Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Иммунологические аспекты формирования патологических состояний щитовидной железы, сопровождающихся синдромом тиреотоксикоза

ДИССЕРТАЦИЯ
Иммунологические аспекты формирования патологических состояний щитовидной железы, сопровождающихся синдромом тиреотоксикоза - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Иммунологические аспекты формирования патологических состояний щитовидной железы, сопровождающихся синдромом тиреотоксикоза - тема автореферата по медицине
Дрометр, Дмитрий Александрович Екатеринбург 2009 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.36
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Иммунологические аспекты формирования патологических состояний щитовидной железы, сопровождающихся синдромом тиреотоксикоза

Дрометр Дмитрий Александрович

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ФОРМИРОВАНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ СИНДРОМОМ ТИРЕОТОКСИКОЗА

14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003402615 Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор И.А. Тузанкина

Екатеринбург 2009

003482615

Работа выполнена в Институте иммунологии и физиологии УрО РАН, г. Екатеринбург.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Тузанкина Ирина Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Чуйкова Наталья Николаевна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия

Росздрава»

_часов на заседании диссертационного совета Д 004.027.01 при

Институте иммунологии и физиологии УрО РАН по адресу: 620049, г. Екатеринбург, ул. Первомайская, 106. С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной библиотеке УрО РАН по адресу: 620041, г. Екатеринбург, ГСП-593, ул. Софьи Ковалевской/Академическая, д. 22/20, с авторефератом -на сайте Института иммунологии и физиологии УрО РАН -http://www.iip.uran.ru

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

Доктор медицинских наук, профессор И.А. Тузанкина

доктор медицинских наук, доцент

Попов Артем Анатольевич

Защита диссертации состоится «_»

2009 г. в

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АИТ - аутоиммунный тиреоидит

Апо/АТ-рТТГ - индекс соотношения показателя уровня апоптоза лимфоцитов и показателя уровня антител к рецептору ТТГ в сыворотке крови

АТ-ТГ - антитела к тиреоглобулину

АТ-ТПО - антитела к тиреопероксидазе

AT- рТТГ - антитела к рецептору ТТГ

БГ - болезнь Грейвса

ДФСТ - деструктивные формы синдрома тиреотоксикоза

ИЛ-1 (3 - интерлейкин-1 р

ИЛ-4 - интерлейкин-4

ИФН-у - интерферон-у

КГ - контрольная группа

ИТ - подострый тиреоидит

сТЗ - свободный трийодтиронин

сТ4 - свободный тироксин

ТТГ - тиреотропный гормон

УТЗ с ФА - узловой токсический зоб с функциональной автономией

ФА ЩЖ - функциональная автономия щитовидной железы ЩЖ - щитовидная железа

CD - cell differentiation antigens или claster definition -антигены кластеров дифференцировки клеток

HLA-DR - общий маркер моноцитов, В-лимфоцитов и активированных Т-лимфоцитов

Eo/Mo*fT3 - индекс соотношения количества эозинофильных гранулоцитов/количество моноцитов * концентрацию свободного трийодтиронина в периферической крови

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы определяется тем, что синдром тиреотоксикоза характеризуется тяжелым течением, приводящим к развитию патологических изменений во многих системах организма (сердечно-сосудистая, репродуктивная и др.). Кроме того, синдром тиреотоксикоза является распространенной патологией - по данным Третьего национального исследования, 1988-1994 гг. в США он встречался у 0,5% взрослой популяции, по данным Викгемского исследования, 1972-1995 гг. в Европе - у 2% взрослых женщин, по данным Фадеева В.В., 2004 в России синдром тиреотоксикоза выявлен у 1,2% взрослой популяции.

Известно, что развитие и течение аутоиммунной патологии с локализацией в щитовидной железе (ЩЖ), такой как болезнь Грейвса (БГ) и аутоиммунный тиреоидит (АИТ), сопровождается нарушениями как в гуморальном звене иммунитета (выработка органоспецифических аутоантител к щитовидной железе и к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ), так и в клеточном. Однако, по мнению Фадеева В. В., 2003, нельзя исключить участие иммунных механизмов и в процессе узлообразования щитовидной железы. Публикации, в которых освещается состояние клеточных и гуморальных параметров иммунитета у больных узловыми формами токсического зоба, встречаются крайне редко и носят противоречивый характер.

В настоящее время только начинается обсуждение роли апоптоза лимфоцитов в развитии патологических состояний ЩЖ, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза. Калинин А.П. с соавт., 1994 и Потапнев М.П„ 2002 предполагают, что сама железа, аточнее ее гормоны, также могут влиять на процессы программированной гибели клеток и апоптоз-опосредованной регуляции клеточного гомеостаза. Между тем, патогенетические факторы и механизмы дисрегуляции апоптоза в условиях реализации аутоиммунитета остаются недостаточно исследованными.

Однако, сравнительный анализ состояния иммунной системы, включая оценку уровня апоптоза лимфоцитов, при патогенетически различных состояниях, протекающих с синдромом тиреотоксикоза, ранее не проводился.

Многообразие нозологических форм, приводящих к

формированию синдрома тиреотоксикоза, схожесть клинических и лабораторных признаков зачастую не позволяют верифицировать диагноз, и осуществить патогенетически обоснованный выбор терапевтической тактики, что влечет за собой низкую эффективность лечения, увеличение его продолжительности и финансовых затрат, а также к снижению качества жизни самих пациентов.

Все вышесказанное определило необходимость проведения нашего исследования.

Цель работы: обоснование с иммунологических позиций критериев дифференциальной диагностики различных нозологических форм патологии щитовидной железы, протекающих с синдромом тиреотоксикоза. Задачи исследования

1. Оценить клинико-генеалогические данные при патологических состояниях щитовидной железы, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза.

2. Оценить лабораторно-инструментальные данные при патологических состояниях щитовидной железы, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза.

3. Дать иммунологическую характеристику различным патологическим состояниям, проявляющимся синдромом тиреотоксикоза.

4. Оценить уровень апоптоза лимфоцитов при различных патологических состояниях ЩЖ, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза

5. Провести сравнительный анализ клинико-генеалогических, лабораторно-инструментальных, иммунологических данных в исследуемых группах и определить информационную ценность используемых методов диагностики патологии ЩЖ, проявляющейся синдромом тиреотоксикоза.

Научная новизна

Впервые при патологических состояниях ЩЖ, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза, у лиц, проживающих в регионе легкого йододефицита (г. Екатеринбург), проведен комплексный анализ клинико-генеалогических, лабораторно-инструментальных и иммунологических данных, включавших характеристику апоптоза.

В результате сравнительного анализа параметров гемограммы, нейтрофильного фагоцитоза, клеточных и гуморальных параметров иммунитета, цитокинового профиля и уровня апоптоза лимфоцитов у лиц с патологическими состояниями ЩЖ, проявляющимися синдромом тиреотоксикоза и лиц без патологии щитовидной железы, выделены признаки, позволяющие дифференцировать эти состояния.

Впервые выделены признаки, позволяющие верифицировать болезнь Грейвса в структуре синдрома тиреотоксикоза, в качестве которых нами впервые применен при данной патологии индекс Ггипи У., 2002:

- _ количество эозинофилов, абс _ „

I. Е0/М0*1ТЗ = количество моноцитов, абс * уро8снь Годного трийодгиронина, пмоль/л

и разработанный нами индекс:

ТТ Л / АТ* чугг - Уровень апоптоза лимфоцитов,%

II. АПО/А1-р1 11 - ур0вень антител к рецептору ТТГ,МЕ/л

Впервые выявлены достоверные отличия всех групп лиц с патологическими состояниями ЩЖ, проявляющимися синдромом тиреотоксикоза, по уровню антитиреоидных аутоантител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе, традиционно определяемых при заболеваниях ЩЖ с тиреотоксикозом.

Определена высокая диагностическая значимость определения антител к рецептору ТТГ для верификации болезни Грейвса в структуре других патологических состояний ЩЖ, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза.

Определено значение уровня апоптоза лимфоцитов, при котором чувствительность и специфичность метода были наивысшими (88,8% и 75% соответственно), равное 6,25%. Выявлено, что уровень апоптоза лимфоцитов менее 6,25% наблюдался у преобладающего большинства пациентов с болезнью Грейвса (88,8% случаев). Уровень этого показателя более 6,25% был выявлен у большинства пациентов с деструктивными формами синдрома тиреотоксикоза и пациентов с функциональной автономией ЩЖ (75% случаев), что позволяет рассматривать показатель уровня апоптоза лимфоцитов, как диагностически значимый при дифференциально-диагностической верификации болезни Грейвса от других патологических состояний ЩЖ, проявляющихся синдромом

тиреотоксикоза.

Впервые выявлены достоверные иммунологические изменения при функциональной автономии ЩЖ, в том числе клеточных и гуморальных параметров иммунитета, цитокиновош профиля и уровня апоптоза лимфоцитов, а также сильная зависимость от них уровня тироксина, что позволяет отнести это состояние к иммунозависимой патологии.

Это дает основания для проведения дальнейших исследований, направленных на разработку новых методов иммунотропных вмешательств, позволяющих повысить эффективность терапевтических мероприятий. Практическая значимость

Разработан алгоритм дифференциальной диагностики различных патологических состояний ЩЖ, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза.

На основании полученных в результате исследования данных определены иммунологические критерии, позволяющие с высокой степенью чувствительности и специфичности верифицировать болезнь Грейвса в структуре патологических состояний ЩЖ, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза. Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в работе I эндокринологического отделения ГКБ №40 и Медицинского центра «Диагностика-2000» г. Екатеринбурга. Научные выводы и практические рекомендации включены в учебный процесс врачей аллергологов-иммунологов из ЛПУ Свердловской области, проходящих курс повышения квалификации на кафедре терапии ФППиПК ГОУ ВПО УГМА Росздрава. Апробация работы

Основные положения, составляющие содержание диссертации, доложены и обсуждены на II Объединенном иммунологическом форуме (Санкт-Петербург, 2008), и на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Москва, 2008). Диссертационная работа апробирована и обсуждена на заседании проблемной комиссии по аллергологии и иммунологии ИИФ УрО РАН.

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 4 печатных работы, все в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Положения, выносимые на защиту

1. Все исследованные патологические состояния ЩЖ, проявляющиеся синдромом тиреотоксикоза имеют иммунологические механизмы формирования и достоверно отличаются по ряду иммунологических параметров от относительно здоровых лиц.

2. Характер взаимосвязей иммунологических параметров, реализующих развитие синдрома тиреотоксикоза, определяется его нозологической формой.

3. В структуре патологических состояний ЩЖ, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза, болезнь Грейвса имеет особенные иммунологические механизмы формирования, что позволяет верифицировать ее по ряду иммунологических критериев среди других форм синдрома тиреотоксикоза.

4. Иммунологическим критерием верификации функциональной автономии щитовидной железы и деструктивных форм синдрома тиреотоксикоза является уровень аутоантител к тиреоглобулину.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 209 источников (81 отечественного и 128 зарубежных). Работа иллюстрирована 1 схемой, 13 таблицами, 37 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы.

Работа выполнена на базе лаборатории иммунопатофизиологии (иммунологии онтогенеза) Института иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской Академии Наук (директор - академик РАН и РАМН В.А. Черешнев), отдела клинической иммунологии Областной детской клинической больницы №1 (главный врач - к.м.н. С.Н. Боярский) и Медицинского

центра «Диагностика-2000» (директор - М.А. Сведенцова).

В исследование было включено 107 человек, подписавших добровольное информированное согласие на его проведение, среди них 77 пациентов с впервые выявленным в МЦ «Диагностика-2000» в 20062008 гг. синдромом тиреотоксикоза (медиана возраста 42,87 (30-52) год, в том числе 9 мужчин (медиана возраста 51 (46-60) год и 68 женщин (медиана возраста 42,5 (29,5-51) года. Группу сравнения составили 30 человек без патологии ЩЖ, среди них 27 женщин репродуктивного возраста (медиана возраста 30,5 (25-35) лет и 3 мужчин (медиана возраста 52,66 (45-58) год.

Всем пациентам, обратившимся в клинику, был установлен диагноз, подтвержденный результатами комплексного клинико-диагностического исследования, что позволило обеспечить репрезентативность выборки пациентов с тиреотоксикозом, проживающих в регионе легкого йодного дефицита, к которому относится г. Екатеринбург.

Исследуемые пациенты с синдромом тиреотоксикоза были разделены на 3 группы:

1 группа - пациенты с БГ — 44 человека в возрасте от 21 до 69

лет (средний возраст 43 года), из них 3 8 женщин и 6 мужчин.

2 группа - пациенты с ДФСТ - 21 человек в возрасте от 20 до 61 года (средний возраст 30 лет), из них 20 женщин и 1 мужчина.

3 группа - пациенты с ФА - 12 человек в возрасте от 35 до 81 года (средний возраст 61 год), из них 10 женщин и 2 мужчин.

Всем пациентам проводился следующий объем клинического и лабораторно-инструментального обследования:

1. Определение наличия и степени тяжести ЭОП у пациентов по классификации ЭОП, рекомендованной Европейской группой по изучению офтальмопатии Грейвса (EUGOGO) в 2007 г.

2. Определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ), свободных фракций трийодтиронина и тироксина (сТ3 сТ4) иммунохемилюминесцентным методом на автоматических анализаторах «Ахуш», «Architect» («Abbot Division», USA) с использованием стандартных наборов реактивов.

3. УЗИ щитовидной железы с помощью аппаратов «Акусон Секвойя 512» «Акусон/Аспен», «Акусон Х300» с линейным датчиком 7-10 МГц. Увеличенным считали объем ЩЖ, превышающий 18 мл у женщин и 25 мл у мужчин, рассчитанный по формуле J. Brunn (1981).

4. Пациентам с наличием очаговых образований в ЩЖ по результатам эхографии тонкоигольная аспирационная биопсия ЩЖ под ультразвуковым контролем с последующим цитологическим исследованием по стандартной методике.

5. Радиоизотопное сканирование щитовидной железы на гамма-камере SMV DST XL с использованием элюата ""Тс по стандартной методике.

Оценка состояния иммунной системы исследуемых проводилась с помощью лабораторных тестов, включавших определение широкого спектра иммунологических параметров: абсолютного количества лейкоцитов с подсчетом лейкоцитарной формулы; популяций и субпопуляций лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+, CD20+, TNK+, HLADR+лимфоцитов) методом мембранной иммунофлюоресценции с использованием панели ФИТЦ-меченых моноклональных антител к мембранным CD-рецепторам («Сорбент», г. Москва); уровня апоптоза лимфоцитов с помощью окрашивания ФИТЦ-меченым аннексином V и 7-AAD; показателей фагоцитарной активности нейтрофилов в тестах спонтанного и стимулированного микробными полисахаридами (зимозаном) фагоцитоза на модели поглощения частиц латекса; концентрации иммуноглобулинов А, М, G методом радиальной иммунодиффузии по Mancini G. Et al, 1965, и иммуноглобулина Е общего методом твердофазного ИФА («Хема-медика», г. Москва); цитокинового профиля (ИФН-у, ИЛ-1 ß, ФНО-а, ИЛ-4) методом ИФА в микропланшетном формате с регистрацией результатов на ридере «Multiscan Plus» фирмы «Labsystems» (Финляндия) с применением реактивов фирмы ООО «Цитокин» (г. Санкт-Петербург); концентрации циркулирующих иммунных комплексов по Digeon et al. (1977) с использованием реагентов фирмы «Синтэко», г. Москва; концентрации антител к тиреоглобулину (АТ-ТГ), антител к тиреопероксидазе (АТ-ТРО), иммунохемилюминесцентным методом

на автоматических анализаторах «Ахут», «Architect» («Abbot Division», USA) с использованием стандартных наборов реактивов фирмы «Abbot», USA; концентрации антител к рецептору ТТГ (Ат-рТТГ) методом ИФА на автоматическом анализаторе «Personal Lab», фирмы «Adaltis», с использованием реагентов Medizym T.R.A. MEDIPAN GmbH. Всего выполнено 4696 иммунологических тестов.

Статистический анализ данных проводили с помощью пакета STATISTICA 6.0 (Stat-Soft, 2001) и Microsoft Exel 2007. Для описания групп использовали квартальный анализ. При сравнении независимых выборок использовали критерий Манна-Уитни (показатель Т), для сравнения нескольких групп количественных данных - тест Краскала-Уоллиса (критерий Н). Для сравнения относительных показателей использовали критерий Данные в тексте и графике представлены в виде Me (Р25%-Р75%), где Me - медиана; Р25%-Р75% - 1-й и 3-й квартили. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

При анализе клинико-генеалогических данных достоверных различий между исследуемыми группами по частоте встречаемости клинических признаков синдрома тиреотоксикоза не выявлено, за исключением патогномоничного для болезни Грейвса (БГ) признака -эндокринной офтальмопатии (ЭОП), что позволяет верифицировать БГ в структуре синдрома тиреотоксикоза (чувствительность признака -68%, специфичность признака-100%).

В родословных пациентов с БГ (рисунок 1) выявлена достоверно большая частота встречаемости болезни Грейвса (% = 23,5, р=0,000), чем у пациентов с ДФСТ и ФА и лиц, не имеющих патологии щитовидной железы, что совпадает с данными Савостьянова К.В. и др., 2004.

У родственников пациентов с деструктивными формами синдрома тиреотоксикоза наблюдалась более высокая частота встречаемости аутоиммунного тиреоидита (%2 = 8,07, р=0,0045).

В группе лиц с функциональной автономией отмечалась достоверно повышенная частота встречаемости узлового токсического зоба у родственников (% =4,67, р=0,03). Это также согласуется с данными других исследователей (Лаурберг П., 2001, Сироткин В.М. и соавт., 1979).

4'

" X =23,5, р=0,000 **Х=8,07, р=0,0045 ***Х=4,67, р=0,03

и Болезнь Грейвса, (1~44

^ Деструктивныеформы синдрома тиреотоксикоза, гт=>21

* Функциональная автономий, р.■■■12 » Без патологии 1ДЖ, п-30

Рисунок 1 - Частота факторов, отягощающих наследственность в группах лиц с патологическими состояниями ЩЖ, проявляющимися синдромом тиреотоксикоза и лиц без патологии ЩЖ.

Примечания: по оси абсцисс - исследуемые заболевания: БГ - болезнь Грейвса, АИТ - аутоиммунный тиреоидит, УЭЗ - узловой эутиреоидный зоб, УТЗ - узловой токсический зоб, СД 1 типа - сахарный диабет 1 типа, ДФСТ -деструктивные формы синдрома тиреотоксикоза, ФА - функциональная автономия ЩЖ, по оси ординат - значения показателей в % от группы.

Лабораторно-инструментальное исследование выявило следующее.

Группы лиц с деструктивными формами синдрома тиреотоксикоза и лиц с функциональной автономией ЩЖ не имели достоверных отличий друг от друга по лабораторно-инструментальным показателям, но достоверно отличались от группы лиц с БГ.

Группа лиц с болезнью Грейвса по всем показателям, кроме объема ЩЖ, достоверно отличалась от групп лиц с деструктивными формами синдрома тиреотоксикоза, функциональной автономией ЩЖ и лиц без патологии ЩЖ. Объем ЩЖ у лиц с болезнью Грейвса был достоверно выше, чем у лиц с деструктивными формами синдрома тиреотоксикоза и лиц без патологии ЩЖ, но не имел достоверных отличий от соответствующего показателя лиц с функциональной автономией ЩЖ.

Эти данные свидетельствуют о более выраженном нарушении функции ЩЖ при БГ и меньшей выраженности синдрома тиреотоксикоза в группах с ДФСТ и ФА.

При сравнительном анализе параметров гемограммы выявлено, что абсолютное и относительное количество моноцитов у лиц с патологическими состояниями ЩЖ, проявляющимися синдромом тиреотоксикоза было достоверно более высоким, чем у лиц без патологии ЩЖ.

Выявлено достоверное снижение относительного количества фагоцитирующих нейтрофилов, как в тестах спонтанного, так и стимулированного фагоцитоза в группах лиц с БГ и ФА по сравнению с группой лиц с ДФСТ и лицами контрольной группы.

В группах лиц с БГ выявлено достоверное снижение относительного количества НЬА ОЯ+лимфоцитов по сравнению с пациентами с ФА и лицами контрольной группы, других достоверных отличий выявлено не было.

Достоверно более высоким был уровень в в сыворотке крови у пациентов с БГ и ДФСТ, по сравнению с группой пациентов с ФА, что может быть связано с выраженной антитиреоидной аутоантителопродукцией у лиц с БГ и лиц с ДФСТ.

Также выявлены достоверные отличия уровня антитиреоидных аутоантител (АТ-ТГ и АТ-ТПО) у пациентов с патологическими состояниями ЩЖ, проявляющимися синдромом тиреотоксикоза и лиц без патологии щитовидной железы. Наиболее высокий уровень этих параметров отмечен в сыворотке крови пациентов с БГ, которые достоверно отличались по соответствующим параметрам от пациентов с ДФСТ и ФА, также как и по уровню АТ-рТТГ, который был достоверно выше у группы лиц с БГ, чем в других группах. Уровень антител к тиреоглобулину у пациентов с ДФСТ был достоверно выше, чем у пациентов с ФА, а уровни АТ-ТПО и АТ-рТТГ у пациентов с ДФСТ и у пациентов с ФА не имели достоверных отличий (рисунок 2). При сравнительном анализе цитокинового профиля у лиц с патологическими состояниями ЩЖ выявлено достоверное превышение уровня ИЛ-1(Зу пациентов с БГ, по сравнению с группами лиц с ДФСТ и ФА, при этом и уровень ИЛ-4 у лиц с БГ был достоверно выше,чем у лиц с ДФСТ, что может свидетельствовать об инициировании и активации иммунного ответа ТЬ2-типа у них.

Напротив, достоверно более низкий уровень ИЛ-1Р и ИЛ-4 у пациентов с ДФСТ по сравнению с лицами с БГ может свидетельствовать об отсутствии активного иммунного воспаления

13

/

У

У".................""" ""

/' ^ ¿И ^ /.вэш»—: *

АТ-ТГ АТ-ТПО АТ-рТТГ

шБолезнь Грейвса(п-44)

к Деструкпшныеформы синдрома тиреотоксикоза (п=21)

* Функциональная автономия (п=12) ■ Без патологии ЩЖ (гу-30)

Рисунок 2 - Уровни антитиреоидных аутоантител у пациентов с патологическими состояниями ЩЖ, проявляющимися синдромом тиреотоксикоза и лиц без патологии ЩЖ.

Примечание: По оси абсцисс - показатели уровня антитиреоидных антител. По оси ординат - значения медиан показателей. АТ-ТГ - антитела к тиреоглобулину, АТ-ТПО - антитела к тиреоидной пероксидазе, АТ-рТТГ -антитела к рецептору ТТГ, МЕ/л, * - достоверность отличия показателей группы пациентов с БГ от остальных групп пациентов с синдромом тиреотоксикоза (р<0,05), ** - достоверность отличия показателей группы пациентов с ДФСТ от остальных групп пациентов с синдромом тиреотоксикоза (р<0,05), л - достоверность отличия показателя группы пациентов с ФА от остальных групп пациентов с синдромом тиреотоксикоза (р<0,05).

(рисунок 3), что согласуется с данными исследования РЬепекоэ С. е1 а1., 2004,..............................................................................................._...................................____________________________________________________

***

500 400 300 200 100 0

ИЛ-10

И/1-4

и Болезнь Грейеса {п^44}

е Деструктивные формы синдрома тиреотоксикоза (п~21)

® Функциональная автономия (п-12) я Без патологии ЩЖ (п-30)

Рисунок 3 - Показатели цитокинового профиля пациентов с патологическими состояниями ЩЖ, проявляющимися синдромом тиреотоксикоза и лиц без патологии ЩЖ.

Примечание: по оси абсцисс - показатели цитокинового профиля. По оси ординат - значения медиан показателей, * - достоверность отличия показателей группы пациентов с БГ от остальных групп пациентов с синдромом тиреотоксикоза (р<0,05), ** - достоверность отличия показателей группы пациентов с ДФСТ от остальных групп пациентов с синдромом тиреотоксикоза (р<0,05), *** - достоверность отличия показателя группы пациентов с ФА от остальных групп пациентов с синдромом тиреотоксикоза (р<0,05).

При ФА цитокиновый профиль характеризовался достоверно более низким уровнем ИЛ-1р и более высоким уровнем ИЛ-4, чем при БГ и ДФСТ, что может свидетельствовать о дисрегуляции Т-хелперных функций при реализации иммунного ответа, который запущен по ТЪ2 типу, возможно генетической детерминированностью его.

При проведении корреляционного анализа в группах пациентов с синдромом тиреотоксикоза выявлены множественные взаимосвязи, основными из которых являются следующие: ПриБГ:

- сильная обратная зависимость уровня ИЛ-1(3 и количества СБ4+лимфоцитов (г=-0,65,р=0,006),

- сильная прямая зависимость уровня ИЛ-1(3 и концентрации ^ Ав сыворотке крови (г=0,64, р=0,006),

- сильная прямая зависимость сывороточного уровня ИЛ-4 и индекса Ео/Мо*ГО (г=0,97, р=0,0004),

что обосновывает активацию иммунного ответа по ТЪ2 типу с выраженной антителопродукцией у данной категории больных; При ДФСТ:

- сильная прямая зависимость уровня ТТГ в сыворотке крови и индекса Ео/Мо*ГО (г=0,69, р=0,0006),

- сильная прямая зависимость объема ЩЖ и относительного количества СОЗ+СБ56+лимфоцитов (г=0,58, р=0,02),

- сильная обратная зависимость сывороточной концентрации АТ-ТГ и общего количества лейкоцитов (г=-0,54, р=0,01),

- сильная обратная зависимость уровня АТ-ТГ в сыворотке крови и стимулированного количества фагоцитирующих нейтрофилов (г=-0,51, р=0,02),

- сильная обратная зависимость АТ-ТПО и С04+лимфоцитов (г=-0,57, р=0,006),

что свидетельствует о непосредственном влиянии иммунной системы на нарушение функции ЩЖ и увеличение ее объема, а также может косвенно свидетельствовать о направленности иммунного ответа по ТЬ2 типу со слабо выраженной аутоантителопродукцией при ДФСТ; При ФА выявлено самое большое количество сильных взаимосвязей иммунологических параметров и параметров, отражающих

функционирование щитовидной железы, а именно:

- сильная прямая зависимость уровня ТТГ в сыворотке крови и индекса Ео/Мо*1ТЗ(г=0,94, р=0,000),

- сильная прямая зависимость сывороточной концентрации свободного тироксина и относительного количества НЬА-БШ-лимфоцитов (г=0,84, р=0,01),

- сильная прямая зависимость уровня АТ-ТГ и объема ЩЖ (г=0,81, р=0,001);

- сильная обратная зависимость сывороточной концентрации ТТГ и количества СБ20+лимфоцитов (г=-0,67, р=0,02),

- сильная обратная зависимость уровня сТЗ в сыворотке крови и абсолютного количества палочкоядерных гранулоцитов (г=-0,58, р=0,04),

- сильная обратная зависимость уровня сТ4 в сыворотке крови и индексаЕо/Мо*ГГЗ (г=-0,61,р=0,03),

- сильная обратная зависимость объема ЩЖ и абсолютного количества палочкоядерных гранулоцитов (г=-0,61, р=0,03),

- сильная обратная зависимость уровня ИЛ-1р и абсолютного количества эозинофильных гранулоцитов (г=-0,97, р=0,004),

- сильная обратная зависимость уровня ИЛ-10 в сыворотке крови и спонтанного количества фагоцитирующих нейтрофилов (г=-0,9, р=0,03).

Эти данные являются свидетельством непосредственного влияния иммунных процессов на нарушение функции ЩЖ и увеличение ее объема у лиц с ФА, что позволяет впервые отнести данную патологию к иммунозависимой патологии.

Выявлено, что уровень апоптоза лимфоцитов у лиц без патологии щитовидной железы был невысок, медианное значение его составило 4,3% (3,6- 5,6 в квартилях). Эти значения могут быть расценены как нормативные.

При сравнительном анализе уровня апоптоза лимфоцитов не выявлено отличий по этому параметру у пациентов с БГ и лиц без патологии ЩЖ. Это свидетельствует об отсутствии нарушений процессов апоптоза лимфоцитов при болезни Грейвса. У пациентов с ДФСТ и ФА, напротив, уровень апоптоза оказался в 1,8 раза выше, чем у пациентов с БГ и лиц контрольной группы. Однако, не выявлено

достоверных различий между группами пациентов с ДФСТ и ФА по этому параметру, что свидетельствует о высокой активности процессов апоптоза лимфоцитов при этих патологических состояниях.

Корреляционный анализ уровня апоптоза лимфоцитов в исследуемых группах выявил множественные прямые и обратные взаимосвязи с лабораторно-инструментальными показателями, параметрами гемограммы, клеточными параметрами иммунитета и факторами неспецифической защиты (рисунок 4).

Уровень ипоггпм» лимфоцитов, «V»

г—О,Б, р—0,02

СОХв-^лимфоцтЫ/ абс

г—0,66, р—0,04

С*гн«нтоядарны* граиулоцмгты, абс

г—0,71, р —0,02.

Д«»СТ

г—0,71, р—0,02

АКФН сп.

г-о,9, р-о,оа

СОЗ^-СРКб+лимфоциты, •Л»

г—-0,35, р*-0,02

-•с

Рисунок 4 - Корреляционные связи уровня апоптоза лимфоцитов у лиц патологическими состояниями щитовидной железы, проявляющимися синдромом тиреотоксикоза.

Примечание: БГ- болезнь Грейвса, ДФСТ - деструктивные формы синдрома тиреотоксикоза, ФА - функциональная автономия, АКФН сп. - спонтанное абсолютное количество фагоцитирующих нейтрофилов, АКФН сп. -спонтанное абсолютное количество фагоцитирующих нейтрофилов, сТ4 -уровень свободного тироксина, абс. - абсолютные значения, % -относительные значения, г-коэффициент корреляции Спирмена.

При БГ:

- сильная прямая зависимость уровня апоптоза лимфоцитов от абсолютного количества СБ 16+лимфоцитов (г=0,5, р=0,02),

что может свидетельствать о влиянии апоптоза лимфоцитов на клеточные параметры иммунитета, в том числе киллерную активность и наоборот. При ДФСТ:

- сильная обратная зависимость уровня апоптоза лимфоцитов и абсолютного количества сегментоядерных гранулоцитов (г=-0,66, р=0,04),

- сильная обратная зависимость уровня апоптоза лимфоцитов и спонтанного количества фагоцитирующих нейтрофилов (г=-0,71, р=0,02),

- сильная обратная зависимость между стимулированным количеством фагоцитирующих нейтрофилов (г=-0,71, р=0,02),

то есть, чем выше был уровень апоптоза, тем меньшими были параметры нейтрофильного фагоцитоза, и наоборот. При ФА ЩЖ:

- очень сильная прямая зависимость уровня апоптоза лимфоцитов и относительного количества СОЗ+СБ56+лимфоцитов (г=0,9, р=0,02),

- сильная обратная зависимость уровня апоптоза лимфоцитов и концентрации сТ4 (г=-0,85, р=0,02),

что может свидетельствовать о взаимосвязи уровня апоптоза лимфоцитов и киллерной активностью Т-лимфоцитов, и о взаимосвязи уровня апоптоза лимфоцитов с уровнем продукции тиреоидных гормонов, что можно расценить как попытку со стороны иммунной системы предотвратить развитие тиреотоксикоза при утрате контроля за тиреоцитами со стороны гипофиза, что может объяснить наименьшую выраженность синдрома тиреотоксикоза у пациентов с функциональной автономией щитовидной железы.

Но при этом патологическом процессе уровень последних был в 1,5 раза ниже, чем при болезни Грейвса, а процессы апоптоза были более выражены, что и составляет принципиальное отличие этой исследуемой группы больных от пациентов с другими формами синдрома тиреотоксикоза.

Таким образом, полученные данные позволяют выделить иммунопатогенетические различия синдрома тиреотоксикоза при исследуемых нозологических формах патологии щитовидной железы.

Так, при БГ был ярко выражен синдром тиреотоксикоза, аутоиммунный процесс характеризовался продукцией стимулирующих продукцию гормонов в тиреоцитах антитиреоидных аутоанител (АТ-рТТГ) и значительным увеличением объема ЩЖ. При этом апоптоз лимфоцитов оставался на том же уровне, что и у лиц без патологии щитовидной железы. Это может свидетельствовать о пролиферативной направленности патологических процессов при БГ на фоне выраженного аутоиммунного воспаления, реализуемого через

механизмы аутоантителопродукции.

При менее выраженном синдроме тиреотоксикоза, нарушения аутоиммунитета у лиц с ДФСТ характеризовались продукцией деструктивных аутоантител (АТ-ТПО, АТ-ТГ), объем ЩЖ не был увеличен по сравнению с лицами без патологии ЩЖ. При этом уровень апоптоза лимфоцитов превышал в 1,8 раза значения соответствующего показателя у лиц без патологии щитовидной железы, что может свидетельствовать о деструктивной направленности иммунных процессов при этой патологии.

При ФА синдром тиреотоксикоза характеризуется слабой выраженностью, незначительной продукцией аутоантител (АТ-ТПО), выраженным увеличением объема ЩЖ и уровнем апоптоза лимфоцитов, превышающем в 1,8 раза таковой у лиц без патологии щитовидной железы, что может свидетельствовать о пролиферативной направленности иммунных процессов без выраженного воспаления при этой патологии.

Была проанализирована информационная ценность традиционно применяемых иммунологических методов диагностики патологических состояний щитовидной железы, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза с помощью определения уровней антитиреоидных аутоантител (АТ-ТГ, АТ-ТПО, АТ-рТТГ) в сыворотке крови (таблица 1).

Таблица 1 - Аутоантитела к тканям щитовидной железы у пациентов с синдромом тиреотоксикоза.

Группа

Болезнь Грейвса Отличия болезни Грейвса от деструктивных форм синдрома тиреотоксикоза и фук кциональной

автономии

Деструктивные формы синдрома тиреотоксикоза Функциональная автономия

Отличия функциональной автономии и

деструктивных форм синдрома тиреотоксикоза

Антитела к тиреоглобулину Антитела к тиреопероксидазе Антитела к рецептору ТТГ

выше нормы норма выше нормы норма выше нормы норма

40-95% 2-5% 37- 88,1% 5-11,9% 39-92,8% 3 - 7,2%

Х2=19,47, р=0,000 Х2=37,68, р=0,000 Х2=45,32, р=0,000

13-65% 7 - 35% 9-27,2% 24-2,8% 3 — 9,4% 29-90,6%

3-25% 9-75%

Х2=4Д р=0,02

Примечание: цифры в таблице представляют количество человек, имеющих указанный признак и в % от группы.

Для этого была определена диагностическая чувствительность и специфичность каждого показателя следующим образом: чувствительность метода = ИП/(ИП+ЛО) 100%; специфичность метода = ИО/(ИО+ЛП) 100%; где ИП - истинно положительные, ИО -истинно отрицательные, ЛП - ложно положительные, ЛО - ложно отрицательные результаты.

Рассчитанная диагностическая чувствительность АТ-ТГ в диагностике БГ составила 95,2%, специфичность АТ-ТГ - 53,1%; диагностическая чувствительность АТ-ТПО - 88%, специфичность -72,7%.

Диагностическая чувствительность метода определения АТ-ТГ в дифференциальной диагностике ДФСТ и ФА составила 65%, специфичность - 75%, что позволяет применять этот показатель в дифференциальной диагностике деструктивных форм синдрома тиреотоксикоза и функциональной автономии щитовидной железы.

Диагностическая чувствительность определения АТ-рТТГ в дифференциальной диагностике БГ составила 88,1%, специфичность -90,6%.

Также оценивали значение индекса Ео/Мо*1ТЗ, предложенного ¡гшш е1 а1., 2002, , где Ео - эозинофильные гранулоциты, Мо - моноциты, ЛЗ - концентрация свободного трийодтиронина в сыворотке крови. Авторы индекса применили его с целью дифференциальной диагностики БГ от безболевого и подострого тиреоидитов, по данным этого исследования 85,7% пациентов с безболевым и подострым тиреоидитом имели значения индекса Ео/Мо*^ <4,5.

В наших исследованиях индекс Ео/Мо*ТСЗ впервые был применен для дифференциальной диагностики БГ, ДФСТ и ФА ЩЖ. Учитывая, что 1гигш е1 а1. определили диагностически значимый показатель индекса Ео/Мо*/ГГЗ=4,5, нами были выделены пациенты во всех группах лиц с патологическими состояниями, проявляющимися синдромом тиреотоксикоза со значениями этого индекса больше 4,5 и меньше 4,5. Было выявлено, что значения индекса Ео/Мо*ГГЗ достоверно отличались у пациентов с

патологическими состояниями ЩЖ, проявляющимися синдромом тиреотоксикоза друг от друга, причем у пациентов с БГ (%2=4,12, р<0,05) этот показатель достоверно превышал его значения у пациентов с ДФСТ и ФА. При этом значения индекса Ео/Мо*П"3 у пациентов с ДФСТ и ФА достоверно не отличались.

Таким образом, мы могли резюмировать, что индекс Ео/Мо*ЛЗ, значение которого >4,5 было характерно для пациентов с БГ (чувствительность - 76,5%, специфичность - 68,7%), может использоваться для верификации БГ в структуре других патологических состояний ЩЖ, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза.

Также нами было рассчитано значение уровня апоптоза лимфоцитов, равное 6,25%, при котором чувствительность и специфичность были наивысшими. У пациентов с болезнью Грейвса значение этого показателя составило <6,25% в 88,8% случаев, а уровень этого показателя более 6,25% - был характерен для пациентов с деструктивными формами синдрома тиреотоксикоза и функциональной автономией ЩЖ в 75% случаев. Это также позволяет рассматривать показатель уровня апоптоза лимфоцитов, как диагностически значимый при дифференциации болезни Грейвса от других патологических состояний ЩЖ, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза.

Учитывая выраженные отличия содержания аутоантител к тиреоглобулину в сыворотке крови у пациентов с БГ по сравнению с пациентами с ДФСТ и ФА, и достоверно отличающийся уровень апоптоза у этих пациентов, а также то, что ни один из описанных выше иммунологических методов диагностики не дает 100%-ной чувствительности и специфичности при дифференциальной диагностике патологических состояний ЩЖ, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза, мы вывели индекс отношения уровня апоптоза к уровню АТ-рТТГ в сыворотке крови (Апо/АТ-рТТГ), значения которого были достоверно ниже у пациентов с БГ, чем у пациентов с ДФСТ и ФА (Н=22,5, р=0,000). Выявлено, что значение этого индекса ниже 4,5 характерно только для пациентов с болезнью Грейвса, у пациентов с деструктивными формами синдрома тиреотоксикоза и функциональной автономией значения этого показателя во всех случаях превышали 4,5, что свидетельствует о 100%-ной чувствительности и специфичности предложенного нами индекса

Апо/АТ-рТТГ для верификации БГ в структуре синдрома тиреотоксикоза. Выполненные исследования позволили нам усовершенствовать алгоритм дифференциальной диагностики синдрома тиреотоксикоза (рисунок 5).

Рисунок 5 - Алгоритм дифференциальной диагностики синдрома тиреотоксикоза

Таким образом, проведенные исследования позволили сделать следующие

ВЫВОДЫ:

1. При синдроме тиреотоксикоза отсутствуют достоверные

клинические критерии, отражающие патогенез поражений щитовидной железы, за исключением случаев эндокринной офтальмопатии при болезни Грейвса

2. В родословной лиц с синдромом тиреотоксикоза

прослеживается достоверно более высокая частота встречаемости случаев поражения щитовидной железы различными патологическими процессами, чем у лиц без патологии щитовидной железы.

3. Синдром тиреотоксикоза отличает достоверное снижение

уровня ТТГ в сыворотке крови, с повышением уровня тиреоидных гормонов, наиболее значительными при болезни Грейвса, а также увеличение объема щитовидной железы, наименее выраженное при деструктивных формах синдрома тиреотоксикоза.

4. Иммунологические нарушения при болезни Грейвса

характеризуются пролиферативной направленностью с выраженной аутоантителопродукцией как традиционно определяемых антитиреоидных аутоантител, в десятки раз превышающих таковую при других формах синдрома тиреотоксикоза, так и аутоантител к рецептору ТТГ, параметры цитокинового профиля свидетельствуют об инициации и активации иммунного ответа ТЪ2 типа, а уровень апоптоза лимфоцитов не отличается от относительно здоровых лиц.

5. Деструктивные формы синдрома тиреотоксикоза характеризует

выраженная продукция аутоантител деструктивной направленности, отсутствие аутоантител, стимулирующих продукцию гормонов, активация апоптоза лимфоцитов, отсутствие активного воспаления и адекватного иммунного контроля за патологическим процессов в щитовидной железе.

6. Функциональная автономия щитовидной железы

характеризуется такими же иммунологическими изменениями, как деструктивные формы синдрома тиреотоксикоза, достоверно отличаясь только более низким уровнем аутоантител к тиреоглобулину и наличием множества взаимосвязей иммунологических параметров и функцией щитовидной железы, что позволяет отнести данный вид патологии к иммунозависимой патологии.

7. Уровень апоптоза лимфоцитов при болезни Грейвса, достоверно

меньший, чем при деструктивных формах синдрома тиреотоксикоза и функциональной автономии, свидетельствует об отличии иммунологических механизмов их формирования и позволяет рассматривать его как диагностически значимый в дифференциальной диагностике этих состояний;

- при деструктивных формах синдрома тиреотоксикоза уровень

апоптоза лимфоцитов сопровождается сильной обратной зависимостью с количеством гранулоцитов, в том числе фагоцитирующих, что сопровождается антителозависимой деструкцией тиреоцитов;

- при функциональной автономии щитовидной железы высокий

уровень апоптоза лимфоцитов имеет сильную прямую зависимость от Т-лимфоцитов с киллерной активностью и обратную от уровня тиреоидных гормонов, свидетельствуя о непосредственном влиянии иммунных механизмов на развитие синдрома тиреотоксикоза. 8. Показатели уровня АТ-рТТГ, апоптоза лимфоцитов, индексов Ео/Мо*ЛГЗ и Апо/АТ-рТТГ являются диагностически значимыми и позволяют надежно верифицировать болезнь Грейвса в структуре синдрома тиреотоксикоза, а показатель уровня аутоантител к тиреоглобулину позволяет проводить дифференциальную диагностику между деструктивными формами синдрома тиреотоксикоза и функциональной автономией ЩЖ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациентов с впервые выявленным синдромом

тиреотоксикоза следует определять индексы Ео/Мо*{ТЗ и Апо/АТ-рТТГ, уровень антител к рецептору ТТГ в сыворотке крови и уровень апоптоза лимфоцитов с целью верификации болезни Грейвса в структуре синдрома тиреотоксикоза.

2. Дифференцировать деструктивные формы синдрома

тиреотоксикоза и функциональную автономию щитовидной железы становится возможным при использовании для этого определение уровня АТ-ТГ.

3. Для оптимизации дифференциально-диагностического

процесса целесообразно использовать разработанный нами алгоритм действий, что позволит в последующем повысить эффективность терапевтических мероприятий.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Все публикации в изданиях, рекомендованных ВАК.

1. Дрометр Д.А. Иммунологические параметры в диагностике различных форм синдрома гипертиреоза /Д.А. Дрометр, И.А. Тузанкина, A.B. Кияев, В.Н. Шершнев // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2008. - № 1. - С. 28-30.

2. Дрометр Д.А. Некоторые иммунологические параметры при патологических состояниях щитовидной железы, сопровождающихся синдромом тиреотоксикоза /Д.А. Дрометр, И.А. Пашнина, И.А. Тузанкина //Российский аллергологический журнал. - 2009. - №3 -выпуск 1-С. 343

3. Дрометр Д.А. Уровень апоптоза лимфоцитов при некоторых заболеваниях щитовидной железы/Д.А. Дрометр, И. А. Тузанкина, И. А. Пашнина //Российский иммунологический журнал, 2008. - Том 2(11). -№2-3.-С.237.

4. Дрометр Д.А. Иммунологические аспекты дифференциальной диагностики синдрома тиреотоксикоза/Д.А. Дрометр, И.А. Тузанкина, A.B. Кияев // Клиническая и экспериментальная тиреодология, 2007. -ТомЗ.-№1.-С. 18-23.

Тираж 140 экз. Заказ № 137 Усл. печ. л. 1.

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии "ОФСЕТ ПЛЮС" 624091, Свердловская область, г. Верхняя Пышма ул. Осипенко, д. 1А.

 
 

Оглавление диссертации Дрометр, Дмитрий Александрович :: 2009 :: Екатеринбург

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Современные представления о структуре, этиопатогенезе и методах изучения патологических состояний щитовидной железы, сопровождающихся синдромом тиреотоксикоза.

1.1.1. Определение синдрома тиреотоксикоза.

1.1.2. Классификация и распространенность патологических состояний щитовидной железы, сопровождающихся синдромом тиреотоксикоза.

1.1.3. Клиническая, инструментальная и лабораторная характеристика патологических состояний щитовидной железы, сопровождающихся синдромом тиреотоксикоза.

1.1.4. Причины и механизмы формирования патологических состояний щитовидной железы, сопровождающихся синдромом тиреотоксикоза.

1.1.4.1. Иммунологические механизмы формирования * патологических состояний щитовидной железы, сопровождающихся синдромом тиреотоксикоза.

1.1.4.2. Изменения апоптоза лимфоцитов — один из ведущих механизмов формирования патологических состояний щитовидной железы, сопровождающихся синдромом тиреотоксикоза.

1.1.4.3 Иммунологические методы в исследовании патологических состояний щитовидной железы, сопровождающихся синдромом тиреотоксикоза.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Общая характеристика и объем проведенных исследований.

2.2. Клинико-генеалогическое и лабораторно-инструментальное исследование.

2.2.1. Методы клинико-генеалогического исследования.

2.2.2. Методы определения уровня гормонов щитовидной железы.

2.2.3. Методы инструментального исследования щитовидной железы.

2.2.4. Иммунологические методы исследования.

2.3. Математическая обработка результатов исследования.

Глава 3. Клинико-генеалогическая и лабораторноинструментальная характеристика патологических состояний щитовидной железы, сопровождающихся синдромом тиреотоксикоза.

3.1. Клинико-генеалогические особенности патологических состояний щитовидной железы, сопровождающихся синдромом тиреотоксикоза.

3.2. Лабораторно-инструментальные особенности патологических состояний щитовидной железы, сопровождающихся синдромом тиреотоксикоза.

Глава 4. Иммунологическая характеристика патологических состояний щитовидной железы, сопровождающихся синдромом тиреотоксикоза.

4.1. Иммунологическая характеристика синдрома тиреотоксикоза при болезни Грейвса.

4.2. Иммунологическая характеристика деструктивных форм синдрома тиреотоксикоза.

4.3 .Иммунологическая характеристика синдрома тиреотоксикоза при функциональной автономии.

4.4. Исследование уровня апоптоза лимфоцитов при патологических состояниях ЩЖ, сопровождающихся синдромом тиреотоксикоза.

Глава 5. Сравнительная иммунологическая характеристика исследуемых групп и определение информационной ценности иммунологических методов верификации патологических состояний щитовидной железы, сопровождающихся синдромом тиреотоксикоза.

Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

 
 

Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Дрометр, Дмитрий Александрович, автореферат

Актуальность проблемы определяется тем, что синдром тиреотоксикоза характеризуется достаточно тяжелым течением, часто приводящим к развитию патологических изменений во многих системах организма (сердечно-сосудистая, репродуктивная и др.)> а также утяжелению течения сопутствующих заболеваний, и, зачастую, выраженной клинической симптоматикой, значительно ухудшающей качество жизни пациентов. Кроме того, синдром тиреотоксикоза имеет широкое распространение - по данным различных эпидемиологических исследований, манифестный тиреотоксикоз наблюдался у 0,5% взрослой популяции в возрасте от 12 до 80 лет, а субклинический — в 0,8% случаев [125]. Викгемское исследование, проведенное в Европе, обнаружило манифестный тиреотоксикоз у 2% взрослых женщин. В России манифестный тиреотоксикоз наблюдался у 1,2% взрослой популяции [74]. В связи с высокой значимостью синдрома тиреотоксикоза в клинический практике особый интерес приобретает исследование этиопатогенетических механизмов формирования патологических состояний щитовидной железы (ЩЖ), проявляющихся синдромом тиреотоксикоза, среди которых ведущее место, по мнению ряда исследователей [7, 13, 25, 85, 137 ], занимают аутоиммунные нарушения. Между тем, остаются недостаточно изученными иммунопатологические процессы, протекающие с локализацией в ЩЖ, проявляющиеся синдромом тиреотоксикоза. Это определяет необходимость их анализа с современных позиций, что позволит оптимизировать дифференциально-диагностический и терапевтический процесс при различных вариантах синдрома тиреотоксикоза.

Известно, что этиологическая структура синдрома тиреотоксикоза гетерогенна. Он наблюдается при различных заболеваниях ЩЖ, основными из которых являются болезнь Грейвса (БГ), деструктивные формы синдрома тиреотоксикоза, включающие хроническую и транзиторные формы аутоиммунного тиреоидита (АИТ), к которым можно отнести безболевой («молчащий»), послеродовой и цитокин-индуцированный тиреоидиты, а также подострый тиреоидит (ПТ) и узловой токсический зоб с функциональной автономией (УТЗ с ФА). Спектр этиологических факторов при синдроме тиреотоксикоза в разных странах различается и зависит, в том числе, от обеспеченности региона йодом. В регионах с легким и умеренным йодным дефицитом, при отсутствии зобной эндемии, по данным P. Laurberg, 1999, преобладал узловой токсический зоб с функциональной автономией, а в регионе с высоким уровнем потребления йода - БГ [134]. В Российской Федерации, которая относится к региону с йодным дефицитом, (Фадеев В.В., 2004), в структуре синдрома тиреотоксикоза в старшей возрастной группе (возраст от 60 до 101 года) выделил преобладание узлового токсического зоба с функциональной автономией (90,4%) над БГ (9,6%), хотя в более молодой возрастной группе пациентов доминировали БГ (76,5%) [74].

Изучение роли иммунных механизмов в развитии патологических состояний щитовидной железы, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза началось еще в середине прошлого столетия, и до настоящего времени не прекращаются исследования, посвященные этим, проблемам. В настоящее время доказано, что подавляющее большинство патологических состояний, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза, являются аутоиммунными [7, 11, 16, 57, 85]. Установлено, что развитие и течение аутоиммунной патологии с локализацией в ЩЖ в виде БГ и АИТ сопровождается нарушениями как гуморальных (выработка органоспецифических антител к ЩЖ и АТ-рТТГ), так и клеточных параметров иммунитета. Однако, нельзя исключить участие иммунных механизмов и в процессе узлообразования щитовидной железы [57, 75]. Исследования, в которых оценивалось состояние клеточных и гуморальных параметров иммунитета у больных узловыми формами эутиреоидного зоба, встречаются крайне редко, их результаты весьма противоречивы. Вместе с тем, при гистологических исследованиях [57], лимфоидная инфильтрация щитовидной железы выявлялась в преобладающем большинстве случаев (96% наблюдений) при узловых образованиях, что позволяет говорить об определенной значимости аутоиммунитета в их развитии.

Важное значение в развитии эутиреоидного зоба уделяется дефекту Т-регуляторной системы, в частности, дисбалансу между СЭ4+лимфоцитами и С08+лимфоцитами, который часто выявляется при этой патологии. Увеличение популяции Т-лимфоцитов и снижение уровня В-лимфоцитов определяли в периферической крови у больных узловым зобом [54]. Часть исследователей, напротив, выявляли количественный дефицит Т-лимфоцитов, а также иммуноглобулинов G, А и М [66]. На участие в патогенезе возникновения многоузлового зоба и БГ цитокинов, в частности, интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10, фактора некроза опухоли (ФНО), указывали в своей работе P.F.Watson et al. [200].

До настоящего времени только начинается обсуждение роли апоптоза лимфоцитов в развитии патологических состояний ЩЖ, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза. Предполагается, что сама железа, а точнее, ее гормоны также могут влиять на процессы программированной гибели клеток и апоптоз-опосредованной регуляции клеточного гомеостаза [25, 52]. Между тем, патогенетические факторы и механизмы дисрегуляции апоптоза в условиях реализации аутоиммунитета исследованы недостаточно.

Роль нейтрофильных гранулоцитов (НГ) в иммунопатогенезе аутоиммунных заболеваний ЩЖ также остается малоизученной. НГ занимают активную позицию в системе гуморально-клеточной кооперации клеток крови и являются ключевыми инструментами инициации и определения направленности течения воспаления. Известно, что НГ способны оказывать иммунорегуляторное действие посредством секреции ряда цитокинов, избыточная продукция которых является фактором гиперактивации интратиреоидного воспалительного процесса.

Однако, сравнительный анализ состояния иммунной системы у всех патогенетически различных патологических состояниях ЩЖ, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза с использованием широкого спектра иммунологических параметров, включая оценку уровня апоптоза лимфоцитов, ранее не проводился. А представленные различными исследователями данные отличаются в ряде случаев противоречивостью.

Необходимо отметить, что разнообразие этиологии и патогенеза патологических состояний ЩЖ, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза, определяет различную терапевтическую тактику, что требует разработки высокочувствительных методов дифференциальной диагностики иммуногенных форм патологических состояний от неиммуногенных, а также иммуногенных с гиперпродукцией гормонов от деструктивных иммуногенных состояний, протекающих с синдромом тиреотоксикоза. Многообразие нозологических форм синдрома тиреотоксикоза, схожесть клинических и лабораторных проявлений при использовании существующих методов диагностики зачастую не позволяют верифицировать диагноз, что приводит к неверному выбору терапевтической тактики, и, как следствие, увеличению времени лечения, удорожанию терапии и снижению качества жизни пациента.

Все вышесказанное определило необходимость проведения нашего исследования.

Цель работы:

Обоснование с иммунологических позиций критериев дифференциальной диагностики различных нозологических форм патологии щитовидной железы, протекающих с синдромом тиреотоксикоза.

Задачи исследования:

1. Оценить клинико-генеалогические данные при патологических состояниях щитовидной железы, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза.

2. Оценить лабораторно-инструментальные данные при патологических состояниях щитовидной железы, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза.

3. Дать иммунологическую характеристику различным патологическим состояниям, проявляющимся синдромом тиреотоксикоза.

4. Оценить уровень апоптоза лимфоцитов при различных патологических состояниях ЩЖ, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза t

5. Провести сравнительный анализ клинико-генеалогических, лабораторно-инструментальных, иммунологических данных в исследуемых группах и определить информационную ценность используемых методов диагностики патологии ЩЖ, проявляющейся синдромом тиреотоксикоза.

Впервые при патологических состояниях ЩЖ, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза, у лиц, проживающих в регионе легкого йододефицита (г. Екатеринбург), проведен комплексный анализ клинико-генеалогических, лабораторно-инструментальных и иммунологических данных, включавших характеристику апоптоза.

В результате сравнительного анализа параметров гемограммы, нейтрофильного фагоцитоза, клеточных и гуморальных параметров иммунитета, цитокинового профиля и уровня апоптоза лимфоцитов у лиц с патологическими состояниями ЩЖ, проявляющимися синдромом тиреотоксикоза и лиц без патологии щитовидной железы, выделены признаки, позволяющие дифференцировать эти состояния.

Впервые выделены признаки, позволяющие верифицировать болезнь Грейвса в структуре синдрома тиреотоксикоза, в качестве которых нами впервые применен при данной патологии индекс Izumi Y., 2002:

Научная новизна

I. Eo/Mo*fT3 = и разработанный нами индекс:

И. Апо/АТ-рТТГ = . 7розень

Уровень антител к рецептору ТТГ,МЕ/л

Урозень апоптоза лимфоцитов,

Впервые выявлены достоверные отличия всех групп лиц с патологическими состояниями ЩЖ, проявляющимися синдромом тиреотоксикоза, по уровню антитиреоидных аутоантител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе, традиционно определяемых при заболеваниях ЩЖ с тиреотоксикозом.

Определена высокая диагностическая значимость определения антител к рецептору ТТГ для верификации болезни Грейвса в структуре других патологических состояний ЩЖ, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза.

Определено значение уровня апоптоза лимфоцитов, при котором чувствительность и специфичность метода были наивысшими (88,8% и 75% соответственно), равное 6,25%. Выявлено, что уровень апоптоза лимфоцитов менее 6,25% наблюдался у преобладающего большинства пациентов с болезнью Грейвса (88,8% случаев). Уровень этого показателя более 6,25% был выявлен у большинства пациентов с деструктивными формами синдрома тиреотоксикоза и пациентов с функциональной автономией ЩЖ (75% случаев), что позволяет рассматривать показатель уровня апоптоза лимфоцитов, как диагностически значимый при дифференциально-диагностической верификации болезни Грейвса от других патологических состояний ЩЖ, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза.

Впервые выявлены достоверные иммунологические изменения при функциональной автономии ЩЖ, в том числе клеточных и гуморальных параметров иммунитета, цитокинового профиля и уровня апоптоза лимфоцитов, а также сильная зависимость от них уровня тироксина, что позволяет отнести это состояние к иммунозависимой патологии.

Это дает основания для проведения дальнейших исследований, направленных на разработку новых методов иммунотропных вмешательств, позволяющих повысить эффективность терапевтических мероприятий.

Практическая.значимость

Разработан алгоритм дифференциальной диагностики различных патологических состояний ЩЖ, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза.

На основании результатов исследований определены иммунологические критерии, позволяющие с высокой степенью чувствительности и специфичности верифицировать болезнь Грейвса в структуре патологических состояний ЩЖ, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза, что позволило усовершенствовать алгоритм дифференциальной диагностики различных патологических состояний ЩЖ, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в работе I эндокринологического отделения ГКБ №40 и Медицинского центра «Диагностика-2000» г. Екатеринбурга. Научные выводы и практические рекомендации включены в учебный процесс врачей аллергологов-иммунологов из ЛПУ Свердловской области, проходящих курс повышения квалификации на кафедре терапии ФППиПК ГОУ ВПО УГМА Росздрава.

Апробация работы

Основные положения, составляющие содержание диссертации доложены и обсуждены на II Объединенном иммунологическом форуме (Санкт-Петербург, 2008) и на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Москва, 2008). Диссертационная работа апробирована и обсуждена на заседании проблемной комиссии по аллергологии и иммунологии ИИФ УрО РАН.

Публикации

Основные положения диссертации изложены в 4 печатных работах, все в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Положения, выносимые на защиту

1. Все исследованные патологические состояния ЩЖ, проявляющиеся синдромом тиреотоксикоза имеют иммунологические механизмы формирования и достоверно отличаются по ряду иммунологических параметров от относительно здоровых лиц.

2. Характер взаимосвязей иммунологических параметров, реализующих развитие синдрома тиреотоксикоза определяется его нозологической формой.

3. В структуре патологических состояний ЩЖ, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза, болезнь Грейвса имеет особенные иммунологические механизмы формирования, что позволяет верифицировать ее по ряду иммунологических критериев среди других форм синдрома тиреотоксикоза.

4. Иммунологическим критерием верификации функциональной автономии щитовидной железы и деструктивных форм синдрома тиреотоксикоза является уровень аутоантител к тиреоглобулину.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 209 источников (81 отечественных и 128 зарубежных). Работа иллюстрирована 1 схемой, 13 таблицами, 38 рисунками.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Иммунологические аспекты формирования патологических состояний щитовидной железы, сопровождающихся синдромом тиреотоксикоза"

выводы

1. При синдроме тиреотоксикоза отсутствуют достоверные клинические критерии, отражающие патогенез поражений щитовидной железы, за исключением случаев эндокринной офтальмопатии при болезни Грейвса

2. В родословной лиц с синдромом тиреотоксикоза прослеживается достоверно более высокая частота встречаемости случаев поражения щитовидной железы различными патологическими процессами, чем у лиц без патологии щитовидной железы.

3. Синдром тиреотоксикоза отличает достоверное снижение уровня ТТГ в сыворотке крови, с повышением уровня тиреоидных гормонов, наиболее значительными при болезни Грейвса, а также увеличение объема щитовидной железы, наименее выраженное при деструктивных формах синдрома тиреотоксикоза.

4. Иммунологические нарушения при болезни Грейвса характеризуются пролиферативной направленностью с выраженной аутоантителопродукцией как традиционно определяемых антитиреоидных аутоантител, в десятки раз превышающих таковую при других формах синдрома тиреотоксикоза, так и антител к рецептору ТТГ, параметры цитокинового профиля свидетельствуют об инициации и активации иммунного ответа Th2 типа, а уровень апоптоза лимфоцитов не отличается от относительно здоровых лиц.

5. Деструктивные формы синдрома тиреотоксикоза характеризует выраженная продукция аутоантител деструктивной направленности, отсутствие аутоантител, стимулирующих продукцию гормонов, активация апоптоза лимфоцитов, отсутствие активного воспаления и адекватного иммунного контроля за патологическим процессов в щитовидной железе.

6. Функциональная автономия щитовидной железы характеризуется такими же иммунологическими изменениями, как деструктивные формы синдрома тиреотоксикоза, достоверно отличаясь только более низким уровнем аутоантител к тиреоглобулину и наличием множества взаимосвязей иммунологических параметров и функцией щитовидной железы, что позволяет отнести данный вид патологии к иммунозависимой патологии.

7. Уровень апоптоза лимфоцитов при болезни Грейвса, достоверно меньший, чем при деструктивных формах синдрома тиреотоксикоза и функциональной автономии, свидетельствует об отличии иммунологических механизмов их формирования и позволяет рассматривать его как диагностически значимый в дифференциальной диагностике этих состояний;

- при деструктивных формах синдрома тиреотоксикоза уровень апоптоза лимфоцитов сопровождается сильной обратной зависимостью с количеством гранулоцитов, в том числе фагоцитирующих, что сопровождается антителозависимой деструкцией тиреоцитов;

- при функциональной автономии щитовидной железы высокий уровень апоптоза лимфоцитов имеет сильную прямую зависимость от Т-лимфоцитов с киллерной активностью и обратную от уровня тиреоидных гормонов, свидетельствуя о непосредственном влиянии иммунных механизмов на развитие синдрома тиреотоксикоза.

8. Показатели уровня АТ-рТТГ, апоптоза лимфоцитов, индексов Eo/Mo*fT3 и Апо/АТ-рТТГ являются диагностически значимыми и позволяют надежно верифицировать болезнь Грейвса в структуре синдрома тиреотоксикоза, а показатель уровня АТ-ТГ позволяет проводить дифференциальную диагностику между деструктивными формами синдрома тиреотоксикоза и функциональной автономией ЩЖ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациентов с впервые выявленным синдромом тиреотоксикоза следует определять индексы Eo/Mo*fT3 и Апо/АТ-рТТГ, уровень антител к рецептору ТТГ в сыворотке крови и уровень апоптоза лимфоцитов с целью верификации болезни Грейвса в структуре синдрома тиреотоксикоза.

2. Дифференцировать деструктивные формы синдрома тиреотоксикоза и функциональную автономию щитовидной железы становится возможным при использовании для этого определение уровня АТ-ТГ.

3. Для оптимизации дифференциально-диагностического процесса целесообразно использовать разработанный нами алгоритм действий, что позволит в последующем повысить эффективность терапевтических мероприятий.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Дрометр, Дмитрий Александрович

1. Абрамова Н.А. Консервативное лечение болезни Грейвса: принципы, маркеры рецидива и ремиссии / Н.А. Абрамова, В.В. Фадеев // Проблемы эндокринологии. 2005. - №6. - С. 44-49.

2. Акинчев А.А. Аутоиммунный тиреоидит: автореф. дис. канд. мед. наук.-Л., 1996.- 22с.

3. Балаболкин М.И. Эндокринология. М.: Универсум паблишинг, 1998.

4. Балаболкин М.И. Хирургическое лечение диффузного токсического зоба и возможности прогнозирования его результатов / М.И. Балаболкин, П.С. Ветшев, Н.А. Петунина, Л.В. Трухина // Пробл. эндокринол. 2000. - №4. - С. 34-37.

5. Березин В.А. Тиреоглобулин / В.А. Березин // Эндокринология. — 1993. -Т. 39, №4.-С. 54-59.

6. Богатырева З.И. Аутоантитела различных уровней специфичности и функциональности в патогенезе и диагностике аутоиммунных заболеваний щитовидной железы / З.И. Богатырева, К.Г. Цагурия, М.А. Исаева и др. // Терапевтический архив. 2008. - № 4. - С. 85-89.

7. Болезни органов эндокринной системы / под ред. И.И. Дедова. М.: Медицина, 2000. - 568 с.

8. Болезни щитовидной железы : пер. с англ / под ред. Л.И.Браверманна. -М.: Медицина, 2000. 432 с.

9. П.Болотская JI.А. Клинико-иммунологическая характеристика больных аутоиммуным тиреоидитом / JI.A. Болотская, Т.Н. Маркова // Иммунология. — 2002. -№3.- С. 175—177.

10. Виноградова Ю.Е. Аутоиммунный тиреоидит при заболеваниях системы крови / Ю.Е. Виноградова, А.П. Шинкаркина, A.M. Поверенный // Терапевтический архив. 2003. - Т. 75, №12. — С. 83-92.

11. Герасимов Г.А. Иод и аутоиммунные заболевания щитовидной железы / Г.А. Герасимов, Н. А. Петунина // Пробл. эндокринол. 1993. - №3. — С. 52 — 54.

12. Герасимов Г.А. Роль антител к рецептору тиреотропного гормона в прогнозе течения диффузного токсического зоба и эндокринной офтальмопатии / Г.А. Герасимов, Н.А. Петунина, Т.Л. Павлова, JI.B. Трухина // Пробл. эндокринол. 2001. - №4. - С. 38 - 40.

13. Глазнова Т. В. Продукция некоторых цитокинов у больных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы / Т.В. Глазнова, JI.H. Бубнова, Е.М. Трунин и др. // Проблемы эндокринологии. — 2004. — Т.50, № 3. С. 29-32.

14. Гусева Е.Ю. Иммунологические особенности аутоиммунных заболеваний щитовидной железы: автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. Екатеринбург, 2009.

15. Гусева Е.Ю. Сравнительная оценка иммунологического профиля больных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы / Е.Ю.Гусева, В.А. Черешнев, Е.Ю. Гусев, В.Н. Шершнев // Вестник Уральской медицинской академической науки. — 2008. № 1. — С. 16 -19.

16. Данилова Л.И. Радиойодтерапия доброкачественных заболеваний щитовидной железы / Л.И. Данилова, В.В. Валуевич // Проблемы эндокринологии. 2006. - № 2. - С. 43-47.

17. Глазнова Т.В. Продукция некоторых цитокинов у больных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы / Т.В. Глазнова,

18. Л.Н.Бубнова, Е.М. Трунин и др. // Проблемы эндокринологии. 2004. — Т.50, № З.-С. 29-32.

19. Дедов И.И. Эндокринология : учебник / И.И. Дедов, Г.А.Мельниченко, В .В. Фадеев. -М.: Медицина, 2000. 632 с.

20. Дедов И.И. Классификация и общие подходы , к диагностике заболеваний щитовидной железы / И.И. Дедов, В.В. Фадеев, Г.А.Мельниченко // Тиронет. — 2000. — № 1.

21. Дедов И. И. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению узлового зоба / И.И. Дедов, Г.А.Мельниченко, В.В. Фадеев и др. // Пробл. эндокринол. 2005. - № 5. — С.40 -42.

22. Долгушин И.И., Бухарин О.В. Нейтрофилы и гомеостаз. -Екатеринбург: УроРАН, 2001.-277 с.

23. Кабельницкая Л.А. Подострый тиреоидит / Л.А. Кабельницкая, Е.Б.Петрова, Е.А. Трошина, Н.М. Платонова, Г.А. Мельниченко // Проблемы эндокринологии. — 2006. № 2. — С. 35-43.

24. Калинин А.П. Иммунологические аспекты аутоиммунного тиреоидита / А.П. Калинин, Е.Е. Потемкина, Н.В. Пешева и др. // Проблемы эндокринологии. 1994. - Т.40, № 1. - С. 56-58.

25. Калинина Н.М. Заболевания иммунной системы. Диагностика и фармакотерапия / Н.М. Калинина, С.А. Кетлинский, С.В. Оковитый и др.. — М.: Эксмо, 2008. — С.191-201.

26. Кандрор В.И. Механизмы развития болезни Грейвса и действия тиреоидных гормонов // Клиническая и экспериментальная тиреодология. — 2008. Т.4, № 1.-С. 26-34.

27. Кандрор В.И. Молекулярно-генетические аспекты тиреоидной патологии // Проблемы эндокринологии. 2001. - Т.47, № 5. - С. 3-10.

28. Кандрор В.И. Современные проблемы тиреодологии // Проблемы эндокринологии. 1999. - № 1. - С. 3-8.

29. Кандрор В.И. Повышение уровня FAS-лиганда в сыворотках как возможный механизм их антитиреоидной цитотоксичности при аутоиммунныхзаболеваниях щитовидной железы / В. И. Кандрор и др. // БЭБМ. — 2004. -Т. 138, № 1. С. 37-39.

30. Капулер О.М. Апоптоз лимфоцитов при псориазе / О.М. Капулер, Е.В. Нелюбин, Д.А. Каут, С.В. Сибиряк // Медицинская иммунология. 2006. — № 4 — С.123-128.

31. Кеда Ю.М. Маркеры гуморального аутоиммунитета при аутоиммунных заболеваниях / Ю. М. Кеда и др. // Вестник РАМН. 1994. - № 12. - С. 33-39.

32. Кияев А.В. Заболевания щитовидной железы у детей и подростков в йододефицитном регионе: (эпидемиология, дифференциальная диагностика, терапевтическая тактика): автореф. дис. на соиск. учен. степ, д-ра мед. наук. — М., 2008.

33. Клиническая аллергология / под ред. P.M. Хаитова. — М., 2002.

34. Колода Д.Е. Антитела к рецептору тиреотропного гормона в диагностике и лечении болезни Грейвса-Базедова / Д.Е. Колода, В.В. Фадеев // Проблемы эндокринологии.- 2005. № 2. - С. 8-13.

35. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник/ под ред. В.В. Меньшикова. -М.: Медицина, 1987. 368 с.

36. Лазанович В.В. Показатели цитокинового статуса, тиреоидных аутоантител и их динамические изменения на фоне лечения болезни Грейвса /

37. B.В. Лазанович, Е.В. Маркелова // Клиническая и экспериментальная тиреодология. 2008. - Т. 4, № 3. - С. 28-35.

38. Лаурберг П. Многоузловой зоб // Тиронет. 2001. — №1.

39. Лебедев К.А. Иммунная недостаточность : (выявление и лечение) / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. М.: Мед. книга, 2003.

40. Мельниченко Г.А. Стандартные подходы к лечению синдромов тиреотоксикоза и гипотиреоза / Г.А. Мельниченко, С.В. Лесникова // J.Consilium Medicum, эндокринология. 2000. - Т.2, № 5. - С. 14-17.

41. Мельниченко Г.А. Дифференциальная диагностика токсического зоба / Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев, Т.Ф. Брехуненко и др. // Врач. 2003. - № 6. —1. C. 12-14.1. Ill

42. Невинский Г.А. Каталитически активные антитела и их возможная биологическая функция / Г.А. Невинский, Т.Г. Канышкова и др. // Вестник РАМН. -2001. -№ 2. -С. 38-45.

43. Новиков А.К. Клеточные методы иммунодиагностики / А.К.Новиков, В.И. Новикова. Минск, 1979.-216 с.

44. Окороков А. Н. Диагностика болезней внутренних органов. — М.: Медлит., 2001.

45. Пауков B.C. Структурно-функциональная характеристика нейтрофильных гранулоцитов и их роль в формировании воспалительных и иммунных процессов / B.C. Пауков, А .Я. Кауфман //Архив патологии. — 1983. — Т.45, № 5. — С. 3-13.

46. Пашнина И.А. Апоптоз лимфоцитов при различных ревматических заболеваниях у детей / И.А. Пашнина // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2009. - № 2/1. - С. 131-133.

47. Петрова Н.Д. Отдаленные результаты консервативного и оперативного лечения больных диффузным токсическим зобом / Н.Д.Петрова, В.Н. Хомякова, Г.А. Мельниченко // Пробл. эндокринол. 2000. - № 6. - С. 12-17.

48. Петунина Н.А. Клиника, диагностика и лечение аутоиммунного тиреоидита//Проблемы эндокринологии. — 2002. Т.48, № 6.-С. 16-22.

49. Петунина Н.А. Прогностические факторы и оптимизация методов лечения диффузного токсического зоба: автореф. дис. .д-ра мед. наук. — М., 2004. 42с.

50. Петунина Н.А. Факторы, влияющие на прогнозирование консервативного лечения диффузного токсического зоба / Н.А. Петунина, JI.B. Трухина // Материалы IV Всероссийского тиреоидологического конгресса. — М., 2007.-С.134.

51. Пинкера А. Исследование антител к щитовидной железе в клинической практике / А. Пинкера, М. Мариньо, Э. Фиорэ // Фадеев В.В. (к.м.н.). Международный опыт изучения заболеваний щитовидной железы : рус. пер. — М., 2004.

52. Потапнев М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами / М. П. Потапнев // Иммунология. 2002. - № 4. - С. 237-242.

53. Романчишен А.Ф. Диагностика и принципы хирургического лечения карцином щитовидной железы у детей и подростков / А.Ф. Романчишен, А.В. Гостимский // Материалы 5-го Российского симпозиума по хирургической эндокринологии. Ульяновск, 1996.-С. 113-118.

54. Рыжов С.В. Молекулярные механизмы апоптотических процессов / С.В. Рыжов, В.В. Новиков // Российский биотерапевтический журнал. — 2002. -Т.1, № 3. С. 27-33.

55. Свани Н.М. Морфологическая характеристика при заболеваниях щитовидной железы / Н.М. Свани, В.А. Чачибая // Тезисы Российской конференции. СПб., 2000. - С. 186.

56. Свириденко Н.Ю. Клиническое значение иммунологических маркеров диффузного токсического зоба / Н.Ю. Свириденко, И.В. Крюкова, Ю.М. Кеда и др. // Пробл. эндокринол. 1998. - №1. - С. 21 - 24.

57. Сибиряк С.В. Оценка апоптоза в иммунологических исследованиях: крат, метод, руководство / С.В. Сибиряк, С.В. Хайдуков, А.В. Зурочка, В.А.Черешнев. Екатеринбург: УроРАН, 2008. - 59 с.

58. Сироткин В.М. Опыт популяционно-генетического анализа в микроочагах эндемического зоба / В.М. Сироткин, В.Ф. Чупрун // Проблемы эндокринологии. 1979. - Т.25, № 24. - С. 21-27.

59. Ставинская О.А. Уровень апоптоза иммунокомпетентных клеток у больных псориазом / О.А. Ставинская, В.П. Репина, JI.K. Добродеева // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2009. - № 2/1. — С. 158-159.

60. Старкова Н.Т. Руководство по клинической эндокринологии. — 3-е изд. СПб.: Питер, 2002. - 576 с.

61. Сучков С.В. Достижения и перспективы клинической абзимологии / С.В. Сучков, З.С. Алекберова, Ф.Н. Палеев и др. // Вестник РАМН. 2005. - № 9.-С. 38-43.

62. Сучков С.В. Введение в медицинскую абзимологию: состояние проблемы и перспективы / С.В. Сучков, А.Г. Габибов // Вестник РАМН. 2005. -№ 10.-С. 44-43.

63. Тотолян А.А. Клетки иммунной системы / А.А. Тотолян, И.С.Фрейдлин. СПб.: Наука, 2000. - 231с.

64. Трошина Е.А. Диагностика, лечение и мониторинг узловых форм заболеваний щитовидной железы: автореф. дис.д-ра мед. наук. — М., 2002. — 43с.

65. Уитман Э. Этиология, диагностика и лечение болезни Грейвса // Тиронет. 2003. — №3.

66. Уразова О.И. Апоптоз нейтрофилов и иммунорегуляторные цитокины при аутоиммунных тиреопатиях / О. И. Уразова, Е.Б. Кравец, В.В.Новицкий,

67. B.Н. Кузнецова, А.В. Рогалева // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2007. - Т.З, №> 4. - С. 49-53.

68. Фадеев В.В. Антитела к рецептору тиреотропного гормона в дифференциальной диагностике токсического зоба /В.В. Фадеев, Н.А.Абрамова,

69. C.А. Прокофьев, Е.П. Гитель, Г.А. Мельниченко, И.И. Дедов // Проблемы эндокринологии. 2005. - № 4. - С. 10-18.

70. Фадеев В.В. Диагностическое значение определения уровня антител к рецептору тиреотропного гормона методами 1-го и 2-го поколений /В.В. Фадеев, Н.А. Абрамова, Е.П. Гитель и др. // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2006. - № 2. - С. 48 - 55.

71. Фадеев В.В. Болезнь Грейвса // РМЖ. 2002. - № 27.

72. Фадеев В.В. Диагностика и лечение токсического зоба / В.В. Фадеев // РМЖ. — 2002. — № 11.

73. Фадеев В.В. Заболевания щитовидной железы в регионе легкого йодного дефицита: эпидемиология, диагностика, лечение. — М.: Видар-М, 2005. — 240с.

74. Фадеев В.В. Йододефицитные и аутоиммунные заболевания щитовидной железы в регионе легкого йодного дефицита: автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2004.

75. Фадеев В. В. Эутиреоидный зоб: патогенез, диагностика, лечение // Клиническая тиреодология. 2003. — № 1.

76. Флетчер Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины: пер. с англ. / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер М.: Медиа Сфера, 1998.-352с.

77. Хмельницкий O.K. Гистологическая диагностика опухолей щитовидной железы: пособие для врачей. — СПб., 1999. — 113с.

78. Хосталек У. Заболевания щитовидной железы и возможности их эффективного лечения // Тироид. 1997. — № 1. - С. 6 - 12.

79. Цыган В.В. Актуальные проблемы иммунологии. СПб.: Гуманистика, 2004. - 44 с.

80. Чумакова С.П. Реактивность нейтрофильных гранулоцитов при операциях в условиях искусственного кровообращения: автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 2006. - 24 с.

81. Шилин Д.Е. Антитиреоидные антитела и тиреоглобулин в диагностике и контроле терапии патологии щитовидной железы: пособие для эндокринологов и специалистов по лабораторному делу. М., 1998. - 90с.

82. Adams D.D. Non-specific responses in the assay of thyrotrophin and long-acting thyroid stimulator / D.D. Adams, H.D. Purves // Proc. Univ. Otago Med. Sch. -1956.-Vol. 34.-P. 11-12.

83. Ajjan R.A. Detection of binding and blocking autoantibodies to the human sodium-iodide symporter in patients with autoimmune thyroid disease / R.A. Ajjan,

84. E.H. Kemp, Е.А. Waterman et al. // J Clin Endocrinol Metab. 2000. - Vol. 85. - P. 2020-2027.

85. Ajjan R.A. Cytokines in thyroid autoimmunity / R.A. Ajjan, A.P.Weetman // Autoimmunity.-2003.-Vol. 36.-P. 351-359.

86. Amino N. Transient hypothyroidism after delivery in autoimmune thyroiditis / N. Amino, K. Miyai, T. Ohnishi // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1976. - Vol. 42. - P. 296-301.

87. Benhaim Rochester D. Increased risk of Graves' disease after pregnancy / D. Benhaim Rochester, T.F. Davies // Thyroid. 2005. - Vol.15, N 11. - P. 1287-1290.

88. Biro A. Studies on the interactions between C-reactive protein and complement proteins / A. Biro, Z. Rovo, D. Papp et al. // Immunology. 2007. -Vol. 121 (l).-P. 40-50.

89. Bliddal H. Humoral autoimmune manifestation in subacute thyroiditis / H. Bliddal, K. Bech, U. Feldt-Rasmussen // Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology. 1985 - Vol. 40. - P. 599-604.

90. Bresson D. Localization of the immunodominant region on human thyroid peroxidase in autoimmune thyroid diseases: an update / D. Bresson, S. A. Rebuffat, S. PeraldiRoux // J. Autoimmune Dis. 2005. -Vol. 15 (2). - N 1. - P. 2.

91. Bretz J.D. Inflammatory cytokine regulation of Fas-mediated apoptosis in thyroid follicular cells / J.D. Bretz, P.L. Arscott, А. Мус, J. R. Baker // J. Biol. Chem. 1999.-Vol. 274:36.-P. 25433-25438.

92. Brix Т.Н. Evidence for a major role of heredity in Graves' disease: A population-based study of two Danish twin cohorts / Т.Н. Brix, K.O. Kyvik, K.Christensen, L. Hegedus // J Clin Endocrinol Metab. 2001. - Vol. 86. - P. 930 -934.

93. Bulow Pedersen I. A population study of the association between thyroid autoantibodies in serum and abnormalities in thyroid function and structure / I.Bulow Pedersen, P. Laurberg, N. Knudsen et al. // Clin.Endocrinol. 2005. - Vol. 62 (6). -P. 713-720.

94. Caforio A.L. Clinical implications of anticardiac immunity in dilated cardiomyopathy / A.L. Caforio, N.G. Mahon, W.J. McKenna // Ernst. Schering Res. Found Workshop. -2006. Vol. 55. - P. 169-193.

95. Carayanniotis G. Pathogenic thyroglobulin peptides as model antigens: insights on the induction and maintenance of autoimmune thyroiditis / G.Carayanniotis, Y.C. Kong // Int. Rev. Immunol. 2000. - V.19 (6). - P.557-572.

96. Chiovato L. Disappearance of humoralthyroid autoimmunity after complete removal of thyroid antigens / L. Chiovato, F. Latrofa, L. E. Braverman // Ann. Intern. Med. -2003. Vol. 2 (139). - P. 346-351.

97. Coles A. Pulsed monoclonal antibody treatment and autoimmune thyroid disease in multiple sclerosis / A. Coles, M. Wing, S. Smith et al. // Lancet. 1999. -Vol. 354.-P. 1691-1695.

98. Concha L.B. IgE antithyroid- antibodies in patients with Hashimoto's disease and chronic urticaria / L.B. Concha, C.C. Chang, A.M. Szema et al. // Allergy

99. Asthma Proc. 2004. -Vol. 25 (5). - P. 293-296.

100. Cooper D.S. Treatment of thyrotoxicosis // Braverman L.E., Utiger R.D. (Ed.). A fundamental and clinical text, 6th ed / D. S. Cooper // J.B. Lippincot Co., Philadelphia, 1991. P. 887-916.

101. Costagliola S. Second generation assay for thyrotropin receptor antibodies has superior diagnostic sensitivity for Graves' disease / S. Costagliola, N.G. Morgenthaler, R. Hoermann et al. // J Clin Endocrinol Metab. 1999. - Vol. 84. - P. 90-97.

102. Davies T.F. Newer Aspects of Graves' Disease // Bailliere's Clin Endocrinol Metab. 1997. - Vol. 11. - P. 431 - 601.

103. Davies T.F. Controversy-Thyroid stimulating antibodies / T.F. Davies, E. Roti, L.E. Braverman, L.J. DeGroot // J Clin Endocrinol Metab. 1998. - Vol.83. - P. 3777-3785.

104. De Bruin T.W.A. An outbreak of thyrotoxicosis due to atypical subacute thyroiditis / T.W.A. De Bruin, F.P. M. Riekhoff, J.J. DeBoer // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990. - Vol.70, №2 - P. 396-402.

105. Diez J.J. Hyperthyroidism in patients older than 55 years: An analysis of the etiology and management // Gerontology. — 2003. Vol.49, № 5. - P. 316 - 323.

106. Eguchi K. Apoptosis in autoimmune diseases // Intern. Med. 2001. — Vol.40. - P. 275-284.

107. Endo T. Autoantibodies against thyroid hormone // Nippon Rinsho. —2006. Vol.28, №1.-P. 513-515.

108. Farid N.R. Minireview: structural and functional evolution of the thyrotropin receptor / N.R. Farid, M.W. Szkudlinski // Endocrinology. — 2004. -Vol.145, № 9. P. 4048-4057.

109. Forman J.P., Choi H., Curhan G.C. Uric acid and insulin sensitivity and risk of incident hypertension. //Arch Intern Med. 2009. - V. 169. - P. 155-162.

110. Franceschi F. Helicobacter pylori infection in patients with Hashimoto's thyroiditis / F. Franceschi, M.A. Satta, M.C. Mentella et al. // Helicobacter. 2004. -Vol.9, №4.-P. 369.

111. Gabibov A.G. Catalytic autoantibodies in clinical autoimmunity and modern medicine / A.G. Gabibov, N.A. Ponomarenko, E.B. Tretyak et al. // Autoimmunity Reviews. 2006. - Vol.5. - P. 324-330.

112. Gopinath B. Eye signs and serum eye muscle and collagen XIII antibodies in patients with transient and progressive thyroiditis / B. Gopinath, G.Ma, J.R. Wall // Thyroid.-2007.-Vol.17. N11.-P. 1123- 1129.

113. Goto Y. Increased production of В cell growth factor by T lymphocytes in Graves' thyroid: possible role of CD4+ CD29+ cells / Y. Goto, M.Itoh, Y. Ohta // Thyroid. 1997. - Vol.7. - P. 567-573.

114. Greene J. N. Subacute thyroiditis / J. N. Greene //Am. J. Med. 1971. — Vol.51.-P. 97- 108.

115. Hall R. Pregnancy and autoimmune endocrine disease // Bailliere's Clin Endocrinol Metab. 1995. - 9:137-55.

116. Hamilton F. Spatial correlation between thyroid epithelial cells expressing class II MHC molecules and nterferongammacontaining lymphocytes in humanthyroid autoimmune disease / F. Hamilton, M. Black, M.A. Farquharson et al. //

117. Clin. Exp. Immunol. 1991. - Vol.83, № 1. -P. 64-68.

118. Harel M. Predicting and preventing autoimmunity, myth or reality? / M. Harel, Y. Shoenfeldn // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006. - Vol.1069. - P. 322-345.

119. Heimann P. Familial incidence of thyroid disease and anamnestic incidence of pubertal struma in 449 consecutive struma patients / P. Heimann // Acta Medica Scandinavica. 1966. - Vol.179, № 1.-P. 113 - 119.

120. Hidaka Y. Organ specific autoimmune diseases and cytokines / Y. Hidaka, N. Amino // Rinsho. Byori. 1999. - Vol.47. - P. 335-339.

121. Hufner M. Is soluble CD25 antigen (interleukin-2 receptor) a useful parameter for differential diagnosis of thyrotoxicosis? / M. Hufner, M. Wermann, M. Grussendorf, B. Heilig// Clin Investig. 1992. - Vol.70, № 2. - P. 122-124.

122. Iidiko L. De Quervain Thyroiditis / L. Iidiko, M.B. Daniel, E.L. Joseph et al. // Last Updated. 7 January 2002. - P. 118 - 121.

123. Jasani B. Natural antibody status in patients with Hashimoto's thyroiditis / B. Jasani, T. Ternynck, J. H. Lazarus et al. // J. Clin. Lab. Immunol. 1999. -Vol.51, № l.-P. 9-12.

124. Jerne N.K. Plaque forming cells: methodology and theory / N.K. Jerne, C. Henry, A.A. Nordin et al. // Transplant. Rev. 1974. - Vol.18 - P. 130-191.

125. Kocjan T. Changes in Thl/Th2 cytokine balance in Graves' disease / T.Kocjan, B. Wraber, U. Repnik, S. Hojker // Pflugers. Arch. 2000. - Vol.440 (Suppl. 5).-P. 94-95.

126. Lacroix Desmazes S. Pathophysiology of catalytic antibodies / S.Lacroix Desmazes, B. Wootla, S. Delignat et al. // Immunol. Lett. 2006. -Vol.28, N 103 (l).-P. 3-7.

127. Larric J.W. Cytotoxic mechanisms of tumor necrosis factor-a. / J.W. Larric, S.C. Wright//FASEB J. 1990. - Vol. 4.-P. 3215-3223.

128. Vestergaard, G. Sigurdsson // J Intern Med. 1991. - Vol.229. - P. 415-420.

129. Laurberg P. Fine needle aspiration in studies of thyroglobulin (Tg). Iodothyronine and iodine contents of Tg from patients with multinodular euthyroid goiter / P. Laurberg, B.H. Sorensen // Scand J Clin and Lab Invest. 1986. 46:319-323.

130. Laurberg P. Thyroxine and 3,5,3'-triiodothyronine content of thyroglobulin in thyroid needle aspirates in hyperthyroidism and hypothyroidism // J Clin Endocrinol Metab. 1987. - Vol.64. - P. 969-974.

131. Lazarus J.H. Thyroid disease in pregnancy and childhood // Minerva Endocrinol. 2005. - Vol.30, № 2. - P. 71-87.

132. Lazarus J.H. The clinical spectrum of postpartum thyroid disease / J.H. Lazarus, R. Hall, S. Othman et al. // Q J Med. -1996. 89 :429-35.

133. Lee S.J. Autoimmunity, vasculitis and autoantibodies / S J. Lee, A.Kavanaugh // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. - Vol.117 (2). - P. 445-450.

134. Li L. Catalytic activity of antithyroglobulin antibodies / L.Li, S. Kaveri, S. Tyutyulkova et al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1995. - Vol.29, N 764. - P. 570-572.

135. Ludgate M.E. The thyrotropin receptor as a model to illustrate receptor and receptor antibody diseases / M.E. Ludgate, G. Vassart // Baillieres Clin.Endocrinol. Metab. 1995. - Vol.9 (1). - P. 95-113.

136. Manka A. Anti-thyroid-stimulating hormone receptor antibodies determined by second-generation assay / A. Manka, D. Toumi, M. Chadli-Chaieb, L. Ghedira-Besbes et al. // Clin. Chem. Lab. Med. 2007. - Vol.453, N 1. - P.26-29.

137. Mann К. Subclinical hypothyroidism what level of TSH is an indication for substitution? / K. Mann, O.E. Janssen // MMW Fortschr Med. - 2006. - Vol.2. (148), N9.-P. 26-29.

138. Mariotti S. Antythyroid peroxidase antibodies in thyroid diseases / S.Mariotti, P. Caturegli, P. Piccolo et al. // J. Clin. Edocrinol. Metab. 1990. -Vol.71.-P. 661. - 669.

139. Mariotti S. A new solidphase immunoradiometric assay for anti-thyroglobulin antibody / S. Mariotti, S. Pisani, A. Russova, A. Pinchera // J. Endocrinol. Invest. 1982. - Vol.5. - P. 227-233.

140. Marino M. Megalin in thyroid physiology and pathology / M. Marino, A. Pinchera, R.T. McCluskey, L. Chiovato // Thyroid. 2001. - Vol.l 1 (1). - P.47-56.

141. Martino E. High prevalence of subacute thyroiditis during summer season in Italy / E. Martino, L. Buratti, L. Bartalena // J. Endocrinol. Invest. — 1987. — Vol. 10. -P. 321 -323.

142. Maruyama M. Reactivity of thyrotropin receptor autoantibodies with the thyrotropin receptor on western blots / M. Maruyama, J. Sanders, Y. Oda et al. // Thyroid. 2001. - Vol.l 1 (3). - P. 211-219.

143. McLachlan S.M. Why measure thyroglobulin autoantibodies rather than thyroid peroxidase autoantibodies? / S.M. McLachlan, B. Rapoport // Thyroid. 2004. -Vol.14 (7).-P. 510-520.

144. Metcalfe R.A. Detection of CD40 on human thyroid follicular cells: Analysis of expression and function / R.A. Metcalfe, R.S. Mcintosh, F. Marelli-Berg et al. // J Clin Endocrinol Metab. 1998. - Vol. 83. - P. 1268 - 1274.

145. Metcalfe R. Demonstration of immunoglobulin G, A, and E autoantibodies to the human thyrotropin receptor using flow cytometry / R.Metcalfe, N. Jordan, P. Watson et al. // J Clin Endocrinol Metab. 2002. - Vol.87. - P. 1754-1761.

146. Morgenthaler N.G. Technical evaluation of a new immunoradiometric and a new immunoluminometric assay for thyroglobulin / N.G. Morgenthaler, J.Froehlich, J. Rendl et al. // Clin. Chem. 2002. - Vol.48 (7). - P. 1077-1083.

147. Morita T. The occurrence of thyrotropin bindinginhibiting immunoglobulins and thyroid stimulating antibodies in patients with silent thyroiditis / T. Morita, H. Tamai, A. Oshima et al. // J. Clin.Endocrinol. Metab. 1990. - Vol.71 (4).-P. 1051-1055.

148. Murakami S. Serum levels of interleukin-12 in graves' disease and their dynamic changes after surgery / S. Murakami, K. Okubo, Y. Tsuji et al. // Surgery Today. 2005. - 35:12 - P.1016-1020.

149. Nakamura S. Silent thyroiditis with hyroid stimulation blocking antibodies (TSBAb) / S. Nakamura, M. Sugimoto, J. Kosaka // Jpn. J. Med. -1990. Vol.29 (6). -P. 623-627.

150. Ng H.P. Development of a murine model of autoimmune thyroiditis induced with homologous mouse thyroid peroxidase / H.P. Ng, J.P. Banga, A.W.Kung // Endocrinol. 2004. - Vol. 145 (2). - P. 809-816.

151. Okosieme O.E. Thyroglobulin: current aspects of its role in autoimmune thyroid disease and thyroid cancer / O.E. Okosieme, A.B. Parkes, L.D. Premawardhana et al. // Minerva Med. 2003. - Vol.94 (5). - P. 319-330.

152. Okosieme O.E. Thyroglobulin autoantibodies in iodized subjects: relationship between epitope specificities and longitudinal antibody activity/ O.E.Okosieme, L.D. Premawardhana, A. Jayasinghe et al. // Thyroid. 2005. -Vol.15 (9).-P. 1067-1072.

153. Parkes A. B. The role of complement in the pathogenesis of postpartum thyroiditis; ultrasound echogenicity and the degree of complement induced thyroid damage / A.B. Parkes, H. Adams, S. Othman et al. // Thyroid. 1996. - Vol.6. - P. 177-182.

154. Paul S. Characterization of thyroglobulin directed and polyreactive catalytic antibodies in autoimmune disease / S. Paul, L. Li, R. Kalaga, J. O'Dell et al. // J. Immunol. 1997.-Vol.1, N 159.-P. 1530-1536.

155. Phenekos С. Thl and Th2 serum cytokine profiles characterize patients with Hashimoto's thyroiditis (Thl) and Graves' disease (Th2) / C. Phenekos, A.Vryonidou, A.D. Gritzapis et al. // Neuroimmunomodulation. 2004. — Vol.11(4). -P. 209-213.

156. Prummel M.F. Thyroid peroxidase autoantibodies in euthyroid subjects / M. F. Prummel, W. M. Wiersinga // Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. -Vol.19 (1).-P. 1-15.

157. Quaratino S. Human autoantibodies modulate the T cell epitope repertoire but fail to unmask a pathogenic cryptic epitope / S. Quaratino, J. Ruf, M.Osman et al. //J. Immunol.-2005.-Vol.1,N 174.-P. 557-563.

158. Rapoport B. The thyrotropin (TSH) receptor: Interaction with TSH and autoantibodies / B. Rapoport, D. Chazenbalk, J.C. Jaume, S.M. McLachlan // Endocrine Rev. 1998. - Vol.19. - P. 673 - 716.

159. Rapoport B. Graves' Disease / B. Rapoport, S.M. McLachlan // Pathogenesis and Treatment, Kluwer Academic Publishers. Boston, USA. - 2000.

160. Rapoport B. Thyroid autoimmunity / B. Rapoport, S.M. McLachlan // J. Clin. Invest.-2001.-Vol.108 (9).-P. 1253-1259.

161. Rebuffat S.A. The key residues in the immunodominant region 353363 of human thyroid peroxidase were identified / S.A. Rebuffat, D. Bresson, B. Nguyen, S. Peraldi Roux // Int. Immunol. 2006. - Vol.18 (7). - P. 1091-1009.

162. Rose N.R. Autoantibodies to thyroglobulin in health and disease / N.R.Rose, C.L. Burek // Appl. Biochem. Biotechnol. 2000. - Vol.83 (1-3). - P.245-251.

163. Routsias J.G. Autoantibodies to intracellular autoantigens and their Bcell epitopes: molecular probes to study the autoimmune response / J.G.Routsias, P.G. Vlachoyiannopoulos, A.G. Tzioufas // Crit.Rev. Clin. Lab. Sci. 2006. - V.43(3). - P. 203-248.

164. Sack J. Binding of thyrotropin to selected mycoplasma species: Detection of serum antibodies against a specific mycoplasma membrane antigen in patients with autoimmune thyroid disease / J. Sack, D. Zilberstein, M.F. Barile, Y.G. Lukes, J.R.

165. Baker, L. Wartofsky, K.D. Burman I I J. Endocrinol. Invest. -1989. Vol. 12:2. - P. 7786.

166. Sato A. A possible role of immunoglobulin E in patients with hyperthyroid Graves' disease / A. Sato, Y. Takemura, T. Yamada et al. // J Clin Endocrinol Metab. 1999. - Vol.84. - P. 3602 - 3605.

167. Schwartz K.M. Dermopathy of Graves' disease (pretibial myxedema): Long-term outcome / К. M. Schwartz, V. Fatourechi, D.D.F. Ahmed, G.R. Pond // J Clin Endocrinol Metab. — 2002. — Vol.87. — P. 438-446.

168. Shahbazian H. B. Prevalence and characteristics of postpartum thyroid dysfunction in Tehran Eur / H.B. Shahbazian, G. Sarvghadi, F. Azizi // J.Endocrinol., 2001.-Vol. 145.-P. 397-401.

169. Sherer Y. Idiotypic network dysregulation: a common etiopathogenesis of diverse autoimmune diseases / Y. Sherer, Y. Shoenfeld // Appl: Biochem Biotechnol. -2000.-Vol.83. (1-3).-P. 155-162.

170. Sinclair D. Clinical and laboratory aspects of thyroid autoantibodies // Ann. Clin. Biochem. 2006. - Vol.43 (Pt. 3).-P. 173-183.

171. Smith B!R., Hall R. Measurement of thyrotropin receptor antibodies //' Methods Enzymol. 1981. - Vol.74 - P. 405-420.

172. Soliman M. T cells recognize multiple epitopes in the human thyrotropin receptor extracellular domain / M. Soliman, E. Kaplan, T. Yanagawa, Y. Hidaka, M-E. Fisfalen, L.J. De Groot// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol.80. - P. 905-914.

173. Soroka N. Peripheral blood lymphocytes apoptosis in vitro and pathogenetic therapy of systemic lupus erythematosus / N. Soroka, A. Svirnovski, У. Kalia et al. // Ann. Rheum. Diseases. 2005. - Vol.64 (Suppl. 3). - P. 770.

174. Spencer C.A. Challenges of serum thyroglobulin (Tg) measurement in the presence of Tg autoantibodies // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. - V.89 (8). - P. 3702-3704.

175. Studer H. Mechanisms of non-neoplastic endocrine hyperplasia a changing concept: a review focused on the thyroid gland / H. Studer, M. Derwahl // Endocr. Rev. - 1995. - Vol.16. - P. 411-426.

176. Tamaki H. Low prevalence of thyrotropin receptor antibody in primary hypothyroidism in Japan / H. Tamaki, N. Amino, M. Kimura et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1990. Vol.71. - P. 1382-1386.

177. Trbojevic B. Diagnosis of autoimmune thyroid disease / B. Trbojevic, S. Djurica// Srp. Arh. Celok. Lek. 2005. - Vol.133 (1). - P. 25-33.

178. Van Trotsenburg P. Antibodies to "second colloid antigen". A study on the prevalence in sporadic forms of congenital hypothyroidism / P. Van Trotsenburg, T. Vulsma, A.M. Bloot et al. // Acta Endocrinol. (Copenh). -1989. Vol.121 (5). - P. 659-665.

179. Vanderpump M. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey / M. Vanderpump, W.Tunbridge, J.M. French et al. // Clin. Endocrinol. 1995. - Vol. 43. - P.55 - 68.

180. Venkatesh S.G. A comparative review of the structure and biosynthesis of thyroglobulin / S.G. Venkatesh, V. Deshpande // Сотр. Biochem. Physiol. Pharmacol. Toxicol Endocrinol. 1999. - Vol.122 (1). - P. 13-20.

181. Volpe R. Autoimmune thyroid disease a perspective // Molec. Biol. Med. - 1986. - Vol.3, №1. - P. 25-51.

182. Volpe R. Immunology of human autoimmune thyroid disease // Volpe R., ed. Autoimmunity diseases of the endocrine system. Boca Raton. Florida: CRC Press; 1990.-P. 73-240.

183. Volpe R. Evidence that the immunosuppressive effects of anti thyroid drugs are mediated through actions on the thyroid cell, modulating thyrocyte immunocyte signaling: a review // Thyroid. 1994. Vol.4. - P. 217-223.

184. Volpe R. The immunomodulatory effects of anti-thyroid drugs are mediated via actions on thyroid cells, affecting thyrocyte-immunocyte signaling: a review //Curr. Pharmaceut. Design. 2001. - Vol.7. - P. 451-460.

185. Volpe R. The pathology of thyroiditis Hum. Pathol. 1978. -Vol. 9:4. -P.429-438.

186. Volpe R. Autoimmune diseases of the endocrine system // CRC. Boca Raton. 1990.-P. 1-364.

187. Volpe R. Circulating viral and thyroid antibodies in subacute thyroiditis / R. Volpe, V.V. Row, C. Ezrin // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1967. - Vol. 27:9. -P.1275-1284.

188. Wang H.C. Immune function of thyroid stimulating hormone and receptor / H.C. Wang, J.R. Klein // Crit. Rev. Immunol. 2001. - Vol.21 (4). - P.323-337.

189. Watanabe M. Independent involvement of CD8+CD25+ cells and thyroid autoantibodies in disease severity of Hashimoto's disease / M. Watanabe, N. Yamamoto, H. Maruoka//Thyroid. -2002. V. 12 (9).-P. 801-808.

190. Watson P. Analysis of cytokine gene expression in Graves disease and multinodular goiter / P. Watson, A. Picker-ill, A. French et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. - Vol.79. - P. 743-747.

191. Weetman A.P. Graves' Disease // N. Engl. J. Med. 2000. - N 343. - P. 1236-1248.

192. Weetman A.P. The immunoregulatory effects of antithyroid drugs // Thyroid. 1994. -N 4. - P. 145-146.

193. Weetman A.P. Review: Antigen presentation in the pathogenesis of autoimmune endocrine disease // Autoimmunity. 1995. - V.8. - P. 305-312.

194. Weetman A.P. Autoimmune thyroid disease: further developments in our understandin / A.P. Weetman, A.M. McGregor // Endocrinol. Rev. 1994. - V. 15. - P. 788-830.

195. Weetman A.P. Cellular immune responses in autoimmune thyroiddisease // Clin Endocrinol. 2004. - V.61 (4). - 405^413.

196. Weetman A.P. Nonthyroid autoantibodies in autoimmune thyroid disease // Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. - V.19 (1). - P. 17-32.

197. Weiss M., Ingbar S.H., Winblad S., Kasper D.L. Demonstration of a saturable binding site for thyrotropin in Yersinia enterocoiitica / M. Weiss, S.H. Ingbar, S. Winblad, D.L. Kasper//Science. 1983. - 219:4590. - P. 1331-1333.

198. Wen W.B. Autoantibodies higly increased in patients with thyroid dysfunction / W.B. Wen, F.Y. Liu // Cell. Mol. Immunol. 2007. - Vol.4, N 3. - P. 233-236.

199. Материалы включены в учеб!

200. Зав. кафедрой терапии ФППиПК, д.м.н., профессор

201. Профессор кафедры терапии ФШЪ д.м.н.

202. Подписи членов комиссии ЗАВЕРЯЮ Специалист отдела кадров<7^ j Управление здравоохранения

203. Администрации города Екатеринбурга

204. Муниципальное учреждение «Городская клиническая больница № 40»1. МУ «ГКБ № 40»)тел.(343) 266-95-16 факс (343) 240-76-34 e-mail:gkb40@gkb40.ur.ru

205. Мы, нижеподписавшиеся, председатель. и члены комиссии, подтверждаем, что результаты данного исследования внедрены в работу I эндокринологического отделения ГКБ №40.

206. Материалы включены в работу отделения.

207. Заместитель главного врача по лечебной работе МУ «ГКБ №40», д.м.н., профессор

208. Зав. I эндокринологическим отделением МУ «ГКБ №40», врач эй£шёйо?атчегории

209. Зав. АКО ЭЦ МУ «ГШ> №4^ ^^ врач высшей категории ш

210. У^'/Уб С. С,сС / ^Гл-? с се1. СШЛ1. Т.В. Лисовская1. И.В. Коробова1. М.П. Иванова1. Duqn-iocTUHq • 2000

211. Мы, нижеподписавшиеся, председатель и члены комиссии, подтверждаем, что результаты данного исследования внедрены в работу медицинского центра «Диагностика-2000».

212. Материалы включены в работу центра.

213. Заместитель директора по клинико-экспертной работе медицинского центра «Диагностика-2000»1. Зав, подразделением КДЛмедицинского центра «Диагностика-2000», к.б.н.

214. Зав. подразделением ультразвуковой ифункциональной диагностикимедицинского центра «Диагностика-2000», д.м.н.1. Ю.В. Глотова1. Л.Н. Марвина1. Л.А. Семенюк