Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Иммунопрофилактика гепатита B у детей со злокачественными новообразованиями на фоне полихимиотерапии

На правах рукописи.

Предеина Наталья Сергеевна

ИММУНОПРОФИЛАКТИКА ГЕПАТИТА В У ДЕТЕЙ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ НА ФОНЕ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ

14.00.09 - педиатрия 14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2004

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте детской гематологии Минздрава Российской Федерации (директор ГУ НИИ детской гематологии - член -корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.Г. Румянцев).

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор О.Г. Желудкова Кандидат медицинских наук, Е.В. Жуковская

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор В. М. Делягин Доктор медицинских наук, профессор В.Г. Поляков

Ведущее учреждение:

Российский научный центр здоровья детей РАМН

Защита диссертации состоится «_»_2004 г. в_час. на заседании

Диссертационного совета Д 208.050.01 НИИ детской гематологии Минздрава Российской Федерации (117513, Москва, Ленинский проспект, 117)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ детской гематологии Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор

В.М.Чернов

Актуальность проблемы

Современные методы терапии злокачественных новообразований наряду с высокой эффективностью характеризуются комплексом ранних и отсроченных осложнений комбинированного лечения. Одной из таких проблем является инфицирование вирусами парентеральных гепатитов, составляющее по данным литературы до 70% (Рейзис А.Р.,1994; Нурмухаметова Е.А, 1998; Желудкова О.Г., 1998). У большинства пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗН) инфицирование вирусами парентеральных гепатитов затрудняет проведение адекватной химиотерапии, снижает ее эффективность (Желудкова О.Г., 1998; Жуковская Е.В., 2000). Инфицирование вирусами гепатитов происходит в самом начале заболевания, главным образом, на этапе диагностического обследования. Среди парентеральных гепатитов на долю вирусного гепатита В приходится 25 - 30%, гепатита С 35 - 45%, микст инфекции составляют до 15% случаев (Рейзис А.Р., 1994; Нурмухаметова Е.А.,1998).

Высокая частота инфицирования больных со злокачественными новообразованиями обусловлена:

1. частыми инвазивными манипуляциями;

2. массивной гемотрансфузионной нагрузкой;

3. глубокой иммунодепрессией, обусловленной интенсивной полихимиотерапией.

Инфицирование вирусом гепатита В у 80% детей со ЗН приводит к формированию

хронического заболевания и в дальнейшем может быть причиной неблагоприятного исхода: цирроза печени (5-20%) и гепатоцеллюлярной карциномы (1-5%) (Idilman R, 1998; Buendia M.A., 1998; Kenji I., 1998; Spanache Barbulescu S., 2000; Chan A.T., 2001). Для большинства излеченных от ЗН пациентов вирусный гепатит становится основной проблемой в будущем.

Немаловажное значение имеет характеристика экономических параметров этих инфекций, позволяющая судить об ущербе, наносимом экономике (Шаханина ИЛ., 2001). Так сумма ущерба (на 1 случай) от острого вирусного гепатита В составляет 22,48тыс.руб. в год, носительства HBsAg - 2,24тыс.руб. в год, хронического гепатита В -27,39тыс. руб. в год. Наибольшие экономические потери в 2000 г., по данным ряда авторов, обусловлены заболеваемостью гепатитом В - 23 млрд руб. (Шаханина И.Л., 2001; Бектимиров ТА., 2001).

В связи с высокой частотой развития хронических форм гепатита при инфицировании вирусом гепатита В у детей со ЗН актуальным является проведение профилактических мероприятий, одним из направлений

РОС НАЦИОНАЛКИЛЯ

С О»

высокоэффективными рекомбинантными вакцинами. По данным всемирной организации здравоохранения, из 211 стран 109 выполняют универсальную программу вакцинопрофилактики (Kane M., 1996, Vryheid R.E., 2000). Основными итогами программ вакцинопрофилактики можно считать не только значимое снижение заболеваемости острым вирусным гепатитом В в мире, но и уменьшение числа регистрируемых случаев хронического гепатита и первичного рака печени (Shachgilduan I., 1998, Vryheid R.E., 2000). На сегодняшний день нет единого мнения об эффективности иммунопрофилактики гепатита В у детей со ЗН, т.к. известно, что на фоне химиотерапии происходит значительное снижение антителообразования (Rokicka-Milewska R., 1993, Kebudi R., 1998; Somjee S., 2002; Скачкова Л.О., 2000; Костинов М.П., 2002 и др.). Результаты иммунопрофилактики гепатита В у детей со ЗН, но данным ряда авторов, довольно разноречивы для осуществления вакцинации против гепатита В во время проведения полихимиотерапии (ПХТ) (Rokicka-Milewska R., 1993, Plaitano S., 2000; Kane M., 2000; Meral A., 2000, Бектимиров Т. А., 2001; Вербняк ВА., 2002 и др.).

Возможности применения специфической профилактики гепатита В у детей со ЗН остаются неизученными, поэтому исследования этой проблемы являются весьма актуальными.

Цель исследования:

Снизить риск инфицирования вирусом гепатита В у детей со злокачественными новообразованиями во время проведения полихимиотерапии с помощью специфической иммунопрофилактики.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность вирусного гепатита В у пациентов со злокачественными новообразованиями Областной детской клинической больницы г. Челябинска и Республиканской детской клинической больницы г. Москвы при впервые установленном диагнозе злокачественного новообразования.

2. Оценить эпидемиологическую эффективность вакцинации против гепатита В у детей со злокачественными новообразованиями.

3. Определить частоту образования протективного уровня антител к вирусу гепатита В при вакцинации детей со злокачественными новообразованиями в период химиотерапии.

4. Сравнить эффективность вакцинации против гепатита В у детей со злокачественными новообразованиями при использовании различных схем иммунопрофилактики.

5. Провести фармакоэкономический анализ вакцинации детей со злокачественными новообразованиями против гепатита В вакциной «Энджерикс В».

Научная новизна

Впервые в результате данного исследования установлено, что вакцинация рекомбинантными вакцинами против гепатита В детей со ЗН сразу после установления диагноза значительно снижает инфицирование вирусом гепатита В. Уровень протективных антител при проведении вакцинации в период интенсивной химиотерапии зависит от дозы вакцины. Наиболее эффективной схемой специфической иммунопрофилактики гепатита В у больных со злокачественными новообразованиями в период проведения химиотерапии является введение рекомбинантной вакцины в удвоенной дозе, четырехкратно. Введение специфического иммуноглобулина в сочетании с вакцинацией является оптимальным вариантом иммунопрофилактики во время проведения интенсивной химиотерапии. Доказан экономический эффект вакцинации детей со ЗН в период ПХТ.

Практическая значимость

1. Вакцинация с помощью рекомбинантных вакцин сразу после установления диагноза ЗН, т.е. в самом начале химиотерапии предотвращает инфицирование вирусом гепатита В.

2. У детей со ЗН при проведении ПХТ эффективной является вакцинация против гепатита В рекомбинантной вакциной «Энджерикс В» или «HB-Vax II» в удвоенной дозе по схеме 0,1,2,6 месяцев.

3. Комбинированная иммунопрофилактика с использованием специфического иммуноглобулина «Гепатект» в дозе 20МЕ\кг по схеме 0,1,2,3,4,5 месяцев одновременно с рекомбинантной вакциной в удвоенной дозе «HB-Vax II» по схеме 0,1,2,6 месяцев исключает инфицирование вирусом гепатита В детей со ЗН при проведении ПХТ.

4. Вакцинация детей со ЗН против гепатита В рекомбинантной вакциной «Энджерикс В» в удвоенной дозе по схеме 0,1,2,6 месяцев является экономически обоснованной при проведении ПХТ.

Основные положения, выносимые на защиту

• Иммунопрофилактика гепатита В у детей со злокачественными новообразованиями рекомбинантными вакцинами в удвоенной дозе является эффективной и экономически обоснованной в период полихимиотерапии.

• Протективный уровень анти-HBs снижает риск инфицирования вирусом гепатита В. Достижение протективного уровня специфических антител при формировании поствакцинального иммунного ответа у детей со злокачественными новообразованиями на фоне полихимиотерапии зависит от дозы вакцины.

Внедрение в практику

Осуществление программы иммунопрофилактики гепатита В у детей со ЗН сразу же после установления диагноза внедрено в работу отделений онкогематологии Областной детской клинической больницы г. Челябинска, Республиканской детской клинической больницы г. Москвы. Результаты исследований используются при преподавании студентам ЧГМА и слушателям РГМУ.

Апробация работы

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ. Основные положения диссертации доложены на 1-ой и П-ой научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 60-летию образования Челябинской государственной медицинской академии в 2003 и 2004г.г.. Апробация работы прошла на расширенном совместном заседании ГУ ПИИ детской гематологии и кафедры детских болезней №2 ГОУ ВПО Челябинской Государственной Медицинской Академии МЗ РФ 9 декабря 2003г.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на_страницах машинописного текста и состоит

из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций,

приложения, библиографического указателя, включающего_работ отечественных

и_зарубежных авторов. Работа иллюстрирована_таблицами,_

рисунками.

Работа выполнена в ГУ НИИ детской гематологии МЗ РФ (директор ГУ НИИ детской гематология член - корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.Г. Румянцев) на базе детских отделений гематологии\онкологии Республиканской детской клинической больницы Минздрава РФ (главный врач - проф. Н.Н.Ваганов), Областной детской клинической больницы г. Челябинска (главный врач - Е.И Летягин).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования Характеристика пациентов, методы исследования

В исследование были включены 250 детей с различными злокачественными новообразованиями, которые получали полихимиотерапию и находились под наблюдением в Республиканской детской клинической больнице г. Москвы (РДКБ - 56 больных) и Областной детской клинической больнице г. Челябинска (ЧОДКБ - 194 больных) в период с 1997 по 2002г.г. 137 детей получали специфическую иммунопрофилактику гепатита В на фоне полихимиотерапии и составили исследуемую группу, 113 детей пе получали специфической иммунопрофилактики гепатита В во время проведения полихимиотерапии и составили группу сравнения. Анализ эффективности иммунопрофилактики гепатита В проведен у 137 детей со злокачественными новообразованиями. Активная иммунизация у 114 детей проводилась в Онкогематологическом отделении Областной детской клинической больницы г. Челябинска, у 23 детей - в Российской детской клинической больнице г. Москвы, из них 13 детей - получили комбинированную иммунопрофилактику. Вакцинации подлежали дети с установленным диагнозом злокачественного новообразования в первые 3-7 суток после установления диагноза, которые получали интенсивную ПХТ по протоколам BFM-ALL - 90 (М), BFM - AML - 95 (М), BFM - NHL - 90 (М), MB - 91, NB - 95, SIOP, HIT -91, DAL - NH, CWS - 96, с отрицательными результатами исследования серологических маркеров гепатита В (HBsAg, anti-HBs, HBeAg, anti-HBc, anti-Нвсог суммарный). Вакцинация осуществлялась с помощью рекомбинантной вакцины «Энджерикс В» или «HB-Vax И», для пассивной иммунизации использовался специфический иммуноглобулин «Гепатект». Из исследования исключались пациенты, ранее вакцинированные или имеющие положительные маркеры гепатита В.

Характеристика пациентов включенных в исследование в зависимости от нозологических форм представлена в таблице 1.

Характеристика больных, включенных в исследование

Нозологическая Исследуемая группа п=137 Контрольная группа п= 113

форма Абсолютное Абсолютное

количество % количество %

ОЛЛ 83 60,6 98 86,7

ОМЛ 8 5,8 3 2,7

НХЛ 13 9,5 4 3,5

Лимфогранулемат 03 11 8 3 2,7

Гистиоцитоз X 4 2,9 2 1,8

Нейробластома 3 2,2 - -

Нефробластома 6 4,4 1 0,8

Остеогенная 3 2,2

саркома

Рабдомиосаркома 4 2,9 - -

Ретинобластома 2 1,5 - -

Опухоли 2 1,8

головного мозга

Всего 137 100 113 100

Большую часть включенных в исследование детей составили пациенты с гемобластозами, как в исследуемой группе - 97,3%, так и в группе сравнения - 86,8%. Медиана возраста в обеих группах составила 6 лет, соотношение девочек и мальчиков было 1:1,1 и 1:1,7 в исследуемой группе и группе сравнения соответственно. Пациенты обеих групп по возрасту, полу и видам злокачественных новообразований были сопоставимы.

Вакцинация у 124 (90,5%) детей со ЗН проводилась с помощью рекомбинантных вакцин «Энджерикс В» / «ИБ-Уах II», у 13 (9,5%) детей со ЗН иммунопрофилактика гепатита В осуществлялась с помощью специфического иммуноглобулина «Гепатект» и вакцины «ИБ-Уах II». Распределение больных в зависимости от схемы иммунопрофилактики представлено в таблице 2.

Схемы иммунопрофилактики гепатита В в исследуемой группе

Схема иммунопрофилактики и дозы препаратов Количество больных, абс. %

«Энджерикс В» 0-1-2-6мес, доза 10мкг 21 15,3

«Энджерикс В» 0-1-2-6мес, доза 20мкг 92 67,2

«HB-Vax II» 0-1-2-6мес, доза 10мкг 11 8

«HB-Vax II» 0-1-2-6мес, доза 10мкг, «Гепатект» 0-1-2-3-4-5мес доза20МЕ\кг 13 9,5

Всего 137 100

Рекомбинантная вакцина «Энджерикс В» в стандартной дозе вводилась четырехкратно по схеме 0, 1, 2, 6 месяцев 21 пациенту (15,3%), 92 пациента (67,2%) получили препарат в удвоенной дозе, рекомбинантная вакцина «HB-Vax II» 11 пациентам (8%) вводилась в удвоенной дозе, специфический иммуноглобулин «Гепатект» применяли в дозе 20 МЕ\кг, ежемесячно, в течении 6 месяцев. Препараты вакцины вводили внутримышечно в область дельтовидной мышцы, специфический иммуноглобулин «Гепатект» - внутривенно, готовый 10% раствор.

Характеристика препаратов. Вакцины:

• HB-VaxII (Merk Sharp & Dohme Idea, Швейцария) и

• Энджерикс В (Smithkline Beecham, Великобритания - Бельгия)

Это рекомбинантные вакцины, содержащие высокоочищенный поверхностный

антиген вируса гепатита В (IIBsAg).

Специфический иммуноглобулин:

• Гепатект (Hepatcct Biotcst Pharma, Германия) - гипериммунный сывороточный глобулин с высоким титром антител к поверхностному антигену вируса гепатита В.

1 мл раствора содержит не менее 50 ME антител класса IgG.

Эффективность иммунизации оценивали с помощью определения содержания антител к HesAg. Исследования выполняли до начала иммунизации, перед введением вакцины / специфического иммуноглобулина, т.е. в 3,6 месяцев и после завершения иммунизации в

8, 12, 18 и 24 месяца. Определение HBs-Ag и титра anti-HBs проводилось методом ИФА. Исследования проводились в институте эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф. Гамалеи г. Москвы (лаборатория индикации микроорганизмов, руководитель проф. М.И. Михайлов) и в РДКБ г. Москвы (лаборатория клинической иммунологии, руководитель к.м.н. В.С.Еремеев). Кроме этого, ежемесячно проводили биохимические исследования и исследования общего анализа крови.

Критериями эффективности являлись:

1. Иммунологическая эффективность - выработка протективного уровня антител к HesAg. Протективным считали уровень антител более 10 мМЕ\мл (Vryheid R.E., 2000; Banatvala J., 2001; Бектимиров Т.А., 2001; Вербняк В.А., 2002 и др.).

2. Эпидемиологическая эффективность - количество заболевших в исследуемой группе по сравнению с группой сравнения, расчет коэффициента защищенности. Показатель защищенности позволяет определить, каков удельный вес людей из числа получающих вакцинный препарат защищен от инфицирования.

3. Экономическую эффективность оценивали с помощью метода cost - benefit (Anne Tasset, Pasteur Merieux Connaught International). Для этого были проведены:

• Расчет финансовых средств, необходимых для проведения вакцинопрофилактики гепатита В у больных со злокачественными новообразованиями с помощью вакцины «Энджерикс В».

• Расчет экономического ущерба при отсутствии вакцинопрофилактики, т.е. расчет финансовых средств, затраченных на больных острыми и хроническими формами гепатита В.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью компьютерной программы BIOSTATISTICS for Windows version 4.03. В работе использовались: критерий Стьюдента, точный критерий Фишера, тест Манн — Уитни, таблицы сопряженности (%2), статистическая гипотеза о нормальности распределения данных по критерию Колмогорова - Смирнова, Вероятность ошибки цифровых данных закладывалась в пределах 5%, что отвечает стандартам, принятым для медико-биологических исследований. Для проведения многомерного статистического исследования использован многофакторный анализ с определением главных компонент.

Результаты исследования

При исследовании маркеров гепатита В у 116 детей с впервые установленным диагнозом 3H у 3 пациентов (2,58%) больных выявлены положительные результаты исследования серологических маркеров гепатита В.

При проведении специфической профилактики гепатита В исследование маркеров гепатита В в динамике проведено у 137 пациентов. Результаты исследования уровня специфических антител через 3, 6 и 12 месяцев после начала вакцинации детей с применением разных доз вакцины представлены в таблице 3.

Таблица 3

Титр антител к вирусу гепатита В у вакцинированных пациентов

Срок Вакцинация «Энджерикс В» Вакцинация «Эпджерикс В» / Р нулевой

определ енкя в стандартной дозе, n=21 «HB-Vax II» n=103 в удвоенной дозе, гипотезы (тест

уровня антител Кол-во пациентов Медиана титра (25% - 75% квартили), мМЕ\мл Кол-во пациентов Медиана титра (25% - 75% квартили), мМЕ\мл MannWhitney)

3 21 1,05(0-3,35) 54 3,3 (0 - 8,9) р>0,05

месяца

6 21 1,8(0,2-6,7) 56 15,3(5,95-3,85) р<0,001

месяцев

12 21 3,75(0,75-3,5) 64 8,15(0-43,5) р>0,05

месяцев

Через 3 месяца от начала вакцинации медиана титра антител к HBs-Ag ни в одной группе не превышала 10 мМЕ\мл. Спустя 6 месяцев после начала иммунизации у вакцинированных «Энджерикс В» / «ШЛ^ II» в удвоенной дозе уровень специфических антител к вирусу гепатита В превысил 10 мМЕ\мл и медиана титра составила 15,3 мМЕ\мл.

Уровень анти-HBs определялся у 56 пациентов, получивших «Энджерикс В» в удвоенной дозе и у 21 пациента, получивших «Энджерикс В» в стандартной дозе спустя 6 месяцев после начала иммунизации. Протективный уровень анти-HBs при вакцинации «Энджерикс В» в удвоенной дозе определялся 37 детей (66%), в то время как у детей,

вакцинированных «Энджерикс В» в стандартной дозе лишь у 5 пациентов (25%) (р<0,001).

При сравнении уровня протективных антител у пациентов, вакцинированных «Энджерикс В» в стандартной и удвоенной дозе, достигших протективного уровня (10 и более мМЕ\мл) к 3,6,12 месяцу после начала вакцинации, достоверная разница получена к 6 месяцу после начала вакцинации (р<0,001).

Таким образом, уровень поствакцинального иммунного ответа у детей со 3Н на фоне полихимиотерапии зависел от дозы вакцины и достоверно различался к 6 месяцу после начала вакцинации (рис. 1).

В титр апИ-НВб =>10мМЕ/мл

В татр апИ-НВэ < ЮмМЕ/мл

р<0,05

Рисунок 1. Протективный уровень антител к 6 месяцу иммунизации в зависимости от дозы вакцины

Протективный уровень антител регистрировался у детей со ЗН на фоне полихимиотерапии к 6 месяцу после начала вакцинации, т.е. перед введением последней дозы вакцины.

Было изучено формирование иммунного ответа у больных с гемобластозами и солидными опухолями при проведении вакцининации с применением «Энджерикс В» в стандартной и удвоенной дозе по схеме 0, 1, 2, 6 месяцев на основании определения протективного титра анти-HBs. При сравнении уровней протективных антител у больных с гемобластозами и солидными опухолями достоверной разницы не получено (табл. 4).

стандартная доза, п=21 удвоенная доза, п=56

Уровень антител к вирусу гепатита В у детей с гемобластозами и солидными опухолями

Срок Пациенты с гемобластозами Пациенты с солидными опухолями

определе <10мМЕ\мл >=10мМЕ\мл <10мМЕ\мл >=10мМЕ\мл

ния доза доза доза доза доза доза доза доза

уровня 10мкг 20мкг 10мкг 20мкг 10мкг 20мкг 10мкг 20мкг

антител

3 месяца 0 9 10 29 0 4 2 12

п=66

6 месяцев 3 26 6 14 0 11 3 5

п=68

12 2 27 9 32 0 2 1 3

месяцев

п=76

Тест Фишера р> 0,05.

Как видно из таблицы вид онкологического заболевания и нарушение гемопоэза и иммунной системы не влияли на формирование поствакцинального иммунного ответа.

Изучен протективный уровень специфических антител и сроки его формирования при проведении комбинированной иммунопрофилактики у 13 пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) на фоне ПХТ. Среди 13 больных, получивших комбинированную иммунопрофилактику с использованием вакцины «ИБ-Уах II» в удвоенной дозе и специфического иммуноглобулина «Гепатект» в дозе 20МЕ\кг медиана титра анти-HBs через 3, 6 и 12 месяцев после начала иммунизации составила соответственно 193,5мМЕ\мл, 126,2мМЕ\мл и 47,4мМЕ\мл. Титр протективных антител через 3 месяца от начала иммунизации у пациентов, которые получали комбинированную иммунопрофилактику, колебался в пределах 87,4 - 632,3 мМЕ\мл, в то время как у пациентов, получивших вакцину - 0 - 8,9мМЕ\мл. У больных, получивших комбинированную иммунопрофилактику в течение всей иммунизации, а также спустя 6 месяцев после ее завершения сохранялся протективный титр анти-HBs, т.е. превышал 10мМЕ\мл (рис. 2).

-1-1-1

3 месяца 6 месяцев 8 месяцев 10 месяцев 12 месяцев

Рисунок 2. Уровень протективных антител при комбинированной иммунопрофилактике и вакцинации против гепатита В у детей со ЗН

Таким образом, протективный уровень антител достоверно раньше определялся у детей, получивших комбинированную иммунопрофилактику. При сравнении уровня специфических антител к вирусу гепатита В у пациентов, которые получали активную иммунизацию и комбинированную иммунизацию, с одновременным применением вакцины и иммуноглобулина «Гепатект», мы получили разницу с уровнем достоверности 94% (р=0,056).

Изучено влияние уровня протективных анти-ИБй на инфицированность вирусом гепатита В в 3, 6, 12 месяцев от начала вакцинации, при введении различных доз вакцины. Среди пациентов, вакцинированных «Энджерикс В» в стандартной дозе инфицирование вирусом гепатита В было как у детей с титром менее 10 мМЕ\мл, так и более 10 мМЕ\мл, т.е. не получено достоверной разницы между уровнем специфических антител к вирусу гепатита В и уровнем инфицированности вирусом гепатита В. В группе больных, вакцинированных «Энджерикс В» в удвоенной дозе, выявлена корреляционная

зависимость между протективным уровнем антител к HBsAg и уровнем инфицированности вирусом гепатита В (р<0,05). Таким образом, при увеличении дозы вакцины, у пациентов с высоким уровнем протективных антител существенно снижается риск инфицирования вирусом гепатита В (рис. 3).

п=16 20МКГ п=37 п=4 Юмкг п=8

Рисунок 3. Инфицированность вирусом гепатита В в зависимости от уровня протективных антител при вакцинации «Энджерикс В» в стандартной (Юмкг) и удвоенной дозе (20мкг)

Для определения зависимости между уровнем антител, дозой вакцины, нозологической формой онкологического заболевания, возрастом пациента, а также влияния этих факторов на эффективность вакцинации был проведен многофакторный анализ. С помощью многофакторного анализа было выделено 4 фактора, влияющих на эффективность вакцинации:

• Первый фактор отражает влияние протсктивного уровня anti-HBs в 6 и 12 месяцев после начала вакцинации на эффективность вакцинации,

• Второй фактор определяет влияние дозы вакцины на уровень инфицированности вирусом гепатита В,

и выделены два самостоятельных фактора, влияющих на эффективность вакцинации

• ПрОТСКТИБКЫИ уровень Зли-{!13з Б 3 мССЯЦЗ ОТ Кап&Ла БаКЦИНаДИИ,

• вид З Н.

Результаты многофакторного анализа представлены на графике 1.

График 1 Влияние уровня антител, дозы вакцины, нозологической формы заболевания и

возраста пациента на эффективность вакцинации

Обозначения

INF - уровень инфицированности вирусом гепатита В DOSA—доза вакцины

DS - нозологическая форма онкологического заболевания AGE - возраст пациента

ТЗ - уровень антител в 3 месяца от начала вакцинации Т6 - уровень антител в 6 месяцев от начала вакцинации TI2 - уровень антител в 12 месяцев после начала вакцинации

Изучено инфицирование вирусом гепатита В вакцинированных и не получавших специфической иммунопрофилактики детей со ЗН при проведении полихимиотерапии с помощью определения коэффициента защищенности (КЗ) по формуле (Н И. Брико, 2000):

К3= 100 * (А - Б) / А %, где

Л - количество заболевших среди лиц, не вакцинированных с помощью «Энджерикс В» или «НВ-Уах»

Б - количество заболевших среди лиц, вакцинированных с помощью «Энджерикс В» или «НВ-Уах»

КЗ - коэффициент защищенности, который позволяет определить, каков удельный вес людей из числа получающих вакцинный препарат, защищены от инфицирования вирусом гепатита В.

КЗ = 100 * (46 -17) /46 = 63%

При проведении вакцинации детей со ЗН в период ПХТ с помощью рекомбинантных вакцин «Энджерикс В» или «НВ-Уах» в 63% случаев пациенты защищены от инфицирования вирусом гепатита В.

Инфицирование вирусом гепатита В было установлено на основании выявления в сыворотке крови HBs-Ag. Положительные результаты исследования при проведении иммунопрофилактики с применением вакцин «Энджерикс В» в стандартной дозе и удвоенной или «НВ-Уах» в удвоенной дозе были у 17 детей (13,7%), среди пациентов не получавших специфической иммунопрофилактики - у 46 детей (41%). Таким образом, инфицированность вирусом гепатитом В у детей не получивших специфической иммунопрофилактики в 3 раза выше, чем среди вакцинированных детей (р<0,05) (табл. 5).

Таблица 5.

Инфицированность вирусом гепатита В в зависимости от проведения специфической иммунопрофилактики

Наличие Вакцинированные дети, п=124 Дети, не получавшие специфической иммунопрофилактики, п=113

Количество больных, абс. % Количество больных, абс. %

+ 17 13,7 46 41

- 107 87 67 59

Всего 124 100 113 100

Таким образом, при проведении вакцинации против гепатита В детей со ЗН во время проведения ПХТ уровень инфицирования вирусом гепатита В достоверно ниже (р<0,05).

Изучено влияние лозы вакцины на уровень инфицированности вирусом гепатита В. Среди детей со ЗН, вакцинированных «Энджерикс В» в стандартной дозе (п=21) HBs-Ag был выявлен у 10 больных (47,6%), а среди детей, вакцинированных «Энджерикс В» в удвоенной дозе (п=92) - только у 6 больных (6,5%), что достоверно ниже, чем при вакцинации в стандартной дозе и в группе не получавшей вакцины (HBs-Ag выявлен у 4 В пациента, что составило 41%) (р<0,05) (рис. 4).

В НВэАд+ □ НВэАд-

р<0,05

Рисунок 4. Выявление HBs-Ag у детей со ЗН, вакцинированных в стандартной дозе, удвоенной дозе и у не вакцинированных пациентов

Таким образом, при выявлении HBsAg не получено достоверной разницы между группой детей, вакцинированных в стандартной дозе и не вакцинированных пациентов. Необходимо отметить, что положительный HBs-Ag был выявлен чаще всего у больных с ОЛЛ - 82,5%. Распределение пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, в зависимости от варианта гемобластоза представлено в таблице 6.

контроль п=113 Юмкг п=21 20МКГ п=92

Распределение больных, инфицированных вирусом гепатита В в зависимости от варианта гемобластоза

Нозологическая форма Количество больных, абс. %

ОЛЛ 14 82,5

ОМЛ 1 5,8

НХЛ 2 11,7

Всего 17 100

Высокую частоту выявления ибб-а? у больных с ОЛЛ можно объяснить высокой трансфузионной нагрузкой в самом начале заболевания, в период проведения интенсивной ПХТ. Следует отметить, что нбб-а? у вакципированных детей, как правило, определялся при наличии специфических антител в низких титрах, колебания уровня специфических антител было в пределах 0,4 - 5,8 мМЕ\мл.

При проведении вакцинации против гепатита В у 137 детей осложнений и побочных эффектов не было зарегистрировано ни в одном случае. У 9 больных (6,6%) наблюдалась местная реакция в виде гиперемии и/или легкой болезненности в месте инъекции. Местная реакция преимущественно возникала после введения второй или третьей дозы вакцины (табл. 7).

Таблица 7.

Побочные эффекты вакцинации против гепатита В у детей со ЗН при проведении полихимиотерапии

Побочные эффекты Количество больных, абс. %

Местная реакция 9 6,6

Отсутствие побочных эффектов 128 93,4

Всего 137 100

Тест Фишера р<0,05.

Для обоснования региональной программы вакцинации детей со

злокачественными новообразованиями против гепатита В оценивалась ее экономическая эффективность на фоне полихимиотерапии. Для этого были произведены следующие расчеты:

~ Определение численности прививаемого контингента; ~ Расчет затрат на лечение и уход за больным гепатитом В;

~ Расчет необходимого количества вакцины и затрат на проведение прививочной работы; ~ Определение вероятного числа инфицированных в случае проведения вакцинации; ~ Сравнение затрат на специфическую иммунопрофилактику гепатита В у детей со ЗН на фоне полихимиотерапии и затрат на лечение не вакцинированных пациентов. При расчете затрат на вакцинацию учитывалось количество вакцины и затраты на проведение прививочной работы (кратность вакцинации, стоимость одной дозы вакцины, стоимость осмотра врачом и манипуляции). При расчете затрат на лечение и уход за заболевшими гепатитом В использовались данные, рассчитанные для Российской Федерации на один случай заболевания. Экономический ущерб наносимый обществу одним случаем заболевания гепатитом В составляет 22480 руб. в год (Шаханина ИЛ., 2001; Бектимиров Т..А., 2001).

Нами была проведена вакцинация 92 детей со ЗН на фоне полихимиотерапии с помощью «Энджерикс В» в удвоенной дозе по схеме 0, 1, 2, 6 месяцев. Стоимость вакцинации с учетом осмотра врача и внутримышечного (в\м) введения вакцины составила 129904 руб. Стоимость осмотра врача и манипуляции рассчитана в соответствии с оказанием платных услуг в Областной детской клинической больнице г. Челябинска на 2003г (табл. 8).

Таблица 8.

Общие затраты на проведение вакцинации у 92 детей со злокачественными новообразованиями, на фоне ПХТ (на 2003г)

Наименование Сумма на 1 больного Общая сумма

«Энджерикс В» удвоенная доза 198 руб. 72864 руб.

Осмотр врача 140 руб. 51520 руб.

в\м введение вакцины 15 руб. 5520 руб.

Общие затраты 129904 руб.

Осложнений во время проведения вакцинации нами не были зарегистрированы ни в одном случае. После проведения вакцинации инфицированность вирусом гепатита В в данной группе больных составила 6,5% (6 больных). Экономический ущерб от шести случаев гепатита в составил 134880 руб. Таким образом, общие затраты на проведение вакцинации у детей со злокачественными новообразованиями на фоне ПХТ, составили 264784 руб.

Инфицирование вирусом гепатита В среди 113 детей со ЗН, не получивших специфической иммунопрофилактики составило 41% (46 больных). Таким образом, затраты на лечение больных гепатитом В в данной группе составили 1034080 руб При сравнении затрат на проведение вакцинации у больных со злокачественными новообразованиями на фоне ПХТ (264784 руб) и затрат на лечение пациентов не получавших иммунопрофилактики (1034080 руб.) на 1 руб. затрат получен экономический эффект в размере 3,9 руб. (рис. 5), что свидетельствует об экономической эффективности вакцинопрофилактики у больных злокачественными новообразованиями на фоне ПХТ.

Рисунок 5. Сравнение затрат при использовании вакципации и без проведения иммунопрофилактики у детей со ЗН на фоне ПХТ

Выводы

1. Инфицирование вирусом гепатита В у детей со ЗН при первичном установлении диагноза составило 2,58%.

2. Вакцинация против гепатита В у детей со злокачественными новообразованиями в период полихимиотерапии, вакциной «Энджерикс В» / «НВ-Уах И» в удвоенной дозе по схеме 0,1,2,6 месяцев является эффективной.

3. Инфицирование вирусом гепатита В у детей со ЗН вакцинированных «Энджерикс В» в удвоенной дозе по схеме 0,1,2,6 месяцев составило 6,5%, в стандартной дозе - 47,6% (р<0,05).

4. Установлено, что у детей со ЗН на фоне ПХТ вакцинацию против гепатита В необходимо проводить в удвоенной дозе. Протективный титр специфических антител выявлен у 66% больных при вакцинации в удвоенной дозе, у 25% больных - в стандартной дозе (р<0,05).

5. Высокий протективный уровень специфических антител установлен при проведении комбинированной иммунопрофилактики с начала ее проведения.

6. С помощью многофакторного анализа выделены следующие значимые факторы, влияющие на результат вакцинации: доза вакцины и уровень» инфицированности вирусом гепатита В, протективный уровень anti-HBs на 3 месяц после начала вакцинации.

7. Вакцинопрофилактика гепатита В у детей со ЗН в период полихимиотерапии, является экономически целесообразной, т.к. на 1 руб. затрат получен экономический эффект в размере 3,9 руб.

Практические рекомендации

1. Вакцинация должна проводиться сразу после установления диагноза злокачественного новообразования.

2. Вакцинация против гепатита В с помощью вакцин «Энджерикс В» / «HB-Vax II» в удвоенной дозе по схеме 0,1,2,6 месяцев должна проводиться у детей со злокачественными новообразованиями на фоне ПХТ в специализированных лечебных учреждениях.

3. В период интенсивной полихимиотерапии должна проводиться иммунопрофилактика с применением рекомбинантной вакцины «Энджерикс В» в удвоенной дозе по схеме 0,1,2,6 месяцев или «HB-Vax П» в удвоенной дозе по схеме 0,1,2,6 месяцев и специфического иммуноглобулина «Гепатект» в дозе 20 МЕ\кг по схеме 0,1,2,3,4,5 месяцев.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. О.Г. Желудкова, М.Г. Русанова, В.В. Пастушснко, Е.Н. Голубева, Д.В. Литвинов, М.А. Гетманова, Н.С. Предеина, В.С.Еремеев. Специфическая профилактика гепатита В у детей с острым лимфобластным лейкозом. Вопросы гематологии\онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2003, Том 2, №2, С 92-95.

2. Спичак И.И., Предеина Н.С, Жуковская Е.В., Налетова НЛ. Иммуноглобулин, как средство заместительной терапии. International J. on immunology reabilitation, 2003г, Т.5, №2, С172.

З.О. Geludkova, M.G. Rusanova, M.A. Getmanova, E.N. Golubeva, V.V. Pastushenko, N.S. Predeina, I.S. Tarasova Prophylaxis of hepatitis В in children with acute lymphoblastic leukemia. Medical Pediatric Oncology, October 2003, Vol. 41, № 4, P. 309.

4.M. Rusanova, O. G. Geludkova, T.A. Ichkova, N.S. Predeina, I.S. Tarasova , M.M. Bobkova. Modern treatment of chronic hepatitis С in children with malignancies in remission. Medical Pediatric Oncology, October 2003, Vol. 41, № 4, P. 356.

5. Предеина Н.С, Коваленко С.Г. Иммунопрофилактика гепатита В у пациентов со злокачественными новообразованиями на фоне цитостатической терапии. В сборнике И-ая итоговая научно-практическая конференция молодых ученых, посвященная 60-летию образования Челябинской Государственной Медицинской Академии, 2004, С 74-75.

6. Спичак И.И., Предеина Н.С., Коваленко С.Г., Жуковская Е.В., Башарова Е.В., Налетова Н.И., Летягия Е.И., Волосников Д.К. Трансфузионное обеспечение как важная часть сопроводительной терапии в лечении детей с онкогематологическими заболеваниями. В сборнике Н-ая итоговая научно-практическая конференция молодых ученых, посвященная 60-летию образования Челябинской Государственной Медицинской Академии, 2004, С 81-83.

7. Предеина Н.С., Жуковская Е.В., Спичак И.И. Вакцинопрофилактика гепатита В у детей со злокачественными новообразованиями при проведении полихимиотерапии. Сборник научных трудов V съезда врачей Челябинской области, 2004г, С 64-66.

Список сокращений.

B\м - внутримышечно

ЗН - злокачественные новообразования

ИФА - иммуноферментный анализ

КЗ- коэффициент защищенности

ME - международная единица

НХЛ - неходжкинская лимфома

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ - острый миелобластный лейкоз

ПХТ - полихимиотерапия

anti-HBs - антитела к вирусу гепатита В

anti-lffie - антитела к HBeAg

anti-HBcoг - антитела к HBcoгAg

HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита В

IIBeAg - антиген вируса гепатита В

IgA - иммуноглобулины класса А

IgM - иммуноглобулины класса М

IgG - иммуноглобулины класса G

»-8 038