Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Иммунологические показатели секреторного иммунитета слюны и клинико-экономический анализ эффективности противовоспалительного лечения на ранних стадиях хронической обструктивной болезни легких

ДИССЕРТАЦИЯ
Иммунологические показатели секреторного иммунитета слюны и клинико-экономический анализ эффективности противовоспалительного лечения на ранних стадиях хронической обструктивной болезни легких - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Иммунологические показатели секреторного иммунитета слюны и клинико-экономический анализ эффективности противовоспалительного лечения на ранних стадиях хронической обструктивной болезни легких - тема автореферата по медицине
Печенкина, Юлия Олеговна Самара 2008 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.43
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Иммунологические показатели секреторного иммунитета слюны и клинико-экономический анализ эффективности противовоспалительного лечения на ранних стадиях хронической обструктивной болезни легких

На правах рукописи

&С с-

Печёикина Юлия Олеговна

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ СЕКРЕТОРНОГО ИММУНИТЕТА СЛЮНЫ И КЛИНШО-ЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ НА РАННИХ СТАДИЯХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЁГКИХ

14.00.43 - пульмонология 14.00.36 - аллергология и иммунология

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

и034532Ю

Самара-2008

003453210

Диссертация выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Научные руководители

доктор медицинских наук,

профессор Игнатова Галина Львовна

доктор медицинских наук,

профессор Степанищева Лариса Александровна

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Жестков Александр Викторович Сашенков Сергей Львович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Защита диссертации состоится в часов «08 года

на заседании диссертационного совета Д 208.085.03 при ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» (443079, г. Самара, пр. К.Маркса, 165 «Б»)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» по адресу: 443001, г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171

Автореферат разослан «

2008 года

Учёный секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

В.А. Кельцев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) является одной из актуальных проблем современного здравоохранения и одной из основных причин смерти от хронических заболеваний во всём мире (Чучалин А.Г., 2004; Шмелёв Е.И., 2003). Существенное влияние болезнь оказывает на качество и продолжительность жизни больных. ХОБЛ наносит значительный ущерб, связанный с утратой трудоспособности наиболее активной части населения (Лещенко И.В., 2007; Авдеев С.Н., 2008).

В настоящее время, в структуре часто встречаемых болезней органов дыхания ХОБЛ занимает лидирующее положение, составляя свыше 55% от патологии респираторной системы. По данным Всемирной организации здравоохранения в течение ближайшего десятилетия предполагается значительное увеличение частоты ХОБЛ как основной причины заболеваемости и смертности среди взрослого населения (Атйо ХМ., 2000). По мнению экспертов ВОЗ, к 2020 г. ХОБЛ будет на пятом месте среди общей заболеваемости в мире. Распространенность ХОБЛ в России в 1996 г. составила 12,3% (Антонов Н.С., 1998), а2002 шду-16,8% (Шмелёв Е.И., 2003). ХОБЛ приводит к инвалид из ации в среднем через 10 лет после установления диагноза, и более чем в половине случаев инвалидами становятся лица моложе 50 лет. Для предотвращения подобного развития событий необходимо осуществление согласованных программ профилактики, диагностики и лечения.

Патогенетическую основу ХОБЛ составляет хронический воспалительный процесс трахеобронхиального дерева, легочной паренхимы и сосудов, при котором выявляют большое количество макрофагов, лимфоцитов, нейтрофилов. Воспалительные клетки выделяют большое количество медиаторов (ИЛ-8, ФНО-а и других), которые способны повреждать структуру лёгких и поддерживать нейтрофильное воспаление. Кроме того, в патогенезе ХОБЛ имеют значение дисбаланс протеолитических ферментов и антипротеаз, способных вызывать необратимую пролиферацию в тканях бронхиального дерева (Ноников В.Е., 2004). Фактор риска, такой как воздействие промышленных поллютантов, подтверждает предположение о роли профессиональных вредностей в развитии ХОБЛ, которые в свою очередь , могут усугублять тяжесть заболевания.

Изучение некоторых показателей местного секреторного иммунитета ' позволяет улучшить раннюю диагностику заболевания с помощью4

неинвазивных, простых и безопасных методов оценки воспаления дыхательных путей, позволяя проводить как первичную, так и вторичную профилактику (Теплова С.Н., Алексеев А.И., 2002)

Эффективность лечебных мер по прекращению прогрессирования ХОБЛ в полной мере зависит от возможностей лечения хронического воспаления, как главного звена патогенеза заболевания (Чучалин А.Г.,

2003). Известно, что по мере прогрессирования ХОБЛ, влияние эмфиземы на функцию лёгких возрастает, и приводит к снижению эффективности противовоспалительной и бронходилатирующей терапии (Чучалин А.Г.,

2004). В то же время плавными препаратами в лечении стабильной ХОБЛ, согласно GOLD (2006), являются бронхолитики, не обладающие прямым противовоспалительным действием. При этом констатируется, что классическая терапия ХОБЛ в настоящее время не располагает методами, способными тормозить прогрессирование заболевания (Шмелёв Е.И., 2007). Исследование клеточных и молекулярных механизмов воспаления для поиска лекарственных средств, способных тормозить воспаление, лежащее в основе заболевания, - одно из важнейших направлений исследований (GOLD, 2001).

Назначение противовоспалительной терапии существенно повышает эффективность лечения ХОБЛ, влияя как на респираторную симптоматику, так и на показатели функции внешнего дыхания и толерантность к физической нагрузке (Куницына Ю.Л., Шмелёв Е.И., 2003). За счёт изменения функциональных показателей лёгких, улучшаются переносимость физической нагрузки, клинические показатели, влияющие на качество жизни пациентов на ранних стадиях ХОБЛ. По данным C.Mercier (1995), основанным на исследовании психофизиологии дыхания, предполагается, что больные ХОБЛ неосознанно избегают сильных эмоций, чтобы не допустить избыточное потребление кислорода.

В доступных источниках литературы нет достаточных сведений о длительном применении противовоспалительной терапии на ранних стадиях ХОБЛ стабильного течения, кроме того, некоторые авторы ставят под сомнение её использование. Учитывая высокую распространённость и значимость данной патологии у работающих на крупных промышленных предприятиях, ще воздействие всех факторов риска приводит к значительному ущербу здоровью трудящихся, представляется весьма актуальным проведение исследований по выявлению клинико-иммунологической особенностей ХОБЛ на ранних стадиях и эффективности длительного противовоспалительного лечения у этой категории больных.

Цель исследования

Улучшение диагностики и оптимизация лечения пациентов с ХОБЛ на основе определения иммунологических показателей секреторного иммунитета слюны и клинико-экономической оценки эффективности длительной противовоспалительной терапии на ранних стадиях стабильного течения заболевания у рабочих крупного машиностроительного предприятия.

Основные задачи работы

1. Охарактеризовать некоторые показатели мукозального иммунитета слюны на ранних стадиях ХОБЛ стабильного течения у рабочих крупного машиностроительного предприятия;

2. Определить клиническую эффективность ранней противовоспалительной терапии у данной категории больных;

3. Изучить влияние противовоспалительной терапии на ранних стадиях ХОБЛ стабильного течения на секреторный иммунитет слюны;

4. Оценить экономическую эффективность длительного противостал отельного лечения у пациентов с ранними стадиями ХОБЛ стабильного течения, работающих на крупном промышленном предприятии.

Научная новизна

Исследованы провоспалительные факторы мукозального иммунитета слюны у больных ХОБЛ на ранних стадиях стабильного течения, работающих на крупном машиностроительном предприятии.

С помощью клинических и иммунологических методов изучено влияние противовоспалительного лечения фенспиридом у работников крупного промышленного предприятия с ранними стадиями ХОБЛ стабильного течения.

Оценена экономическая эффективность длительного противовоспалительного лечения препаратом фенспирид у больных на ранних стадиях ХОБЛ стабильного течения, работающих на машиностроительном предприятии.

Составлена программа динамического наблюдения и лечения пациентов с ранними стадиями ХОБЛ стабильного течения в условиях крупного промышленного предприятия.

Практическая значимость

Выявлены значимые характеристики секреторного иммунитета слюны у больных с ХОБЛ на ранних стадиях стабильного течения, а также

возможности их коррекции с использованием противовоспалительного лечения препаратом фенспирид.

Учитывая влияние противовоспалительной терапии на наиболее значимые критерии качества жизни, разработана программа динамического наблюдения и лечения пациентов с ранними стадиями ХОВЛ, работающих на крупном машиностроительном предприятии.

Раннее начало противовоспалительной терапии снижает темпы прогрессирования заболевания, что позволяет сократить затраты на лечение данной группы пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выявлена высокая воспалительная активность секрета ротовой полости у больных с ранними стадиями ХОБЛ, характеризующаяся нарастанием уровней ИЛ-8, лактоферрина, конечных стабильных метаболитов оксида азота, снижением количества общего белка и уровня муцина в слюне.

2. Применение длительной противовоспалительной терапии фенспиридом в течение шести месяцев уменьшает проявление клинических симптомов заболевания, достоверно снижает количество и длительность обострений, улучшает качество жизни пациентов.

3. Противоспалительное лечение ранних стадий заболевания вызывает положительную динамику показателей мукозального иммунитета слюны.

4. Определена экономическая эффективность программы противовоспалительного лечения на ранних стадиях стабильного течения ХОБЛ у пациентов, работающих на крупном машиностроительном предприятии.

Внедрение результатов исследования в практику

Материалы диссертации используются в работе терапевтического отделения МУЗ ГКБ № 4, МУЗ ГП № 8 г. Челябинска. Результаты научного исследования внедрены в учебный процесс при подготовке интернов, ординаторов, врачей на кафедрах терапии, фтизиопульмонологии и профпатологии и терапии, клинической фармакологии и эндокринологии Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования г. Челябинска.

Апробация диссертации

Материалы исследования доложены на IV Съезде пульмонологов Уральского Федерального округа «Современные проблемы медицинской науки и практики» (Челябинск, 2006), на 17 Российском Национальном

Конгрессе по болезням органов дыхания (Казань, 2007), на заседании ассоциации пульмонологов (Челябинск, 2008).

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в восьми научных работах, из них одна - в рецензируемом научном журнале, рекомендованном в перечне ВАК Министерства образования и науки РФ.

Объём и структура диссертации

Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Объём диссертации - 171 страница, в том числе 34 таблицы, 4 рисунка. Список литературы включает 309 источников, в том числе 148 отечественных и 161- иностранных авторов.

Клиническая характеристика обследованных групп, материалы, методы исследования и статистической обработки

В соответствии с целями и задачами работы было обследовано 2584 рабочих из 9581 работников предприятия в возрасте от 41 до 73 лет. Исследование проводилось в 2006 - 2007 гг. в рамках программы «Профилактика и лечение бронхолёгочной патологии у работников ООО «ЧТЗ-Уралтрак», разработанной коллективом кафедры терапии, фтизио-пульмонологии и профпатологии Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Из имеющейся совокупности обследованных лиц выявлено 304 человека с бронхолёгочной патологией. Диагноз хронической обструктивной болезни лёгких I и II стадии в фазе ремиссии установлен 109 рабочим, средний возраст которых был 55,08 ± 3,06 лет. Критериями отбора пациентов были: наличие хронических симптомов (кашель, продукция мокроты, одышка при физической нагрузке); наличие бронхиальной обструкции, при которой обратимость последней была менее 12 % (или 200 мл); функциональные признаки ХОБЛ (по данным спирографии) - снижение показателя ОФВ]/ФЖЕЛ<70% в период ремиссии заболевания трижды на протяжении 1-го года; получение информированного согласия пациента на участие в исследовании; работа на промышленном предприятии, мужской пол.

Критериями исключения были: подтверждённый диагноз профессионального заболевания (силикоз, профессиональный бронхит); наличие в анамнезе туберкулёза органов дыхания; пациенты, получающие постоянную терапию ингаляционными бронхолитическими препаратами и нестероидным противовоспалительными препаратами на момент включения в исследование; пациенты с острыми или с обострением хронических заболеваний; наличие в анамнезе типичных приступов удушья и/или атопии; другие заболевания, сопровождающиеся одышкой и кашлем (бронхоэктатическая болезнь, хроническая сердечная недостаточность с нарушением гемодинамики по малому кругу кровообращения, пороки сердца).

Для углублённого клинического и иммунологического изучения были сформировано 2 группы. Основная группа пациентов, получающих фенспирид в дозе 80 мг 2 раза в день в течение 6 месяцев. В данную группу были включены 30 человек, средний возраст которых составил 57,1 б±2,68 лет. Средний стаж работы на промышленном предприятии был 16,3±2,5 лет.

Для проведения анализа эффективности длительного противовоспалительного лечения фенспиридом была выделена группа сравнения, получающая «плацебо», в качестве которого принимался глюканат кальция в дозе 30 мг 2 раза в день в течении 6 месяцев. Группу сравнения составили 30 пациентов, средний возраст которых был 55,8±1,90 лет. Средний стаж работы на предприятии был 14,8±3,7 лет.

Для определения нормы показателей функции внешнего дыхания и иммунологических показателей слюны была набрана группа контроля, 30 условно здоровых мужчин, работающих на данном предприятии без патологии со стороны бронхолегочной системы. Средний возраст в данной группе составил 52,3±4,6 лет. Средний стаж работы на предприятии был 15,7±1,4 года.

Группы пациентов с ХОБЛ, получавших фенспирид, «плацебо» и группа контроля были сопоставимы по возрасту, полу, стажу работы на промышленном предприятии, интенсивности курения (табл. 1).

Клинические, функциональные исследования в группах больных с ХОБЛ производились до приёма препаратов, 1 раз в месяц в динамике. Иммунологические исследования в группах проводились до назначения терапии и после окончания лечения.

Диагноз хронической обструктивной болезни лёгких устанавливался

Таблица 1

Характеристика работников исследуемых групп

Характеристики Группы наблюдения

Основная группа (п=30) Группа сравнения (п=30) Группа контроля (п=30)

Группа 1 2 3

Средний возраст (лет) 57,16±2,68 55,80±1,90 52,30±4,60

Средний стаж работы (лет) 16,3±2,5 14,8±3,7 15,7±1,4

Курящие пациенты (%) 83,0 97,0 93,0

Индекс курения (более 120) 88,0 % 82,7 % 85,7 %

на основании программы GOLD (2006) и Федеральной программы (2004): по анамнезу - наличие/отсутствие ведущих симптомов (кашель, продукция мокроты, одышка при физической нагрузке), физикальным данным -жёсткое дыхание, наличие или отсутствие сухих хрипов; показателям функции внешнего дыхания - снижение показателя ОФВ^ФЖЕЛ < 70%.

Среди основных факторов риска (Айсанов З.Р. с соавт., 2001; Шмелев Е.И., 2003) оценивались частота респираторных заболеваний, табако-курение, наличие профессиональных вредностей и их сочетание. Расчёт индекса курения проводился по формуле: количество выкуренных сигарет в день, умноженное на число месяцев в году (Чучалин А.Г., 2007). Во время обследования изучались жалобы пациентов и осуществлялся общий осмотр. Выраженность клинических симптомов оценивалась в баллах (Borg G., 1982).

Исследование функции внешнего дыхания проводилось на аппарате Microspiro-601 (Япония). Определялись следующие параметры: форсированная жизненная ёмкость лёгких (ФЖЕЛ), объём форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ^ и расчётное соотношение этих параметров ОФВ/ФЖЕЛ. Все показатели оценивались в процентном отношении к должным величинам. Для исследования обратимости обструкции использовались пробы с ингаляционными бронходилататорами (сальбутамол 400 мкг) и их влияние на ОФВ, (Айсанов З.Р. с соавт., 2003).

Иммунологические исследования проводились на базе лаборатории кафедры иммунологии и аллергологии ГОУ ВПО Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по

здравоохранению и социальному развитию. В слюне определялись: уровень лактоферрина с помощью иммуноферментного анализа с тест-системой, использовался непрямой твердофазный иммуноферментный анализ (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск); уровень интерлейкина-8 с помощью иммуноферментного метода с тест-системой ("Цитокин", С.-Петербург). Определение содержания общего белка проводилось фотоколориметрическим методом. Уровень продукции эндогенного оксида азота оценивался по концентрации конечных стабильных метаболитов оксида азота с помощью методов Гриса.

Статистическая обработка полученных данных была выполнена с использованием пакета программ прикладной статистики «Statistica for Windows», версия 6.0. Использовались следующие методы: межгрупповое сравнение данных по t-критерию Стьюдента для связанных и несвязанных выборок, сравнение групп по количественному признаку критерием Манна-Уитни, внутригрупповое сравнение бинарного признака точным критерием Фишера, для изучения взаимосвязи признаков проводился корреляционный анализ Спирмена, дискриминантный анализ (Реброва О.Ю., 2003).

Результаты исследования и их обсуждение

При анализе клинической картины хронической обструктивной болезни лёгких у пациентов обеих групп была проанализирована частота встречаемости симптомов заболевания (табл. 2).

Таблица 2

Частота клинических симптомов у пациентов обеих групп

Клинические симптомы Основная группа (п=30) Группа сравнения (п=30) Всего

п % п % п %

Непостоянный кашель 3 10 4 13 7 12

Постоянный кашель 27 90 26 87 53 88

Кашель с мокротой 23 77 21 70 44 73

Одышка 13 43 11 37 24 40

Жесткое дыхание 27 90 29 97 56 93

Сухие хрипы 9 30 7 23 16 27

Примечание: сравнение с основной группой по критерию Манна-Уитни.

Как видно из таблицы 2, постоянный кашель был ведущим симптомом заболевания и беспокоил 53 (88%) пациентов в обеих группах. Постоянный характер кашля отмечали с одинаковой частотой 27 (90%) пациентов в основной группе и 26 (87%) пациентов в группе сравнения (р>0,05). Кашель с мокротой в обеих группах отмечали 44 (73%) пациентов: 23 (77%) человека в основной и 21 (70%) человек в группе сравнения (р>0,05). Аускультативная картина в лёгких (наличие сухих хрипов) регистрировалась у 16 (26%) пациентов в обеих группах: 9 (30%) в основной группе и 7 (23%) в группе сравнения (р>0,05). Такой симптом как одышка отмечали 24 (40%) больных в обеих группах: 13 (43%) и 11 (37%) человек в основной и группе сравнения соответственно (р>0,05). При сравнении исследуемых групп, отмечено, что они сопоставимы по клиническим характеристикам.

В настоящем исследовании было показано, что ХОБЛ сопровождается определёнными изменениями со стороны показателей мукозального иммунитета. В таблице 3 представлены показатели секреторного иммунитета слюны в исследуемых группах.

Таблица 3

Некоторые показатели секреторного иммунитета слюны в исследуемых группах, (М±т)

Показатель Основная группа (п=30) Группа сравнения (п=30) Группа контроля (п=30) Р

1 2 3

Белок, мг/% 238,Ш0,12 254,0±36,15* 619,86±143,2 р 1-3=0,000078 р2-3=0,000066

Муцин, мкг/мл 110,8±13,28 117,2±13,83* 313,3±23,25 р1-3=0,0002 р2-3=0,0004

Лактоферрин, нг/мл 486,СШЮ,59 500,8±60,93* 105,06±42,55 pl-3=0,007 р2-3=0,006

ИЛ-8, пг/мл 117,7±16,68 103,1±17,39* 53,8±17,35 р 1-3=0,009 р2-3=0,008

NOx мкмоль/л 11,21±0,91 10,94±1,12* 6,15±2,06 pl-3=0,25 р2-3=0,135

no2 7,28±0,42 7,23±0,46* 4,07±1,77 pl-3=0,19 р2-3=0,56

N03 9,96±0,77 8,72±0,89* 2,08±0,43 р2-3=0,0002 pl-3=0,026

Примечание: достоверность различий оценивалась с помощью t - критерия Стьюдента для несвязанных групп: * - р < 0,05 относительно данных основной группы

У больных с ранними стадиями ХОБЛ в сравнении с условно здоровыми лицами, работающими на том же предприятии, установлено снижение в 2,5 раза количества общего белка и муцина в слюне (р13=0,000078, р23=0,000066), что возможно, указывает на снижение продукции муцина бокаловидными клетками слизистой оболочки дыхательных путей. В свою очередь, эти изменения приводят к увеличению вязкости слюны и нарушению процессов мукоциллиарного транспорта. Полученные данные соответствуют данным литературы о нарушении продукции гл и ко протеи на муцина и снижении активности компонентов слюны (Алтынбаева Е.И., 2007; ВЬо\уппк А., 2001).

В изучаемых образцах слюны у больных ХОБЛ наблюдается пятикратное увеличение уровня лактоферрина (р, 3=0,007, р2 3=0,006), источником которого являются клетки воспаления - нейтрофилы. Лакто-феррин является фактором бактерицидной защиты слизистых оболочек и рассматривается не только как железосвязывающий транспортный белок, но и как маркёр активации клеток - продуцентов и фактор острой фазы воспаления (Теплова С.Н., 2002).

В слюне у пациентов с ХОБЛ выявлено увеличение более чем в 2 раза уровня ИЛ-8 (р| 3=0,009, р23=0,008). Увеличение данного показателя оценивается в качестве маркёра тяжести воспаления дыхательных путей (Уашашо1о С. е! а1., 1997). В группе больных ХОБЛ установлено существенное нарастание уровня конечного метаболита Ж)3 (р 3=0,0002, р 13=0,026). При сравнении уровней Ш2 (р, _3=0,19, р2_3=0,56) иМЭ(р, 3=0,19, р 2 3=0,56) у больных ХОБЛ с результатами показателей слюны здоровых рабочих изменения показателей не агмечено. Уровни оксида азота и его конечных метаболитов оценивались как маркеры провоспалительных изменений на уровне слизистых оболочек.

Полученные результаты позволили провести корреляционный анализ между показателями секреторного иммунитета слюны и результатами клинико-функционального исследования у больных ХОБЛ (возраст, курение, спирографический показатель - ОФВ1 стаж заболевания). Выявлена обратная корреляционная связь средней силы между уровнем общего белка в слюне пациентов с ХОБЛ и стажем курения (г=-0,66; р=0,01). Обсуждаемая взаимосвязь отражает влияние табакокурения на снижение уровня белка в секрете ротовой полости. Определена умеренная прямая корреляционная связь между длительностью заболевания и уровнем интерлейкина-8 в слюне (г=0,54; р=0,02). Уровень ИЛ-8 характеризует тяжесть воспаления в дыхательных путях, следовательно,

при увеличении длительности заболевания усиливается характер хронического персистирующего воспаления бронхиального дерева.

В работе была изучена динамика клинических показателей при приёме в течении 6 месяцев противовоспалительного препарата фенспирид. Основные результаты отражены в таблице 4.

Таблица 4

Сравнительная динамика клинических симптомов у обследованных работников с ХОБЛ

Показатель (в баллах) Основная группа (п=30) Группа сравнения (п=30)

Исходно После лечения Исходно После лечения

Кашель 2,23±0,13 1,03±0,11* 2,13±0,23 1,87±0,21

Мокрота 1,83±0,20 0,63±0,14* 1,56±0,26 0,87±0,25

Одышка 1,52±0,13 0,29±0Д 1* 1,49±0,17 1,32±0,14

Сухие хрипы ],86±0,11 0,42±0,12* 1,78±0,17 1,21 ±0,26

Кумулятивный индекс 7,44±0,57 2,37±0,48* 6,96±0,83 5,25±0,82

Примечание: * - р< 0,05 относительно исходных данных ({-критерия Стьюдента для зависимых групп).

Итак, в результате противовоспалительного лечения отмечено клиническое улучшение в основной группе, принимающей фенспирид: уменьшение выраженности таких симптомов, как кашель, одышка при физической нагрузке, отделение мокроты. Это, вероятно, связано с уменьшением выраженности воспалительного процесса в бронхах, улучшением реологии мокроты на фоне приёма препарата.

Сравнительный анализ частоты и длительности обострений после противовоспалительного лечения в группах ХОБЛ показал достоверное уменьшение количества и длительности обострений в группе больных, пролеченных фенспиридом (таблица 5).

У пациентов в основной группе за аналогичный период, предшествующий терапии, было зарегистрировано 26 обострений ХОБЛ, в группе сравнения этот показатель составил 25 обострений. Среднее количество дней обострений было 14,7±1,8 и 15,4±] ,9 в основной группе и группе сравнения, соответственно (р>0,05). В ходе проведённого наблюдения и лечения в основной группе зарегистрировано 6 обострений и 21 обострение - в группе сравнения (р<0,05). Среднее количество дней обострения составило 11,7±1,6 в основной группе и 15,3±1,7 в группе сравнения (р<0,05).

Таблица 5

Сравнительная характеристика частоты и длительности обострений заболевания до и после противовоспалительного лечения

Показатель Основная группа (п=30)" Группа сравнения (п=30) Р

Исходный показатель После лечения Исходный показатель После лечения

1 2 3 4

Количество обострений 25 6 26 21 р1-3>0,05А р2-4<0,05л р1-2<0,05*** рЗ-4>0,05***

Среднее количество дней обострений 14,7±1,8 11,7±1,6* 15,4±1,8 15,3±1,7 р 1-2<0,05* рЗ-4<0,05* р1-3>0,05** р2-4<0,05**

Примечание: А - использование критерий х2 для межгруппового сравнения; *** - использование критерий для внутригруппового сравнения; *- ^критерий Стьюдента для зависимых выборок; **-1- критерий Стьюдента для независимых выборок.

При оценке динамики функции внешнего дыхания за шестимесячный период противовоспалительного лечения фенспиридом, в основной группе пациентов был выявлен достоверный рост показателя ОФВ| относительно показателей в группе сравнения (рисунок 1).

месяц месяца месяца месяца месяцев месяцев

□ Эреспал □ плацебо

Рис. 1. Динамика ОФВ] у пациентов группах с ХОБЛ за 6-тимесячный период исходно и после терапии. Примечание: *- р<0,05, по сравнению с исходными данными (1- критерий Стьюдента для зависимых выборок).

В исследовании у больных в основной группе отмечено повышение ОФВ, сразу через 1 месяц от начала лечения (с 76,42±1,66% до 80,87±2,03%, р<0,05) которое затем, на 2-м месяце наблюдения уменьшилось, но к концу 6-го месяца осталось достоверно повышенным (р<0,05). Следовательно, при лечении фенспиридом отмечается снижение гиперреактивности бронхов, что выражается в редукции спирометрических показателей у исследуемых пациентов.

При оценке влияния противовоспалительного лечения на некоторые показатели мукозального иммунитета было выявлено достоверное увеличение показателей количества общего белка слюны с 238±30,12 до 265,3±34,8 мкг/мл и его фракции муцина с 110,8±13,28 до 298,4±33,14 мкг/мл. Изменение данных показателей, может отражать увеличение секреции белковых компонентов слюны бокаловидными клетками слизистых оболочек. Улучшение реологии секрета в свою очередь приводит к достаточной санации бронхиального дерева, увеличению антиколонизационной активности эпителия бронхов.

В слюне у пациентов основной группы происходит достоверное снижение показателей интерлейкина-8 (с 117,7±16,68 до 61,90±6,60 пг/мл, р<0,05), относительно группы сравнения (с 103,1 ±17,39 до 86,2±21,5 пг/мл, р>0,05). По данным литературы продуцентом данного хемокина являются сами эпителиоциты, а также другие клетки, например, макрофаги (Barnes P.J., 2006). Соответственно снижение ИЛ-8 характеризуется уменьшением активности воспалительного процесса в бронхах после проведения терапии. В основной группе у пациентов происходит достоверное снижение уровня лактоферрина с 486,0±60,59 до 96,4±10,17 нг/мл, (р<0,05), у рабочих в группе сравнения отмечается тенденция к снижению данного показателя с 500,8±60,93 до 387,1±31,87 нг/мл, (р>0,05). Некоторые исследователи относят лактоферрин к белкам острой фазы. Возможно, снижение данного показателя характеризует действие препарата на провоспалительные факторы мукозального иммунитета. В основной группе у больных после проведённого лечения отмечается достоверное снижение конечных стабильных метаболитов оксида азота в слюне (NOx) с 11,21±0,91 до 6,55±0,92 мкмоль/л. Так как оксид азота является продуктом активации макрофатальных клеток, то снижение этого показателя характеризует уменьшение активности данного звена секреторного иммунитета слюны при воздействии препарата. У пациентов в группе сравнения отмечается только тенденция к снижению данных показателей с 10,94±1,12 до 8,02±1,83 мкмоль/л, р>0,05 (таблица 6).

Таблица 6

Некоторые показатели секреторного иммунитета слюны у пациентов исследуемых групп исходно и после

противовоспалительного лечения

Показатель Основная группа(п=30) Группа сравнения(п=30) Группа контроля Р

Исходные После Исходные После (п=30)

показатели лечения показатели лечения

1 2 3 4 5

Белок, мг/% 238,0±30,12 265,3±34,8* 254,0±36,15 274,0±42,6 619,86±143,2 р1-2<0,0; рЗ-4>0,05 р2-5<0,05; р2-4<0,05

Муцин, мкг/мл 110,8±13,28 298,4±33,14* 117,2±13,83 154,9±15,26 313,3±23,25 р 1 -2<0,05;рЗ-4>0,05 р2-5>0,05;р4-5<0,05

Лактоферрин, нг/мл 486,0±60,59 96,4±10,17* 500,8±60,93 387,1±31,87 105,06±42,55 р1-2<0,05;рЗ-4>0,05 р2-5>0,05;р4-5<0,05

ИЛ-8, пг/мл 117,7± 16,68 61,9±6,60* 103,1±17,39 86,2±21,5 53,8±17,35 р 1 -2<0,05;рЗ-4>0,05 р2-5>0,05;р4-5>0,05

N0, мкмоль/л 11,21±0,91 6,55±0,92* 10,94±1,12 8,02±1,83 6,15±2,06 р1 -2>0,05 ;рЗ-4>0,05 р2-5>0,05;р4-5>0,05

N02 7,28±0,42 5,07±0,76 7,23±0,46 6,18±0,42 4,07±1,77 р1-2>0,05;рЗ-4>0,05 р2-5>0,05;р4-5>0,05

N03 9,55±0,77 6,02±0,42 8,72±0,89 7,09±1,75 2,08±0,43 р1-2>0,05;рЗ-4>0,05 р2-5<0,05;р4-5<0,05

Примечание: *-р<0,05 в сравнении с исходными показателями (критерий Манна-Уитни)

Изучение качества жизни пациентов позволяет косвенно оценить достижение целей лечения (Чучалин А.Г., 2005).

При анализе качества жизни пациентов, получавших фенспирид, было выявлено достоверное улучшение показателя физической активности с 75,26+1,31 до 79,33±3,18 балла. По остальным параметрам шкалы достоверных изменений не зарегистрировано (рисунок 2).

0 исходно □ после лечения

Рис.2.Динамика показателей общего качества жизни у пациентов в основной группе. *-р<0,05 в сравнении с исходными данными.

Была проведена оценка специфического качества жизни пациентов с ХОБЛ после противовоспалительного лечения (таблица 7).

Таблица 7

Оценка специфического качества жизни в обеих группах до и после лечения

Шкалы вопросника Основная группа (п=30) Группа сравнения(п=30)

Исходно После лечения Исходно После лечения

Симптомы 56,3+1,1 51,6+3,8 52,1+2,3 54,3+2,5

Активность 48,5+1,2 31,1+3,9* 44,2+2,9 45,6+3,1

Влияние 42,3+1,1 31,5+2,5* 40,5+3,6 42,2+2,8

Сумма 49,03+1,1 37,1+2,2* 45,6+4,3 42,9+3,7

Примечание: *р<0,05 относительно исходных данных ^-критерий для зависимых выборок).

При анализе данных таблицы 7, можно сделать заключение, что у пациентов с ХОБЛ в основной группе через 6 месяцев лечения статистически значимо снизился уровень ограничения физической активности до 31,1+3,9 (в сравнении с исходными данными - 48,5+1,2); субъективной оценки степени психологических проблем до 31,5+2,5 (в сравнении с исходными данными - 42,3+1,1); суммарный балл до 37,1+2,2 (в сравнении исходными данными -49,03+1,1)- В группе сравнения уровни параметров специфического качества жизни практически не изменились.

Расчёты экономической эффективности (Воробьев П.А., 2008), позволили определить, что терапия противовоспалительным препаратом фенспирид ХОБЛ у работников крупного машиностроительного предприятия материально выгодна. В общем виде расходы на лечение (Р) определялись по формуле: Р = В + С + Б, где: В - стоимость препарата, С - затраты на осмотр врача, Б - затраты на манипуляцию (приём препарата). Показатели рассчитывались на число участников проводимого исследования. Далее определялось количество предотвращённых случаев обострений ХОБЛ за шесть месяцев, их стоимость. Сравнение расходов на противовоспалительное лечение и затрат на предотвращённые обострения ХОБЛ являлось основным методическим подходом при ретроспективной оценке экономических параметров. Материальные расходы на проведение противовоспалительного лечения оказались в 2 раза меньше затрат на предотвращённые обострения ХОБЛ в группе больных, получавших фенспирид.

Таким образом, эффективность длительного противовоспалительного лечения ранних стадий ХОБЛ у работников машиностроительного предприятия выражалась в уменьшении клинических симптомов заболевания, снижении количества и длительности обострений заболевания, улучшении спирографических показателей, в положительной динамике показателей секреторного иммунитета слюны и улучшении качества жизни пациентов с ХОБЛ, а также сокращении материальных расходов здравоохранения на ведение данной категории пациентов.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с ранними стадиями ХОБЛ, в сравнении со здоровыми рабочими данного предприятия, выявлено достоверное снижение в слюне уровня общего белка в 2,5 раза с 619,86±143,2 до 248±33,13 мкг/мл и трёхкратное снижение количества муцина с 313,3±23,25 до 116,6±13,5 мкг/мл; двукратное нарастание уровня ИЛ-8 с 53,8±17,35 до 112,4± 17,03 пг/мл, увеличение уровня лактоферрина с 105,06±42,55 до 495,4±60,76 нг/мл и четырёхкратное увеличение уровня конечного метаболита оксида азота >Ю3 в слюне с 2,08±0,43 до 9,34±0,83 мкмоль/мл, что свидетельствует о высокой воспалительной активности мукозального иммунитета.

2. Применение фенспирида при стабильном течении ранних стадий ХОБЛ в течение 6 месяцев улучшает клинические симптомы: достоверно уменьшает выраженность кашля с 2,23±0,13 до 1,03±0,11 балла, выделения мокроты с 1,83±0,20 до 0,63±0,14 балла, выраженность одышки с 1,52±0,13 до 0,29±0,11 балла, снижает количество обострений заболевания в 3,5 раза и их длительность с 14,7±1,8 дней до 11,7±1,6 дней; улучшает качество жизни пациентов: повышая показатель физической активности с 75,26±1,31 до 79,33±1,18 балла и снижая показатель субъективной оценки степени психологических проблем с 42,3±1,1 до 37,1 ±2,2 балла

3. В группе у больных с ХОБЛ, получавших фенспирид, достоверно снижается активность воспаления — отмечено снижение уровней ИЛ-8 с 117,7±16,68 до 61,90±6,60 пг/мл, лактоферрина с 486,0±60,59 до 96,4±10,17 нг/мл, повышение концентрации общего белка с 238±30,12 до 265,3±34,8 мкг/мл, муцина в слюне с 110,8±13,28 до 298,4±33,14 мкг/мл.

4. Длительное противовоспалительное лечение препаратом фенспирид на ранних стадиях стабильного течения ХОБЛ позволяет снизить затраты на лечение обострений заболевания: экономия средств от уменьшения обращений за медицинской помощью составила 2918,2 рублей на одного пациента в год, затраты на лечение одного предотвращённого обострения болезни сократились в 1,8 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У рабочих промышленного предприятия на ранних стадиях хронической обсгруктивной болезни лёгких для оценки иммунологических маркёров воспаления секреторного иммунитета рекомендована к применению неинвазивная методика определения общего белка, муцина, лактоферрина, ИЛ-8, конечных стабильных метаболитов оксида азота в слюне.

2. Для снижения воспаления на ранних стадиях стабильного течения ХОБЛ необходимо проведение длительной терапии (не менее 6 месяцев) противовоспалительным препаратом фенспирид в дозе 80 мг 2 раза в сутки, что позволит уменьшить клинические проявления заболевания, улучшить качество жизни пациентов.

3. Своевременное выявление и начало противовоспалительного лечения на ранних стадиях ХОБЛ позволяет замедлить прогрессирование необратимой бронхиальной обструкции и снизить затраты на лечение данной категории больных.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Степанищева, Л. А. Стратификация риска развития ХОБЛ у рабочих машиностроительного предприятия / Л.А.Степанищева, Г.Л. Игнатова, И .В. Дроздов, Печёнки на Ю.О. и др. // Современные проблемы медицинской науки и практики. Юбилейный выпуск посвящается 70-летию МУЗ ГКБ № 4 и 20-летию кафедры терапии, фтизиопульмонологии и профпатологии ГОУ ДПО УГМАДО. - Челябинск.- 2006. - С. 195 - 197.

2. Игнатова, Г.Л. Противовоспалительная терапия ранних стадий хронической обструктивной болезни лёгких / Г.Л. Игнатова, Ю.О. Печёнкина, Л.А. Степанищева, // Современные технологии и проблемы поликлинической помощи. Сборник научных трудов. Выпуск XI. -Челябинск. - 2007. - С. 147 - 155.

3. Ю.О. Печёнкина Применение противовоспалительного препарата фенспирид с ранними стадиями хронической обструктивной болезни лёгких у работников на промышленном предприятии / Ю.О. Печёнкина, Г.Л. Игнатова, Л.А. Степанищева, // Специализированная медицинская помощь. Сборник трудов юбилейной научно-практической конференции, посвященной 75-летию медицинской службы ГУВД по Челябинской области. - Челябинск. - 2008. - С. 129 - 134.

4. Игнатова Г.Л. Опыт применения Эреспала у работающих на промышленном предприятии больных с ранними стадиями хронической обструктивной болезнью лёгких / Г.Л. Игнатова, Ю.О. Печёнкина, Л.А. Степанищева// Пульмонология. Избранные вопросы. — 2008. - № 24. - С. 8-11.

5. Игнатова, Г.Л. Оценка влияния фенспирида на некоторые показатели мукозального иммунитета у больных с хронической обструктивной болезнью лёгких ранних стадий/ Г.Л Игнатова, Л.А. Степанищева, Ю.О. Печёнкина // Пульмонология. - 2008. - № 3 - С. 42 - 46.

6. Игнатова Г.Л. Применение противовоспалительного препарата фенспирид с ранними стадиями хронической обструктивной болезни лёгких у работников на промышленном предприятии / Г.Л. Игнатова , Л.А. Степанищева, Ю.О. Печёнкина // Актуальные проблемы практической медицины: материалы научно-практической конференции, посвящённой 69-летию Челябинской областной клинической больницы. - Челябинск. - 2007.- С. 199 - 201.

7. Печёнкина Ю.О. Иммунологические показатели секреторного иммунитета слюны у больных ранних стадий хронической обструкгивной болезни лёгких // Журнал «Академия российских энциклопедию). - № 29(3).-2008.-С. 16-18.

8. Степаншцева Л.А. Влияние фенспирида на некоторые звенья мукозального иммунитета у больных с ранними стадиями хронической обсгруктивной болезни лёгких, работающих на крупном промышленном предприятии / Л.А. Степанищева, Г.Л. Игнатова, Ю.О. Печёнкина // Современные проблемы здоровья трудящихся машиностроительного предприятия. Юбилейный выпуск, посвящённый 75-летию ООО «ЧТЗ-Уралтрак» и 20-летию МУЗ ГП№8. Челябинск - 2008. - С. 47- 51.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АХП - антихолинолитические препараты

же - жизнеспособность

ИК - индекс курения

ИЛ-8 - интерлейкин 8

КЖ - качество жизни

КИ - кумулятивный индекс

ЛФ - лактоферрин

ОФВ. - объем форсированного выдоха за 1 секунду

ОФВ/ФЖЕЛ - коэффициент ОФВ/ФЖЕЛ

ПЗ - психическое здоровье

пев - пиковая скорость выдоха

РЖ — роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности

РЭ — роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности

CA - социальная активность

ФА - физическая активность

ФВД - функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - форсированная жизненная ёмкость лёгких

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь лёгких

ЧТЗ - Челябинский тракторный завод

GOLD - Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

NOx - суммарный оксид азота

no2,no3 - конечные стабильные метаболиты оксида азота

Р - достоверность

На правах рукописи

Печёнкина Юлия Олеговна

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ СЕКРЕТОРНОГО ИММУНИТЕТА СЛЮНЫ И КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ НА РАННИХ СТАДИЯХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЁГКИХ

14.00.43 - пульмонология 14.00.36 - аллергология и иммунология

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Самара - 2008

Подготовлено к печати в издательстве «Челябинская государственная медицинская академия». Лицензия № 01906. Отпечатано в ПЦ "ПРИНТМЕД". Подписано к печати 01.11.08 г. Объем 1 п.л. Формат 64x84. Гарнитура «Times New Roman суг». Бумага для офисной техники, 80 мг/м2. Тираж 100 экз.

 
 

Оглавление диссертации Печенкина, Юлия Олеговна :: 2008 :: Самара

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ:

1.1 .Определение ХОБЛ. Распространённость заболевания.И

1.2.Факторы риска развития ХОБЛ.

1.3.Патогенез ХОБЛ.

1.4. Диагностика ХОБЛ.

1.5. Основные принципы лечения ХОБЛ.

1.6. Качество жизни у больных с ХОБЛ.

ГЛАВА 2.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Дизайн исследования.

2.2. Клинико-эпидемиологические методы обследования.

2.3. Функциональные методы исследования.-.

2.4. Иммунологические методы исследования.

2.5. Исследование качества жизни.

2.6. Статистические методы.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ У БОЛЬНЫХ С РАННИМИ СТАДИЯМИ ХОБЛ СТАБИЛЬНОГО ТЕЧЕНИЯ, РАБОТАЮЩИХ НА КРУПНОМ МАШИНОСТРОИТЕЛЬНОМ

ПРЕДПРИЯТИИ

3.1. Общая характеристика исследуемых групп.

3.2. Результаты клинических методов исследования в группах пациентов с ХОБЛ.

3.3. Результаты функциональных и инструментальных методов исследования у обследованных работников.

3.4. Особенности течения обострений в исследуемых группах пациентов с ХОБЛ.

3.5. Характеристика иммунологических показателей секреторного иммунитета слюны в исследуемых группах.

3.6.Характеристика качества жизни у пациентов с ХОБЛ.

ГЛАВА 4.КЛИЬ1ИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С РАННИМИ СТАДИЯМИ ХОБЛ СТАБИЛЬНОГО ТЕЧЕНИЯ, РАБОТАЮЩИХ НА КРУПНОМ МАШИНОСТРОИТЕЛЬНОМ ПРЕДПРИЯТИИ

4.1 .Оценка влияния противовоспалительного лечения на клинические симптомы заболевания.

4.2.Влияние противовоспалительного лечения на результаты инструментальных исследований.

4.3 Влияние противовоспалительного лечения на течение обострений у больных с ХОБЛ.

4.4. Влияние противовоспалительного лечения на исследуемые иммунологические показатели секреторного иммунитета слюны.

4.5. Влияние противовоспалительного лечения на качество жизни у больных ХОБЛ.

4.6. Экономическая эффективность противовоспалительного лечения у больных с ХОБЛ.

 
 

Введение диссертации по теме "Пульмонология", Печенкина, Юлия Олеговна, автореферат

Актуальность проблемы

Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) является одной из актуальных проблем современного здравоохранения и одной из основных причин смерти от хронических заболеваний во всём мире (Чучалин А.Г., 2000; Шмелёв Е.И., 2003; Buist A.S., 2007). Существенное влияние болезнь оказывает на качество и продолжительность жизни больных. ХОБЛ наносит значительный ущерб, связанный с утратой трудоспособности наиболее активной части населения (Кокосов А.Н., 2000; Овчаренко С.И., 2004).

В данное время, в структуре часто встречаемых болезней органов дыхания ХОБЛ занимает лидирующее положение, составляя свыше 55%, от патологии респираторной системы. По данным Всемирной организации здравоохранения в течение ближайшего десятилетия предполагается значительное увеличение частоты ХОБЛ как основной причины заболеваемости и смертности среди взрослого населения (Anto J.M. et al., 2000). По мнению экспертов ВОЗ, к 2020 г. ХОБЛ будет на пятом месте среди общей заболеваемости в мире. Распространенность ХОБЛ в России в 1996 г. составила 12,3% (Антонов Н.В., 1998), а 2002 году -16,8% (Шмелёв Е.И., 2003). ХОБЛ приводит к инвалидизации в среднем через 10 лет после установления диагноза, и более чем в половине случаев инвалидами становятся лица моложе 50 лет (Celli B.R., 2006; Well С., 1996). Для предотвращения подобного развития событий необходимо осуществление согласованных программ профилактики, диагностики и лечения.

Патогенетическую основу ХОБЛ составляет хронический воспалительный процесс трахеобронхиального дерева, легочной паренхимы и сосудов, при котором основными активными клетками являются макрофаги, лимфоциты, нейтрофилы. Воспалительные клетки выделяют большое количество медиаторов: ИЛ-8, ФНО - а и другие, способных повреждать структуру лёгких и поддерживать воспаление. Кроме того, в патогенезе ХОБЛ имеют значение дисбаланс протеолитических ферментов и антипротеаз, вызывающих необратимую пролиферацию в тканях бронхиального дерева, формируя эмфизему (Ноников В.Е., 2004).

Изучение некоторых показателей местного секреторного иммунитета позволяет улучшить раннюю диагностику заболевания с помощью неинвазивных, простых и безопасных методов оценки воспаления дыхательных путей, даёт возможность проводить как первичную, так и вторичную профилактику этого заболевания (Теплова С.Н., Алексеев А.И., 2002)

Эффективность лечебных мер по прекращению прогрессирования ХОБЛ в полной мере зависит от возможностей лечения хронического воспаления, как главного звена патогенеза заболевания (Чучалин А.Г.,2003). Известно, что по мере прогрессирования ХОБЛ, влияние эмфиземы на функцию лёгких возрастает, и ведёт к снижению эффективности противовоспалительной и бронходилатирующей терапии (Чучалин А.Г., 2001; Anzueto А., 2007). В тоже время главными препаратами в лечении стабильной ХОБЛ, согласно GOLD (2006), являются бронхолитики, не обладающие прямым противовоспалительным действием. При этом констатируется, что классическая терапия ХОБЛ в настоящее не располагает методами, способными тормозить прогрессирование заболевания (Шмелёв Е.И., 2007). При этом уместно привести данные из GOLD (2001): «Исследование клеточных и молекулярных механизмов воспаления для поиска лекарственных средств, способных тормозить воспаление, лежащее в основе заболевания - одно из важнейших направлений исследований».

Назначение противовоспалительной терапии существенно повышает эффективность лечения ХОБЛ, влияя как на респираторную симптоматику, так и на показатели функции внешнего дыхания и толерантность к физической нагрузке (Куницына Ю.Л., Шмелёв Е.И., 2003). За счёт изменения функциональных показателей лёгких, улучшается переносимость физической нагрузки, клинические показатели, в частности одышка, кашель - важнейшие факторы, влияющие на качество жизни пациентов на ранних стадиях ХОБЛ (Machler D.A., 2006). По данным C.Mercier (1995), основанным на исследовании психофизиологии дыхания, предполагается, что больные ХОБЛ неосознанно избегают сильных эмоций, чтобы не допустить избыточное потребление кислорода.

В доступных литературных источниках нет достаточных сведений о длительном применении противоспалительной терапии на ранних стадиях ХОБЛ стабильного течения, кроме того, некоторые авторы ставят под сомнение , их использование. Учитывая высокую распространённость и значимость данной патологии у работающих на крупных промышленных предприятиях, где воздействие всех факторов риска приводит к значительному ущербу здоровья трудящихся, представляется весьма актуальным проведение исследований по выявлению клинико - иммунологических особенностей ХОБЛ на ранних стадиях и эффективности длительного противовоспалительного лечения у этой категории больных.

Цель исследования

Улучшение диагностики и оптимизация лечения пациентов с ХОБЛ на -основе определения иммунологических показателей секреторного иммунитета и клинико-экономической оценки эффективности длительной противовоспалительной терапии на ранних стадиях стабильного течения заболевания у рабочих крупного машиностроительного предприятия.

Задачи исследования

1 .Охарактеризовать показатели мукозального иммунитета (общий белок, муцин, лактоферрин, интерлейкин-8, конечные стабильные метаболиты оксида азота) на ранних стадиях ХОБЛ стабильного течения у рабочих крупного машиностроительного предприятия;

2.Определить клиническую эффективность ранней противовоспалительной терапии у данной категории больных;

3.Изучить влияние противовоспалительной терапии на ранних стадиях ХОБЛ стабильного течения на показатели топического иммунитета;

4.Оценить экономическую эффективность длительного противоспалительного лечения у пациентов с ранними стадиями ХОБЛ ' стабильного течения, работающих на крупном промышленном предприятии.

Научная новизна

Исследованы провоспалительные факторы мукозального иммунитета у больных ХОБЛ на ранних стадиях стабильного течения, работающих на крупном машиностроительном предприятии.

С помощью клинических и иммунологических методов изучено влияние противовоспалительного лечения фенспиридом у работников крупного промышленного предприятия с ранними стадиями ХОБЛ стабильного течения.

Оценена экономическая эффективность длительного противовоспалительного лечения препаратом фенспирид у больных на ранних стадиях ХОБЛ стабильного течения, работающих на машиностроительном предприятии.

Составлена программа динамического наблюдения и лечения пациентов с ранними стадиями ХОБЛ стабильного течения в условиях крупного промышленного предприятия.

Ожидаемые результаты и практическая значимость работы

Результаты исследования, выполненные по международным методикам, рекомендованным НИИ Пульмонологии МЗ и CP РФ, дают возможность планирования и реализации лечебных и профилактических мероприятий среди работников промышленных предприятий.

Выявлены значимые характеристики секреторного иммунитета ротовой полости у больных с ХОБЛ на ранних стадиях стабильного течения, а также возможности их коррекции с использованием противовоспалительного лечения препаратом фенспирид.

Учитывая влияние противовоспалительной терапии на наиболее важные критерии качества жизни, разработана программа динамического наблюдения и лечения пациентов с ранними стадиями ХОБЛ, работающих на крупном машиностроительном предприятии.

Раннее начало противовоспалительной терапии позволяет снизить темпы прогрессирования заболевания, что сокращает затраты на лечение данной группы пациентов.

Внедрение в практику

Материалы диссертации используются в работе терапевтического отделения МУЗ ГКБ № 4, МУЗ ГП № 8 г. Челябинска. Результаты научного исследования внедрены в учебный процесс подготовки интернов, ординаторов, врачей-курсантов на кафедрах терапии, фтизиопульмонологии и профпатологии и терапии, клинической фармакологии и эндокринологии Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования г. Челябинска.

Апробация диссертации

Материалы исследования доложены на IV Съезде пульмонологов Уральского Федерального округа «Современные проблемы медицинской науки и практики» (Челябинск, 2006), на 17 Российском Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Казань, 2007), на заседании ассоциации пульмонологов (Челябинск, 2008).

Положения, выносимые на защиту

1. Выявлена высокая воспалительная активность секрета ротовой полости у больных с ранними стадиями ХОБЛ, характеризующаяся нарастанием уровней ИЛ-8, лактоферрина, конечных стабильных метаболитов оксида азота, снижением количества общего белка и уровня муцина в слюне.

2. Применение противовоспалительной терапии в течение шести месяцев уменьшает проявление клинических симптомов заболевания, достоверно снижает количество и длительность обострений, улучшает качество жизни пациентов.

3. Противовоспалительное лечение ранних стадий заболевания вызывает положительную динамику показателей мукозального иммунитета ротовой полости.

4. Определена экономическая эффективность программы противовоспалительного лечения на ранних стадиях стабильного течения ХОБЛ у пациентов, работающих на крупном машиностроительном предприятии.

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в восьми научных работах, из них одна — в рецензируемом научном журнале, рекомендованном ВАК Министерства образования и науки РФ.

Структура и объём диссертации

Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Объём диссертации - 171 страница, в том числе 34 таблицы, 4 рисунка. Список литературы включает 309 источников, в том числе 148 на русском языке, 161- иностранный источник.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Иммунологические показатели секреторного иммунитета слюны и клинико-экономический анализ эффективности противовоспалительного лечения на ранних стадиях хронической обструктивной болезни легких"

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с ранними стадиями ХОБЛ, в сравнении со здоровыми мужчинами, работающими на данном предприятии, выявлено достоверное снижение в слюне количества общего белка в 2,5 раза с 619,86±143,2 до 248±33,13 мг/% и трёхкратное снижение количества муцина с 313,3±23,25 до 116,6±13,5 мкг/мл; двукратное нарастание уровня ИЛ-8 с 53,8±17,35 до 112,4±17,03 пг/мл, увеличение уровня лактоферрина в 4,7 раз с 105,06±42,55 до 495,4±60,76 нг/мл и четырёхкратное увеличение уровня конечного метаболита оксида азота NO3 в слюне с 2,08±0,43 до 9,34±0,83 мкмоль/мл, что говорит о высокой воспалительной активности мукозального иммунитета.

2. Применение фенспирида при стабильном течении ранних стадий ХОБЛ в течение 6 месяцев, улучшает клинические симптомы: достоверно уменьшает кашель с 2,23±0,13 до 1,03±0,11 балла, выделение мокроты с 1,83±0,20 до 0,63±0,14 балла, выраженность одышки с 1,52±0,13 до 0,29±0,11 балла,снижает количество обострений заболевания в 3,5 раза и длительность с 14,7±1,8 дней до 11,7±1,6 дней; улучшает качество жизни пациентов по показателям физической активности с 75,26±1,31 до 79,33±1,18 балла, снижает показатель субъективной оценки степени психологических проблем с 42,3±1,1 до 37,1±2,2 балла.

3. В группе у больных с ХОБЛ получавших фенспирид, проведение длительной противовоспалительной терапии достоверно снижает активность воспаления: снижение уровней ИЛ-8 с 117,7±16,68 до 61,90±6,60 пг/мл, лактоферрина с 486,0±60,59 до 96,4±10,17 нг/мл, повышение количества общего белка с 238±30,12 до 265,3±34,8 мг/%, количества муцина в слюне с 110,8±13,28 до 298,4±33,14 мкг/мл.

4.Длительное противовоспалительное лечение препаратом фенспирид на ранних стадиях стабильного течения ХОБЛ позволяет снизить затраты на лечение обострений заболевания: экономия средств от уменьшения обращений за медицинской помощью составила 2918,2 рублей на одного пациента в год, затраты на лечение одного предотвращённого обострения болезни сократились в 1,8 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У рабочих промышленного предприятия на ранних стадиях хронической обструктивной болезни лёгких для оценки иммунологических маркёров воспаления секреторного иммунитета рекомендована к применению неинвазивная методика определения общего белка, муцина, лактоферрина, ИЛ-8, конечных стабильных метаболитов оксида азота в слюне.

2. Для снижения воспаления на ранних стадиях стабильного течения ХОБЛ необходимо проведение длительной терапии (не менее 6 месяцев) противовоспалительным препаратом фенспирид, что позволит уменьшить клинические проявления заболевания, улучшить качество жизни пациентов, снизить затраты на лечение данной категории больных.

3. Своевременное выявление и начало противоспалительного лечения на ранних стадий ХОБЛ позволяет замедлить прогрессирование необратимой бронхиальной обструкции и снизить затраты на лечение данной категории больных.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Печенкина, Юлия Олеговна

1. Абаджиди, М.А. Уровень цитокинов в секрете ротовой полости у детей с бронхиальной астмой / М.А. Абаджи, Е.Ф. Лукушкина, И.В. Маянская и др. // Цитокины и воспаление. 2002. - №1 (3). - С. 9-15.

2. Авдеев, С.Н. Новый метод определения ограничения воздушного потока / С.Н.Авдеев, А.В. Черняк, З.Р. Айсанов // Пульмонология. -2002.-№3.-С.80-86.

3. Авдеев, С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких / С.Н. Авдеев. М.: Атмосфера, 2006. - 119 с.

4. Авдеев, С.Н. Возможна ли модификация заболевания при хронической обструктивной болезни лёгких? роль бронходилататора длительного действия тиотропия бромида // Консилиум Медикум.- 2008.- Т. 10. — №3. -С.57-64.

5. Айсанов, З.Р. Хронические обструктивные болезни лёгких. Федеральная программа /З.Р. Айсанов, А.Н. Кокосов, С.И. Овчаренко и др. // Рус. мед. журн. 2001. - № 9(1). - С. 9-32.

6. Айсанов, З.Р. Исследование респираторной функции / З.Р. Айсанов // Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких / под. ред. А.Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2003. — С. 28—32.

7. Аралов, Н.Р. морфологические маркёры экологического риска формирования ХОБЛ / Н.Р. Аралов // Иммунология. — 2005. — №2(26). С. 120-126.

8. Бартлетт, Д.Дж. Инфекции дыхательных путей: пер. с англ. / Д.Дж. Бартлетт. М. : Бином ; СПб. : Невский диалект, 2000. — 192 с.

9. Белевский, А.С. Глобальная инициатива по ХОБЛ пересмотр 2003 / А.С. Белевский // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. —2003.-№4(11).-С.28-30.

10. Белевский, А.С. Организация и проведение обучения больных хронической обструктивной болезнью лёгких / А.С. Белевский. — М. : Атмосфера, 2003.-55 с.

11. Белевский, А.С. Реабилитация / А.С. Белевский // Хроническая обструктивная болезнь лёгких: клинические рекомендации / под ред. А.Г. Чучалина. -М. : Атмосфера, 2003.-С.134-142.

12. Белевский, А.С. Хроническая обструктивная болезнь лёгких: практическое пособие для пациентов с ХОБЛ / А.С. Белевский. — М. : Атмосфера,2003 .-22 с.

13. Белевский, А.С. К вопросу об оптимизации лекарственной терапии хронической обструктивной болезни лёгких / А.С. Белевский // Атмосфера.-2004.-№ 1 (12).-С.44-45.

14. Белевский, А.С. Переносимость физической нагрузки и качество жизни у больных хронической обструктивной болезнью лёгких. Влияние тиотропия бромида / А.С. Белевский // Пульмонология. —2004. -№ 5-С.108-112.

15. Блинова, Е.В. Влияние приоритетных факторов риска на формирование хронической обструктивной болезни легких у женщин, работающих на крупном промышленном предприятии : дис. . канд. мед. наук / Е.В. Блинова. — Челябинск, 2006. 147 с.

16. Букреева, Е.Б. Применение Эреспала у больных хронической обструктивной болезнью лёгких / Е.Б. Букреева, С.В. Нестерович, У.Ф. Дементьева и др. // Пульмонология. 2002. - № 5. - С. 102-107.

17. Букреева, Е.Б. Этиология инфекционного процесса и особенности воспаления при ХОБЛ / Е.Б. Букреева, С.В. Нестерович, Б.В. Шилов и др. //15 Национальный конгресс по заболеваниям органов дыхания : сб. тез.-М., 2005.-С. 225.

18. Васильева, О.С. Воздействие факторов окружающей среды и хроническая обструктивная болезнь лёгких / О.С. Васильева // Пульмонология. 2003. - № 6. - С. 1-4.

19. Величковский, Б.Т. Экологическая пульмонология. Роль свободнорадикальных процессов / Б.Т. Величковский. — Екатеринбург, 2001.-86 с.

20. Верткин, А.Л. Лечение, профилактика и вакцинопрофилактика ХОБЛ / А.Л. Верткин, Е.Н. Аринина, О.В. Журавлева // Лечащий врач. -2006.-№9.-С. 72-75.

21. Визель, А.А. Оценка влияния длительного приёма фенспирида (Эреспала) на клинико- функциональное состояние больных хронической обструктивной болезнью лёгких / А.А. Визель, Е.Ю.Пронина, И.Ю. Визель и др. // Пульмонология. 2005. - № 6. - С. 92-94.

22. Визель, А.А. Противовоспалительный препарат фенспирид / А.А. Визель, И.Ю. Визель, И.Ю. Пронина // Пульмонология. 2007. - № 2. -С. 80-88.

23. Викторова, Т.В. Поиск генетических маркеров ХОБЛ (на примере генной сети ферментов биотрансформации ксенобиотиков) / Т.В. Викторова, Г.Ф. Корытина, Д.Г. Янбаева // 14 Национальный конгресс по болезням органов дыхания : тез. докл. М., 2004. - С. 345.

24. Волкова, Л.И. Характеристика клеточного и биохимического профиля индуцированной мокроты и крови у курящих и некурящих здоровых людей // Л.И. Волкова, Е.Б. Букреева, В.В. Боярко и др. // Пульмонология. 2004. - №2. - С. 31-36.

25. Волкова, Л.И. Эффективность дополнительной противовоспалительной терапии эреспалом при хроническом обструктивном и необструктивном бронхите / Л.И. Волкова, Ф.Ф. Будкова, P.P. Филонова и др. // Терапевт, арх. 2004. - № 8. - С. 1-5.

26. Вострикова, Е.А. Клинико-функциональные паралелли и скрининг ХОБЛ в условиях промышленного региона / Е.А. Вострикова, Л.О. Багрова, А.Г. Осипова и др. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2005. - № 1. - С.44-48.

27. Галимова, О.В. Клинико-иммунологическая характеристика течения хронического бронхита у мужчин разных возрастных групп : автореф. дис. . канд. мед. наук / О.В. Галимова. Челябинск, 2003. — 22 с.

28. Гамбарян, М.Г. Оптимизация профилактики ХОБЛ: ступенчатая ориентированная на целевые группы профилактика: СТОП / М.Г. Гамбарян // 12 Национальный конгресс по заболеваниям органов дыхания : сб. резюме. М., 2002. - С. 241.

29. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни лёгких/ пер. с англ. / под ред. А.Г.Чучалина.-М. : Атмосфера,2003-96 с.

30. Гриппи, М.А. Патофизиология лёгких / М.А. Гриппи. М. : Бином, 2005. -256 с.

31. Дворецкий, Л.И. Ведение пожилого больного ХОБЛ / Л.И. Дворецкий. М. : Литтерра, 2005. — 215 с.

32. Долгих, В.Т. Основы иммунопатологии / В.Т.Долгих. М. ; Н. Новгород, 2000. -204 с.

33. Долгушин, И.И. Нейтрофилы и гомеостаз / И.И. Долгушин, О.В. Бухарин. — Екатеринбург, 2001. 283 с.

34. Дроздов, И.В. Влияние различных факторов риска на формирование хронического бронхита и хронической обструктивной болезни лёгких у работников машиностроительного предприятия : автореф. дис. . канд. мед. наук/И.В.Дроздов. — Самара,2004—23с.

35. Жаркова, Д.Г. Клинико-иммунологическая характеристика формирования и течения хронического бронхита у юношей : автореф. дис. . канд. мед. наук / Д.Г. Жаркова. Челябинск, 2003. - 22 с.

36. Жестков, А.В. Иммунодиагностика пылевых заболеваний легких / А.В. Жестков // Иммунопатология, аллергология и инфектология. — 2000. №1. -С.66-70.

37. Зарембо, И.А. Хроническая обструктивная болезнь лё1гких: распространённость и смертность / И.А. Зарембо //Аллергология. -2006.-№ 1.-С. 39-43.

38. Земсков, A.M. Клиническая иммунология / А.М Земсков, В.М. Земсков, А.В. Караулов.- М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. 320 с.

39. Зинченко, В. А. О недостающем звене в классификации профессиональных заболеваний лёгких профессиональной хронической обструктивной болезни лёгких / В.А. Зинченко, В.В. Разумов, Е.Б. Гуревич // Медицина труда и пром. экология. - 2004. - № 6. - С.33-34.

40. Зуга, М.В. Тучные клетки и их значение в физиологии и патологии лёгких / М.В. Зуга, В.А. Невзорова, Б.И. Гельцер // Терапевт, арх. 1999. - Т. 71, №3.-С. 76-78.

41. Измеров, И.Ф. Иммунологические аспекты современных форм пневмокониозов / И.Ф. Измеров, JI.A. Дуева, В.В. Мимишникова // Медицина труда и пром. экология. -2000. -№6. -С. 1-6.

42. Ивчик, Т.В. Прогнозирование развития обструктивного синдрома у больных хроническим бронхитом с учетом наследственных факторов / Т.В. Ивчик, А.Н. Кокосов, Г.И. Разоренов и др. // Терапевт, арх. — 2001.-Т. 73, № 3. -С.33-36.

43. Ивчик, Т.В. Факторы риска ХОБЛ / Т.В. Ивчик, А.Н. Кокосов, Е.Д. Янчина и др. // Пульмонология. 2003. - № 3. - С. 6-15.

44. Игнатова, Г.Л. Реабилитация пациентов с ХОБЛ в условиях промышленного предприятия / Г.Л. Игнатова, Л.А. Степанищева, Т.В. Алехина и др. // Урал. мед. журн. 2004. - № 8(9). - С. 18-22.

45. Игнатьев, В.А. Дыхательная недостаточность и хроническая обструктивная болезнь лёгких / В.А. Игнатьев, А.Н. Кокосов. — СПб. : МЕД МАСС МЕДИА, 2006. 248 с.

46. Игнатова, Г.Л. ХОБЛ и профессиональные вредности / ХОБЛ. Клинические рекомендации. Под ред. А.Г. Чучалина.- М.: Издательский дом «Атмосфера», 2007. 240с., ил.

47. Иммунопатология и аллергология. Стандарты диагностики и лечения / под ред. P.M. Хаитова. — М. : Гэотар-Медиа, 2001. — 96 с.

48. Калманова, Е.Н. Исследование респираторной функции и функциональный диагноз в пульмонологии / Е.Н. Калманова, З.Р. Айсанов // Рус. мед. журн. 2000. -Т. 8, № 12. - С. 510-514.

49. Калманова, Е.Н. Исследование респираторной функции у больных легочными заболеваниями / Е.Н. Калманова // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2002. - Т. 2, № 5. - С. 14-17.

50. Кароли, Н.А. Роль эндотелия в развитии лёгочной гипертензии у больных с хроническими обструктивными заболеваниями лёгких / Н.А. Кароли, А.П.Ребров//Клинич. медицина.-2004.-№ 8.-С. 8-10.

51. Кириченко, А. А. Опыт лечения фенспиридом больных с хроническим обструктивным бронхитом / А.А.Кириченко, Т.М. Шабанова // Терапевт, арх. 2002. - № 8. - С. 52-55.

52. Клинические рекомендации. ХОБЛ / под ред. А.Г. Чучалина. М. : Атмосфера, 2003. - 168 с.

53. Клинические рекомендации. ХОБЛ / под ред. А.Г. Чучалина. М. : Атмосфера, 2007. - 240 с.

54. Козлов, B.C. роль воспаления в патогенезе респираторных заболеваний / B.C. Козлов, В.В. Шиленкова, О.Д. Чистякова // Consilium medicum. 2003. - № 5 (10). - С. 566-583.

55. Кокосов, А.Н. Хронический бронхит и хроническая обструктивная болезнь легких: аналитический очерк / А.Н. Кокосов // Терапевт, арх. 2000. - № 3. - С. 75-76.

56. Кокряков, В.Н. Биология антибиотиков животного происхождения / В.Н. Кокряков. СПб. : Наука, 1999. - 162 с.

57. Комлев, А.Д. Хроническая обструктивная болезнь легких: варианты течения / А.Д. Комлев, О.В. Коровина, В.Е. Кузенкова и др. //

58. Материалы 12 Национального Конгресса по болезням органов дыхания.-М., 2002.-С. 351.

59. Краснова, Ю.Н. Диагностика и лечение ХОБЛ: стандарты и реальность / Ю.Н. Краснова, А.А. Дзизинский // Атмосфера. -2005. № 2. - С.60-62.

60. Краснова, Ю.Н. Эпидемиология хронической обструктивной болезни лёгких / Ю.Н. Краснова, А.А. Дзизинский, Е.В. Гримайлова и др. // Атмосфера. 2006. - № 1. - С.54-56.

61. Куницына, Ю.Л. Противовоспалительная терапия больных при хронической обструктивной болезни лёгких / Ю.Л. Куницина, Е.И.Шмелёв // Пульмонология. 2003. - №7. - С.111-116.

62. Лаптева, И.М. Небулайзерная бронхолитическая терапия у больных ХОБЛ / И.М. Лаптева, Е.А. Лаптева, С.В. Давыдченко // 12 Национальный конгресс по заболеваниям органов дыхания. — М., 2002. -С. 352.

63. Лещенко, И.В. Основные принципы лечения / И.В. Лещенко // Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких / под ред. А.Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2003. - С. 60-68.

64. Лещенко, И.В. Распространённость ХОБЛ на крупных на крупных промышленных предприятиях/ И.В. Лещенко, И.И.Баранова, Н.А. Яковлева, М.В. Лозовская //Атмосфера. -2004.-№1(12).-С.49-51.

65. Лещенко, И.В. Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни лёгких 2006: значение длительно действующих бронходилататоров / И.В. Лещенко // Consilium medicum. 2007. - Т. 9, №10.-С. 10-13.

66. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанным со здоровьем : 10-й пересмотр : в 3-х т. /ВОЗ — М. : Медицина, 1995.

67. Механизмы воспаления бронхов и лёгких и противовоспалительная терапия / Г.Б.Федосеев. — 2-е изд., перераб. и доп.-М. : Медицина, 1999.-687 с.

68. Немцова, Е.Р. Иммунохимическое сравнение лактоферрина женского молока и лактоферрина нейтрофилов / Е.Р. Немцова, Р.И. Якубовская, М.М. Уткин // Вопр. мед. химии. 1998. - № 3. - С. 127— 131.

69. Новик, А.А. Оценка качества жизни больного в медицине / А.А. Новик, С.А. Матвеева, Т.И. Ионова // Клинич. медицина. 2000. - № 2. -С. 10-13.

70. Ноников, В.Е. Хроническая обструктивная болезнь лёгких: современные подходы к терапии / В.Е. Ноников //Consilium medicum. — 2001.-Т. 3, № 12. С.584-587.

71. Ноников, В.Е. Хроническая обструктивная болезнь лёгких /В.Е. Ноников // Качество жизни. Медицина. 2004.-№ 1(4).- С. 36-41.

72. Ноников, В.Е. Хроническая обструктивная болезнь легких: диагностика и лечение / В.Е. Ноников // Consilium medicum. 2004. -Прил. №1. - С. 3-6.

73. Овчаренко, С.И. Противовоспалительная терапия хронического бронхита / С.И.Овчаренко // Рус. мед. журн. 2001. - № 9(5). - С. 201— 204.

74. Овчаренко, С.И. Современные проблемы диагностики хронической обструктивной болезни лёгких / С.И. Овчаренко, И.В. Лещенко // Рус. мед. журн. 2003. - Т. 11, № 4. - С. 160-163.

75. Овчаренко, С.И. Диагностика хронической обструктивной болезни лёгких в амбулаторных условиях / С.И.Овчаренко, И.В. Литвинова//Качество жизни. Медицина.-2004.-№1(4).-С.41-46.

76. Овчинников, Ю.М. Опыт применения препарата Эреспал при лечении больных с воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей / Ю.М. Овчиников, Г.Н. Никифорова, В.М. Свистушкин // Юж.-Рос. мед. журн. 2001. - № 3-4. - С. 2244.

77. Орлова, Е.А. Клинико-диагностические исследования лактоферрина при неспецифических заболеваниях лёгких / Е.А. Орлова // Труды Астраханской государственной медицинской академии. — Астрахань, 1996. Т. 4. - С. 97-100.

78. Петри, А. Наглядная статистика в медицине / А. Петри, К. Сэбин. М. : ГОЭТАР-МЕД, 2003. - 143 с.

79. Пожилой больной / под ред. Л.И. Дворецкого. М. : Рус. врач, 2001.-144 с.

80. Постникова, Л.Б. Гематосаливарные механизмы в развитии хронической обструктивной болезни лёгких / Л.Б. Постникова, О.П. Алексеева, Н.И. Куйбышева и др. // Пульмонология. 2006. - № 3. -С. 77-80.

81. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О.Ю. Реброва. — М. : МедиаСфера, 2006. 312 с.

82. Ройт, А. Иммунология: пер. с англ. / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Меил. М.: Мир, 2000. - 581 с.

83. Сахарова, Г.М. Лечение табачной зависимости / Г.А. Сахарова, А.Г. Чучалин // Рус. мед. журн. 2001. - Т. 9, № 5. - С. 168-171.

84. Сахарова, Г.М. Воздействие курения табака на организм / Г.М. Сахарова // Качество жизни. Медицина. 2004.-№ 1(4). - С. 14-17.

85. Свечник, А.А. Эффективность терапии больных ХОБЛ с использованием муколитиков и антиоксидантов / А.А.Свечник, Е.П. Пономарёва, О.В. Боровиков и др. // 12 Национальный конгресс по заболеваниям органов дыхания. — М., 2002. — С. 359.

86. Сенкевич, Н.Ю. Качество жизни — предмет научных исследований в пульмонологии / Н.Ю. Сенкевич, А.С. Белевский // Терапевт, арх. 2000.- Т. 72, № 3. - С. 36-41.

87. Симбирцев, А.С. Цитокины: классификация и биологические функции / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2004. — № 3(2). -С. 16-22.

88. Синопальников, А.И. Обострение хронической обструктивной болезни лёгких: современные подходы к антибактериальной терапии / А.И. Синопальников, И.А. Гучев // Клинич. медицина. — 2002. — № 6. -С. 57-62.

89. Синопальников, А.И. Инфекционное обострение ХОБЛ / А.И. Синопальников, А.Г. Романовских // Пульмонология и аллергология. -2006.-№3.-С. 15-21.

90. Синопальников, А.И. Инфекционное обострение ХОБЛ / А.И. Синопальников, А.Г. Романовских // Клинические рекомендации. ХОБЛ / под ред. А.Г. Чучалина. М. : Атмосфера, 2007. - С. 95-109.

91. Соколов, А.С. Фенспирид (эреспал) в лечении обструктивных болезней лёгких // Пульмонология. — 2001. — № 11(1). — С. 101—104.

92. Сноу, В. Клинические рекомендации. Часть 1. Обоснование тактики ведения больных с обострениями ХОБЛ / В.Сноу, С. Лесчер, К. Моттур-Пилсон // Междунар. журн. мед. практики. 2002. - № 2. -С.38-42.

93. Соколова, Н.И. Влияние хронической обструктивной болезни легких на качество жизни пациентов, работающих на крупномпромышленном предприятии : дис. . канд. мед. наук / Н.И. Соколова. Самара, 2006. - 184с.

94. Спицын, В.А. Генетический полиморфизм и профессиональные заболевания: история 10-летнего исследования / В.А. Спицын // Вестн. РАМН. 2005. - № 5. - С. 27-30.

95. Степанищева, Л.А. Анализ причин, влияющих на возникновение и развитие хронической обструктивной болезни легких у работников машиностроительного предприятия / Л.А. Степанищева, Г.Л. Игнатова // Пульмонология. 2004. - № 5. - С. 32-35.

96. Степанищева, Л.А. Клинико-иммунологические особенности хронической обструктивной болезни легких, стратификация риска и реабилитация рабочих машиностроительного предприятия : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Л.А. Степанищева. Самара, 2005. — 30 с.

97. Сукманская, Е.О. Распространенность и эффективность лечения ХОБЛ на промышленном предприятии / Е.О. Сукманская, Д.М. Осипова // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2003. — № 1 (8). С.30-32.

98. Суханова, Е.В. Длительная непрерывная терапия у интенсивно курящих пациентов с ХОБЛ / Е.В. Суханова, А.В. Кирюхин, А.Р. Татарский // Тезисы 14 Национального конгресса по пульмонологии. -М, 2004.-С. 431.

99. Сухарев, А.Е. Уровень сывороточного лактоферрина в норме и при патологии / А.Е. Сухарев, А.А. Николаев, М.Ю. Васильев // Вопр. мед. химии. 1990. - № 3. - С.81-83.

100. Суховская, О. А. Иммунологические механизмы патогенеза обструктивных заболеваний лёгких / О.А. Суховская, Н.И. Александрова, И.В. Походзей // 5 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. М., 1995. - № 1356.

101. Татарский, А.Р. Хроническая обструктивная болезнь легких / А.Р. Татарский, C.JL Бабак, А.В. Кирюхин и др. // Consilium medicum.2004. Т. 6, № 4. - С. 259-263.

102. Теплова, С.Н. Секреторный иммунитет / С.Н. Теплова, Д.А. Алексеев. Челябинск, 2002. — 200 с.

103. Ткаченко, Г.Б. О ситуации, связанной с курением табака в России / Г.Б. Ткаченко // Нижегород. мед. журн. 1998. - № 1. - С. 7-10.

104. Тотолян А.А. Клетки иммунной системы / А.А. Тотолян, И.С. Фрейдлин. СПб. : Наука, 2000. - 231 с.

105. Трубников, Г.А. Иммунохимические маркёры воспаления и опухолей в клинической пульмонологии / Г.А. Трубников. — Астрахань: Изд-во АГМА. 2000. 208 с.

106. Фархутдинов, Ш.У. влияние интерферона на цитокиновый статус больных хронической обструктивной болезнью лёгких / Ш.У. Фархутдиновю Ш.З. Загидуллин, JI.M. Абдрахманова // 15 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сб. тез. — М.,2005.-С. 237.

107. Фёдорова, Т.А. Возможности противовоспалительной терапии больных с хронической обструктивной болезнью лёгких / Т.А. Фёдорова, Н.В. Эккерт, Н.Е. Черниховская и др. // Клинич. медицина. -2005. Т. 83, № 7. - С. 24-29.

108. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология: основы доказательной медицины : пер. с англ. / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. М. : Медиа Сфера, 1998. - 345 с.

109. Хаитов, Р.М Современные представления о защите организма / Р.М.Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2000. - № 1. - С. 61-64.

110. Хмелькова, М.А. Влияние бронходилататоров на лёгочную гипертензию у больных с ХОБЛ / М.А. Хмелькова, З.О. Гринёва, B.C. Задионченко и др. // Пульмонология. 2004. -№ 2. - С.97-100.

111. Хроническая обструктивная патология легких у взрослых и детей: руководство для врачей / под ред. А.Н. Кокосова. — СПб. :-СпецЛит, 2004. 303 с.

112. Хронические обструктивные болезни легких: Федеральная программа Министерства здравоохранения Российской Федерации Всероссийского научного общества пульмонологов. — М., 2004. — 73 с.

113. Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких / под ред. А.Н. Кокосова. СПб., 2002. - 286 с.

114. Цветкова, О. А. Состояние системы провоспалительных цитокинов у больных хронической обструктивной болезнью лёгких / О.А. Цветкова, О.О.Воронкова // Пульмонология. 2005. - № 3. - С. 96-100.

115. Цой, А.Н. Современный вгляд на фармакотерапию хронической обструктивной болезни лёгких / А.Н. Цой, Н.Б. Лазарева // Consilium medicum. 2008. - Т. 10, № 3. - С. 64-71.

116. Чернушенко, Е.Ф. Иммунологические исследования при заболеваниях легких / Е.Ф. Чернушенко // Иммунология и аллергология. 1998. - № 1. - С. 30-34.

117. Черняев, А.Л. Патогенез и патологическая анатомия легких при ХОБЛ./ А.Л. Черняев, М.В. Самсонова // Клинические рекомендации. ХОБЛ / под ред. А.Г. Чучалина. М. : Атмосфера, 2007. - С. 23-32.

118. Черняк, А.В. Бронходилататционный тест у больных с хронической обструктивной болезнью лёгких / А.В. Черняк, С.Н. Авдеев, Т.Л. Пашкова и др. // Пульмонология. 2003. - № 3. - С.51-56.

119. Черняк, Б.А. Эффективность 6-месячной терапии хронической обструктиной болезни лёгких Серетидом / Б.А.Черняк, И.Н. Трофименко //Пульмонология. 2005. - №4. - С.86-91.

120. Чучалин, А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких / А.Г. Чучалин // Хронические обструктивные болезни легких / под ред. А.Г. Чучалина. -М. : Бином ; СПб. : Невский диалект, 1998. С. 11-26.

121. Чучалин, А.Г. Хронические обструктивные болезни легких / А.Г. Чучалин. М. : Бином, 2000. - 238с.

122. Чучалин, А.Г. Клинические рекомендации по хронической обструктивной болезни легких / А.Г. Чучалин. М. : Колор Ит Студио, 2001.-40 с.

123. Чучалин, А.Г. Практическое руководство по лечению табачной зависимости / А.Г. Чучалин, Г.М. Сахарова, Ю.К. Новиков. М., 2001. - 14 с.

124. Чучалин, А.Г. Определение, классификация и диагностика ХОБЛ / А.Г. Чучалин, И.В. Лещенко, С.И. Овчаренко // Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких / под. ред. А.Г. Чучалина. М. : Атмосфера, 2003. - С. 7-21.

125. Чучалин, А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких / А.Г. Чучалин // Чучалин А.Г. Белая книга. Пульмонология. Россия 2003 / А.Г. Чучалин.-М., 2003.-С.46-51.

126. Чучалин, А.Г. Качество жизни у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких / А.Г. Чучалин. М. : Атмосфера, 2004.- 168 с.

127. Чучалин, А.Г. Одышка: патофизиологические и клинические аспекты / А.Г. Чучалин // Пульмонология. 2004. - № 5. - С. 6-16.

128. Хроническая обструктивная болезнь легких. Федеральная программа : практ. руководство для врачей / под ред. А.Г. Чучалина. -2-е изд. -М., 2004.- 189 с.

129. Чучалин, А.Г. Качество жизни больных хронической обструктивной болезнью легких в России: результаты многоцентрового популяционного исследования «ИКАР-ХОБЛ» / А.Г. Чучалин, А.С.

130. Белевский, Б.А. Черняк и др.// Пульмонология. 2005. - № 1. — С.93-103.

131. Чучалин, А.Г. Клинические рекомендации. Пульмонология / А.Г. Чучалин. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 288 с.

132. Чучалин, А.Г. Протокол ведения больных. Хроническая обструктивная болезнь легких. Нормативные документы / А.Г. Чучалин, З.Р. Айсанов, A.JI. Черняев и др. М., 2005. - 119 с.

133. Чучалин, А.Г. Качество жизни пациентов с хронической обструктивной болезнью легких: можем ли мы ожидать большего? / А.Г. Чучалин, А.С. Белевский, С.И. Овчаренко и др. // Пульмонология. -2006,-№5.-С. 19-27.

134. Чучалин, А.Г. Протокол ведения больных. ХОБЛ / А.Г. Чучалин, З.Р. Айсанов, Е.И. Шмелев и др. // Пробл. стандартизации в здравоохранении. 2007. - № 1. - С. 3-118.

135. Шепеленко, А.Ф. Комплексное лечение обострений обструктивной болезни лёгких / А.Ф.Шепеленко, М.Б. Миронов, Ю.А. Сидоров и др. // Лечащий врач. 2006. - № 8. - С. 14-16.

136. Шмелев, Е.И. Хроническая обструктивная болезнь лёгких / Е.И. Шмелев. М., 2003. - 112 с.

137. Шмелев, Е.И. Бактериальная иммунокоррекция при хроническом бронхите и хронической обструктивной болезни легких / Е.И. Шмелев // Пульмонология и аллергология. 2005. - № 1. - С. 35-38.

138. Шмелёв, Е.И. Эффективность фенспирида (Эреспала) у больных хронической обструктивной болезнью лёгких / Е.И.Шмелёв, С.И.Овчаренко, А.Н. Цой и др. // Пульмонология. 2005. - № 5. - С. 93-101.

139. Шмелев, Е.И. Протокол ведения больных. ХОБЛ / Е.И. Шмелев // Пробл. стандартизации в здравоохранении. 2007. — № 1. - С. 10, 18.

140. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакологический анализ) / под ред. П.А.Воробьёва. — М.: Ньюдиамед, 2000. 80с.

141. Ярилин, А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. М.: Медицина, 1999. - 608с.

142. Akoun, G. Effect of fenspiride on airway function and blood gases in stabile COPD / G. Akoun, F.Arnaud, F.blanchon et al. // Eur. Respir. Rev. -1991. -Vol.1, №2. -P. 51-65.

143. Agusti, A.G.N. COPD, a multicomponent disease: implications for management / A.G.N. Agusti // Respir. Med. 2005. - Vol. 99. - P. 670682.

144. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with COPD and asthma // Am. Rev. Respir. Dis. 1987. - Vol. 136, №1. - P. 136-225.

145. Anto, J.M. Chronic obstructive pulmonary disease / J.M. Anto, P.Vermier, J.Sunyer // Eur. Respir. Mon. 2000. - Vol. 15. - P. 1-22.

146. Anto, J.M. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease / J.M. Anto, P. Vermeire, J. Vestbo et al. // Eur Respir. J. 2001. - Vol. 17. -P. 982-994.

147. Anthonisen, N.R. Smoking and lung function of Lung Health Study participants after 11 years / N.R. Anthonisen, J.E. Connett, R.P. Murray // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. - Vol. 166. - P. 675-679.

148. Anzueto, A. Disease Modification in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Clin. Chest Med. 2007; Vol.28.-:P.609-616.

149. Arnold, R.R. Bactericidal activity of human lactoferrin : differentiation from stasis of iron deprivation / R.R. Arnold, I.E. Russel, W.J. Champion et al. // Infect. Immunol. 1982. - Vol. 35. - P. 792-799.

150. Asano, K. Constitutive and inducible nitric oxide synthase gene expression, regulation, and activity in human lung epithelial cells / K. Asano, C.B.E. Chee, B. Gaston // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol. 91.-P. 10089-10093.

151. Ball, P. Causes, epidemiology and treatment of bronchial infections / P. Ball, S. Chodosh, R. Groossman et al. // Infect. Med. 2000. - Vol. 17. -P. 186-198.

152. Barnes, P.J. Chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343. - P. 269-280.

153. Barnes, P.J. Chronic obstructive pulmonary disease: New treatments for COPD / P.J. Barnes // Thorax. 2003. - Vol. 58, № 9. - P. 803-808.

154. Barnes, P.J. ABC of chronic pulmonary disease. Future treatments / P.J. Barnes // Br. Med. J. 2006. - Vol. 333. - P. 246-248.

155. Bellamy, W. Identification of the bactericidal domain of lactoferrin / W. Bellamy, M. Takase, K. Yamauchi et al. // Biochem. Biophys. Acta. — 1992.- Vol. 1121, № 1-2.-P.130-136.

156. Belvisi, M.G Nitric oxide as a neurotransmitter in human airways / M.G. Belvisi, J.K. Ward, J.A. Mitchell et al. // Arch. Int. Pharmacodyn. -1995.-Vol. 329, № l.-P. 97-110.

157. Bruce, N. Indoor air pollution in developing countries: a major environmental and public health challenge / N. Bruce, R. Perez Padilla, R. Albalk // Bull. WHO. 2000. - Vol.78. - P. 1078-1092.

158. Bhowmik, A. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and physiological changes at COPD exacerbations / A. Bhowmik, T.A.R. Seemungal, RJ. Sapsford et al. // Thorax. 2000. - Vol. 55. - P. 114-200.

159. Borg G. Psychophisical bases of perceived exertion / G. Borg // Med. Sci. Sport Exerc. 1982. - Vol.14. - P. 436-447.

160. Boxer, L.A. Lactoferrin deficiency assotiated with altered granulocyte function / L.A. Boxer, T.D. Cats, R.A. Hack et al. // N. Engl. J. Med. -1982.-Vol. 307. P. 404-410.

161. Buist, A.S. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study /A.S. Buist, Mc Burnie M.A., Vollmer W.M. et al. // Lancet. 2007.-Vol. 370. -P. 741-750.

162. Calverley, P.M. A. Modern treatment of chronic obstructive pulmonary disease / P.M.A. Calverley // Eur. Respir. J. 2001. - Vol. 34. -P. 60s-66s.

163. Calverley, P.M. A. Respiratory failure in chronic obstructive pulmonary disease / P.M.A. Calverley // Eur. Respir. J. 2003. - Vol. 22. -P. 26S-30S.

164. Calverley, P.M. Chronic obstructive pulmonary disease / P.M. Calverley, P. Walker // Lancet. 2003. - Vol. 326. - P. 1053-1061.

165. Carr, A.J. Measuring quality of life: is quality of life determined by expectations or experience? / A.J. Carr, B. Gibson, P.O. Robinson // Br. Med. J.-2001.-Vol. 322.-P. 1240-1243.

166. Carone, M. Quality of life evaluation and survival study: a 3-yr prospective multinational study on patients with chronic respiratory failure / M. Carone, N. Ambrosino, G. Bertolotti et al. // Monaldi Arch. Chest Dis. -2001.-Vol. 56.-P. 17-22.

167. Casaburi, R. A long-term evalution of once- daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease / R. Casaburi, D. Mahler, P. Jones et al. // Eur. Respir. J. 2002. - Vol. 19. - P. 217-224.

168. Celli, В. Chronic obstructive pulmonary disease / B.R. Celli., J.Benditt, R.K. Albert // Comprehensive respiratory medicine. London : Mosby International Ltd., 2001. - P. 371-395.

169. Celli, B.R. Chronic obstructive pulmonary disease: From Unjustified Nibilism to Evidence-basied Optimism // Proc. Am. Thorac. Soc.- 2006.-Vol.3. P.58-65.

170. Celli, B.R. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS / ERS position paper / B.R. Celli, W. MacNee // Eur. Respir. J. 2004. - Vol. 23, № 6. - P. 932-946.

171. Cote, C.C. The 6-Min Walk Distance, Peak Oxygen Uptake, and Mortality in COLD / C.C. Cote, V. Pinto-Plata, K. Kasprzyh et al. // Chest. 2007. Vol. 132. - P.1778-1785.

172. Chhabra, S.K. Ambient air pollution and chronic morbidity in Delhi / S.K. Chhabra, P. Chhabra, S. Rajpal // Arch. Environ. Health. 2001.-Vol.56, № 1. - P. 58-64.

173. Chapman, K.R. Epidemiology and costs of chronic obstructive pulmonary disease / K.R. Chapman, D.M. Mannino, J.R. Soriano et al. // Eur. Respir. J. 2006. - Vol. 27. - P. 188-207.

174. Chen, L. Air particular pollution and hospital admissions for chronic obstructive pulmonary disease in Reno, Nevada / L. Chen, W.Yang, B.L. Jennison et al. // Inhal. Toxicol. 2000. - Vol. 12, № 4. - P. 281-298.

175. Chen, Y. Occurrence of chronic obstructive pulmonary disease among Canadians and sex-related risk factors / Y. Chen, K. Breithaupt, N. Muhajarine // J. Clin. Epidemiol. 2000. - Vol. 53, № 7. - P. 755-761.

176. Chodorowski, Z. Acute intoxication with fenspiride / Z. Chodorowski, J. Sein Anand, R. Korolkiewicz // Przegl. Lek. 2004. - Vol. 61, №4.-P. 435-436.

177. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Guideline ATS, ERS Electronic Resource. 2004. - Mode of access: www.thoracic.org/COPD.

178. Cole, A.M. Innate antimicrobial activity of nasal secretions / A.M. Cole, P. Dewan, T. Ganz // Infect. Immun. 1999. - Vol. 67, № 7. - P. 3267-3275.

179. Corbo, G.M. Passive smoking and lung function in alpha (1)-antitrypsin heterozygote school-children / G.M. Corbo, F. Forastiere, N. Agabiri // Thorax. 2003. - Vol. 58, № 3. - P. 237-241.

180. Cosio, M.G. Inflammation of airway and lung parenchima in COPD: role of T-cells / M.G .Cosio, J. Majo // Chest. 2002. - Vol. 121, Suppl. -P. 160S- 165S.

181. Costabel, U. Bronchial eosinophilia in exacerbation of bronch. An allergic profile of inflammation? / U. Costabel // Am. J. Respir. Clin. Med. -2001.-Vol. 164.-P. 3-4.

182. Crapo, R.O. Airway inflammation in COPD: physiological outcome measures and induced sputum / R.O. Crapo, R.L. Jensen, F.E. Hargreave // Eur. Respir. J. Suppl. 2003. - Vol. 41. - P. 19-28.

183. Curtis, J.R. The assessment of health status among patients with COPD / J.R. Curtis, D.L. Patrick D.L. // Eur. Respir. J. 2003. - № 21. - P. 36-45.

184. De Bentzmann, S. Bacterial adherence to airway epithelium / De S. Bentzmann, E. Mongodin, P. Roger et al. // Eur. Respir. Rev. — 2000. — Vol. 10, № 70. — P. 125-132.

185. De Boer, W.L. Cytokines and therapy in COPD / W.I. de Boer // Chest. 2002. - Vol.121, №> 5. - P.431-436.

186. De Meo, D.L. Alpha 1-antitrypsin deficiency / D.L. De Meo, E.K. Silverman // Thorax. -2004. Vol.59, № 3. - P. 259-264.

187. Decramer, M. Treatment of chronic respiratory failure: lung volume reduction surgery versus rehabilitation / M. Decramer // Eur. Respir. J. -2003. Vol. 22. - P. 47S-56S.

188. Dentener, M.A. Systemic anti-inflammatori mediators in COPD: increase in soluble interleukin 1 receptor II during treatment of exacerbations / M.A. Dentener, E.G. Creutzberg, A.M. Schols et al. // Thorax. 2001. - Vol. 56, № 9. - P.721-726.

189. Dias, O. Pulmonary inspiratory capacity on exersise tolerance in COPD patients without expiratori flow limitation at rest / O. Diaz, C. Villafransa, H. Gherro et al. // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 16. - P. 269275.

190. Diederen, B.M.W. The role of atipycal respiratory pathogens in exarbations of chronic obstructive pulmonary disease / B.M.W. Diederen, P.D.L.P.M. van der Valk, J.A.W.J. Kluytmans et al. // Eur. Respir. J. 2007. -Vol. 149. -P.803-810.

191. Di Stefano, A. Increased expression of nuclear factor-kB ii bronchial biopsies from smokers and patients with COPD / A. Di Stefano, G. Caramori, T. Gates et al. // Eur. Respir. J. 2002. - Vol. 20. - P. 556-563.

192. Di Stefano, A. STAT4 activation in smokers and patients witl chronic obstructive pulmonary disease / A. Di Stefano, G. Caramori, A. Capeli et al. // Eur. Respir. J. 2004. - Vol.24. - P. 78-85.

193. Domingo-Salvany, A. Health-related quality of life and mortality in male patients with chronic obstructive pulmonary disease / A. Domingo-Salvany, R. Lamarca, M. Ferrer et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2002. Vol.166. - P. 680-685.

194. Donaldson, G.C. Relationship between exarbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease / G.C. donaldson, T.A.R. Seemungal, A.Bhowmic // Thorac. 2002. - Vol. 57. - P. 847.

195. Donohue, J.F. A 6- month, placebo- controlled study comparing lung function and health status changes in COPD patients / J.F. Donohue, J.A. van Noord, E.D.Bateman et al. // Chest. 2002. - Vol. 122. - P.47-55.

196. Doherty, D.E. Management of the Symptomatic Patient / D.E. Doherty// Clin. Cornestone. 2003. - Vol.5, №1. - P.17-27.

197. Doll, R. Mortality in relation to smoking: 50 years' observations on male British doctors / R. Doll, R. Peto, J. Boreham et al. // Br. Med. J. -2004.-Vol. 328.-P. 1519-1519.

198. Downs, S.H. Accelerated decline in lung function in smoking women with airway obstruction: SAPALDIA 2 cohort study / S.H. Downs, O. Brandli, J.P. Zellweger et al. // Respir. Res. 2005. - Vol. 6, № 1. - P. 45.

199. Ernst, P.B. Regulation of mucosaal immune response / P.B. Ernst, F. Song, G.R. Klimpel et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1999. - Vol. 60, № 4. -P. 2-9.

200. Eid, A.A. Inflammatory response and body composition in chronic obstructive pulmonary disease / A.A. Eid, A.A. Ionescu, L.S. Nixon et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 164, № 8, Pt.l. - P. 14141418.

201. Enright, P.L. Reference equations for six-minute walk in healthy adults / P.L. Enright, D.L. Sherill // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. -Vol. 158.-P. 1384-1387.

202. Comparative quantification of health risks: global and regional burden of disease attributable to selected major risk factors / ed. by M. Ezzati, A.D. Lopez, A. Rodgers et al.; World Health Organization. Geneva, 2004.

203. Feenstra, T.L. The impact of ageing and smoking on the future burden of chronic obstructive pulmonary disease / T.L. Feenstra, L.L. van Genugten, R.T. Hoogenveen et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. -Vol. 164.-P. 590-596.

204. Filuk, R.B. Response to ladge dose of salbutamol and theophylline in patients with chronic obstructive pulmonary disease / R.B. Filuk, P.A. Easton, N.R. Antonisen // Fm. Rev. Respir. Dis. 1995. - Vol. 132. - P. 871-874.

205. Fletcher, C. The natural history of chronic airway obstruction / C. Fletcher, R. Peto//Br. Med. J. 1977. - Vol. l.-P. 1645-1648.

206. Forman, H.J. Reactive oxygen species and cell signaling respiratory burst in macrophage signaling / H.J. Forman, M. Torres // Am. J. Respir. Crit Care Med. 2002. - Vol. 166, № 12. - P. 4-9.

207. Golshan, M. Indoor women jobs and pulmonary risks in rural areas of Isfahan, Iran, 2000 / M. Golshan, M. Faghihi, M.M. Marandi // Respir. Med. 2002. - Vol. 96, № 6. - P. 382-388.

208. Halpern, M.T. The burden of COPD in the USA: results from the Conforting COPD Survey / M.T. Halpern, R.H. Stanford, R. Borker // Respir. Med. 2003. - Vol. 97, Suppl. C. - P. 81-89.

209. Hill, A.T. The interrelationship of sputum inflammatory markers in patients with chronic bronchitis / A.T. Hill, D. Bayley, R.A. Stockley // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol. 160. - P. 893-898.

210. Hogg, J. С. The nature of smallairway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease / J. C. Hogg, F. Chu, S. Utokaparch et al. //-, N. Engl. J. Med. 2004. -Vol. 350. - P.2645-2653.

211. Isler, P. Effect of lipopolysaccharide and superantigens on T-cell activation by lung macrophages and dendritic cells / P. Isler, L.P. Nicod // Eur. Respir. Rev. — 2000. Vol. 70, №10. - P. 133-138.

212. Izumi, T. Chronic obstructive pulmonary disease in Japan / T. Izumi // Curr. Opin. Pulm. Med. 2004. - Vol.8, № 2. - P. 102-105.

213. Jarvis, M.J. Smoking cessation / M.J. Jarvis // Eur. Respir. Rev. -1997. Vol. 45, № 7. - P. 230-234.

214. Jackson-Triche, M.E. Depression and health-related quality of life in ethnic minorities seeking care in general medical settings / M.E. Jackson-Triche, J. Greee Sullivan, K.B. Wells et al. // J. Affect. Disord. 2000. -Vol. 58, № 2. - P. 89-97.

215. Johnston, S.L. Impact of physical training on airway diseases / S.L. Johnston // Eur. Respir. Rew. 2005. - Vol. 14. - P. 57-61.

216. Joos, G.F. Bronchial hyperresponsiveness: too complex to be useful? / G.F. Joos // Curr. Opin. Pharmacol. 2003. - № 3. - P. 233-238.

217. Kharitonov, S.A. Exhaled and nasal nitric oxide measurements: recommendations / S.A. Kharitonov, K.Alving, P.J. Barnes // Eur. Respir. J. 1997. - Vol. 10. -1683- 1693.

218. Kwok, J.S. Protease ingibitor phenotipes and serum al-anti-trypsin levels in patients with COPD : a study from Hong Kong / J.S. Kwok, J.W. Lawton, W.W. Yew et al.// Respirilogy. 2004. - №9. - P.265-270.

219. Kolb, E. Recent knowledge of the structure and function of lactoferrin and ferritin / E. Kolb // Z. Gemante. Inn. Mod. 1989. -Vol.44, № 12. -P.345-350.

220. Lamblin, G. Airway mucins and their role in defence against microorganisms / G. Lamblin, P. Roussel//Resp. Med. — 1993. -Vol. 87. -P. 421-426.

221. Lapperre, T.S. Dissociation of lung function and airway inflammation, in chronic obstructive pulmonary disease / T.S. Lapperre, J.B. Snoeck

222. Stroband, M.M. Gosman et al. // Am. J. Respir Crit. Care Med. 2004. -Vol. 170, №5.-P. 499-504.

223. Linden, A. Neutrophiles, interleukin-17 A and lung disease / A. Linden, M. Laan, G.P. Anderson // Eur. Respir. J. 2005. - Vol. 25, № 1. -P.159-172.

224. Lima, M.C.R. Mediators of inflammation and antagonism of experimental pleurisy in the rat by fenspiride / M.C.R. Lima, M. Hatmi, M.A. Martins et al. // Rhinology. 1988. - Suppl. 4. - P. 87-95.

225. Mapp, C.E. The distribution of neurokinin-1 and neurokinin-receptors in human central airways / C.E. Mapp, D. Miotto, F. Braccioni et al. // Am. J. Respir. Grit. Care Med. 2000. - Vol.161, № 1. - P. 207-215.

226. Male, D. Immunology / D. Male, J. Brostoff, D.B. Roth. 7th ed. -Mosby ; Elsevier, 2006.- P. 658.

227. Malo, O. Systemic inflammation during exarbations of chronic obstructive pulmonary disease / O. Malo, J. Sauleda, X. Busqets et al. // Thorax. 2000. - Vol. 55. - P. 114-120.

228. Marini, J.C. Cell cooperation in the antibody / J.C. Marini, D. Male, J.Brostoff et al. // Immunology. 7th ed. - Mosby ; Elsevier, 2006 - P. 163181.

229. Mayer, L. Oral tolerance: new approaches, new problems. Short analytical review / L. Mayer // Clin. Immunology. — 2000. — Vol. 94, № 3. -P. 1-8.

230. Mehta, A.J. Airflow limitation and changesin pulmonary function among bleachery workers / A.J. Mehta // Eur. Respir. J. 2005. - Vol. 26, № l.-P. 133-139.

231. Mahler, D.A. CrinerGJ.Assessment Tools for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Do Newer Metrics Allow For Disease Modification / D.A. Mahler, G.J. Criner // Proc. Am. Thorac Soc. 2006: Vol.4.-P. 507511.

232. Mercier, C. The Subjective Quality of Life Profile Questionnaire: statistical analysis in clinical trials / C. Mercier, A. Dazard, F. Chauvin et al. // News Letter QoL. 1995. - Vol. 49. - P. 10-12.

233. McCusker, C. The effect of outpatient pulmonary rehabilitation on health care utilization in COPD patients / C. McCusker, R. Stockdale-Woolley, P. Speigler et al. //14th ERS Annual Congress. Glasgow, 2004. -P. 209.

234. Mills, P.R. Airway epithelial cells, cytokines, and pollutants / P.R. Mills, R.J. Davies, J.L. Devalia // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. -Vol. 160.-P. 38-43.

235. Mihaltan, F. Fenspiride a new alternative on therapy of obstructive lung disease / F. Mihaltan // Pneumologia. 2003. - Vol. 52, № 2. - P. 123-125.

236. Miravitlles, M. Importance of serum interlekin-6 as a mediator of systemic inflammation in patients with alfa-1 antitrypsin deficiency / M.

237. Miravitlles, F. Campos, C. de la Rosa et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 161, № 5. —P.1608-1613.

238. Miravitlles, M. Pharmacoeconomic evalution of acute exacerbations of chronic pulmonary disease / M. Miravitlles, C. Murio, T. Guerrero et al. // Chest.-2002.-Vol. 121.-P. 1449-1455.

239. Montnemery, P. Prevalence of obstructive lung diseases and respiratory symptoms in relation to living environment and socio-economic group / P. Montnemery, P. Bengtsson, A. Elliot // Respir. Med. 2001. -Vol. 95, №9. - P. 744-752.

240. Miravitlles, M. Update to the Latin American Thoracic Society (ALAT) Recommendations on Infectious Exacerbation of COPD / M. Miravitlles, J.M. Luna, J.R. Jardim et al. // Arch. Broncopneumol. — 2004. -Vol.40.-P. 315.

241. Nagler, R. Effect of cigarette smoke on salivatory proteins and enzyme activities / R. Nagler, S. Lischinsky, E. Diamond et al. // Arch. Biochem. Biophys. 2000. - Vol. 379, № 2. -P. 229-236.

242. Nadel, J. The role of epidermal growth factor in mucus production / J. Nadel, P. Burgel // Curr. Opin. Pharmacol. 2001. - Vol. 1. - P.254-258.

243. NICE Guideline № 12. Chronic obstructive pulmonary disease. National clinical guideline on management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. Developed by the National

244. Collaborating Centre for Chronic Conditions // Thorax. 2004. - Vol. 59, Suppl. l.-P. 1-232.

245. Niederman, M.S. Antibiotic therapy of exacerbations of chronic bronhitis / M.S. Niederman // Semin. Respir. Infect. 2000. - Vol. 15. - P. 59-70.

246. Nijkamp, F.P. Nitric Oxide and Bronchial Reactivity / F.P. Nijkamp, G. Folkerts // Clin. Exp. Allerg. 1994. - Vol. 24, № 10. - P. 905-914.

247. O'Donnell, D.E. Spirometric correlates of improvement in exersice performance after anticholinergic therapy in COPD / D.E. O'Donnell, M. Lam, K.A. Webb // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1999. Vol. 160. - P. 542-549.

248. O'Donnell, D.E. Assesment of bronchodilatator efficacy in symptomatic COPD: is spirometry usefull? / D.E. O'Donnell // Chest. -2000. Vol. 117. - P. 42-47.

249. Palange, P. Management of COPD: Surgical options / P. Palange // Respiration. 2001. - Vol.68. - P.335-342.

250. Pavord, I.D. Assessment of inflammation in COPD: observed cell profiles and the effects of treatment / I.D. Pavord // Eur. Respir. Rev. -2002. №86/87. - P. 343-345.

251. Poole, P.J. Mucolytic agents for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease Electronic Resource. / P.J. Poole, P.N. Black // Cochrane Database Syst. Rev. 2000. - 2: CD001287. - 1 electronic optical disk (CD-ROM).

252. Poole, P. Oral mucolytic drugs for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: systematic review / P. Poole, P. Black // Br. Med. J.-2001.-Vol. 322.-P. 1271.

253. Pawels, R.A. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease / R.A. Pawels, A.S. Buist, P.M. Calverley et al. / NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic

254. Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 163. - P. 1256-1276.

255. Pons, J. Blunted T-lymphocyte response in chronic obstructive pulmonary disease / J. Pons, J. Sauleda, J. M. Ferrer et al. // Eur. Respir. J. -2005. Vol.25, №3. - P. 441-446.

256. Rodriguez-Roisin, R. Towards a consensus definition for COPD. exacerbations / R. Rodriguez-Roisin // Chest. 2000. - Vol.117. - P. 398401.

257. Rodu, B. The burden of mortality from smoking: comparing Sweden with other countries in the European Union / B. Rodu, P. Cole // Eur. J. Epidem.-2004.-Vol. 19-P. 129-131.

258. Russo, R.L. Role of antimicrobic therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / R.L. Russo, M. D'Aprile // Ann. Pharmacother. -2001. Vol. 35. - P. 576-581.

259. Rutgers, S.R. Ongoing airway inflammation in patients with COPD who do not currently smoke / S.R. Rutgers, D.S. Postma, N.H. Hacken et al. //Thorax.-2000.-Vol. 55, № l.-P. 12-18.

260. Rutten-van Molken, M. The impact of aging and smoking on the future burden of chronic obstructive pulmonary disease / M. Rutten-van Molken, T.L. Feenstra, M.L.L. van Genugten et al. // Am. J. Respir.Crit. Care Med. 2001. - Vol. 164. - P. 590-596.

261. Schols, A.M. Prevalence and characteristics of nutritional depletion in patients with stable COPD eligible for pulmonary reabilitation / A.M. Schols, P.B. Soeters, A.M. Dingemans et al. // Am. Rev. Respir. Dis. — 1999.-Vol. 147.-P. 1151-1156.

262. Sethi, S. Bacterial infection and the pathogenesis of COPD / S. Sethi // Chest.-2000-Vol. 117, №5, Suppl. l.-P. 286S-291S.

263. Siva, R. Predictors of exacerbations of COPD / R. Siva, M. Berry, E. Cristopher // 15 th ERS Annual Congress. Copenhagen, 2005. - P. 284.

264. Shau, H. Modulation of natural killer and lymphokine-x activated killer cell cytotoxicity by lactoferrin / H. Shau, A. Kim, H. Golub //J. Leukocyte Biol. — 1992.-Vol. 51. P. 343-349.

265. Shaul, P.W. Prolonged in vivo hypoxia enhances nitricoide synthase type I and type III gene expression in adult rat lung / P.W. Shaul, A.J. North, T.S. Brannon // Am. J. Res. Cell Mol. Biol. 1995. - Vol. 3. - P. 167-174.

266. Shohaimi, S. Area deprivation predicts lung function independently of education and social class / S. Shohaimi, A. Welch, S. Bingham // Eur. Respir. J. 2004. - Vol.24. - P. 157-161.

267. Siafakas, N.M. Definition and differential diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease / N.M. Siafakas // Eur. Respir. Mon. 2006. -Vol. 38.-P. 1-6.

268. Star, R.A. Southwestern Internal Medicine Conference Nitric Oxide / R.A. Star // Am. J. Med. Sci. 1993. - Vol.306, № 5. - P. 348-358

269. Stockley, R.A. Relationship of sputum colour to nature and outpatient management of acute exacerbations of COPD / R.A. Stockley, A. Pye, S.L. Hill // Chest. 2000. - Vol.117. - P. 1638-1645.

270. Stockley, R.A. Neutrophils and the pathogenesis of COPD / R.A. Stockley//Chest.-2002.-Vol. 121.-P. 151-155.

271. Strausz, J. COPD prevalence in Hungary in general population. A screening based on questionnaires and spirometry conpled to X-ray screening / J. Strausz, Z. Gyori, A. Weltner et al. // 14th ERS Annual Congress. Glasgow, 2004. - P. 358.

272. Stirling, R.G. New immunological approaches and cytokine targets in asthma and allergy / R.G. Stirling, K.F. Chung // Eur. Respir. J. 2000. -Vol. 16, №6. -P. 1158-1174

273. Suki, B. On progressive nature of emphysema. Roles of proteases, inflammation, and mechanical forces / B. Suki, K.R. Lutchen, E.P. Ingenito // Am. J. Resp. Crit. Care Med.-2003.-Vol. 168, №5.-P. 516-521.

274. Sullivan, S.D. The economic burden of COPD / S.D. Sullivan, S.D. Ramsey, T.A. Lee // Chest. 2000. - Vol. 117. - P. 5-9.

275. Sunyer, J. Urban air pollution and chronic obstructive pulmonary disease: a review / J. Sunyer // Eur. Respir. J. 2001. - Vol. 17, №5. -P. 1024-1033.

276. The economic impact of COPD in North and Europe. Analysis of Confronting COPD Survvey / ed. by R. Dachl, C.G. Lofdachl // Respir. Med. 2003. - Vol. 97, Suppl. C. - P. 1-88.

277. Tinkelman, G. Performance of COPD case-finding questionnaire in unselected smokers / G. Tinkelman, D. Price, J. Nordice //14 ERS Annual Congress. Glasgow, 2004. - P. 28.

278. Vereire, P. The burden of chronic respiratory pulmonaiy disease / P. Vereire // Respir. Med. 2002. - Vol.96, Suppl.C. - S. 3-10.

279. Vestbo, J. Epidemiology / J. Vestbo, P. Lange, P.M.A. Calverley et al. // Chronic Obstructive Pulmonaiy Disease. 2nd ed. - 2005. - P. 234.

280. Vincken, W. Improved healht outcome in patients with COPD during 1 yr's treatment wiht tiotropium / W. Vincken, J. van Nood, A. Greefhorst et al. // Eur. Respir. J. 2002. - Vol. 19, 3 2. - P.205-206.

281. Ward, J.K. Distribution of human i-NANC bronchodilator and nitric oxide-immunoreactive nerves / J.K. Ward, P.J. Barnes, D.R. Springall // Am. J. Resp. CellMol. Biol. 1995. - Vol. 13.-P. 175-184.

282. WHO Data: World Health Report Electronic Resource. 2002. -Mode of access: http://www.who.int/whr/2002/w hr2002annex2.pdf, accessed 02-04-03.

283. Willemse, B.W.M. The impact of smoking cessation on respiratory symptoms, lung function, airway hyperresponsiveness and inflammation / B.M.W. Willemse, D.S. Postma, W. Timens, N.H.T. Ten Hacken // Eur. Respir. Dis. 2004. - Vol. 23. - P. 464^76.

284. Wilson, R. Bacterial interactions with respiratory epithelium / R. Wilson // Eur. Respir. Rev. 2002. - №. 86/87. - P. 347-348.

285. Witko-Sarsat, V. Proteinase 3, a potent secretagogue in airways, is present in cystic fibrosis sputum / V. Witko-Sarsat, L. Halbwachs-Mecarelli, A. Schuster et al. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1999. - Vol. 20.-P. 729-36.

286. Well, C. Epidemiology of COPD in general practice / C. Well // In COPD: diagnosis and treatment / P. Vermiere. Experta Medica, 1996. - P. 184.

287. World Health Report 2001 / World Health Organization. Geneva, 2001.

288. Wrigt, J.L. The structure and function of the pulmonary vasculature in mild chronic obstructive pulmonary disease / J.L. Wrigt, L. Lawson, P.D. Pare // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. -Vol. 159. - P. 1605-1611.

289. Ulrik C.S. Smoking and mortality in women / C.S. Ulrik // Eur. Respir. Monograph. 2003. - Vol.8. - P. 103-117.

290. Zavisza, E. Effecacy and tolerance of fenspiride treatment in chronic sinusits. results of the Polish multicenter study / E. Zavisza // Otolaryngol. Pol. 2005. - Vol. 59, № 1. - P.141-145.

291. Zelinski, J. Early detection of COPD by hing risk population spirometric screening / J. Zelinski // Eur. Resp. Rev. — 2002. № 86-87. — P. 287-288.