Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Исследование противоаритмической активности кватернидина и ритмидазола при суправентрикулярных и желудочковых аритмиях

pro oa

; wa

Для служебного пользования Экз.М

КОСТИНА Инесса Яковлевна

ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ КВАТЕРНИДИНА И РИТМИДАЗОЛА ПРИ СУПРАВЕНТРИКУЛЯРНЫХ И ЖЕЛУДОЧКОВЫХ АРИТМИЯХ

14.00.25 - фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САРАНСК - 1S90

Работа выполнена в Мордовском государственном университете км.Н.П.Огарева и ео Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ

Научный руководитель доктор медицинских наук профессор Л.Н.Сернов

Научный консультант кандидат медицинских наук профессор Л. К.Федоткина

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор К.М.Резников; доктор медицинских наук В.И.Инчина

Ведущая организация - Институт фармакологии РАМН, г.Москва

Защита диссертации состоится "'/У" С-'/'^'//г. б ¡¿¿_ ч на заседании диссертационного совета К 063.72.11 Мордовского государственного университета им. Н.П.Огарева (430000, г.Саранск, ул.Большевистская, 68).

Автореферат разослан

г.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Мордовского государственного университета (г. Саранск, ул. Большевистская, 68)

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук С^Шц^^^-/— Л.А.Балыкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Нарушения ритма сердца, возникнув как осложнение большинства заболеваний сердечно-сосудистой системы, часто становятся их ведущим проявлением (Чазов Е.И., Боголюбов В.М., 1972; Метелица В.И., 1987; Курбаиов Р.Д., 1S91; Воробьев Л.П. и др., 1992; Luderits В., 1989), а в ряде случаев могут серьезно отягощать состояние больного, приводить к развитию кар-диогенного шока, отека легких, тромбоэмболических осложнений, то есть иметь прогностическое аначение (Боголюбов В.М., Казюлин

A. Н., 1980; Дощицын В.Л., 1992; Кушаковский М.С., 1992; Дощицын

B. Л., 1993; Преображенский В.Д., 1994; Алперт Дж., <1ренсис Г., 1994). Так, при инфаркте миокарда летальный исход, как правило, обусловливается нарушением ритма высоких градаций (Чазов Е.И., 1988; Бобров В.А., 1990; Сыркин A.A., 1991; Бобров В.А. и др., 1994; Haverkamp N.■ et al., 1990). В качестве причинного фактора при внезапной смерти также чаще всего выступает фибрилляция желудочков (Мазур H.A., 1988; Дощицын В.Л., 1992; Кушаковский М.С., 1992; Corrado D. et al., 1991). Поэтому лечение нарушений сердечного ритма, особенно аритмий высоких градаций, является актуальной задачей кардиологии (Абдалла А. и др., 1991; Недоступ A.B., 1993; Лишшцкий Т.Н. и др., 1994; Попов C.B. и др., 1994; Мейсон Дж., 1994).

Основным и наиболее широко применяемым способом лечения аритмий является фармакотерапия (Каверина Н.В., 1986; Голицин

C.П. и др., 1991; Дощицын В.Л. и др., 1993; Scmidt P.J. et al., .1987; . Wellens H.J., Brugada P., 1989), однако ее возможности ограничиваются либо недостаточной эффективностью используемых анти-аритмиков (Бердяев С.Ю., 1987; Метелица В.И.-, 1987; Сметнев A.C., 1993; Певанер A.B. и др.,1995), либо их способностью вызывать ряд побочных эффектов, которые могут стать причиной недостаточности кровообращения или усугубить имеющуюся (Брахман Й. и др., 1992; Габрусенко С.А. и др., 1992; Ходжакулиев Б.Г., 1992; Бобров В.А., 1994; Каверина Н.В., 1994). Главным же побочным эффектом многих антиаритмиков является аритмогенное действие (Курбанов Р.Д., 1991; Бартош Л.Ф. и др., 1994; Дядык А.И. и др., 1994; Руда М.Я., Голицин С.П., 1994; Мазур H.A., 1994; Sherf N., 1992). Этот эффект более характерен для противоаритмических средств с широким

спектром действия и, по-видимому, обусловливается отсутствием избирательности электрофизиологического действия препаратов.

Основным путем совершенствования фармакотерапии аритмий является расширение арсенала противоаритмических средств га счет разработки новых препаратов, отличающихся не только высокой активностью, но и максимальной безопасность!).

Клинический опыт (Руда М.Я. и др., 1995), а также анализ особенностей патогенеза аритмий (Бурашников А.Ю. и др., 1993, 1994; Голицин С.П. и др., 1994) и механизма действия противоаритмических средств свидетельствуют, что вышеуказанным требованиям могут отвечать антиаритмики с узким спектром противоаритмического действия, целенаправленно влияющие на "уязвимый параметр" аритмо-генного механизма (Липницкий Т.Н. и др., 1993).

С этой точки зрения заслуживают внимания, на наш взгляд, такие препараты, как кватернидин и ритмидазол. Эти антиаритмики (по. данным доклинического исследования) не обладают отрицательным инотропным аффектом, проявляют выраженную противоаритмическую активность (Спасов A.A., 1983; Костин Я.В., 1989). Механизм их антиаритмического действия обусловлен главным образом угнетением выходящего калиевого тока:

Цель работы. Основной целью настоящей работы явилось клиническое исследование противоаритмической активности кватернидина и ритмидазола на основании решений Фармакологического комитета МЗ России о проведении клинических испытаний (по кватернидину - протокол N 211-7098/647 от 25.05.94, г., по ритмидазолу - протокол N 211-15/250 от 18.11.93), а также экспериментальное исследование некоторых аспектов антиаритмической активности и механизма действия этих препаратов.

Задачи исследования. В соответствии с поставленной целью при выполнении данной работы решались следующие задачи:

1. Клиническое исследование противоаритмической активности кватернидина при предсердных и желудочковых аритмиях различного

. генеза.

2.Клиническое исследование противоаритмической активности ритмидазола при предсердных и желудочковых аритмиях различного генеза.

3.Экспериментальное исследование противоаритмической и про-тивофибридляторной активности кватернидина в острую фазу инфаркта миокарда и его влияния на коронарный кровоток, размеры зоны нек-

роаа и ишемии.

4.Исследование противоаритмической эффективности кватерниди-на при разных способах введения на модели желудочковой аритмии у собак в поздней стадии после окклюзии коронарной артерии.

5.Изучение действия кватернидина на инотропную функцию ин-тактного и ипеииаированного миокарда.

6. Исследование электрофизиологических эффектов кватернидина и ритмидазола.

Научная новизна. В настоящей работе впервые проведено сравнительное клиническое исследование противоаритмической активности кватернидина и ритмидазола при нарушениях предсердного и желудочкового ритма различного генеаа.- Показано, что терапевтический эффект кватернидина наиболее вырахенно проявляется при желудочковых аритмиях шемического происхождения, а ангиаритмическое действие ритмидазола - при пароксизмальной форме мерцательной' аритмии. Оригинальными также являются экспериментальные исследования про-тивоаритмической и противофибрилляторной активности кватернидина при разных способах введения в острую фазу экспериментального инфаркта миокарда, его влияния на размеры шемического- поражения сердечной мышцы и коронарный кровоток.

Практическая ценность работы. Результаты проведенных исследований являются экспериментально-клиническим обоснованием применения кватернидина и ритмидазола в медицинской практике при нарушениях предсердного и желудочкового ритма. Противоаритмическое действие кватернидина наиболее ярко проявляется при желудочковых аритмиях, осложняющих ишемическую болезнь сердца, а ритмидазола -при пароксизмальной мерцательной аритмии. Их терапевтический эффект превосходит эффективность препаратов сравнения лидокаина.об-зидана, изоптина и новокаинамида. Использование испытуемых препаратов в медицинской практике позволит совершенствовать фармакотерапию нарушении сердечного ритма. Результаты экспериментальных исследований кватернидина являются обоснованием для клинического применения препарата в острую фазу инфаркта миокарда.

Положения, выносимые на защиту.

1. Кватернидин является эффективным противоаритмическим средством при нарушениях желудочкового ритма. Наиболее выраженно терапевтическое действие препарата проявляется (в условиях экспериментальной патологии и в клинике) при аритмиях шемического ге-неза и не сопровождается угнетением сократительной функции мио-

карда.

2. Ритмидазол обладает узким спектром противоаритмического действия. Наиболее ярко антиаритмическии аффект препарата проявляется при пароксизмальной мерцательной аритмии.

3.Экспериментальные исследования кватернидина являются обоснованием для его клинического применения в острую фазу инфаркта миокарда в качестве противоаритмического средства.

Апробация работы. Материалы, представленные в работе, докладывались на ежегодных Огаревских чтениях - научных конференциях Мордовского университета (1993, 1994, 1995, 1996), на I съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград, 1995), Международном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1996).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ. -

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (1-я глава), описания материалов и методов исследования (2-я глава), четырех глав (3-6-я), в которых изложены результаты клинических и экспериментальных исследований кватернидина и ритмидазола, заключения и выводов. Работа изложена на 203 страницах машинописного текста, документирована 24 таблицами и иллюстрирована 24 рисунками. Библиографический список содержит 178 работ отечественных и 122 - иностранных авторов.

<

МАТЕРИАЛЫ и метода ИССЛЕДОВАНИЯ

Противоаритмическая активность кватернидина и ритмидазола исследована на 169 больных обоего пола в возрасте от 15 до 77 лет, у которых аритмия явилась осложнением ишемической болезни сердца и заболевании некоронарогенной природы, таких, как кардио-миопатия; миокардиодистрофия, ревматизм и др. С учетом повторных введений мы имеем 208 случаев введения препаратов.

В исследование были включены 66 больных с пароксизмом мерцательной аритмии, 15 - с трепетанием предсердий, 14 - с пароксиз-мальной наджелудочковой тахикардией и 61 больной с желудочковой аритмией II-IV класса по классификации Wolf et Lown (1989) (II класс - 31 пациент, III класс - 23, IV класс - 7). Критерием их включения в испытание являлось документальное подтверждение наличия нарушении сердечного ритма..

Кватернидин вводили внутривенно в дозе 1,0-1,5 мг/кг. При повторном назначении препарата интервал иехду инъекциями состав-

лял 24-48 ч. Ритмидазол вводили внутривенно в дозе 300-350 мг; при отсутствии аффекта через 30 мин производили повторное инъецирование 200-250 мг препарата.

Объективными критериями эффективности антиаритмиков считали восстановление синусового ритма при суправентрикулярной аритмии, полное купирование или уменьшение числа желудочковых экстрасистол на 702 и более, а также снижение класса желудочковой аритмии по классификации Wolf et Lown (1989).

Оценку противоаритмического действия кватернидина производили с помощью аппарата "Лента-МТ", позволяющего проводить динамическую электрокардиографию в течение 24 ч с последующим анализом записи. Параллельно с холтеровским контролем ЭКГ наблюдение за ритмом сердечной деятельности осуществляли по кардиомонитору в течение 3 ч после введения препарата. С целью изучения антиаритмической активности и скорости наступления эффекта ритмидазола непрерывное мониторирование ЭКГ проводили лишь в течение 3 ч после инъекции препарата.

Полученные при исследовании кватернидина и ритмидазола данные оценивали путем сопоставления их с результатами применения известных антиаритмиков - хинидина, кордарона, новокаинамида, изоптина, лидокаина и анаприлина.

Эксперименты на 820 белых мышах, 30 нелинейных крысах, 35 беспородных кошках и 46 собаках проводились под внутрибрюшинным наркозом (этаминал-натрий или тиопентал-натрий, 50 мг/кг), за исключением опытов по изучению острой токсичности испытуемых соединений.

Для исследования противоаритмической активности, кватернидина и препаратов сравнения использовали следующие модели аритмии:

1) желудочковая аритмия у собак, возникающая после экспериментального инфаркта миокарда (Harris A.S., 1950; Генденштейн Э.И., Костин Я.В., 1976; 1984);

2) нарушения сердечного ритма у кошек , возникающие в раннюю фазу после перевязки коронарной артерии (Сторожук Б.Г., 1985).

Исследовали также влияние кватернидина на коронарный кровоток у кошек, размеры зон некроза и ишемии миокарда у крыс, инот-ропную функцию интактного и ишемизированного миокарда у собак, изучали электрофизиологические эффекты испытуемых препаратов на кошках!,

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинические испытания показали, что изучаемые препараты обнаружили разный спектр противоаритмической активности, хотя при доклиническом исследовании на моделях предсердных и желудочковых аритмий кватернидин и•ритмидазол по спектру действия, по существу, не различались.

Результаты клинических испытаний кватернидина и ритмидазола при суправентрикулярных аритмиях противоположны. Если первый препарат не обладает заметной противоаритмической активностью при данной форме нарушений ритма сердца, то ритмидазол по эффективности достоверно не отличается от известных и широко применяемых антиаритмиков. Так, при пароксизмальной мерцательной аритмии этот препарат способствовал восстановлению синусового ритма у 47 больных из 57, что составило 822 случаев. Близки к нему по активности хинидин, оказавшийся эффективным также в 82Z случаев, кордарон -в 80Х, новокаинамид - в 71Z наблюдении (табл.). Различия по противоаритмической активности мевду ними недостоверны, а препарат сравнения изоптин оказался достоверно слабее вышеперечисленных лекарственных средств. Кватернидин у больных с пароксизмальной мерцательной аритмией только в 1 случае из 9 восстановил синусовый ритм, что не имеет достоверного различия с результатами введения плацебо.

Такие же различия между кватернидином и ритмидазолом получены при назначении этих препаратов больным с пароксизмальным трепетанием предсердий. Ритмидазол обнаружил активность в ЗЗХ случаев, а введение кватернидина ни у одного больного не вызвало восстановления синусового ритма. Из препаратов сравнения только хинидин проявил достоверную активность, подавив пароксизм трепетания предсердий в 40Z случаев. Результаты применения других антиаритмиков сравнения достоверно не отличаются от эффективности плацебо, что, по-видимому, обусловлено малым числом наблюдений, так как кордарон восстановил синусовый ритм в 1 случае из 4, а новокаинамид - в 2 из 11. Изоптин же, как и кватернидин, ни у одного больного из 11 не был эффективен.

Ввиду отсутствия терапевтического эффекта у кватернидина при суправентрикулярных аритмиях дальнейшее исследование препарата на больных с данной патологией не проводили.

ЩхУгивоаритмкческую активность ритмидазола при пароксиамаль-

Таблица

Противоаритмическая активность кватернидина, ритмидазола и препаратов сравнения при пароксизмальной мерцательной аритмии

N п/п Испытуемый препарат Число случай} острого лекарственного теста Статистический анализ по методу "хи-квадрат" при сравнении с:

всего из них с ПАЗ плацебо хиниди-ном новокаин-амидом изопти-ном корда-роном кватер-нидином

кол-во 7.

1 Плацебо 48 ■ 0 0 - - - - -

2 Хинидин 11 9 82 р<0,001 - - - -

3 Новокаинамид 21 , 15 71 р<0,001 р>0,05 - -

4 Изоптин 18 5 28 р<0,001 р<0,01 р<0,01 - -

5 Кордарон 20 16 СО р<0,001 р>0,05 р>0,05 р<0,01 -

б Кватернидин 9 1 11 р<0,05 р<0,01 р<0,01 р>0,05 р<0,001

7 Ритмидазол 57 47 82 р<0,001 р>0,05 р>0,05 р<0,001 р<0,05 р<0,001

ной наджелудочковой тахикардии исследовали на 14 больных. При атом введение препарата вызвало стойкий противоаритмический эффект в 64Z случаев.

Препараты сравнения изоптин и кордарон были эффективны соответственно в 80 и 77X случаев. Эти результаты достоверно не отличаются от данных, полученных при исследовании ритмидазола. Следует отметить, что введение плацебо ни в одном случае из 14 не сопровождалось восстановлением синусового ритма.

Таким образом, клинические испытания кватернидина и ритмидазола при суправентрикулярных аритмиях свидетельствуют о высокой противоаритмической активности последнего.

Перспективность ритмидазола для ' лечения наджелудочковых аритмий заключается не только в его высокой антиаритмической активности, но и в том, что он не снижает скорость проведения возбуждения по миокарду й не угнетает насосную функцию сердца (Ле-щанкина Н.Ю., 1996). Известно, что суправентрикулярные аритмии часто возникают при органической патологии сердечной мышцы, сопровождающейся недостаточностью кровообращения (Кушаковскии М.С., 1992), кроме того, само нарушение сердечного ритма вызывает ухудшение насосной функции сердца (Мухарлямов H.H., 1987; Шалаев C.B. и др., 1992; Дощицын В.Л. и др., 1993; Бобров В.А. и др., 1994). . Поэтому одним из основных направлений совершенствования фармакотерапии наджелудочковых аритмий является внедрение в кардиологическую практику эффективных антиаритмиков, не оказывающих отрицательного инотропного действия. Ритмидазол, на наш взгляд, отвечает таким требованиям.

Как уже было отмечено выше, кватернидин не обнаружил антиаритмической активности при суправентрикулярных аритмиях, а при доклиническом исследовании подавлял экспериментально вызванные трепетание и мерцание предсердий (Костин Я.В., 1989). Для выяснения причины неоднозначного характера результатов, полученных в эксперименте и клинике, нами были проведены электрофизиологические исследования кватернидина и ритмидазола на кошках. По нашим данным, кватернидин не оказывает влияния на автоматию синусового узла и скорость проведения импульса по предсердиям, увеличивает эффективный рефрактерный период предсердий с 50-й минуты после введения, не изменяет порог возбуждения предсердий.

При исследований ритмидазола показано, что препарат подавляет автоматию синусового узла в первые 10 мин после введения, не

влияет на скорость распространения импульса, увеличивает эффективный рефрактерный период предсердий и АВ узла в первые 10-20 мин после введения и не изменяет величину порога возбуждения предсердий.

Так как оба исследуемых препарата увеличивают эффективный рефрактерный период предсердий, они должны купировать суправент-рикулярные аритмии, протекающие по механизму re-entry. Возможно, отсутствие эффекта кватернидина связано с использованием в клинике меньших доз препарата, чем в эксперименте, или с отмеченными особенностями злектрофизиологического эффекта.

Клинические испытания кватернидина и ритмидазола при нарушениях желудочкового ритма проведены на 61 больном. О учетом повторных введений зарегистрировано 100 случаев острых лекарственных тестов. Эффективность испытуемых препаратов оценивали путем сравнения с результатами применения кордарона, лидокаина и обзидана.

Результаты клинических исследовании показали, что при желудочковых аритмиях испытуемые препараты по антиаритмической эффективности значительно различаются: . кватернидин обнаружил высокую активность, а влияние ритмидазола на данный вид аритмии, по существу, идентично действию плацебо.

С кватернидином проведено 87 острых лекарственных тестов на 61 больном. Повторное введение препарата осуществляли не ранее' чем через 24 ч после первой инъекции. Внутривенное введение кватернидина в дозе 1,0-1,5 мг/кг позволило полностью подавить желудочковую аритмию в 50 случаях (57,52), а в 27 случаях наблюдали неполный противоаритмический эффект, выражавшийся в уменьшении желудочковой экстрасистолии на 707. и более. В целом антиаритмическое действие проявилось в 88,5% случаев. Противоаритмическая активность препаратов сравнения кордарона, лидокаина и обзидана была зарегистрирована соответственно в 83,0, 73,9 и 65,82 случаев. Таким образом, кватернидин при желудочковых аритмиях обладает выраженной противоаритмической активностью.

Противоаритмическое действие кватернидина у части пациентов (262) было двухфазным. Это проявлялось восстановлением синусового ритма сразу после его введения, который сохранялся 2-7 мин, затем аритмия возобновлялась. Вторая фаза регистрировалась через 20-30 мин после введения препарата. Двухфазный характер противоаритми-ческого действия препарата был также обнаружен при его экспериментальном исследовании (Костин Я.В., 1989). Следует отметить,

-Ют

что подобная динамика характерна и для ряда других аммониевых производных и, по-видимому, обусловлена наличием дополнительного положительного заряда в молекуле этих соединении. Можно предположить, что первая фаза действия кватернидина связана с блокадой натриевых каналов с наружной стороны мембраны кардиомиоцитов, поскольку в это время концентрация препарата в межклеточной жидкости оказывается максимальной и достаточной для блокады (Костин Я.В., 1989). Вторая фаза, вероятно, обусловлена блокадой каналов выходящего калиевого тока с внутренней стороны мембраны кардиомиоцитов. Более позднее возникновение 2-й фазы связано, скорее всего, с медленным проникновением препарата за счет положительного заряда через липидную фазу мембраны.

Это предположение подтверждается данными Morgan Т.К. et al. (1986), показавшими, что противоаритмический эффект аммониевых производных обусловлен главным образом угнетением выходящего калиевого тока, и результатами, полученными Я.В.Костиным (1989), обнаружившим на трайекулах предсердий лягушек способность кватернидина угнетать выходящий калиевый ток.

У 74Z больных отчетливой двухфазности не наблюдалось, в ряде случаев эффект возникал сразу после введения кватернидина и не прерывался, а у части пациентов регистрировался через 15-35 мин после инъекции. По-видимому, наличие или отсутствие двухфазности определяется уровнем концентрации кватернидина в межклеточной жидкости сразу после его введения, которая в свою очередь зависит от скорости введения препарата и перехода его через капиллярный барьер.

Клиническое исследование кватернидина в полной мере подтвердило экспериментальные данные о значительной продолжительности противоаритмического эффекта препарата. В среднем его терапевтическое действие продолжалось 7,6+2,4 ч, а в ряде случаев достигало 17 ч и более.

Следовательно, кватернидин превосходит своих структурных предшественников тримекаин и лидокаин по длительности противоаритмического действия. Его продолжительный эффект обусловлен, вероятно, наличием положительного заряда в молекуле препарата, который обеспечивает более прочную ее фиксацию на рецепторных площадках каналов кардиомиоцитов (Ходоров Б.М., 1983). О том, что кватернидин прочно связывается с тканью сердца, свидетельствуют результаты опытов, проведенные на полосках ткани миокарда (Костин

- И -

Я.В., 1989). Показано, что влияние кватернидина на потенциал действия папиллярной мышцы кролика не исчезает даже при длительной перфузии ее раствором, не содержащим кватернидин, тогда как эффекты хинидина, тримекаина и аймалияа быстро нивелируются в результате вымывания препаратов с полоски миокарда.

При проведении клинических испытаний в ряде случаев последовательно применялись кватернидин и лидокаин (б случаев), кватернидин и обзидан (8 случаев). Хотя достоверно более высокой активности испытуемого препарата мы не обнаружили, однако большее число противоаритмических эффектов наблюдали на его фоне в первом и во втором случае. Мы считаем весьма важным отметить это, так как условия действия препаратов были одинаковы.

Заслуживают внимания результаты исследования противоаритмической активности кватернидина при аритмиях ишемического генеза, свидетельствующие о его высокой эффективности при данных нарушениях ритма. Мы имеем 47 случаев введения кватернидина при ИБС, в 89Z из них препарат оказал терапевтический эффект, причем в 74Z случаев наблюдали полное восстановление синусового ритма. В группе больных, где аритмия явилась осложнением миокардиодистрофии, дилятационной кардиомиопатии и другой неишемической патологии, антиаритмический эффект наблюдали в 60Х случаев, а полное подавление желудочковой экстрасистолии - в 33Z случаев.

Эти данные свидетельствуют об избирательном противоаритми-ческом действии кватернидина при аритмиях ишемического генеза (р<0,05). Можно предположить, что одной из причин этого является наличие у него антиангинальных свойств. Так, на фоне введения кватернидина у большинства больных с ИБС улучшалось самочувствие: исчезали или уменьшались боли в области сердца и одышка. Можно также предположить, • что большая активность кватернидина при ИБС может быть обусловлена восстановлением внутриклеточного баланса калия, который при ишемии клеткой теряется (Гренадер А.К., 1987; Мазур H.A., Абдалла А., 1995).

Известно, что наиболее опасным периодом ИБС является острая стадия инфаркта миокарда, часто осложняющаяся нарушениями сердечного ритма, которые нередко имеют прогностическое значение. Поэтому весьма важным является уточнение противоаритмической активности препарата именно в эту фазу.

С этой целью нами проведено экспериментальное исследование препарата при аритмиях, осложняющих острый период эксперименталь-

ного инфаркта миокарда. Прежде чем перейти к обсуждению полученных результатов, отметим, что ритмидазол не обнаружил противоа-ритмической активности при желудочковых аритмиях, хотя, по данным доклинических исследований, введение препарата купировало желудочковую экстрасистолию у собак в позднюю стадию экспериментального инфаркта миокарда (Спасов A.A., 1983), предупреждало ранние окклюэионные и реперфузионные аритмии у кошек (не вошедшие в диссертацию наши данные).

Нами предпринята попытка выяснить несоответствие экспериментальных и клинических данных с помощью электрофизиологических исследований. Полученные результаты свидетельствуют о том, что ритмидазол, как и кватернидин, не влияет на проведение импульса по миокарду, не изменяет величину порога возбуждения желудочков, удлиняет 'эффективный рефрактерный период желудочков. Следовательно, оба препарата, казалось бы, должны купировать желудочковые аритмии, протекающие по механизму re-entry. Неэффективность рит-мидазола при нарушении желудочкового ритма связана, возможно, с тем, что он был использован для купирования аритмий, обусловленных патологическим или триггерным автоматизмом. Поведение препарата при нарушениях сердечного ритма, возникающих в острую стадию инфаркта миокарда и протекающих в подавляющем большинстве случаев по'механизму re-entry, нами не исследовано.

Для изучения противоаритмической активности кватернидина в острый период инфаркта миокарда проведены эксперименты на кошках и собаках, у которых данную патологию вызывали путем перевязки нисходящей ветви левой коронарной артерии.

Предварительное введение препарата кошкам за 5 мин до ОКА в дозе 2 мг/кг позволяло не допустить наступление фибрилляции желудочков, которая в контрольных опытах возникала у 29Z животных в первые 30 мин после ОКА, и в 86Х случаев предотвратить наступление желудочковой экстрасистолии (р<0,01). Повышение дозы препарата до 4 мг/кг предупреждало и фибрилляцию желудочков и желудочковую экстрасистолию в 100Z случаев.

Результаты опытов оценивали путем сравнения с результатами исследования тримекаина в аналогичных условиях. Гримекаин тоже предотвращал наступление фибрилляции желудочков и желудочковой экстрасистолии, однако несколько уступал по эффективности кватер-нидину. Проведенные исследования свидетельствуют о выраженной противоаритмической активности последнего в острую фазу инфаркта

миокарда. Достоинством этого препарата перед тримекаином,. а следовательно, и перед лидокаином является не только существенная активность, но и значительно более длительный аффект.

Внутривенное введение кватернидина собакам в дозе 4 мг/кг сразу после окклюзии коронарной артерии. позволяло предупредить желудочковую экстрасистолию в первые 6-8 ч после ОКА. Холтеровс-кое мониторирование'ЭКГ в контрольных опытах показало, что аритмия у собак развивается постепенно с единичных экстрасистол, возникающих сразу после ОКА, до желудочковой экстрасистолии высоких градаций, достигающей к 6-10 ч 50-801 от частоты сердечной деятельности.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют, что кватернидин может стать перспективным антиаритмическим препаратом в острую фазу инфаркта миокарда, выступать в качестве эффективного средства для профилактики фибрилляции желудочков. Лидокаину в этой ситуации сложно конкурировать с кватернидином ввиду явных преимуществ последнего.

В продолжении рассуждений о перспективности применения кватернидина при инфаркте миокарда важно отметить его способность уменьшать зону некроза сердечной мышцы у крыс, который вызывали путем перевязки коронарной артерии, а также повышать объемную скорость коронарного кровотока, что было установлено нами на кошках.

При инфаркте миокарда, как известно, заметно снижается сократимость миокарда (Сыркин А.Л., 1991; Pasternak R.C., 1995). Поэтому нами исследовано действие кватернидина на инотропную функцию сердца. Причем влияние на сократительную "способность миокарда, о которой судили По dp/dt, исследовали на интактных собаках и на животных после ОКА. Показано, что у интактных собак кватернидин не вызывает заметного снижения dp/dt, тогда как хинидин почти в 2 раза уменьшает этот показатель. На фоне же ОКА после введения кватернидина не только не было снижения сократительной способности миокарда, а, напротив, отмечена тенденция к ее стабилизации. Это является дополнительным свидетельством в пользу его перспективности в качестве противоаритмического средства в острую фазу инфаркта миокарда. Внедрение кватернидина в клиническую практику, на наш взгляд, позволит совершенствовать фармакотерапию острого периода инфаркта миокарда. Есть основания полагать, что препарат найдет свое место в профилактике фибрилляции желудочков при ин-

фаркте миокарда.

Следует отметить, что кватернидин может вводиться не только внутривенно, ко и внутримышечно. Наши исследования показывают, что при внутримышечном введении возникает столь же выраженный и стойкий противоаритмический эффект, как и при внутривенном введении. Полезность этой информации несомненна для применения препарата в некоторых клинических ситуациях.

Таким образом, результаты проведенных исследований показали, что испытуемые препараты кватернидин и ритыидазол обладают разным спектром противоаритмического действия. Кватернидин обнаружил выраженную антиаритмическую активность при желудочковых аритмиях, а ритмидазсш - при предсердных. Внедрение этих препаратов в клиническую практику не только расширит арсенал отечественных антиа-ритмиков, но и сделает более эффективным и безопасным фармакотерапию нарушений сердечного ритма, в том числе угрожающих жизни.

ВЫВОДЫ

1. Клиническое изучение кватернидина и ритмидазола при нарушениях предсердного и желудочкового ритма различного генеза показало, что испытуемые препараты значительно различаются по спектру противоаритмического действия.

2. Кватернидин обладает выраженной противоаритмической активностью при желудочковых аритмиях, тогда как ритмидазол не подавляет данные нарушения сердечного ритма. Наиболее ярко эффективность кватернидина проявляется при аритмиях, осложняющих ише-мическую болезнь сердца, в том числе острый период инфаркта миокарда.

3. Ритмидазол обнаружил высокую антиаритмическую активность при суправентрикулярных нарушениях сердечного ритма, особенно эффективно купировал пароксизмы мерцания предсердий, тогда как кватернидин не обнаружил противоаритмической активности при наджелу-дочковых аритмиях.

4. Важной особенностью кватернидина, выгодно отличающей его от лидокаина и обаидана, является^выраженная продолжительность антиаритмического эффекта, сохраняющегося в среднем 7-8 ч, а в ряде случаев достигающего 17 ч.

5. Кватернидин предупреждает наступление у собак и кошек ранней желудочковой экстрасистолии и фибрилляции желудочков, воз-

.. - 15 -

никавщих после перевязки коронарной артерии. Препарат не угнетает инотропную функцию, интактного и ишемиаированного миокарда, повышает объемную скорость коронарного кровотока, уменьшает зону некроза сердечной мышцы у крыс после экспериментального инфаркта миокарда.

6. Противоаритмическая активность кватернидина проявляется как при внутривенном, так и при внутримышечном введении.

7. Кватернидин и ритмидазол не удлиняют скорость проведения импульса по всем отделам сердца и величину.порога возбуждения предсердий и желудочков, увеличивают эффективный рефрактерный период желудочков. Ритмидазол также удлиняет эффективный период предсердий и АВ узла, подавляет автоматию СА узла.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты проведенных клинических и экспериментальных исследований кватернидина и ритмидазола свидетельствуют о перспективности первого для профилактики желудочковой экстрасистолии и фибрилляции желудочков при ишемической болезни сердца, в том числе в острую фазу инфаркта миокарда, а второго-- для купирования пароксизмов суправентрикулярных аритмий.

2. Ввиду отсутствия у кватернидина и ритмидазола отрицательного ино- и дромотропного действия их можно рекомендовать в качестве противоаритмических средств при аритмиях, сочетающихся с недостаточностью кровообращения и нарушениями проведения возбуждения.

3. Следует считать перспективным поиск веществ с антиаритмической активностью среди аммониевых производных тримекаина и производных имидазо-бензимидазода.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Костин Я.В., Федоткина Л.К., Столярова В.В., Слугин B.C., Костина И.Я. Антиаритмические и гемодинамические эффекты кватер-нида//Вестн. Морд, ун-та. - 1995. - N2. - С.44-48.

2. Федоткина Л.К., Лещанкина Н.Ю., Костина И.Я., Спасов А.А. Клиническая оценка противоаритмической активности ритмидазо-ла//Вестн. Морд, ун-та. - 1995. - N3. - С.57-59.

3. Балашов В.П., Балыкова Л.А., Костина И.Я., Спирина С.А.

le

Противоаритмическая активность препаратов ' метаболического типа действия//Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств: Сб.тез. 1-го съезда Рос.науч. о-ва фармакологов. - М., 1995. - С.35.

4. Костин Я.В., Федоткина Л.К., Столярова В.В., Костина И.Я., Лещанкина Н.Ю. Противоаритмическая активность кватернидина (экспериментально-клиническое исследование)//Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств: Сб.тез. 1-го съезда Рос.науч. о-ва фармакологов. - М., 1995. - С.204.

5. Костина И.Я., Балыкова Л.А., Спирина С.А., Артюков О.П. Оптимизация противоаритмического действия тримекаина и его производное/Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств: Сб.тез. 1-го съезда Рос.науч. о-ва фармакологов. - М., 1995. - С.205:

6. Столярова В.В., Костина И.Я. Исследование влияния кватер-нида на гемодинамику//ХХ1У Огаревские чтения: Тез. докл. науч. конф. - Саранск, 1995. - ч.2. - С.88-89.

7. Столярова В.В., Костина И.Я., Федоткина Л.К., Костин Я.В. Противоаритмическая активность кватернида при предсердных и желудочковых аритмиях//ХХ1У Огаревские чтения: Тез.докл.науч.конф. -Саранск, 1995. - 4.2. - С.88-89.

8. Федоткина Л.К., Костина И.Я., Лещанкина Н.Ю., Столярова В.В. Сравнительное исследование противоаритмической активности кватернида и ритмидазола//ХХ1У Огаревские чтения: Тез. докл. науч. конф. - Саранск, 1995. - 4.2. - С.94-100.

9. Костин Я.В., Костина И.Я., СерновЛ.Н., Волкова Н.Д., Елькова К.В., Слесарев О.В. Экспериментальное исследование противоаритмической активности кватернидина//Человек и лекарство: Тез. докл. III Рос.нац.конгр. - М., 1996. - С.29.

10. Костин Я.В., Федоткина Л.К., Столярова В.В., Костина И.Я., Котляров A.A. Кватернидин - эффективное противоаритмическое средство в остром периоде инфаркта миокарда//Человек и лекарство: Тез.докл. III Рос.нац.конгресса. - М., 1996. - С.143.