2 (33,3%), в лимфатических узлах/мягких тканях/костях - у 3 (50%).

Характеристика больных (п= 8) Таблица 12

Характеристики больных. Характеристика опухоли. число больных

РЭ-, РП-, Нег2/пеи - 3(37,5%)

РЭ+/-, РП-/+, Нег2/пеи - 5(62,5%)

ЕССЮ 1 4(50 %)

ЕС(Х)2 3(37,5%)

ЕССЮЗ 1(12,5%)

До 3-х метастазов в головном мозге 5(62,5%)

Более 3-х метастазов в головном мозге 3(37,5%)

Метастазы в головном мозге менее 3-х см 7(87,5%)

Экстракраниальные метастазы 6(75%)

В данной группе больных контроль роста опухоли в головном мозге составил 87,5%, а экстракраниально — 83,3%. Таким образом, эффективность капецитабина отмечается в отношении церебральных метастазов даже в неблагоприятной группе больных, прогрессирующих после проведенной ранее (в анамнезе) ЛТВГМ.

Медиана времени без прогрессирования в головном мозге составила 5 месяцев (95% ДИ 4-9). Медиана продолжительности жизни составила 12 месяцев (95% ДИ 4-19). В группе химиотерапии капецитабином при прогрессировании после ЛТВГМ наблюдалась гематологическая токсичность в основном 1-2 ст.

Капецнтабнн в комбинации с лучевой терапией, трастузумабом или лапатнннбом у больных с Нег2пеи-познтивным РМЖ, (п=10).

Средний возраст больных составил 53 года (42-68). У всех больных HER 2/neu статус опухоли был положительный, РЭ+/- и РП+/- у 5 (50%). У всех 10 больных (100%) была проведена комплексная терапия по поводу первичной опухоли, включающая РМЭ. До включения в исследование все пациентки (п=10) получили 1-2 линии терапии. Общее состояние ECOG 1- у 5 (50 %) и ECOG 2 - у 5 (50 %). У половины больных в головном мозге выявлялось до 3-х метастазов. Максимальное число церебральных очагов до 15 - у 5 (50 %) больных. У 8 больных (80%) метастазы в головном мозге были менее 3 см в диаметре. У 4 пациенток (40 %) на момент выявления метастазов в головном мозге были и экстракраниальные проявления болезни, включающие метастазы в печени/легких - у 2 (20%), в костях/мягких тканях/лимфатических узлах - у 2 (20%) больных.

При оценке эффекта в 90% случаев отмечался контроль роста опухоли в головном мозге, а экстракраниально - в 100 % случаев, (таблица 13).

Непосредственная эффективность в группе химиолучевой Таблица 13 терапии у больных с Нег2пеи-позитивным РМЖ.

Метастазы в головном мозге Экстракраниальные метастазы (у 4-х из 10 больных)

Полный эффект 1(10 %) 0

Частичный эффект 6(60 %) 3(75 %)

Стабилизация 2(20%) 1(25 %)

Контроль роста опухоли 9(90 %) 4(100%)

Прогрессирование 1(10 %) 0

Медиана времени без прогрессирования в головном мозге составила 8 мес. (95% ДИ 8-19). Медиана продолжительности жизни больных в данной группе составила 12 мес (95% ДИ 11 -22). Гематологическая и негематологическая токсичность в данной группе на этапах индукционной терапии, химиолучевой и поддерживающей терапии представлена в таблице 14.

Гематологическая и негематологическая токсичность в группе Таблица 14

химиолучевой терапии у больных Нег2пеи-позитивным РМЖ

На этапе индукционной терапии На этапе химиолучевой терапии На этапе поддерживают ей терапии

1-2 ст. 3-4 ст. 1-2 ст. 3 -4 ст. 1-2 ст. 3-4 ст.

нейтропения 4(40%) 2(20%) 4(40%) 1(10%) 6(60%) 1(10%)

тромбоцитопения 6(60%) 0 7(70%) 1(10%) 6(60%) 1(10%)

анемия 3(30%) 0 3(30%) 0 4(40%) 0

Продолжение таблицы 14

Ладонно-подошвенный синдром 4(40%) 1(10%) 4(40%) 0 4(40%) 0

повышение уровня АЛТ, ACT 5(50%) 2(20%) 4(40%) 0 5(50%) 1(10%)

стоматит 0 0 2(20%) 0 1(10%) 0

кожные реакции 3(30%) 0 3(30%) 0 3(30%) 0

астенический синдром 5(50%) 1(10%) 7(70%) 1(10%) 7(70%) 0

диарея 2(20%) 0 2(20%) 0 0 0

нейтропения. тромбоцитопения, ладонно-подошвенный синдром, повышение уровня АЛТ/АСТ и астения. Причем достоверных различий в частоте и степени выраженности данной токсичности на всех этапах лечения (индукционная терапия, химиолучевая терапия и поддерживающая терапия) выявлено не было. Гематологическая и негематологическая токсичность 3-4 ст. развилась у единичных больных и адекватно корректировалась редукцией доз препаратов, что потребовалась у 4 больных. У 1 пациентки в связи с астенией 3 ст. и гепатотоксичностью 3 ст. лапатиниб был отменен на фоне проведения химиолучевой терапии, а доза капецитабина снижена на 25%. У 1 пациентки в связи с гепатотоксичностью 3 ст. два раза редуцировалась доза капецитабина и лапатиниба на 25%. У 1 пациентки доза капецитабина и лапатиниба редуцирована на 50% в связи с ладонно-подошвенным синдромом 3 ст., гепатотоксичностью 3 ст. и тромбоцитопенией 3 ст. и еще у 1 пациентки в связи с анемией 2 ст. и тромбоцитопенией 2 ст. доза капецитабина редуцирована на 25 %.

ВЫВОДЫ

1. Режимы ранней и отсроченной химиолучевой терапии с капецитабином показали высокую эффективность, позволили получить объективные эффекты у 77,2% и 60% больных в головном мозге и у 21,9% и 32,1% больных экстракраниально соответственно. Медиана ВДП в головном мозге составила 15,3 и 12 месяцев, а экстракраниальных метастазов 9,5 и 6 месяцев соответственно.

2. Добавление предлучевого этапа назначения капецитабина в группе отсроченной химиолучевой терапии не привело к увеличению числа объективных эффектов в головном мозге и экгракраниально по сравнению с группой ранней химиолучевой терапии (77,2% Ув 60% р=0,18 и 21,9% уэ 32,1% р=0,7 соответственно). Медианы ВБП в головном мозге, экстракраниально и продолжительность жизни больных также не

различалась в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии (15,3 мес. у в 12 мес., 8,2 мес. ув 7,7 мес. и 22 мес. уб 15,1 мес.).

3. Режим ранней химиолучевой терапии имел преимущество перед стандартным режимом лучевой терапии по числу объективных эффектов в головном мозге и показателю ВБП в головном мозге (77,2% Ув 50% р=0,04; 15,3 мес. уэ 5 мес. р=0,0007 соответственно). Режимы ранней и отсроченной химиолучевой терапии позволили достоверно увеличить продолжительность жизни больных по сравнению со стандартным режимом лучевой терапии (22 мес. и 15,1 мес. Ув 6,8 мес. р=0,0004 и р=0,012 соответственно).

4. Переносимость режимов ранней и отсроченной химиолучевой терапии была удовлетворительной. В группе отсроченной химиолучевой терапии в сравнении с ранней химиолучевой терапией достоверно чаще отмечалась клинически значимая токсичность 3-4 ст., как на этапе химиолучевой терапии (подъем уровня АЛТ, АСТ: 16,7% уз 0% р=0,02), так и на этапе поддерживающей терапии капецитабином (нейтропения 3-4 ст.: 40% уэ 11,4% и тромбоцитопения 3-4 ст.: 23,3% ув 0%).

5. Режимы ранней и отсроченной химиолучевой терапии с капецитабином могут быть рекомендованы для клинического применения у больных с метастазами РМЖ в головном мозге, ввиду равной эффективности, однако предлучевой этап назначения капецитабина в режиме отсроченной химиолучевой терапии не увеличивает продолжительности жизни больных и может быть назначен больным, которым проведение лучевой терапии на первом этапе противопоказано ввиду выраженной неврологической симптоматики.

6. Переносимость капецитабина в комбинации с лучевой терапией после удаления метастаза в головном мозге удовлетворительная. Медиана времени до прогрессирования в головном мозге— 11 месяцев, а медиана продолжительности жизни - 14,8 месяца.

7. Переносимость комбинированной терапии капецитабином и герцептином или лапатинибом в сочетании с ЛТВГМ была удовлетворительная — токсичность 3-4 ст. в основном была гематологическая и представлена тромбоцитопенией и нейтропенией. Отмечена высокая эффективность со стороны метастазов в головном мозге -объективный эффект составил 70% (у 7 из 10), а экстракраниально - 75% (у 3 из 4 больных). Медиана времени до прогрессирования в головном мозге составила 8 мес., а медиана продолжительности жизни — 12 мес.

8. Капецитабин в монорежиме у больных, прогрессирующих после ранее проведенной ЛТВГМ, показал удовлетворительную переносимость - наиболее частыми видами токсичности 3-4 ст. явились астения (25%), нейтропения (12%) и тромбоцитопения (12%) и высокую эффективность - контроль роста опухоли в головном мозге составил 87,5%, экстракраниально - 83,3%. Медиана времени до прогрессирования в головном мозге составила 5 месяцев, а медиана продолжительности жизни - 12 месяцев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Химиолучевая терапия с капецитабином значительно превосходит по эффективности лучевую терапию в монорежиме у больных РМЖ с метастатическим поражением головного мозга. Режимы ранней и отсроченной химиолучевой терапии являются равноэффективными. Предлучевой этап назначения капецитабина в режиме отсроченной химиолучевой терапии не увеличивает продолжительность жизни больных, но может быть назначен больным, которым проведение лучевой терапии на первом этапе противопоказано ввиду выраженной неврологической симптоматики.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ По материалам диссертации опубликованы статьи в журналах, рекомендованных ВАК:

1) Чмутин, Г.Е. Опыт лечения капецитабином и трастузумабом метастатического поражения головного мозга при раке молочной железы с гиперэкспрессией Her-2/neu / Г.Е. Чмутин, В.Б. Карахан, В.А. Алешин, Е.А. Москвина, Д.М. Белов. // Современная онкология. - 2010. - Т. 12. - № 1. - С. 13-14.

2) Насхлеташвили, Д.Р. Современные возможности таргетной терапии в лечении больных раком молочной железы с гиперэкспрессией Her-2/neu и с метастатическим поражением головного мозга ! Д.Р. Насхлеташвили, В.А. Горбунова, Е.А. Москвина // Вопросы онкологии. - 2013. -Т. 59. - № 3. - С. 347-351.

3) Москвина, Е.А. Капецитабин в сочетании с лучевой терапией при метастатическом поражении головного мозга у больных раком молочной железы / Е.А. Москвина, В.А. Горбунова, Д.Р. Насхлеташвили, C.B. Медведев, А.Х. Бекяшев, Д.М. Белов // Российский онкологический журнал. - 2015. - № 1. - С. 5-7.

Другие работы по теме диссертации:

4) Насхлеташвили, Д.Р. Роль химиотерапии в комплексном лечении метастатических опухолей головного мозга / Д.Р. Насхлеташвили, В.А. Горбунова, М.Б.Бычков,

Е.А. Москвина // Материалы IX всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения» — С-П., — 2010., С. 271.

5) Насхлеташвили, Д Р. Капецитабин в терапии пациентов с метастатическим поражением головного мозга рака молочной железы / ДР. Насхлеташвили, В. А. Горбунова, Е.А. Москвина // Абстракт 35 конгресса ЕБМО, — Милан., — 2010.— С.48.

6) Насхлеташвили, Д.Р. Химиотерапия метастатических опухолей головного мозга / Д.Р. Насхлеташвили, В. А. Горбунова, М.Б. Бычков, Е.А. Москвина //Абстракт, б съезда онкологов и радиологов стран СНГ., — Душанбе., — 2010. — С. 292.

7) Насхлеташвили, Д.Р. Выбор тактики лекарственного лечения больных раков молочной железы с метастатическим поражением головного мозга и гиперэкспрессией Нег2|пеи / Д.Р. Насхлеташвили, В.А. Горбунова, Е.А. Москвина // Опухоли головы и шеи - 2011., № 3. — С. 37-40.

8) Бекяшев, А.Х. Лапатиниб (тайверб) в сочетании с капецитабином у больных раком молочной железы с изолированным метастатическим поражением головного мозга и гиперэкспрессией Нег-2/пеи / А.Х. Бекяшев, В.Б. Карахан, В.А. Алешин, Е.А. Москвина // Опухоли головы и шеи — 2011. — № 1. — С. 52-54.

9) Насхлеташвили, Д.Р. Капецитабин в лечении больных раком молочной железы с метастазами в головном мозге / Д.Р. Насхлеташвили, А.Х. Бекяшев, В.Б. Карахан, Е.А. Москвина// Абстракт 1 конференции общества специалистов онкологов по опухолям репродуктивной системы., — М., — 2011. — С. 55.

10) Москвина, Е.А. Капецитабин в лечении метастатического поражения головного мозга у больных раком молочной железы / Е.А. Москвина, В.А. Горбунова, Д.Р. Насхлеташвили, А.Х. Бекяшев // Опухоли головы и шеи - 2012., № 3. - С. 59-62.

11) Насхлеташвили, Д.Р. Таргетная терапия (лапатиниб и/или трастузумаб) и капецитабин в лечении больных раком молочной железы с гиперэкспрессией Нег2/пеи с метастазами в головном мозге / Д.Р. Насхлеташвили, В.А. Горбунова, М.Б. Бычков, Е.А. Москвина // Абстракт конгресса ЕБМО., — Прага., — 2013. — С. 166.

12) Насхлеташвили, Д.Р. Актуальные аспекты клинической маммологии: химиотерапия больных раком молочной железы с метатстатическим поражением головного мозга; монография / Д.Р. Насхлеташвили, В.А. Горбунова, Е.А. Москвина; под. общ. ред. Е.Б. Камповой-Полевой. - Москва: Авторская Академия, 2014. — 457-463 с.

Подписано в печать 17.04.2015. Формат 60x84/16. Бумага офсетная "Xerox". Тираж 100 экз. Заказ № 554 Типография «Orange сору» 115114, Москва, ул Кожевническая, д. 13. стр.1.