Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Исследование эффективности препарата деринат у больных сахарным диабетом 2 типа

ДИССЕРТАЦИЯ
Исследование эффективности препарата деринат у больных сахарным диабетом 2 типа - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Исследование эффективности препарата деринат у больных сахарным диабетом 2 типа - тема автореферата по медицине
Гогина, Елена Дмитриевна Саранск 2009 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.25
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Исследование эффективности препарата деринат у больных сахарным диабетом 2 типа

На правах рукописи

ГОГИНА Елена Дмитриевна

ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТА ДЕРИНАТ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саранск 2009

003466047

Работа выполнена на кафедре фармакологии с курсом клинической фармакологии медицинского института ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева»

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Д.С. Блинов

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор С.И. Чистяков

доктор медицинских наук,

профессор М.Ю. Кондраченко-Сергеева

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава

/

Защита состоится <gv/> 2009 г. на заседании диссертационного

совета Д 212.117.08 при ГОУ ВТЮ «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» (430000, г. Саранск, ул. Ульянова, 26а).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУВПО "Мордовский государственный университет им. Н.П.Огарева" (430000, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).

Автореферат диссертации опубликован на официальном сайте ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» www.mrsu.ru E-mail: dsovet@inrsu.ru

Автореферат разослан /Ci Щ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

А.Г. Голубев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время сахарный диабет приобретает характер «пандемии» и представляет первостепенную медицинскую и социальную проблему как для развитых государств, так и для стран третьего мира (Дедов И.И., 2008). По данным ВОЗ, во всех странах мира число больных диабетом превышает 175 миллионов. По экспертной оценке распространенности этого заболевания, к 2010 году число таких больных достигнет 230 миллионов, из которых 80-90 % составят больные сахарным диабетом (СД) 2 типа (Международная Диабетическая Федерация, 2007).

В условиях старения населения количество больных СД 2 типа неуклонно возрастает. Распространенность диабета в России составляет 5% (Дедов И.И., 2008). Социальная значимость изучения СД 2 типа состоит в том, что это заболевание приводит к ранней инвалидизации, а так же высокой смертности, обусловленной различными осложнениями (нефропатия, невропатия, ретинопатия и др.). По современным представлениям клиническое течение и индивидуальный прогноз развития сахарного диабета зависят от степени распространенности и выраженности сосудистых расстройств (микро- и макроангиопатия) у пациентов (Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., 2007). У 20-30% больных СД 2 типа в момент выявления патологии обнаруживаются и специфические для него сосудистые осложнения. Более, чем у 90% пациентов, страдающих СД 2 типа, на момент манифестации заболевания имеется метаболический синдром (МС) (Клебанова Е.М., Балаболкин М.И., 2006). Все это определяет медико-социальную значимость сахарного диабета среди других видов хронических неинфекционных заболеваний, поскольку заболеваемость СД 2 типа удваивается в среднем каждые 15-20 лет (Дедов И.И., 2006).

Изучение этиологических и патогенетических основ СД 2 типа постоянно приносит новую информацию как о механизмах возникновения СД, так и о причинах приводящих к типичным осложнениям заболевания. Так, изучение иммунных механизмов межклеточной кооперации у больных СД 2 типа показывает особенности взаимодействия иммунной и эндокринной систем в развитии патологического процесса (Метелица, В.И., 2005). Комплекс работ посвящен изучению роли иммунных медиаторов в механизмах развития инсулинорезистентности у больных с СД 2 типа и ожирением. Благодаря исследованию эндокринной функции жировой ткани, стало известно о многообразных эффектах действия гена фактора некроза опухоли (TNF-a), который способен индуцировать иммунное воспаление, ингибировать действие инсулина, способствовать атеросклеротическим и тромботическим сосудистым осложнениям (Дедов И.И. и соавт., 2004; Чекнев С.Б., 1999; De Fronzo R.A., 1992.; Mercurio F., Manning A.M., 1999). Патологическое воздействие TNF-a определяется не только активацией неокислительного пути метаболизма свободных жирных кислот (СЖК) и неферментативного окисления глюкозы. Этот фактор так же индуцирует экспрессию ингибитора активатора фибриногена-1, снижает экспрессию адипонектина, активирует протеинкина-

зу С (Алмазов В.А. и соавт., 1999; Бутрова С.А., 2001; Шубина А.Т. и соавт., 2001). Вследствие иммунного воспаления уменьшается продукция эндотели-ального релаксирующего фактора - оксида азота (N0), нарушаются функции расслабления гладкомышечных клеток, растет общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС); усиливаются пролиферация и миграция гладко-мышечных клеток — эффект ремоделирования сосудов, индуцируется адгезия и миграция моноцитов - атерогенный и провоспалительный эффект, потенцируется активация адгезии и агрегации тромбоцитов - агрегационный эффект (Грачева O.A., Смирнова О.И., 2003; Hotamisligil G., Shargill N., Spiegelman В., 1993; Rúan H. et al., 2002).

Учитывая взаимообусловленность иммунологических и метаболических нарушений, происходящих у больных СД 2 типа и связанных с ними комплексов типичных осложнений заболевания, проблема проведения имму-нокоррекции в комплексной терапии больных сахарным диабетом становится особенно актуальной.

Цель исследования: исследовать клиническую эффективность имму-номодулятора деринат в комплексной терапии пациентов с сахарным диабетом 2 типа, осложненным ангиопатией нижних конечностей.

Задачи исследования. В соответствии с поставленной целью в процессе выполнения работы решались следующие задачи:

1. Изучить влияние прапарата деринат на показатели углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа, осложненным ангиопатией нижних конечностей.

2. Провести исследование изменений липидного спектра крови пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа и получающих препарат деринат в составе комплексной терапии.

3. Изучить влияние препарата деринат на некоторые показатели гуморального и клеточного иммунитета у больных сахарным диабетом 2 типа.

4. Оценить влияние комплексной терапии сахарного диабета 2 типа, включающей препарат деринат, на состояние микрососудистого ложа.

5. Провести анализ динамики показателей качества жизни пациентов с сахарным диабетом 2 типа, осложненным ангиопатией нижних конечностей, в комплексную терапию которых включен препарат деринат.

Научная новизна. Проведено исследование влияния препарата деринат в комплексной терапии пациентов СД 2 типа, осложненного ангиопатией нижних конечностей, на показатели углеводного обмена. Установлено, что применение дерината сопровождается ускорением сроков компенсации патологического процесса, что проявляется в снижении постпрандиальной гликемии, уровня гликированного гемоглобина.

При изучении некоторых показателей иммунитета у больных СД 2 типа установлено, что первичным эффектом препарата деринат является обратимое мягкое иммунокоррегирующее влияние на начальное - макрофагальное, звено иммунитета. При этом деринат повышает острофазный ответ организма- по показателям С-реактивного белка, но в гораздо меньшей степени, чем без применения препарата.

В работе установлено, что назначение препарата дерината является оправданным и патогенетически обоснованным в комплексном лечении больных сахарным диабетом 2 типа, так как приводит к уменьшению степени прогрессирования атеросклероза: статистически достоверному снижению уровня холестерина (ХС) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Показано, что у пациентов на фоне комплексной терапии, включающей деринат, происходит улучшение допплерографических линейных показателей, свидетельствующих об улучшении микроциркуляции. У пациентов СД 2 типа, получавших деринат, период реституции кровотока после ишемической пробы составил 4,0±0,67 мин. У больных, не получавших иммунокорреги-рующую терапию, этот показатель составил 3,0±1,2 мин. Однако, медленное восстановление периода реституции кровотока способствовало более высоким показателям прироста исследуемых допплерографических характеристик с сохранением их во времени.

Изучение некоторых показателей качества жизни пациентов при различных стратегиях лечения показало, что включение препарат деринат в базовую терапию СД 2 типа способствует повышению показателей физического функционирования, снижению интенсивности боли и увеличению показателя психического здоровья.

Положения, выносимые на защиту. 1. Д+еринат в комплексной терапии сахарного диабета 2 типа способствует ускорению компенсации диабета, что сопровождается не только снижением содержания глюкозы и гликозили-рованного гемоглобина в крови, но и снижением содержания общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, при отсутствии заметного влияния на уровень триглицеридов и липопротеидов высокой плотности.

2. Использование препарата деринат в комплексном лечении больных СД 2 типа сопровождается нивелированием иммунного дисбаланса, выражающемся в регуляции как гуморального, так и клеточного иммунитета, а также улучшением показателей микроциркуляции периферических сосудов.

3. Комплексная терапия СД 2 типа с использованием иммуномодулято-ра дерината приводит к улучшению качества физического и психического здоровья; объективных и субъективных данных, в развитии которых принимает участие прогрессирующая при этой патологии периферическая ангиопа-тия.

Практическая значимость. На основе проведенных исследований обосновано комплексное медикаментозное лечение больных сахарным диабетом 2 типа, осложненным ангиопатией нижних конечностей, включающее стандартную сахароснижающую терапию с использованием природного им-муномодулятора деринат.

Полученные результаты по применению дерината и его влияния на нарушенные метаболические процессы и способность нивелировать иммунологический дисбаланс, позволяет рекомендовать его в комплексной терапии при сахарном диабете 2 типа.

Влияние препарата деринат на показатели микроциркуляции, положительно сказываются на течение ангиопатий у больных сахарным диабетом 2 типа, замедляя их прогрессирование, что позволяет повысить качество жизни пациентов, отсрочить наступление периода инвапидизации. Комбинированная терапия с деринатом способствует оптимизации лечения и реабилитации пациентов при этом заболевании.

Апробация результатов работы. Результаты работы докладывались на III съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007); лечебно-диагностической конференции «Морфо-функциональные и гуманитарные аспекты медицины» (Тверь, 2007); национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемы» (Москва, 2008); XV Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство» (Москва, 2008): ежегодной научной конференции Мордовского госуниверситета «Огаревские чтения» (Саранск, 2008).

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в клиническую работу эндокринологического отделения МУЗ «Областная клиническая больница» г. Тверь, используются в учебном и научно-исследовательском процессе на кафедре фармакологии с курсом клинической фармакологии и кафедре общественного здоровья и здравоохранения ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе -2 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов и списка литературы, состоящего из 167 наименований, в том числе 60 зарубежных. Работа изложена на 145 страницах машинописного текста, содержит 24 рисунка и 13 таблиц.

Материал и методы исследования

В исследование было включено 120 пациентов женского пола, больных сахарным диабетом (СД) 2 типа с диабетической ангиопатией. находившихся на плановом обследовании и лечении в специализированном эндокринологическом отделении Областной клинической больницы г. Тверь с 2006 года по 2008 год. Пациенты включены в исследование с их письменного согласия.

Средний возраст пациентов составил 56±6,5 лет. СД легкой степени тяжести был диагностирован у 23% обследованных, средней - у 77%. У 88% больных давность СД составила более 3 лет, из них у 62% - более 10 лет. У большинства обследованных (72%) на момент поступления был декомпенси-рованный СД (уровень гликемии натощак более 6,5 ммоль/я, гликозилиро-ванный гемоглобин (HbAl) - 11,4±2,03%). Индекс массы тела (ИМТ) всех обследованных соответствовал повышенному питанию: 33,5±5,1 кг/м". Больные имели осложнение в виде периферической ангиопатии сосудов нижних

конечностей. За критерий постановки этого диагноза были приняты результаты жалоб (боли в конечностях в покое и при ходьбе, перемежающаяся хромота), данных объективного обследования (табл. 1.):

1. Цвет конечностей: бледные, цианотичные, в сочетании с болевой симптоматикой;

2. Состояние ногтей: атрофичные с изменением окраски, наличием грибкового поражения;

3. Пульсация: в области проекции тыльной и заднеберцовой артериях стопы снижена или отсутствует на обеих конечностях;

4. остояние кожи: сухая истонченная кожа с явлениями гиперкератоза.

Таблица 1.

Частота проявлений диабетической периферической ангиопатии _нижних конечностей у больных СД 2 тииа (п=120) _

Проявления ангиопатии по признакам Абс. %

Боли в ногах в покое, усиливающаяся в ночное время, а также после физической нагрузки 120 100

Утомляемость ног 50 41,7

Сухость кожи 94 78,3

Гиперкератоз 20 16,7

Пигментация 14 11,7

Деформация стоп и пальцев 2 1,7

Пульсация в области проекции тыльной и заднеберцовой артериях стопы 110 91,7

Для подтверждения наличия периферической ангиопатии проводили дополнительно реовазографию сосудов нижних конечностей. Соответственно, по изменениям реовазографических характеристик были выделены вазомоторные расстройства по типу гипертонуса сосудов и гипотонуса (табл. 2.).

Таблица 2.

Изменения тонуса сосудов у пациентов СД 2 типа _но данным реографнц_

Показатели Изменение сосудистого тонуса, п (%)

Нормотонус 0 (0%)

Гипертонус 38(31,7%)

Гипотонус 82 (68,3 %)

Пациенты разделены на 2 группы: в I группе (п=60) больным проводилась стандартная терапия. Лечение СД 2 типа включало назначение диеты (стандартная гипокалорийная диета (20-25 ккал на 1 кг массы тела, 1600-1800 ккап/сут) с исключением из рациона быстровсасываемых легкоусвояемых углеводов и адекватным количеством пищевых волокон (25 г/день). Больным рекомендован 4-5 кратный прием пищи с равномерным распределением пищевых веществ и калорийности в течение дня), дозированных физических

нагрузок, профилактику и лечение имеющихся осложнений. В качестве средств стандартной терапии пациенты получали:

- Перорапьные гипогликемизирующие средства: препарат из группы бигуанидов - сиофор («Berlin-Chemie AG/Menarini Group«, Германия) - мет-формина гидрохлорид - выпускается в таблетках, покрытых оболочкой, по 500 мг, регистрационный номер: Р № 011945/01-2000,23,05,00. применяемый во время приема пищи 2 раза в день. Суточная доза составляла 1 г. Кроме того, препарат из группы производных сульфонилмочевины II генерации - ма-нинил («Berlin-Chemie AG/Menarini Group», Германия) - глибенкламид - выпускается в таблетках по 5 мг, регистрационный номер: Р № 011519/011999,24,11,99 применяемый 2 раза в день (утро, вечер) за 15-20 мин до еды. Через 5 дней проводили корректировку доз препаратов в зависимости от уровня гликемии.

- Ангиотропная терапия включала с целью лечения ангиопатии пен-токсифиллин («Органика», Россия) - пентоксифиллин - выпускается в виде официнального 2% раствора в ампулах по 5 мл, регистрационный номер: Р № 96/185/6, который применяли в виде внутривенных капельных инфузий I раз в сутки, предварительно растворив препарат в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия в течение 10 дней.

- При регистрации повышенных значений артериального давления больным назначался диротон («Gedeon Richter, Ltd», Германия) - лизино-прил — выпускается в таблетках по 5 мг, регистрационный номер: Р № 011426/01-1999,12,10,99, применяемый по 5 мг 2 раза в день после еды.

II группа (п=60) дополнительно к указанной схеме лечения получала иммунотропную терапию деринатом (ЗАО ФП «Техномедсерпис», Россия) -дезоксирибонуклеинат натрия - 1,5% официнальный раствор во флаконах по 5 мл, регистрационный номер: Р № 002916/01. Препарат назначался (по рекомендации компании «Техномедсервис», клиническому применению препарата) 1,5% раствор по 5 мл внутримышечно 1 раз в день в течение 10 дней, затем больным назначался интраназапьный прием препарата (капли в нос 0,25% во флаконах по 10 мл) по 3 капли в обе ноздри 3 раза в день в течение 21 дня.

Критерии исключения. В исследование не включали пациентов старше 70 лет; имеющих СД 2 инсулинопотребный; в стадии выраженной декомпенсации (прекома, кома); а также больных с диабетической нефропатией (протеинурическая стадия и стадия хронической почечной недостаточности); с отсутствием пульсации в области проекции тыльной и заднеберцовой артериях стопы; критической стадией диабетической периферической ангио- и нейропатии; манифестными признаками ишемической болезни сердца (ИБС); онкологическими заболеваниями. Исключались также больные с острой инфекционной патологией и обострением хронических инфекционных заболеваний.

Результаты лечения оценивались клинически и при помощи лабора-торно-инструментальных методов диагностики. Обследование больных проводилось в утренние часы. Подробно собирались жалобы и анам-

нез, проводилось физикальиое обследование, вычислялся ИМТ. Лабораторное обследование включало клинический и биохимический анализы крови, определение базалыюго уровня глюкозы и показателя постпрандиальной гликемии; липидный спектр сыворотки крови; иммунологические показатели (IgA, М, G, НСТ-тест спонтанный и индуцированный, определение лейкоцитарной формулы), С-реактивный белок. В работе для оценки качества жизни использовали опросник SF-36. Инструментальное обследование проводилось при помощи доплерографии сосудов верхних конечностей.

Регистрация комплекса лабораторно-инструментальных показателей проводилась у обеих групп пациентов до лечения и на 21 день после начала лечения.

Результаты исследования обработаны статистически с применением стандартного пакета программ "Ms Excel' ХР" на ЭВМ IBM- Pentium Ш-500. Для ряда выборок вычисляли среднее арифметическое и среднюю квадрати-ческую ошибку. Все данные в диссертации представлены в виде М±т. Статистическую обработку полученных результатов фармакологических исследований проводили методами вариационной статистики, достоверность результатов оценивали с помощью метода «х-квадрат» и t-критерия Стыодента (Беленький M.J1., 1963; Сернов Л.Н., Гацура В.В., 2000). За достоверные принимали отличия при уровне вероятности р<0,05. Все цифровые материалы оформлены в виде таблиц и графиков с помощью прикладного пакета "Microsoft Graph" в программном продукте «Microsoft Office».

Результаты исследования н их обсуждение

Первым этапом настоящего исследования явилось изучение влияния «Дерината» на показатели углеводного обмена (гликемия натощак и средний показатель сахара крови в течение суток, гликозилированный гемоглобин (HbAlc). Обследование больных проводилось до применения препарата (при поступлении), на 7, 14 сутки и через 21 день ежедневного приема.

Выявлено, что назначение стандартной терапии сопровождалось достоверным снижением тощаковой гликемии по сравнению с исходными значениями лишь к концу срока госпитализации (р<0,05). В группе больных, дополнительно получавших деринат, также отмечали статистически значимое снижение гликемии натощак. Комбинированная терапия хорошо переносилась и обеспечивала улучшение гликемимического контроля - до 5,02±1,03 ммоль/л (8,95±2,03 ммоль/л при поступлении) уже на 14 сутки' лечения (р<0,05), что достоверно ниже соответствующего показателя в 1-й группе.

Существует тесная зависимость между уровнем глюкозы натощак и постпрандиальной гликемией. Постпрандиальная гипергликемия указывает на наличие признаков повышенного риска микроциркуляторных и сосудистых осложнений у многих больных СД 2 типа.

В первой группе пациентов на момент поступления через 2 часа после приема пищи данный показатель составлял 10,2±1,17 ммоль/л, а снижался в среднем до 7,8±1,18 ммоль/л (р<0,05) лишь к 21 дню лечения (рис. 1), что составляет верхнюю границу нормы (до 7,8 ммоль/л). В случае использования

комбинированной терапии с деринатом было установлено, чтс исследуемый показатель приближался к нормальным значениям к 14 дню лечения (7,7±0,9 ммоль/л) с последующей тенденцией к снижению. При выписке пациентов из отделения этот показатель составлял 6,5±1,26 ммоль/л.

12 1......................................................................................................*........................................................................................................".......~

при 7 сутки 14 сутки 21 сутки

поступлении

В гликемия натощак без Дерината И постпрандиальная гликемия без Дерината □ гликемия натощак о Деринатом Я Постпрандиальная гликемия с Деринатом

Примечание: *- различия при сравнении с исходными значениями достоверны при р<0,05

Рис. 1. Изменение показателей тощзковой и постпрандиальной гликемии (ммоль/л) у пациентов

Обязательным критерием оценки контроля сахарного диабета является гликированный гемоглобин (НЬА1с). Его значение позволяет прогнозировать качество долгосрочного контроля диабета. С учетом долгосрочной изменяемости этого показателя во времени (до 3-х мес), анализ его проводили у пациентов на момент поступления в отделение и выписки. Стандартная терапия у 1 группы пациентов, а так же в комбинации с деринатом (2 группа пациентов), не привела к снижению НЬА1с до значений компенсации (норма 5,05±0,75%). Однако, в группе пациентов, получавших дополнительно дери-нат, были выявлены статистически значимые различия этого показателя на момент выписки из отделения - 8,82±!,06% против 11,17±1,1% при поступлении (р<0,05).

Анализируя полученные данные, можно предположить, что комбинированная терапия с включением дерината повышает способность оставшихся р-клеток отвечать адекватной секрецией инсулина в ответ на пищевую нагрузку. Можно предположить, что более раннее снижение уровня гликемии у пациентов 2 группы приводит и к более раннему улучшению чувствительности тканей к инсулину, секреции инсулина и снижению продукции глюкозы печенью что, очевидно, ведет к закономерному уменьшению развития сосудистых осложнений. Под влиянием такой комплексной терапии происходит более раннее достижение целевых показателей как гликемии натощак, так и

постпрандиальной гликемии, являющихся непременными условиями оптимизации гликемического контроля. Изменение показателя НЬА1су пациентов, которым была проведена комплексная терапия с деринатом позволяет судить об эффективности контроля сахарного диабета.

При СД типа 2 нарушения углеводного обмена сочетаются с выраженными изменениями липидного обмена. Длительная (хроническая) гипергликемия рано или поздно приводит к изменениям в липидном и белковом обменах. В условиях гипергликемии и гиперинсулинемии печень начинает синтезировать из глюкозы большое количество триглицеридов, что сопровождается повышением атерогенной фракции холестерина - ЛПНП и снижением антиатерогенной фракции - ЛПВП. В этой связи при рассмотрении компенсации метаболических процессов и для суждения о влиянии дерината на показатели липидного обмена, мы сочли целесообразным проконтролировать и этот аспект действия препарата. Оценку значений осуществляли при поступлении, на 7,14 сутки терапии и при выписке из отделения (21 день).

При поступлении в отделение пациенты обеих групп имели примерно одинаковые показатели общего холестерина (6,77±0,55ммоль/л и 6,52±0,4 ммоль/л соответственно). При анализе изменения уровня общего холестерина в сыворотке крови у пациентов, получавших стандартную терапию, отмечено достоверное снижение этого показателя лишь на момент выписки (21 день) -до 5,37±0,57 ммоль/л, что является выше показателя нормы (4,25±0,95 ммоль/л). У пациентов, получавших в качестве дополнительной терапии препарат деринат, достоверное снижение этого показателя произошло уже к 14 суткам лечения (5,5±0,9 ммоль/л по сравнению с данными, полученными при поступлении). На момент выписки из отделения уровень общего холестерина еще более значимо снизился - до уровня 5,2±0,7 ммоль/л (р<0,05).

Далее мы оценили изменения различных фракций липидов в сыворотке крови: ТГ, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП.

При поступлении в отделение пациенты 2 группы имели исходно более высокие показатели уровня триглицеридов по сравнению с пациентами 1 группы (2,19±0,19 ммоль/л и 1,78±0,2 ммоль/л соответственно). При анализе изменения уровня триглицеридов в сыворотке крови у пациентов, получавших стандартную терапию, за весь период наблюдения не отмечено достоверного снижения этого показателя. Кроме того, мы наблюдали повышение уровня триглицеридов на момент выписки (21 день) - до 1,87±0,46 ммоль/л. У пациентов 2 опытной группы этот показатель имел тенденцию к снижению. Достоверное снижение этого показателя мы зарегистрировали к концу проводимой терапии - 1,76±0,3 ммоль/л по сравнению с данными при поступлении (р<0,05).

По уровню ХС-ЛПНП пациенты обеих групп существенно между собой не отличались (3,8±0,23 и 3,77±0,27 ммоль/л соответственно). Анализируя динамику изменения уровня ХС-ЛПНП у пациентов контрольной группы, мы не заметили достоверной тенденции к снижению этого параметра липидного обмена (3,59±0,46 ммоль/л при выписке против 3,8±0,23 ммоль/л при поступлении). Терапия с деринатом у пациентов 2 группы по динамике

изменения изучаемого показателя позволила констатировать достоверное его снижение на момент выписки из отделения - до 3,16±0,56 ммоль/л по сравнению с данными, полученными при поступлении больных в отделение (р<0,05).

Количественные изменения в липидном спектре больных СД 2 типа прослеживались и при анализе уровня ХС-ЛПВП. В контрольной группе пациентов этот показатель за весь период лечения и наблюдения практически не. изменился (1,8±0,26 и 1,8б±0,1б ммоль/л соответственно). У пациентов, которые дополнительно применяли деринат, наблюдалось статистически недостоверное повышение этого показателя (1,94±0,23 ммоль/л против 1,75±0,11ммоль/л).

Показатели липидного обмена во многих случаях поддаются коррекции с помощью диеты (поскольку в значительной степени зависят от количества и состава поступающих с пищей жиров), а также лекарственных средств. На фоне приема дерината наблюдалось статистически достоверное снижение уровня ХС ЛПНП, что говорит об уменьшении количества атерогенных фракций липопротеидов. Другими словами, это снижает скорость образования холестериновых бляшек. По уровню снижения этого показателя при терапии «Деринатом», можно сказать - препарат препятствует прогрессирова-нию атеросклероза. Другие показатели липидного обмена - триглицериды изменились в меньшую сторону, что дополнительно свидетельствует о снижении уровня ЛПНП. Одновременно происходят изменения уровня ЛПВП, что является свидетельством, хотя и не достоверным, но повышением фракций антиатерогенных фракций липопротеидов.

В целом, на данном этапе работы, полученные данные по влиянию дерината на показатели липидного и углеводного обменов, можно полагать, что препарат действует патогенетически: способствует уменьшению массы тела у больных с ожирением; мягко снижает сахар крови, не приводя к гипогликемии; повышает чувствительность периферических тканей к инсулину и усиливает поглощение глюкозы клетками, то есть уменьшает инсулиноре-зистентность; тормозит глюконеогенез в печени, что способствует снижению гликемии натощак; приводит к уменьшению постпрандиальной гликемии, что, возможно, связано с задержкой всасывания углеводов в кишечнике. Таким образом, комбинированная терапия позволяет больным более гибко подходить к вопросу соблюдения режима питания, в результате чего уменьшается прогрессирование атеросклероза, и, как следствие, ангиопатий, что в свою очередь способствует улучшению качества жизни.

. Повреждение ЛПНП и белков из-за воздействия повышенных уровней глюкозы и свободных радикалов усиливает воспалительные процессы в организме и, в частности, в сосудистой стенке. Появляются маркеры воспаления. Хроническое воспаление в сосудистой стенке ускоряет развитие атеросклероза. Кроме того, гликозилирование различных клеточных рецепторов приводит к нарушению клеточных взаимодействий и развитию аутоиммунных процессов.

Для определения влияния дерината на состояние иммунных процессов, мы сочли целесообразным определить некоторые параметры иммунитета у больных СД 2 типа.

Нами было установлено, что у всех пациентов (п=120) до лечения содержание иммуноглобулинов снижено по сравнению с таковыми показателями у здоровых лиц. Однако, в среднем, при поступлении наблюдалось незначительное относительное повышение содержания (15,8±1,12 мг/мл) при показателе здоровых 12,0±5,0 мг/мл, что является критической точкой нормы примерно у 50% поступивших (п=120). Это косвенно свидетельствует о дисбалансе иммунных реакций организма у больных (рис. 2).

' 'в1'"*"*"™ .......... "■ ""......"""....... ' , . —

1д А 1д М 1д в

В норма В при поступлении

Примечание: *- достоверность различий по сравнению с показателями у здоровых лиц, р<0,05

Рис. 2. Содержание иммуноглобулинов в норме и при поступлении пациентов в

отделение

Анализируя лабораторные показатели содержания иммуноглобулинов, полученных при выписке пациентов из отделения, в терапию которых дополнительно не включали препарат деринат (п=60), можно судить о снижении содержания 1§А и 1§0, а так же повышение содержания 1§М (рис. 3), что косвенно свидетельствует об уменьшении защитных сил организма.

В группе пациентов, прошедших курс терапии деринатом, отмечена четкая тенденция к увеличению всех исследуемых показателей (рис. 4).

Увеличение количества секреторного 1§А (3,18±0,51 мг/мл) свидетельствует о формировании местного иммунитета, обеспечивая защиту против антигенов, контактирующих со слизистыми оболочками (Ройт А., Бростофф Д. и соавт., 2000). Повышенное содержание [£М (2,46±0,27 мг/мл) осуществляет иммунную защиту против кишечных инфекций (энтеробактерий); обеспечивает бактерицидную активность сыворотки крови. Играет главную роль в реакции агглютинации, фиксации комплемента, обладает выраженными гемолитическими свойствами, высокой нейтрализующей активностью в отношении бактерий и крупных вирусов (Ройт А., Бростофф Д. и соавт., 2000).

16 14 12 10 8 6 4 2 0

-123_1т09_

!д А

1,52

|дм

15,3......15-

¡зияй

' Ли*

¡д о

3 при поступлении

Эбез терапии "Деринатом"

Рис. 3. Содержание иммуноглобулинов при поступлении пациентов в отделение и выписке из отделения (без дополнительной терапии деринатом)

20 15

^

I Ю

г

5 0

у 15,8 :

/ ■Я ЩЩхЩ;^

/ 3,18 * . со 2,46*

1.23 —- 0 II ШШ ЩШ::

у р | Г \ ........1 ■............„„¡У ......ЩШж г /

|д а

1дМ

|дС

и при поступлении

1 терапия с "Деринатом"

Примечание: *- достоверность различий по сравнению с показателями при поступлении, р<0,05

Рис. 4. Содержание иммуноглобулинов при поступлении пациентов в отделение и выписке из отделения (комплексная терапия с деринатом)

Наблюдается и тенденция к повышен:содержания (19,03±1,37 мг/мл) по сравнению с таковыми группы здоровых лиц (12,0±5,0 мг/мл) и достоверное повышение их концентрации по сравнению с данными, полученными у пациентов при поступлении (15,8±1,12 мг/мл), что свидетельствует о повышении противоинфекционной и антитоксической защиты. Поэтому предположительно, повышается активность организма против бактерий, вирусов и простейших. Иммуноглобулины этого класса в высоком титре блокируют макрофаги и стимулируют 'Г-лимфоциты-сулрессоры, обеспечивают подавление первичных и вторичных иммунных реакций (Ройт А., Бростофф Д. и соавт., 2000). Другими словами, препарат деринат активизирует процес-

сы гуморального иммунитета, что, возможно, реализуется за счет повышения активности B-клеточного звена иммунитета (Володин H.H. и соавт., 2002). Повышение всех классов иммуноглобулинов, наблюдаемое при оценке гуморального иммунитета, косвенно свидетельствует и о лучшей компенсации течения диабета под влиянием комбинированной терапии с деринатом.

На следующем этапе работы мы проанализировали фагоцитарную активность нейтрофилов при различных схемах терапии больных СД 2 типа по показателям НСТ-теста (табл. 3). В нашей работе выявлено, что у всех пациентов, вошедших в исследование, уровень спонтанного НСТ-теста превышал таковой здоровых доноров (12,5±2,5 %), что свидетельствует о чрезмерном образовании активных форм кислорода и соответственно, о недостаточности у больных СД 2 типа функциональной активности антиоксидантной системы. У большинства выявлены средние величины показателя индуцированного НСТ-теста (63,4±9,1 % позитивных клеток).

Таблица 3.

Показатели спонтанного и стимулированного IlCT-теста (% позитивных клеток) у больных СД 2 типа (п=120) до н после лечения деринатом

Спонтанный НСТ-тест позитивных клеток % Индуцированный НСТ-тест позитивных клеток %

Норма 12,5±2,5 60,0±20,0

Показатели при поезуп-лемии (п=120) 15,7± 1,2 63,4±9,1

Группа больных без лечения дериватом -контроль(п=60) 9,6±1,6* 64,68* 11,96

Группа больных после лечения деринатом (н=60) 12,0±1,24* 63,8Ш,0

Примечание: *- достоверность различий по сравнению с показателями при поступлении, р<0,05

Наибольшие изменения показателей НСТ-теста обнаружены у больных без назначения дерината (9,6±1,6 % позитивных клеток), что косвенно свидетельствует о сниженном образовании активных форм кислорода и соответственно, о повышении у больных функциональной активности прооксидант-ной системы. Однако при проведении индуцированного НСТ-теста было получено 64,68±11,96 % позитивных клеток, свидетельствующих об активизации фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов, что определяется в динамике инфекционного процесса бактериальной и/или вирусной этиологии.

После лечения деринатом в среднем по группе (п=60) показатель спонтанного НСТ-теста снизился до нормальных значений (12,0±1,24%), показатель индуцированного НСТ-теста также несколько уменьшился (63,88±8,0%).

После терапии деринатом у больных СД 2 типа нормализуется исходно повышенная продукция активных форм кислорода нейтрофилами. Выявленные показатели отражают восстановление функциональной активности антиокси-дантной системы. По полученным данным изменения фагоцитарной активности клеток периферической крови, можно судить, что нарушенные функции иммунной системы у обследуемых пациентов восстанавливаются под действием препарата. Повышенная фагоцитарная активность нейтрофилов указывает на усиление способности лейкоцитов к фагоцитозу - узнавание, захват и поглощение чужеродных структур (микроорганизмов, разрушенных клеток, комплексов антиген-антитело, неорганических частиц и т. п.), что является свидетельством усиления антиинфекционной резистентности организма и нормализации функции иммунной системы.

Далее мы оценили один из факторов неспецифической гуморальной защиты, ответственный за реализацию неспецифической гуморальной защиты, являющийся ведущим компонентом острофазной реакции - С-реактивный белок. В норме С-реактивный белок в сыворотке крови отсутствует. Его появление (или повышение) в крови неспецифично и наблюдается при любых острых инфекционных, воспалительных и дегенеративных процессах. Концентрация СРВ в сыворотке крови хорошо коррелирует с активностью воспалительного процесса и степенью деструкции тканей. У всех пациентов, больных СД 2 типа, включенных в исследование, отслеживалась концентрация СРВ в динамике (рис. 5).

В группе пациентов без терапии деринатом по окончании исследования произошло повышение концентрации СРВ на 78,67% или 24,8±3,0 мг/л. Терапия с применением дерината привела к менее значительному повышению концентрации СРБ на 11,31% (15,45±1,12 мг/л), по сравнению с данными, полученными при поступлении пациентов в отделение (рис. 4). Изменения концентрации СРБ в группах пациентов с терапией деринатом и без применения препарата носили достоверный характер по сравнению с исходным уровнем (р<0,05).

СРБ

[ Я норма Жпри поступлении В без применения "Дерината" И с "Деринатом"-)

Рис. 5. Показатели С-реактивного белка (мг/л) у больных СД 2 типа (п=120) до и после лечения деринатом

По изменению показателя СРБ можно судить об активности воспалительного процесса и степени деструкции тканей, причем в группе пациентов без терапии препаратом деринат этот показатель выше, а, следовательно, патологические процессы идут более активно.

На дальнейшем этапе работы мы провели анализа иммунологических изменений по следующим показателям: определение общего количества ней-трофильных гранулоцитов, лейкоцитов и лимфоцитов.

Сравнительный анализ цитограмм у больных показал, что у пациентов контрольной группы (п=60) и группы больных после лечения деринатом (п=60) имелись достоверные различия в динамике показателей цитограммы, наблюдаемые по уровню нейтрофильных гранулоцитов и лимфоцитов (рис. 6).

при поступлении без "Дерината" с "Деринатом"

иейтрофипы В лейкоциты В лимфоциты

Примечание: *- достоверность различий по сравнению с показателями при поступлении,

р<0,05.

Рис. 6. Показатели клеточного иммунитета, оцененные у больных СД 2 типа (п=120) до и после лечения деринатом

Замечено, что уровень лейкоцитов при разных схемах проводимой терапии больным не имел тенденции к изменению ни по отношению к референтным показателям (6,5±2,5х103 в мкл), ни к значениям, полученным при поступлении (6,5±3,1 хЮ3 в мкл). У всех обследуемых больных (п=120) имелся иммунный дисбаланс. Это нашло отражение в изменениях цитограммы, в частности: выраженный нейтрофилез (7,8±1,2 10ч/л) и лимфопения (1,5±0,04 107л) по сравнению с референтными значениями (3,75±1,75 10'7л и 2,1±0,!8 10ч/л соответственно). В процессе традиционного лечения пациентов 1 группы нарушения, выявленные в цитограмме, сохранялись и к концу лечения (21 день), но, при этом, наблюдалась тенденция к снижению количе-

ства нейтрофильных гранулоцитов (до 7,4±1,5 10®/л) по сравнению с таковым показателем при поступлении (7,8±1,2 109/л). Одновременно с этим произошло достоверное повьниение количества лимфоцитов (1,6±0,12 109/л) (р<0,05) (рис. б).

В цитограммах больных после дополнительного назначения дерината (п=60) достоверно более выражена динамика уменьшения содержания ней-трофилов (5,1±0,9 10'/л) по сравнению с данными, выявленными при поступлении (р<0,05) (рис. 5). Такое количество нейтрофилов и количество лимфоцитов (1,9.1:0,03 109/л) позволяет судить о сопоставимости их уровней с референтными значениями.

Таким образом, использование только стандартной традиционной терапии СД 2 типа приводит к некоторому положительному изменению иммунного статуса больных. При использовании дерината в комплексном лечении больных СД 2 типа установлено, что происходит нивелирование иммунного дисбаланса у данной группы больных (препарат показал свою иммуно-коррегирующую эффективность). Первичным эффектом препарата является, видимо, обратимое мягкое иммунокоррегирующее влияние на начальное -макрофагальное, звено иммунитета, по-видимому, связанное с влиянием на антиоксидантную систему этого типа клеток, генерирующих активные формы кислорода в процессе своей естественной функции. Одтако, деринат повышает острофазный ответ организма (по показателям СРБ), но в гораздо меньшей степени, чем без его применения, и способствует прямому уничтожению чужеродных агентов, á также активации процессов воспаления и специфической иммунной защиты, что сопровождается существенными сдвигами всех метаболических процессов и функционального состояния эндокринной, нервной систем, системы терморегуляции и т. д. Это способствует улучшению общего состояния пациентов и, вероятно, будет сказываться на отдаленных результатах лечения.

На следующем этапе работы мы проанализировали влияние препарата на состояние микроциркуляции. На аппарате «Минимакс-Допплер-К» (ООО СП «Минимакс», Россия) проводилась ультразвуковая непрерывноволновая допплерография микроциркуляторного русла в области ногтевого валика III пальца кисти. Дополнительно мы проводили ишемическую пробу (наложение и пережатие манжеты на плечевой артерии), с помощью которой оценивали степень восстановления кровотока за промежутки времени: 1, 2,3,4, 5 и 10 минут после расслабления манжеты на плечевой артерии.

Для оценки результатов проведенного лечения мы сравнивали данные, полученные от групп пациентов, находившихся на терапии с использованием дерината (п=60) и без такового (п=60), с данными пациентов, полученными при поступлении в отделение (п=120), которые были приняты в нашем исследовании за усредненную норму для больных СД 2 типа. Изменения изучаемых параметров давали возможность судить о качественном влиянии разных методов лечения на состояние микроциркуляции. Выявлено, что при поступлении в отделение средние значения исследуемых параметров были следующими: систолическая максимальная скорость кровотока (Vs - 14,61 ±0,73

см/с), диастолическая максимальная скорость (Ус1 - 2,86±0,11 см/с), средняя скорость за средний цикл кровотока (Ут - б,5б±0,28 см/с).

После проведения стандартной сахароснижающей терапии, нами замечено, что показатели систолической максимальной скорости кровотока были выше на 4,93% (Уб - 15,33±0,5 см/с), скорость дистального кровотока была снижена на 38,81% (Ус! - 1,11 ±0,23 см/с), показатели средней скорости за средний цикл кровотока (Ут - 6,25±0,58 см/с) не имели достоверных отличий по сравнению с таковыми при поступлении (Ут - 6,25±0,58 см/с) (р>0,05) (рис. 7).

20 18 16

О 12

5 ю

U 8

6 4 2 0

т*а

1

*

ВЦЙЙШ *

«М -i

Vs

Vd

показатель

Vm

II при поступлении

Шбез "Дерината"

□с "Деринатом"

Примечание: * - достоверность при сравнении с показателями на момент поступления, при р<0,05

а - различия достоверны при сравнении с труппами пациентов, не получавших дериват

Рис. 7. Изменение допплерографических показателей до лечения и после проведения терапии

После проведенной сахароснижающей терапии в комбинации с деринатом были обнаружены существенные отличия показателей: Vs - 18,08±0,96 см/с; Vd - 4,32±0,65 см/с; Vm - 8,83±1,02 см/с, что на 23,75%; 51,05% и 34,60% выше соответствующих показателей при поступлении, соответственно (рис. 6). Это свидетельствует об улучшении микроциркуляции, т.е. скорости и структуры потока крови, под влиянием комбинированной терапии: пе-роральные сахароснижающие средства+деринат. Следовательно, можно предположить, что комплексная терапия с деринатом приводит к положительному влиянию на состояние сосудистого русла. Это может быть реализовано: 1) за счет улучшения обменных процессов в эндотелии сосудов: под действием препарата уменьшаются деструктивные изменения в эндотелии сосудов (предположительно блокируется процесс белковой деструкции эндо-телиоцитов) (Петрищев H.H., Власов Т.Д. 2003); 2) изменением реологических свойств крови (продемонстрировали при изучении влияния препарата деринат на углеводный и липидный обмены). Другими словами, комплексная терапия с включением препарата деринат оказывает стимулирующий эффект

на весь клеточный состав организма (Андриевский А.Е., 2004; Горбунова В.А., 1995), нормализуя нарушенные метаболические процессы, развивающиеся на фоне сахарного диабета 2 типа (Турмухамбетова Б. Т., Елпатова В. А., 2005).

На следующем этапе нами проведено ультразвуковое исследование микроциркуляции во время проведения ишемической пробы

После проведения ишемической пробы у пациентов при поступлении в отделение период реституции составил 3,0±1,2 мин; у больных, не получавших в качестве дополнительной терапии препарат деринат - 3,0±1,2 мин. Быстрое восстановление кровотока способствовало и быстрому уменьшению исследуемых параметров за период наблюдения (5 мин). У пациентов с дери-натом этот показатель составил 4,0±0,67 мин, однако, медленное восстановление периода реституции кровотока способствовало более высоким показателям прироста исследуемых допплерографических характеристик с сохранением их во времени.

Адаптационно-компенсаторные изменения в сосудистой системе происходят на протяжении всей жизни человека, усиливаясь при наличии патологии (метаболические изменения при СД 2 типа, приводящие к усилению агрегации и снижению функциональной деформации форменных элементов крови). Это закономерно приводит к увеличению диаметра артерий, уплотнению эндотелия (снижение резистентности) и количества функционирующих в покое, как капилляров, так и дополнительных кровеносных шунтов, что в свою очередь затрудняют оценку состояния кровоснабжения тканей конечности (Абрамова С.А. и соавт., 2004; Кунцевич Г.И., 1999). Сосудистая патология, которая регистрируется у пациентов при СД 2 типа, связана преимущественно с органическим поражением сосудистой стенки, возникающим при атеросклерозе сосудов конечностей. В этой связи дли коррекции органических изменений сосудов требуется применение широкого спектра сосудистых препаратов, гиполипидемических средств, средств, влияющих на реологические показатели крови. Но и при этом не всегда достигается совершенный клинический результат. Комплексное применение препарата деринат дополнительно к стандартной терапии СД 2 типа оказывает стойкое положительное влияние на показатели периферического артериального кровотока, что выражается в нормализации линейных скоростных характеристик. Таким образом, терапия деринатом четко сопровождается улучшением периферического кровотока. Восстановленный кровоток после проведения ишемической пробы не имел тенденции к снижению. Периферические сосудистые нарушения при сахарном диабете носят стойкий характер, трудно поддаются лечению и рассчитывать на быстрый эффект при гаком коротком курсе назначения препарата, очевидно, не приходится. Полученные данные стали основой для суждения об эффективности проводимой терапии больным сахарным диабетом второго типа. Полученная динамика изменения кровотока позволила уменьшить болевой синдром, оптимизировать показатели температурно-болевой чувствительности.

При обеих стратегиях лечения (без дополнительной терапии деринатом и с использованием этого препарата) было оценено качество жизни пациентов СД 2 типа при помощи опросника БР-Зб. Анализ качества жизни проведен в начале и в конце лечения. Для сравнения результатов проведена оценка качества жизни у 20 пациентов без диабета того же пола и возраста

Нами выявлено, что все пациенты (п=120) при поступлении имели значительно выраженное снижение качество жизни по всем параметрам опросника БР-Зб (рис. 8).

120

■ без диабета Ппри поступлении с диабетом

Примечание: * - достоверность различий по сравнению с показателями пациентов без диабета, р<0,05.

Рис. 8. Результаты оценки качества жизни больных до лечения

При анализе субъективных данных клинического статуса пациентов выявлено, что только 2 пациента (1,7%) при поступлении имел состояние без изменений. Остальные пациенты отмечали разную степень восприятия субъективного состояния, оцененное нами в баллах: от минимального (-1 балл) или 20 пациентов (16,7%), до значительного (-3 балла) или 28 пациентов (23,3%). Были и пациенты, отметившие минимальное ухудшение состояния (70 (58,3%)), что составляет по балльной градации -2 балла.

В обеих группах пациентов в конце терапии (через 21 день) отмечена тенденция к улучшению показателей качества жизни. В конце периода наблюдения в группе пациентов без назначения дерината (п=60) выявлено изменение многих показателей. Так, достоверно повысились показатели физической активности с 30,8±2,1 до 77,0±1,8 балла, ролевого функционирования с 31,3±3,9 до 61,0±3,6 балла. Отмечено достоверное повышение показателя

общего состояния здоровья с 25,4±5,6 до 41,3+2,3 балла; показателей жизненной активности и социального функционирования с 29,3+3,9 до 51,0±2,2 и с 28,1±5,8 до 71,0±4,3 баллов соответственно (р<0,05). Показатели интенсивности боли, психического здоровья и ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием не имели достоверной тенденции к повышению: с 27,7±1,5 до 28,3±1,4 балла, с 35,8±2,1 до 37,1±2,7 и с 43,1±1,3 до 44,6±1,7 баллов соответственно (р<0,05). В группе пациентов, получавших в качестве дополнительной терапии препарат деринат (п=60) отмечено достоверное увеличение общего показателя физического (р<0,05) компонента здоровья, увеличение показателей ролевого функционирования (р<0,05), уменьшение выраженности боли (особенно в конечностях) (р<0,05). Кроме того, зафиксировано улучшение показателей настроения и жизнеспособности (р<0,05), а также повышение социальной активности (р<0,05). Данные показателя психического компонента здоровья имели мало достоверное повышение (р<0,05). Резюмируя, в этой группе больных при использовании в качестве дополнительной терапии препарата деринат выявлено, что включение им-муномодулятора к базовой терапии СД 2 типа, способствует повышению всех показателей жизни больных. В конце периода наблюдения отмечена тенденция к улучшению трех из четырех компонентов, отражающих общий физический компонент здоровья.

В I группе пациентов (п=60) при анализе данных ежедневного, объективного обследования характер жалоб менялись в меньшей степени, чем во II группе пациентов (п=60). Хотя некоторые больные отмечали снижение чувства слабости и утомляемости, уменьшение отечности нижних конечностей. Общее самочувствие и характер сна были без изменений, качество жизни существенно не улучшилось. Таким образом, при использовании стандартной схемы лечения СД 2 типа отмечена тенденция к улучшению показателей качества жизни по 5 параметрам. Данные, отвечающие за интенсивность боли, ролевое функционирование и психического здоровья имели низкую тенденцию к изменчивости.

Во II группе (п=б0) у больных при анализе данных ежедневного объективного обследования более выражено уменьшилась болезненность в нижних конечностях (особенно мучающие больных в покое, по ночам). У некоторых больных улучшились показатели чувствительности кожи, исчезла зябкость нижних конечностей. При наблюдении за кожными покровами отмечались признаки заметного улучшения: прекращалось шелушение кожи, ослаблялись такие проявления, как бледность и синюшность. У пациентов, получавших дополнительно деринат, значительно улучшался сон и общее самочувствие, что свидетельствует об улучшении качества жизни.

Итогом лечения явилось то, что «значительного улучшения» клинического статуса у больных обеих групп достигнуть не удалось (табл. 4.). По сравнению с контрольной, в исследуемой группе увеличилось количество пациентов с «умеренным улучшением» на 20,3 % и снизилось число больных

с «минимальным улучшением» на 20,0 %. В контрольной группе в 3,3 % случаев наблюдался результат «без изменений». В 3,3 % случаев отмечено «минимальное ухудшение» и 2 пациента (1,7%) имели «умеренное ухудшение» клинического статуса. Результатов «минимальное ухудшение» клинического статуса в исследуемой группе было на 3,4 % больше. Результатов с «умеренным ухудшением» и «значительным ухудшением» в контрольной группе не было (табл. 4).

Таблица 4.

Динамика клинического статуса пациентов в зависимости __ог вида терапии___

Баллы Эффективность Больные СД 2 типа

Группа 1 (п=60) Группа 2(п=60)

Лбе. % Лбе. %

+ 3 Значительное улучшение - - - -

+ 2 Умеренное улучшение 36 60,0 50 83,3

+ 1 Минимальное улучшение 18 30,0 6 10,0

0 Без изменений 2 3,3 - -

- 1 Минимальное ухудшение 2 3,3 4 6,7

-2 Умеренное ухудшение 2 3,3 - -

-3 Значительное ухудшение - - - -

Таким образом, в обеих группах пациентов (п=120) в конце терапии (через 21 день) отмечена тенденция к улучшению показателей качества жизни, проявляющихся как субъективно, так и объективно. Однако, комплексная терапия СД 2 типа с использованием иммуномодулятора дерината способствует более высокой степени улучшения качества физического и психического здоровья. Включение препарата деринат в схемы лечения СД 2 типа приводит также и к улучшению объективных и субъективных данных, в развитии которых принимает участие прогрессирующая при этой патологии периферическая ангиопатия.

ВЫВОДЫ

1. Назначение дерината в комплексной терапии сахарного диабета 2 типа, осложненного ангиопатией нижних конечностей, ускоряет сроки компенсации диабета, что сопровождается снижением содержания глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови.

2. Добавление дерината к стандартной сахароснижающей терапии сопровождается коррекцией диабетической дислипидемии - снижением содер-

жания общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, уровня триг-лицеридов.

3. Использование дерината в комплексном лечении больных СД 2 типа, осложненного ангиопатией, сопровождается нормализацией иммунного дисбаланса, выражающееся в коррекции иммуноглобулинового профиля, повышении фагоцитарной активности гранулоцитов.

4. Деринат в комплексной терапии сахарного диабета 2 типа приводит к улучшению функционального состояния системы микроциркуляции, что проявляется в стойком положительном влиянии на показатели периферического артериального кровотока, а также в нормализации линейных скоростных характеристик. Восстановленный кровоток после проведения ишемиче-ской пробы не имел тенденции к снижению. Полученная дннамика изменения кровотока позволяет уменьшить болевой синдром, оптимизировать показатели температурно-болевой чувствительности.

5. Комплексная терапия СД 2 типа с использованием иммуномодулято-ра дерината улучшает качество жизни пациентов: повышается уровень физического и психического здоровья. Включение препарата деринат в схемы лечения СД 2 типа приводит к улучшению объективных и субъективных показателей, в развитии которых принимает участие прогрессирующая при этой патологии периферическая ангиопатия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам, страдающим сахарным диабетом 2 типа, осложненным периферической ангиопатией, необходимо проводить исследование иммунного статуса с целью определния характера иммунологических нарушений и выбора средства их рациональной коррекции.

2. В комплексную терапию сахарного диабета 2 типа, осложненного ангиопатией нижних конечностей, помимо пероральных сахароснижающих средств и лекарственных средств, улучшающих микроциркуляцию, рекомендуется включать препарат деринат с использованием следующего режима дозирования: по 5 мл внутримышечно в виде 1,5% раствора 1 раз в день в течение 10 дней, затем больным назначался интраназальный прием препарата (капли в нос 0,25% во флаконах по 10 мл) по 3 капли в обе ноздри 3 раза в день в течение 21 дня.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гогина, Е.Д. Иммунологический статус у больных с различными клинико-функциональными проявлениями сахарного диабета 2 типа / Е.Д. Гогина, Д.С. Блинов, H.A. Белякова, A.JI. Старцев // Ежегодный сборник научно-практических работ. - Тверь, 2007. - С. 119-120.

2. Гогина, Е.Д. Иммунология в комплексном лечении больных сахарным диабетом 2 типа / H.A. Белякова, Д.Г. Михайлова, A.JL Старцев,

Д.С. Блинов // Балтийский журнал современной эндокринологии - 2008.-№ 1.-С. 9-10.

3. Гогина, Е.Д. Иммунологическая реактивность и ее взаимосвязь с клннико-метаболичсскими нарушениями у больных сахарным диабетом 2 типа / Г.Л. Базанов, H.A. Белякова, Д.Г. Михайлова // Российский иммунологический журнал. - 2008. - № 1. — С. 66-67.

4. Гогина, Е.Д. Состояние иммунного статуса у больных сахарным диабетом 2 типа и сопутствующей артериальной гипертонией / Г.А. Базанов, H.A. Белякова, С.А. Роккинп, Д.С. Блинов // Российский иммунологический журнал. - 2008.-№ 1.-С. 25-26.

5. Гогина, Е.Д. Применение Дерипата в комплексном лечении больных сахарным диабетом 2 типа: материалы науч.-практ. конф. (Москва, 1418 апреля 2008 г ) / Г.А. Базанов //Тезисы докладов XV Российского национального конгресса "Человек и лекарство".- 2008. - С. 736.

6. Гогина, Е.Д. Оценка состояния неспецифической резистентности у больных сахарным диабетом 2 типа для определения несообразности применения иммунотерапии; материалы III съезда фармакологов (Санкт-Петербург, 23-27 сентября 2007г) / Г.А. Базанов, H.A. Белякова, Д.Г. Михайлова.- 2007.- Т. 1.-С. 1597.

7. Гогина, Е.Д. Влияние Дерината в составе комплексного лечения на показатели липидного и углеводного обменов у больных сахарным диабетом 2 типа с ангиопатиями / Е.Д Гогина // Сборник научно-практических работ «Фундаментальные и прикладные аспекты медицины»,- Тверь, 2008. - С. 62-64.

8. Гогина, Е.Д. Нарушения клеточного и гуморального иммунитета у больных сахарным диабетом 2 типа / Е.Д. Гогина, Д.С. Блинов // Материалы XXXVII научной конференции «Огаревские чтения-2008». - Саранск: Изд-во Мордов. ун-та, 2009. - С. 77-78.

Бумага офсетная. Формат 60x84 1/16. Гарнитура Тайме. Печать способом рмзографии. Усл. печ. л. 1,68. Уч.- изд. л. 2,08. Тираж 100 экз. Заказ № 39.

Отпечатано с оригинала-макета заказчика в ООО «Референт» 430000, г. Саранск, пр. Ленина, 21. тел.(8342) 48-25-33

 
 

Оглавление диссертации Гогина, Елена Дмитриевна :: 2009 :: Саранск

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Сахарный диабет как современная медико-социальная проблема.

1.2 Предрасполагающие факторы СД 2 типа.

1.3 Генетическая основа инсулиннезависимого сахарного диабета.

1.4 Аутоиммунная основа инсулиннезависимого сахарного диабета.

1.5 Ангиопатии - одно из основных осложнений сахарного диабета.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Клиническая характеристика включенных в исследование больных. Дизайн исследования.

2.2 Методы клинического исследования.

2.3 Методы лабораторных исследований.

2.3.1 Определение глюкозы крови.

2.3.2 Определение гликозилированного гемоглобина (НЪА1).

2.3.3 Методы определения липидного профиля.

2.3.4 Метод определения иммуноглобулинов A(IgA), M(IgM), G(IgG).

2.3.5 Метод определения НСТ-теста.

2.3.6 Метод определения С-реактивного белка (hsCPB).

2.3.7 Определение показателей лейкоцитарной формулы.

2.4 Ультразвуковые методы оценки микроциркуляции.

2.5 Оценка качества жизни по опроснику Short Form (SF)-36.

2.6 Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА III. ВЛИЯНИЕ «ДЕРИНАТА» НА ПОКАЗАТЕЛИ УГЛЕВОДНОГО И ЛИПИДНОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА.

3.1 Исследование углеводного обмена больных сахарным диабетом 2 типа на фоне коррекции препаратом «Деринат».

3.2 Влияние «Дерината» на показатели липидного обмена у больных СД 2.

ГЛАВА IV. ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТА «ДЕРИНАТ» НА НЕКООРЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ СД

2 ТИПА.

ГЛАВА V. УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА НА ФОНЕ НАЗНАЧЕНИЯ ПРЕПАРАТА «ДЕРИНАТ».

ГЛАВА VI. ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТА «ДЕРИНАТ» НА ПОКАЗАТЕЛИ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ У БОЛЬНЫХ СД 2 ТИПА.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

 
 

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Гогина, Елена Дмитриевна, автореферат

Актуальность темы. В настоящее время сахарный диабет приобретает характер «пандемии» и представляет первостепенную медицинскую и социальную проблему как для развитых государств, так и для стран третьего мира (Дедов И.И., 2008). По данным ВОЗ, во всех странах мира число больных диабетом превышает 175 миллионов. По экспертной оценке распространенности этого заболевания, к 2010 году число таких больных достигнет 230 миллионов, из которых 80-90 % составят больные сахарным диабетом (СД) 2 типа (Международная Диабетическая Федерация, 2007).

В условиях старения населения количество больных СД 2 типа неуклонно возрастает. Распространенность диабета в России составляет 5% (Дедов И.И., 2008). Социальная значимость изучения СД 2 типа состоит в том, что это заболевание приводит к ранней инвалидизации, а так же высокой смертности, обусловленной различными осложнениями (нефропатия, невропатия, ретинопатия и др.). По современным представлениям клиническое течение и индивидуальный прогноз развития сахарного диабета зависят от степени распространенности и выраженности сосудистых расстройств (микро- и макроангиопатия) у пациентов (Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., 2007). У 20-30% больных СД 2 типа в момент выявления патологии обнаруживаются и специфические для него сосудистые осложнения. Более, чем у 90% пациентов, страдающих СД 2 типа, на момент манифестации заболевания имеется метаболический синдром (МС) (Клебанова Е.М., Балаболкин М.И., 2006). Все это определяет медико-социальную значимость сахарного диабета среди других видов хронических неинфекционных заболеваний, поскольку заболеваемость СД 2 типа удваивается в среднем каждые 15-20 лет (Дедов И.И., 2006).

Изучение этиологических и патогенетических основ СД 2 типа постоянно приносит новую информацию как о механизмах возникновения СД, так и о причинах приводящих к типичным осложнениям заболевания. Так, изучение иммунных механизмов межклеточной кооперации у больных СД 2 тис па показывает особенности взаимодействия иммунной и эндокринной систем в развитии патологического процесса (Метелица, В.И., 2005). Комплекс работ посвящен изучению роли иммунных медиаторов в механизмах развития инсулинорезистентности у больных с СД 2 типа и ожирением. Благодаря исследованию эндокринной функции жировой ткани, стало известно о многообразных эффектах действия гена фактора некроза опухоли (TNF-a), который способен индуцировать иммунное воспаление, ингибировать действие инсулина, способствовать атеросклеротическим и тромботическим сосудистым осложнениям (Дедов И.И. и соавт., 2004; Чекнев С.Б., 1999; De Fronzo R.A., 1992.; Mercurio F., Manning A.M., 1999). Патологическое воздействие TNF-a определяется не только активацией неокислительного пути метаболизма свободных жирных кислот (СЖК) и неферментативного окисления глюкозы. Этот фактор так же индуцирует экспрессию ингибитора активатора фибриногена-1, снижает экспрессию адипонектина, активирует протеинкина-зу С (Алмазов В.А. и соавт., 1999; Бутрова С.А., 2001; Шубина А.Т. и соавт., 2001). Вследствие иммунного воспаления уменьшается продукция эндотели-ального релаксирующего фактора — оксида азота (NO), нарушаются функции расслабления гладкомышечных клеток, растет общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС); усиливаются пролиферация и миграция гладко-мышечных клеток - эффект ремоделирования сосудов, индуцируется адгезия и миграция моноцитов - атерогенный и провоспалительный эффект, потенцируется активация адгезии и агрегации тромбоцитов - агрегационный эффект (Грачева О.А., Смирнова О.И., 2003; Hotamisligil G., Shargill N., Spiegelman В., 1993; Ruan H. et al., 2002).

Учитывая взаимообусловленность иммунологических и метаболических нарушений, происходящих у больных СД 2 типа и связанных с ними комплексов типичных осложнений заболевания, проблема проведения имму-нокоррекции в комплексной терапии больных сахарным диабетом становится особенно актуальной.

Цель исследования: исследовать клиническую эффективность имму-номодулятора «Деринат» в комплексной терапии пациентов с сахарным диабетом 2 типа, осложненным ангиопатией нижних конечностей.

Задачи исследования. В соответствии с поставленной целью в процессе выполнения работы решались следующие задачи:

1. Изучить влияние прапарата «Деринат» на показатели углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа, осложненным ангиопатией нижних конечностей.

2. Провести исследование изменений липидного спектра крови пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа и получающих препарат «Деринат» в составе комплексной терапии.

3. Изучить влияние препарата «Деринат» на некоторые показатели гуморального и клеточного иммунитета у больных сахарным диабетом 2 типа.

4. Оценить влияние комплексной терапии сахарного диабета 2 типа, включающей препарат «Деринат», на состояние микрососудистого ложа.

5. Провести анализ динамики показателей качества жизни пациентов с сахарным диабетом 2 типа, осложненным ангиопатией нижних конечностей, в комплексную терапию которых включен препарат «Деринат».

Научная новизна. Проведено исследование влияния препарата «Деринат» в комплексной терапии пациентов СД 2 типа, осложненного ангиопатией нижних конечностей, на показатели углеводного обмена. Установлено, что применение «Дерината» сопровождается ускорением сроков компенсации патологического процесса, что проявляется в снижении постпрандиаль-ной гликемии, уровня гликированного гемоглобина.

При изучении некоторых показателей иммунитета у больных СД 2 типа установлено, что первичным эффектом препарата «Деринат» является обратимое мягкое иммунокоррегирующее влияние на начальное - макрофагаль-ное, звено иммунитета. При этом «Деринат» повышает острофазный ответ организма - по показателям С-реактивного белка, но в гораздо меньшей степени, чем без применения препарата. f

В работе установлено, что назначение препарата «Дерината» является оправданным и патогенетически обоснованным в комплексном лечении больных сахарным диабетом 2 типа, так как приводит к уменьшению степени прогрессирования атеросклероза: статистически достоверному снижению уровня холестерина (ХС) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Показано, что у пациентов на фоне комплексной терапии, включающей «Деринат», происходит улучшение допплерографических линейных показателей, свидетельствующих об улучшении микроциркуляции. У пациентов СД 2 типа, получавших «Деринат», период реституции кровотока после ишеми-ческой пробы составил 4,0±0,67 мин. У больных, не получавших иммунокор-регирующую терапию, этот показатель составил 3,0±1,2 мин. Однако, медленное восстановление периода реституции кровотока способствовало более высоким показателям прироста исследуемых допплерографических характеристик с сохранением их во времени.

Изучение некоторых показателей качества жизни пациентов при различных стратегиях лечения показало, что включение препарат «Деринат» в базовую терапию СД 2 типа способствует повышению показателей физического функционирования, снижению интенсивности боли и увеличению показателя психического здоровья.

Положения, выносимые на защиту. 1. «Деринат» в комплексной терапии сахарного диабета 2 типа способствует ускорению компенсации диабета, что сопровождается не только снижением содержания глюкозы и гли-козилированного гемоглобина в крови, но и снижением содержания общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, при отсутствии заметного влияния на уровень триглицеридов и липопротеидов высокой плотности.

2. Использование препарата «Деринат» в комплексном лечении больных СД 2 типа сопровождается нивелированием иммунного дисбаланса, выражающемся в регуляции как гуморального, так и клеточного иммунитета, а также улучшением показателей микроциркуляции периферических сосудов.

3. Комплексная терапия СД 2 типа с использованием иммуномодулято-ра «Дерината» приводит к улучшению качества физического и психического здоровья; объективных и субъективных данных, в развитии которых принимает участие прогрессирующая при этой патологии периферическая ангиопа-тия.

Практическая значимость. На основе проведенных исследований обосновано комплексное медикаментозное лечение больных сахарным диабетом 2 типа, осложненным ангиопатией нижних конечностей, включающее стандартную сахароснижающую терапию с использованием природного им-муномодулятора «Деринат».

Полученные результаты по применению «Дерината» и его влияния на нарушенные метаболические процессы и способность нивелировать иммунологический дисбаланс, позволяет рекомендовать его в комплексной терапии при сахарном диабете 2 типа.

Влияние препарата «Деринат» на показатели микроциркуляции, положительно сказываются на течение ангиопатий у больных сахарным диабетом 2 типа, замедляя их прогрессирование, что позволяет повысить качество жизни пациентов, отсрочить наступление периода инвалидизации. Комбинированная терапия с «Деринатом» способствует оптимизации лечения и реабилитации пациентов при этом заболевании.

Апробация результатов работы. Результаты работы докладывались на III съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007); лечебно-диагностической конференции «Морфо-функциональные и гуманитарные аспекты медицины» (Тверь, 2007); национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемы» (Москва, 2008); XV Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство» (Москва, 2008); ежегодной научной конференции Мордовского госуниверситета «Огаревские чтения» (Саранск, 2008).

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в клиническую работу эндокринологического отделения МУЗ «Областная клиническая больница» г. Тверь, используются в учебном и научно-исследовательском процессе на кафедре фармакологии с курсом клинической фармакологии и кафедре общественного здоровья и здравоохранения ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе - 2 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов и списка литературы, состоящего из 167 наименований, в том числе 60 зарубежных. Работа изложена на 145 страницах машинописного текста, содержит 24 рисунка и 13 таблиц.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Исследование эффективности препарата деринат у больных сахарным диабетом 2 типа"

выводы

1. Назначение «Дерината» в комплексной терапии сахарного диабета 2 типа, осложненного ангиопатией нижних окнечностей, ускоряет сроки компенсации диабета, что проявляется снижением содержания глюкозы и глико-зилированного гемоглобина в крови.

2. Добавление «Дерината» к стандартной сахароснижающей терапии сопровождается коррекцией диабетической дислипидемии - снижением содержания общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, уровня триглицеридов.

3. Использование «Дерината» в комплексном лечении больных СД 2 типа, осложненного ангиопатией нижних конечностей, сопровождается нормализацией иммунного дисбаланса, выражающейся в коррекции иммуногло-булинового профиля, повышении фагоцитарной активности гранулоцитов.

4. «Деринат» в комплексной терапии сахарного диабета 2 типа приводит к улучшению функционального состояния системы микроциркуляции, что проявляется в стойком положительном влиянии на показатели периферического артериального кровотока, а также в нормализации линейных скоростных характеристик, в том числе и после проведения ишемической пробы. Полученная динамика изменения кровотока позволяет уменьшить болевой синдром, оптимизировать показатели температурно-болевой чувствительности.

5. Комплексная терапия СД 2 типа с использованием иммуномодулято-ра «Дерината» улучшает качество жизни пациентов: повышается уровень физического и психического здоровья. Включение препарата «Деринат» в схемы лечения СД 2 типа приводит к улучшению объективных и субъективных показателей, в развитии которых принимает участие прогрессирующая при этой патологии периферическая ангиопатия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам, страдающим сахарным диабетом 2 типа, осложненным периферической ангиопатией, необходимо проводить исследование иммунного статуса с целью определния характера иммунологических нарушений и выбора средства их рациональной коррекции.

2. В комплексную терапию сахарного диабета 2 типа, осложненного ангиопатией нижних конечностей, помимо пероральных сахароснижающих средств и лекарственных средств, улучшающих микроциркуляцию, рекомендуется включать препарат «Деринат» с использованием следующего режима дозирования: по 5 мл внутримышечно в виде 1,5% раствора 1 раз в день в течение 10 дней, затем больным назначался интраназальный прием препарата (капли в нос 0,25% во флаконах по 10 мл) по 3 капли в обе ноздри 3 раза в день в течение 21 дня.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Гогина, Елена Дмитриевна

1. Александров, А.А. Недостаточность кровообращения, сахарный диабет и В-блокаторы Текст.:(обзор) / А.А. Александров // РМЖ -2007. -Т. 15, №9. С. 727-730.

2. Алмазов, В.А. Пограничная артериальная гипертензия Текст. /

3. B.А. Алмазов, Е.В. Шляхто, Л.А. Соколова // Кардиология. 1991. - № 4.1. C. 101-105.

4. Аметов, А.С. Исследовании метаболических эффектов бердиприла-5 у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом и артериальной гипертонией Текст. / А.С. Аметов, Е.В. Губина // Тер. архив. 1999. - Т. 71, № 10. - С. 22-26.

5. Андриевский, А. Е. Опыт применения препарата Деринат в комплексном лечении эубиотических изменений в толстой кишке Текст. : отчет / А. Е. Андриевский // Медицинский экологический центр. М.:[б.и.], 2004.

6. Балаболкин, М.И. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете Текст. / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская // Сахарный диабет. 1999. -Т.2, № 1. - С. 2-8.

7. Балаболкин, М.И. Диабетология Текст. / М.И. Балаболкин.-М.: Медицина, 2000. 248 с.

8. Благосклонная, Я.В. Общность патогенетических механизмов ишемической болезни сердца и инсулиннезависмого сахарного диабета, профилактика, лечение Текст. / Я.В. Благосклонная, В.А. Алмазов, Е.И. Кра-сильникова // Кардиология. 1996. - № 5. - С. 35-39.

9. Бутрова, С. А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению Текст.: (обзор) / С. А. Бутрова // Русский медицинский журнал 2001.- № 2. - С. 56-60.

10. Бутрова, С.А. Метаболический синдром: патогенез^ клиника, диагностика, подходы к лечению Текст. : (обзор) / С.А. Бутрова // Рус. мед. журн. — 2001. Т. 9, №2.-С. 56-61.

11. Влияние мексидола на состояние окислительного стресса у больных гипертонической болезнью, осложненной гипертоническим кризом по церебральному варианту Текст. / А.П. Голиков [и др.] // Кардиология. — 2002.-№3.-С. 25-29.

12. Всемирная организация здравоохранения: комитет экспертов ВОЗ по сахарному диабету Текст. : второй доклад. Серия технических докладов. М.: Медицина, 1985. - С. 90- 92.

13. Гинзбург, М.М. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение Текст. / М.М. Гинзбург, Н.Н. Крюков // 2002: [б.и.] [б.м.]. С. 39-47.

14. Гогин, Е.Е. Гипертоническая болезнь. Текст. / Е.Е. Гогин. —М.: [б.и.], 1997.-290 с.

15. Голофеевский, В.Ю. Изучение клинической эффективности им-муномодулирующего препарата Деринат при лечении левостороннего неспецифического язвенного колита Текст. : отчет / В.Ю. Голофеевский. Санкт Петербург : ВМедА, 2004. - 10 с.

16. Горбунова, В. А. Значение лейомакса (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) в онкологии и гематологии Текст. : (обзор) / В.А. Горбунова // Вопросы онкологии. 1995. -Т. 41, № 1.-С. 21-28.fit

17. Городков, Б.Г. Использование иммуномодулятора Деринат в различных областях медицины Текст. : (обзор) / Б.Г. Городков. // Оппортунистические инфекции: проблемы и перспективы // Омск: Омская медицинская академия. 2002. - С. 46-48.

18. Грачева, О.А. Поражения периферических сосудов у больных сахарным диабетом Текст. / О.А. Грачева, О.И. Смирнова, Е.М. Носенко // Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2003. - № 1. - С. 36-40.

19. Грачева, О.А. Поражения периферических сосудов у больных сахарным диабетом Текст. / О.А. Грачева, О.И. Смирнова, Е.М. Носенко // Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2003. - № 1. - С. 36-40.

20. Дедов, И.И. Клинические рекомендации по эндокринологии Текст. : учебное пособие для вузов / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко. М.: Гэотар-мед., 2007.

21. Дедов, И.И. Синдром диабетической стопы: Клиника, диагностика, лечение и профилактика Текст.: учеб. пособие для вузов / И.И. Дедов, И.И. Анциферов, Г.Р. Галстян.-М.: Универсум Паблишинг, 1998. 138 с.

22. Древаль, А.В. Роль сахароснижающих таблетированных препаратов в лечении сахарного диабета 2 типа Текст. / А.В. Древаль, И.В. Мисни-кова // Российский медицинский журнал. Т. 13., № 6. - 2005. - С. 332-334.

23. Ефимов, А.С. Диабетические ангиопатии Текст. / А.С. Ефимов. -М. : [б.и.], 2003.-245 с.

24. Зимин, Ю. В. Артериальная гипертония при сахарном диабете: особенности патогенеза и лечения Текст.: (обзор) / Ю. В. Зимин // Терапевт, арх 1998.-Т. 10.-С. 15-20.

25. Изменение содержания лептина и растворимого рецептора к лепти-ну в сыворотке крови у больных сахарным диабетом типа 2 при терапии формином Текст. / И.И. Дедов, [и др.] // Лаборатория. 2004. - №4. - С. 1011.

26. Иммунный статус больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом Текст. / В.М. Фролов [и др.] // Проблемы эндокринологии. 1994. -Т.40, № 4. - С. 7-8.

27. Иммунология Текст.: монография / А. Ройт [и др.].- М.: Мир, 2000. -592 с.

28. Инсулиннезависимый сахарный диабет; основы патогенеза и терапии Текст. / А.С. Аметов, A.M. Грановская-Цветкова, Н.С. Казей. Российская Медицинская Академия Минздрава РФ. - М.: [б.и.], 1995. - С.2-17.

29. Камышников, B.C. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика Текст. / B.C. Камышников. Минск: Интерпрессервис, 2003. — Т.2. - 463 с.

30. Каплина, Э.Н. Деринат- природный иммуномодулятор для детей и взрослых Текст. : монография / Э.Н. Каплина, Ю.П. Вайнберг. М.: Научная книга, 2007. - 244 с.

31. Караулов, A.B. Клиническая иммунология Текст. / А.В. Караулов. М.: Медицинское информационное агенство, 1999. - С. 275- 276.

32. Караулов, А.В. Клиническая иммунология и аллергология Текст. / А.В. Караулов. М.: [б.и.], 2002. - 650 с.

33. Клебанова, Е.М. Инсулинорезистентность: ее роль в патогенезе сахарного диабета типа 2 и возможности коррекции Текст. / Е.М. Клебанова, М.И. Балаболкин, В.М. Креминская // Лечащий врач. 2005. - № 5. - С. 16-20.

34. Клебанова, Е.М. Применение формина (метформина) при метаболическом синдроме и сахарном диабете типа 2 Текст. / Е.М. Клебанова, М.И. Балаболкин // Ремедиум. 2006. - № 3. - С. 16-20.

35. Климонт, А.Л. Аналоги инсулина Текст. : рекомендации по лечению сахарного диабета у взрослых / А.Л. Климонт, Ф. Бест, Т. Лауритцен. -М.: [б.и.], 2004.

36. Атеросклеротические изменения сосудов при сахарном диабете 2 типа / Козлов С.Г. и др. // Кардиология. 1999. - № 8. - С. 56-67.

37. Кононенко, И.В. Сахарный диабет 1 типа у взрослых Текст. / И.В. Кононенко, О.М. Смирнова//Лечащий врач. 2005.-№ 3. - С. 10-15.

38. Коррекция нарушений цитокинового и антиоксидантного статуса у больных. Актуальные вопросы акушерства и гинекологии Текст.: материалы науч.-практ. конф. (2001г.) / Курский гос. мед. ун-т.; под ред. И.Н. Медведевой. [Курск] : [б.и.], 2001. - С. 45-47.

39. Кочемасова, Т.В. Состояние эндотелия и адгезия лейкоцитов при сахарном диабете Текст. : (обзор) / Т.В. Кочемасова // Сахарный диабет. -2000.-№3.-С. 59-62.

40. Кунцевич, Г.И. Ультразвуковая диагностика в абдоминальной и сосудистой хирургии Текст. / Г.И. Кунцевич — Минск : [б.и.], 1999. С. 119120.

41. Курамов, В.Б. Диабетическая стопа Текст. / В.Б. Курамов, Н.Б. Беззубов // Мир медицины.- 1998. № 8.- С. 15-26.

42. Лебедев, К.А. Иммунограмма в клинической практике Текст. / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. Москва. : Наука, 1990. -221 с.

43. Либерман, И.С. Генетическая и патогенетическая связь сахарного диабета и сосудистой патологии Текст. : (обзор) / И.С. Либерман // Российский кардиологический журнал. 1997. - № 6. - С. 3-10.

44. Липидснижающее и антиоксидантное действие мексикора у больных сахарным диабетом Текст. / Е.М. Клебанова [и др.] // Терапевт, арх. -2006.-Т.78,№ 8.-С. 1-4.

45. Липид снижающее и антиоксидантное действие мексикора у больных сахарным диабетом Текст. / Е.М. Клебанова [и др.] // Терапевт, арх. -2006. Т. 78, № 12.- С. 35-44.

46. Майоров, А.Ю. Сахарный диабет 2 типа Текст.: руководство для практикующих врачей / А.Ю. Майоров, Е.В. Суркова. М. : [б.и.], 2008. - 76 с.

47. Мамедов, М. Н. Компоненты метаболического синдрома у больных с артериальной гипертонией Текст.: дис. . канд. мед. наук: 14.00.25/Мамедов Микаел Назирович; [б.м.].- Москва, 1997.

48. Маянский, А.Н. Лекции по иммунологии Текст. / А.Н. Маянский.— Н. Новгород : : [б.и.], 2003. 271 с.

49. Мелькумянц, A.M. Регуляция просвета магистральных артерий в соответствии с напряжением сдвига на эндотелии Текст. / A.M. Мелькумянц, С.А. Балашов, В.М. Хаютин // Физиол. журнал СССР. 1992. - № 6. -С.70-78.

50. Метаболический сердечно сосудистый синдром Текст. / В.А. Алмазов. - СПб.: СПбГМУ, 1999. - 208 с.

51. Метаболический синдром: возможности применения метморфина Текст. / А.Т. Шубина [и др.] // Рус. мед. журн. 2001. - Т. 9, № 2. - С. 77-81.

52. Метелица, В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств Текст. / В.И. Метелица.-З-е изд. -М. : : [б.и.], 2005.- 1528 с.itS

53. Мкртумян, A.M. Профилактика сахарного диабета типа 2 не миф, а реальность Текст. : (обзор) / A.M. Мкртумян // Consilium Medicum. -2004. - Т. 6. № 9.

54. Морданов, Р. Применение препарата Деринат в кардиологии Текст.: (обзор) / Р. Морданов // Медицинская картотека.- 1999. № 5. - С. 25-28.

55. Мычка, В.Б. Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета типа 2 Текст. / В.Б. Мычка, И.Е.Чазова // Consilium medicum 2003 - Т.5, № 9.-С. 504-509.

56. Нарушения микроциркуляции: причины, механизмы, методы оценки // Методы исследования микроциркуляции в клинике Текст.: материалы науч. практ. конф. (2001г.) / под ред. Н.Н. Петрищев - СПб., - 2001. -С. 61-63.

57. Насонов, E.JL С-реактивный белок маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные) Текст. / Е.Л. Насонов, Е.Н. Панюкова, Е.Н. Александрова // Кардиология. - 2002. - № 7. - С. 53-59.

58. Некоторые итоги клинического применения препарата Деринат с 1976 по 2000 год Текст. : материалы науч.-практ. конф. (2000г.) / под ред. Э.Н. Каплиной. 2000. - С. 3-6.

59. Новые аспекты экспериментальной фармакологии Дерината Текст. / В.П. Балашов [и др.] // Ученые записки Ульяновского государственного университета. 2003.- С. 10-13.

60. Новые аспекты экспериментальной фармакологии дерината Текст. / В.П. Балашов [и др.] // Ученые записки Ульяновского государственного университета. 2003. - С. 10-13.

61. Оганов, Р. Г. Гиперинсулинемия и артериальная гипертония: возвращаясь к выводам United Kingdom Prospective Diabetes Study Текст. / P. Г. Оганов, А. А. Александров // Русский медицинский журнал 2002.-Т. 10, № 11.-С. 486-491.

62. Оганов, Р. Г. Метаболические эффекты блокаторов рецепторов ан-гиотензина II Текст. / Р. Г. Оганов, А. В. Небиеридзе // Кардиология. 2002. -Т. 3,№ 42.-С. 35-39.

63. Ожирение Текст. / под ред. И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко. М.: [б.и.], 2004.

64. Опыт применения отечественного иммуномодулятора деринат в кардиологической практике Текст. / Н.П. Балахонова [и др.] // Тез. докл. конф. М., 2001. // Рос. нац. конгресс кардиологов. 2001. - С. 34

65. Периферическая макрогемодинамика при облитерирующем атеросклерозе артерий нижних конечностей и сахарном диабете 2 типа Текст. / В.С.Савельев [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. 2003. - Т. 9, № 1. - С. 9-20.

66. Перова, Н.В. Патогенетические основы метаболического синдрома как состояния высокого риска атеросклеротических заболеваний Текст. / Н.В. Перова, В.А. Метельская, Р.Г. Оганов // Международный медицинский журнал.-2001.-Т. 7,№3.-С. 6-10.

67. Петрищев, Н.Н. Физиология и патофизиология эндотелия Текст. / Н.Н. Петрищев, Т.Д. Власов // Дисфункция эндотелия. СПб. ГМУ: [б.и.], 2003.-С. 4-38.

68. Петунина, Н.А. Роль снижения веса у больных с ожирением в профилактике развития сахарного диабета 2 типа Текст. : (обзор) / Н.А. Петунина // Ожирение и метаболизм. 2007. - № 1. - С. 3-7.

69. Прекина, В. И. Актуальные проблемы современной медицины Текст.: учеб. пособие для вузов / В. И. Прекина, Н. А Тюряхина.- [б.м.] : [б.и.], 1999,- 164 с.

70. Применение дерината в хирургии Текст. : пособие для практикующих врачей / под ред. В.Н. Чернова. М.: [б.и.], 2008. - 60 с.

71. Применение препарата Деринат в кардиологии Текст. / А. М. Караськов [и др.] // Медицинская картотека. 1999. - № 5. - С. 25-28.

72. Противовирусная и иммуномодулирующая активность лекарств на основе природной ДНК Текст. / Д. Носик [и др.] //International J. on Immunorehabilitation. 2002. V. 4, № 1. - С. 75- 89.

73. Роль цитокинов в регуляции иммунного ответа и механизмы гибели Р-клеток при различных вариантах течения сахарного диабета 1 типа Текст. / И.И. Дедов [и др.] // Проблемы эндокринологии. 2005. - Т. 51, № З.-С. 3-7.

74. Сахарный диабет Текст. / А.К. Волкова [и др.] // Сахарный диабет.- 2000. № 3. - С. 8-12.

75. Сахарный диабет 2 типа Текст. : руководство для врачей общей практики / И.И. Дедов [и др.]. М.: [б.и.], 2008. - 76 с.

76. Свириденко, Н.Ю. Аутоиммунный полигландулярный синдром 2-го типа: типичные затруднения диагностики и лечения Текст. / Н.Ю. Свириденко, М.В. Брижан, Г.Ф. Александрова // Медицинский научный и учебно -методический журнал. 2004. — № 2. - С. 97-99.

77. Сидоренко, Б.А. Дисфункция эндотелия в патогенезе атеросклероза и его осложнений Текст. / Б.А. Сидоренко, Д.А. Затейщиков // Кремлевская медицина. 1999. — № 2. - С. 51-54.

78. Сидоренко, Б.А. Дисфункция эндотелия в патогенезе атеросклероза и его осложнений Текст. / Б.А. Сидоренко, Д.А. Затейщиков // Кремлевская медицина. 1999. - № 2. - С. 51-54.

79. Синдром вторичной иммунной недостаточности (протоколы диагностики и лечения) Текст. / Н.И Ильина [и др.] // Иммунология. — 2000. — № 5.-С. 8-9.

80. Современный подход в терапии хронических воспалительных процессов Текст.: монография / А.Н. Жабко [и др.]. Москва: [б.и.], 2003 -237с.

81. Соколов, Е.И. Сахарный диабет и атеросклероз Текст. / Е.И. Соколов.-М.:[б.и.], 1996.

82. Состояние иммунной и эндокринной систем у детей, инфицированных вирусами семейства герпеса Текст. / А.И. Кусельман [и др.] // Педиатрия.-1996.-№ 5.-С. 12-17.

83. Справочник по иммунотерапии для практического врача Текст. / Н.Н. Володин [и др.]. М.: Диалог, 2002. - 478 с.

84. Турмухамбетова, Б.Т, Эффективность применения препарата деринат в комплексном лечении больных с синдромом диабетической стопы Текст. / Б.Т. Турмухамбетова, В.А. Елпатова // Ремедиум Приволжье. -2005.

85. Уильямз, Г. Руководство по диабету Текст. : пер. с англ. / Г. Уиль-ямз, Д.М. Пикап. М. : МЕДпресс «информ», 2003. - 248 с.

86. Филоненко, С. Б. Применение препарата Деринат в комплексном лечении острого инфаркта миокарда без зубца Q Текст. : отчет / С. Б. Филоненко, В. Я. Липатов. Нижний Новгород: [б.и.], 2001.

87. Фрейдлин, И.С. Иммунная система и ее дефекты Текст. руководство для врачей / И.С. Фрейдлин. Спб.: НТФФ «Полисан», 1998. -112 с.

88. Хаитов, P.M.' Оценка иммунологического статуса человека в норме и при патологии Текст. / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. -2001.-№2.-С. 4-7.

89. Хаитов, P.M. Иммунология Текст. / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г.Сидорович. М.: Медицина, 2000. - 430 с.

90. Чазова, И. Е. Метаболический синдром и артериальная гипертония Текст. / И. Е. Чазова, В. Б. Мычка // Consilium medicum. 2002. - № 11.- С. 587-590.

91. Шарыгин, А. С. Первый опыт использования препарата Деринат у детей раннего возраста после коррекции врожденных пороков синего типа Текст. : (обзор) / А. С. Шарыгин // Медицинская кафедра. 2002. - № 4. - С. 78-80.

92. Шестакова, М. В. Сердечно — сосудистые факторы риска у пожилых больных сахарным диабетом 2 типа и методы их коррекции Текст. / М. В. Шестакова, JI. А. Чугунова, М. Ш. Шамхалова // Русский медицинский журнал. -2002.-Т. 10, № 11.-С. 480-485.

93. Ширинский, B.C. Вторичные иммунодефициты проблемы диагностики и лечения Текст. / B.C. Ширинский - Новосибирск : [б.и.], 1997 -111с.

94. Шляхто, Е.В. Ремоделирование сердца при гипертонической болезни — патогенетические факторы и прогностическое значение Текст. / Е.В. Шляхто, А.О. Конради // Кардиол. СНГ. 2003. - № 1. - С. 20-32.sjt/V

95. Шостак, H.A. К вопросу о диагностических критериях метаболического синдрома Текст. / Н.А. Шостак, Д.А. Аничков // Русский медицинский журнал. 2002. - № 27 . - С. 1255-1257.

96. Эндокринология (клинические рекомендации) Текст. / под ред. А.Г. Мельниченко. М. : [б.и.], 2008.-288 с.

97. Эффективность лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки Деринатом Текст. / Т. С. Ромашкина [и др.] // Медлайн-Экспресс. -2004. № 4. - С. 29-34.

98. Ярилин, А.А. Основы иммунологии Текст. / А.А. Ярилин.-М. : Медицина, 1999. 607 с.

99. Alderman, M.N. Association of the Renin-Sodium Profile with the risk of Myocardial Infarction in Patients with Hypertension Text. / M.N. Alderman [et al.] // Engl. J. Med. 1991. - Vol. 324. - P. 1098-1104.

100. Amos, A. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010 Text. / A. Amos, D. McCarty, P. Zimmet // Diabet Med. 1997. - № 14. - P. 1-5.

101. Anderson, E. A. The vasodilator action of insulin: inmlication for the insulin hypothesis of hypertension Text. / E. A. Anderson, A. L. Mark // Hypertension. 1993.-№ 21.-P. 136-141.

102. Ashcroft, F.M. ATP sensitive K+ channels and insulin secretion: their role in health and disease Text. / F.M. Ashcroft, F.M. Gribble // Diabetologia. -1999.-№42.-P. 903-919.

103. Baer, F.M. Klinik III fuer Innere Medizin, Universitaet zu Koeln. Dysfunctional Endothelium as a Target Organ Clinical Implications for Thera1. УГpeutic Interventions Text. / F.M. Baer // Herzkreislauf. 1998. - №. 9. - P. 284286.

104. Behrendt, T. Unilateral complications in diabetic retinopathy Text. / T. Behrendt, T. Duane // Trans Am Acad Ophthalmol Otol. 1990. -№. 74. - P. 2832.

105. Bonnardeaux, A. Angiotensin II receptor gene polymorphism in human essential hypertension Text. / A. Bonnardeaux [et al.] // Hypertension. -1994.-Vol. 24.-P. 63-69.

106. Bruttomesso, D. Restoration of early rise in plasma insulin levels improves the glucose tolerance of type 2 diabetic patients Text. / D. Bruttomesso [et al.] // Diabetes. 1999. - Vol. 48. - P. 99-105.

107. Celermajer, D.S. Endothelium-dependent dilation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and the interaction Text. / D.S. Celermajer [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. - Vol. 24 - P. 1468-1474.

108. Celermajer, D.S. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis Text. / D.S. Celermajer [et al.] // Lancet. 1992.-Vol. 340 -P.l 111-1115.

109. Chan, N.N. Nitric oxide and vascular responses in type 1 diabetes Text. / N.N. Chan, P. Vallance, H.M. Colhoun // Diabetologia. 2000. - Vol. 43, №. 2.-P. 137-147.

110. Cohen, R.A. Dysfunction of vascular endothelium in diabetes mellitus Text. / R.A. Cohen // Circulation. 1993. - Vol. 87. - P. 67-76.

111. Diabetologia Text. / L. Cominocini [et al.]. 1995. - Vol. 38. № 9. -P. 1122-1125.

112. Diabetologia Text. / L. Cominocini [et al.]. 1996. - Vol. 39, № 10. -P. 1242.

113. Curtis, J. Preventing type 2 diabetes mellitus Text. / J. Curtis, C. Wilson // J. Am. Board. Fam. Pract. 2005. - Vol. 18, №. 1. - P. 37-43.

114. Diabetologia Text. / T. Pieber [et al.]. 2003. - V 7, № 2. - P. 25.и

115. Durrencton, P.N. New concepts of the pathogenesis of atherosclerosis in diabetes Text. / P.N. Durrencton // Medicographia. 1991. - V. 13, № 3. - P 46-48.

116. Effect of glomerular filtration rate and kidney size in insulindependent diabetics Text. / M.J. Wiseman [et al.] // N Engl J Med. 1985. - Vol. 312. - P. 617-621.

117. Effect of parameters of hemostasis, lipid gliclazide on thromboxane B2 peroxides and fluorescent IgG in type 2 diabetes mellitus Text. / C.M. Florkowski [et al.] // Diabetologia. 1988. - V. 31. - P. 490.

118. Effects of gliclazide on platelet reactivity and free radicals in type 2 diabetic patients: clinical assessment. Metabolism 1992 Text. / P.E. Jenings [et al.]//Clin Cardiol.-41.-V. 5, Suppl 1.-P.36-39.

119. Erikson, J. Abnormal insulin secretion and action in persons at risk for NIDDM // Perspectives of hypertinsulinemia (insulin resistance sindrom in NIDDM) Text. / J. Erikson // E. Standi MMV., Munchen. - 1990. - P. 21-31.

120. Ford, A. Metabolic syndrome Text. / A. Ford // Всемирные новости. 2002. - P. 12.

121. Furchgott, R.F. Endothelium-derived relaxing and contracting factors Text. / R.F. Furchgott, P.M. Vanhoutte // FASEB J. 1989. - V.3 - P. 20072018.

122. Gale, E. The myth of the metabolic syndrome Text. / E. Gale // Diabetes Care. 2005. - T. 48. - P. 1679-1683.

123. Gibbons, G. Vasculoprotective and Cardioprotective Mechanisms of Angiotensin-Convertasing Enzyme Inhibition: the homeostatic balance between angiotensin II and nitric oxide Text. / G.Gibbons // Clin Cardiol. -1997. V. 20, Suppl 2.-P. 18-25.

124. Insulin and blood pressure in the obesity Text. / J. P. Felber [et al.] // Diabetologia. 1995.-P. 1220-1228.

125. Intersalt Cooperative Research Group. Intersalt: an international study of electrolyte excretion and blood pressure. Results for 24 hour urinary sodium and potassium excretion Text. // BMJ. 1991. - Vol. 297. - P. 319-328.

126. Jennings, A.M. Symptomatic hypoglycemic agents Text. / A.M. Jennings, R.M. Wilson // Ward Diabetes Care. 1989. - V. - 12. -P. 201-208.

127. Jenssen, T. Features of endothelial dysfuntion in early diabetic nephropathy Text. / T. Jenssen, B. FeldtRasmusenc // Lancet. 1999. - P. 461-463.

128. Juhan-Vague, I. Involvment of the hemjstatic system in the insulin resistance syndrome. A study of 1500 patients with angina pectoris Text. / I. Juhan-Vague, S.G. Thompson, J. Jespercen // Involvment Arterioscl Thromb. -1993. -№ 13.-Р/ 1865-73.

129. Kannel, W. Fifty years of Framingham Study contributions to understanding hypertension Text. / W. Kannel // J Hum Hypertens. 2000. - V. 14. -№ 2. - P.83-90.

130. Kannel, W.B. Diabetes and cardiovascular risk factors: the Framing-ham Study Text. / W.B. Kannel, D.L. McGee // Circulation. 1979. - №. 59. - P. 8-13.

131. Knowler, W. Increased incidence of retinopathy in diabetics with elevated blood pressure Text. / W. Knowler, T. Bennett, E. Ballintine // N Engl J Med. 1989. - V. 302. - P. 903-908.

132. KofoedEnevoldsen, A. Declining incidence of persistent proteinuria in Type 1 diabetic patients in Denmark Text. / A. KofoedEnevoldsen, K. BorchJohnsen. Diabetes. - 1987. -№ 36. - P. 205-209.

133. Lean, M. E. Clinical handbook of weight management Text. / M. E. Lean // Martin Dunitz. 1998. - P. 113.

134. Activation of protein kinase С by elevation of glucose concentration; proposal for a mechanism in the developement of diabetic vascular complications Text. / T. Lee [et al.] // Proc Ntl Acad Sci. 1989. -№ 86. - P. 5141-5145.нч

135. Mortality from coronary heart disease in subject with type 2 diabetes and nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction Text. / S. Haffner [et al.] // N Engl J Med. 1998. - Suppl. 339. - P.229-234.

136. Palmer, K.J. Gliclazide in update on its pharmacological properties and therapeutic efficacy in non-insulin-dependent diabetes mellitus Text. / K.J. Palmer, R.N. Brogden // Drugs. 1993. - Vol. 46. - P. 92-125.

137. Pickup, J.C. Is Type II diabetes mellitus a disease of innate immune system? Text. / J.C. Pickup, M.A. Crook // Diabetologia. 1998. - Vol. 41. - P. 1241-1248.

138. Poston, L. Endothelium-mediated vascular function in insulin-dependent diabetes mellitus Text. / L. Poston, P. Taylor // Clin. Sci. 1995. -Vol. 88.-P. 245-255.

139. Postreceptor effects of sulfonylurea on skeletal muscle glycogen synthase activity in type II diabetic patients Text.: Diabetes / J.F. Bak [et al.]. 1989. -Vol. 38.-P. 1343-1350.

140. Pratt, R. Genomics and Hypertension. Concepts, Potential, and Oppor-tunitis Text. / R. Pratt, V. Dzau // Hypertension. 1999. Vol. 33, part II. -P. 238247.

141. Diabetologia Text. / S. Prescott [et al.]. 1997. - Vol. 40. - Suppl.2. -P. 111-112.

142. Diabetologia Text. / L. Poston. 1997. - Vol. 40. - Suppl.2. - P. 113-114.

143. Raskin, P. Blood glucose control and diabetic complications Text. / P. Raskin, J. Rosenstock // Ann. Intern. Med. 1986.- Vol. 105. - P. 25-63.

144. Rubany, G.M. The role of endothelium in cardiovascular homeostasis and diseases Text. / G.M. Rubany // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993. - Vol. 22, suppl. 4.-P. 1-14.

145. New Engl J Med Text. /H.B.Rubins [et al.]. 1999.-P. 341-410.

146. Russo, Hospital practice: Cardiac syndrome X: Overview Text. / Russo, J. C. Kaski. 2000. - P.2-10.

147. Schemer, G. Diabetes Research and Clinical Practice Text. / G. Scheiner, BoyerB.A. 2005.- P.14-21.

148. Sobrevia, L. Dysfunction of the endothelial nitric oxide signalling pathway in diabetes and hyperglycaemia Text. / L. Sobrevia, G.E. Mann // Exp. Physiol. 1997. - № 82. - P.423 - 452.

149. The pivotal role of endothelium in hypertension Text.: Medico-graphia / S. Taddei [et al.]. Issue. - 1999. - Vol. 59. - P. 21-29.

150. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 Text. // BMJ. 1998. - 317. - P. - 703-13.

151. Van Staa, T. Rates of hypoglycemia in users of sulfonylureas Text. / T. Van Staa, L. Abenhaa, J. Monette // J Clin Epidemiol.- 1997. -Vol.50. P. 735-741.

152. Vitamin С improves endothelium-dependent vasodilation in patients with insulin-dependent diabetes mellitus Text. / F.K. Timimi [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol.- 1998.-№31.-P. 552-557.

153. Weidmann, P.R. Diabet Care Text. / P.R. Weidmann, P. Ferrari. -1991.-Vol. 14.-P. 220-232.

154. Williamson, J.R. Basement membrane abnormalities in diabetes mellitus: relationship to clinical microangiopathy Text. / J.R. Williamson, R.G. Tilton, // Chang Diabetes Metabolism reviews. 1998. - Vol. 4. - P. 339-370.

155. Zang, S. L. Hyperflycemia induces insulin resistance on angiotensi-nogen gene expression in diabetic rat kidney proximal tubular cells Text. / S. L. Zang [et al.] // J Endocrinol. 2002. - Vol. 172. - P. 333-334.

156. Zavaroni, I. Changes in insulin and lipid metabolism in males with asymptomatic hyperuricemia Text. /1. Zavaroni, [et al.] // J Intern Med. 1993. -Vol. 234. - P. 24-30.