Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Изменение продукции инкретинов и обмена кальция у пациентов с морбидным ожирением, перенесших билиопанкреатическое шунтирование

ДИССЕРТАЦИЯ
Изменение продукции инкретинов и обмена кальция у пациентов с морбидным ожирением, перенесших билиопанкреатическое шунтирование - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Изменение продукции инкретинов и обмена кальция у пациентов с морбидным ожирением, перенесших билиопанкреатическое шунтирование - тема автореферата по медицине
Огнева, Наталья Анатольевна Москва 2014 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.02
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Изменение продукции инкретинов и обмена кальция у пациентов с морбидным ожирением, перенесших билиопанкреатическое шунтирование

На правах рукописи

Огнева Наталья Анатольевна

ИЗМЕНЕНИЕ ПРОДУКЦИИ ИНКРЕТИНОВ И ОБМЕНА КАЛЬЦИЯ У ПАЦИЕНТОВ С МОРБИДНЫМ ОЖИРЕНИЕМ, ПЕРЕНЕСШИХ БИЛИОПАНКРЕАТИЧЕСКОЕ ШУНТИРОВАНИЕ

14.01.02 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2013

1 6 ЯНВ 2014

005544435

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Эндокринологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации (директор - академик РАН и РАМН Дедов И.И.)

Научный руководитель: Дедов Иван Иванович

доктор медицинских наук, профессор, академик РАН и РАМН

Официальные оппоненты: Петунина Нина Александровна

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой эндокринологии ФППОВ ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

Бирюкова Елена Валерьевна

доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России

Ведущее учреждение: Государственное бюджетное образовательное

учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится « 2014 года в часов на

заседании Диссертационного Совета Д 208.126.01 при ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России по адресу: 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Автореферат разослан «ау/^ ¿¿£¿¿2^ 2013 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета.

доктор медицинских наук Суркова Елена Викторовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Отдаленные результаты консервативного лечения морбидного ожирения (МО) остаются неудовлетворительными: только 5-10% больных способны достичь клинически значимого результата и удерживать сниженную массу тела в течение длительного времени. При морбидном ожирении (ИМТ>40) развивается гиперплазия адипоцитов, что делает пациентов практически резистентными к диетотерапии, физическим нагрузкам и фармакотерапии [Anderson J.et al., 2001; Avenell A. et al., 2004; Douketis J. et al., 2005; Summerbell С. et al., 2008].

Вместе с тем, развитие сопутствующих ожирению заболеваний, приводящих в итоге к инвалидности и преждевременной смерти, диктует необходимость эффективного и устойчивого снижения массы тела. На сегодняшний день методом выбора при лечении МО является бариатрическая хирургия [Buchwald H. et al., 2004; Sjostrom L.et al., 2004; Sjostrom L.et al 2007].

К наиболее часто выполняемым сложным видам бариатрических операций относятся гастрошунтирование (ГШ) и билиопанкреатическое шунтирование (БПШ) в различных модификациях, при которых помимо резекции желудка выполняется реконструкция тонкой кишки, направленная на создание мальабсорбции, что приводит к потере от 66 до 80% избыточной массы тела [Fried M.et al., 2007; Mechanick J.et al, 2008].

Выключение из пищеварения проксимальных отделов тонкого кишечника и нарушение всасывания после шунтирующих вмешательств ведут к развитию послеоперационного дефицита витаминов и микроэлементов - в первую очередь к гипокальцемии, дефициту витамина D и вторичному гиперпаратиреозу (ВГПТ) и, как следствие, к снижению минеральной плотности костной ткани (МПКТ), что может привести к инвалидизации больных [Skroubis G.et al., 2002; Gasteyger С. et al 2008; Heber D.et al.,2010].

Так, ВГПТ встречается y 15-69% больных (в зависимости от типа перенесённой шунтирующей процедуры) и частота его увеличивается с течением времени [Carlin А. et al., 2006; Johnson J. et al., 2006; Youssef Y. et al, 2006; Balsa J. et al.,2008; Heber D. et al. 2010].

В то же время, было отмечено, что бариатрические операции, выполняемые при МО, способствуют улучшению показателей углеводного обмена у 80-100 % больных, нередко уже спустя несколько суток после ГШ или БПШ, то есть задолго до значимого снижения массы тела [Rubino F. et al., 2004; Cummings D. et al., 2007]. Напротив, после рестриктивных вмешательств, таких как бандажирование желудка (БЖ), снижение уровня гликемии является прямым следствием уменьшения массы тела [Dixon J. et al., 2008].

Механизмом, во многом определяющим нормализацию гликемии после шунтирующих операций, является изменение продукции инкретинов, прежде всего глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), модулирующих инсулиновый ответ и обладающих множественными внепанкреатическими эффектами [Pories W., et al., 1995; Rubino F. et al., 2004; Beckman L. et al., 2010].

Вместе с тем, в последнее десятилетие появились сообщения о возникновении тяжелых гипогликемических состояний, вплоть до развития незидиобластоза, у пациентов, подвергшихся шунтирующим вмешательствам, что вызывает серьёзное опасение и требует пристального изучения [Service G.et al., 2005; Patti M. et al., 2005; Vella A. et al., 2007].

До настоящего времени в Российской Федерации не было проведено ни одного исследования по изучению кальциевого обмена, состояния МПКТ и продукции инкретинов при МО, в том числе после бариатрических вмешательств. Таким образом, необходима комплексная оценка отдаленных метаболических осложнений, развивающихся после бариатрических операций, что позволит предотвратить развитие серьезных осложнений в отдаленном периоде и улучшить качество жизни пациентов.

Цель исследования

Изучить показатели кальциевого обмена, МПКТ, углеводный обмен, продукцию инкретинов и оптимизировать алгоритмы обследования и лечения больных, страдающих МО, в том числе, перенесших билиопанкреатическое шунтирование.

Задачи исследования

1.0пределить обеспеченность витамином D, уровень ПТГ и состояние МПКТ у больных МО, в том числе, перенесших БПШ.

2.Сравнить показатели обмена кальция у оперированных и неоперированных пациентов, страдающих МО, а также с группой здоровых лиц с нормальной массой тела.

З.Оценить продукцию ИРИ, ГПП-1, ГИП, глюкагона и уровень глюкозы крови в ходе ОГТТ у больных, перенесших БПШ, и у пациентов, страдающих МО.

4.Сопоставить показатели гликемии и продукции инкретинов у больных морбидным ожирением, пациентов, перенесших БПШ по поводу МО, и здоровых лиц с нормальной массой тела

б.Разработать практические рекомендации по предоперационному мониторингу и реабилитации бариатрических больных

Научная новизна

Впервые в РФ было оценено состояние кальциевого обмена, МПКТ, продукция инкретинов у пациентов, страдающих морбидным ожирением, в том числе у перенесших БПШ.

Продемонстрировано увеличение постпрандиальной продукции ГПП-l и ИРИ, высокий риск развития поспрандиальных гипогликемий у больных, перенесших БПШ по поводу МО более 2-х лет назад.

Впервые в РФ изучены отдаленные метаболические последствия БПШ (дефицит витамина D, ВГПТ, снижение МПКТ).

Практическая значимость

Доказано, что пациенты с МО, оперированные в объёме БПШ, нуждаются в пожизненном динамическом наблюдении и мультидисциплинарном подходе для формирования оптимальных алгоритмов восполнения нутриентной недостаточности и реабилитации.

Показано, что пациенты-кандидаты на бариатрическое лечение относятся к группе высокого риска по развитию патологических изменений кальциевого обмена и постпракдиальных гипогликемии и должны быть комплексно обследованы на дооперационном этапе.

Разработаны и внедрены в клиническую практику практические рекомендации по периоперационному мониторингу и реабилитации после бариатрических операций.

Положения, выносимые на защиту

1.Для пациентов с МО характерна неадекватная обеспеченность витамином И (95%) (при этом у 50% определяется дефицит витамина О).

2.Пациенты, перенесшие БПШ, имеют высокую распространенность ВГПТ (52%).

3.Изменения МПКТ при МО определяются у 22,2% и соответствуют остеопении. После БПШ патология МПКТ достигает 43,4% и носит более тяжёлый характер (13%-остеопороз и остеомаляция), что позволяет классифицировать пациентов, перенесших шунтирующие бариатрические вмешательства, как группу высокого риска по развитию нарушений кальциевого обмена.

4.Нарушение регуляции углеводного обмена при МО характеризуется гиперглюкагонемией, повышением уровня ГИП, снижением секреции ГПП-1 и выраженной инсулинорезистентностью, что обуславливает высокую распространенность НГН и НТГ (68,2%).

5.БПШ ассоциировано с высоким риском постпрандиальных гипогликемий (17,4%), обусловленным повышением секреции ИРИ и ГПП-1 в ответ на пероральный углеводный стимул.

Внедрение результатов работы

Разработаны практические рекомендации по периоперационному мониторингу и реабилитации после бариатрических операций, которые внедрены в клиническую практику врачей-интернистов.

Апробация диссертации и публикации

Материалы работы представлены на Шестом российском симпозиуме с международным участием «Хирургическое лечение ожирения и метаболических нарушений» (Калининград, 2011), Московской городской ассоциации эндокринологов (Москва, 2012), Первой всероссийской научной конференции молодых ученых-медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века» (Москва, 2012), VI Всероссийском конгрессе эндокринологов с международным участием «Современные технологии в эндокринологии» (Москва, 2012), Седьмом

российском симпозиуме с международным участием «Хирургическое лечение ожирения и метаболических нарушений» (Екатеринбург, 2013).

Основные положения работы доложены и обсуждены на межотделенческой конференции по апробации кандидатских диссертаций ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России 13.12.2013 года.

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 5 - статьи в журналах, включенных в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций.

Научное исследование осуществлено при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 11-04-00946).

Структу ра и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения и обсуждения результатов проведенного исследования (глава 3 и 4), заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Работа иллюстрирована 8 таблицами и 22 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена в Институте клинической эндокринологии (директор академик РАМН Г.А.Мельниченко) ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России (директор академик РАН и РАМН И.И.Дедов) в отделении терпии с группой ожирения (руководитель профессор, д.м.н. Е.А.Трошина).

Проведено комплексное обследование 67 человек (мужчины и женщины в возрасте от 25 до 65 лет), из них 45 пациентов с МО, в том числе перенесших БПШ, и 22 здоровых добровольца в качестве группы контроля.

В первую группу (БПШ) вошли 23 пациента (6 мужчин и 17 женщин), медиана возраста 44.0 [40; 51], перенесшие билиопанкреатическое шунтирование по поводу морбидного ожирения. Критерием исключения для данной группы было наличие сахарого диабета (СД) до оперативного вмешательства БПШ выполнялось по методике Незв-Магсеаи (1993) и включало продольную резекцию желудка, а также реконструкцию тонкой кишки с выключением из пищеварения 12-перстной и тощей кишок и разделением всей тонкой кишки на 3 сегмента: алиментарную, общую и билиопанкреатическую петли. Длина алиментарной (всасывающей) петли после хирургического вмешательства составила 248.4±9.4 см, общей петли - 70.5±2.3 см. Длительность периода с момента проведения БПШ до включения в исследование варьировала от 2.3 до 7.2 лет (4.7 [3,6;6,0]). ИМТ пациентов данной группы до бариатрического вмешательства соответствовал морбидному ожирению - 50.8 кг/м2 [46.5; 60.8]. На момент проведения исследования 18 (78%) оперированных пациентов получали поливитаминно-минеральные комплексы и комбинированные препараты, содержащие кальций и витамин О. Суточная доза кальция в составе комбинированных препаратов варьировала от 1000 до 2000 мг, суточная доза холекальциферола - от 800 до 1600 МЕ. Пять пациентов данной группы не получали терапии для коррекции витаминной и микроэлементной недостаточности.

Вторую группу (МО) составили 22 пациента (6 мужчин и 16 женщин) от 25 до 65 лет, медиана 44.5 [40; 50] с ИМТ > 40 кг /м\ Ме 50.8 [48.0; 56.0]. Критериями исключения были: наличие СД в анамнезе, попытки целенаправленного снижения массы тела в течение предшествующего года, а также прием поливитаминно-минеральных комплексов или препаратов, содержащих кальций и витамин Э, в течение 3-х месяцев до момента включения в исследование.

В 3-ю (контрольную) группу вошли 22 здоровых добровольца (6 мужчин и 16 женщин) от 25 до 65 лет, медиана возраста 44.0 [42; 51], не имеющие ожирения и избыточной массы тела (медиана ИМТ 22.3 [20.0; 23.5]).

Пациенты 3-х обследованных групп не различались по полу и возрасту. ИМТ в группе больных МО был сопоставим с дооперационным ИМТ пациентов 1-ой группы.

Клиническая характеристика обследованных пациентов представлена в Таблице

1.

Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных пациентов (медиана, 25-й и 75-й процентили)___

1-я группа (БПШ) 2-я фуппа (МО) 3-я группа (контроль)

Количество (п) 23 22 22

Пол М-6 М-6 М-6

Ж- 17 Ж - 16 Ж - 16

Возраст (полных лет) 44.0 [40; 51] 44.5 [40; 50] 44.0 [42; 51]

ИМТ (кг/м2) 32.8 [27.5;38.7] 50.8 [48.0;56.0] 22.3 [20.0; 23.5]

Окружность талии (см) 106.0 [94.0; 122.0] 134.5 [120.0; 140.0] 71.0 [68.0;73.0]

Клинические методы исследования

1. Общеклинические методы исследования (сбор жалоб, анамнеза, осмотр больного).

2. Антропометрические измерения (рост, вес, АД, измерение окружности талии). Рост измерялся при помощи механического ростомера «Holtain Ltd» фирмы «The

Harpenden Range of Anthropometric Instruments» (Великобритания) с точностью до 0,1 см.

Вес определялся с точностью до 0,1 кг утром натощак на электронных весах HLI20 производства компании Avery-Berkel, Великобритания.

Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался, как отношение массы тела в килограммах к квадратному значению роста, выраженному в метрах (кг/м2).

Показатели ИМТ оценивались согласно критериям ВОЗ, 1997: ниже 18.5 кг/м2 -дефицит массы тела, 18.5-24.9 кг/м2 - нормальная масса тела, 25.0-29.9 кг/м2 -избыточный вес, 30.0-34.9 кг/м2 - ожирение 1 ст., 35.0-39.9 кг/м2 - ожирение 2 ст., более 40 кг/м2 - ожирение 3 ст.

Окружность талии измерялась сантиметровой лентой с точностью до 0,1 см. Замер проводился утром натощак в положении стоя, опустив руки вдоль тела, при

расслабленном животе, в конце нормального выдоха, расположив измерительную ленту строго горизонтально, без натяжения, посередине между краями реберной дуги и гребнями подвздошных костей.

Измерение артериального давления проводилось в положении сидя аускультативным методом Короткова, который предполагал троекратную регистрацию АД на правой руке в покое с короткими интервалами между измерениями.

Лабораторные методы обследования

Исследование лабораторных показателей проводились в биохимической лаборатории ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России (руководитель А.В.Ильин).

1. Исследование кальциевого обмена

В каждой группе одномоментно иммуноферментативным способом на автоматическом биохимическом анализаторе HITACHI 912 («Boehringer Mannheim») и автоматическом иммунохимическом анализаторе Architect 12000 (ABBOTT) определялись уровни общего кальция (Са общ), ионизированного кальция (Са+2), щелочной фосфатазы (ЩФ), фосфора (Р), креатинина, мочевины, общего белка крови.

Референсные значения: кальций общий - 2.15-2.55 ммоль/л, кальций ионизированный - 1,03-1,29 ммоль/л, щелочная фосфатаза - 62-106 мЕд/л, фосфор -0.87-1.45 ммоль/л, креатинин- 62-106 мкмоль /л, мочевина- 1.7-8.3 ммоль /л, общий белок- 60-87 г/л.

Определение сывороточных уровней ПТГ (9.4-81.6 пг/мл) и 25(OH)D (30-80 нг/мл) проводилось хемилюминисцентным методом на автоматическом иммунохимическом иммуноэлектрохемилюминисцентном анализаторе Cobas 601 (Roche) и автоматическом иммунохемилюминсцентном анализаторе «Liason» (Тесап) соответственно.

Интерпретация результатов анализа на 25-ОН витамин D: уровень >30 нг/мл (>75 нмоль/л) расценивался как нормальное значение, <9 нг/мл - как дефицит, диапазон от 10 до 30 нг/мл - недостаточность витамина D, а термин «неадекватная обеспеченность» применим при всех значениях 25(OH)D <30 нг/мл.

2. Исследование углеводного обмена

Всем пациентам был проведён оральный глюкозотолерантный тест с 75 г безводной глюкозы (ОПТ), в ходе которого на 0. 30, 60 и 120 минутах определялись плазменные уровни глюкозы, ИРИ, ГПП-1, ГИП и глюкагона.

ОГТТ выполнялся на фоне обычного питания (не менее 150 г углеводов в день) как минимум в течение 3-х дней, предшествующих исследованию. Тест проводился утром натощак после 8-часового ночного голодания, при этом последний прием пищи обязательно содержал 30-50 г углеводов. В процессе проведения теста пациенты сидели. Курение до завершения теста запрещалось. Питье воды не возбранялось. Пациенты, получающие (по медицинским показаниям) лекарственные средства, могущие влиять на уровень глюкозы крови (поливитамины и препараты железа, содержащие углеводы, [5-адреноблокаторы, ¡3-адреномиметики), в день обследования принимали их после окончания теста.

Этапы выполнения теста:

1-й этап: После забора первой пробы венозной плазмы натощак исследуемый в течение 5 минут выпивал раствор глюкозы, состоящий из 75 грамм сухой (безводной)

глюкозы, растворенной в 250-300 мл теплой (37-40°С) питьевой негазированной воды. При использовании моногидрата глюкозы для проведения теста использовалось 82,5 г вещества. Начало приема раствора глюкозы считалось началом теста.

2-й этап: Следующие пробы венозной плазмы брались спустя 30, 60 и 120 минут после нагрузки глюкозой. Забор крови производился в холодную вакуумную пробирку, содержащую консерванты фторид натрия (6 мг на 1 мл цельной крови), как ингибитор энолазы для предотвращения спонтанного гликолиза, и EDTA, как антикоагулянт. Затем немедленно (не позднее ближайших 30 минут) кровь центрифугировалась для разделения плазмы и форменных элементов. Часть плазмы переносилась в другую пластиковую пробирку для определения в режиме реального времени уровней глюкозы и ИРИ; оставшаяся часть плазмы немедленно замораживалась при температуре -75 С. Далее (при сборе нужного количества образцов) аликвоты размораживались при комнатной температуре в течение нескольких часов и иммуноферментным методом, используя коммерческие наборы, в плазме крови определялись уровни ГПП-1 (GLP-1 EI A, «Peninsula Laboratories LLC» США ), ГИП (GIP (Total) EIA, «Peninsula Laboratories LLC», США) и глкжагона (Glucagon EIA, «Peninsula Laboratories LLC» США).

Определение уровня гликемии в плазме проводилось на биохимическом анализаторе «HITACHI 912» (Roche) гексакиназным методом.

Диагностическими критериями (ВОЗ, 1999-2006), свидетельствовавшими об отсутствии нарушений углеводного обмена, считалась гликемия венозной плазмы менее 6.1 ммоль /л и 7.8 ммоль /л натощак и через 2 часа после пероральной нагрузки глюкозой соответственно.

Глюкоза венозной плазмы >6.1 ммоль /л, но <7.0 ммоль /л натощак и менее 7.8 ммоль /л на 120 минуте ОПТ расценивалась как нарушенная гликемия натощак (НГН). Уровни глюкозы натощак <7.0 ммоль /л, а после углеводной нагрузки >7.8 и <11.1 ммоль /л свидетельствовали о нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ).

Концентрация глюкозы в плазме ниже 2,8 ммоль/л трактовалась как гипогликемия.

Определение иммунореактивного инсулина в плазме крови проводилось методом электрохемилюминесцентого иммуноанализа на автоматическом иммуноэлектрохемилюминисцентном анализаторе «Cobas 601» (Roche).

Оценка уровня инсулинорезистентности осуществлялась с помощью математической модели на основе определения инсулина и глюкозы плазмы натощак с вычислением индекса НОМ A-IR (homeostasis model assessment of insulin resistance): HOMA-IR = ПРИ 0' (ЕД/л) * глюкоза плазмы 0'(ммоль/л)

22,5

Значения HOMA-IR <2,77 расценивались как нормальная чувствительность к инсулину (т.е. отсутствие инсулинорезистентности).

Расчёт площади под кривыми (area under a curve; AUC) глюкозы, ИРИ, ГПП-1, ГИП и глкжагона производился по методу трапеции:

0.5 * (yl+y2) * (x2-xl) + 0.5 * (у2+уЗ) * (хЗ-х2) + 0.5 * (уЗ+у4) * (х4-хЗ), где х - время (xl-4 - 0, 30, 60 и 120 мин ОПТ соответственно), у - показатель, исследуемый в ходе ОПТ (yl-4 - его значения на 0, 30, 60 и 120 минутах соответственно.

Инструментальные методы исследования

Исследование МПКТ проводилось в отделении рентгенодиагностики и компьютерной томографии (руководитель д.м.н. О.В.Ремизов) ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) на остеоденситометре HOLOGIC, серия DPX, модель Discovery-A в поясничном отделе позвоночника (L2-L4) и проксимальном отделе бедренной кости (total hip).

Оценка проводилась согласно рекомендациям Международного общества клинической денситометрии (ICSD). по Т-критерию у женщин в постменопаузе и мужчин в возрасте 50 лет и старше (в остальных случаях для интерпретации использовался ¿-критерий). Нормальная МПКТ диагностировалась при Т-критерии от +2.5 SD до -1 SD, остеопения - от -1 SD до -2.5 SD, изменения МПКТ менее -2.5 SD трактовались как остеопороз.

Статистический анализ полученных данных

Статистическая обработка результатов производилась с помощью пакета прикладных программ StatSoft© STATISTICA® 6.0 для Microsoft® Windows ХР и программ статистического анализа Microsoft® Office Excel для Microsoft® Windows ХР. Для оценки достоверности различий между группами были использованы: критерий Краскела-Уоллиса для непрерывных переменных, критерии х2 и точный критерий Фишера для сравнения качественных признаков. Для анализа связи двух признаков использовался анализ ранговой корреляции по Спирмену. За критический уровень значимости принимали значение р< 0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Кальциевый обмен

Результаты определения биохимических и гормональных показателей, характеризующие кальциевый обмен в 3-х группах пациентов, суммированы в Таблице 2.

Таблица 2. Показатели обмена кальция, обеспеченность витамином О, уровень ПТГ в группах (медиана, 25-й и 75-й процентили)__

Показатель Референс ные значения 1-я группа (БПШ) 2-я группа (МО) 3-я группа (контроль)

Кальций общий 2.15-2.55 ммоль/л 2.16 [2.09; 2.30] 2.32 [2.27; 2.42] 2.34 [2.30; 2.39]

Кальций ионизиро ванный 1.03-1.29 ммоль/л 1.05 [0.97; 1.07] 1.05 [1.02; 1.08] 1.06 [1.03; 1.09]

Фосфор 0.87-1.45 ммоль/л 1.3 [1.1: 1.5] 1.15 [1.0; 1.3] 1.2 [1-1; 1.3]

ЩФ 62-106 мЕд/л 169.0 [100.0; 254.0] 182.7 [168.6; 222.0] 115.6 [102.3; 137.0]

Общий белок 60-87 г/л 75.0 [69.1; 79.0] 79.8 [76.8; 81.6] 78.2 [74.8:81.2]

Креатинин 62-106 ммоль /л 55 [52:70] 70.5 [62;78] 66.5 [59;76]

Мочевина 1.7-8.3 ммоль /л 4.6 [3.7:6.0] 5.4 [4.6;5.7] 4.6 [3.3;5.0]

ПТГ 9.4-81.6 пг/мл 88.0 [56.7: 130.0] 40.4 [33.7; 59.6] 33.9 [23.9; 42.3]

25(ОН)Э 30-80 нг/дл 8.6 [5.7:21.7] 8.8 [5.7; 13.0] 21.8 [17.7; 29.3]

Кальций

В группе пациентов, перенесших БПШ. уровень ионизированного кальция был снижен у 9 больных (39%). Снижение уровня Са+2 в плазме крови было выявлено у 8 (36 %) пациентов, страдающих МО. В контрольной группе в 3 (14 %) случаях также была зафиксирована гипокальциемия. Однако, дальнейшая статистическая обработка показала, что различия между группами по уровню Са+2 не были значимыми (р=0.276).

Витамин 0

Обследованные группы различались по уровню обеспеченности витамином О (р<0.001) (рис. 1).

Рисунок 1. Уровень 25(0Н)0 в трех группах пациентов

Дефицит витамина Э (25(0Н)0 < 9 нг/мл) в группе оперированных пациентов определялся у 52%, в группе больных МО был выявлен у 50% обследованных, в контрольной группе - в 9 % случаев. При этом уровень 25(0Н)0> 30 нг/мл, соответствующий оптимальной и адекватной обеспеченности витамином О. определялся только у 13 % пациентов, перенесших БПШ. У пациентов с МО нормальный уровень 25(0Н)0 был выявлен только в 5 % случаев, а в контрольной группе - у 23 % обследованных. Однако, при последующем парном сравнении групп пациентов, перенесших БПШ, и больных с МО с помощью точного критерия Фишера значимых различий по такому признаку, как частота дефицита витамина Э. не получено (р=1.0). При этом была подтверждена более высокая встречаемость

дефицита витамина О среди пациентов с МО по сравнению с контрольной группой (р=0.007).

Паратиреоидный гормон

Различия между группами по уровню ПТГ также были значимыми (р<0.001) (рис.2).

Рисунок 2. Уровень ПТГ в группах

I.IIIU

Повышенный уровень ПТГ определялся у 12 (52 %) больных, перенесших БПШ, 4 (18%) пациентов, страдающих МО, и не был выявлен ни у одного человека из контрольной группы.

Стоит отметить, что повышение уровня паратгормона во всех случаях сочеталось с нормальными или сниженными показателями общего и ионизированного кальция и поэтому было расценено как вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ).

Сравнение частоты ВГПТ в 1-ой и 2-ой группах с помощью точного критерия Фишера подтвердило его более высокую распространенность среди оперированных больных (р=0.029). При этом повышение уровня ПТГ в 1-й группе в 8 из 12 случаев было ассоциировано с дефицитом витамина Б, в 3 случаях уровень 25(0Н)0 находился в диапазоне от 10 до 30 нг/мл, а в одном случае - превышал 30 нг/мл. В группе МО дефицит витамина й был отмечен у 3 из 4-х пациентов с ВГПТ, в одном случае уровень кальцидола соответствовал недостаточности витамина В (11,3 нг/мл).

Минеральная плотность костной ткани

Характеристика МПКТ в обследованных группах приведена в Таблице 3.

Таблица 3. Характеристика МПКТ в группах (медиана, 25-й и 75-й процентили, min и max значения) __

Исследуемый отдел 1-я группа (БПШ) 2-я группа (МО)

-0.7 0.25

L2- L4 [-1.7: 0.5] [-0.6: 1.5]

[-4.3: 2.3] [-1.5; 2.5]

-0.2 0.85

Total hip [-0.9: 0.5] [0.3; 1.8]

[-4.4: 2.3] [-1.8; 3.0]

При оценке МПКТ в поясничном отделе позвоночника (L2-L4) и проксимальном отделе бедренной кости (total hip) в группе БПШ изменения в целом (остеопения или остеопороз в одном или двух отделах скелета) были выявлены у 10 больных (43.4%), причём у 3-х (13%) из них снижение МПКТ соответствовало остеопорозу. При этом у 2-х пациентов остеопороз сочетался с ВГПТ на фоне дефицита витамина D, костными деформациями (компрессионные переломы позвонков и /или вколоченные переломы шеек бедренных костей) и характерной клинической картиной (жалобы на выраженную боль в костях, мышцах), что было расценено как остеомаляция; у 1 больного с остеопорозом уровень ПТГ был нормальным, однако присутствовал дефицит витамина D. У 7 пациентов послеоперационной группы (30,4%) изменения МПКТ (в одном или 2-х исследуемых отделах) соответствовали остеопении, причём снижение МПКТ у 4-х из них сочеталось с ВГПТ на фоне дефицита витамина D, у 2-х - с дефицитом витамина D и только в одном случае уровень 25(OH)D соответствовал норме.

В группе МО снижение МПКТ в целом (остеопения или остеопороз в одном или двух отделах скелета) было выявлено всего у 4 пациентов (22.2%) и соответствовало остеопении, связи с ВГПТ отмечено не было, однако у всех больных определялся дефицит витамина D (рис. 3)

Рисунок 3. Общее изменение МПКТ в группах

Изменение МПКТ в группах

120 100 80 60 40 20 0

ï 13 '

:30,4 1

Î

Ъо,5 j

m остеопороз остеопения я норма

группы

Достоверных различий между группами по частоте распространённости сниженной МПКТ (остеопения и /или остеопороз в одном или двух отделах скелета) получено не было (р=0.1).

Также был проведен анализ МПКТ в группах больных с учётом исследуемой области скелета (рис.4).

Рисунок 4. МПКТ в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости в исследуемых группах.

0 <5

i.t"vr е • ; >

" Т ;Т1 Я я

Т -1- .

В группе БПШ нормальный уровень МПКТ в поясничном отделе позвоночника (L2-L4) определялся у 15 обследованных (65.2%), остеопения - у 5 больных (21.7%), а остеопороз - у 3-х пациентов (13%). В группе МО изменение МПКТ в L2-L4 было выявлено только у 3-х пациентов (13.6%) и соответствовало остеопении. Статистическая обработка данных показала, что различия между группами по уровню МПКТ в поясничном отделе позвоночника (L2-L4) не были значимыми (р=0.54).

При исследовании МПКТ проксимального отдела бедренной кости (total hip) у больных, страдающих МО, и пациентов, перенёсших бариатрическое вмешательство, выявлены следующие изменения: в группе БПШ остеопения зафиксирована у 3-х больных (13%), остеопороз - у 2-х пациентов (8.7%); в группе МО у большинства больных МПКТ бедра была нормальной и только у 2 пациентов (9.1%) верифицирована остеопения. Группы МО и БПШ достоверно отличались по уровню МПКТ в бедре (total hip) (р=0.0008), однако большая частота распространенности остеопении /остеопороза в группе БПШ не подтвердилась (р=0.41).

Корреляционных взаимосвязей между уровнем ПТГ, концентрацией 25(OH)D, состоянием МПКТ или ИМТ в данном исследовании установить не удалось.

Углеводный обмен

Глюкоза

Динамика уровня гликемии в трёх группах в ходе ОГТТ суммирована в Таблице

4.

Таблица 4. Показатели уровня глюкозы в ходе ОГТТ в группах (медиана, 25-й и 75-й процентили)__

Глюкоза, ммоль /л 1-я группа (БПШ) 2-я группа (МО) 3-я группа (контроль)

0 мин 4.8 5.86 5.1

[4.4; 5.0] [5.5:6.2] [4.9; 5.4]

30 мин 7.4 10.05 8.0

[6.7; 8.0] [9.2; 11.7] [7.6; 8.4]

60 мин 5.2 9.45 6.0

[4.7; 5.9] [8.2; 10.3] [5.8; 6.5]

120 мин 3.9 7.3 5.2

[3.0: 4.3] [5.9; 8.9] [4.8; 6.6]

лис 647.1 1015.4 744.0

ГЛЮКОЗЫ [576.0: 690.0] [918.0; 1140.0] [726.0; 780.0]

Группа МО имела самые высокие базальные уровни глюкозы (5.86 ммоль /л уб 4.8 и 5.1 соответственно), при этом у 68.2 % обследованных (15 человек) в ходе проведения ОГТТ были выявлены нарушения углеводного обмена, соответствовавшие НГН (4 человека) (18.2%) и НТГ (11 человек)(50%). Постпрандиальные плазменные уровни глюкозы статистически не различались между группами (р=0.09). однако, в когорте БПШ прослеживалась тенденция к более низким постпрандиальным значениям гликемии, причём у 4 человек (17.4%) хирургической группы на 120 минуте ОГТТ была зафиксирована гипогликемия (2.1, 2.2, 2.5 и 2.6 ммоль /л соответственно), при этом характерная, преимущественно адренергическая симптоматика (сердцебиение, тремор, бледность, тревожность) определялась только у 1 больного (рис. 5).

Рисунок 5.Изменение гликемии в ходе ОГТТ в группах

Значение АГ1С глюкозы были наибольшими у лиц, страдающих ожирением, и минимальны у пациентов, подвергшихся хирургическому лечению, однако, не достигли статистической значимости (р= 0.651 и р=0.9 соответственно).

ИРИ

В 3-х группах также оценивались инсулинемия натощак и после пероральной нагрузки глюкозой, результаты исследования суммированы в таблице 5.

Таблица 5. Показатели уровня ИРИ в обследованных группах (медиана, 25-й и 75-й процентили)___

ИРИ, 1-я группа 2-я группа 3-я группа

ЕД/л (БПШ) (МО) (контроль)

5.2 44.9 5.7

0 мин [3.9; 6.0] [39.0; 50.0] [4.3; 6.0]

30 мин 98.1 100.0 39.0

[87.0: 111.0] [91.0; 130.0] [35.0; 47.0]

60 мин 34.0 111.5 17.5

[27.0; 42.1] [100.0; 120.0] [15.0:21.0]

120 мин 12.0 68.0 7.0

[9.0; 19.0] [59.0; 80.0] [6.0; 9.0]

AUC ИРИ 4894.5 [4381.5; 5863.5] 10783.5 [10170: 11985.0] 2298.7 [1987.5; 2565.0]

HOMA-IR 1.01 [0.78; 1.1] 11.85 [9.53; 13.44] 1.27 [0.97; 1.46]

В группе МО, по сравнению с двумя другими когортами, тощаковые уровни ИРИ (44.9ЕД /л Ув 5.2 и 5.7 соответственно) и НОМА-Ш (11.8 Ув 1.0 и 1.2 соответственно) были самыми высокими (р<0.001 во всех случаях). В группах БПШ и контроля пик концентрации ИРИ определялся на 30 минуте ОГТТ и был значительно выше у оперированных больных (98.1 ЕД /л Ув 39 ЕД /л соответственно)(р=0.026). У пациентов с МО кривая концентрации ИРИ имела в целом более пологий характер, при этом наибольшие значения ИРИ определялись на 60 минуте теста (111.5 Ед /л) и к моменту завершения ОГТТ не возвращались к исходному уровню, в то время как в двух группах отмечалось значительное снижение ИРИ к 120 мин (рис.6).

Рисунок 6. Изменение уровней ИРИ в ходе ОГТТ в группах

160 - -...........

Сравнение AUC ИРИ также продемонстрировало достоверное различие между группами (р<0.001), при этом AUC ИРИ в группе МО была достоверно больше, чем в двух других группах (р=0, 008).

ГПП-1

—БПШ -»-МО

контроль

Оценка секреции ГПП-1 на фоне перорального приёма глюкозы выявила различия в трёх обследованных группах, результаты отображены в таблице 6.

Таблица 6. Показатели уровня ГПП-1 в обследованных группах (медиана. 25-й и 75-й процентили)__

ГПП-1, нг /мл 1-я группа (БПШ) 2-я группа (МО) 3-я группа (контроль)

0 мин 0.224 0.08 0.156

[0.215; 0.231] [0.05: 0.09] [0.153; 0.161]

30 мин 0.63 0.12 0.283

[0.61; 0.65] [0.1; 0.14] [0.278; 0.289]

60 мин 0.437 0.09 0.18

[0.419; 0.471] [0.07; 0.11] [0.171; 0.187]

120 мин 0.243 0.08 0.155

[0.221; 0.26] [0.06:0.1] [0.149; 0.16]

AUC ГПП-1 49.56 11.17 23.33

[48.03; 51.37] [10.56; 11.83] [22.8:23.76]

У больных МО по сравнению с группой здоровых добровольцев отмечалось снижение тощаковых уровней ГПП-1 (0.08нг /мл УЭ 0.156), а также отсутствие пикового повышения ГПП-1 в ответ на пероральный приём глюкозы. Тощаковые (0.224 нг /мл У5. 0.08 и 0.156 соответственно) и пиковые (на 30 мин) (0.63 Ув. 0.12 и 0.283 соответственно) уровни ГПП-1 были достоверно выше у пациентов, подвергшихся БПШ. чем у лиц с ожирением и здоровых добровольцев (р=0.037 и р=0.022 на 0 и 30 мин соответственно), кроме того, у оперированных больных отмечалась корреляция на 30 минуте уровней ГПП-1 и ИРИ (г = 0.653, р = 0.013) (рис.7).

Рисунок 7. Изменение уровней ГПП-1 в ходе ОГТТ в группах

0.7

время, мин зо 60 90 120

АиС ГПП-1 (за 120-минутный период) была достоверно больше у оперированных пациентов (р=0.043), также прослеживалась слабая корреляция между АиС ГПП-1 и АиС ИРИ (г = 0.215, р = 0.025). Не обнаружено существенной корреляции между А(_)С ГПП-1 и гликемией, однако, стоит отметить, что суммарный ответ (АиС) ГПП-1 и ИРИ на пероральную углеводную нагрузку был более выражен у больных с документированной гипогликемией.

гип

Результаты исследования ГИП в ходе ОГТТ в группах представлены в таблице 7.

Таблица 7. Показатели уровня ГИП в обследованных группах (медиана, 25-й и 75-й процентили)______

ГИП, нг/мл 1-я группа (БПШ) 2-я группа (МО) 3-я группа (контроль)

0 мин 2.296 [2.1:2.4] 3.92 [3.67: 4.1] 2.9 [2.79; 3.0]

30 мин 3.171 [3.1:3.3] 4.94 [4.6: 5.23] 3.465 [3.29:3.6]

60 мин 2.7 [2.6; 2.8] 4.63 [4.44; 4.79] 3.154 [2.98; 3.33]

120 мин 2.297 [2.1:2.41] 4.41 [4.0; 4.6] 2.88 [2.79; 3.0]

лис ГИП 318.0 [304.5; 334.5] 548.63 [505.8; 571.05] 374.1 [358.3; 393.4]

Исходные (0 мин) значения ГИП (3.92 нг /мл) в группе МО были достоверно выше, по сравнению с оперированными пациентами (2.296 нг /мл) и здоровыми добровольцами (2.9 нг /мл) (р=0.027). У больных, перенесших БПШ. значения базальных уровней ГИП были минимальными, однако эти различия не достигли статистической значимости (р=0.082). Во всех группах отмечалось пиковое повышение (30 мин) уровней ГИП с последующим их снижением к 120 минуте теста, при этом в группе МО значения ГИП во всех исследуемых точках превосходили соответствующие значения, полученные в двух других когортах (рис.8).

Рисунок 8. Изменение уровней ГИП в ходе ОГТТ в группах

б

—*—БПШ

КОНТРОЛЬ

время, мим зо 60 90 120

При сравнении А1!С ГИП также отмечалось увеличение этого параметра в группе страдающих морбидным ожирением (р= 0.041).

Глюкагон

В ходе проведения теста с пероральной нагрузкой глюкозой осуществлена оценка секреции глюкагона в 3-х обследованных группах, результаты отображены в таблице 8.

Таблица 8. Показатели уровня глюкагона в обследованных группах (медиана, 25-й и 75-й процентили)_

Глюкагон, нг/мл 1-я группа (БПШ) 2-я группа (МО) 3-я группа (контроль)

0 мин 0.182 [0.174:0.187] 0.25 [0.24: 0.27] 0.166 [0.161; 0.168]

30 мин 0.08 [0.078:0.082] 0.23 [0.21; 0.25] 0.053 [0.051; 0.061]

60 мин 0.116 [0.114;0.12] 0.23 [0.22; 0.25] 0.105 [0.096:0.121]

120 мин 0.15 [0.14:0.151] 0.23 [0.21; 0.25] 0.12 [0.117; 0.127]

АГ1С глюкагона 14.82 [14.34; 15.18] 28.05 [26.1; 30.0] 12.49 [11.97: 13.09]

Базальная концентрация глюкагона были подобны в хирургической и контрольной группах (0.182 нг /мл и 0.166 нг /мл соотв.), в то время как больные с МО имели исходно более высокие его уровни (0.25 нг /мл) (р=0.013), при этом стоит отметить, что гиперглюкагонемия (а также повышение уровня ГИП и снижение секреции ГПП-1) были наиболее ярко выражены у лиц с НГН и НТГ. В ходе проведения ОГТТ у пациентов, подвергшихся бариатрическому лечению, и контрольной группы отмечалось подавление (на 30 мин) уровня глюкагона после перорального приёма глюкозы (0.08 и 0.053 нг /мл соответственно) с последующим постепенным увеличением его концентрации к концу теста (0.15 и 0.12 нг /мл соответственно). В группе же больных, страдающих МО, уровень глюкагона оставался практически неизменным в течение всего периода наблюдения (р= 0.076) (рис.9).

Рисунок 9. Изменение уровней глюкагона в ходе ОГТТ в группах

0.25

АиС глюкагона в группе МО была также достоверно больше (р = 0.003).

Корреляционной взаимосвязи между уровнями глюкагона, ИРИ, ГИП или ИМТ в данном исследовании установить не удалось.

ВЫВОДЫ:

1. У пациентов с МО распространенность неадекватной обеспеченности витамином О (95 %), инсулинорезистентности (100%) и нарушений углеводного обмена (18,2% и 50% НГН и НТГ соотвественно) значительно выше, чем в контрольной группе (р<0,05).

2. При МО нарушение регуляции углеводного обмена характеризуется снижением базальных уровней ГПП-1, гиперглюкагонемией и повышением концентрации ГИП, при этом в ответ на пероральный приём глюкозы не отмечается пикового повышения ГПП-1. подавления уровня глюкагона, а также определяются более высокие стимулированные уровни ГИП.

3. Пациенты, перенесшие БПШ по поводу МО, находятся в группе высокого риска по развитию нарушений кальциевого обмена Частота ВГПТ среди больных, перенесших БПШ, достигает 52%. что достоверно выше, чем среди пациентов с МО (р= 0,029) и лиц с нормальной массой тела (р<0,001). Изменения МПКТ в группе оперированных больных (по сравнению с группой МО) носят более тяжёлый характер (вплоть до развития остеомаляции) и, помимо дефицита витамина Э, в ряде случаев сочетаются с ВГПТ.

4. У пациентов, перенесших БПШ (по сравнению с другими группами), секреция ИРИ и ГПП-1 в ответ на пероральный приём глюкозы значительно повышена, что обуславливает высокий риск постпрандиальных гипогликемий.

5. Учитывая выявленную при МО значительную распространенность патологических изменений минерального обмена (дефицит витамина 0-50 %, ВГПТ - 18% и остеопеиия - 22,2%), и вероятность их усугубления после хирургического лечения, всем пациентам-кандидатам на шунтирующие бариатрические операции показано дооперационное исследование состояния кальциевого обмена и коррекция выявленных нарушений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1) Всем больным МО, планирующим шунтирующие бариатрические вмешательства, показано определение уровня витамина Э, исключение ВГПТ и оценка состояния МПКТ методом рентгеновской денситометрии. Выявленные изменения (дефицит витамина О, ВГПТ, снижение МПКТ) подлежат обязательной медикаментозной коррекции.

2) Для диагностики постпрандиальных гипогликемий у пациентов, перенесших бариатрические операции, целесообразно использовать ОПТ с 75 глюкозы по стандартной методике.

3) Всем пациентам, перенесшим шунтирующие бариатрические процедуры, показана адекватная медикаментозная персонифицированная терапия (в соответствии с Российскими национальными рекомендациями по лечению морбидного ожирения у взрослых, 2011) и регулярный пожизненный послеоперационный мониторинг

полипрофессиональной командой врачей (включая эндокринолога) для предупреждения метаболических осложнений, в том числе развития патологических изменений кальциевого обмена и тяжелой костной патологии.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ:

1) Дедов И.И., Мазурина Н.В., Огнева H.A., Трошина Е.А., Рожинская Л.Я., Яшков Ю.И. Нарушение метаболизма витамина D при ожирении (обзор литературы) // Ожирение и метаболизм.- 2011.- №2 (27). - С. 3-10.

2) Дедов И.И., Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Яшков Ю.И., Огнева H.A., Ильин A.B. Мельниченко Г.А Обмен кальция и витамина D при морбидном ожирении, в том числе у больных, перенесших билиопанкреатическое шунтирование // Проблемы эндокринологии - 2011. - №5 (57). - С.3-8.

3) Мельниченко Г.А, Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Огнева H.A., Яшков Ю.И. Развитие тяжелой остеомаляции после билиопанкреотического шунтирования по поводу морбидного ожирения: клинический случай // Проблемы эндокринологии -

2012.-№3(58). - С.16-21.

4) Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Огнева H.A., Яшков Ю.И.Патология костной ткани на фоне синдрома мальабсорбции у пациентки, перенесшей билиопанкреатическое шунтирование // Лечение и профилактика - 2012.- №1(2). — С. 119-125.

5) Яшков Ю.И., Никольский A.B., Бекузаров Д.К., Ершова Е.В., Огнева H.A. Семилетний опыт применения операции билиопанкреатического отведения в модификации Hess - Marceau в лечении морбидного ожирения и сахарного диабета 2 типа // Ожирение и метаболизм - 2012.- №2. - С.43-48.

6) Мазурина Н.В., Огнева H.A., Яшков Ю.И., Трошина Е.А., Мельниченко Г.А. Развитие гипогликемических состояний после билиопанкреатического шунтирования по поводу морбидного ожирения: клинический случай // Ожирение и метаболизм -

2013,-№3(36).-С.44-49.

7) Огнева H.A., Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Яшков Ю.И. Дефицит витамина D, вторичный гиперпаратиреоз и минеральная плотность костной ткани у больных с морбидным ожирением и пациентов, перенесших билиопанкреатическое шунтирование // VI Всероссийский конгресс эндокринологов - сборник тезисов, Москва-2012-С.412.

8) Огнева H.A., Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Дедов И.И. Обмен кальция у пациентов с морбидным ожирением, перенесших билиопанкреатическое шунтирование // Первая всероссийская научная конференция молодых ученых-медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века - материалы конференции, Москва - 2012- С.156-157.

9) Огнева H.A., Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Яшков Ю.И. Продукция инкретинов у больных морбидным ожирением и пациентов, перенесших билиопанкреатическое шунтирование // VI Всероссийского диабетологического конгресс «Сахарный диабет в XXI веке - время объединения усилий» - сборник тезисов, Москва- 2013, С. 403.

10) Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Огнева H.A., Яшков Ю.И. Изменение продукции инкретинов у больных морбидным ожирением, в том числе перенесших билиопанкреатическое шунтирование // Анналы хирургии - 2013. - Приложение. -С. 46-47.

11) Troshina E., Ogneva N., MazurinaN. Indicators of calcium and vitamin D metabolism in morbidly obese including patients after biliopancreatic diversion.// Obes Facts - 2012. -№ 5 (suppl.l). - P. 179 (663 accepted poster).

12) Mazurina N.V., Ogneva N.A., Troshina E.A., Yashkov Y.l. Bone mineral density in morbidly obese patients and in patients after biliopancreatic diversion: A cross-sectional study. // Obes Facts - 2013. - № 6 (suppl. 1). - P. 105 (T5:P.044).

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ:

МО - морбидное ожирение

БПШ - билиопанкреатическое шунтирование

ГШ - гастрошунтирование

БЖ - бандажирование желудка

25(OH)D - 25-гидроксивитамин D, витамин D, кальцидол

ПТГ - паратиреоидный гормон, паратгормон

ВГПТ - вторичны гиперпаратиреоз

МПКТ - минеральная плотность костной ткани

DXA - двухэнергетическая рентгеновская остеоденситометрия (Dual-energy X-ray absorptiometry)

ОПТ - оральный глюкозотолерантный тест с 75 г глюкозы

НГН - нарушение гликемии натощак

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

ИРИ - иммунореактивный инсулин

ИР - инсулинорезистентность

HOMA-IR - индекс инсулинорезистентности (homeostasis model assessment of insulin resistance)

ГПП-1 - глюкагон-подобный пептид 1 THna(GLP-l)

ГНИ - глюкозазависимый инсулинотропный полипептид (GIP)

СД - сахарный диабет

ИМТ - индекс массы тела

AUC - площадь под кривой (area under a curve)

Подписано в печать: 26.12.13

Объем: 1,0 п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 190 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Ленинский проспект, д.2 (495) 978-66-63, www.reglet.ru

 
 

Текст научной работы по медицине, диссертация 2014 года, Огнева, Наталья Анатольевна

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи 04201457079 ^

ОГНЕВА НАТАЛЬЯ АНАТОЛЬЕВНА

«ИЗМЕНЕНИЕ ПРОДУКЦИИ ИНКРЕТИНОВ И ОБМЕНА КАЛЬЦИЯ У ПАЦИЕНТОВ С МОРБИДНЫМ ОЖИРЕНИЕМ, ПЕРЕНЕСШИХ БИЛИОПАНКРЕАТИЧЕСКОЕ ШУНТИРОВАНИЕ»

14.01.02 - эндокринология Диссертация

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: Академик РАН и РАМН И.И. Дедов

Москва 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ:........................................4

ВВЕДЕНИЕ.................................................................................................................................5

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ............................................................................................9

1.1 МО и виды бариатрических вмешательств....................................................................9

1.2 Изменение обмена кальция при МО и после бариатрических процедур..................11

1.2.1.Изменение обмена кальция при МО.......................................................................11

1.2.2.Изменение обмена кальция после бариатрических вмешательств......................15

1.3 Состояние углеводного обмена после хирургического лечения ожирения..............24

1.3.1.Влияние бариатрических операция на углеводный обмен...................................24

1.3.2. Изменение секреции инкретинов и других компонентов углеводного обмена при ожирении и после бариатрических операций.........................................................25

ГПП-1..................................................................................................................................25

ГИП.....................................................................................................................................30

ИРИ.....................................................................................................................................34

Глюкагон............................................................................................................................35

1.3.3. Гипогликемии после бариатрических вмешательств..........................................38

1.4. Заключение.....................................................................................................................44

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...............................................46

2.1 Клиническая характеристика пациентов......................................................................46

2.2 Клинические методы исследования..............................................................................48

2.3 Лабораторные методы обследования............................................................................49

2.4 Инструментальные методы исследования...................................................................52

2.5 Статистический анализ полученных данных...............................................................52

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.....................................................................53

3.1. Кальциевый обмен и МПКТ.........................................................................................53

3.1.1. Кальциевый обмен...................................................................................................53

3.1.2. Минеральная плотность костной ткани................................................................57

3.2. Углеводный обмен.........................................................................................................61

3.2.1.Глюкоз а......................................................................................................................61

3.2.2.ИР И............................................................................................................................64

3.2.3.ГПП- 1.........................................................................................................................66

3.2.4.ГИ П............................................................................................................................68

3.2.5.Глюкаго н...................................................................................................................70

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТОВ.............................................................................72

4.1. Кальциевый обмен и МПКТ.........................................................................................72

4.2. Углеводный обмен.........................................................................................................81

Заключение............................................................................................................................91

ВЫВОДЫ:.................................................................................................................................95

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:.................................................................................96

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:.......................................................................................................97

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ:

МО - морбидное ожирение

БПШ - билиопанкреатическое шунтирование

ГШ - гастрошунтирование

БЖ - бандажирование желудка

25(OH)D - витамин D, кальцидол

ПТГ - паратиреоидный гормон, паратгормон

ВГПТ - вторичный гиперпаратиреоз

МПКТ - минеральная плотность костной ткани

DXA - двухэнергетическая рентгеновская остеоденситометрия (Dual-energy X-ray absorptiometry)

ОГТТ - оральный глюкозотолерантный тест НТГ - нарушение толерантности к глюкозе НГН - нарушение гликемии натощак ИРИ - иммунореактивный инсулин ИР - инсулинорезистентность

HOMA-IR - индекс инсулинорезистентности (homeostasis model assessment of insulin resistance)

ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид 1 типа (GLP-1)

ГИП - глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP)

СД - сахарный диабет

ИМТ - индекс массы тела

AUC - площадь под кривой (area under a curve)

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Отдаленные результаты консервативного лечения морбидного ожирения (МО) остаются неудовлетворительными: только 5-10% больных способны достичь клинически значимого результата и удерживать сниженную массу тела в течение длительного времени. При морбидном ожирении (ИМТ>40) развивается гиперплазия адипоцитов, что делает пациентов практически резистентными к диетотерапии, физическим нагрузкам и фармакотерапии [7,58].

Вместе с тем, развитие сопутствующих ожирению заболеваний, приводящих в итоге к инвалидности и преждевременной смерти, диктует необходимость эффективного и устойчивого снижения массы тела. На сегодняшний день методом выбора при лечении МО является бариатрическая хирургия [23,224].

К наиболее часто выполняемым сложным видам бариатрических операций относятся гастрошунтирование (ГШ) и билиопанкреатическое шунтирование (БПШ) в различных модификациях, при которых помимо резекции желудка выполняется реконструкция тонкой кишки, направленная на создание мальабсорбции, что приводит к потере от 66 до 80% избыточной массы тела [148].

Выключение из пищеварения проксимальных отделов тонкого кишечника, и нарушение всасывания после шунтирующих вмешательств ведут к развитию послеоперационного дефицита витаминов и микроэлементов - в первую очередь, к гипокальцемии, дефициту витамина Б и вторичному гиперпаратиреозу (ВГПТ) и, как следствие, к снижению минеральной плотности костной ткани (МПКТ), что может привести к инвалидизации больных [102].

Так, ВГПТ встречается у 15-69% больных (в зависимости от типа перенесённой шунтирующей процедуры), и частота его увеличивается с течением времени [11,116,264].

В то же время, было отмечено, что бариатрические операции, выполняемые при МО, способствуют улучшению показателей углеводного обмена у 80-100 % больных, нередко уже спустя несколько суток после ГШ или БПШ, то есть задолго до значимого снижения массы тела [47,208]. Напротив, после рестриктивных вмешательств, таких как

бандажирование желудка (БЖ), снижение уровня гликемии является прямым следствием уменьшения массы тела [57].

Механизмом, во многом определяющим нормализацию гликемии после шунтирующих операций, является изменение продукции инкретинов, прежде всего глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), модулирующих инсулиновый ответ и обладающих множественными внепанкреатическими эффектами [15,208].

Вместе с тем, в последнее десятилетие появились сообщения о возникновении тяжелых гипогликемических состояний, вплоть до развития незидиобластоза, у пациентов, подвергшихся шунтирующим вмешательствам, что вызывает серьёзное опасение и требует пристального изучения [152,178,220,245].

До настоящего времени в Российской Федерации не было проведено ни одного исследования по изучению кальциевого обмена, состояния МПКТ и продукции инкретинов при МО, в том числе после бариатрических вмешательств. Таким образом, необходима комплексная оценка отдаленных метаболических осложнений, развивающихся после бариатрических операций, что позволит предотвратить развитие серьезных осложнений в отдаленном периоде и улучшить качество жизни пациентов.

Цель исследования

Изучить показатели кальциевого обмена, МПКТ, углеводный обмен, продукцию инкретинов и оптимизировать алгоритмы обследования и лечения больных, страдающих МО, в том числе, перенесших билиопанкреатическое шунтирование.

Задачи исследования

1. Определить обеспеченность витамином О, уровень ПТГ и состояние МПКТ у больных МО, в том числе, перенесших БПШ.

2. Сравнить показатели обмена кальция у оперированных и неоперированных пациентов, страдающих МО, а также с группой здоровых лиц с нормальной массой тела.

3. Оценить продукцию ИРИ, ГПП-1, ГИП, глюкагона и уровень глюкозы крови в ходе ОГТТ у больных, перенесших БПШ, и у пациентов, страдающих МО.

4. Сопоставить показатели гликемии и продукции инкретинов у больных морбидным ожирением, пациентов, перенесших БПШ по поводу МО, и здоровых лиц с нормальной массой тела.

5. Разработать практические рекомендации по предоперационному мониторингу и реабилитации бариатрических больных.

Научная новизна

Впервые в РФ было оценено состояние кальциевого обмена, МПКТ, продукция инкретинов у пациентов, страдающих морбидным ожирением, в том числе у перенесших БПШ.

Продемонстрировано увеличение постпрандиальной продукции ГПП-1 и ИРИ, высокий риск развития поспрандиальных гипогликемий у больных, перенесших БПШ по поводу МО более 2-х лет назад.

Впервые в РФ изучены отдаленные метаболические последствия БПШ (дефицит витамина Э, ВГПТ, снижение МПКТ).

Практическая значимость

Доказано, что пациенты с МО, оперированные в объёме БПШ, нуждаются в пожизненном динамическом наблюдении и мультидисциплинарном подходе для формирования оптимальных алгоритмов восполнения нутриентной недостаточности и реабилитации.

Показано, что пациенты-кандидаты на бариатрическое лечение относятся к группе высокого риска по развитию патологических изменений кальциевого обмена и постпрандиальных гипогликемий и должны быть комплексно обследованы на дооперационном этапе.

Разработаны и внедрены в клиническую практику практические рекомендации по периоперационному мониторингу и реабилитации после бариатрических операций.

Положения, выносимые на защиту

1. Для пациентов с МО характерна неадекватная обеспеченность витамином Б.

2. Пациенты, перенесшие БПШ, имеют высокую распространенность ВГПТ.

3. При МО определяется снижение МПКТ. После БПШ изменение МПКТ носит более тяжёлый характер, что позволяет классифицировать пациентов, перенесших шунтирующие бариатрические вмешательства, как группу высокого риска по развитию нарушений кальциевого обмена.

4. Нарушение регуляции углеводного обмена при МО характеризуется гиперглюкагонемией, повышением уровня ГИП, снижением секреции ГПП-1 и выраженной инсулинорезистентностью, что обуславливает высокую распространенность НГН и НТГ.

5. БПШ ассоциировано с повышением секреции ИРИ и ГПП-1 в ответ на пероральный углеводный стимул, что обусловливает высокий риск постпрандиальных гипогликемий.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 МО и виды бариатрических вмешательств

Всемирная организация здравоохранения использует термин «морбидное ожирение» применительно к лицам с ИМТ > 40 кг/м [261].

Ассоциация МО с сахарным диабетом, артериальной гипертензией, дислипидемией, некоторыми формами рака, синдромом обструктивного сонного апноэ, дегенеративными заболеваниями суставов и т.д. отрицательно влияет на качество и продолжительность жизни больных. Так, при ИМТ > 40 продолжительность жизни сокращается в среднем на 12 - 15 лет, а смертность возрастает в 12 раз [76,261].

Долгосрочные результаты консервативного лечения ожирения остаются неудовлетворительными: только 5-10% пациентов способны достичь снижения массы тела и удерживать полученный результат в течение длительного времени; у подавляющего же большинства больных, несмотря на применение различных программ похудения, включающих дието-, фармакотерапию и физические нагрузки, отмечается увеличение массы тела в среднем на 1,6-2 % в течение 10 лет наблюдения [58,229].

Вместе с тем, развитие сопутствующих ожирению заболеваний, приводящих в итоге к инвалидности и преждевременной смерти, диктует необходимость эффективного и устойчивого снижения массы тела.

На сегодняшний день методом выбора при лечении МО является бариатрическая хирургия [22,23].

К наиболее часто выполняемым гастроограничительным (направленным на уменьшение объема желудка) операциям относят бандажирование (БЖ) и продольную резекцию желудка; к сложным видам операций, включающим в себя шунтирующий компонент, относятся гастрошунтирование (создание «маленького» желудка с выключением из пищеварения 12-перстной и части тощей кишки) и билиопанкреатическое шунтирование в различных модификациях, при которых, наряду с резекцией желудка выполняется реконструкция тонкой кишки, направленная на создание мальабсорбции. При БПШ из пассажа пищи практически полностью выключаются 12-перстная, тощая и часть подвздошной кишки.

75-100ст общая пег ля

Билиопанкреатическое шунтирование (рисунок 1), являясь технически самой сложной бариатрической процедурой, приводит к наиболее выраженному и стабильному эффекту, способствуя потере до 75 % избыточной массы тела.

удаленный желудок

алиментарная петля

(

ж*лчкый п^ырь

1'

Рисунок 1. Схема операции билиопанкреатического шунтирования в модификации Невв-Магсеаи (1993).

БПШ - комбинированная операция, сочетающая в себе рестриктивньш (резекцию желудка) и шунтирующий (перестройка тонкой кишки) компоненты, что ведет не только к мальабсорбции макронутриентов (в первую очередь жиров), содействуя

снижению массы тела, но также может способствовать формированию дефицита витаминов и микроэлементов, что негативно сказывается на обмене кальция и состоянии МПКТ в данной когорте, и может привести к инвалидизации больных.

1.2 Изменение обмена кальция при МО и после бариатрических процедур

1.2.1.Изменение обмена кальция при МО

По данным популяционных исследований в различных этнических и возрастных группах, показана взаимосвязь между ожирением и дефицитом витамина Б[34,166,209].

Очевидно, что наиболее выраженный дефицит витамина О испытывают лица, страдающие МО.

Поскольку в отсутствие костной патологии дефицит витамина Б протекает практически бессимптомно, единственным способом установить диагноз является определение сывороточного уровня кальцидола (25-гидрокси-витамина Б)- основного циркулирующего метаболита витамина Б.

Хотя оптимальным и адекватным считается сывороточный уровень 25(ОН)Б >30 нг/мл (>75 нмоль/л) [106], имеются противоречия относительно определения дефицита 25(0Н)0 и его недостаточности. Большинство авторов интерпретируют сывороточное содержание 25(ОН)Б следующим образом: <9 нг/мл - дефицит, диапазон между 10 и 30 нг/мл - недостаточность, а термин «неадекватная обеспеченность» применяют при уровне 25(ОН)Б <30 нг/мл [51,89].

Патогенетическая взаимосвязь ожирения и дефицита витамина Б, по-видимому, обусловлена несколькими механизмами. Во-первых, при ожирении витамин Б, являющийся жирорастворимым, распределяется в большем объеме жировой ткани, что приводит к снижению его концентрации в плазме крови. Во-вторых, можно предполагать, что при ожирении уменьшается естественная продукция витамина Б в коже под влиянием солнечного света, поскольку тучные люди носят более закрытую одежду и меньше времени проводят на солнце. И, наконец, снижается печеночный синтез кальцидола из-за стеатоза печени, развивающегося при МО [17].

Так, чтобы уточнить механизмы, приводящие к дефициту витамина D при ожирении, Worthman J. и соавторы [262] изучили сывороточную концентрацию D2, D3, и 25(OH)D у лиц с ожирением и нормальной массой тела в ответ на ультрафиолетовое облучение и пероральный прием эргокальциферола. Поскольку площадь поверхности тела при ожирении больше, предполагалась более высокая продукция витамина D3 и, соответственно, более выраженное повышение его концентрации в крови после УФ-облучения по сравнению с контрольной группой, однако, на практике прирост концентрации витамина D3 после УФ-облучения при ожирении оказался на 57% ниже, чем у лиц без ожирения. Ранее доказано[165], что содержание в коже предшественника витамина D3 - 7-дегидрохолестерола при ожирении не изменяется, также как не страдает сам процесс образования витамина, значит, выявленный недостаточный прирост концентрации D3 в ответ на УФ происходит вследствие снижения транспорта витамина из кожи в кровь, т.е. при ожирении подкожный жир растворяет в себе большее количество витамина, продуцируемого в коже.

Исследование Worthman J. и коллег [262] показало, что подобный механизм (то есть депонирование витамина в большом объеме жировой ткани) отвечает и за снижение биодоступности витамина D2, поступающего с пищей.

Подтверждением предположения о том, что снижение сывороточной концентрации 25(OH)D при ожирении есть следствие тканевого перераспределения в большем объеме жировой ткани, являются и результаты работы, проведенной исследовательской группой Arunabh S. [8].

Логично предполагать, что степень недостаточности витамина D