Автореферат и диссертация по медицине (14.00.44) на тему:Ингаляционный оксид азота при респираторном дистресс-синдроме, развившимся после операций с искусственным кровообращением

Косолапов Денис Александрович

Ингаляционный оксид азота при респираторном дистресс -синдроме, развившимся после операций с искусственным кровообращением

14.00.44 - Сердечно-сосудистая хирургия. 14.00.37 - Анестезиология и реаниматология.

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва - 2009

Работа выполнена в ФГУ «Научно-исследовательский институт трансплантологии и искусственных органов РОСМЕДТЕХНОЛОГИЙ»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук

Виталий Николаевич Попцов

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Моисей Львович Семеновский

Доктор медицинских наук

Геннадий Мартинович Галстян

Ведущее учреждение:

Научный центр сердечно - сосудистой хирургии имени А.Н. Бакулева РАМН

в 15 ч на заседании диссертационного совета Д.208.055.01. при ФГУ «Научно-исследовательский институт трансплантологии и искусственных органов РОСМЕДТЕХНОЛОГИЙ» По адресу: 123182, г. Москва, ул. Щукинская, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться, в библиотеке ФГУ «Научно-исследовательский институт трансплантологии и искусственных органов» Автореферат диссертации разослан «_»_2009 г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

Доктор медицинских наук, профессор Ольга Павловна Шевченко

Защита состоится «_»

2009 г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) остаётся одной из основных причин развития тяжёлой дыхательной недостаточности в раннем периоде после кардиохирургических операций, выполняемых в условиях искусственного кровообращения (ИК) [Asimakopoulos G. et al., 1999]. Летальность при ОРДС сохраняется высокой (более 50%), что требует совершенствования респираторных и нереспираторных методов его лечения, направленных на ограничение повреждения лёгочной ткани, коррекцию расстройств газообменной функции лёгких, лёгочной гемодинамики, нарушений насосной функции правого желудочка и др. [Adhikari N. et al. 2004, Gattinoni L. et al 2006]. В последние годы активно изучается эффективность различных методик проведения искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ), включая проведение манёвра мобилизации альвеол, поддержание оптимального уровня положительного давления в конце выдоха, ИВЛ в положении лёжа на животе, высокочастотную осцилляторную вентиляция, частичную жидкостную вентиляцию лёгких и др. [Ерёменко А. А. и соавт., 2000, Villar J. et al., 2006]. Накоплен определенный опыт успешного применения экзогенного сурфактанта-BL при ОРДС у взрослых [Баутин А. Е. и соавт., 2002, Козлов И. А., Попцов В. Н. 2005, Rosenberg О. А. et al. 2004]. Внедрение в клиническую практику ингаляционного оксида азота (hNO), как селективного вазодилататора малого круга, создало предпосылки для результативного лечения расстройств кровообращения малого круга, острой правожелудочковой недостаточности и нарушений оксигенирующей функции лёгких при ОРДС [Rossaint R. et al. 1995]. Не смотря на то, что многими исследователями иЖ) признаётся наиболее эффективным средством быстрой коррекции угрожающей жизни артериальной гипоксемии, единого мнения о целесообразности его применения у всех больных ОРДС до сих пор нет fAdhikary N. К. J. at al. 2007]. В определённой степени это связано с результатами проведенных многоцентровых исследований, показавших отсутствие снижения летальности у больных ОРДС, получавших терапию hNO [Dellinger R. P. et al. 1998, Lundin S. et al. 1999.]. В последнее время высказывается мнение о целесообразности продолжения исследований, направленных на выявление положительных и побочных эффектов иМО-терапии у отдельных категорий больных ОРДС, а также оценку эффективности сочетания иМО с другими методами улучшения оксигенирующей функции лёгких [Hemmila. М. R., Napolitano L. М. 2006, Fergusson N. D. 2007]. Гемодинамические и газообменные эффекты hNO исследованы у кардиохирургических больных при коррекции врождённой и приобретённой патологии сердца [Бокерия Л. А. и соавт. 2002, Попцов В. Н., 2004]. Отдельных исследований, посвящённых определению эффективности применения hNO при ОРДС, развившимся после операций с ИК, до сих пор нет. Начиная с 1996 г. в ФГУ НИИТиИО Росмедтехнологий терапия hNO применяется при лечении острых и хронических расстройств

кровообращения, сопровождающихся повышением тонуса сосудов малого круга [Шумаков В. И. и соавт. 2001]. Накоплен определённый опыт применения и>Ю в том числе и при лечении ОРДС, развившегося у больных, оперированных в условиях ИК. Исследование гемодинамических и газообменных эффектов иКО при различных вариантах течения ОРДС у данной категории больных представляется актуальным, что предопределило цель и задачи исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - выявление особенностей действия ингаляционного оксида азота, как селективного вазодилататора малого круга, при различном клиническом течении острого респираторного дистресс-синдрома, развившегося после операций с искусственным кровообращением.

Для реализации указанной цели решали следующие ЗАДАЧИ:

1. выявить гемодинамические и газообменные эффекты иМО при начальных клинических проявлениях ОРДС, развившегося после операций с ИК

2. установить дозозависимое влияние и!ЧО на гемодинамику малого круга и газообменную функцию легких при ОРДС

3. изучить эффективность применения иТМО при ОРДС, осложнившимся развитием тяжёлой острой правожелудочковой недостаточности

4. изучить эффективность применения иЖ> при ОРДС, осложнившимся развитием септического шока

5. изучить газообменные, гемодинамические и метаболические эффекты длительного применения иЫО при ОРДС

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые в российской клинической практике проведено комплексное исследование, направленное на изучение гемодинамического и газообменного действия иЖ) при ОРДС, развившегося после операций с ИК. Выявлено, что приблизительно у половины больных ОРДС снижение оксигенирующей функции лёгких развивается на фоне повышение тонуса сосудов малого круга, что создаёт предпосылки для эффективного применения терапии и!ЧО, как ингаляционным селективным лёгочным вазодилататором. Показано преимущество применения и!\Ю при ОРДС по сравнению с внутривенными вазодилататорами. Впервые исследованы дозо-зависимые эффекты иЫО при ОРДС, развившимся после операций с ИК, что позволяет оптимизировать терапию лечебным газом у данной категории больных и минимизировать нежелательные эффекты, связанные с возможным повышением уровня метгемоглобина крови и диоксида азота в дыхательной смеси. Продемонстрировано, что влияние на насосную функцию правого желудочка более выражено у больных ОРДС, осложнившимся острой правожелудочковой недостаточностью. Выявлено, что развитие септического шока при ОРДС приводит к усугублению расстройств лёгочного кровообращении, ухудшению оксигенирующей

функции и снижению эффективности иКО. Подробно изучено влияние длительного (более 10 суток) применения иЫО на гемодинамику малого круга, газообменную функцию лёгких, транспорт-потребление Ог и образование метгемоглобина крови. Показано, что ведущим фактором, негативно повлиявшим на результативность комплексного лечения ОРДС, включавшего применение и!\тО, явилась выраженность синдрома полиорганной недостаточности.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ Выявлено, что только у половины больных с ОРДС, развившимся после ИК, следует ожидать снижения давления лёгочной артерии, сопротивления сосудов малого круга, уменьшения внутрилёгочного шунтирования крови и улучшения артериальной оксигенации под влиянием иМО. Продемонстрировано отсутствие чёткой взаимосвязи между гемодинамическими и газообменными эффектами «N0 при ОРДС, развившимся после ИК. Определены минимальные эффективные концентрации иЫО, при которых происходит улучшение лёгочной гемодинамики и оксигенирующей функции лёгких при ОРДС. Показана целесообразность применения иЖ) с целью коррекции острой правожелудочковой недостаточности, осложнившей течение ОРДС. Продемонстрирована эффективность длительного применения иМЭ при ОРДС. Разработан протокол постепенного отлучения от иИО-терапии с целью предупреждения ухудшения лёгочной гемодинамики и артериальной оксигенации после прекращения использования ингаляционного вазодилататора при регрессе ОРДС. Выявлено негативное влияние тяжести полиорганной недостаточности на результативность терапии ОРДС, включавшей применение иКЮ. Отсутствие значимого улучшения лёгочной гемодинамики и артериальной оксигенации при применении иКО у половины больных ОРДС, развившимся после операций с ИК, обосновывает целесообразность исследования эффективности сочетания иМО с другими методами улучшения газообменной функции лёгких.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отделений реанимации и интенсивной терапии, сердечной хирургии и вспомогательного кровообращения, коронарной хирургии и трансплантации сердца, реконструктивной хирургии пороков сердца ФГУ НИИТиИО Росмедтехнологий.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 8 работ в отечественных изданиях, из них в центральной печати - 2.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ Основные положения диссертации обсуждались на:

• 5-ой ежегодной сессии Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева РАМН, 15 мая 2001 г.

• VII Всероссийском съезда сердечно-сосудистых хирургов. Москва 27-30 ноября 2001 г.

• IX Всероссийском съезда сердечно-сосудистых хирургов. Москва 18-21 ноября 2003 г.

• X съезде анестезиологов-реаниматологов России. Санкт-Петербург, 19-22 сентября 2006 г.

• XII Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов. Москва 28-31 октября 2006

• Всероссийском конгрессе "Современные достижения и будущее анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации", Москва, 25-27 октября 2007

• на межлабораторной клинической конференции ФГУ НИИ трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий 19 октября 2007

Объём и структура диссертации.

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, состоит из введения, 7-ми глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Библиографический указатель включает 136 литературный источник. В работе 31 таблица и 11 рисунков.

Диссертация выполнена в отделении реанимации и интенсивной терапии (руководитель - доктор медицинских наук Попцов В. Н.) при научном сотрудничестве с другими отделениями и лабораториями ФГУ НИИТиИО МЗ Росмедтехнологий.

КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включено 82 больных (59 мужчин и 23 женщин) ОРДС в возрасте от 32 до 73 (59±4) лет, которые в 2001-2007 г. г. обследовались и лечились в ГУ НИИТ и ИО МЗ РФ.

Распределение больных по характеру патологии сердца представлено в таблице 1. Хроническую недостаточность кровообращения (ХНК) диагностировали у 53 (65%) обследованных, в том числе ХНК I ст. по классификации И. Д. Стражеско и В. X. Василенко - у 12 ,11А - у 33, ИБ - у 8. Тяжесть состояния пациентов соответствовала П-1У (3,5±0,1) функциональному классу Нью-Йоркской классификации кардиологов. У 29 (35%) больного выявили лёгочную гипертензию (ЛГ).

Тяжесть предоперационного состояния пациентов соответствовала I-IV (2,9±0,05) функциональному классу по номенклатуре Нью-йоркской ассоциации кардиологов. Все больные были оперированы в условиях искусственного кровообращения. Характер оперативных вмешательств представлен в таблице 2. Продолжительность оперативных вмешательств составила 387±24 мин, искусственного кровообращения - 181±15 мин, ишемии миокарда - 99±8 мин.

Таблица. 1. Распределение больных ОРДС по характеру основной патологии (п=82).

Нозология Количество больных

п %

ИБС 40 49

ревматизм 14 15

сочетанная патология 11 14

инфекционный эндокардит 7 10

первичная дегенерация створок митрального клапана 3 4

аневризма восходящего отдела аорты 3 4

атеросклероз аортального клапана 2 2

дилатадионная кардиомиопатия 2 2

Таблица 2. Оперативные вмешательства, выполненные обследованным больным в условиях ИК (п=82).

Название операции Количество больных

протезирование клапанов сердца 23

прямая реваскуляризация миокарда 37

резекция аневризмы левого желудочка 3

сочетанные операции 14

протезирование восходящего отдела аорты клапансодержащим кондуитом 3

Ортотопическая трансплантация сердца 2

ОРДС диагностировали в соответствии с критериями, рекомендованными Американо-Европейской Согласительной Конференции по ОРДС (1994 г.): острое начало; двусторонние инфильтраты на рентгенограмме органов грудной клетки; Pa02/Fi02 менее 200 мм рт. ст.; отсутствие нескорригированной левожелудочковой недостаточности или заклинивающее давление лёгочной артерии (ЗДЛА) менее 18 мм рт. ст. [Bernard G. R. et al. 1994]. Рентгенологическое исследование грудной клетки и диагностическую фибробронхоскопию использовали с целью исключения других возможных причин ОДН. У 12 пациентов использовали компьютерную томографию органов грудной клетки для подтверждения

диагноза ОРДС. Для качественной оценки изменений лёгких (затемнение по типу "матового стекла"; консолидация; "сетчатая" картина) при ОРДС использовали принятую международную номенклатуру (Fleischner Society Nomenclature Committee, 1996).

В 50 (86,3%) наблюдениях развитие ОРДС было связано с интра- и постоперационными осложнениями. Ведущей причиной развития ОРДС у 16 (27,8%) пациентов явилась массивная интраоперационная кровопотеря с последующей гемотрансфузией, у 31 (53,4%) - длительное ИК, связанное с интраоперационными расстройствами кровообращения и/или продолжительным течением основного хирургического этапа, у 3 (5,2%) -сочетание перечисленных выше факторов, у 5 (8,6%) - гипотермическая остановка кровообращения в сочетании и без перечисленных выше факторов. В 5 наблюдениях (5,2%) ОРДС развился на фоне формально неосложнённого течения интраоперационного и раннего постоперационного периодов.

Изолированный ОРДС выявили у 5 (6%) больных. Как составная часть синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) ОРДС развился у 77 (94%) больных. Количество пораженных органов при СПОН на момент развития ОРДС составило 4,4±0,3 (Multiple Organ Failure Scoring System) [Marshall J.C. et al. 1995].

Тяжесть повреждения лёгких при ОРДС оценивали в баллах по шкале Murray J. F. и соавт. (Lung Injury Score, 1988 г.). Повреждение лёгких с тяжестью более 2,5 баллов соответствовало ОРДС. При расчёте тяжести повреждения лёгких учитывались значения показателей (прежде всего Pa02/Fi02), полученные в отсутствии подачи hNO (тест с отключением HNO).

Диагноз сепсиса и септического шока устанавливали в соответствии с критериями Согласительной конференции American College of Chest physicians и Society of Critical Care Medicine [Bone R. C. et al., 1992].

Диагноз синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) устанавливали при поражении 2 или более жизненно важных систем и органов организма (сердечно-сосудистая система, дыхательная система, почки, печень, центральная нервная система, свёртывающая система крови). Выраженность СПОН оценивали в баллах по шкале SOFA (The Sequential Organ Failure Assessment) [Ferreira F. L. et al., 2001].

Полуколичественное определение плазменной концентрации прокальцитонина использовали для подтверждения диагноза "сепсис".

Острую правожелудочковую недостаточность (ОПЖН) диагностировали по совокупности гемодинамических и эхокардиографических признаков. Гемодинамическими критериями ОПЖН считали: давление правого предсердия (ДПП)>14 мм рт. ст.; ДПП/ЗДЛА > 1,0; сердечный индекс (СИ) < 2,2 л/мин/м2 в отсутствии кардиотонической поддержки или СИ <2,5 л/мин/м2 несмотря на применение допамина и/или добутамина > 5 мкг/кг/мин и/или адреналина > 50 нг/кг/мин [Kopman Е. А., Fergusion Т. В., 1985]. Фракция изгнания правого желудочка (ФИПЖ) 2540%, измеренная с помощью термодилюционной волюмметрии ПЖ,

указывала на умеренное нарушение его насосной функции, ФИПЖ менее 25% - за выраженное нарушение. Эхокардиографическими признаками ОПЖН по данным трансторакального исследования считали: увеличение размера и/или объёма ПЖ, появление и/или увеличение степени регургитации на трикуспидальном клапане, нарушение локальной сократимости свободной стенки ПЖ.

Лёгочную гипертензию (ЛГ) определяли как повышение систолического давления лёгочной артерии (СДЛА) более 35 мм рт. ст., среднего давления лёгочной артерии (ДЛАср.) более 20 мм рт. ст., транспульмонального градиента более 10 мм рт. ст.

Методика проведения терапии hNO. Использовали N0, произведенный на Балашихинском кислородном заводе по технологии многократного разведения и титрования фирмы AGA (Швеция). Конечную концентрацию лечебного газа определяли по количеству его молекул, приходящихся на 1 ООО ООО молекул азота (parts per million, ppm). Подачу hNO осуществляли методом постоянной инсуфляции малого потока газа в магистраль вдоха дыхательного контура аппарата ИВЛ на расстоянии 60-80 см от Y-образного коннектора интубационной трубки. Для обеспечения малопоточной подачи hNO использовали систему Bedfont Nitric Oxide Inhaled Therapy Flow (Великобритания). Объемную скорость потока и NO устанавливали в соответствии с концентрацией, регистрируемой по показаниями МО-КОгМонитора NOxBOX Inhaled Nitric Oxide Therapy Monitor (Bedfont Scientific Corporation, Великобритания).

Эффективность HNO-терапии оценивали по изменению параметров системной и лёгочной гемодинамики; лёгочного и тканевого газообмена; объёмных характеристик правого и левого желудочков; показателей транспульмональной термодилюции; показателей кислотно-основного состояния. Параметры центральной гемодинамики (ЦГД) и газового состава крови определяли до и через 15-30 мин после начала подачи hNO при неменяющихся параметрах ИВЛ и дозировках инотропной и/или вазоактивной терапии. При ингаляции NO продолжительностью более 1-х суток, её эффективность оценивали по результатам ежедневного "теста с отключением", который включал в себя регистрацию параметров ЦГД и газового состава крови во время и через 15 мин после прекращения подачи hNO. "Тест с отключением" также осуществлялся на фоне неменяющихся параметров ИВЛ и дозировок инотропной и/или вазоактивной терапии.

Инвазивное измерение ЦГД использовали для оценки гемодинамических эффектов hNO. Регистрировали: среднее артериальное давление (АДср., мм рт. ст.); частоту сердечных сокращений (ЧСС, уд./мин); давление правого предсердия (ДПП, мм рт. ст.); среднее давление легочной артерии (ДЛА ср., мм рт. ст.); заклинивающее давление легочной артерии (ЗДЛА, мм рт. ст.). Сердечный выброс (СВ, л/мин) определяли методом болюсной или непрерывной термодилюции. Рассчитывали по общепринятым формулам: сердечный индекс (СИ, л/мин/м2), индексированный ударный объём (ИУО, мл/м2), индексированное общее лёгочное сосудистое

сопротивление (ИОЛСС, дин сек см"5 м2), индексированное общее периферическое сосудистое сопротивление (ИОПСС, дин сек см*5 м2), индекс ударной работы левого желудочка (ИУРЛЖ, г-м/м2/уд.), индекс ударной работы правого желудочка (ИУРЛЖ, г-м/м2/уд.).

Процентное снижение (Д, %) ДЛАср. на фоне подачи hNO рассчитывали по следующей формулу: (ДЛАср. без иМО - ДЛАср. на фоне hNO)/ДЛАср. без иЖ) х 100%; процентное снижение (Д, %) ИОЛСС на фоне подачи hNO - (ИОЛСС без иЮ - ИОЛСС на фоне иКО)/ИОЛСС без hNO х 100%; процентное увеличение (Д, %) СИ на фоне подачи hNO рассчитывали по следующей формулу: (СИ на фоне hNO - СИ без hNO)/ СИ без hNO х 100%.

Термодилюционную волюмметрию правого желудочка

осуществляли с помощью катетера лёгочной артерий с быстрым термистором (Swan-Ganz Continuous Cardiac Output/End Diastolic Volume Thermodilution Catheter CCOmbo CC0/Sv02/CEDV catheter 774HF75 Edwards Lifesciences, Irvine, CA, USA), установленным во внутреннюю ярёмную или подключичную вену. Рассчитывали индексированный конечно-диастолический объём правого желудочка (ИКДОПЖ, мл/м2), индексированный конечно-систолический объём правого желудочка (ИКСОПЖ, мл/м2), фракцию изгнания правого желудочка (ФИПЖ, %).

Показатели газового состава крови и кислотно-основного состояния определяли с помощью с помощью автоматических газоанализатора AVL или ABL 705 (Radiometer). Регистрировали следующие показатели: парциальное напряжение 02 в артериальной крови (Ра02, мм рт. ст.), парциальное напряжение 02 в смешанной венозной крови (Pv02) мм рт. ст.),- насыщение 02 артериальной крови (Sa02, %), насыщение 02 смешанной венозной крови (Sv02, %), парциальное напряжение С02 в артериальной крови (РаС02, мм рт. ст.). Также регистрировали содержание метгемоглобина крови (methHb, %) и концентрацию лактата крови (ммоль/л). Рассчитывали и анализировали: индекс оксигенации (Pa02/Fi02, мм рт. ст.); альвеолярно-артериальный градиент по 02 (А-а градиент 02, мм рг. ст.), содержание 02 в артериальной крови (Са02, мл/дл), содержание 02 в смешанной венозной крови (Cv02> мл/дл), артерио-венозную разницу по содержанию 02 (Ca-v02, мл/дл), индексированный транспорт 02 (ИТ02, мл/мин/м2), индексированное потребление 02 (ИП02, мл/мин/м2), внутрилёгочный шунт (Qs/Qt, %).

Процентное увеличение (Д, %) Pa02/Fi02 на фоне подачи иМО рассчитывали по следующей формулу: (Pa02/Fi02 на фоне hNO - Pa02/Fi02 без иЫО)/ Pa02/Fi02 без hNO х 100%. Увеличение Pa02/Fi02 более 20 % на фоне подачи hNO считали эффективным влиянием на артериальную оксигенацию.

Регистрировали следующие параметры ИВЛ: минутный объём дыхания (МОД, л/мин), дыхательный объём (ДО, мл), частоту дыханий (ЧД, 1/мин), максимальное давление в дыхательных путях (Р макс., см вод. ст.), давление инспираторной паузы (Р паузы, см вод. ст.), среднее давление в

дыхательных путях (Р ср., см вод. ст.), положительное давление в конце выдоха (ПДКВ, см вод. ст.). Значение динамического торакопульмонального комплайнса (Compl dyn, мл/см вод. ст.) считывалось с монитора аппарата ИВЛ (Drager Evita 4) или рассчитывалось по формуле: ДО/(Р макс.- ПДКВ).

Транспульмональную термодилюцию осуществляли с помощью аппарата PiCCO (PULSION Medical System, Германия). Термистор-содержащий катетер (4 F, Pulsiocath thermodilution catheter; Pulsion Medical Systems, Munich, Germany) устанавливали в левую или правую бедренную артерию. Усреднённое значение сердечного выброса, ударного объёма, глобального конечно-диастолического объёма определяли после 3-х кратного введения холодного изотонического раствора объёмом 15 мл через катетер, установленный в подключичную или внутренную ярёмную вену. С помощью аппарата PiCCO рассчитывали индексированный внутригрудной объём (ИВГО, мл/м2), индексированную внесосудистую воду лёгких (ИВСВЛ, мл/ м2), индекс проницаемости лёгочных сосудов (ИПЛС).

Эхокардиографическое исследование осуществляли на аппарате Agilent Technologies М2424А Ultrasound system датчиком 2,5 МГц в положении больного на спине. Использовались стандартные позиции из парастернального и апикального доступа. У всех больных проводилось измерение размеров камер сердца, скоростных характеристик трансклапанных пороков, степень клапанной регургитации. Оценивалась глобальная сократимость миокарда левого желудочка. Размер левого предсердия (ЛП, см), конечно-систолический размер ЛЖ (КСР ЛЖ, см), конечно-диастолический размер ЛЖ (КДР ЛЖ, см) определяли с помощью М-модального режима из парастернального доступа. Конечно-систолический объём ЛЖ (КСО ЛЖ, мл), конечно-диастолический объём ЛЖ (КДО ЛЖ, мл), ударный объём (УО, мл), фракцию изгнания ЛЖ (ФИ ЛЖ, %) рассчитывали по формуле Симпсона (Simpson).

Малообъёмный бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) осуществляли с помощью коронарографического катетера (Asahi Intecc Angiographic catheter 5 Fr Ж-35, дина 100 см), проведённый через аспирационный канал фибробронхоскопа в дистальные отделы трахеобронхиального дерева, аналогично методики проведения малообъёмного БАЛ с помощью защищенного катетера [Marin H. et al. 1995]. Катетер продвигали под визуальным контролем до упора. Вводили 20-30 мл стериального физиологического раствора с последующей аспирацией жидкости для иммунологического, бактериологического анализа и определения содержания белка жидкости БАЛ.

Методика определения цитокинов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа. Для определения концентрации цитокинов использовали наборы реагентов РгоСоп или "Цитокин" (Санкт-Петербург, Россия), предназначенные для количественного определения цитокинов в культуральных жидкостях, в сыворотке крови и плазме в интервале концентраций 20-1000 пг/мл. Концентрацию ИЛ-2 определяли только в культуральной жидкости. Использовали твердофазный иммуноферментный

метод с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента. При этом методе один тип антител мобилизовался на внутренних поверхностях ячеек планшетов для микротитрования. Другой тип поликлональных антител к молекулам цитокинов находился в наборе в виде раствора (только для ИЛ-2) или коньюгата с биоптином (для всех других цитокинов). Индикаторным компонентом являлся конъюгат пероксидазы хрена с антивидовыми поликлональными антителами (для ИЛ-2) или конъюгат пероксидазы хрена со стрептавидином, имеющим очень высокое сродство к биотину (для всех других цитокинов). После инкубаций и промывок в ячейки вносили конъюгат пероксидазы с или без стрептавидина, вновь инкубировали, промывали, вносили субстрат и измеряли активность связанной пероксидазы с использованием автоматического фотометра для микропланшетов при длине волны 450 или 492 нм, устанавливая нулевое поглощение по лунке со стандартом 0. При использовании фотометра с микропроцессором производили расчёт, вводя данные калибровочных растворов в процессор. В других случаях строили калибровочную кривую "оптическая плотность/концентрация", пользуясь данными по концентрациям, указанным для растворов стандартов. Измеренную концентрацию цитокинов выражали в пг/мл.

Статистическую обработку данных исследования выполняли с помощью коммерческих компьютерных программ (ВюБ1а1 версия 3.03, 81аЙ8Иса). Рассчитывали средние арифметические величины (М) и ошибки средних (ш). При оценке достоверности различий между массивами значений использовали ^критерий Стыодента. Для выяснения взаимосвязи между отдельными параметрами проводили корреляционно-регрессивный анализ. Рассчитывали парные коэффициенты линейной корреляции (г). Значение г=0,01-0,30 указывало на слабую корреляционную взаимосвязь, г=0,31-0,70 - умеренную, г=0,71-1,0 - сильную. Считали достаточной вероятность получения оценок более 95% (р<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Эффективность и1УО-терапии у больных с начальными клиническими проявлениями ОРДС, развившего после операций с

искусственным кровообращением

У 43 (52,4%) из 82 больных с начальными клиническими проявления ОРДС (Ра02ЯЭД2<200 мм рт. ст. при ЗДЛА<15 мм рт. ст.) ингаляция N0 в концентрации 5 ррт сопровождалась улучшением гемодинамики малого круга и артериальной оксигенации - прирост (Д) РаОг/ТЮг > 20%. Ингаляция N0 у этих пациентов на фоне неменяющихся дозировок кардиотонических и вазоактивных препаратов приводила к вазодилатации малого круга, которая проявилась снижением (р<0,05) ДЛАср. и ИОЛСС соответственно на 14,5% и 34,8% (табл. 3). Достоверные изменения АДср. и ИОПСС отсутствовали. Увеличение ИУО и СИ (р<0,05) при одновременном снижении ДНИ (р<0,05) и тенденции к повышению (р>0,05) ЗДЛА отражало улучшение насосной

функции правого желудочка и повышение общей производительности сердца. Изменения ИУРПЖ и ИУРЛЖ (р<0,05) были разнонаправленными. Таблица 3. Эффективное влияние и!ЧО (5 ррт) на параметры (М±т) лёгочной и системной гемодинамики при начальных клинических проявлениях ОРДС (п=43).

Показатель Этап исследования

до и>Ю на фоне подачи и"ЫО

АД ср., мм рт. ст. 74±3 75±5

ЧСС, уд./мин 96±3 95±4

ДПП, мм рт.ст. 11,3±0,4 9,8±0,4*

ДЛА ср., мм рт. ст. 26,2±0,4 22,4±0,6*

ЗДЛА, мм рт. ст. 12,6+0,8 13,2+0,6

СИ, л/мин/м2 2,54+0,02 2,63+0,04*

ИУО, мл/м2 26,4±0,3 27,7+0,4*

ИОЛСС, дин» сек«см"5«м2 428±32 279±25*

ИОПСС, дин»сек.см"5»м2 1975±67 1983+83

ИУРЛЖ, г-м/уд./м' 22,0±0,3 23,3±0,5*

ИУРПЖ, г-м/уд./м2 5,3±0,2 4,7±0,2*

Примечание: * - достоверность отличия (р<0,05) по сравнению с этапом "до «N0".

У 31 из 43 больных до развития ОРДС отсутствовала лёгочная гипертензия: ДЛАср. < 20 мм рт. ст., ИОЛСС < 250 дин»сек«см"5»м2. При ретроспективном анализе выявили, что развитие ОРДС у этих больных сопровождалось увеличением (р<0,05) уровня ДЛАср. и ИОЛСС по сравнению с периодом, предшествовавшим возникновению острой дыхательной недостаточности (рис. 1).

мм рт. ст. 28/

ДЛАср.

.5 2 ИОЛСС

ДИН«С»СМ «М

Примечания: А - до развития ОРДС; Б - на фоне клинического развития ОРДС; * - достоверность отличия (р<0,05)

Рис. 1. ДЛА и ИОЛСС до и на фоне клинического развития ОРДС у больных с первоначально эффективным влиянием и!ЧО на гемодинамику (п=31).

Корреляционный анализ у этих же больных показал наличие тесной взаимосвязи (г=0,74-0,77) между степенью снижения (Д, мм рт. ст.) ДЛА ср. и (Д, дин«сек«см'5»м2) ИОЛСС в ответ на ингаляцию иЖ) и величиной ДЛАср. и ИОЛСС перед началом его применения. Установленная закономерность позволяет утверждать, что повышение ДЛА и лёгочного сосудистого сопротивления, обусловленное увеличением тонуса лёгочных сосудов, является предиктором эффективности иЖ), как вазодилататора малого круга, на ранних стадиях ОРДС. Корреляционный анализ также выявил умеренную зави имость (г=0,56,1=4,3, р<0,05) прироста сердечного выброса (Д, л/мин/м2) от степени снижения ИОЛСС (Д, дин»сек«см'5.м2) на фоне иМ). У 8 (18,6%) из 43 пациентов с отчётливыми клиническим признаками острой правожелудочковой недостаточности улучшение гемодинамики малого круга под влиянием иЖ) сопровождалось приростом СИ более 0,2 л/мин/м2 (см. ниже).

Таблица 4. Влияние и!ЧО (5 ррт) на размеры и объёмные показатели (М±т) правого желудочка, левого желудочка и левого предсердия при

Показатель Этап исследования

до hNO hNO

термодилюционная волюметрия правого желудочка

ИУО, мл/м* 25,2+1,2 28,9±1,4*

ФИПЖ,% 22,6+1,3 27,9±1,6*

ИКСОПЖ, мл/м2 89±6 73±5*

ИКДОПЖ, мл/м" 121±10 101+8*

трансторакальная эхокардиография (4-х камерная позиция из апикального доступа, расчёт по формуле Simpson)

ФИЛЖ,% 48±4 50±4

УО, мл 50+2 59±3*

КСО, мл 58±3 60±3

КДО, мл 108±4 119+5*

трансторакальная эхокардиография (парастернальная позиция, длинная ось, М-модальный режим)

правый желудочек, см 2,9±0,1 2,5±0,1*

левое предсердие, см 4,2±0,2 4,4+0,2

КДР ЛЖ, см 5,4+0,1 5,8±0,2*

КСР ЛЖ, см 3,9+0,1 3,9+0,2

Примечание: * - достоверность отличия (р<0,05) по сравнению с этапом "до hNO".

У 14 больных с исходно значимым влиянием иШ на гемодинамику и оксигенирующую функцию лёгких при термодилюционной волюмметрии

выявили увеличение (р<0,05) ФИПЖ (на 23%) и ИУО (на 9%) при одновременном уменьшении (р<0,05) ИКСОПЖ (на 12,1%) и ИКДОПЖ (12,3%) (табл. 4). Размер правого желудочка по данным М-модального эхокардиографического исследования (р<0,05) уменьшился, что также указывало на улучшение насосной функции правого желудочка.

В отсутствии изменения ФИЛЖ, КСР ЛЖ и КСО ЛЖ увеличение (р<0,05) УО наступило на фоне повышения (р<0,05) КДР ЛЖ и КДО ЛЖ, что отражало увеличение притока крови к левому желудочка. При этом отметили тенденцию к увеличению размера левого предсердия.

Таблица 5. Эффективное влияние hNO (5 ppm) на газообмен, транспорт-потребление 02, кислотно-основное состояние и лактат крови (М±т) при начальных клинических проявлениях ОРДС (п=43).

показатель этап исследования

до uNO HNO

раС02, мм рт. ст. 33,4+1,0 32,6±0,9

Fi02 0,62±0,01 0,62±0,01

Pa02/Fi02, мм рт. ст. 123±11 166+14*

А-а градиент 02, мм рт. ст. 289±15 256+12*

Pv02, мм рт. ст. 27,6+0,6 32,6+0,6*

Sa02, % 93,6±0,6 96,9+0,7*

Sv02, % 58,4±1,2 63,9±1,3*

Sa-v 02, % 35,2+1,7 33,0+1,5

Qs/Q.,% 28,4±2,1 21,7±1,6*

Са02, мл/дл 12,13+0,16 12,83+0,17*

Cv02, мл/дл 7,83±0,12 8,21+0,14*

Ca-v02, мл/дл 4,37+0,17 4,67+0,18

ИТ02, мл/мин/м2 368±13 421+13*

ИП02, мл/мин/м2 132+7 153+6*

рНа 7,29±0,01 7,33±0,01*

ВЕа,ммоль/л -2,6±0,2 -0,8+0,3*

лактат крови, ммоль/л 4,2±0,4 3,1+0,4*

Примечание: * - достоверность отличия (р<0,05) по сравнению с этапом "до hNO".

У больных с эффективным влиянием ингаляции N0 на гемодинамику малого круга при начальных проявлениях ОРДС выявили улучшение оксигенирующей функции лёгких, на что указывало увеличение (р<0,05) Pa02/Fi02 на 35%, Sa02, Са02 и снижение (р<0,05) А-а градиента 02 на 11% (табл. 5). Улучшение артериальной оксигенации наступило на фоне уменьшения (р<0,05) внутрилёгочного шунтирования: Qs/Qt снизился на 23,6%. Повышение ИТ02 (р<0,05) явилось результатом комплексного

действия hNO на оксигенирующую функцию лёгких и насосную функцию сердца. Одновременно отметили увеличение (р<0,05) ИПОг- Увеличение (р<0,05) Pv02, Sv02, Cv02 указывало на улучшение оксигенации смешанной венозной крови. Достоверное влияние hNO на РаС02 отсутствовало. Улучшение артериальной оксигенации и увеличение транспорта 02 на фоне подачи иХО сопровождалось положительной динамикой (р<0,05) показателей кислотно-основного состояния (рНа, ВЕ) и снижением (р<0,05) уровня лактата крови (табл. 5).

Влияние uNO на биомеханические характеристики лёгких при ОРДС. При неизменных показателях ИВЛ (МОД, ДО, частота дыханий, 1:Е и продолжительность инспираторной паузы) hNO не вызвал изменения давления и аэродинамического сопротивления (R) дыхательных путей, а также динамического торако-пульмонального комплайнса (растяжимости) (табл. 6).

Таблица 6. Отсутствие влияния hNO (5 ppm) на показатели (М±ш) механики дыхания при при начальных клинических проявлениях

ОРДС (п=43).

без hNO сиШ

МОД, л/мин 13,9±0,6 13,9±0,6

ЧД, Шин 16,4±0,6 16,4±0,6

ДО, мл/кг 8,4±0,4 8,4±0,4

Р пик., см вод. ст. 26,7+0,7 26,8±0,6

Р плато,см вод. ст. 22,3+0,7 22,2±0,8

Р ср., см вод. ст. 12,5±0,5 12,5±0,5

ПДКВ,см вод. ст. 6,7±0,3 6,7±0,3

аэродинамическое сопротивление дыхательных путей, см вод. ст./л/с 11,3+0,4 11,2±0,5

динамическая торакопульмональная податливость, мл/см вод. ст. 42,1±5,6 42,2±5,7

Сравнение гемодинамических и газообменных эффектов и!ЧО и альпростадила (простагландина Е1) при ОРДС. Внутривенный вазодилататор альпростадил (простагландин Е1, ПГЕ1) используется для коррекции расстройств гемодинамики малого круга и правожелудочковой дисфункции при ОРДС [ЛаскгтагсЬег Р. е1 а1. 1989]. Сравнение гемодинамических и газообменных эффектов иЖ) (5 ррт) и простагландина Е1 ("Вазапростан", 10 нг/кг/мин) произвели у 10 больных с ОРДС, у которых уровень АДср. и ИОПСС превысил соответственно 75 мм рт. ст. и 2000 дин.сек«см"5«м2. Приблизительно одинаковая степень снижения ИОЛСС (на

22-24%) указывала на отсутствие различия в силе вазодилатирующего действия иМО и ПГЕ1 на малый круг при ОРДС. При этом сосудорасширяющий эффект hNO носил избирательный характер и в отличие от ПГЕ1 не сопровождался снижением ИОПСС и рефлекторным увеличением ЧСС. По сравнению с ПГЕ1 вазодилатация малого круга на фоне ингаляции hNO приводила к улучшению (р<0,05) оксигенирующей функции лёгких, снижению (р<0,05) внутрилёгочного шунтирования крови, увеличению (р<0,05) транспорта-потребления 02.

Влияние uNO на содержание внесосудистой воды лёгких, проницаемость лёгочных сосудов, уровень цитокинов и содержание белка в жидкости бронхоальвеолярного лаважа при начальных клинических проявлениях ОРДС. При транспульмональной термодилюции в течение 24 ч от начала применения hNO достоверного повышения количества внесосудистой воды лёгких и индекса проницаемости выявлено не было (табл. 7). Исследование состава жидкости бронхоальвеолярного лаважа до и через 24 ч после начала применения иМО не показало достоверного увеличения концентрации провоспалительных цитокинов и общего белка (табл. 8).

Таблица 7. Индекс внесосудистой воды лёгких и проницаемости лёгочных сосудов (М±ш) на фоне ингаляции NO в концентрации 5 ррт (п=14Ъ__i

показатель этапы исследования

до HNO после начала применения hNO

6ч 12 ч 18ч 24 ч

индекс внесосудистой воды лёгких,мл/кг 9,4±0,6 9,3±0,8 9,НО,7 9,4±0,6 9,5±0,3

индекс проницаемости лёгочных сосудов 3,3±0,3 3,5±0,4 3,4+0,3 3,6±0,3 3,6±0,2

Таблица 8. Содержание (М±т) цитокинов и белка в жидкости бронхоальвеолярного лаважа до и через 24 ч после начала применения HNO (5 ppm) (n=14).

показатель этапы исследования

до начала применения uNO через 24 ч после начала применения hNO

ИЛ lß, пг/мл 35±6 46±8

ИЛ6, пг/мл 108±15 125±19

ИЛ8, пг/мл 58±5 64±8

ФНО, пг/мл 13±3 16±4

ИФ, пг/мл 88±12 97±16

белок, мкг/мл 67±8 74±10

Отсроченное проявление эффективности иЖ) при ОРДС. У 8 (20,5%) из 39 больных, у которых отсутствовало эффективное влияние иМО на гемодинамику малого круга и оксигенирующую функцию лёгких при начальных клинических проявлениях ОРДС, оно проявилось на 3-6 (3,7±0,4) сутки заболевания, что совпало с повышением (р<0,05) ДЛА и ИОЛСС.

Дозозависимое действие иЖ) при ОРДС, развившимся после операций с искусственным кровообращением

Дозозависимое действие и1ЧО на гемодинамику. Ингаляция иЖ) в минимальной концентрации (2 ррт) не сопровождалась достоверным изменением показателей гемодинамики малого и большого круга кровообращения. Увеличение концентрации иЖ) до 5 ррш привело к снижению (р<0,05) ДЛАср. (на 8,9±2,9%), уменьшению (р<0,05) ИОЛСС (на 21,2±3,5%) и ДПП при одновременном увеличении ИУО, СИ и ИУРЛЖ. При дальнейшем повышении концентрации до 10-20 ррт не отметили усиление (р<0,05) вазодилатирующего действия иМО на малый круг по сравнению с концентрацией 5 ррт.(табл. 9). Достоверное дозозависимое влияние иМО на АДср., ЧСС и ИОПСС отсутствовало.

Таблица 9. Дозозависимое действие (M±m) uNO (п=19).

Этапы исследования

Показатель Концентрация hNO (ррт)

2 5 10 20

снижение (Д, %) ДЛАср. на фоне иМО 6,7+2,3 8,9±2,9 13,8±3,3 14,9±3,4

снижение (Д, %) ИОЛСС на фоне иКО 13,3+2,6 20,1 ±3,5 28,5±4,3 30,4±5,4

прирост (Д, %) Ра02/РЮ2 на фоне иЫО 23,8+4,5 26,9±4,4 30,9±5,1 32,5±5,4

Дозозависимое действие hNO на объёмные характеристики правого желудочка. При концентрации hNO 2 ррт достоверные изменения объёмных показателей правого желудочка отсутствовали. При повышении концентрации до 5 ррт отметили увеличение (р<0,05) ФИ ПЖ с 22,9+1,4% до 27,2+1,5% при одновременном уменьшении (р<0,05) ИКДОПЖ и ИКСОПЖ. Дальнейшее увеличение концентрации до 10-20 ррт не привело к усилению эффективности hNO.

Дозозависимое действие hNO на газообмен, транспорт-потребление О г. Исследование дозозависимых изменений газообменной функции лёгких продемонстрировало, что ингаляция hNO в минимально использованной концентрации 2 ррт сопровождалась увеличением (р<0,05) Pa02/Fi02, Sa02 и снижением (р<0,05) А-а градиента 02 и Qs/Qt. При

повышении концентрации до 5 ррт выявили также достоверное увеличение Pv02, Sv02, Ca02, Cv02, ИТ02 и ИП02 при отсутствие усиления влияния иЖ) на оксигенирующую функцию лёгких. Дальнейшее увеличение концентрации hNO до 10-20 ррт сопровождалось тенденцией к увеличению прироста (Д, %) Pa02/Fi02 на фоне подачи uNO.

Дозозависимое действие hNO на содержание метгемоглобина в крови и диоксида азота (N02) в дыхательной смеси. Ингаляция hNO в концентрациях 2-20 ррт не сопровождалась достоверным увеличением метгемоглобина по сравнению с периодом, предшествовавшим началу применения ингаляционного вазодилататора. При неизменном уровне Fi02 (0,62+0,03) повышение (р<0,05) содержания N02 выявили при концентрациях hNO 20 ррт по сравнению с этапом, предшествовавшим применению ингаляционного вазодилататора. При концентрациях 20 ррт содержание N02 в дыхательной смеси также было выше, чем при 2 ррт иЫО.

Эффективность и1ЧО-терапии при ОРДС, осложнившимся острой правожелудочковой недостаточностью

У 8 (18,6%) из 43 пациентов начало ОРДС характеризовалось выраженными расстройствами гемодинамики малого круга (повышение (р<0,05) ДЛАср. (на 34%) и ИОЛСС (на 89%)) и развитием острой правожелудочковой недостаточности (ОПЖН): повышение (р<0,05) ДПП (на 55%), увеличение (р<0,05) соотношения ДПП/ЗДЛА (с 0,82±0,07 с до 1,12±0,09), снижение (р<0,05) ИУО (на 34%) и СИ (на 14%), увеличение (р<0,05) КДОПЖ (на 50%) и КСО ПЖ (на 88%) при одновременном снижении (р<0,05) ФИ ПЖ. (с 28,9±2,7% до 13,5±2Д%) и ИУРПЖ (на 22%). Развитие ОПЖН потребовало усиления (р<0,05) кардиотонической терапии допамином, добутамином и адреналином, дозировки которых возросли соответственно на 97%, 167% и 216%. Прогрессирование ОРДС у этих пациентов сопровождалось не только грубыми расстройствами лёгочной гемодинамики и острой правожелудочковой недостаточностью, но и выраженным нарушением оксигенирующей функции лёгких (уменьшение (р<0,05) Pa02/Fi02 (на 72%)), которое наступило на фоне увеличения (р<0,05) А-а градиента 02 (на 120%), нарушения вентиляционно-перфузионного отношения (повышение (р<0,05) VQI с 23±2% до 37±5%) вследствие увеличения (р<0,05) внутрилёгочного шунтирования крови (с 16±4% до 38±4%).

Через 1 ч после начала применения hNO в средней концентрации 19,5±0,8 ррт выявили улучшение лёгочной гемодинамики, сопровождавшееся уменьшением (р<0,05) ДЛАср. (на 16%) и ИОЛСС (на 34%). Регресс лёгочной гипертензии под влиянием hNO способствовал коррекции острой правожелудочковой недостаточности, что проявилось уменьшением (р<0,05) ДПП (на 16%) и увеличением (р<0,05) ИУО и СИ. При этом прирост СИ под влиянием ингаляционного вазодилататора составил более 0,2 л/мин/м2. При термодилюционной волюмметрии выявили

уменьшение ИКСОПЖ (на 26%) и ИКДОПЖ (на 20%) при одновременном увеличении ФИ ПЖ (с 13,5±2,1% до 20,7±2,8%).

Одновременно с улучшением лёгочной и системной гемодинамики на фоне применения иЖ) улучшились показатели газового состава крови. Значимо увеличилось (р<0,05) Pa02/Fi02 (на 94%), возрос (р<0,05) уровень Sa02 с 88,2±1,4% до 96,9±0,7%. Улучшение оксигенирующей функции лёгких явилось результатом уменьшения (р<0,05) внутрилёгочного шунтирования крови (с 37±5% до 22±5%) и коррекции нарушений вентиляционно-перфузионного отношения (уменьшение VQI с 37±5% до 24±4%). Одновременно с увеличением артериальной оксигенации выявили повышение (р<0,05) оксигенации смешанной венозной крови и насыщения её кислородом. Увеличение (р<0,05) содержания 02 в артериальной крови и сердечного выброса вызвало увеличение транспорта 02. Через 1 ч после начала применения hNO наметилась тенденция к повышению рНа, ВЕа и снижению уровня лактата крови.

Эффективность иТЧО-терапии при ОРДС, осложнившимся развитием

септического шока

У 16 (33,3%) из 48 больных, получавших терапию hNO, на 5,7+1,6 сутки от начала ОРДС развился септический шок (СШ), для лечения которого потребовалось применение вазопрессорной терапии норадреналином (237±29 нг/кг/мин) или мезатона (967±79 нг/кг/мин). Развитие СШ сопровождалось разнонаправленными изменениями сосудистого тонуса.

Таблица 10. Показатели (М±т) гемодинамики, лёгочного газообмена, транспульмоиальной термодилюции и кислотно-основного состояния до и на фоне септического шока, развившегося у больных ОРДС (в отсутствии подачи hNO) (п=16).

Показатель Этапы исследования

до СШ во время СШ

АД ср., мм рт. ст. 76+3 62±5*

ИОПСС, дин с см"5 м2 1924±56 1395±128*

ДЛАср., мм рт. ст. 27,1±2,2 34,0±2,5*

ИОЛСС, дин с см"5 м2 321±32 506±63*

Pa02/Fi02, мм рт. ст. 154±12 117±10*

Qs/Qt, % 28±2 37±4*

ИВСВЛ,мл/кг 9+2 15+2*

ИПЛС 2,1±0,3 3,2±0,4*

рНа 7,46+0,04 7,29±0,09*

ВЕа, ммоль/л 2,9±0,7 -6,8±1,4*

лактат, ммоль/л 1,9±0,4 6,7+2,5*

Примечание: * - достоверность отличия (р<0,05), СШ - септический шок

На фоне артериальной гипотензии, обусловленной снижением периферического сосудистого сопротивления, отметили повышение (р<0,05) ДЛАср. и ИОЛСС (в отсутствии подачи hNO) по сравнению с периодом, предшествовавшим развитию СШ (табл. 10). Одновременно с этими изменениями гемодинамики выявили уменьшение (р<0,05) Pa02/Fi02 и увеличение (р<0,05) Qs/Qt- Ухудшение оксигенирующей функции лёгких совпало с увеличение (р<0,05) внесосудистой жидкости лёгких и повышением (р<0,05) проницаемости лёгочных сосудов (ИПЛС). Нарушениям гемодинамики и лёгочного газообмена сопутствовали (р<0,05) метаболические расстройства.

У 4 больных ОРДС дальнейшее прогрессирование СШ привело к развитию неконтролируемой артериальной гипоксемии (Pa02/Fi02 46±4 мм рт. ст., Sa02 84±3), не смотря на ИВЛ с Fi02 1,0 и ПДКВ 12±1 см вод. ст. и применения hNO в концентрации 80 ррт.

Тесгы с отключением показали, что действие hNO в той же концентрации (5 ррт), что и до развития СШ, сопровождалось снижением его влияния на ИОЛСС (Д, дин с см'5 м2) и Pa02/Fi02 (Д, мм рт. ст.) (табл. 11). Увеличение концентрации с 5 ррт до 10-20 ррт не привело к восстановлению прежней эффективности действия и>Ю на сопротивление сосудов малого круга и артериальную оксигенацию.

Таблица 11. Эффективность и1ЧО-терапии при ОРДС до и на фоне септического шока: результаты тестов с отключением (М±т) (п=1б).

Параметр Этапы исследования

до СШ на фоне септического шока

hNO, ррт 5 5 10 20

А ИОЛСС, дин с см"5 м2 156±20 65+14* 79±17* 92±25*

Д Pa02/Fi02, мм рт. ст. 67±10 24±8* 29±11* 34±14*

Примечание: * - достоверность отличия (р<0,05) по сравнению с этапом "5 ррт иКО до СШ".

Длительная терапия и!ЧО при ОРДС, развившимся после операций с ИК

В 15 (31,3%) из 48 наблюдений продолжительность применения лечебного газа составила более 11 суток (14,3 ±1,9 суток), что позволило проанализировать гемодинамические и газообменные эффекты длительного применения иЖ) при ОРДС.

Начиная с 1-х суток и далее на протяжении 7-9 суток применения ингаляция иИО в концентрации 5-20 (8,9±1,2) ррт вызывала отчётливую вазодилатацию малого круга, которая по результатам ежедневных "тестов с отключением" проявилась уменьшением (р<0,05) ДЛАср. (на 9-19%) и ИОЛСС (на 21-46%). Абсолютное и относительное (Д, %) снижение (р<0,05) эффективности влияния ШО на ДЛАср. и ИОЛСС выявили на поздних

этапах наблюдения - соответственно на 11 и на 9-11 сутки. В первые 3 суток применение и!"Ю сопровождалась увеличением (р<0,05) СИ, ИУО на 9-12%, что в отсутствии влияния на ИОПСС способствовало повышению (р<0,05) АДср. на 5-8%. Снижение (р<0,05) ДПП отметили только в 1-е сутки наблюдения.

Таблица 12. Эффективность влияния hNO на ДЛАср. и ИОЛСС: результаты тестов с отключением hNO (M±m) (n=15).

Этапы исследования

Показатель HNO-терапия, сутки

1 3 5 7 9 11

снижение ДЛАср.

на фоне hNO, (А, %) 15,4+2,3 16,8+2,2 16,5+3,0 19,1 ±2,7 11,3+1,8 9,5+2,3*

снижение ИОЛСС

на фоне uNO, (Д,%) 41,6+5,4 38,6+5,1 37,4±4,5 36,3±6,3 22,4+4,7* 20,7+5,1 *

Примечание: * - достоверность отличия (р<0,05) по сравнению с этапом "1-е

сутки".

Термдшпоционная волюметрия правого желудочка показала, что в 1-3 сутки ОРДС применение hNO сопровождалось снижением (р<0,05) ИКДОПЖ (на 13%), ИКСОПЖ (29-31%) при одновременном увеличении (р<0,05) ФИПЖ (табл. 12). В дальнейшем достоверного влияния hNO на объёмные характеристики ПЖ выявлено не было.

У обследованных больных hNO на протяжении 9 суток наблюдения способствовал улучшению оксигенирующей функции лёгких, что проявилось увеличением (р<0,05) Pa02/Fi02 (на 24-48%), Sa02 и Са02 при одновременном уменьшении (р<0,05) А-а градиента (табл. 23). Наибольшее (р<0,05) по сравнению с начальным этапом наблюдения ("1 сутки") увеличение Pa02/Fi02 на фоне применения hNO выявили на 3 сутки (табл. 13). Улучшение артериальной оксигенации наступило на фоне уменьшения (р<0,05) Qs/Qt (на 15-31%). Наибольшее (р<0,05) влияние на QJQt ингаляция лечебного газа проявилось на 3-6 сутки. Ингаляция лечебного газа сопровождалась увеличением (р<0,05) Pv02 и Cv02 только в 1-3 сутки. На 11 сутки применения достоверного влияния иМО на артериальную оксигенацию не выявили, что совпало с увеличением (р<0,05) базального (в отсутствии hNO) уровня Pa02/Fi02 по сравнению с 1-ми сутками. Последнее указывало на улучшение оксигенирующей функции и регресс ОРДС.

Использование иЖ) на протяжении 9 суток сопровождалось средним увеличением (р<0,05) ИТ02 на 11,5-16,3% (табл. 13). Если в первые 4 суток повышение ИТ02 явилось результатом сочетанного действия hNO на Са02 и СИ, в последующие сутки - только увеличения Са02. На 11 сутки терапии достоверного влияния hNO на транспорт 02 не зарегистрировали.

Таблица 13. Эффективность влияния иРЮ на PaOj/FiCh, QJQt и транспорт О2 (М±т): результаты тестов с отключением hNO (п=15).

Показатель Этапы исследования

nNO-терапия, сутки

1 3 5 7 9 11

увеличение Pa02/Fi02 на фоне hNO, (Д, %) 24,4±5,б 48,4±6,0* 34,8±7,1 27,6+4,0 22,2±6,9 10,3±6,2*

снижение Qs/Qt на фоне HNO, (А, %) 21,9±3,2 28,9±4,3* 29,5±3,7* 25,6±2,3 17,8±3,8 10,2±4,6*

увеличение ИТ02 на фоне hNO, (Д,%) 14,1+2,7 16,3±3,4 13,8±3,7 13,1±3,5 11,5+2,9 4,3±2,1*

Примечание: * - достоверность отличия (р<0,05) по сравнению с этапом "1-е сутки".

Ежедневное исследование с помощью транспульмональной термодилюции показало, что в отсутствии достоверного изменения внутригрудного и глобального конечно-диастолического объёмов на 11 сутки проведения iiNO-терапии величина внесосудистой воды лёгких и проницаемости лёгочных сосудов снизилась (табл. 14.), что совпало с (р<0,05) увеличением PaC^/FiCb (без hNO и на фоне подачи иКО), торакопульмональной податливости и снижением степени повреждения лёгких при ОРДС (шкала Murray J. F. и соавт.).

Таблица 14. Параметры транспульмональной термодилюции (М±т) при длительной иГЧО-терапии у больных ОРДС (п=12).

Показатель Этапы исследования

иЫО-терапия, сутки

1 3 5 7 9 11

ИВГОК, мл/м" 882±33 870±39 855±32 840±28 848±35 869±27

ИГКДО, мл/м" 706±29 697+33 684±27 672+22 679±26 695±20

ИВСВЛ, мл/кг 10±2 12±3 11±2 9±3 8±2 6+3

ИВСВЛ/ИГКДО, х 10"3 1,4±0,3 1,7+0,4 1,5±0,4 1,3+0.3 1,1±0,4 0,8±0,3

ИПЛС 3,1+0,4 3,0+0,3 2,9±0,5 2,7±0,4 2,4±0,5 1,9±0,3*

Примечание: * - достоверность отличия (р<0,05) по сравнению с этапом "1 сутки"; ИВОК - индекс внутригрудного объёма крови; ИГКДО - индексированный глобальный копечно-диастолический объём; ИВСВЛ - индекс внесосудистой воды лёгких; ИПЛС -индекс проницаемости лёгочных сосудов.

При анализе выявили умеренную отрицательную линейную корреляционную зависимость прироста (А, мм рт. ст.) Ра02/РЮ2 от уровня внесосудистой воды лёгких (ИВСВЛ) (г=-0,61, р=0,012) и индекса проницаемости лёгочных сосудов (ИППЛ) (г=-0,54, р=0,036) (рис. 2.).

Pa02/Fi02 (А, мм рт. ст.) ИПЛС r= - 0,54, p=0,036, t=-2,33

Pa02/Fi02 (А, мм рт. ст.)

Рис. 2. Зависимость увеличения Pa02flFi02 (А, мм рт. ст.) на фоне подачи hNO от уровня ИВСВЛ и ИПЛС при ОРДС (линейная корреляция).

Улучшение артериальной оксигенации позволило снизить (р<0,05) уровень ПДКВ к концу первых суток применения hNO, a Fi02 - с 3-х суток (табл. 15.). Достоверное увеличение торакопульмональной податливости и уменьшение тяжести повреждения лёгких (по шкале Murray J. F. и соавт.) выявили на 9 сутки от начала применения иЖ), что указывало на регресс ОРДС.

Таблица 15. Динамика изменений торако-пульмонального комплайнса и тяжести повреждения лёгких при длительной и1ЧО-терапни у больных ОРДС (п=15).__

Этапы исследования

Показатель ДО иМО-терапия, сутки

HNO 1 2 3 5 7 9 11

fío2 0,67 0,62 0,61 0,58 0,57 0,52 0,53 0,51

±0,04 ±0,03 ±0,04 ±0,02* +0,04* ±0,04* ±0,04* ±0,03*

пдкв, 8,9 7,7 7,2 7,1 6,7 6,2 5,5 5,3

мм рт. ст. ±0,3 ±0,5* ±0,4* ±0,5* ±0,7* ±0,4* ±0,2* ±0,3*

торакопульмо-нальная 39,6 38,3 38,9 39,4 45,5 48,9 52,2 55,2

податливость, ±3,3 ±5,3 ±4,7 ±4,9 ±3,8 +4,5 ±4,2* ±4,0*

мл/см вод. ст

тяжесть

повреждения лёгких (шкала Murray), балл 2,59 2,61 2,61 2,62 2,56 2,46 2,17 1,92

±0,12 ±0,16 ±0,14 ±0,17 ±0,13 ±0,16 ±0,14* ±0,11*

Примечание: * - достоверность отличия (р<0,05) по сравнению с этапом "до hNO".

Сравнительный анализ показал, что ведущим фактором, негативно повлиявшим на результативность лечения ОРДС, включавшего применение иМО, явилась выраженность синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) (табл. 16.). Достоверно более высокие значения мочевины, креатинина, общего билирубина, более выраженные нарушения гемостаза и более высокий балл по шкале SOFA выявлен в группе умерших больных. У этих же больных зарегистрирована более высокая (р<0,05) частота возникновения септического шока и развития на его фоне неконтролируемой гипоксемии. По другим показателям достоверного различия выявлено не было. Продолжительность hNO у выживших пациентов составила 9,4±1,6 суток, ИВЛ -13,9+1,9 суток, реанимационного периода -16,9+1,7 суток.

Таким образом, терапия ингаляционным оксидом азота является высоко эффективным методом коррекции расстройств гемодинамики малого круга, насосной функции правого желудочка и артериальной оксигенации приблизительно у половины больных ОРДС. Требуется продолжение исследований, направленных на определение эффективности сочетанных методов улучшения газообменной функции лёгких при ОРДС и повышение результативности лечения полиорганной недостаточности у данной категории больных.

Таблица 16. Сравнительный анализ между выжившими и умершими пациентами, получавших терапию и1ЧО при ОРДС.

Показатель Выжившие Умершие

кол-во, п % 22 45,8 26 54,2

Возраст, лет 51+3 59±5

Развитие ОРДС, п/о сутки 2,3+1,4 2,7±0,8

ДПП (max), мм рт. ст. ДЛАср. (max), мм рт. ст. ИОЛСС (max), дин с см'5 м2 14+2 32±3 469+61 17±2 38±4 514+75

PaCh/FiOi (min), мм рт. ст. FÍO2 (max) Qs/Qt (max), % Compl dyn (min), мл/см вод. ст. ПДКВ (max), см вод. ст. ИВСВЛ (max) ИПЛС (max) шкала Muray (max), балл 137±8 0,65±0,3 31+3 43 ±6 9+1 11+2 2,7±0,5 2,67±0,13 121+12 0,77±0,5 38+4 34+5 12+4 14±3 3,1 ±0,3 2,78±0,11

Неконтролируемая гипоксемия (Sa02 < 88%npHFi02 1,0), n 0 4

Эффективность iiNO-терапии

наибольшее снижение (Д, дин с см"5 м2) ИОЛСС на фоне подачи иЖ) 176+19 164+24

наибольший прирост (Д, мм рт. ст.) Pa02/Fi02 на фоне подачи hNO 75±13 62±10

спон п % 20 90,9 25 96,1

Выраженность СПОН мочевина (max), ммоль/л креатинин крови (max), ммоль/л о. билирубин (max), ммоль/л тромбоциты (min), х 109/л шкала SOFA (max), балл 23±2 163+12 61+9 92113 6,4±0,5 32+4* 286±27* 107±15* 64±7* 12,7±0,9*

септический шок п % 1 4,5 15 58*

Примечание: * - достоверность отличий (р<0,05), min - наименьшее значение, max -наибольшее значение.

ВЫВОДЫ

1. У 52,4% больных начальные клинические проявления острого респираторного дистресс-синдрома, развившегося после операций с искусственным кровообращением, сопровождаются повышением давления лёгочной артерии и лёгочного сосудистого сопротивления, что создает предпосылки для эффективной коррекции расстройств гемодинамики малого круга и оксигенирующей функции лёгких с помощью ингаляционного оксида азота. Селективное снижение давления лёгочной артерии на 15% и общего лёгочного сосудистого сопротивления на 34% на фоне подачи ингаляционного оксида азота приводит к увеличению Ра02/К02 на 35% и уменьшению внутрилёгочного шунтирования крови на 15%.

2. Инсуффляция ингаляционного оксида азота в концентрации 5 ррш является эффективной лечебной мерой улучшения гемодинамики малого круга и оксигенирующей функции лёгких при остром респираторном дистресс-синдроме, развившимся после операций с искусственным кровообращением. Применение ингаляционного оксида азота в концентрации 5 ррш не вызывает существенного увеличения концентрации диоксида азота в дыхательной смеси и повышения содержания метгемоглобина.

3. Более значимое влияние ингаляционного оксида азота на насосную функцию правого желудочка и системную гемодинамику у больных с острым респираторным дистресс-синдромом проявляется при острой правожелудочковой недостаточности, развивающейся на фоне повышения сопротивления лёгочных сосудов. В данной клинической ситуации вазодилатация малого круга под влиянием ингаляционного оксида азота способствует одновременному уменьшению давления правого предсердия, объёмных характеристик правого желудочка, увеличению его фракции изгнания, приросту ударного объёма сердца (на 24%) и улучшению оксигенирующей функции лёгких.

4. Развитие септического шока у больных с острым респираторным дистресс-синдромом сопровождается снижением эффективности воздействия ингаляционного оксида азота на сосуды малого круга и оксигенирующую функцию лёгких, происходящим на фоне повышения накопления внесосудистой воды в лёгких и увеличения проницаемости лёгочных сосудов.

5. Длительность применения ингаляционного оксида азота при остром респираторном дистресс-синдроме, развившимся после операций с искусственным кровообращением, определяется продолжительностью расстройств гемодинамики малого круга и оксигенирующей функции лёгких. Факторами, негативно повлиявшими на результативность лечения острого респираторного дистресс-синдрома (летальность 54,2%), включавшего применение ингаляционного оксида азота, являлись выраженность синдрома полиорганной недостаточности

(12,7±0,9 балла по шкале SOFA) и высокая частота развития септического шока (58%) у умерших больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При развитии начальных клинических проявлений острого респираторного дистресс-синдрома необходимо провести тест с ингаляционным оксидом азота с целью определения его влияния на гемодинамику малого круга и оксигенирующую функцию лёгких.

2. При наличии инвазивного мониторинга гемодинамики эффективность применения ингаляционного оксида азота при остром респираторном дистресс-синдроме, развившегося после операций с искусственным кровообращением, следует оценивать по снижению давления правого предсердия, давления лёгочной артерии, расчётного значения общего лёгочного сосудистого сопротивления, по динамике изменений сердечного выброса и объёмных показателей правого желудочка (термодилюционная волюмметрия правого желудочка), а также по степени прироста Ра02 (или РаОг/ТЮг), Sa02 и уменьшению внутрилёгочного шунтирования крови (Qs/Qt).

3. В отсутствии инвазивного мониторинга гемодинамики малого круга на эффективность применения ингаляционного оксида азота при остром респираторном дистресс-сидроме указывает снижение центрального венозного давления, повышение АД при одновременном увеличении Ра02 (или Pa02/Fi02), Sa02, Pv02, Sv02.

4. Эффективной следует считать терапию ингаляционным оксидом азота при остром респираторном дистресс-синдроме в том случае, если прирост Pa02/Fi02 превышает 15%.

5. При проведении терапии необходимо использовать минимальную эффективную концентрацию ингаляционного оксида азота с целью уменьшения возникновения побочных эффектов (чрезмерное повышение N02 в дыхательной смеси, уровня метгемоглобина и повреждающего действия на лёгочную паренхиму).

6. При осуществлении терапии ингаляционным оксидом азота необходимо контролировать содержание N02 в дыхательной смеси и уровня метгемоглобина. При их повышении целесообразно уменьшить концентрацию hNO. В случае развития выраженной метгемоглобинемии (более 5%) использование ингаляционного оксида азота ■ прекращается и производится внутривенное введение метиленового синего (1-2 мг/кг) в течение 15 мин.

7. Эффективность длительной терапии ингаляционным оксидом азота оценивается во время ежедневного теста с её отключением в течение 10-30 мин.

8. Показанием для полного прекращения применения ингаляционного оксида азота при остром респираторном дистресс-синдроме является

стойкий регресс нарушений гемодинамики малого круга и оксигенирующей функции лёгких (РаОгЯЧОг более 250 мм рт. ст.).

9. С целью профилактики развития "синдрома отмены" полное прекращение использования ингаляционного оксида азота следует производить постепенно, ступенчато снижая его концентрацию и ориентируясь на показатели гемодинамики и газового состава артериальной крови.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Козлов И. А., Попцов В.Н., Алфёров А. В., Косолапов Д. А. Комбинированное использование ингаляционного оксида азота (hNO) и экзогенного сурфактанта при острой дыхательной недостаточности после операций с искусственным кровообращением (ИК). //Материалы докладов Пятой ежегодной сессии Научного центра сердечнососудистой хирургии им. А. Н. Бакулева РАМН, Москва, 13-15 мая 2001.-С. 115.

2. Шумаков В. И., Козлов И. А., Попцов В. Н., Алфёров А. В., Косолапов Д. А., Баландюк А. Е. Комбинированное назначение сурфактанта-BL и ингаляционного оксида азота при остром повреждении лёгких после операций с искусственным кровообращением. //Актуальные вопросы оказания анестезиологической и реаниматологической помощи. Выпуск 5.//Отечественные препараты лёгочного сурфактанта. Сурфактант-терапия респираторного дистресс-синдрома новорожденных и взрослых. - С-Пб.: ООО "Ритм", 2001.-Стр. 87-91.

3. Попцов В. Н., Баландюк А. Е., Алфёров А. В., Косолапов Д. А. Синергическое действие ингаляционного оксида азота и экзогенного сурфактанта на артериальную оксигенацию при респираторном дистресс-синдроме у кардиохирургических больных. //Материалы докладов 7-го Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. Москва 27-30 ноября 2001 г. - С. 196.

4. Козлов И.А., Попцов В. Н., Алферов А. В., Баландюк A.B., Косолапов Д. А. Современные аспекты интенсивной терапии при операциях с искусственным кровообращением (ИК). //Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2003. - т.4. - № 11. - С. 265.

5. Попцов В. Н., Косолапов Д. А., Мошков А. С., Ухренков С. Г. Сочетанное ингаляционное применение оксида азота и перфторана при остром респираторном дистресс-синдроме. Материалы X съезда анестезиологов-реаниматологов России. Санкт-Петербург, 19-22 сентября 2006 г. С. 252.

6. Попцов В. Н., Косолапов Д. А., Мошков А. С., Ухренков С. Г. Сочетанное ингаляционное применение оксида азота и перфторана при остром респираторном дистресс-синдроме, развившимся у кардиохирургических больных. //Материалы XII Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов, 2006. С. 189.

7. Шумаков В. И., Попцов В. Н., Косолапой Д. А.. Воронина О. В., Морозюк Е. В. Коррекция нарушений NO-зависимой дилатации сосудов малого круга при остром респираторном дистресс-синдроме у кардиохирургических больных. //Вестник Российской АМН 2006, №11, С. 5-8.

8. Попцов В. Н., Косолапой Д. А., Морозюк Е. В., Мошков А. С., Ухренков С. Г. Влияние положительного давления в конце выдоха на эффективность терапии ингаляционным оксидом азота при остром респираторном дистресс-синдроме у кардиохирургических больных. //Общая реаниматология, 2007, т. III., № 5-6, стр. 157-163.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ А-а градиент 02 - альвеолярно-артериальный градиент по 02 БАЛ - бронхоальвеолярный лаваж ДПП - давление правого предсердия ДЛАср - среднее давление лёгочной артерии ЛГ - лёгочная гипертензия

ИВСВЛ - индексированная внесосудистая вода лёгких

ИКДОПЖ - индексированный конечно-диастолический объём правого

желудочка

ИКСОПЖ — индексированный конечно-систолический объём правого желудочка

ИОЛСС - индексированное лёгочное сосудистое сопротивление

ИОПСС - индексированное периферическое сосудистое сопротивление

ИПЛС - индекс проницаемости лёгочных сосудов

ИПОг - индексированное потребление 02

ИТ02 - индексированный транспорт 02

ИУО - индексированный ударный объём

ИУРЛЖ - индекс ударной работы левого желудочка

ИУРПЖ - индекс ударной работы левого желудочка

ОПЖН - острая правожелудочковая недостаточность

ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром

ПДКВ - положительное давление в конце выдоха

ПЖ - правый желудочек

Са02 - содержание 02 в артериальной крови

Cv02 - содержание 02 в смешанной венозной крови

СИ - сердечный индекс

СПОН - синдром полиорганной недостаточности СШ - септический шок

ФИПЖ - фракция изгнания правого желудочка uNO - ингаляционный оксид азота

Compl dyn - динамический торакопульмональный комплайнс Qs/Qt - внутрилёгочный шунт

SOFA - The Sequential Organ Failure Assessment - балльная шкала оценки тяжести полиорганной недостаточности

Заказ №1039. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш» г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru