Автореферат и диссертация по медицине (14.01.26) на тему:Хирургическая тактика при заболеваниях брюшной аорты и её ветвей у пациентов с высоким риском тромботических осложнений

ДИССЕРТАЦИЯ
Хирургическая тактика при заболеваниях брюшной аорты и её ветвей у пациентов с высоким риском тромботических осложнений - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Хирургическая тактика при заболеваниях брюшной аорты и её ветвей у пациентов с высоким риском тромботических осложнений - тема автореферата по медицине
Кустов, Илья Анатольевич Москва 2010 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.26
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Хирургическая тактика при заболеваниях брюшной аорты и её ветвей у пациентов с высоким риском тромботических осложнений

На правах рукописи

00460

198

Кустов Илья Анатольевич

Хирургическая тактика при заболеваниях брюшной аорты и её ветвей у пациентов с высоким риском тромботических

осложнений.

14.00.44 - сердечно-сосудистая хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

!1 3 М-Дй ?П10

Москва - 2009

004601198

Работа выполнена в Научном Центре сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук,

профессор Аракелян Валерий Сергеевич

Официальные оппоненты:

Малинин Александр Александрович: - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения хирургического лечения венозной патологии НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН

Варданян Аршак Варданович- доктор медицинских наук, Доцент кафедры общей, лазерной и ендоскопической хирургии РМАПО.

Ведущая организация: Институт хирургии им. A.B. Вишневского Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи.

«L-0

Защита состоится « .» ........... 2010 года в «/У...» часов

на заседании Диссертационного совета Д 001.015.01. при Научном Центре сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева РАМН (121552, Москва, Рублевское шоссе, д. 135, конференц-зал №2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного Центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН.

Автореферат разослан «/4..» .........2010 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета: доктор медицинских наук

Газизова Динара Шавкатовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Основным фактором риска развития тромбозов является нарушение баланса свертывающей и противосвертывающей систем крови [Vahl А.С., 1997]. Послеоперационные изменения системы гемостаза, которые могут способствовать развитию тромбозов, кровотечения или ДВС-синдрома, часто становятся основополагающими в определении исхода заболевания (Балуда В.П.,1999). Антифосфолипидный синдром (АФС) в настоящее время является причиной от 20 до 40% наблюдаемых в клинике тромботических осложнений (А.Е. Gharavi et al, 1994). Средняя встречаемость данной патологии в популяции составляет 5% (M.I. Kamboh et al, 1998). При этом сложность диагностики этого состояния, непредсказуемость течения и отсутствие ясной тактики лечения выдвигает этих больных в группу наиболее сложного контингента в хирургии. Гипергомоцистеинемия — независимый фактор риска атеросклероза и тромбоза. Наличие гипергомоцистеинемии повышает риск раннего развития атеросклероза и тромбоза коронарных, церебральных и периферических артерий, независимо от традиционных факторов риска и является прогностическим маркером летального исхода [Boers GHJ. Et al, 1985, Clarke R, et al., 1991, Kang SS et al. 1992, Malinow MR et al, 1989, Bellas RE, et al, 1995]. Несмотря на значительные успехи в диагностике АФС и ГГц, многие вопросы, касающиеся формирования, тактики лечения больных хирургической группы и определения возможного риска проведения оперативных вмешательств, остаются нерешенными.

В мировой практике описаны лишь единичные случаи лечения пациентов с данной патологией (D.W. Branch, B.B. Анастасиев, 2000). Необходимо разработать схемы лечения больных с АФС и ГГц с использованием сочетания данных методов и оценки её клинической эффективности в подготовке больных хирургического профиля, как группы наиболее тяжелых при данной патологии.

Цель исследования:

Улучшение результатов хирургического лечения больных с

патологией брюшной аорты и ее ветвей путем превентивного выявления и предотвращения факторов риска интра- и послеоперационных тромботических осложнений.

Задачи исследования.

1. Определить основные факторы операционного риска развития тромботических осложнений у больных с патологией аорты и магистральных артерий.

2. Изучить влияние АФС и гипергомоцистеинемией на частоту тромботических осложнений при реконструктивных операциях на брюшной аорте и магистральных артериях

3. Определить наиболее значимые клинико-лабораторные критерии развития тромботических осложнений у больных после операций на аорте и магистральных артериях.

4. Определить клинико-лабораторные критерии эффективности предоперационной подготовки больных при угрозе развития тромботических осложнений.

5. Разработать тактику ведения больных с антифосфолипидным синдромом и гипергомоцистеинэмией.

Научная новизна

Впервые разработан и использован комплекс клинико-лабораторных критериев, повышающих достоверность прогноза развития тромботических осложнений в послеоперационном периоде у пациентов с заболеваниями брюшной аорты и её ветвей с АФС и ГГц. Выявлены предикторы различных вариантов течения, разработана компьютерная система дооперационной оценки риска возникновения послеоперационных тромботических осложнений. Показана высокая эффективность использования трансфузионной терапии внутривенным иммуноглобулином (ВИГ) у пациентов с АФС и витаминов группы В у пациентов с ГГц по сравнению с изолированным симптоматическим лечением в дооперационный период.

Практическая значимость

Практическая значимость диссертационной работы состоит в разработке алгоритма хирургической тактики при заболеваниях брюшной аорты и её ветвей у пациентов с высоким риском тромботических осложнений, включая предоперационное обследование пациентов на наличие различных видов тромбофилий(антифосфолипидного синдрома и

гипергомоцистеинемии) и их предоперационной патогенетической терапии сцелью снижения числа периоперационных тромботических осложнений. Доказана эффективность патогенетических методов лечения пациентов с тромбофилиями в отличии от стондартного предоперационного ведения. Использование дополнительных компьютерных систем обработки данных (дискриминантного анализа, реализуемого в пакете программ Statistica for Windows) позволяют заранее предсказать

вероятность тромботических осложнений в послеоперационный период.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику работы отделения хирургии артериальной патологии ИКиСХ НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. В диагностике АФС у хирургических больных ведущее значение имеет определение уровня антител к кардиолипину, в диагностике ГГц ведущее значение имеет определение уровня гомоцистеина.

2. Тактика ведения хирургических больных с АФС должна строиться на определении оптимального срока оперативного вмешательства в зависимости от остроты процесса, определяемой по выделенным лабораторным и клиническим показателям.

3. В прогнозе развития послеоперационных тромбозов могут быть использованы следующие клинико-лабораторные показатели: титр антител к кардиолипину, уровень гомоцистеина, ATIII, возраст больного, уровень гемоглобина и количество эритроцитов, скорость оседания эритроцитов, концентрация С-реактивного белка, активность сывороточных аминотрансфераз (ACT), показателей коагулограммы (АПК, РКФМ и фибриногена В).

4. Проведение патогенетических методов лечения выявленных тромбофилий в дооперационный период (трансфузии ВИГ у больных с АФС и введение препаратов витаминов группы В у больных с ГГц) являются более эффективными методами их

ведения в сравнении с изолированным симптоматическим лечением.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на десятом, одиннадцатом и двенадцатом Всероссийских съездах сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2004, 2005 и 2006 года); девятой и двенадцатой ежегодных сессиях научного центра сердечнососудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых.

Публикации по теме исследования

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 4 статьи в центральной печати.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения; трёх глав: обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения; выводов; практических рекомендаций и списка использованной литературы. В работе содержится 178 страниц текста, 22 таблицы и 17 рисунков. Список литературы включает 254 источника, из них 69 отечественных и 185 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Рисунок 1 Дизайн исследования.

Отбор больных для проведения настоящего исследования проводился из 150 больных, проходивших лечение в отделении хирургии артериальной патологии ИКиСХ НЦССХ им.А.Н.Бакулева РАМН за период с января 2002 года по октябрь 2007 года, страдающих окклюзирующими или аневризматическими заболеваниями брюшной аорты и ее ветвей, сопровождающимися клиникой хронической ишемии нижних конечностей. Все эти пациенты были обследованы на наличие у них волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину, исследовался уровень сывороточного гомоцистеина. Диагноз первичного антифосфолипидного синдрома (ПАФС) ставился на основании диагностических критериев G.R.V. Hughes и E.N. Harris (1986). Гипергоцистеинемию диагностировали при превышении 15 мкМ/л общего гомоцистеина сыворотки.

В исследование были включены 107 пациентов: 36 пациентов с первичным антифосфолипидным синдромом и 71 пациент с гипергомоцистеинемией.

Распределение пациентов по возрасту представлено в табл.1

Таблица. 1 Распределение пациентов по возрасту в основной и контрольной группах.

Группы До 45 До 55 До 65 лет Свыше 65 Итого:

пациентов лет лет лет

Основная 5 16 19 3 41

Контрольная 15 38 42 12 66

Всего: 20 54 61 15 107

(13.33%) (36%) (40,66%) (10%) (100%)

Всем пациентам производились реконструктивные сосудистые операции в отделении хирургического лечения артериальной

патологии НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева. Распределение пациентов

про нозологии представлено в таблице 2.

Таблица 2 Распределение больных, включённых в исследование по виду хирургической патологии.

Нозология Вид тромбофилии Всего:

АФС ГГц

Высокая окклюзия брюшной аорты 5 2 7 (6,54%)

Синдром Лериша 10 27 37 (34,58%)

Аневризма брюшной аорты 6 17 23 (21,49%)

Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей 5 8 13 (12,15%)

Окклюзирующие поражения висцеральных ветвей брюшной аорты 3 4 7 (6,54%)

Аневризма брюшной аорты с синдромом Лериша 2 9 11 (10,28%)

Ранее оперированные по поводу синдрома Лериша с тромбозом реконструкции 5 6 11 (10,28%)

Итого: 36 71 107(100%)

Изучение факторов риска развития тромботических осложнений в предоперационный период и период наблюдения до 3 лет проводилось у контрольной группы больных (группа оценки послеоперационного риска развития тромбозов), не получавших патогенетически обусловленного лечения, общей численностью 66 человек (из них 22 пациента с АФС и 44 пациента с ГГц). Из этой группы в дальнейшем были отобраны пациенты для формирования

группы контроля с целью оценки эффективности лечения по принципу соответствия групп (повторное наблюдение).

Для ведения 14 пациентов основной группы с первичным антифосфолипидным синдромом было применено сочетание хирургического метода лечения и медикаментозного лечения, включая введение внутривенного иммуноглобулина в дооперационный период 16 доз иммуноглобулина для внутривенного введения (НПО «ИмБиО», г.Нижний Новгород) в дооперационный период.

Оперативное вмешательство проводилось через один - четыре дня от последней инфузии. Для ведения 27 пациентов основной группы с гипергомоцистеинемией в схему лечения были добавлены препараты витаминов группы В.

Дальнейшая разработка прогностической шкалы оценки вероятности послеоперационных осложнений проводилась методами кластерного и дискриминантного анализа, основанных на определении функций классификации признаков. В основу определения были положены те факторы, которые оказались значимыми при анализе регрессионной модели. Сравнительная оценка результатов лечения основной и контрольной групп проводилась на основании сравнения абсолютных и относительных величин, характеризующих частоту рецидивов тромбозов и показателей лабораторных анализов с последующим вычислением относительного риска (RR). Сравнение проводилось на основании двухстороннего критерия Стьюдента для независимых и зависимых испытаний Все математические расчёты выполнены с помощью программы Statistica for Windows (StatSoft Inc.), версия 5.0.

Результаты и их обсуждение 1. Результаты оценки клинико-лабораторных факторов развития послеоперационных тромбозов.

В таб. 3 и 4 приведены коэффициенты оценки вклада проанализированных факторов, влияние которых на развитие послеоперационных тромбозов оказалось достоверным (р<0,05).

Таблица 3 Результаты регрессионного анализа факторов в группе оценки послеоперационного риска развития тромбозов у пациентов с АФС._

Коэффициент оценки (р) Точный уровень значимости (р)

Возраст 0,250 0,02

Уровень антител к кардиолипину 0,490 0,01

Уровень СРБ 0,017 ^ 0,05

Число эритроцитов -0,289 0,034

Уровень гемоглобина -0,539 0,01

Скорость оседания эритроцитов 0,231 0,03

Активность ACT 1,028 0,001

Активность АЛТ 0,221 0,036

Продолжительность операции 0,024 0,048

R= 0,957, R/1 = 0,9169, F(8,7)=96,668, р<0,012

Таблица 4 Результаты регрессионного анализа факторов в группе оценки послеоперационного риска развития тромбозов у пациентов с гипергомоцистеинемией.

Фактор Коэффициент оценки (3) Точный уровень значимости (р)

Возраст -0,230 0,018

Уровень гомоцистеина 0,534 0,008

Уровень СРБ 0,021 0,07

Фибриноген «В» 0,291 0,031

РФМК 0,625 0,014

Скорость оседания эритроцитов 0,192 0,034

АПК 1,019 0,0017

ATIII -0,245 0,034

Продолжительность операции 0,028 0,043

R= 0,954, R2 = 0,9166, приведенный R2 = 0,821

Наибольшее влияние на прогноз развития тромботических осложнений оказывает у пациентов с АФС уровень антител к кардиолипину, содержание гемоглобина и концентрация ACT в сыворотке крови. У пациентов с гипергомоцистеинемией наибольшее влияние на прогноз развития тромботических осложнений оказывает уровень гомоцистеина, содержание растворимых фибринмономерных комплексов (РФМК) и активность протромбинового комплекса (АПК) в сыворотке крови. Неожиданным является отрицательная зависимость от возраста у пациентов с гипергоцистеинсмией -0,23 (р<0,018), по всей видимости связанной с более злокачественным течением заболевания у пациентов молодого возраста.

2. Сравнительная оценка результатов лечения больных антифосфолипидным синдромом и гипергомоцистеинемией в предоперационный период в группах.

Оценка эффективности проведенного подготовительного лечения проводилась по клиническим и лабораторным характеристикам. При этом характер оперативных вмешательств в группах существенно не различался по относительному их числу и не мог существенно повлиять на оцениваемые исходы. Основная группа отслеживались проспективно, в то время как группа контроля была подобрана из общей исторической группы больных,

пролеченных с использованием симптоматических методов лечения, численностью 66 человек, описанной выше.

В качестве клинических критериев успешности проведенного оперативного лечения при АФС и ГГЦ мы использовали число рецидивов тромбоза в ближайший и отдаленный послеоперационный период, а так же величину относительного риска их возникновения.

Таблица 7 Сравнительная оценка абсолютного числа тромбозов за срок наблюдения в 1 год.

Число тромбозов в подгруппах Основная группа (М± т) Группа контроля (М± ш)

АФС 0,286*0,138 1,447±0,168

ГГЦ 0,279±0,141 1Д71±0,147

Из приведенных в таблице 8 показателей очевидно значимое снижение числа послеоперационных тромбозов за период наблюдения в основной группе по сравнению с контрольной в обеих подгруппах (р<0,05).

Таблица 8 Сравнительная оценка величин относительного возникновения тромбозов у пациентов с АФС и ГГЦ за срок наблюдения в 1 год_

Группы сравнения Относительный риск (ЯЛ)

АФС ГГЦ

Основная группа 1,0 1,0

Группа контроля 5,1 4,7

Важным показателем в современных условиях является срок нахождения в стационаре и количество последующих

госпитализаций за период в 1 год. Эти данные, рассчитанные с использованием аналогичных критериев приведены ниже.

Таблица 9 Сравнительная оценка абсолютного числа дней, проведенных в стационаре за срок наблюдения в 1 год

Основная группа Группа контроля

Число дней, (М±ш) (М±ш)

проведенных в

стационаре 36,643±2,84 46,579±4,965

При сравнении основной и контрольной групп видна статистически достоверная разница в длительности пребывания на стационарном лечении. Уровень значимости и значение ^критерия при сравнении групп р<0,02; 1=2,401. Помимо клинических критериев, эффективность лечения оценивалась и по значимым для прогноза лабораторным анализам, выделенным в анализе факторов риска (таблица 11).

Анализ изменения уровня антител к кардиолипину у пациентов с АФС в основной группе показал, что имеется значимое различие между титром антител до и после лечения с высокой степенью достоверности (р< 0,01; 4,123), при этом значения достигали нормальных цифр (менее 0,9). В контрольной группе различия титров до и после лечения не значимы (р<0,31; 1= -0,238). Анализ изменения уровня гомоцистеина у пациентов с ГГЦ в основной группе показал, что имеется значимое различие между титром гомоцистеина до и после лечения с высокой степенью достоверности (р< 0,01; 1= 4,125), при этом значения достигали нормальных цифр (менее 12). В контрольной группе различия титров до и после лечения не значимы (р<0,33; 1= -0,241).

Таблица 10 Изменение лабораторных показателей, прогностически значимых для развития послеоперационного тромбоза в зависимости от лечебных мероприятий

Анализируемый показатель Основная группа Группа контроля

До лечения После лечения До лечения После лечения

Титр антител к кардиолипину (ЕД/мл) 0,992±0,057** 0,696±0,036" 1,125±0,019 1,135±0,03

Активность сывороточной ACT (ммоль/ч-л) 60,24±8,88" 35,26±7,11* 42,65±5,59 46,12±4,39

Агрегация тромбоцитов (%) 53,89±5,24 53,21±4,47 52,51±3,12 56,49±4,24

СОЭ (мм/час) 20,56±3,98 15,57±3,81 19,38±2,62" 25,31±1,15'

Таблица 11 Изменение лабораторных показателей, прогностически значимых для развития послеоперационного тромбоза в зависимости от лечебных мероприятий предоперационного периода у пациентов с

гипергомоцистеинемией (М±т).

Анализируемый показатель Основная группа Группа контроля

До лечения После лечения До лечения После лечения

Уровень гомоцистеина мМ/л 16,875±0,053* • 12,235±0,028* * 15,134±0,02 1 16,201±0,02 5

Активность протромбиновог о комплекса (АПК) 84,23±8,79' 80,24±7,13* 83,54±5,61 84,21±4,33

Фибриноген В 3,77±5,24 1,11±4,44 3,52±3,14 3,47±4,23

Скорость оседания эритроцитов (мм/час) 18,55±3,97 15,54±3,79 18,37+2,64' 20,25±1,13"

Примечание: уровень значимости при сравнении показателей до и после лечения (по критерию Стьюдента для зависимых испытаний) * р<0,05; **р<0,01

Показатели изменения активности ACT в основной группе с

первичным ЛФС статистически достоверно (р<0,05), в них видна тенденция к её уменьшению, что говорит об уменьшении деструктивных процессов в эндотелии и миокарде, в то время как в группе контроля достоверной разницы не показано (р<0,1). Показатели активности протромбинового комплекса у пациентов с ГГЦ статистически достоверно (р<0,05), отмечается снижение на фоне патогенетической терапии, возможно за счет нормализации обменных процессов в организме.

Показатели агрегации тромбоцитов и фибриногена «В» во всех группах, статистически не достоверны.

Влияние на СОЭ в основной группе не достоверно (р<0,2), несмотря на тенденцию к его уменьшению (возможно, из-за малого числа наблюдений). В группе контроля имеется даже тенденция к его возрастанию, которое статистически достоверно (р<0,05). Последний феномен прежде всего связан с операционной травмой, которая инициирует воспалительную реакцию и синтез фибриногена, являясь, по сути своей, нормальной реакцией организма на повреждение.

С целью оценки влияния различных видов лечения на состояние иммунной системы, была проведена оценка динамики изменений показателей основных показателей коагулограммы, иммунограммы, а так же биохимических показателей, значимость которых оказалась высокой для прогноза развития осложнений.

Согласно полученным данным, статистически достоверно установлено, что при использовании препаратов внутривенного

иммуноглобулина у пациентов с АФС снижается число циркулирующих иммунных комплексов, содержание комплемента, вызывающих повреждение эндотелия сосудов. При этом в основной группе в период после лечения достоверно увеличивались концентрации иммуноглобулинов классов IgG, IgM, IgA.

Резюмируя клинический и лабораторный эффект от лечения в группах больных, можно сказать, что при применении патогенетических методов лечения (иммуноглобулина для внутривенного введения при АФС и препаратов витаминов группы В при ГГц) достоверно уменьшается наиболее важный показатель -число рецидивов тромбозов за период наблюдения и относительный риск развития послеоперационных тромботических осложнений.

Выводы

1. Высокие уровни титра антител к кардиолипину выше 16 ЕД/мл (в некоторых методиках определения выше 0,9 ЕД/мл), активности сывороточной ACT, пониженные уровни, гемоглобина и числа эритроцитов, пожилой возраст являются прогностически неблагоприятными факторами развития послеоперационных тромбозов у больных с первичным АФС.

2. Уровень гомоцистеина выше 14 мМ/л, молодой возраст, высокий уровень РФМК и АПК являются прогностически неблагоприятными факторами развития послеоперационных тромбозов у пациентов с гипергомоцистеинемией.

3. Высокие уровни С-реактивного белка, скорости оседания эритроцитов, ATIII длительность оперативного вмешательства

более 8 часов являются прогностически неблагоприятными факторами развития послеоперационных тромбозов у пациентов с антифосфолипидным синдромом и гипергомоцистеинемией.

4. Применение в дооперационном периоде у больных с тромбофилиями (АФС и ГГц) разработанного нами алгоритма лечения позволяет снизить в 5-6 раз число послеоперационных тромбозов(0,286 и 0,279 к 1,447 и 1,71 соответственно), и относительного риска возникновения тромбозов в 5 раз в ранний послеоперационный период в сравнении с изолированным использованием антикоагулянтов (1,0 и 1,0 к 5,1 и 4,7 соответственно).

5. Применение трансфузий ВИГ в дооперационный период у больных с первичным АФС в течении 2 недель, приводит к снижению титра антител к кардиолипину до субнормальных цифр, снижению активности сывороточной ACT.

6. Применение в дооперационный период у больных с ГГц препаратов витаминов группы В сопровождается снижением уровня Гц до нормальных цифр и нормализацией показателей коагулограммы. Данные лабораторные показатели могут быть использованы как критерии эффективности предоперационного ведения больных.

Практические рекомендации.

1. У пациентов с атеросклеротическими заболеваниями брюшной аорты и её ветвей, особенно молодого возраста, необходимо комплексное обследование с обязательным выявлением различных видов тромбофилий и в первую очередь, таких как первичный антифосфолипидный синдром и гипергомоцистеинемия.

2. При выявлении у пациентов первичного антифосфолипидного синдрома и гипергомоцистеинемии при отсутствии показаний к срочной операции показаны патогенетические методы коррекции данных видов тромбофилий.

3. Пожилой возраст больного с первичным АФС и молодой возраст при ГГЦ и предстоящее длительное оперативное вмешательство являются дополнительными факторами, увеличивающими вероятность развития послеоперационного тромбоза, и требуют повышенной настороженности.

4. В предоперационной подготовке больных с первичным АФС помимо базисной терапии с использованием антикоагулянтов и антагрегантов, а так же препаратов влияющих на микроциркуляцию (пентоксифилин) и реологию крови (реополиглюкин), рекомендуется использование трансфузии внутривенного иммуноглобулина.

5.У пациентов с критическим повышением АФЛ(более 100 ЕД/мл) необходимо проведение сеансов плазмафереза в сочетании с трансфузией внутривенного иммуноглобулина и базисной терапии.

6.В предоперационной подготовке пациентов с ГГЦ рекомендуется использование препаратов витаминов группы В (Витамин В6 по 100 мг в день внутривенно, витамин В12 по 500 мкг в день внутривенно, фолиевая кислота по 2 мг в день в таблетках в течении 1-2 недель). При критическом уровне гипергомоцистеинемии в крови необходимо ставить вопрос об экстракорпоральных методах очищения крови.

7. Пациентам рекомендовано придерживаться молочно-растительной диеты, отказаться от курения, контроль уровня гомоцистеина и а/т к ФЛ 1 раз в 6 месяцев

Рис. 1 Общий алгоритм тактики хирургического лечения пациентов с заболеваниями брюшной аорты и её ветвей при обнаружении различных видов тромбофилий.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Аракелян B.C., Метод обходного временного шунта в хирургии аневризм грудной и торакоабдоминальной аорты./ Аракелян B.C., Новикова С.П., Гамзаев Н.Р., Кустов И.А., Добрушина Т.А., Демидова O.A.// Бюллетень НЦССХ им.А.Н.Бакулева РАМН, том 3, №11, ноябрь 2002 г., Стр. 116.

2. Аракелян B.C., Тактика хирургического лечения пациентов молодого возраста с заболеваниями брюшной аорты и магистральных артерий / Аракелян B.C., Кустов И.А., Самсонова H.H., Плющ М.Г.// Бюллетень НЦССХ им.А.Н. Бакулева РАМН том 7,№5 сент.-окт. 2006 г., Стр. 117.

3. Бокерия Л.А., Искусственное кровообращение у больных с заболеваниями сосудов / Бокерия JI.A., Аракелян B.C., Пышаков A.B., Гамзаев Н.Р., Курочкин В.М., Кустов И.А., Чшиева И.В., Сухарева Т.В., Добрушина Т.А. // Материалы 16 (20) Международной Конференции Российского Общества ангиологов и сосудистых хирургов, г.Москва, 21-23 ноября 2005 г. Стр.41-42.

4. Аракелян B.C., Антифосфолипидный синдром как фактор риска тромботических осложнений после операций на аорте и магистральных артериях./ Аракелян B.C., Самсонова H.H., Плющ М.Г., Кустов И.А. // Бюллетень НЦССХ им.А.Н. Бакулева РАМН том 5, № 5 2004 год Стр. 116.

5. Аракелян B.C., Особенности течения и результаты хирургического лечения хронической ишемии нижних конечностей у пациентов молодого возраста. / Аракелян B.C., Кустов И.А., Азарян A.C. // // Бюллетень НЦССХ им.А.Н. Бакулева РАМН том 5, № 5 2004 год Стр. 116.

6. Кустов И.А., Гипергомоцистеинемия как фактор риска тромботических осложнений при операциях на аорте и магистральных артериях. / Кустов И.А., Плющ М.Г., Самсонова H.H., Аракелян B.C.// Бюллетень НЦССХ им.А.Н. Бакулева РАМН том 5, № 11 2004 год , стр. 267.

7. Кустов И.А., Влияние факторов риска тромботических осложнений на результаты хирургического лечения хронической ишемии нижних конечностей у пациентов различных возрастных категорий. / Кустов И.А., Плющ М.Г., Самсонова H.H., Аракелян B.C. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН том 6, № 5, 2005 год, Стр 144.

8. Аракелян B.C., Гипергомоцистеинэмия, как фактор риска тромботических осложнений при операциях по поводу аневризм брюшной аорты. / Аракелян B.C., Самсонова H.H., Плющ М.Г., Кустов И.А., Лазаренко Г.Н. // // Бюллетень НЦССХ им.А.Н. Бакулева РАМН том 8, № 3 2007 год, Стр. 69.

9. Кустов И.А., Антифосфолипидные антитела и гипергомоцистеинемия как факторы риска тромботических осложнений после операций на аорте и магистральных артериях у пациентов молодого возраста / Кустов И.А., Аракелян B.C., Тутов Е.Г., Плющ М.Г., Фокина Н.С., Самсонова H.H. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН Ангиология и сосудистая хирургия, том 7, №1, январь-февраль 2006, Стр 4653.

10. Кустов И.А., Гипергомоцистеинемия - основной фактор риска тромботических осложнений у пациентов с сосудистой патологией. / И.А. Кустов // Грудная и Сердечно-сосудистая хирургия №3 2009г., стр.61-64.

11. Кустов И.А., Антифосфолипидные антитела - факторы риска тромботических осложнений в сосудистой хирургии. / И.А. Кустов // Грудная и Сердечно-сосудистая хирургия №4 стр.6063, 2009г.

12. Шацкий А.С, Случай образования обширной некоронарогенной постинфарктной аневризмы в молодом возрасте у пациента с аутоиммунной коагулопатией. / Шацкий A.C.,Кустов И.А. // Хирург № 6 2009,С 71-73.

Подписано в печать:

06.04.2010

Заказ № 3 509 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

 
 

Оглавление диссертации Кустов, Илья Анатольевич :: 2010 :: Москва

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА

2.2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.2.1. Функциональные методы исследования

2.2.2. Лабораторные методы исследования крови

2.2.3. Методика статистического анализа удельного веса клинико-лабораторных показателей в прогнозе возникновения послеоперационных тромбозов

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ АНТИФОСФОЛИПИДНЫМ СИНДРОМОМ И ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЕЙ В ПРЕДОПЕРАЦИОННЫЙ

ПЕРИОД

3.1.1. Хирургическая тактика с использования патогенетических методов лечения больных основной группы

3.1.2. Лечение больных контрольной группы

3.1.3 Сравнительная характеристика результатов проведенного лечения в основной и контрольной группе по клиническим характеристикам

3.1.4 Сравнительная характеристика значимых лабораторных показателей у больных основной и контрольной групп

3.2. ОЦЕНКА ФАКТОРОВ РИСКА РАЗВИТИЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ АНТИФОСФОЛИПИДНЫМ СИНДРОМОМ и

ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЕЙ

3.2.1. Результаты оценки клинико-лабораторных факторов развития послеоперационных тромбозов у пациентов в контрольной группе

3.2.2. Клинические примеры

3.2.3. Алгоритм тактики хирургического лечения пациентов с заболеваниями брюшной аорты и её ветвей

 
 

Введение диссертации по теме "Сердечно-сосудистая хирургия", Кустов, Илья Анатольевич, автореферат

Актуальность.

Нарушение баланса свертывающей и противосвертывающей систем крови является основным фактором риска развития тромбозов [ Vahl А.С., 1997]. Основополагающими в определении исхода заболевания часто становятся послеоперационные изменения системы гемостаза, которые могут способствовать развитию тромбозов, кровотечения или ДВС-синдрома, (Балуда В.П.,1999).

Антифосфолипидный синдром (АФС) в настоящее время является причиной от 20 до 40% наблюдаемых в клинике тромботических осложнений (А.Е. Gharavi et al, 1994). По данным ряда авторов, средняя встречаемость данной патологии в популяции составляет 5% (M.I. Kamboh et al, 1998). При этом сложность диагностики этого состояния, непредсказуемость течения и отсутствие ясной тактики лечения выдвигает этих больных в группу наиболее сложного контингента в хирургии.

Гипергомоцистеинемия — независимый фактор риска атеросклероза и тромбоза. Увеличение концентрации гомоцистеина сопряжено с риском развития поражения сосудов. Результаты многочисленных исследований последних лет позволили установить, что наличие гипергомоцистеинемии повышает риск раннего развития атеросклероза и тромбоза коронарных, церебральных и периферических артерий, независимо от традиционных факторов риска и является прогностическим маркером летального исхода [Boers GHJ. Et al, 1985, Clarke R, et al., 1991, Kang SS et al. 1992, Malinow MR et al, 1989, Bellas RE, et al, 1995]. Умеренное повышение уровня ГЦ в плазме крови связано с ускоренным развитием окклюзивных заболеваний сосудов, нервно-психическими заболеваниями, осложнениями беременности, возникновением дефектов нервной трубки и других врожденных аномалий, нарушением когнитивных функций, повышением уровня смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и от общих причин.

По современным представлениям, АФС - это аутоиммунное состояние, характеризующееся повторяющимися венозными и артериальными тромбозами, при отсутствии предшествующих воспалительных или дегенеративных изменений сосудистой стенки, и тромбоцитопенией у пациентов с положительной пробой на волчаночный антикоагуллянт и/или специфическим уровнем антикардиолипиновых антител.

Данные последних лет позволяют рассматривать АФС как уникальную модель аутоиммунной тромбофилии, изучение которой позволит внести существенный вклад в понимание взаимоотношений между аутоиммунными процессами и сосудистой патологией при многих заболеваниях человека в целом. Особенно значение это приобретает при мультифакторных влияниях в сосудистой хирургии.

Несмотря на значительные успехи в диагностике антифосфолипидного синдрома и гипергомоцистеинемии, многие вопросы, касающиеся формирования, тактики лечения больных хирургической группы и определения возможного риска проведения оперативных вмешательств, остаются нерешенными.

Основываясь на подтвержденных данных ряда исследователей, самый высокий риск послеоперационных тромбозов имеется у пациентов, подвергающихся хирургическим вмешательствам, в особенности в брюшной и сердечно-сосудистой хирургии, в которой число подобных осложнений может достигать 30 % (Я.Ь. Вюк et а1, 1998). Степень риска, по литературным данным, увеличивается при наличии предрасполагающих факторов риска, таких как возраст и сопутствующие заболевания, в число которых входят предшествующие случаи тромбоэмболии, варикозное расширение вен и тромбофилии, в том числе аутоиммунного генеза (К. Мс1Ш;уге, 1995).

Согласно рекомендациям Европейского Консенсуса по предотвращению тромбоэмболических осложнений (1998 год), необходимо классифицировать пациентов в зависимости от наличия предрасполагающих факторов по степени риска с целью определения вероятности развития тромбоэмболических осложнений в послеоперационном периоде, что позволит практическому врачу заранее оценить риск предполагаемого хирургического вмешательства и назначить соответствующее лечение. Тем не менее, соответствующие рекомендации для больных с тромбозами при АФС на настоящее время отсутствуют.

Предоперационная подготовка больных с АФС и ГГц до сих пор является непростой задачей. В мировой практике описаны лишь единичные случаи применения эфферентных методов лечения при катастрофическом АФС и имеются отдельные сообщения об использовании высоких доз внутривенных иммуноглобулинов, как более эффективных, чем гормонотерапия, при ряде аутоиммунных заболеваний (D.W. Branch, B.B. Анастасиев, 2000). Исходя из вышеизложенного, назрела необходимость разработки схемы лечения больных с АФС с использованием сочетания данных методов и оценки её клинической эффективности в подготовке больных хирургического профиля, как группы наиболее тяжелых при данной патологии.

Применение адекватной терапии фолиевой кислотой, витаминами Вб и Bi2 позволит существенно корректировать уровень гомоцистеина у больных и снижать риск развития васкулопатии.

Решение этой задачи осложняется разнообразием патогенетических форм АФС и ГГц, различиями и сложностью клинического течения этого синдрома, отсутствием единой тактики ведения больных в хирургии при угрозе развития, либо наличии тромботических осложнений. Остаются недостаточными данные о диагностической и прогностической ценности клинических и лабораторных показателей при данной патологии, соответствии проводимого лечения механизмам её развития.

Все сказанное дает основания для проведения исследований больных с различными тромбофилиями для разработки оптимальных патогенетически обоснованных схем предоперационной подготовки и выявления наиболее информативных клинико-лабораторных методов их оценки.

Восполнению недостающих в практике сосудистого хирурга знаний об АФС и ГГц было посвящено настоящее исследование.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Улучшение результатов хирургического лечения больных с патологией брюшной аорты и ее ветвей путем превентивного выявления и предотвращения факторов риска интра- и послеоперационных тромботических осложнений.

ЗАДАЧИ

1. Определить основные факторы операционного риска развития тромботических осложнений у больных с патологией аорты и магистральных артерий.

2. Изучить влияние АФС и гипергомоцистеинемией на частоту тромботических осложнений при реконструктивных операциях на брюшной аорте и магистральных артериях

3. Определить наиболее значимые клинико-лабораторные критерии развития тромботических осложнений у больных после операций на аорте и магистральных артериях.

4. Определить клинико-лабораторные критерии эффективности предоперационной подготовки больных при угрозе развития тромботических осложнений.

5. Разработать тактику ведения больных с антифосфолипидным синдромом и гипергомоцистеинэмией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые разработан и использован комплекс клинико-лабораторных критериев, повышающих достоверность прогноза развития тромботических осложнений в послеоперационном периоде у пациентов с заболеваниями брюшной аорты и её ветвей с АФС и ГГц. Выявлены предикторы различных вариантов течения, разработана компьютерная система дооперационной оценки риска возникновения послеоперационных тромботических осложнений. Показана высокая эффективность использования трансфузионной терапии внутривенным иммуноглобулином (ВИГ) у пациентов с АФС и витаминов группы В у пациентов с ГГц по сравнению с изолированным симптоматическим лечением в дооперационный период. Показаны некоторые особенности патогенеза АФС и ГГц в связи с оценкой изменения факторов, влияющих на исход оперативного вмешательства, после проведенного лечения.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработанный диагностический комплекс мероприятий для оценки риска развития послеоперационных осложнений у пациентов с заболеваниями брюшной аорты и её ветвей с антифосфолипидным синдромом и гипергомоцистеинемией может быть рекомендован для оценки своевременности плановых оперативных вмешательств и необходимости проведения больному подготовительных лечебных мероприятий. Использование дополнительных компьютерных систем обработки данных (дискриминантного анализа, реализуемого в пакете программ Statistica for Windows) позволяют заранее предсказать вероятность тромботических осложнений в послеоперационный период.

Предложена схема предоперационного ведения больных и установлено наличие достоверного преимущества использования патогенетических методов лечения (у пациентов с первичным АФС, помимо стандартных схем лечения, препаратов внутривенного иммуноглобулина, а у пациентов с ГГц препаратов витаминов группы В) что позволит снизить вероятность тромботических осложнений и ограничить применение стероидной терапии у пациентов с АФС.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Результаты работы внедрены в практику работы отделения хирургии артериальной патологии ИКиСХ НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены на десятом, одиннадцатом и двенадцатом Всероссийских съездах сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2004, 2005 и 2006 года); девятой и двенадцатой ежегодных сессиях научного центра сердечнососудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых.

По материалам диссертации опубликовано 12 публикаций, из них 4 статьи в центральной печати.

СТРУКТУРА И ОБЪЁМ РАБОТЫ

Диссертация состоит из введения; четырёх глав: обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов; практических рекомендаций и списка использованной литературы. В работе содержится 146 страниц текста, 22 таблицы и 17 рисунков. Список литературы включает 161 источник, из них 49 отечественных и 112 иностранных.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Хирургическая тактика при заболеваниях брюшной аорты и её ветвей у пациентов с высоким риском тромботических осложнений"

выводы

1. Высокие уровни титра антител к кардиолипину выше 16 ЕД/мл (в некоторых методиках определения выше 0,9 ЕД/мл), активности сывороточной ACT, пониженные уровни, гемоглобина и числа эритроцитов, пожилой возраст являются прогностически неблагоприятными факторами развития послеоперационных тромбозов у больных с первичным АФС.

2. Уровень гомоцистеина выше 14 мМ/л, молодой возраст, высокий уровень РФМК и АПК являются прогностически неблагоприятными факторами развития послеоперационных тромбозов у пациентов с гипергомоцистеинемией.

3. Высокие уровни С-реактивного белка, скорости оседания эритроцитов, ATIII длительность оперативного вмешательства более 8 часов являются прогностически неблагоприятными факторами развития послеоперационных тромбозов у пациентов с антифосфолипидным синдромом и гипергомоцистеинемией.

4. Применение в дооперационном периоде у больных с тромбофилиями (АФС и ГГц) разработанного нами алгоритма лечения позволяет снизить в 5-6 раз число послеоперационных тромбозов(0,286 и 0,279 к 1,447 и 1,71 соответственно), и относительного риска возникновения тромбозов в 5 раз в ранний послеоперационный период в сравнении с изолированным использованием антикоагулянтов (1,0 и 1,0 к 5,1 и 4,7 соответственно).

5. Применение трансфузий ВИГ в дооперационный период у больных с первичным АФС в течении 2 недель, приводит к снижению титра антител к кардиолипину до субнормальных цифр, снижению активности сывороточной ACT.

6. Применение в дооперационный период у больных с ГГц препаратов витаминов группы «В» сопровождается снижением уровня Гц до нормальных цифр и нормализацией показателей коагулограммы. Данные лабораторные показатели могут быть использованы как критерии эффективности предоперационного ведения больных.

Рис. 4.1 Общий алгоритм тактики хирургичекского лечения пациентов с заболеваниями брюшной аорты и её ветвей при обнаружении различных видов тромбофилий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациентов с атеросклеротическими заболеваниями брюшной аорты и её ветвей, особенно молодого возраста, необходимо комплексное обследование с обязательным выявлением различных видов тромбофилий и в первую очередь, таких как первичный антифосфолипидный синдром и гипергомоцистеинемия.

2. При выявлении у пациентов первичного антифосфолипидного синдрома и гипергомоцистеинемии при отсутствии показаний к срочной операции показаны патогенетические методы коррекции данных видов тромбофилий.

3. Пожилой возраст больного с первичным АФС и молодой возраст при ГГЦ и предстоящее длительное оперативное вмешательство являются дополнительными факторами, увеличивающими вероятность развития послеоперационного тромбоза, и требуют повышенной настороженности.

4. В предоперационной подготовке больных с первичным АФС помимо базисной терапии с использованием антикоагулянтов и антагрегантов, а так же препаратов влияющих на микроциркуляцию (пентоксифилин) и реологию крови (реополиглюкин), рекомендуется использование трансфузии внутривенного иммуноглобулина.

5. У пациентов с критическим повышением АФЛ(более 100 ЕД/мл) необходимо проведение сеансов плазмафереза в сочетании с трансфузией внутривенного иммуноглобулина и базисной терапии.

6. В предоперационной подготовке пациентов с ГГЦ рекомендуется использование препаратов витаминов группы В (Витамин В6 по 100 мг в день внутривенно, витамин В12 по 500 мкг в день внутривенно, фолиевая кислота по 2 мг в день в таблетках в течении 1-2 недель). При критическом уровне гипергомоцистеинемии в крови необходимо ставить вопрос об экстракорпоральных методах очищения крови.

7. Пациентам рекомендовано придерживаться молочно-растительной диеты, отказаться от курения, контроль уровня гомоцистеина и а/т к ФЛ 1 раз в 6 месяцев.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Кустов, Илья Анатольевич

1. Аль-Згул Мегкал Мухаммед Муффади, Сравнительная характеристика антифосфолипидного синдрома у женщин и мужчин с системной красной волчанкой / Аль-Згул Мегкал Мухаммед Муффади // Автореферат канд. дис.-М., 1997

2. Анастасиев В.В. Иммуноглобулин для внутривенного введения / В.В. Анастасиев // Нижний Новгород: Изд. НГМА 2000 - С. 106-118.

3. Анастасиев В.В. Клиническое применение иммуноглобулина для внутривенного введения /В.В. Анастасиев // Нижний Новгород: Изд. НГМА -1999- 121с.

4. Баешко A.A. Послеоперационный тромбоз глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболия легочной артерии / A.A. Баешко // М.: «Триада-Х» 2000 - С.49.

5. Балуда В.П., Балуда М.В., Гольдбрг А.П., Салманов П.Л., ten Cate J.W. // Претромботичское состояние. Тромбоз и его профилактика. / Ред. В.П.Балуда.- М.- 1999. 297с.

6. Балуда В.П., Деянов И.И., Балуда М.В., Киричук В.Ф., Язбурскити Г.Б. // Профилактика тромбозов.- Саратов. -1992.

7. Баркаган З.С. // Геморрагические заболевания и синдромы. М. 1988.

8. Башков Г.В. // Нарушение взаимодействия тромбина с сосудистой стенкой и его инактивации AT-III при экспериментальном нефротическом синдроме. ВГНЦ. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1990. - №8.-с.133-136.

9. Белов Ю.В., Расслоение и расслаивающая аневризма брюшной аорты / Белов Ю.В., Степаненко А.Б., Гене А.П., Зверхановская Т.Н. // Хирургия. -2004, №5 С.52-56.

10. Ю.Бокарев И.Н. // Тромбофилические состояния и их клинические аспекты. Клиническая медицина. - 1991. - №8 — с. 11-17.

11. П.Бокерия Л.А., Тактика хирургического лечения аневризм брюшной аорты у больных 70 лет и старше. / Бокерия Л.А., Спиридонов A.A.,

12. Аракелян B.C., Тутов Е.Г., Айгунов Ш.С.// Грудная и сердечно сосудистая хирургия.- 2003 №5.- С.34.

13. Буртина И.Я. Влияние комбинированного препарата Кардонат на уровень гомоцистеина в плазме крови у пациентов с ишемической болезнью сердца./ И.Я. Буртина // Украинский медицинский журнал; 2005, №1(45); 3-5.

14. В.П.Балуда, М.В.Балуда, И.И.Деянов, И.К.Тлепшуков. // Физиология системы гемостаза. — М. — 1995.

15. Н.Васильева H.A. 1муноглобулш для внутршньовенного введения: використання, мехашзм дн, ускладнення. / Н.А.Васильева // В1ст. Терношльск. Державны Медичны Акад. 1998 - №2 - С.25-31.

16. Галанова Е.С. Системная энзимотерапия геморрагического васкулита / Е.С. Галанова // Автореферат докт. дис,- Барнаул, 2000

17. Гусейнов Ч.С. Тромбозы и фибринолиз в хирургии / Ч.С. Гусейнов // М.: Менеджер 1998 - С. 19-20.

18. Давыдовский И.В. Болезни сердца и сосудов. Патологическая анатомия и патогенез болезней человека / И.В. Давыдовский // М.: Медицина — 1958.

19. Добрынина JI.A. Эпилептические припадки при антифосфолипидном синдроме / JI.A. Добрынина // Автореферат канд. дис.- М., 1998

20. Иванов Е.П. // Руководство по гемостазиологии — Минск. — 1991.

21. Казанчян П.О., Попов В.А. Осложнения в хирургии аневризм брюшной аорты. М.: Изд-во МЭИ, 2002, 304 с.

22. Казанчян П.О., Попов В.А., Сотников П.Г., Козорин М.Г., Казаков А.Ю. Хирургическая тактика у больных с аневризмой брюшной аорты иишемической болезнью сердца.// Грудная и сердечно-сосудистая хирургия, 2008, №2, сг30-35.

23. Калашникова Л.А. Антифосфолипидный синдром / Л.А. Калашникова // Журнал неврологии и психиатрии 1997, №10 - С. 65-73

24. Калашникова Л.А. Синдром Снеддона (связь с антителами к кардиолипину) / Л.А. Калашникова, Е.Л. Насонов, А.Е. Кушекбаева // Клин, мед.-1998, №6-С. 32-37.

25. Калашникова Л.А. Синдром Снеддона и первичный антифосфолипидный синдром / Л.А. Калашникова, Е.Л Насонов, Л.З. Стоянович и др. // Тер. архив 1993 №3 С. 64.

26. Калинина Е.Е. Клинико-морфологическая характеристика поражения почек при первичном антифосфолипидном синдроме / Е.Е. Калинина // Автореферат канд. дис. Екатеринбург, 2000;

27. Керчелаева С.Б. Значение антител к фосфолипидам в развитии тромбоэмболических осложнений в акушерстве / С.Б. Керчелаева // Автореферат канд. дис. М., 1999

28. Косилова И.В. Клинико-патогенетические особенности формирования патологии миокарда у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС / Косилова И.В. // Автореферат канд. дис.- Ростов, 2000.

29. Костюченко А.Л. Эфферентная терапия / А.Л. Костюченко // СПб: «Фолиант» 2000 - С. 173-174;

30. Костюченко Г.И. Диагностика и методы коррекции гипергомоцистеинемии в кардиологической практике: пособие для врачей. / Г.И.Костюченко, З.С.Баркаган // М., 2003.

31. Кочергин И.Ю. Иммобилизованные гранулированные антигенные препараты с магнитными свойствами как лечебные иммуносорбенты при системной красной волчанке у больных антифосфолипидным синдромом / И.Ю. Кочергин // Автореферат канд. дис.- Волгоград, 1997

32. Кошелева Н.М. Системная красная волчанка и беременность: мониторинг активности заболевания и антифосфолипидного синдрома / Н.М. Кошелева// Автореферат канд. дис.-М., 1999

33. Кошкин В.М., Патогенез хронической критической ишемии нижних конечностей. /Кошкин В.М.,Сергеева H.A.,Петухов Е.Б., Каралкин A.B., Макарова В.Д., Березов В.П.,Тарковский A.A. //- Анналы хирургии. 1997. -№1. - с.39-40.

34. Зб.Крысова JI.A. Экстрагенитальные проявления антифосфолипидного синдрома у женщин с акушерской патологией / JI.A. Крысова // Автореферат канд. дис. Екатеринбург, 2ООО.

35. Кузин М.И., Актуальные вопросы исследования системы гемостаза в клинической практике. / Кузин М.И., Шимкевич JI.JL, Титова М.И.// Вена; М., 1985.- с.15-28.

36. Кузник Б.И., Современные представления о процессе свертывания крови, фибринолизе и действии естественных антикоагулянтов. / Кузник Б.И., Баркаган З.С. //- Гематология и трансфузиология. 1991. - №11. - с.22-25.

37. Лисицкий Д. А. Миниинвазивная реконструктивная хирургия множественных поражений брахиоцефальных артерий, брюшной аорты и артерий нижних конечностей: Дис. Док.мед.наук. // Москва 2007 г.

38. Лычев В.Г. // Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. — М. — 1993. 160с.

39. Мацкария А.Д. Вопросы патогенеза тромбофилии и тромбозов у больных с антифосфолипидным синдромом / А.Д. Мацкария, В.О. Бицадзе // Акушерство и гинекология 1999 - №2 - С. 13-18.

40. Насонов Е.Л. «Антифосфолипидный синдром: клиника, диагностика, лечение» / Е.Л. Насонов, В.М. Острик // Русский мед. журнал 1998, №18 -С. 15.

41. Насонов E.JI. «Антифосфолипидный синдром: клиника, диагностика, лечение» / Е.Л. Насонов, В.М. Острик // Русский мед. журнал 1998, №18 — С. 15.

42. Насонов Е.Л. Антитела к кардиолипину при неспецифическом аортоатериите / Е.Л. Насонов, Г.Г. Арабидзе, А.Б. Сугралиев и др. // Кардиология. 1991, №10 - С. 8-12.

43. Насонов Е.Л. Антитела к окисленному протеину низкой плотности при системной красной волчанке / Е.Л. Насонов, Т.В. Попкова, Е.Е. Ефремов и др. // Клин. мед. 1997, №9 - С. 45-52.

44. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром: кардиологические аспекты / Е.Л. Насонов, Ю.А. Карпов, З.С. Албекрова и др. // Терапевтический архив 1993, №11 - С. 80.

45. Насонов Е.Л. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме / Е.Л. Насонов, A.A. Баранов, Н.П. Шилкина, З.С. Албекрова // М.: Ярославль 1995 - С.122.

46. Палькеева М.Е. Синтез и исследование антигенных свойств пептидных фрагментов Р2-гликопротеина I / М.Е. Палькеева, М.В. Сидорова, Т.В. Кузнецова и др. // Биоорганич. химия 1996, №9 - С. 678-685.

47. Панченко Е.П., Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии./ Панченко Е.П., Добровольский А.Б. // М. - 1999. -464с.

48. Покровский A.B., Отдаленные результаты и продолжительность жизни оперированных больных с аневризмами брюшной аорты старше 70 лет./ Покровский A.B., Дан В.Н., Златовчен А.М. // Ангиология и сосудистая хирургия, 2002, Т. 8, №4, с.68-73.

49. Путилова Н.В. Доклиническая диагностика антифосфолипидного синдрома и его коррекция у женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе / Н.В. Путилова // Автореферат канд. дис. Уфа, 1998.

50. Решетняк Т.М. Антифосфолипидный синдром: клиника, диагностика, вопросы патогенеза / Т.М. Решетняк // Автореферат докт. дис. М., 1999.

51. Романов А.О. Состояние системы комплемента у женщин с антифосфолипидным синдромом / А.О. Романов // Автореферат канд. дис. -СПб., 1996

52. З.Савельев B.C. Тромбоэмболия легочной артерии важнейшая проблема ангиологии / B.C. Савельев // Клин. мед. — 1990, №10 - С.3-6.

53. Селиванов Е.В. Иммунные нарушения и особенности лабораторной диагностики при антифосфолипидном синдроме / Е.В. Селиванов // Автореферат канд. дис. Барнаул, 1998.

54. Сергакова JI.M. Особенности поражения клапанов сердца при антифосфолипидном синдроме / JI.M. Сергакова, O.A. Фомичева, М.Ю. Вильчинская и др.// Клин. мед. 1996, №9 - С. 39-42.

55. Спиридонов A.A., Аракелян B.C., Тутов Е.Г., Сухарева Т.В. Хирургическое лечение аневризм брюшной аорты. М.: Изд-во НЦ ССХ им.

56. A.Н.Бакулева РАМН, 2005,294 с.

57. Спиридонов A.A., Использование низкомолекулярных гепаринов (фраксипарина) в хирургическом лечении артериальных тромбозов. / Спиридонов A.A., Самсонова H.H., Климович Л.Г., Тутов Е.Г., Аракелян

58. B.C., Морозов K.M. //- Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 1999. -№6. - с.55-59.

59. Титова М.И. // Клин. Лаб. Диагностика. /Титова М.И., Курочкина А.И., Дорошина Т.И., Асташева Н.Г.// 1994. - №2 - с.55-57.

60. Титова М.И. // Послеоперационные нарушения системы гемостаза: Автореферат дисс. д-ра мед. наук. M. - 1993.

61. Титова М.И. // Формы нарушений системы гемостаза в послеоперационном периоде. Клин. Лаб. Диагност. — 1998. - №3 - с.9-13.

62. Ферстрате М., Тромбозы. Пер. с англ. (под ред. Бокарева И.Н.) / Ферстрате М., Фермилен Ж. //- М. Медицина. - 1986. - 336с.

63. Фомичева O.A. Кардиологические аспекты антифосфолипидного синдрома / O.A. Фомичева // Автореферат канд. дис. М., 1996.

64. Шацкий A.C. Клинико-диагностическая тактика при антифосфолипидном синдроме у хирургических больных / Дисс.к.м.н., Челябинск, 2003

65. Шевченко О.П. Гипергомоцистеинемия и ее клиническое значение. / О.П. Шевченко, Г.А. Олефриенко // Лаборатория. 2002; 1: 3-7.

66. Шехонин Б.В., Рестенозы анастомозов после аортобедренных реконструкций и их иммунологические особенности. / Шехонин Б.В., Покровский A.B., Зотиков А.Е., Голома В.В., Анфилогов В.В. //- Ангиология и сосудистая хирургия. — 1995. №3 - с.90-101.

67. Шпитонкова О.В. Клинико-иммунологические особенности системной красной волчанки с антифосфолипидным синдромом у детей / О.В. Шпитонкова // Автореферат канд. дис. М., 1997.

68. Aguilar J.A. Intracardiac thrombus in antiphospholipid antibody syndrome / J.A. Aguilar, C. Summerson // J. Am. Soc. Echocardiography 2000 -V.13 -P.873-878.

69. Ahn S.S.,/ Ahn S.S., Kalinian K.,Rosove M. Et al // J. Vase. Surg 1988. -№7-p.749-756.

70. Alarcon-Segovia D. Primary antiphospholipid syndrome / D. Alarcon-Segovia, J. Sanchez-Guerrero // J Rheumatol 1989 - V. 16 -P. 482-496.

71. Appelbe A.F. Libman-Sacks endocarditis mimicking intracardiac tumor / A.F. Appelbe, D. Olson, R. Mixon, J.M. Craver, R.P. Martin // Am J Cardiol -1991-Vol. 68-P. 817-825.

72. Arnadottir M. Hyperhomocysteinemia in cyclosporinetreated renal transplant recipients. / M Arnadottir, B Hultberg, V Vladov et al.// Transplantation, 1996; 61: 509-512.

73. Aronson D.C. / Aronson D.C.// Eur. J. Vase. Surg. 1989. - №3 - p.227-232.

74. Asherson R.A. Catastrophic antiphospholipid syndrome Clinical and laboratory features of 50 patients / RA Asherson, R Cervera, JC Piette, et al // Medicine - 1998 - Vol. 77 - P. 195-201.

75. Asherson R.A. The catastrophic antiphospholipid syndrome / R.A. Asherson // J Rheumatol 1992 - Vol. 19- P. 508-520.

76. Asherson R.A. The primary antiphospholipid syndrome: Major clinical and serological features / RA Asherson, MA Khamashta, J Ordi-Ross, et al // Medicine (Baltimore) 1989 - Vol.68 - P. 366-375.

77. Asherson RA The catastrophic antiphospholipid syndrome in 1996: Acute multi-organ failure associated with antiphospholipid antibodies.A review of 31 patients / RA Asherson, JC Piette // Lupus -1996 Vol.5 - P. 414-431.

78. Atsumi T. Arterial disease and thrombosis in the antiphospholipid syndrome-A pathogenic role for endothelin 1 / T. Atsumi, M.A. Khamashta, R.S. Haworth et al // Arthritis Rheum 1998 - Vol. 41 - P. 800.

79. Bernhard V.M., Complication in vacular surgery/ Bernhard V.M., Towne J.B. //. QMP, ST.Lowis, Missouri. - 1991. - P. 172-180,204-215.

80. Bhandari S. Association of anticardiolipin antibodies with intraglomerular thrombi and renal dysfunction in lupus nephritis / S. Bhandari, P. Harnden, A.M. Brownjohn et al // Qu. J. Med. 1998 - Vol.91 - P. 401.

81. Bick R L. Haas S K Current consepts of thrombosis: Prevalent Trends for Diagnosis and Management international consensus recomendations / R.L. Bick, S.K. Haas // Med. Clin. North Am. -1998-V.82 - P.125-129.

82. Boers G.H. Heterozygosity for homocystinuria in premature peripheral and cerebral occlusive arterial disease. / G.H.Boers, A.G.Smals, F.J.Trijbels, et al.// N Engl J Med 1985;313:709-15.

83. Boey M.L. Trombosis in SLE: striking association with presence of circulating lupus anticoagulant / M.L. Boey, C.B. Colaco et al // Med. J. Clin. Res. Ed. 1983 - Vol.287 - P.1021-1024.

84. Booth G, Preventive health care, 2000 update: screening and management of hyperhomocysteinemia for the prevention of coronary artery disease events. / Booth G, Wang E. // CMAJ 2000; 163 (1): P21-9.

85. Bordron A. Anti-endothelial cell antibody binding makes negatively charged phospholipids accessible to antiphospholipid antibodies / A. Bordron, M.Y. Dueymes, Y. Levy et al // Arthritis Rheum 1998 - Vol.41 - P. 1738.

86. Boushey C J. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. / C J Boushey, SAA Beresford, GS Omenn, et al// JAMA, 1995; 274: 1049-1057.

87. Bowie E.J. Thrombosis in SLE despite circulating anticoagulants / E.J. Bowie, J.H. Thompson, C.A. Pascuzzi et al // J Lab Clin Med 1963 - Vol.62 -P.416

88. Branch D.W. A multicenter, placebo-controlled pilot study of intravenous immune globulin treatment of antiphospholipid syndrome during pregnancy / D.W.Branch, A.M.Peaceman et al // Am J Obstet. Gynecol.- 2000-V.182- P.781-795.

89. Braunwald E, Heart disease. / Braunwald E, Zipes D, Libby P. // A textbook of cardiovascular medicine. 6 th edition, 2001, p. 2297.

90. Brenner B. Cardiac involvement in patients with primary antiphospholipid syndrome / B. Brenner, Z. Blumenfeld, W. Markiewicz, S.A. Reisner // J. Am. Coll. Cardiol. 1991- Vol.18 - P. 931-937.

91. Butz LW. The formation of a homologue of cysteine by the decomposition of methionine with sulfuric acid./ LW Butz, V Du Vigneaud // J Biol Chem, 1932; 99:135-142.

92. Capecchi PL. Pravastatin treatment associated reduction in plasma homocysteine in heart-transplanted patients. / PL Capecchi, PE Lazzerini, M Maccherini et al.// Transplant Proc, 2002; 34:1273-1274.

93. Castellino G, Cuadrado MJ, Godfrey T, Khamashta MA, Hughes GR. Characteristics of patients with antiphospholipid syndrome with major bleeding after oral anticoagulant treatment. Ann Rheum Dis. 2001;60:527-530. 210.

94. Castellino G, Cuadrado MJ, Godfrey T, Khamashta MA, Hughes GR. Characteristics of patients with antiphospholipid syndrome with major bleeding after oral anticoagulant treatment. Ann Rheum Dis. 2001;60:527-530. 210.

95. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis / M.Cattaneo // Thromb. Haemost. 1999. - V. 81. 81 - P. 165-176.

96. Chambers JC. Demonstration of vascular endothelial dysfunction after hyperhomocysteinemia: an efl with vitamin C therapy. / JC Chambers, A McGregor, J Jean-Marie et al.// Circulation, 1999; 99: 1156-1160.

97. Clagett GP Prevention of thromboembolism / G.P. Clagett, F.A. Anderson, J. Heit et al // Chest 1995 - Vol.108 (suppl) - P. 312.

98. Clarke R. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease. / R.Clarke, L.Daly, K.Robinson, et al.// N Engl J Med 1991;324:1149-55.

99. Clement D.I. Prevention of arterial tromboembolism / D.I. Clement // London: Med-Orion- 1995 P. 568-570.

100. Clement D.I. Medical patients. Prevention of venous tromboembolism / D.I. Clement, P. Cheeraert et al // London-Los Angeles-Nicosia: Med-Orion -1994-P. 319-326

101. Clowes L.H., The regulation of Haemostasis: The protein C system./ Clowes L.H., Comp Ph.C.// New Engl. J. Med. - Vol. 314. - №20. - P.1298-1304.

102. Collen D.,Rouvier J., Chamon D.A.F.,Verstraete M. // Turnouver of Radiolabelled plasminogen and prothrombin in cirrosis os the liver. Eur.J.Clin. Invest. - 1978. - №8. - p. 185-195.

103. Conley C.L. A hemorrhagic disorder caused by circulating anticoagulant in patients with disseminated lupus erythematosus / C.L. Conley, R.C. Hartmann // J Clin Invest 1952 - Vol.31- P.621.

104. Coppock M.A. Intracardiac thrombosis, phospholipid antibodies, and two-chambered right ventricle / M.A. Coppock, R.E. Safford, G.K. Danielson // Br Heart J 1988 - Vol 60 - P. 455-463.

105. D'Angelo A. Hyperhomocysteinemia and venous thromboembolic disease. / A.D'Angelo, G.Mazzola, L.Crippa, et al// Haematologica. 1997.-v.82.-N.2.-p.211-219.

106. Davies M.J. Pathology of arterial thrombosis. /Davies M.J. // Br. Med. Bull. 1994. - №50. - p. 789-802.

107. De Jong C. Endothelial marker proteins in hyperhomocysteinemia. / C.De Jong, C.D.Stehouwer, M.Van-den-Berg, et al// Thromb.Haemost. 1997.-v.78.-N.5.-p-1332-1337.

108. Denes A.E. Antiphospholipid syndrome (APS) associated thrombosis: Rapid response to plasmapheresis / A.E. Denes // Thromb Haemost -1993 Vol.69 -P.596.

109. Derksen R.H.W.M. Coagulation screen is more specific than the anticardiolipin antibody ELISA in defining a thrombotic subset of lupus patients / R.H.W.M. Derksen, P. Hasselaar, L. Blokzijl et al // Ann Rheum Dis 1988 -Vol.47-P. 364-371.

110. Derumeaux G. Prevalence et description des atteintes cardiaques dans le syndrome primitif des antiphospholipides / G. Derumeaux, C. Lenormand, J.Y.

111. Borg, H. Levesque, F. Tron, B. Letac // Arch Mai Coeur 1992 - Vol.85 -P. 18111819.

112. Devinsky O. Clinical and neuropathological findings in systemic lupus erythematosus: the role of vasculitis, heart emboli, and thrombotic thrombocytopenic purpura / O. Devinsky, C.K. Petito, D.R. Alonso // Ann Neurol- 1988.-V. 23- P.380-384.

113. Donaldson M.S., / Donaldson M.S., Weinberg D.S., Belkin M. Et al // J. Vase.Surg. 1990. - №11 - p. 825-831.

114. Dosne A.M., / Dosne A.M., Dobevin E., Saviariau E. // Coeur. -1981.-№12. p. 11-22.

115. E. Laxdal, Homocysteine levels, haemostatic risk factors and patency rates after endovascular treatment of the common iliac arteries /E. Laxdal, J. Wirsching, G. Pedersen, et al// Eur.J. Vase. Endovasc. Surg. 2006 - №31, 244250.

116. Earson J.D. / Earson J.D., Mills J.L., Becket W.CM Surg/ Gyn., Obstr.- 1992.-№174.-p.211-215.

117. Eldrup-Jorgensen J. / Eldrup-Jorgensen J. // J.Vasc.Surg. 1989. -№9 -p.334-341.

118. Erkan D. Therapeutic and prognostics consideraitons in catastrophic antiphospholipid syndrome. Autoimmun Rev. 2006;6:98-103.

119. Erkan D. Therapeutic and prognostics consideraitons in catastrophic antiphospholipid syndrome. Autoimmun Rev. 2006;6:98-103.

120. Esmon C.T. // The role of protein C and thrombomodulin in the regulation of blood coagulation. J. Biol. Chem. -1989. - Vol. 264. - p. 47-43.

121. Esmon C.T., Esmon N.T., Harris K.W. // Complex formation between thrombin and thrombomodulin inhibits both thrombin-catalyzed fibrin formation and factor V activation. J. Biol. Chem. - 1982. - JV° 257. -p. 7944-7947.

122. Esmon N.T., Carroll R.C., Esmon C.T. // Thrombomodulin blocks the ability of thrombin to activate platelets. J. Biol. Chem. - 1983. - M 257. -p. 12238-12242.

123. Faghiri Z. IgA is the most prevalent isotype of anticardiolipin and anti-beta2 -glycoprotein 1 antibodies in Jamaican and African-American SLE patients / Z. Faghiri, F. Taheri, W. Wilson et al // Lupus 1998 - Vol.7 - P. 185.

124. Feinstein D.I. Aquired inhibitor of blood coagulation / D.I. Feinstein, S.I. Rapaport // Prog Hemost Tromb -1972- №1 P.75-95.

125. Fermo I. Prevalence of moderate hyperhomocysteinemia in patients with early-onset venous and arterial occlusive diseasse. / I.Fermo, et al.// Ann.Intern.Med.- 1995.-V. 123, №.10.P.747-753.

126. Finkelstein JD. Homocysteine: a history in progress. / JD Finkelstein //Nutrition Reviews, 2000; 58:193-204.

127. Fligelstone L.J. /Fligelstone L.J., Cachia P.G., Ralis H. Et al // Eur.J. Vase. Endovasc. Surg. 1995. - №9 - p. 277-283.

128. Ford S.E. A possible role for antiphospholipid antibodies in acquired cardiac valve deformity / S.E. Ford, E.J. Charrette, J. Knigth, J. Pym, P. Ford // J Rheumatol -1990-Vol.l7- P. 1499-2102.

129. Fuller J.H. / Fuller J.H., Keen H., Jarrett R.J. et al // Brit.Med.J. -1979. №2.-p. 964-966.

130. Furie B, Furie BC. // Molecular and cellular biology of blood coagulation. N Engl J Med. 1992. - Mar 19. - № 326(12). - p. 800-806.

131. Galve E. Valvular heart disease in the primary antiphospholipid syndrome / E. Galve, J. Ordi, J. Barquinero, A. Evangelista, M. Vilardell, J. Soler-Soler // Ann Intern Med 1992; 116:293-8.

132. Garcia-Torres R. Valvular heart disease in primary antiphospholipid syndrome (PAPS): clinical and morphological findings / R. Garcia-Torres, M.C. Amigo, A. De la Rosa et al // Lupus 1996 - №5 - P.56-61.

133. Gerritsen T. Homocystinuria, an error in the metabolism of methionine./ T Gerritsen, HA Waisman // Pediatrics, 1964; 33: 413-420.

134. Gharavi A.E. Antiphospholipid antibodies: Isotype distribution and phospholipid specificity / A.E. Gharavi, E.N. Harris, R.A. Asherson et al // Ann. Rheum. Dis. 1987 - Vol. 1 -P.46.

135. Gharavi AE Origin of antiphospholipid antibody / A.E. Gharavi, S.S. Pierangeli, E.N. Harris // Rheum. Dis. Clin. North Am. 2001 - Vol. 27, №3 -P.125.

136. Giannakopoulos B, Passam F, Rahgozar S, Krilis SA. Current concepts on the pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. Blood. 2007; 109:422-^130.

137. Giannakopoulos B, Passam F, Rahgozar S, Krilis SA. Current concepts on the pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. Blood. 2007; 109:422-^430.

138. Gibson G.E. Antiphospholipid syndrome and the skin / G.E. Gibson, D.W.P. Su, M.R. Pittelkow // J Am Acad Derm. 1997 - Vol. 36, №6 - P. 970982.

139. Ginsberg J.S. Antiphospholipid antibodies and venous thromboembolism / J.S. Ginsberg, P.S. Wells, P. Brill-Edwards et al // Blood -1995 -Vol.86, №5-P.3685.

140. Ginsburg J.S. Anticardiolipin antibodies and the risk for ischemic stroke and venous thrombosis /J.S. Ginsburg, M.H. Liang, L. Newcomer et al // Ann. Intern. Med. 1992 - №117 - P.997.

141. Graham I.M. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Concerted Action Project./ I.M.Graham, L.E.Daly, H.M.Refsum, et al.// JAMA 1997;277:1775-81.

142. Green L.H.,/ Green L.H.,Serropian E., Handin R.I.// New Engl.J.Med. 1980. - №302. - p. 193-197.

143. Hak E. The effect of hormone replacement therapy on serum homocysteine levels in perimenopausal women: a randomized controlled study. / E Hak, A Bak, J Lindemans et al.// Atherosclerosis 2001; 158 (2): 437-43.

144. Harker L.A. Antithrombotic therapy / L.A.Harker // Cecil Textbook of Medicine, 21st ed., Chapter 188 NY 2000 - P. 1025

145. Harpel P.C. Homocysteine and hemostasis: path(J)ogenic mechanisms predisposing to thrombosis./ P.C.Harpel, X.Zhang, W.Borth // J.Nutr. 1996.-v. 126.-N.4 (Suppl).-p. 1285S-1289S.

146. Harris E.N. Anticardiolipin antibodies: Detection by radioimmunoassay and association with thrombosis in systemic lupus erythematosus / E.N. Harris, A.E. Gharavi, M.L. Boey et al // Lancet 1983 -Vol.2-P.1211-1214.

147. Harris E.N. Cross-reactivity of antiphospholipid antibodies / E.N. Harris, A.E. Gharavi, S. Loizou et al // J Clin Lab Immunol 1985 - Vol.1 -P.161.

148. Harris EN, Gharavi AE, Patel BM, et al: Evaluation of the anticardiolipin antibody test: Report of an international workshop held / E.N.

149. Harris, A.E. Gharavi, B.M. Patel et al // Clin Exp Immunol -1986 Vol.68, №215 -P.1987.

150. Harvey AM Systemic lupus erythematosus and chronic biological false-positive test for syphilis./ A.M. Harvey, L.E. Shulman // Lupus Erythematosus 1974 - Los Angeles, University of California Press - Ed.4 - p. 196.

151. Hirsh J. // Sem. Haematol. 1977. - №14. - p. 409-425.

152. Holmer E, Soderberg K, Bergqvist D. et al. // Heparin and its low molecular weight derivatives: anticoagulant and antithrombotic properties. -Haemostasis. 1986. -.No 16. -Suppl.2.-p.l-7.

153. Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis. JAMA 2002; 288: 2015-22.

154. Hughes G.R.V. The anticardiolipin syndrome / G.R.V. Hughes // Clin Exp Rheumatol 1985 - №3 - P.285.

155. Hughes G.R.V. The antiphospholipid syndrome / G.R.V. Hughes, E.N. Harris, A.E. Gharavi // J Rheumatol 1986 - Vol.13 - P.486.

156. Hughes G.R.V. Thrombosis, abortion, cerebral disease and lupus anticoagulant / G.R.V. Hughes // Brit. Med. J. 1983 - Vol.187 - P. 1088.

157. Jacobsen D.W. Homocysteine and vitamins in cardiovascular disease. /D.W. Jacobsen//Clin.Chem. 1998,-v. 44.-N.8.-(Pt 2).-p. 1833-1843).

158. Joffe LI. Noninfective valvular masses: Review of the literature with emphasis on imaging techniques and management / I.I. Joffe, L.E. Jacobs et al // Am. Heart J. 1996-Vol. 131,N6 - P.2-6.

159. Kamboh MI Genetics of apolipoprotein H (beta2 -glycoprotein I) and anionic phospholipid binding / M.I. Kamboh, H. Mehdi // Lupus 1998 - Vol.7 -P. 10.

160. Kaplan S.D. Cardiac manifestations of the antiphospholipid syndrome / S.D. Kaplan, E.K. Chartash, R.A. Pizzarello et al // Heart J 1992 - Vol. 124 -P.1331-1338.

161. Khamashta M.A. Hughes syndrome-antiphospholipid antibodies move closer to thrombosis in 1994 / M.A. Khamashta, R.A. Asherson // Br J Rheumatol- 1995 Vol.34-P.493.

162. Knot E.A.R., Ten Gate J.W., Drijfhout H.R., Kahle L.H., Tytgatg N. // Antithrombin III metabolism in patients with liver cirrhosis. J. Clin. Pathol. -1984. -№37.-p. 523-530.

163. Koike T. Epitopes on beta2-GP I recognized by anticardiolipin antibodies / T. Koike, K. Ichikawa, H. Kasahara et al // Lupus 1998 - Vol.7 -P.14.

164. Kyrle P.A. Levels of prothrombin fragment F1+2 in patients with hyperhomocysteinemia and a history of venous thromboembolism. / P.A.Kyrle, A.Stumpflen, M.Hirschl, et al// Thromb.Haemost. 1997.-V.78.-N.5.- p.1327-1331.

165. Landsteiner K. Zur Frage der Komplementbindungsreaktion bei Syphilis / Landsteiner K, Muller R, Potzl O // Wien Klin Wochenschr 1907 -№20-P. 1565.

166. Laureil A. Hypergammaglobulinemia and biological false positive Wassermann reaction: A study of two cases / A. Laureil, I. Nilsson // J Lab Clin Med 1957 - №49 - P.694.

167. Lee S.L. A disorder of blood coagulation in SLE / S.L. Lee, M. Saunders//J Clin Invest 1955 - Vol.34-P. 1814.

168. Leventhal J.L. Antiphospholipid antibody syndrome with right atrial thrombosis mimicking an atrial myxoma / J.L. Leventhal, M.A. Borofsky, P.D. Bergey, H.R. Schumacher // Am. J. Med. 1989 - Vol.87 -P.l 11-114.

169. Levine S.R. Recurrent stroke and thrombo-occlusive events in the antiphospholipid syndrome / S.R. Levine, R.L. Brey, K.L. Sawaya et al // Ann. Neurol. 1995 - №3 8 - P. 119.

170. Levy R.A. Characteristics of IgG antiphospholipid antibodies in patients with systemic lupus erythematosus and syphilis / R.A. Levy, A.E. Gharavi, L.R. Sammaritano et al // J. Rheum. 1990 - Vol.17 - P. 1036.

171. Libman E. A hitherto undescribed form of valvular and mural endocarditis / E. Libman, B. Sacks // Arch Intern Med -1924 Vol.33 - P.701-738.

172. Lockshin M.D. Antiphospholipid Antibody Syndrome / M.D. Lockshin // Kelley's Textbook of Rheumatology, Chapter 76, 6th Ed., NY 2001 -P. 1145.

173. Loscalzo J. The oxidant stress of hyperhomocysteinemia. / J.Loscalzo // J Clin Invest, 1996; 98: 5-7.

174. Lübbe W.F. Intracardiac thrombus in systemic lupus erythematosus associated with lupus anticoagulant / W.F. Lübbe, R.A. Asherson // Arthritis. Rheum. -1988 Vol.31 - P.1453-1457.

175. Lynch F.W. False positive serologic reactions for syphilis due to smallpox vaccination (vaccinia) / F.W. Lynch, R.E. Boynton, A.C. Kimball // JAMA-1941 -№115 -P.591.

176. Mayer E.L. Homocysteine and coronary atherosclerosis. / E.L.Mayer, D.W. Jacobsen, K.Robinson // J Am Coll Cardiol 1996;27:517-27.

177. McCully KS. Vascular pathology of homocysteinemia: Implications for the pathogenesis of arteriosclerosis/ KS.McCully //. Am J Pathol, 1969; 56: 111-128.

178. McMillan WD, /McMillan WD, McCarthy WJ, Lin S J, Matsumura SJ. // J. Vase. Surg. 1997. - Vol. 25. - №5. - p.796-802.

179. Millaire A. Prevalence and clinical significance of antiphospholipid antibodies in heart valve disease: A case-control study / A. Millaire, O. Bouillanne et al // American Heart Journal -1996-V.132 P.4.

180. Molles T.E. High-dose intravenous immunoglobulin treatment activates complement in vivo / T.E. Molles, K. Hogasen, C. De Carolis et al // Scand. J. Imm.- 1998. Vol.48., №3 -P.312-317.

181. Moore J.E. Biologically false-positive tests for syphilis: Type, incidence, and cause / J.E. Moore, C.F. Mohr // JAMA -1952-№150 P.467.

182. Moore J.E. Natural history of SLE: Approach to its study through chronic biologic false positive reactions / J.E. Moore, W.B. Lutz // J. Chron. Dis. -1949 №1 -P.297.

183. Morgan EN. An essential role for NF-kappaB in the cardioadaptive response to ischemia. / EN Morgan, EMJ Boyle, W Yun, et al.// Ann Thorac Surg, 1998; 68: 377-382.

184. Mudd SH. Disorders of transsulfuration. in the metabolic and molecular basis of inherited disease./ SH Mudd, HL Levy, F.Skovby // CR Scriver, AL Beaudet, WS Sly, D Valle, editors. McGraw-Hill Inc. New York, USA, 1995; 1279-1327.

185. Nakamura N. Localization of the apoptosis-inducing activity of lupus anticoagulant in an annexin V-binding antibody subset / N. Nakamura, T. Ban, K. Yamaji et al // J Clin Invest 1998 - Vol.101 - P. 1951-1952.

186. Nappo F. Impairment of endothelial functions by acute hyperhomocysteinaemia and reversal by antioxidant vitamins. / F Nappo, N De Rosa, RMarfella et al.// JAMA 1999; 281:2113-2118.

187. Narker L.A. Homocystinemia. Vascular injury and arterial thrombosis. / L.A. Narker, S.J.Slichter, C.R.Scott, et al// N Engl J Med 1974;291:537-43.

188. Nelson R.A. Immobilization of Treponema pallidum in vitro by antibody produced in syphilitic infection / R.A. Nelson, M.M. Mayer // J. Exp. Med. 1949 - №89 - P.369.

189. Nitecki S. / Nitecki S., Brenner B.,Hovman A. Et al // Eur. J. Vase.Surg. 1993. - №7. - p. 414-419.

190. Nygard O., Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease./ O.Nygard, J.E.Nordrehaug, H.Refsum, et al// N Engl J Med 1997;337:230-6.

191. Ono H. Plasma total homocysteine concentrations in epileptic patients taking anticon-vulsants. / H.Ono, A.Sakamoto, T.Eguchi, et al// Metabolism.-1997. V.46, №8. - P.959-962.

192. Ordonez L, Skromne E, Ontaneda D, Rivera VM. Multiphasic disseminated encephalomyelitis, systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome. Clin Neurol Neurosurg. 2007;109:102-105.

193. Ordonez L, Skromne E, Ontaneda D, Rivera VM. Multiphasic disseminated encephalomyelitis, systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome. Clin Neurol Neurosurg. 2007;109:102-105.

194. Pabinger C.W Blood 1986. - Vol.53. - M> 2. - p. 63-75.

195. Pangborn M.C. A new serologically active phospholipid from beef heart / M.C. Pangborn // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1941 - №48 - P. 484.

196. Pierangeli S.S. An Antiphospholipid Antibody Wet Workshop: 7th International Symposium on Antiphospholipid Antibodies / S.S. Pierangeli, M. Steward, L.K. Silva et al // J Rheumatol -1998- №25-P.156.

197. Pierangeli S.S. Induction of thrombosis in a mouse model by IgG, IgM, and IgA immunoglobulins from patients with the antiphospholipid syndrome / S.S. Pierangeli, X.W. Liu, J.H. Barker et al // Thromb. Haemost. -1995- Vol.74 -P.1361.

198. Piolot A. L'homocysteine: ses liens avec les maladies cardiovasculaires ischemiques. / A.Piolot, F.Nadler, N.Parez, et al.// Rev.Med.Interne. 1996.-v. 17. -N.l.-p. 34-45.

199. Prevention of venous thromboembolism. International Consensus Statement (guideline according to scientific evidence) // Int. Angiol.- 1997 №16 -P.3.

200. Putkonen T. Biologic false-positive seroreactions for syphilis: Type, incidence, and cause / T. Putkonen // JAMA 1952 -№150 -P.467.

201. Rand J.H. Pregnancy loss in the antiphospholipid-antibody syndrome A possible thrombogenic mechanism / J.H. Rand, X. Wu, H.A.M. Andree et al // N. Engl. J. Med. -1997-№33 7 - P. 154.

202. Rand JH. Molecular pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. Circ Res. 2002;90:29-37.

203. Rand JH. Molecular pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. Circ Res. 2002;90:29-37.

204. Ravi K.V. Peritonsilar abscess an unusial presentatition of of Kavasaki disease / K.V. Ravi, J.R. Brooks // J. Laryng. Otol. - 1997 - №1 - P. 7374.

205. Ray S.A./Ray S.A., Rowley M.R.,Loh A. Et al // Br.J. Surg. 1994. -№81.-p. 811-814.

206. Refsum H. Homocysteine and cardiovascular disease. / H.Refsum, P.M.Ueland, O.Nygard, et al// Annual. Rev. Medicine. 1998. - V. 49. - P. 31-62.

207. Renata Hillenbrand. Hyperhomocysteinemia and recurrent carotid stenosis./Renata Hillenbrand, Andreas Hillenbrand, Florian Liewald et. al.// BMC Cardiovasc Disprd. 2008; 8: 1.

208. Resch., Fortbildungsveranstaltung, Freudenstadt, 29.September 1998.

209. Robinson K. Homocysteine and coronary artery disease./ K.Robinson, E.Mayer, D.W.Jacobsen // Cleve. Clin.J.Med. 1994,-v. 61.-N.6.-p. 438-450.

210. Ruiz-Irastorza G, Khamashta MA, Hughes GR. Antiaggregant and anticoagulant therapy in systemic lupus erythematosus and Hughes' syndrome. Lupus. 2001;10:241-245.

211. Ruiz-Irastorza G, Khamashta MA, Hughes GR. Antiaggregant and anticoagulant therapy in systemic lupus erythematosus and Hughes' syndrome. Lupus. 2001; io:241-245.

212. Samama CM, A pilot study on the use of low-molecular-weight heparin (enoxaparin) in arterial reconstructivesurgery. / Samama CM, Barre E, Combe S, Dreux S, Kjeffer E, Viars P. // Semin Thromb Haemost. 1991. - № 17. -p. 367-370.

213. Sammaritano L.R. Phospholipid binding of antiphospholipid antibodies and placental anticoagulant protein / L.R. Sammaritano, A.E. Gharavi, C. Soberano et al // J. Clin. Immunol. 1992 - №12 - P.27.

214. Schafer A.I., Antiplatelet therapy. / Schafer A.I. // Am J Med. 1996. -Aug.-V. 101.-p. 199- 209.

215. Schafer A.I., Nonatheromatous arterial thrombosis. / Schafer A.I., Kroll M.N. // Ann Rev Med.-1993. -№44.-p. 155-170.

216. Sheng Y. Beta2-Glycoprotein I: Target antigen for antiphospholipid antibodies. Immunological and molecular aspects / Y. Sheng, D.A. Kandiah, S.A. Krilis // Lupus 1998 - 7:S5.

217. Shoenfeld Y. Antiphospholipid syndrome in pregnancy-Animal models and clinical implications / Y. Shoenfeld, Y. Sherer, M. Blank // Scand. J. Rheumatol. 1998 - Vol. 27 (Suppl 107) -P.33.

218. Simantov R. Activation of cultured vascular endothelial cells by antiphospholipid antibodies / R. Simantov, J. LaSala, S.K. Lo et al // J. Clin. Invest. -1996 Vol. 96 - P.2211.

219. Spinato J. Intravenous immunoglobulin therapy for the antiphospholipid syndrome in pregnancy / J. Spinato, A. Clarck et al // Am. J. Obst. Gin.- 1995 -V.172- P.690-694.

220. Stamler J.S. Adverse vascular effects of homocysteine are modulated by endothelium-derived relaxing factor and related oxides of nitrogen. / J.S.Stamler, J.A.Osborne, O.Jaraki, et al.//J Clin Invest 1993;91:303-18.

221. Stampfer M.J. A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in US physicians. / M.J.Stampfer, M.R.Malinow, W.C.Willett, et al. // JAMA 1992; 268:877—81.

222. Starkebaum G. Endothelial cell injury due to copper-catalyzed hydrogen peroxide generation from homocysteine. / G.Starkebaum, J.M.Harlan // J Clin Invest 1986;77:1370-6.

223. Stephenson M.D. Frequency of factors associated with habitual abortion in 197 couples / Stephenson M.D. // Fertil Steril 1996- №66 - P.24.

224. Takeuchi R. Coagulation and fibrinolytic characteristics in a beta2 -glycoprotein I deficiency / R. Takeuchi, S. Yasusa, T. Atsumi et al // Lupus 1998 - Vol.7-P.191.

225. Taylor LM, Prospective blinded study of the relationship between plasma homocysteine and progression of symptomatic peripheral arterial disease. / Taylor LM, Moneta GL,Sexton GJ et al. // J Vase Surg , 1999; 29:8-21.

226. Taylor LM. /Taylor LM.,Chitwood R.W., Dalman R.L. et al. // Ann. Surg. 1994. - №4.-p.511-544.

227. The Antiphospholipid Antibody Stroke Study (APASS) Group: Anticardiolipin antibodies are an independent risk factor for first ischemic stroke // Neurology 1993 - Vol.43 -P.2069.

228. Thiagarajan P. Monoclonal immunoglobulin M lambda coagulation inhibitor with phospholipid specificity: Mechanism of lupus anticoagulant / P. Thiagarajan, S.S. Shapiro, L. DeMarco // J. Clin. Invest. 1980 - №66 -P.397.

229. Towne J.B. /Towne J.B., Bernhard V.M., Hussey C. Et al // Surgery. -1981.-№89.-p. 735-742.

230. Tsai J.C. Promotion of vascular smooth muscle cell growth by homocysteine: a link to atherosclerosis. / J.C.Tsai, M.A.Perrella, M.Yoshizumi, et al.// Proc Natl Acad Sei U S A 1994;91:63,69—73.

231. Vahl A.C. /Vahl A.C., Mackaay A.J.C., Huijgens P.C. et al. // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 1997. - №13(1). - p.60-66.

232. Van der Bom J.G., Bots M.L., van Viet H.H.D.M., Pols H.A.P. // Antithrombin and atherosclerosis in the Rotterdam study. Tonybyo. J. Jap. Diabet. Soc. - 1996. -.No 39 (6). -p.864-867.

233. Verstraete M. Cardiovascular Thrombosis / M. Verstraete, V. Fuster, E.J. Topol // Thrombocardiology and Thromboneurology Philadelphia: «Lippincott-Raven» 1998 - 2nd ed. - P. 189-219.

234. Vianna J.L. Comparison of the primary and secondary antiphospholipid syndrome: A European multicenter study of 114 patients / J.L. Vianna, M.H. Khamashta, J. Ordi et al // Am. J. Med. -1994 V.96 - P.3.

235. Vinazzer H. // Therapeutic use of antithrombin III in shock and disseminated intravascular coagulation. Semin. Thromb. Hemost- 1989. - № 15.-p.347-352;

236. Voutilainen S. Enhanced in vivo lipid peroxidation at elevated plasma total homocysteine levels. / S Voutilainen, JD Morrow, LJ II Roberts et al./ Arterioscler Thromb. Vase. Biol.;1999; 19:1263-1266.

237. Warren C. Emergent cardiovascular risk factor: Homocysteine. / C.Warren // Prog Cardiovasc Nurs 2002; 17: 35-41.

238. Wasserman A. Eine serodiagnostiche Reaction bei Syphilis / Wasserman A., Neisser A., Bruck C. // Dtsch Med. Wochenschr. -1906 Vol.32 -P.745.

239. Welch G. Homocysteine and atherosclerosis. / G Welch, J.Loscalo // New Engl J Med 1998; 338 (15): 1042-50.

240. Wilson N.V., The Effect of Low Molecular Weight Heparin on Intimal Hyperplasia in Vein Grafts. / Wilson N.V., Salisbury J.R., Kakkar V.V. // Eur. J. Vase. Surg. 1994. - №8 - p. 60-64.

241. Woo K.S. Hyperhomocysteinemia is a risk factor for arterial endothelial dysfunction in humans. / K.S.Woo, P.Chook, Y.I.Lolin, et al.// Circulation 1997;96:2542—4.

242. Ylikorkala O. /Ylikorkala O., Kaila J., Viinikka L. // Brit. Med. J. -1981.-№283.-p. 1148.