Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Химиопрофилактика рака молочной железы в эксперименте

ДИССЕРТАЦИЯ
Химиопрофилактика рака молочной железы в эксперименте - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Химиопрофилактика рака молочной железы в эксперименте - тема автореферата по медицине
Чочиева, Алла Руслановна Старая Купавна 2010 г.
Ученая степень
доктора медицинских наук
ВАК РФ
14.03.06
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Химиопрофилактика рака молочной железы в эксперименте

И04604689

На правах рукописи

ЧОЧИЕВА АЛЛА РУСЛАНОВНА

ХИМИОПРОФИЛАКТИКА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 О МАЙ 2010

Старая Купавна - 2010

004604689

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Осетинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

ДЖИОБВ Феликс Константинович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

УТЕШЕВ Данила Борисович

доктор медицинских наук, профессор, КОЗЛОВ Иван Генрихович

доктор биологических наук, профессор БОГУШ Татьяна Анатольевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет»

Защита диссертации состоится 8 июня 2010 г. в /О часов на заседании диссертационного совета Д 217.004.01 при Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ по адресу: (142450, Московская область, г. Старая Купавна, ул. Кирова, 23).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ВНЦ БАВ

Автореферат разослан«¡1/^ 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук, профессор

Л.В. Корольченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Как известно, злокачественные новообразования прочно занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населения во многих странах мира, в том числе и в России.

Наиболее частым злокачественным новообразованием у женщин является рак молочной железы, который составляет 32% всех первично выявленных случаев рака и развивается в течение жизни у 12,6% женщин (Чиссов В.И., 2006 г.). Несмотря на значительные успехи в ранней диагностике и лечении рака молочной железы, заболеваемость и смертность от этой патологии продолжают расти. В связи с этим особую актуальность приобретает разработка мероприятий по предупреждению данного заболевания.

Во второй половине XX века сформировалось новое профилактическое направление - химиопрофилактика злокачественных новообразований (Sporn M.B. и соавт., 1976), которое интенсивно развивается в настоящее время (Беспалов В.Г., 2007). Оно подразумевает использование биологически активных веществ различной природы с целью направленного ингибирования процесса канцерогенеза на различных этапах его развития и предотвращения возникновения злокачественных новообразований. В научной литературе это направление известно также как «лекарственная» (Лазарев Н.В., 1966), «химическая» (Wattenberg L.W., 1978), «биохимическая» (Шабад Л.М., 1979), «фармакологическая» (Джиоев Ф.К., 1980) профилактика рака. В 2005 году на 58-ой Ассамблее ВОЗ химиопрофилактика была признана одной из ключевых составляющих в комплексе мер профилактики рака молочной железы (Nieburg Н.Е., 2005).

Несмотря на значительное число исследований, посвященных идентификации соединений с антиканцерогенной активностью, арсенал подобных средств пока достаточно ограничен. Поиск новых химиопрофилактических средств, сочетающих высокую эффективность и безопасность при длительном применении, является одной из актуальных медико-социальных проблем. Важным представляется также выявление основных механизмов антиканцерогенного действия потенциальных профилактических средств с целью решения вопроса об их применении в качестве «универсальных» химиопрофилактических средств или средств «нацеленной» профилактики злокачественных новообразований (Александров В .А., Беспалов В.Г., 1991).

Серьезными достижениями в области химиопрофилактики следует признать внедрение в клиническую практику в 1998 г. тамоксифена по

показанию профилактика рака молочной железы, и в 2003 г. целекоксиба по показанию профилактика рака толстой кишки. Важное значение имеют клинические исследования возможности применения ингибиторов ароматазы для профилактики рака молочной железы в группах повышенного риска, начатые в нашей стране и за рубежом (Семиглазов В.Ф. и соавт., 2006).

Основанием для разработки подходов к химиопрофилактике рака молочной железы являются имеющиеся к настоящему времени данные о патогенезе данного заболевания. Основные представления в течение многих лет базируются на «эстрогенной теории», что определяет в качестве одного из основных принципов предупреждения рака молочной железы антиэстрогенное воздействие (Jorvan V.C., 1998, Veronesi U., 2007). Среди других возможных факторов, лежащих в основе развития гормоноассоциированных опухолей, важная роль принадлежит метаболическим нарушениям и, особенно, нарушениям обмена жиров и углеводов (Дильман В.М., 1987; Берштейн JI.M., 2003). В связи с этим определенное значение в ингибировании канцерогенеза молочной железы могут иметь соединения, оказывающие нормализующее влияние на метаболические сдвиги в организме, в частности, некоторые противоатеросклеротические (фибраты, статины) (Shibata М.А., 2004; Rashid М, 2009) и противодиабетические препараты (бигуаниды, тиазолидиндионы) (Анисимов В.Н., 1982; Sato Н., 2000).

Предполагается, что риск возникновения рака молочной железы можно снизить путем применения средств, ингибирующих процессы перекисного окисления липидов и снижающих количество свободных радикалов; влияющих на процессы репарации генетических структур клеток; участвующих в регуляции иммунных процессов, реакциях адаптации, то есть повышающих противоопухолевую резистентность организма. С этой целью, согласно данным ряда исследований, можно использовать микронутриенты с антиоксидантной активностью - витамины А, С, Е, селен, цинк, а также некоторые компоненты диеты - соединения фенольной структуры, содержащиеся в овощах и фруктах, пищевые волокна, сине-зеленые водоросли, со-3 полиненасыщенные жирные кислоты и др. Одним из ключевых направлений профилактики онкологических заболеваний в последнее годы является поиск путей противодействия опухолевому неоангиогенезу. Перспективными соединениями регуляции тканевого гомеостаза являются ингибиторы металлопротеаз (антибиотик митомицин, некоторые противоопухолевые препараты), нестероидные противовоспалительные средства, а также ряд соединений растительной природы (фитиновая кислота, соевые белки).

Таким образом, представляется актуальным углубленное изучение эффективности различных подходов к хнмиопрофилактике рака молочной железы при помощи средств с антиэстрогенной, антиоксидантной, антиангиогенной, гиполипидемической, иммуномодулирующей активностью. Идентификация подобных средств и определение преобладающих механизмов антиканцерогенного действия позволят разработать дифференцированные подходы к профилактике этого грозного заболевания, как в группах повышенного риска, так и в общей популяции женщин.

Цель исследования. Комплексное сравнительное изучение химиопрофилактической активности и возможных механизмов антиканцерогенного действия ряда синтетических и природных соединений, отбор эффективных и безопасных средств, перспективных для фармакологической профилактики рака молочной железы.

Задачи исследования:

1. Изучить характер нарушений гормонального, метаболического и иммунного статуса, состояние системы ПОЛ-АОЗ в динамике канцерогенеза на модели рака молочной железы, индуцированного у крыс Ы-метил-М-нитрозомочевиной (МНМ).

2. Оценить антиканцерогенное действие лекарственных средств с антиэстрогенной активностью на модели канцерогенеза молочной железы, индуцированного у крыс МНМ.

3. Изучить влияние лекарственных средств, корригирующих нарушения жирового и углеводного обмена, на канцерогенез молочной железы, индуцированный у крыс МНМ.

4. Изучить химиопрофилактическую активность мелоксикама и каптоприла, оказывающих регулирующее влияние на клеточную пролиферацию и проницаемость сосудов, на модели канцерогенеза молочной железы, индуцированного у крыс МНМ.

5. Изучить влияние ряда соединений растительного происхождения и микронутриентов на экспериментальный канцерогенез молочной железы.

6. Изучить основные механизмы химиопрофилактического действия исследуемых соединений по влиянию на нарушенные показатели гормонального статуса, липидного обмена; интенсивность процессов перекисного окисления липидов и активность системы антиоксидантной защиты; состояние иммунной системы при экспериментальном канцерогенезе молочной железы, индуцированном у крыс МНМ.

7. На основании результатов проведенных исследований отобрать наиболее эффективные и безопасные соединения, перспективные для дальнейшего изучения и внедрения в качестве средств химиопрофилактики рака молочной железы.

Научная новизна исследования. В диссертационной работе впервые на экспериментальной модели рака молочной железы у крыс, индуцированного И-метил-Н-нитрозомочевиной, изучены изменения гормонально-метаболического статуса, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, параметров клеточного иммунитета и естественной резистентности у лабораторных животных в динамике химического канцерогенеза молочной железы. Показано, что в динамике канцерогенеза развивается комплекс выраженных взаимосвязанных нарушений функционирования основных систем, обеспечивающих противоопухолевую защиту организма.

В работе на экспериментальной модели рака молочной железы у крыс, индуцированного МНМ, изучена химиопрофилактическая активность ингибитора ароматазы III поколения летрозола и проведено сравнительное исследование его эффективности с первым официально зарегистрированным химиопрофилактическим средством тамоксифеном.

Впервые на модели канцерогенеза молочной железы изучена химиопрофилактическая активность: ловастатина и омеганола, как средств, регулирующих липидный обмен; агониста РРАЯ-у-рецепторов розиглитазона; селективного ингибитора ЦОГ-2 мелоксикама, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента каптоприла.

Впервые проведено сравнительное изучение химиопрофилактической активности нетоксичных соединений растительного происхождения из групп полифенолов, монотерпенов и крестоцветных.

Впервые показана возможность коррекции выявленных нарушений гормонально-метаболического статуса, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, параметров клеточного иммунитета и естественной резистентности при помощи изученных соединений. Выявлены новые аспекты механизма действия и фармакологической активности исследуемых соединений, имеющие определенное значение в реализации их химиопрофилактической активности. Обоснован дифференцированный подход к применению химиопрофилактических средств в группах риска и в общей популяции женщин на основании преимущественных механизмов антиканцерогенного действия.

В результате проведенных исследований впервые определены средства, наиболее эффективно ингибирующие канцерогенез молочной железы, и научно обоснована необходимость их дальнейшего исследования с целью внедрения в клиническую практику в качестве средств химиопрофилактики злокачественных новообразований молочной железы.

Научно-практическая значимость. Работа включает

экспериментальный материал по изучению химиопрофилактического действия ряда соединений синтетического и природного происхождения, а также их фармакологической активности в отношении основных систем, регулирующих поддержание гормонального и метаболического гомеостаза и опосредующих противоопухолевую защиту организма.

Научная значимость полученных данных состоит в углубленном изучении механизмов канцерогенеза. Показана роль и взаимосвязь нарушений функционирования эндокринной, иммунной систем, жирового обмена, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в канцерогенезе молочной железы. Полученные данные расширяют представления о возможных механизмах действия рассматриваемых средств, посредством которых реализуется их антиканцерогенная активность.

Результаты, полученные при изучении химиопрофилактической активности средств с антиэстрогенным действием, дают основание рекомендовать их клиническое исследование в качестве средств «нацеленной» химиопрофилактики в группах риска развития рака молочной железы.

Полученные в диссертационном исследовании данные позволяют рекомендовать применение ловастатина, каптоприла, розиглитазона, мелоксикама в качестве средств первичной и вторичной профилактики рака молочной железы у женщин с соответствующей патологией (сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром, артериальная гипертензия, ревматические заболевания и др.).

Микронутриенты и вещества растительного происхождения с антиоксидантным и иммуномодулирующим действием, а также комплексный препарат омега ненасыщенных жирных кислот «Омеганол», могут быть рекомендованы в качестве «универсальных» средств химиопрофилактики злокачественных новообразований.

Внедренне результатов исследования. Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу и учебный процесс на кафедрах фармакологии с клинической фармакологией, патологической анатомии, патологической физиологии, госпитальной хирургии с курсом онкологии,

ЦНИЛа ГОУ ВПО СОГМА Росздрава, медицинском факультете КБГУ, в НИИ ЭДиТО РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. По результатам исследований оформлены две заявки на изобретение.

Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждены на Международном научргом форуме "Онкология на рубеже XXI века" (Москва, 1999), III Международном конгрессе "Парентеральное и энтеральное питание" (Москва, 1999), Международном экологическом симпозиуме "Белые ночи-2000" (г. Санкт-Петербург, 2000), 1-ом Всероссийском съезде диетологов и нутрициологов (Москва, 2006), XIV и XV Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (Москва, 2007, 2008), VI Международной конференции "Инновационные технологии для устойчивого развития горных территорий" (г. Владикавказ, 2007), 65-й научно-практической конференции "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины" (г. Волгоград, 2007), II Всероссийской конференции "Проблемы женского здоровья и пути их решения" (Москва, 2008), X Юбилейной научной сессии СОГМА «Актуальные вопросы теоретической и практической медицины» (Владикавказ, 2009), на расширенном заседании кафедр фармакологии с клинической фармакологией, нормальной физиологии, патологической анатомии, госпитальной хирургии с курсом онкологии, гигиены и медицинской экологии, ЛОР-болезней, ЦНИЛа ГОУ ВПО СОГМА Росздрава.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 37 печатных работ, в том числе 10 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 309 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, пяти глав, включающих результаты собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, который включает 451 источник (86 отечественных и 365 иностранных автора). Диссертация иллюстрирована 32 рисунками, содержит 39 таблиц.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Нарушения гормонально-метаболического статуса - гиперэстрогене-мия, гиперпролактинемия, гиперхолестринемия, гипертриглицеридемия являются важными прогностическими факторами риска развития рака молочной железы.

2. Несостоятельность антиоксидантной и иммунной защиты способствует инициации цепи событий, приводящих к злокачественной трансформации и опухолевой прогрессии.

3. Применение средств с установленной химиопрофилактической активностью оказывает защитный эффект вследствие восстановления нарушенных параметров гормонально-метаболического, антиоксидантного и иммунного статуса.

4. Наиболее эффективными ингибиторами канцерогенеза молочной железы в условиях проведенного эксперимента являются летрозол, ловастатин, ме-локсикам, куркумин, ресвератрол.

5. Высокая антиканцерогенная активность летрозола, ловастатина, мело-ксикама, розиглитазона позволяет рекомендовать их дальнейшее изучение в качестве средств «нацеленной» химиопрофилактики рака молочной железы в соответствующих группах риска.

6. Антиканцерогенная активность куркумина, ресвератрола, «Омеганола», микронутриентов с антиоксидантной активностью в сочетании с высокой безопасностью при длительном применении позволяют рекомендовать их дальнейшее изучение в качестве «универсальных» средств химиопрофилактики злокачественных новообразований молочной железы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Методы изучения антиканцерогенной активности в эксперименте

Животные. Исследования проведены на 744 крысах-самках нелинейных и линии Вистар массой 100-120 г, полученных из вивария Пятигорской государственной фармацевтической академии. Животные содержались по 5-6 крыс в клетке в стандартных условиях при температуре 20-22°С и естественном световом режиме, на стандартном рационе вивария и получали питьевую воду без ограничений. Работа выполнена с соблюдением принципов Хельсинкской декларации BMA (2000 г.).

Препараты. В качестве канцерогена использовали N-Memn-N-нитрозомочевину (МНМ) (НИИ онкологии им. H.H. Петрова МЗ РФ, СПб). В качестве модификаторов канцерогенеза:

_Таблица 1

Наименование, производитель Режим дозирования

Тамоксифен (табл. по 10 мг) "Teva Pharmaceutical Industries Ltd.", Израиль 5мг/кг массы тела 4 раза в неделю (Джиоев Ф.К., 1989)

Летрозол (табл. по 2,5 мг) "Novartis Pharma S.A.S.", Франция 5мг/кг массы тела 3 раза в неделю (Sinha S.,1998)

Ловастагии (табл. по 20 мг) ЗАО "Макиз-Фарма", Россия 80 мг/кг массы тела 2 раза в неделю (Shibata М.А., 2004)

Розиглитазон (табл. по 4 мг) "GlaxoSmith Kline", Франция 6 мг/кг массы тела 4 раза в неделю (Nunez М., 2006)

Мелоксикам (табл. по 7,5мг) ЗАО "Макиз-Фарма", Россия 1,8 мг/кг массы тела 2 раза в неделю (Kazunori Hattori, 2006)

Каптоприл (табл. по 50 мг) "М. ДЖ. Биофарм", Индия 50 мг/кг массы тела 2 раза в неделю (Ward W.F.,1990)

«Омеганол» (220 мг концентрата оз-З тканевого рыбьего жира, 200 мг оливкового масла, 20 мг красного пальмового масла в 1 капе.) ООО "ВИС", г. Санкт-Петербург 3 капсулы/кг массы тела 4 раза в неделю (Pinto J.A., 2004)

«Broccoli» (1 капе. сод. 316 мг брокколи) "Gall Pharma", Франция 5 капсул/кг массы тела 4 раза в неделю

«Куркумин» (1 капе, содержит 284 мг Kurcuma longa) Arkopharma, Франция 0,2% с кормом 4 раза в неделю (Campbell F., 2005)

«Винирестрол» (1 капе, содержит 74 мг ресвератола) Arkopharma,Франция 0,1% с кормом 4 раза в неделю (Singletary K.W., 2001)

Соевый протеин "Vet Superior Consultant Co., Ltd", Таиланд 200 г/кг корма 5 раза в неделю (Hawrylewicz E.J., 1995)

Лимонен (флаконы по 15 мл) "NatureSun Atoms Lab. St. Benoit", Франция 5% с кормом 4 раза в неделю (Crowell P.L., 1997)

«Каскатол» (1 драже сод. 2,5 мг Р-каротина, 25 мг аскорбиновой кислоты и 12,5 мг а-токоферола) ОАО "Холдинг "ЭДАС", Россия 4 драже/кг массы тела 2 раза в неделю (Шерснешева Н.И., и соавт., 1992)

Витамин Е (1 капе, содержит 100 мг а-токоферола) "Slovakofarma", Словения 100 мг/кг массы тела 4 раза в неделю (Беспалов В.Г., 2004)

Селен-актив (табл. по 0,25) ОАО "Диод", г. Москва 400 мкг/кг массы тела 4 раза в неделю (БолиеваЛ.З., 2004)

Метионин (табл. по 0,25) ОАО "Озон", г. Жигулевск 100 мг/кг массы тела 4 раза в неделю (Hawrylewicz E.J., 1995)

Свиной жир 30 г/кг массы тела 5 раз в неделю

Основанием для выбора доз исследуемых препаратов явились данные литературы.

Индукция опухолей молочной железы. Опухоли молочной железы индуцировали по описанной методике путем пятикратного с интервалом в одну неделю подкожного введения МНМ в область одной и той же молочной железы у основания левой передней лапки в дозе 2,5 мг на крысу в 0,2 мл воды для инъекций (Джиоев Ф.К., 1989).

Во всех сериях экспериментов животные контрольной группы получали только канцероген, животные опытных групп получали наряду с канцерогеном исследуемое вещество, начиная с 3-го дня эксперимента до его окончания.

Животных, доживших до окончания эксперимента, умерщвляли парами фторотана. Всех павших в ходе эксперимента и забитых животных подвергали полной аутопсии. После вскрытия проводили макроскопическое исследование внутренних органов на наличие метастазов. В протоколе вскрытия отмечались локализация, размеры, консистенция, границы, цвет и внешний вид опухоли на разрезе. Опухолевый материал фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, гистологическое исследование проводили после окраски срезов гематоксилином и эозином. При морфологическом анализе опухолей молочной железы основывались на классификации опухолей лабораторных животных, предложенной Международным агентством по изучению рака (1АЯС, 1973, 1990). Большинство новообразований в группах имело строение аденокарцином: альвеолярно-солидно-криброзного строения с умеренно клеточным полиморфизмом со слабо выраженной стромой высокой митотической активностью и незначительной лимфоцитарной реакцией или карцином железисто-солидного строения с высокой митотической активностью в виде очагов с лимфоцитарной реакцией по периферии очага и пролиферацией протокового эпителия.

Эффективность модифицирующего воздействия оценивали путем сравнения частоты, латентного периода возникновения, темпов роста опухолей, продолжительности жизни и выживаемости животных в контрольной и опытной группах. Для тестируемых соединений рассчитывали % ингибирования канцерогенеза по формуле (Беспалов В.Г., 2004):

И=100%- (МО/МК х 100%),

где МО - среднее число опухолей по отношению ко всем животным в опытной группе, МК- среднее число опухолей по отношению ко всем животным в контрольной группе.

Влияние препаратов на динамику канцерогенеза оценивали с помощью хронометрии латентного периода развития опухолей от момента введения канцерогена до выявления опухолевого узелка и расчетам индекса Айбела.

Индекс Айбела, характеризующий торможение развития индуцированных опухолей, рассчитывали по формуле:

иА=количество опухолей (%)/ средний латентный период. Выявление опухолевых узлов определялось пальпацией, и по мере их роста каждые 2 недели производилось измерение и вычисление объема по формуле: V = а * b х с

Для характеристики опухолевого процесса использовали следующие показатели ингибирования роста опухоли - процент торможения, индекс эффективности и коэффициент активности (Стуков А.Н., и соавт. 2001).

Процент торможения рассчитывали по формуле: Т%= Vk-V/Vk* 100%, где Vk-средний объем опухолей в контрольной группе; V- средний объем опухолей в опытной группе.

Индекс эффективности определяли как Vk/V. Коэффициент активности рассчитывали по формуле: K=l- InF(t,) - InF (to) / In F, (t,) - In F,(to),

где t0- время до воздействия модифицирующего фактора; ti-время определения эффекта; Fr показатель роста опухолей в опытной группе; F-показатель роста опухолей в контрольной группе.

Определение содержания гормонов в крови. Содержание гормонов (эстрадиола, пролактина, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов гипофиза) в сыворотке крови животных определяли радиоиммунологическим методом с использованием соответствующих диагностических наборов.

Исследование процессов липидного обмена в сыворотке крови. В сыворотке крови, взятой при умерщвлении животных, определяли содержание общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) с помощью ферментативного метода на спектрофотометре 2800 UV/VIS (Россия), используя наборы реагентов "Вектор-Бест" (Россия). Уровни липопротеинов очень низкой (ЛПОНП) и низкой (ЛПНП) плотности определяли с помощью общепринятых расчетов: ЛПОНП = ТГ/2,18; ЛПНП = ОХС-(ЛПВП+ЛПОНП) (Лившец В.М., 2001).

Исследование процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты. Состояние процессов ПОЛ определяли по содержанию в крови основного конечного продукта - малонового диальдегида

(МДА); антиоксидантная активность системы определялась по содержанию основных ферментов антиоксидантной защиты - супероксидцисмутазы (СОД) и каталазы в период формирование опухоли и в конце эксперимента.

Материалом для определения уровня МДА служил гемолизат осадка эритроцитов. Регистрация результатов проводилась спектрофотометрически на длине волны 540 нм в цветной реакции с тиобарбитуровой кислотой. (Камышников B.C., 2003). Активность фермента супероксидцисмутазы в эритроцитах определяли спектрофотометрически при длине волны 347 нм методом, основанным на способности аутоокисления адреналина по ранее появляющимся продуктам окисления (Сирота Т.В.,1994). Активность каталазы в плазме крови определяли спектрофотометрически по методу, основанному на способности перекиси водорода образовывать с солями молибдена стойкий окрашенный комплекс на длине волны 410 нм (Королюк М.А., 1988).

Изучение нммуномодулнрующей активности. Для изучения состояния клеточного иммунитета исследовали функциональную активность Т- и В-лимфоцитов в реакции бласттрансформации (РБТЛ) с митогенами ФГА, КонА и ЛПС. Учет проводили морфологически через 72 ч инкубации в полной среде в атмосфере 5% СОг при 37°С. Все показатели определяли в относительных и абсолютных значениях. Для РБТЛ рассчитывали индекс стимуляции (ИС). Количество NK-клеток определяли путем подсчета больших гранулярных лимфоцитов (Андреева И.И., и соавт., 2007; Потемкина Е.Е. и соавт., 2003).

Оценка фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов (ФАН) проводилась в тесте бактериального фагоцитоза со Staphylococcus aureus по И.В. Нестеровой (1996). При этом определяли фагоцитарное число (ФЧ), фагоцитарный индекс (ФИ). Об эффективности кислородзависимой микробицидной системы НГ судили по уровню среднего цитохимического индекса (СЦИ) в спонтанном (НСТ-сп.) и в стимулированном (НСТ-ст.) НСТ-тесте с выведением коэффициента мобилизации (КМ). Для изучения апоптоза лимфоциты инкубировали в течение 24 ч в стандартных условиях: для оценки спонтанного апоптоза без добавления митогена, для исследования активационного апоптоза в кулыуральную среду вводили ФГА (10 мкг/мл). После окончания культивирования клетки окрашивали акридиновым оранжевым и изучали под флуоресцентным микроскопом. Определяли процент апоптотических клеток (абсолютный апоптотический индекс, ААИ) (Н.Ф. Сорока и соавт., 2007).

Статистический анализ. Результаты исследований подвергали статистической обработке с использованием принятых в медико-биологических

исследованиях методов статистического анализа (Гланц С., 1999) при помощи статистического программного пакета. Вю$1а(:. Достоверность полученных различий в сравниваемых группах оценивали по критериям I Стьюдента, Манна-Уитни, Уилкоксона и у\ При анализе зависимостей вычисляли коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Изучение гормонально-метаболических изменений, нарушений в системе перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита и ряда параметров иммунного статуса при экспериментальном канцерогенезе молочной железы.

Проблема патогенеза предрака и рака молочной железы в течение многих лет ассоциируется с развитием «эстрогенной теории». Ведущим среди факторов, индуцирующих или модифицирующих процесс гормонального канцерогенеза, по современным представлениям, остаются эстрогены, хотя не исключено воздействие и других факторов эндокринной природы (Берштейн Л.М., 2004; Вепёпк С., 2009).

При изучении содержания эстрадиола и пролактина в сыворотке крови во всех сериях опытов к концу эксперимента у животных контрольных групп выявлено достоверное повышение содержания эстрадиола в 2,0-2,5 раза (р<0,001) и пролактина в 1,4-2,8 раза (р<0,01) по сравнению с соответствующими показателями у интактных животных. При этом отмечалась прямая корреляция между частотой возникновения опухолей в контрольных группах и уровнем эстрадиола (г=0,56) и пролактина (г=0,47) в сыворотке крови. Повышение уровня эстрадиола сопровождалось снижением уровня лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов гипофиза. Снижение уровня данных гормонов может быть объяснено как гиперэстрогенемией, так и гиперпродукцией пролактина, который помимо модифицирующего действия на обратную связь в системе яичник-гипофиз, обладает митогенной активностью, повышает подвижность клеток и, таким образом, способность к метастазированию. Коэффициент корреляции между частотой возникновения ОМЖ и уровнем ФСГ в контрольных группах был равен -0,74, для лютеинизирующего гормона данный показатель был равен -0,61.

Важная роль в возникновении и развитии злокачественных новообразований отводится пробластомогенной роли нарушений липидного и углеводного обмена (Дильман В.М., 1987; Берштейн Л.М., 2004; 2005). Нами

показано, что к концу эксперимента у животных контрольных групп, подвергшихся канцерогенному воздействию, отмечаются значимые нарушения липндного обмена, которые выражаются в достоверном относительно интактных животных повышении уровней общего холестерина в 2,3 (р<0,01), ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП в 4,1 и 6,1 раз (р<0,001), триглицеридов в 3,7 раза (р<0,001), и снижении концентрации ХС ЛПВП в 1,7 раза(р<0,05).

Роль универсального повреждающего механизма, по современным представлениям, отводится процессам, связанным с нарушением баланса в системе перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита (ПОЛ-АОЗ). Ее несостоятельность, по мнению многих авторов, вызывает нарушение обезвреживания свободнорадикальных и перекисных соединений и способствует инициации цепи событий, приводящих к злокачественной трансформации (Бурлакова Е.Б., 1982, 1985; Владимиров Ю.А., 1972; Франциянц Е.М., 1995; Якубовская Р.И., 2000).

В ходе проведенного исследования установлено, что у животных контрольных групп, подвергшихся только канцерогенному воздействию, все сроки исследования, начиная с начальных этапов и до конца эксперимента, характеризуются прогрессивным увеличением уровня конечного продукта ПОЛ - малонового диальдегида при снижении активности ферментативного звена антиоксидантной защиты. Расчет показателей в группах животных, получавших только канцероген, свидетельствует об увеличении содержания МДА на 2-й неделе эксперимента в среднем в 2,0 раза (р<0,001), на 6-й неделе в 2,4 раза (р<0,001) и к концу исследования в 2,7 раза (р<0,001) по сравнению с интактными животными. Активность СОД снижалась в эти же сроки на 44,3 -50% (р<0,001), активность каталазы на 35-60% (р<0,01).

Важная роль при оценке факторов, способствующих возникновению рака, отводится состоянию иммунной системы организма. Проведенное нами исследование показало, что у крыс, получавших канцероген, в ходе эксперимента отмечается постепенное снижение числа лейкоцитов. К концу исследования общее число лейкоцитов было на 40,7% ниже по сравнению с интактным контролем (р<0,001). Выявлено также повышение относительного количества нейтрофилов за счет увеличения относительного количества сегментоядерных клеток с 15,0±0,1% на 6-й неделе до 30,5±2,4% в конце эксперимента (р<0,01). Отмечалось достоверное снижение количества моноцитов (0,9±0,3%) по сравнению с соответствующими показателями у интактных крыс (1,9±0,62%, р<0,01). Изменения, наблюдаемые на фоне канцерогенного воздействия в лей-коцитарной формуле, такие как

относительная лейкопения, нейтрофилез со сдвигом влево, свидетельствует об угнетении функции костного мозга в динамике химического канцерогенеза.

Результаты исследований состояния клеточного иммунитета и системы нейтрофильных гранулоцитов свидетельствуют о снижении количества лимфоцитов в крови животных, получавших канцероген, при этом минимальный показатель относительного содержания лимфоцитов отмечался к концу эксперимента (46,8±1,02% против 68,4±0,92% у интактных животных, р<0,05). При анализе особенностей клеточного иммунитета нами получены следующие данные. Показатели спонтанной и индуцированной ФГА или КонА бласттрансформации снижались, начиная с 6-й недели эксперимента, по сравнению с показателями у интактных животных. Спонтанная трансформация лимфоцитов составила на 6-й неделе 3,7±0,1%, на 12-й неделе 2,9±0,08% (р<0,05) и на 28-й неделе эксперимента 2,1±0,04% (р<0,05), что было в 1,1, 1,4 и 2,1 раза ниже, чем у интактных животных. При действии ФГА данный показатель составил на 6-й неделе 10,7±1,3%, на 12-й неделе 8,2±1,8% и на 28-й неделе 4,9±1,67% против 12.6±0,72% в группе интактных животных (р<0,05), при действии КонА - на 6-й неделе 7,3±1,2%, на 12-й неделе 5,8±0,6% (р<0,05), на 28-й неделе 4,4±0,80% (р<0,01) против 7,98±0,68%. Коэффициент ФГА/КонА, позволяющий оценить дифференцировку Т-клеток, составил к 28-й неделе 1,1±0,08 против 1,6±0,1 у интактных животных (р<0,05). Что касается стимулированной ЛПС бласттрансформации В-лимфоцитов, то значимое изменение данного показателя было отмечено нами только у животных с активным опухолевым ростом, то есть после 12-й недели эксперимента. К концу исследования бластгрансформация В-лимфоцитов, стимулированная ЛПС, составила 7,6±1,2%, что было в 1,4 раза ниже контрольного значения (10,0±0,84%) (р<0,05). Одним из наиболее важных компонентов противоопухолевой защиты являются натуральные киллеры. Нами отмечено снижение абсолютного и относительного содержания ЫК-клеток в динамике канцерогенеза, начиная с 6-й недели эксперимента. Этот показатель составил на 6-й неделе 4,1±0,45%, на 12-й неделе 3,6±0,2%. К окончанию эксперимента на 28-й неделе исследования число натуральных киллеров снизилось в группе, получавшей МНМ, до 2,3±0,21% (0,28±0,03х109/л) (р<0,05), что было в 2,0 раза ниже контрольного показателя.

Комплексная оценка состояния системы НГ показала, что изменения параметров кислороднезависимого фагоцитоза в динамике канцерогенеза отмечались, начиная с 12-14-й недели от начала эксперимента, и достигали максимума к 28-й неделе. Отмечено достоверное снижение процента активно

фагоцитирующих нейтрофилов до 47,7±3,08 в группе, получавшей только МНМ, против 67,2±3,01 у интактных животных (р<0,05). У животных, получавших только канцероген, через 28 недель эксперимента отмечено наиболее выраженное снижение ФЧ с 5,6±0,12 в контроле до 2,4±0,05 в группе, получавшей канцероген (р<0,01). Исследование активности кислородзависимой микробицидной системы нейтрофильных гранулоцитов в спонтанном НСТ-тесте показало, что при канцерогенном воздействии уровень СЦИ значимо отличался от уровня интактного контроля только на стадии прогрессии, т.е. у животных, у которых уже выявлялись опухоли молочной железы достаточно больших размеров. Так, на б-й неделе исследования в группе крыс, получавших МНМ, СЦИ был равен 0,26±0,02, что соответствовало значению интактного контроля (0,25 ±0,02). На 12-й неделе эксперимента, при выявлении первых новообразований, мы также не отмечали значимого изменения СЦИ, показатель составил 0,22±0,01. При проведении исследования в конце эксперимента мы отмечали достоверное снижение СЦИ до 0,14±0,01 в группе животных, получавших канцероген, по сравнению с интактными животными. При даче дополнительной антигенной нагрузки in vitro в функциональном нагрузочном тесте (стимулированный НСТ-тест) отмечено, что у большинства животных на начальных этапах канцерогенеза сохраняются высокие адаптационные возможности нейтрофильных гранулоцитов к мобилизации резервной активности оксидазных систем. СЦИ на 6-й и 12-й неделях исследования составил 0,41±0,03 и 0,37±0,03 соответственно. Данные показатели значимо не отличались от результатов, полученных в интактной группе животных (0,40±0,02 и 0,38±0,03). Однако прогрессирование канцерогенеза, согласно полученным нами данным, сопровождается срывом мобилизационных возможностей, что проявляется угнетением ответа оксидазных систем на дополнительные антигенные стимулы. Такой ответ отмечался у животных через 28 недель от начала введения канцерогена. СЦИ в НСТст составил 0,17±0,02 против 0,36±0,03 у интактных крыс (р<0,05), КМ - 1,2±0,03 против 1,52±0,04 в интактном контроле (р>0,05).

Анализ данных, полученных при изучении апоптоза периферических лимфоцитов, показал, что в динамике канцерогенеза молочной железы отмечается повышение интенсивности данного процесса. ААИСП(Жт составил на 6-й неделе исследования 9,2±0,43%, на 12-й неделе 11,4±1,2% и на 28-й неделе 16,2±1,4% против 6,3±0,21% у интактных животных (р<0,05). При оценке активационного апоптоза нами получены данные о снижении активационного апоптотического потенциала лимфоцитов в динамике канцерогенеза: ААИа„„в

составил на 6-й неделе исследования 9,7±0,34%, на 12-й неделе 12,2±1,1% и на 28-й неделе 15,7±1,3% против 17,4±1,08%у интактных животных (р<0,05). Значения активационного апоптоза у животных, получавших канцероген, практически не отличались от значений спонтанного апоптоза, что свидетельствует о нарушениях активационных механизмов лимфоцитов в динамике канцерогенеза. Исходя из полученных данных, в динамике канцерогенеза молочной железы, индуцированного у крыс МНМ, наблюдается постепенное угнетение реакций клеточного иммунитета и нейтрофильных гранулоцитов и ко времени идентификации новообразований диагностируется состояние вторичного иммунодефицита, которое, как известно, является фактором, способствующим опухолевой прогрессии (Кузнецов В.П., 2000; Якубовская Р.И.,2000).

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о важной патогенетической роли взаимосвязанных и взаимозависимых нарушений гормонального, метаболического, иммунного и окислительно-восстановительного баланса при канцерогенезе молочной железы. Из этого следует, что средство с потенциальной химиопрофилактической активностью должно обладать способностью препятствовать развитию подобных изменений или эффективно восстанавливать нарушенный баланс в системе противоопухолевой резистетности организма.

Влияние ингибитора ароматазы летрозола и блокатора эстрогеновых рецепторов тямоксифена на возникновение опухолей молочной железы, индуцированных у крыс М-метнл-1Ч-нитрозомочевиной.

Результаты эксперимента представлены в таблице 2.

В группе, получавшей тамоксифен, процент ингибирования канцерогенеза составил 61,1 (р<0,001), при применении летрозола данный показатель составил 59,8 (р<0,001). Средний латентный период развития новообразований при применении летрозола был достоверно увеличен на 29,4% (р<0,05), в то время как в группе, получавшей тамоксифен, отмечалась лишь незначительная тенденция к увеличению данного показателя (на 10%, р>0,05). Индекс Айбела, в группе животных, получавших тамоксифен, составил 35,7%, в группе, получавших летрозол, 30,9% от соответствующего коэффициента в контрольной группе (р<0,001). В то же время тамоксифен более эффективно тормозил рост уже развившихся новообразований. Через два месяца после регистрации процент торможения роста опухолевых узлов при его применении составил 73,5, при применении летрозола - 63,5 (р <0,01).

Таблица 2.

Влияние тамокснфена и летрозола на канцерогенез молочной железы, индуцированный у крыс МНМ

Серия опытов Группа, воздействие Эффективное число крыс Число животных сОМЖ, абс/% Средний латентный период, сутки Увеличение продолжитель поста жизни, %

I 1. Контроль, МНМ 20 18/90 127,0±7,0

2. МНМ + тамоксифен 20 7/35*** 140,0±11,9 14,2

II 1. Контроль, МНМ 24 22/91,6 128,7±7,4

2. МНМ + летрозол 19 7/36,8*** 166,0±14,0* 81**

Различия с контрольной группой достоверны: *- р<0,05; **- р<0,01; ***- р<0,001.

Летрозол в условиях нашего эксперимента достоверно снижал уровень эстрадиола на 51,5% (р<0,01). В группе, получавшей тамоксифен, уровень пролактина был достоверно снижен на 29% (р<0,01), содержание эстрадиола в крови практически не менялось. Достоверные отличия содержания гонадотропных гормонов гипофиза были выявлены только для ФСГ в группе, получавшей летрозол (5,9±1,7 МЕ/л против 3,3±0,7 в контроле, р<0,05).

В группах, получавших тамоксифен и летрозол, отмечался также определенный гиполипидемический эффект. При применении тамоксифена снижение уровня общего холестерина составило 25%; триглицеридов - 46% (р<0,05). Применение летрозола приводило к понижению содержания триглицеридов на 49% (р<0,01), общего холестерина на 12% (р>0,05). Таким образом, результаты нашего исследования не подтвердили данных о гиперлипидемическом действии летрозола, выявленном в клинических условиях (Elisaf M.S., 2001).

Достоверного влияния исследуемых препаратов на состояние системы ПОЛ-АОЗ и параметры иммунного статуса в условиях нашего эксперимента не выявлено.

Влияние средств, корригирующих жировой и углеводный обмен, на возникновение опухолей молочной железы, индуцированных у крыс N-метил-1Ч-нитрозомочевиной.

Ловастатин снижал частоту возникновения новообразований молочной железы до 44%, процент ингибирования канцерогенеза составил 49,4 (р<0,001) (табл. 3). Средний латентный период в группе увеличился на 16% (р<0,05).

Индекс Айбела был равен 0,32, что составило 43,8% от данного показателя в контроле. В условиях нашего опыта при действии ловастатина была увеличена на 75% (р<0,001) продолжительность жизни животных-опухоленосителей, снижались темпы роста новообразований.

Таблица 3.

Влияние ловастатина на возникновение опухолей молочной железы, индуцированных у крыс МНМ

Группа, воздействие Эффективное число крыс Число животных сОМЖ, абс /% Средний латентный период, сутки Увеличение продолжительн ости жизни, %

1. Контроль, МНМ 24 21/87,5 119,0±7,4

2. МНМ + ловастатин 25 11/44*** 138,09±9,2* 75***

Различия с контрольной группой достоверны:*-р<0,05; **-р<0,01; ***-р<0,001.

При добавлении в рацион животных препарата со-ненасыщенных жирных кислот «Омеганола» процент ингибирования канцерогенеза составил 40 (р<0,05), сроки выхода гистологически верифицированных опухолей удлинялись на 16,8% (р<0,01). Отмечалось снижение темпов роста развившихся новообразований в 2,0 раза при увеличении на 71,6% средней продолжительности жизни животных-опухоленосителей (р<0,001).

Таблица 4.

Влияние «Омеганола» и свиного жира на возникновение опухолей молочной железы, индуцированных у крыс МНМ

! Серия опытов Группа, воздействие Эффективное число крыс Число животных сОМЖ, абс /% Средний латентный период, сутки Увеличение продолжитель ности жизни, %

I 1. Контроль, МНМ 24 21/87,5 119,0±7,4

2. МНМ + «Омеганол» 25 13/52* 139,4±8,3* 71,6**

II 1. Контроль, МНМ 25 21/84 158,0±7,6

2.МНМ + свиной жир 22 22/100* 136,2±7,5*

Различия с контрольной группой достоверны: * р<0,05; ** р<0,01.

Таким образом, в условиях проведенного эксперимента ловастатин и «Омеганол» оказывали ингибирующее влияние на канцерогенез молочной

железы, что позволяет говорить о наличии у данных средств отчетливой химиопрофилактической активности. Диета, обогащенная свиным жиром, оказывала коканцерогенное действие, выражавшееся в достоверном увеличении частоты возникновения опухолей при укорочении сроков их выявления и продолжительности жизни животных данной группы по сравнению с животными других опытных групп и группы контроля.

Применение розиглитазона приводило к снижению частоты развития опухолей с 90,9% в контрольной группе до 54,2% (процент ингибирования канцерогенеза был равен 40) (р<0,01). Латентный период возникновения опухолей в группе был увеличен на 29,3% по сравнению с контролем (р<0,01). Индекс Айбела в опытной группе был равен 0,27 против 0,59 в контрольной группе животных. Задержка выхода опухолей, определяемая по данному индексу, составляла 54,2%. Розиглитазон достоверно на 63,2% увеличивал также среднюю продолжительность жизни животных с новообразованиями (р<0,01) (табл. 5). Полученные нами данные позволяют говорить о наличии у розиглитазона ингибирующего влияния на канцерогенез молочной железы, которое проявилось в достоверном снижении частоты возникновения новообразований, удлинении латентного периода их развития, увеличении продолжительности жизни животных в опытной группе по сравнению с контролем.

Таблица 5.

Влияние розиглитазона на возникновение ОМЖ, индуцированных

у крыс МНМ

Группа, воздействие Эффективное число крыс Число животных с ОМЖ, абс/% Средний латентный период, сутки Увеличение продолжительн ости жизни, %

1. Контроль, МНМ 22 20/90,9 154,0±9,0

2. МНМ + розиглитазон 24 13/54,2** 199,2±12,9** 63,2**

Различия с контрольной группой достоверны: ** -р<0,01.

В условиях нашего эксперимента ловастатин снижал уровень общего холестерина в сыворотке крови животных опытной группы относительно контрольной группы на 54% (р<0,001), при этом содержание ХС ЛПВП повышалось на 22% (р<0,05). Препарат со-3 жирных кислот немного уступал ему, снижая концентрацию холестерина на 37% (р<0,01), уровень

триглицеридов при применении ловастатина или со-3 жирных кислот снижался на 36% и 21% соответственно (р<0,01).

Добавление в рацион животных агониста PPAR-y-рецепторов розиглитазона сопровождалось достоверным снижением содержания триглицеридов в крови на 47% (р<0,05) при некотором снижении общего холестерина. Содержание ХС ЛПВП в сыворотке крови достоверно повышалось в 2,0 раза (р<0,001). Факт значительного снижения концентрации триглицеридов представляется достаточно важным, так как согласно данным литературы, содержание триглицеридов косвенно отражает чувствительность тканей к действию инсулина, а рост уровня триглицеридов отмечается при инсулинорезистентности (Chang C.K, 2003). Снижение содержания липидов в группе животных, получавших ловастатин, коррелировало со снижением уровня эстрадиола, концентрация которого в опытной группе была снижена относительно контроля на 40% (р<0,01). Коэффициент корреляции холестерин -эстрадиол был равен 0,72. Уровни ФСГ и ЛГ на 50% превосходили соответствующие значения в контрольной группе животных (р<0,01).

Известно, что уровень эстрогенов может зависеть от характера потребляемых жирных кислот. В условиях нашего эксперимента при применении со-ненасыщенных жирных кислот рыбьего жира и оливкового масла отмечалось снижение уровня эстрадиола на 33% (р<0,01) относительно контроля, в то время как свиной жир стимулировал продукцию данного гормона. Уровень эстрадиола в этой группе крыс превышал показатель в группе интактных животных в 2,8 раза (р<0,001) и был на 37% выше показателей в контрольной группе, получавшей МНМ (р<0,01).

Применение розиглитазона приводило к достоверному снижению уровня эстрадиола на 28% и пролактина на 17% (р<0,05). Эти результаты согласуются с данными литературы, свидетельствующими о способности агонистов PPARy-рецепторов уменьшать секрецию эстрогенов, вырабатываемых в жировой ткани, блокировать эффекты стимуляции эстрогенных рецепторов (Rubin G.L., 2000; Suzuki Т., 2006). Исходя из полученных данных, можно сделать вывод о том, что розиглитазон оказывает химиопрофилактическое действие не только путем устранения инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, как факторов риска развития гормонозависимых опухолей, но и путем нормализации липидного обмена и баланса половых гормонов.

Нормализация гормонально-метаболического статуса при применении указанных средств сопровождалась отчетливым защитным влиянием на процессы ПОЛ-АОЗ в динамике экспериментального канцерогенеза.

Так, в группе животных, получавших ловастатин, на 2-ой неделе канцерогенеза наблюдалось повышение содержания СОД в эритроцитах в 2,3 раза (р<0,001) и каталазы в 1,8 раз (р<0,05) по сравнению с животными контрольной группы. Это сопровождалось снижением в 1,2 раза содержания МДА по сравнению с контролем. 6-ая неделя канцерогенеза характеризовалась дальнейшим снижением уровня МДА в 1,6 раз по сравнению с контролем (р<0,01). Активность СОД у животных опытной группы превышала показатели в группе контроля в 2,0 раза, активность каталазы - в 2,3 раза (р<0,01). К концу эксперимента уровень каталазы в опытной группе оставался повышенным относительно контроля в 1,5 раза (р<0,01), показатель СОД был в 1,6 раз выше, чем в контроле (р<0,05). Уровень МДА увеличился в 1,4 раза относительно предыдущего срока исследования, оставаясь при этом в 1,4 раза ниже контрольного значения (р<0,01).

Значимая антирадикальная активность в условиях нашего эксперимента была выявлена для со-ненасыщенных жирных кислот. На 2-ой неделе опыта показатели МДА в опытной группе были ниже, чем в контрольной группе животных, в 1,7 раз (р<0,01); на 6-неделе наблюдалось дальнейшее снижение данного параметра до 2,5 раз (р<0,01) и к концу эксперимента уровень основного конечного продукта ПОЛ был в 1,9 раз ниже уровня контрольной группы (р<0,01). На начальных сроках исследования в группе, получавшей «Омеганол», активность СОД была выше контрольного значения в 2,0 раза (р<0,01), к концу опыта активность фермента увеличилась до 2,7 раза (р<0,001). Активность каталазы достоверно повышалась, начиная с 6-й недели исследования, и к концу эксперимента была в 2,5 раза выше значения в контрольной группе (р<0,01).

Применение розиглитазона приводило к повышению активности каталазы в 1,7 раз (р<0,05), начиная с 6-й недели исследования. К концу эксперимента активность фермента повышалась в 1,9 раза относительно контроля (р<0,05). При этом содержание МДА было на 20% ниже значения, полученного в контрольной группе животных (р<0,01). Значимого изменения активности СОД в динамике эксперимента выявлено не было.

При изучении иммуномодулирующей активности соединений, нормализующих жировой обмен, нами получены данные об отсутствии у ловастатина и розиглитазона значимого влияния на исследованные параметры иммунного статуса и естественной резистентности. Препарат ©-ненасыщенных жирных кислот проявил определенную иммуномодулирующую активность в отношении системы нейтрофильных гранулоцитов. Показано повышение

процента активно фагоцитирующих нейтрофилов до 58,2±2,04 против 47,7±3,08 у животных, получавших только канцероген (р<0,05). Более высоким было также фагоцитарное число (4,7±0,21 против 2,4±0,05 в группе, получавшей канцероген (р<0,01)). При проведении НСТ-теста выявлено, что добавление в рацион питания «Омеганола» предотвращало значимое снижение СЦИ как в спонтанном, так и в стимулированном НСТ-тесте (р<0,05).

Изучение влияния мелоксикама и каптоприла, как средств, регулирующих процессы клеточной пролиферации и проницаемость сосудов, на возникновение опухолей молочной железы, индуцированных IV-метил-1Ч-нитрозомочевиной у крыс.

При изучении химиопрофилактической активности избирательного ингибитора ЦОГ-2 мелоксикама показано, что в группе, получавшей исследуемый препарат, частота возникновения опухолей была достоверно ниже контрольного показателя и составила 47,8% (р<0,001), латентный период развития опухолей увеличивался на 31% (р<0,01). Индекс Айбела при применении мелоксикама был на 40,7% ниже, чем в контрольной группе животных (р<0,001). В условиях данного эксперимента нами было выявлено достоверное снижение темпов роста опухолей молочной железы в группе животных, получавших мелоксикам: средний размер опухолей в данной группе через два месяца после выявления был равен 4,54±1,02 см3, тогда как в контрольной группе - 12,0±3,06 см3. Процент торможения роста опухолей составил 62,2 (р<0,05).

Таблица 6.

Влияние мелоксикама на возникновение опухолей молочной железы, индуцированных у крыс МНМ

Группа, воздействие Эффективное число крыс Число животных сОМЖ, абсЛ/о Средний латентный период, сутки Увеличение продолжительн ости жизни, %

1. Контроль, МНМ 22 20/90,9 154,0±9,0

2. МНМ + мелоксикам 23 11/47,8*** 201,7±11,6** 36,2**

Различия с контрольной группой достоверны: ** р<0,01;*** р<0,001.

При изучении возможных механизмов химиопрофилактического действия мелоксикама нами получены следующие данные.

Добавление мелоксикама приводило к статистически достоверному снижению концентрации эстрадиола на 34% (р<0,05) по сравнению с контролем. Уровень ЛГ в группе был повышен на 26,6%.

В группе, получавшей в качестве модификатора канцерогенеза мелоксикам, была выявлена также достоверная гипотриглицеридемическая активность и некоторое гипохолестеринемическое действие: уровень триглицеридов был снижен на 30% (р<0,05), концентрация общего холестерина 13% по сравнению с показателями в группе контроля. Корригирующее действие на нарушения липидного обмена при применении мелоксикама коррелировало со статистически значимым нормализующим влиянием на баланс в системе антиоксидантный статус - процессы ПОЛ.

Мелоксикам наиболее эффективно, по сравнению с другими исследуемыми средствами, снижал содержание МДА на всех этапах исследования. При этом, уже к концу 2-ой недели химического канцерогенеза в группе животных, получавших мелоксикам, отмечалось достоверное увеличение содержания СОД в 2,7 раза, каталазы в 2,0 раза по сравнению с контрольной группой крыс (р<0,001). Эта тенденция сохранялась и на 6-ой неделе эксперимента. На Зб-ой неделе канцерогенеза отмечалось некоторое снижение уровня СОД (на 20%), при значительном снижении активности каталазы (в 2,0 раза) по сравнению с 6-ой неделей. Однако и на данном этапе СОД в 2,1 раза, каталаза в 2,0 раза превосходили по активности соответствующие показатели в крови контрольных животных (р<0,01). Достаточно важным представляется факт достижения максимальных значений показателей антиоксидантной защиты на начальных этапах канцерогенеза, так как именно на этих этапах антиоксиданты действуют как антимутагены и антипромоторы, препятствуя злокачественной трансформации клеток. С данным эффектом может быть связано достоверное (р<0,01) удлинение латентного периода развития опухолей в группе животных, получавших мелоксикам.

При изучении иммуномодулирующей активности мелоксикама нами получены следующие данные. Снижение показателей спонтанной и индуцированной ФГА или КонА бластгрансформации отмечалось значительно в более поздние сроки, при отчетливой опухолевой прогрессии. Спонтанная трансформация лимфоцитов составила на 28-й неделе эксперимента 3,5±0,03% (р<0,05), что было в 1,3 раза ниже, чем у интактных животных, но в 1,7 раза выше, чем у животных контрольной группы. При действии ФГА данный показатель составил на 28-й неделе 8,3±1,1%, против 12,6±0,72% в группе

интактных животных (р<0,05), при действии КонА - 6,4±0,50% (р>0,05) против 7,98±0,68%. Коэффициент ФГА/КонА, позволяющий оценить дифференцировку Т-клеток, составил к 28-й неделе 1,3±0,08 против 1,6±0,1 у животных контрольной группы (р<0,05). Бластгрансформация В-лимфоцитов, стимулированная ЛПС, составила к концу исследования 8,4±1,1%, что было несколько выше показателя в контрольной группе (7,6±1,2%) (р>0,05). Число натуральных киллеров на 28-й неделе исследования в группе, получавшей мелоксикам, значимо не отличалось от показателя в интактной группе.

Нами получены данные об отсутствии значимого защитного влияния мелоксикама в отношении функциональной активности НГ. Влияние на апоптоз лимфоцитов периферической крови проявлялось значимым, по сравнению с контрольной группой, повышением активационного апоптотического потенциала Т-лимфоцитов: ААИ11аи, составил на 28-й неделе 17,2±1,1% против 15,7±1,3% (р<0,05). Исходя из полученных данных, можно сделать вывод о том, что мелоксикам обладает иммуномодулирующей активностью, прежде всего, в отношении клеточного иммунитета, что может играть определенную роль в реализации его химиопрофилактического действия.

При изучении химиопрофилактической активности ингибитора АПФ каптоприла получены следующие данные (табл. 7).

Каптоприл не оказывал ингибирующего действия на возникновение индуцированных МНМ опухолей молочной железы: частота возникновения новообразований и средний латентный период их развития достоверно не отличались от контрольных значений. В то же время препарат достоверно замедлял темпы роста развившихся опухолей (табл. 8) и увеличивал продолжительность жизни животных опытной группы по сравнению с контролем. Средняя продолжительность жизни животных с ОМЖ в данной группе составила 50,0±3,5суток против 32,0±2,4 суток в контрольной группе (р<0,001).

Значительное снижение темпов роста опухолей при действии каптоприла обусловлено, по-видимому, антиангиогенными свойствами препарата, связанными с ингибированием образования ангиотензина II, угнетением рецепторов металлопротеиназ, ингибированием фактора роста эндотелия сосудов (Уо1ре110.V., 1996; Уоб!!^ Н.,2002; КоЬ Ш.Р., 2005).

Таблица 7.

Влияние каптоприла на возникновение ОМЖ, индуцированных у крыс МНМ

Показатель

Эффект Число % Средний Средняя Увеличен

Группа ивное животных ингиб латентн. прод-ть ие прод-ти

число с ОМЖ, ирова период, жизни жизни

животн абс/% ния сутки живот.с опыт.

ых опухолями, сутки живот.,%

МНМ 24 21 87,5% - 119,0±7,4 32,0± 2,4 -

МНМ+ 19 14 15 124,0±8,9 50,0±3,5*** 56,2

каптоприл 73,7%

Различия с контрольной группой достоверны: *- р<0,05; **- р<0,005; ***- р<0,001.

Таблица 8.

Оценка противоопухолевой активности каптоприла на основании определения процента торможения (Т/%), индекса эффективности (ИЭ) и коэффициента активности (Ка)

Группа, воздействие Показатель Недели после выявления опухоли

2 4 8

МНМ + Т,% 48,7 53,7 31,8

каптоприл ИЭ, у.е. 1,9 2,1 1,5

Ка, у.е. 0,5 0,5 0,3

Значимой следует признать выявленную нами способность каптоприла достоверно на 42,5% (р<0,05) понижать содержание триглицеридов в сыворотке крови. Нормализация липидного состава крови при действии препарата может быть обусловлено снижением продукции ангиотензина II, так как имеется прямая и значимая корреляция между повышенным уровнем холестерина и триглицеридов и активностью АПФ (Альтшулер Б.Ю., 2005).

Каптоприл проявлял также определенную антиоксидантную активность, которая выражалась в повышении активности СОД и каталазы относительно соответствующих показателей в контроле в 1,4 раза (р<0,05) и понижению содержания МДА в 1,2 раза относительно контроля (р<0,05). Достоверного иммуномодулирующего действия в условиях проведенного эксперимента выявлено не было.

□ Эстрадиол вПропапи! ОФСГ ПЛТ

1-контроль (МНМ); 2-МНМ+тамоксифен; 3-МНМ+летрозол; 4-МНМ+ловастатин; 5-МНМ+мелоксикам; 6-МНМ+розиглитазон; 7-МНМ+каптоприл, 8-МНМ+м-З ненасыщенные жирные кислоты;9- МНМ+свиной жир Различия с контрольной группой достоверны: * р<0,05; ** р<0,01.

Рис. 1. Влияние соединений синтетического происхождения на концентрацию эстрадиола, пролактина и гонадотропных гормонов гипофиза в сыворотке крови крыс при экспериментальном канцерогенезе молочной железы.

В ОХС 0 тг о хс лгвп

1-контроль (МНМ); 2-МНМ+гамоксифен; 3-МНМ+летрозол; 4-МНМ+ловастатин; 5-МНМ+мелоксикам;6-МНМ+розиглитазон;7-МНМ+каптоприл;8-МНМ+со-3 ненасыщенные жирные кислоты; 9- МНМ+свиной жир. Различия с контрольной группой достоверны: * р<0,05; ** р<0,01.

Рис. 2. Влияние соединений синтетического происхождения на показатели липидного обмена в сыворотке крови крыс при экспериментальном канцерогенезе молочной железы (%).

2 неделя

1 2 3 4 5 6

поазаши IКШ ЛОЗ

■ СОД □ Кгаша

.сод

□ Ьпшл

6 неделя

1 2 3 4 5 6

всяазлгели ПОП-ДОЗ

30-36 неделя

12 3 4 5 6

нпшепИКШОЗ

1-интактный контроль; 2-контроль (МИМ); 3-МНМ+мелоксикам; 4-МНМ+ловастатин; 5-МНМ+каптоприл; 6-МНМ+розиглитазои.

Различия с контрольной группой достоверны: * р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001.

Рис. 3. Влияние ряда синтетических соединений на показатели ПОЛ-АОЗ.

Химиопрофилактическая активность соединений растительного происхождения и микронутриентов

Результаты исследований химиопрофилактической активности соединений полифенольной структуры ресвератрола, куркумина и соевого протеина приведены в таблице 9.

Добавление в рацион животных ресвератрола и куркумина приводило к достоверному снижению частоты возникновения новообразований молочной железы с 90,9 % в контрольной группе до 40% (р<0,001) в группе, получавшей куркумин, и 47,7% в группе, получавшей ресвератрол (р<0,01). У крыс, получавших диету, обогащенную соевым протеином, частота возникновения опухолей молочной железы была снижена с 84% в контрольной группе до 43,4% в опытной (р<0,01). Средний латентный период развития опухолей при применении ресвератрола был увеличен по сравнению с контролем на 28% (р<0,01), при применении куркумина на 26% и при добавлении в корм соевого протеина на 12,5% (р<0,05). Индекс Айбела в группах, получавших куркумин и ресератрол, был снижен до 33,9% (р<0,001) и 40,7% (р<0,01) соответственно относительно контроля (0,59). В группе, получавшей соевый протеин, сроки выхода гистологически верифицированных опухолей отставали от контрольных значений на 45,3% (р<0,01). Отмечено достоверное увеличение продолжительности жизни животных и торможение роста развившихся новообразований в опытных группах по сравнению с контролем.

Таблица 9.

Влияние куркумина, ресвератрола и соевого протеина на возникновение опухолей молочной железы, индуцированных у крыс МНМ

» п 3 о з, Ё и р! и 1 Группа, воздействие Эффективное число крыс Число животных сОМЖ, абс/% Средний латентный период, сутки Увеличение продолжитель иости жизни, %

I 1. Контроль, МНМ 22 20/90,9 154,0±9,0

2. МНМ + куркумин 20 8/40*** 194,2±15,7* 51,2**

3. МНМ + ресвератрол 19 9/47,7** 19б,8±12,7** 49**

II 1. Контроль, МНМ 25 21/84 158,0±7,6

2. МНМ + соевый протеин 23 10/43,4** 177,8±10,6* 68***

Различия с контрольной группой достоверны: * р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001.

В таблице 10 приводятся результаты исследований антиканцерогенной активности порошка брокколи.

Процент ингибирования канцерогенеза при применении порошка брокколи составил 41 (р<0,05), средний латентный период развития опухолей был увеличен на 30%, по сравнению с соответствующим показателем в контрольной группе (р<0,01), индекс Айбела также был значительно ниже (0,26), чем в контроле (0,59) (р<0,01). Выявлено достоверное увеличение продолжительности жизни животных-опухоленосителей (на 92,4%) и снижение темпов роста новообразований в опытной группе по сравнению с группой контроля.

Таблица 10.

Влияние порошка брокколи на возникновение опухолей молочной железы, индуцированных у крыс МИМ

Группа, воздействие Эффективное число крыс Число животных с ОМЖ, абс/% Средний латентный период, сутки Увеличение продолжительн ости жизни, %

1. Контроль, МНМ 22 20/90,9 154,0±9,0

2. МНМ + брокколи 19 10/52,6* 200,2±15,2** 92,4***

Различия с контрольной группой достоверны: * р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001.

При исследовании химиопрофилактической активности лимонена процент ингибирования канцерогенеза составил 36,8, средний латентный период возникновения опухолей был увеличен на 24,7% по сравнению с контролем (р<0,05). Задержка выхода опухолей по индексу Айбела составила 50,7% (0,37 против 0,73 в контроле) (р<0,05). Средняя продолжительность жизни животных с ОМЖ в контрольной группе достоверно уступала аналогичным показателям в опытной группе (табл. 11). При применении лимонена были также достоверно снижены темпы роста опухолей. Через два месяца после регистрации средний размер опухолей в контрольной группе был равен 14,8±0,6 см3, в опытной группе - 6,8±0,3 см3 (р<0,001).

Таблица И.

Влияние лимонена на возникновение опухолей молочной железы, индуцированных у крыс МНМ

Группа, воздействие Эффективное число крыс Число животных сОМЖ, абс /% Средний латентный период, сутки Увеличение продолжительн ости жизни, %

1. Контроль, МНМ 24 21/87,5 119,0±7,4

2. МНМ + лимонен 18 10/55,6* 148,4±11,1* 40*

Различия с контрольной группой достоверны: * р<0,05.

Результаты эксперимента по изучению влияния комбинированного применения микронутриентов на возникновение новообразований молочной железы, индуцированных у крыс МНМ, представлены в таблице 12.

Противоопухолевое действие комплексного витаминного препарата «Каскатол» выражалось в снижении частоты возникновения опухолей на 36% (р<0,05). Показано, что «Каскатол» увеличивал среднюю продолжительности жизни животных с опухолями на 36,4% (р<0,05), а также тормозил рост возникших новообразований. Коэффициент ингибирования роста возникших опухолей через два месяца после выявления составлял 38,1%. Применение комплекса витамин Е-8е-метионин выражалось в достоверном снижении частоты возникновения опухолей у животных опытной группы на 36,8% по сравнению с животными контрольной группы при увеличении латентного периода их развития на 26% (р<0,05). Задержка выхода опухолей в данной группе, определяемая по индексу Айбела, составила 49,3% (р<0,01). В опытной группе отмечалось торможение роста возникших опухолей на 46,3% относительно размеров новообразований в контроле при увеличении средней продолжительности жизни животных с опухолями на 62,1%(р<0,01).

Значимая антиканцерогенная активность при комплексном применении микронутриентов обусловлена синергизмом действия входящих в них компонентов: бета-каротина, витаминов С, Е, селена, способных восстанавливать баланс половых гормонов, стимулировать иммунные реакции и антиоксидантную активность. Следует особо отметить, что противоопухолевая активность комплекса витамин Е-8е-метионин в значительной степени определяется действием донатора метальных групп метионина, повышающего устойчивость клетки к опухолевой трансформации (Лихтенштейн А. В., 2001).

Таблица 12.

Влияние «Каскатола» и комбинированного применения витамина Е, селена н метионина на возникновение ОМЖ, индуцированных у крыс МНМ

Серия 1 опытов Группа, воздействие Эффективное число крыс Число животных с ОМЖ, абс /% Средний латентный период, сутки Увеличение продолжитель мости жизни, %

I 1. Контроль, МНМ 25 23/92 164,2±8,7

2. МНМ + «Каскатол» 22 13/59* 171,2±9,8 36,4*

II 1. Контроль, МНМ 24 21/87,5 119,0±7,4

2. МНМ + витамин Е-8е-метионин 20 11/55* 149,5±11,0* 62,1**

Различия с контрольной группой достоверны: * р<0,05; ** р<0,01.

Изучение возможных механизмов химиопрофилактической активности соединений растительного происхождения и микронутриентов выявило следующие закономерности.

Применение ресвератрола, куркумина и соевого протеина приводило к достоверному снижению уровня эстрадиола на 36,4%, 35% и 30% соответственно по сравнению с контролем (р<0,01). Тенденция к снижению уровня эстрадиола относительно контроля отмечена при применении лимонена (на 27%) и порошка брокколи (на 22%) При применении порошка брокколи выявлено также достоверное повышение концентрации ЛГ (р<0,05) (рис. 4).

При изучении влияния исследуемых соединений на показатели липидного обмена достоверная гиполипидемическая активность отмечалась у полифенолов и монотерпенов. Ресвератрол снижал уровень общего холестерина на 34% (р<0,01), куркумин на 29% (р<0,05); уровень триглицеридов в данных группах снижался на 44%, 26%, содержание ЛПВП повышалось на 56% и 66% соответственно (р<0,01). Применение лимонена также достоверно снижало концентрацию общего холестерина на 27% (р<0,01), триглицеридов на 15% (р<0,05) по сравнению с контролем. В то же время, применение в качестве пищевой добавки порошка брокколи не приводило к каким-либо достоверным изменениям биохимических показателей.

В условиях нашего эксперимента выявлена определенная гиполипидемическая активность комплексных соединений микронутриентов.

Применение «Каскатола» способствовало статистически значимому торможению гиперхолестеринемии на 27,3% и снижению уровня триглицеридов на 38,5% (р<0,05). При использовании комплекса витамин Е-Бе-метионин уровень холестерина снижался относительно животных контрольной группы на 20% (р<0,05), триглицеридов на 10%.

Наиболее выраженная антиоксидантная активность из соединений растительного происхождения и микронутриентов в условиях нашего эксперимента выявлена для соединений полифенольной природы и порошка брокколи (рис.6).

В эксперименте, проведенном на 2-й неделе канцерогенеза, когда в контрольной группе животных отмечалась значительная активация свободнорадикальных процессов, в группе, получавшей ресвератрол, уровень МДА был снижен в 2,0 раза; в группе, получавшей куркумин - в 1,6 раза; при применении порошка брокколи - в 2,3 раза (р<0,01) относительно данного показателя в контрольной группе. Уровень каталазы был повышен в группах, получавших ресвератрол, куркумин и брокколи в 1,9, 1,7 и 1,6 раза (р<0,001) относительно контроля соответственно. Уровень СОД был повышен от 3,4 раза в группе, получавшей ресвератрол (р<0,001). Применение исследуемых соединений на 6-й неделе эксперимента сопровождалось дальнейшим снижением уровня МДА и ростом активности каталазы и СОД. У животных, получавших в качестве пищевой добавки полифенольные соединения, уровень МДА был снижен в 2,0 раза; в группе, получавшей порошок брокколи в 2,4 раза по сравнению с контрольной группой животных (р<0,001). В этот период во всех опытных группах отмечалась максимальная активность антиоксидантных ферментов. Так, в группе животных, получавших ресвератрол, соевый протеин, куркумин уровень СОД был повышен в 3,2 2,8 и 2,7 раз относительно контроля (р<0,001) соответственно. У животных, получавших ресвератрол, куркумин и брокколи, уровень каталазы был повышен в 3,3, 2,9 и 3,0 раза относительно контроля (р<0,001) соответственно. Высокая антирадикальная активность изучаемых соединений сохранялась и к концу эксперимента: уровень каталазы сохранялся повышенным в 3,0-3,5 раза, уровень СОД в 2,2-3,0 раза относительно контроля (р<0,001).

В проведенном исследовании в группе, получавшей в качестве пищевой добавки лимонен, был снижен уровень окислительных процессов, свидетельством чего являлся статистически более низкий по сравнению с контролем уровень МДА на всех этапах исследования (на 26, 46 и 34% соответственно) (р<0,01). Применение диеты, обогащенной лимоненом,

стимулировало активность ферментов антиоксидантной защиты, начиная со 2-й недели исследования: активность супероксиддисмутазы на протяжении всего периода наблюдения превосходила показатели в контрольной группе в 2,3 раза; активность каталазы повышалась от 1,3 раз в начале эксперимента до 2,9 раз в конце (р<0,01). Такое значительное повышение активности каталазы, возможно, происходило не за счет усиления ее синтеза, а в результате предупреждения ее ингибирования МДА, количество которого достоверно снижалось на фоне применения экспериментального средства.

Известно, что на самых начальных этапах канцерогенеза фактором защиты клеточного генома от повреждающего действия продуктов ПОЛ являются природные соединения токоферолов, селен, витамин С, флавоноиды, каротиноиды и другие вещества, являющиеся неферментативными компонентами антиоксидантной защиты организма и «ловушкой» свободных радикалов.

В условиях нашего эксперимента было изучено влияние витаминного комплекса «Каскатол» и комбинированного применения токоферола с селеном и метионином на процессы ПОЛ-АОЗ, так как именно эта активность, по мнению ряда авторов, лежит в основе химиопрофилактического действия исследуемых соединений. Полученные данные представлены на рисунке 6 .

Снижение содержания МДА в опытных группах по сравнению с группой контроля наблюдалось, начиная со 2-й недели исследования и до конца эксперимента. На 2-й неделе его уровень в группе, получавшей комбинацию витамина Е с селеном и метионином, был снижен по сравнению с контрольной группой в 1,4 раза, в группе, получавшей «Каскатол» - 1,2 раза (р<0,01). В то же время активность каталазы в группе, получавшей витамин Е и селен, превышала соответствующий показатель в контрольной группе на 30%, активность СОД - на 15% (р<0,05). В группе, получавшей «Каскатол», уровень обоих ферментов был достоверно снижен относительно соответствующего показателя в интактной группе и соответствовал значению в контрольной группе, получавшей МНМ.

На 6-ой неделе эксперимента наблюдалось снижение содержания МДА в 2,2 раза в группе, получавшей комбинацию витамина Е с селеном и метионином, ив 1,7 раз в группе, получавшей «Каскатол» (р<0,01). Активность каталазы в группе, получавшей комбинацию витамина Е с селеном, и в группе, получавшей «Каскатол», превосходила уровень в контрольной группе в 1,3 и 1,2 раза соответственно (р<0,05). Уровень СОД в группе, получавшей витамин Е и селен, оставался прежним. В группе, получавшей «Каскатол», отмечалось

повышение значения СОД на 20% по сравнению с предыдущим показателем, что соответствовало показателю СОД в контрольной группе.

К концу эксперимента в группе, получавшей «Каскатол», уровень МДА был максимально снижен относительно контрольной группы (в 2,4 раза), в группе, получавшей витамин Е с селеном и метионином - в 1,7 раз (р<0,01), что можно объяснить существенной активацией неферментативного звена антиоксидантной защиты.

Важным свойством потенциального химиопрофилактического средства является способность восстанавливать сниженный по тем или причинам уровень иммунного ответа. Исследование иммуномодулирующей активности ресвератрола выявило значимое его влияние на пролиферативный ответ Т-лимфоцитов (табл. 13). Ресвератрол препятствовал снижению спонтанной и стимулированной митогенами пролиферации Т-лимфоцитов в условиях канцерогенного воздействия. Спонтанная трансформация лимфоцитов составила на 28-й неделе эксперимента 3,4±0,1%, что было в 1,6 раза выше, чем в контроле (р<0,05). При действии ФГА данный показатель составил к концу эксперимента 8,9±1,2% (р<0,05), при действии КонА 7,2±1,1% против 4,4±0,80% в контрольной группе животных (р<0,01). Изучение возможностей использования микронутриентов с целью коррекции вторичной иммунной недостаточности в динамике канцерогенеза показало, что добавление в рацион животных, получавших МНМ, «Каскатола» или комбинации витамина Е с селеном и метионином оказывало выраженное иммуномодулирующее действие, сохраняя пролиферативный потенциал Т- и В-лимфоцитов, содержание натуральных киллеров и функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов и предотвращая развитие иммунодепрессии.

Механизм иммуномодулирующего действия микронутриентов до конца не изучен, хотя весьма аргументированным является предположение о том, что в его основе лежат антиоксидантные свойства, препятствующие иммунотоксическому действию продуктов ПОЛ (Лебедев В.В., 2002; ВепсИсИ А., 1990,1991).

□ Эсарвдиал ■ Прапмт»! аФСГ ПЯ~ т

1-контроль (МНМ); 2-МНМ+ресверахрол; 3-МНМ+куркумин; 4-МНМ+соевый протеин; 5-МНМ+лимонен; 6-МНМ+брокколи; 7-МНМ+.«Каскатол»; 8-МНМ+вит.Е-8е-метионин. Различия с котрольной группой достоверны: * р<0,05; ** р<0,01.

Рис. 4. Влияние соединений растительного происхождения и микронутриентов на концентрацию эстрадиола, пролактина и гонадотропных гормонов гипофиза в сыворотке крови крыс при экспериментальном канцерогенезе молочной железы (%)

вохс ■ тг

□ хсгпвп

1-контроль (МНМ); 2-МНМ+ресвератрол; 3-МНМ+куркумин; 4-МНМ+соевый протеин; 5-МНМ+лимонен; 6-М]-1М+брокколи; 7-МНМ+«Каскатол»; 8-МНМ+вит. Е-8е-метионин. Различия с контрольной группой достоверны: * р<0,05; ** р<0,01.

Рис. 5. Влияние соединений растительного происхождения и микронутриентов на показатели липидного обмена в сыворотке крови крыс при экспериментальном канцерогенезе молочной железы (%).

2 неделя

3 4 5 6/8 мовазатет ПОЛ-ДОЗ

6 неделя

3 4 5 6 7 ■осззэгет ПОП-ДОЗ

30-36 неделя

4 5 6 7 8 9

■оаззагелн ПОПтАОЗ

1-интактный контроль; 2-контроль (МНМ); 3-МНМ+ лимонен; 4-МНМ+вит. Е+селен+метионин; 5- МНМ+брокколи; 6-МНМ+соевый протеин; 7-МНМ + куркумин; 8-МНМ+ ресвератрол; 9-МНМ+«Каскатол».

Различия с контрольной группой достоверны: * р<0,05; ** р<0,01;*** р<0,001. Рис. 6. Влияние соединений растительного происхождения и микронутриентов на показатели ПОЛ-АОЗ.

Таблица 12.

Показатели клеточного звена иммунитета крыс на модели канцерогенеза молочной железы, ндуцнрованного

МНМ, через 28 недель от начала эксперимента

Иммунологические показатели Группы животных

I II III IV V

Спонтанная трансформация, % 4,7±0,49 2,1±0,04* 4,6±0,25* 3,8±0,76* 3,9±0,98*

ФГА, % 12.6±0,72 4,9±1,67* 12,8±0,47 12,0±1,09 12,3±1,01"

ИС ФГА / Спонтанная трансформация 2,68±0,22 2,3±0,12 2,78±0,15 3,2±0,20 3,2±0,14

КонА, % 7,98±0,68 4,4±0,80* 8,3±0,79# 8,5±0,68 8,2±0,87#

ИС Кон А/ Спонтанная трансформация 1,69±0,12 2,1±0,22 1,8±0,21* 1,77±0,12* 2,1±0,18**

ФГА/Кон А 1,59±0,09 1,1±0,08* 1,54±0,10* 1,81±0,11# 1,5±0,06#

ЛПС, % 10,0±0,84 7,6±1,2* 12,1±1,0 11,2±0,90 10,6±0,97

ИС ЛПС / Спонтанная трансформация 2,12±0,06 3,61±0,11* 2,63±0,18 2,94±0,09 2,7±0,12

БГЛ, % 4,62±0,38 1,9±0,21* 4,21 ±0,26* 3,9±0,23# 4,05±0,18#

Различия между группами достоверны, р<0,05. * - достоверность различий по отношению к интакгному контролю; # -достоверность различий по отношению к группе животных, получавших МНМ. I группа - интактные животные (контроль); II группа - животные, получавшие МНМ; III группа - МНМ + ресвератрол; IV группа - МНМ + брокколи; V группа - МНМ + витаминный комплекс «Каскатол».

При сравнении химиопрофилактической активности изученных соединений максимальная и при этом практически одинаковая антиканцерогенная активность выявлена для средств с антиэстрогенной активностью тамоксифена и летрозола. При этом, с учетом преимуществ летрозола, таких как ингибирова-ние канцерогенеза не только на стадии промоции/прогрессии, но и на стадии инициации, отсутствие побочных эффектов, обусловленных проэстрогенными свойствами тамоксифена, в том числе канцерогенной активности, данный препарат можно рассматривать как перспективное средство вторичной профилактики рака молочной железы в группах риска.

Достаточно высокую антиканцерогенную активность на данной экспериментальной модели рака молочной железы проявили также ловастатин, мело-ксикам, куркумин, ресвератрол (рис.7, 8). Исходя из результатов собственных исследований, можно считать, что химиопрофилактическое действие ловаста-тина реализуется вследствие антиэстрогенной и антиоксидантной активности, прямо коррелирующей с его основным гиполипидемическим действием. Наши данные о химиопрофилактической активности ловастатина подтверждаются результатами, полученными в исследованиях in vitro, об ингибирующем действии статинов в отношении пренилирования Ras-онкогенов. Это способствует ингибированию процессов клеточной пролиферации и злокачественной трансформации, неоангиогенеза, а также стимуляции апоптоза в опухолевой ткани (Siawinska А., 2008).

Основу антиканцерогенной активности мелоксикама составляет, по современным представлениям, подавление продукции простагландинов, тромбоксана, индуцирующих процессы ангиогенеза в опухолевой ткани. Согласно полученным нами данным важную роль может играть антиоксидантная активность. Показано также антиэстрогенное действие препарата, что подтверждает имеющиеся данные о снижении при действии ингибиторов ЦОГ-2 активности ароматазы, способствующей повышению ауто-и паракринного синтеза эстрогенов (Diaz-Cruz E.S., 2006; Wang D., 2006).

Что касается соединений природного происхождения, то наиболее высокая химиопрофилактическая активность показана для полифенолов. Это можно объяснить их высокой антиоксидантной и значимой иммуномодулирующей активностью. Учитывая тот факт, что несостоятельность антиоксидантной и иммунной защиты являются важнейшими факторами, способствующими инициации цепи событий, приводящих к злокачественной трансформации (Якубовская Р.И., 2000), данные соединения следует считать перспективными для химиопрофилакгики злокачественных новообразований

как у женщин групп риска, так и в общей популяции женщин.

Определенная антиканцерогенная активность ю-ненасыщенных жирных кислот, микронутриентов с антиоксидантной активностью в сочетании с высокой безопасностью при длительном применении позволяют рекомендовать их дальнейшее клиническое изучение в качестве «универсальных» средств химиопрофилактики злокачественных новообразований.

тамоксифен летрозол ловастатин мелоксикам омеганол роэиглитаэон калтслрил

Рис.7. Сравнительная оценка антиканцерогенной активности синтетических соединений.

соевый еинирестрол брокколи лимонен аит Е + протеин селен +

метионин

Рис 8. Сравнительная оценка антиканцерогенной активности соединений растительного происхождения и микронутриентов.

ВЫВОДЫ

1. Впервые на модели рака молочной железы, индуцированного у крыс И-метил-Ы-нитрозомочевиной, установлен комплекс взаимосвязанных нарушений гормонально-метаболического и иммунного статуса, системы ПОЛ-АОЗ в динамике экспериментального канцерогенеза молочной железы, включающий повышение содержания в крови эстрадиола и пролактина, снижение содержания ФСГ и ЛГ, повышение уровня триглицеридов, ОХС, ХС ЛПНП и ЛПОНП, развитие вторичного иммунодефицита, усиление процессов ПОЛ при снижении активности ферментов антиоксидантной защиты.

2. Впервые экспериментально обоснована система отбора потенциальных средств химиопрофилакгики рака молочной железы, которая включает исследование антиканцерогенной активности на модели канцерогенеза молочной железы, индуцированного И-метил-М-нитрозомочевиной, и изучение возможных механизмов химиопрофилактического действия исследуемых средств по их влиянию на нарушенные параметры гормонально-метаболического статуса процессов ПОЛ-АОЗ и иммунной защиты.

3. Установлено, что летрозол оказывает ингибирующее влияние на канцерогенез молочной железы, которое проявляется в снижении частоты (процент ингибирования канцерогенеза 59,8), темпов роста новообразований, удлинении латентного периода их развития. Высокая антиканцерогенная активность летрозола, обусловленная ингибированием канцерогенеза на стадии инициации, определяет его преимущество в качестве средства химиопрофилакгики рака молочной железы перед первым зарегистрированным по данному показанию средством тамоксифеном — ингибитором стадий промоции и прогрессии.

4. Показано, что средства, регулирующие жировой обмен, ловастатин и «Омеганол», оказывают хиимопрофилактическое действие на модели рака молочной железы, которое проявляется достоверным снижением частоты возникновения злокачественных новообразований (коэффициент ингибирования канцерогенеза 49,4% для ловастатина и 40% для омеганола).

5. Впервые установлено, что агоиист РРАК-у-рецепторов розиглитазон проявляет химиопрофилактическую активность в отношении индуцированных опухолей молочной железы, которая выражается в достоверном снижении частоты возникновения новообразований (процент ингибирования 40) и удлинении на 29,3% латентного периода их развития.

6. Показано, что селективный ингибитор ЦОГ-2 мелоксикам оказывает выраженное химиопрофилактическое действие на модели индуцированного М-метил-1Ч-нитрозомочевиной рака молочной железы, которое проявляется ингибированием канцерогенеза на 46,7% при удлинении латентного периода возникновения опухолей молочной железы на 31% и торможении темпов развившихся новообразований.

7. Впервые в эксперименте установлена антиканцерогенная активность каптоприла, которая проявляется на стадии прогрессии канцерогенеза молочной железы

достоверным снижением темпов роста развившихся новообразований и увеличением продолжительности жизни животных-опухоленосителей.

8. Соединение полифенолыюй природы куркумин оказывает наиболее выраженное среди изученных средств растительного происхождения и микронутриентов химиопрофилактическое действие, которое проявляется в достоверном снижении частоты возникновения опухолей (процент ингибирования канцерогенеза 55,6), увеличении сроков развития гистологически верифицированных новообразований на 26%.

9. Комплексная оценка влияния исследуемых препаратов на разные звенья патогенеза индуцированных опухолей молочной железы с изучением в динамике нарушений гормонально-метаболического и иммунного статуса позволила определить наиболее перспективные для дальнейшей разработки подходы к химиопрофилактике рака молочной железы и, возможно, других гормонозависимых новообразований. Выбор конкретного химиопрофилактического средства в «группах риска» определяется доминирующим механизмом антиканцерогенного действия.

10. Результаты исследований позволяют рекомендовать дальнейшее доклиническое изучение летрозола, ловастатина, мелоксикама, розиглитазона с целью применения в качестве средств вторичной профилактики рака молочной железы.

11. Выявленная химиопрофилактическая активность со-ненасыщенных жирных кислот, соединений растительного происхождения куркумииа, ресвератрола, лимонена, брокколи и микронутриентов с антиоксидантной активностью дает основание рекомендовать их дальнейшее изучение для применения в качестве средств первичной и вторичной профилактики рака молочной железы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение разработанной на экспериментальной модели рака молочной железы методики комплексной оценки химиопрофилактлческой активности лекарственных средств и биологически активных веществ различного происхождения целесообразно на моделях шрмонозависимого канцерогенеза матки, яичников, предстательной железы.

2. Полученные результаты служат обоснованием для проведения дальнейших исследований возможности применения изученных соединений в качестве химиопрофилактических средств, понижающих риск возникновения злокачественных новообразований молочной железы, как в общей популяции женщин, так и в группах повышенного онкологического риска.

ОСНОВНЫЕ РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Влияние каскатола на возникновение опухолей молочной железы, индуцированных у

крыс №метил->}-нитрозомочевиной // Материалы международного научного форума

"Онкология на рубеже XXI века."-Москва.-1999.- С. 441-442 (соавт. Джиоев Ф.К.).

2. Влияние высокожировой диеты на возникновение опухолей молочной железы,

индуцированных у крыс 1Ч-метил-Ы -нитрозомочевиной // Материалы Всероссийской

научно-практической конференции "Человек и ноосфера" -Краснодар,- 1999.- С. 101103 (соавт. Джиоев Ф.К.).

3. Влияние диеты, содержащей соевый протеин, на возникновение опухолей молочной железы, индуцированных у крыс N-метил-Ы -нитрозомочевиной //Тезисы III международного конгресса "Парентеральное и энтеральное питание."- Москва.-1999.-С. 28 (соавт. Джиоев Ф.К.).

4. Влияние препарата "Бетакламин" на возникновение опухолей молочной железы, индуцированных у крыс Ы-метил-N -нитрозомочевиной // International Journal on Immunorehabilitation.-1999. -№14.- C.66 (соавт. Джиоев Ф.К.).

5. Влиянне антиэстрогенного препарата "Тамокснфен" на возникновение опухолей молочной железы, индуцированных ГЧ-метил-N -нитрозомочевиной у крыс // Южно-российский мед. журнал.- 1999.- № 6.- С. 69-71 (соавт. Джиоев Ф.К.).

6. Ингибирующее влиянне препарата p-каротина "Бетакламин" на возппкновеппс опухолей молочной железы, индуцированных у крыс N-Menrn-N — нитрозомочевиной II Южно-российский мед. журнал.- 2000.- №2,- С. 68-72 (соавт. Джиоев Ф. К., Сергеев А. В.).

7. Влияние Р-каротина и комплексного препарата"Бетакламин" на возникновение опухолей молочной железы, индуцированных у крыс N-метил-Ы -нитрозомочевиной // Мат. международног экологического симпозиума "Белые ночи-2000". Санкт-Петербург,- 2000,- С. 288-289 (соавт. Джиоев Ф. К., Болиева Л. 3., БасиеваТ. С.).

8. Изучение роли фактора питания в развитии индуцированного рака молочной железы в эксперименте у крыс // Вопросы питания.-2000.-?5.-С.31-33 (соавт. Джиоев Ф. К.).

9. Изучение возможностей химиопрофилактики РМЖ в эксперименте // Сборник "Актуальные проблемы теоретической и клинической медицины".- Владикавказ.-2001.- С. 94-99 (соавт. Джиоев Ф. К.).

10. Влияние высокожировой диеты на экспериментальный канцерогенез в молочной железе и уровень эстрогенов в крови подопытных животных // Тезисы V международного конгресса "Парентеральное и энтеральное питание."- Москва.-2001.-С. 27 (соавт. Джиоев Ф. К., Болиева Л. 3.).

11. Использование витаминов-антиоксидантов как один из возможных путей химиопрофилактики рак молочной железы // Владикавказский медико-биологический вестник.-2005.Т.5.-Вып.9-10.-С.67-69 (соавт. Джиоев Ф. К., Болиева Л. 3.).

12. Ингибирующий эффект лимонена в отношении развития ОМЖ индуцированных N-mctiui-N -нитрозомочевиной у крыс // Современные наукоемкие технологии.-2006.-№6,-С. 80-81.

13. Антиканцерогенное действие ловастатина в отношении индуцированных опухолей молочной железы у крыс // Успехи современного естествознания.- 2006.- №11. - С. 57.

14. Влияние а-токоферола и селенометионина на возникновение ОМЖ //Аллергология и иммунология. Т.7.- №3,- С. 269-270.

15. Экспериментальное изучение возможностей применения препаратов с антнэстрогеннон активностью в профилактике рака молочной железы // Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион.-2006.-11риложсннс 9. - С.110-113.

16. Торможение роста экспериментальных опухолей молочной железы у крыс-самок ингибитором АПФ-каптоприлом //Сборник научных работ "Естествознание и гуманизм". Томск.-2006.- Т.З, №2,- С.110.

17. Антиканцерогенное действие биологически активной добавки к нище" Омеганол" // Материалы 1-го Всероссийского съезда диетологов и нутрициологов. Москва.-2006.-С.125 (соавт. Джиоев Ф. К., Болиева Л. 3.).

18. Перспективы профилактики РМЖ путем коррекции диеты //Сибирский медицинский журнал.-2006.- Т.21, №4. - С.51-54.

19. Влияние мнкронутриентов с антиокепдантной активностью на возникновение ОМЖ у крыс, индуцированных МИМ // Известия ВУЗов. СевероКавказский реглон.-2006.-Спец. выпуск. Воир. клин, медицины. - С. 5-8 (соавт. Болиева Л. 3., Джиоев Ф. К., Алборова Б. Г.).

20. Изучение летрозола как препарата с потенциальной химиопрофилактической активностью //Материалы XIV Российского национального конгресса "Человек и лекарство".-Москва.-2007.-С.896.

21. Выявление ингибиторов канцерогенеза молочной железы в эксперименте и их применение в терапии фиброзно-кистозной болезни Там же. - С.818 (соавт. Джиоев Ф. К., Болиева Л. 3., Алборова Б. Г.).

22. Корригирующее действие флавоноидов и монотерпенов на экспериментальный канцерогенез у крыс // Материалы VI Международной конференции "Инновационные технологии для устойчивого развития горных территорий". Владикавказ.-2007.-С.380-381 (соавт. Джиоев Ф. К., Болиева Л. 3., БасиеваТ. С.).

23. Изучение влияния ловастатина на липидный спектр крови крыс на модели рака молочной железы // Материалы 65-ой научно-практической конференции "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины",- Волгоград.-2007.-С. 153-154

24. Угнетающее влияние мелоксикама на индуцированный канцерогенез молочной железы // Успехи современного естествознания.- 2007.- №9. - С. 64.

25. Тормозящий эффект куркумина на развитие индуцированных метилнитрозомочевиной опухолей у крыс // Фундаментальные исследования.- 2007.-№8.- С. 64 (соавт. Джиоев Ф.К., Басиева Т.С.).

26. Изучение возможностей химиопрофилактики злокачественных новообразований молочной железы // Успехи современного естествознания.- 2006.- №1.- С. 65-66 (соавт. Джиоев Ф.К., Болиева Л.З., Алборова Б.Г.).

27. Влияние селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 на экспериментальный канцерогенез молочной железы // Владикавказский медико-биологический вестник.-2007,- Т.7., Вып. 13.- С. 343-346 (соавт. Болиева Л. 3., Джиоев Ф. К., Басиева Т. С.).

28. Ингибирование свободно-радикальных процессов как один из возможных механизмов противоопухолевого действия НПВП // Материалы II Всероссийской

конференции "Проблемы женского здоровья и пути их решения".- 2008.- С. 57-58 (соавт. Болиева Л.З.).

29. Фиброзно-кистозная болезнь // Учебное пособие,- Владикавказ- 2007 (соавт. Болиева Л. 3., Джиоев Ф.К., Алборова Б. Г.).

30. Экспериментальное изучение новых подходов к лекарственной профилактике рака молочной железы // Экспериментальная н клиническая фармакологии.-2008.- №1.- С. 43-45 (соавт. Болиева Л.З., Джиоев Ф.К.).

31. Изучение антиоксидантных свойств пищевой добавки "Винирестрол" // Современные наукоемкие технологии,- 2008.- №2.- С. 65-66 (соавт. Болиева Л.З., Джиоев Ф.К., Басиева Т.С.).

32. Экспериментальное обоснование применения индольных соединений капусты в ХП практике //Российский биотерапевтический журнал.- 2008,- Т. 7, №1.- С. 54-55.

33. Экспериментальное изучение возможностей применения тиазолидиидионов в онкопрофилактической практике // Материалы XV Российского национального конгресса "Человек и лекарство".- Москва.- 2008.- С. 728.

34. Экспериментальное исследование химиопрофилактнческой актнвностн рознглитазона // Вестник новых медицинских технологий.- 2008.- №1.- С. 195-196.

35. Исследование влияния летрозола на некоторые показатели гормонально-метаболического статуса при экспериментальном раке молочной железы // Сибирский онкологический журнал.- 2008. №1,- С.100-102.

36. Оценка противоопухолевой активности БАД "Вннирестрол" в эксперименте // Вестник новых медицинских технологий.- 2008.- №3.-С. 45-46.

37. Изучение химипрофилактической активности селективных ингибиторов ЦОГ-2 // Материалы X Юбилейной научной сессии СОГМА «Актуальные вопросы теоретической и практической медицины»,- Владикавказ.- 2009.- С. 46-48.

Список сокращений

АОЗ - антиоксидантная защита

КонА - конканавалин А

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП-липопротеины низкой плотности

ЛПОНП-липопротеины очень низкой плотности

ЛПС - липополисахарид

МДА - малоновый диальдегид

МНМ - N-метил-М-нитрозомочевина

НСТ-тест - тест восстановления нитросинего тетразолия

ОМЖ - опухоли молочной железы

ОХС - общий холестерин

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СОД - супероксиддисмутаза

СЦИ - средний цитохимический индекс

ТГ - триглицериды

ФАН - фагоцитарная активность нейтрофилов ФГА - фитогемагглютинин ФИ - фагоцитарный индекс ФЧ — фагоцитарное число

Информационно-технический отдел ГОУ ВПО СОГМА Росздрава Подписано в печать 14.04.10 Тираж 100 экз. Формат издания 60X90 усл.печ.л.2,0 Заказ № 22

 
 

Оглавление диссертации Чочиева, Алла Руслановна :: 2010 :: Старая Купавна

Список сокращений.

Введение.

Глава I. Обзор литературы

1.1. Основные принципы химиопрофилактики злокачественных новообразований.

1.2. Возможные подходы к химиопрофилактике рака молочной железы

1.2.1. Применение средств с антиэстрогенной активностью как один из основных путей в химиопрофилактике гормонзависимых новообразований молочной железы.

1.2.2. Статины и тиазолидиндионы как факторы фармакологической коррекции метаболических нарушений при канцерогенезе.

1.2.3. Возможности химиопрофилактики процессов канцерогенеза при помощи препаратов, регулирующих сосудистую проницаемость и процессы ангиогенеза.

1.2.4. Роль характера питания в процессе канцерогенеза: коканцерогенные и антиканцерогенные факторы питания.

1.2.5. Микронутриенты как фактор коррекции свободно-радикальных процессов при злокачественном росте.

Глава II. Материалы и методы исследования

II. 1. Методы изучения антиканцерогенной активности

II. 2. Методы изучения возможных механизмов антиканцерогенной активности исследуемых соединений.

II. 2.1. Определение уровня гормонов в крови

II. 2. 2. Исследование процессов липидного обмена в сыворотке крови.

II. 2. 3. Исследование процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты

И.2.4 Изучение иммуномодулирующей активности

II.3. Статистический анализ

Результаты собственных исследований

Глава III. Изучение возможных патогенетических механизмов канцерогенеза молочной железы в эксперименте

III.1. Результаты исследований содержания эстрадиола, пролактина и го-надотропных гормонов гипофиза в сыворотке крови крыс при экспериментальном канцерогенезе молочной железы.

Ш.2. Результаты исследований показателей липидного обмена в сыворотке крови крыс при экспериментальном канцерогенезе молочной железы.

Ш.З. Результаты исследований состояния системы перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита крыс в динамике экспериментального канцерогенеза молочной железы, индуцированного МНМ.

Ш.4. Результаты исследований показателей периферической крови, клеточного иммунитета, системы нейтрофильных гранулоцитов и апопто-за у крыс в динамике канцерогенеза молочной железы, индуцированного МНМ.

Глава IV. Сравнительное изучение влияния ингибитора ароматазы летрозола и блокатора эстрогеновых рецепторов тамоксифена на возникновение опухолей молочной железы индуцированных у крыс 1Ч-метил-]\-нитрозомочевиной.

IV. 1. Изучение химиопрофилактической активности летрозола и тамоксифена.

ГУ.2. Изучение возможных механизмов химиопрофилактической активности летрозола и тамоксифена.

2.1. Результаты исследований влияния тамоксифена и летрозола на содержание эстрадиола, пролактина, ФСГ и ЛГ в сыворотке крови крыс при канцерогенезе молочной железы.

IV.2.2. Результаты исследований влияния летрозола и тамоксифена на показатели липидного обмена.

IV.2.3. Результаты исследований влияния тамоксифена и летрозола на состояние системы ПОЛ-АОЗ в динамике канцерогенеза молочной железы, индуцированного МНМ.

IV.2.4. Результаты исследований влияния летрозола и тамоксифена на показатели периферической крови, клеточного иммунитета, системы нейтрофильных гранулоцитов и апоптоза у крыс в динамике канцерогенеза молочной железы, индуцированного МНМ.

Глава V. Изучение влияния препаратов, корригирующих жировой и углеводный обмен, на возникновение опухолей молочной железы индуцированных у крыс 1Ч-метил-1Ч-нитрозомочевиной. V.l. Изучение химиопрофилактической активности ловастатина, розиглитазона и со- ненасыщенных жирных кислот.

V.!.!. Изучение химиопрофилактической активности ингибитора ГМГ

КоА-редуктазы ловастатина.

V.1.2. Изучение химиопрофилактической активности препарата группы тиазолидиндионов розиглитазона.

V.1.3. Изучение влияния препарата со-ненасыщенных жирных кислот «Омеганола» и диеты, обогащенной свиным жиром, на канцерогенез молочной железы, индуцированный МНМ.

V.2. Изучение возможных механизмов химиопрофилактической активности ловастатина, розиглитазона и «Омеганола».

V.2.1. Результаты исследований влияния ловастатина, розиглитазона, «Омеганола» и свиного жира на показатели липидного обмена при канцерогенезе молочной железы, индуцированном у крыс МНМ.

V.2.2. Результаты исследований влияния ловастатина, розиглитазона, «Омеганола» и свиного жира на уровни эстрадиола, пролактина, ФСГ и ЛГ при канцерогенезе молочной железы, индуцированном у крыс

У.2.3. Результаты исследований влияния ловастатина, розиглитазона, «Омеганола» и свиного жира на процессы перекисного окисления ли-пидов - антиоксидантной защиты (ПОЛ-АОЗ) при канцерогенезе молочной железы, индуцированном у крыс МНМ.

V.2.4. Результаты исследований влияния ловастатина, розиглитазона, «Омеганола» на показатели периферической крови, клеточного иммунитета, системы нейтрофильных гранулоцитов и апоптоза у крыс в динамике канцерогенеза молочной железы, индуцированного МНМ.

Глава VI. Изучение влияния мелоксикама и каптоприла, как средств, регулирующих процессы клеточной пролиферации и проницаемость сосудов, на возникновение опухолей молочной железы, индуцированных 1Ч-метил-1Ч-нитрозомочевиной у крыс

VI. 1. Изучение химиопрофилактической активности избирательного ингибитора ЦОГ-2 мелоксикама.

VI. 2. Изучение химиопрофилактической активности ингибитора ангиотензинпревращающего фермента каптоприла.

У1.3. Изучение возможных механизмов химиопрофилактической активности мелоксикама и каптоприла

У1.3.1. Результаты исследований влияния мелоксикама и каптоприла на содержание эстрадиола, пролактина, ФСГ и ЛГ в сыворотке крови крыс при канцерогенезе молочной железы.

У1.3.2. Результаты исследований влияния мелоксикама и каптоприла на показатели липидного обмена.

У1.3.3. Результаты исследований влияния мелоксикама и каптоприла на показатели процессов ПОЛ-АОЗ в динамике канцерогенеза молочной железы, индуцированного МНМ

VI.3.4. Результаты исследований влияния мелоксикама и каптоприла на показатели периферической крови, клеточного иммунитета, системы нейтрофильных гранулоцитов и апоптоза у крыс в динамике канцерогенеза молочной железы, индуцированного МНМ.

VII. Изучение влияния соединений растительного происхождения и микронутриентов на развитие индуцированных опухолей молочной железы.

VII.1.1. Изучение химиопрофилактической активности соединений по-лифенольной природы куркумина, ресвератрола и соевого протеина.

VII.1.2. Изучение химиопрофилактической активности соединения группы монотерпенов лимонена.

VII.1.3. Изучение химиопрофилактической активности биологически активного соединения порошка брокколи.

VII.1.4. Изучение химиопрофилактической активности микронутриентов на возникновение опухолей молочной железы, индуцированных у крыс

VII.1.4.1. Изучение химиопрофилактической активности «Каскато

VII.1.4.2. Изучение химиопрофилактической активности комплекса витамин E-Se-метионин.

VII.2. Изучение возможных механизмов химиопрофилактической активности соединений растительной природы и микронутриентов.

VII.2.1. Результаты исследований влияния соединений растительной природы и микронутриентов на содержание эстрадиола, пролактина, ФСГ и ЛГ в сыворотке крови крыс при канцерогенезе молочной железы.

VII.2.2. Результаты исследований влияния соединений растительного происхождения и микронутриентов на показатели липидного обмена.

УН.2.3. Результаты исследований влияния соединений растительного происхождения и микронутриентов на состояние системы ПОЛ-АОЗ в динамике канцерогенеза молочной железы, индуцированного МНМ.

УН.2.4. Результаты исследований соединений растительного происхождения и микронутриентов на показатели периферической крови, клеточного иммунитета, системы нейтрофильных гранулоцитов и апопто-за у крыс в динамике канцерогенеза молочной железы, индуцированного МНМ.

 
 

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Чочиева, Алла Руслановна, автореферат

Как известно, злокачественные новообразования прочно занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населения во многих странах мира, в том числе и в России.

Рак молочной железы является наиболее частым злокачественным новообразованием у женщин, составляет 32% всех первично выявленных случаев рака и развивается в течение жизни у 12,6% женщин (Чиссов В.И., 2006 г.). Несмотря на значительные успехи в ранней диагностике и лечении рака молочной железы, заболеваемость и смертность от этой патологии продолжают расти. В связи с этим особую актуальность приобретает разработка мероприятий по предупреждению данного заболевания.

Во второй половине XX века сформировалось новое профилактическое направление - химиопрофилактика злокачественных новообразований (Sporn M.B. и соавт., 1976). Оно подразумевает использование биологически активных веществ различной природы с целью направленного ингибирования процесса канцерогенеза на различных этапах его развития и предотвращения возникновения злокачественных новообразований. В научной литературе оно известно также как «лекарственная» (Лазарев Н.В., 1966), «химическая» (Wattenberg L.W., 1978), «биохимическая» (Шабад Л.М., 1979), «фармакологическая» (Джиоев Ф.К., 1980) профилактика рака. В настоящее время это направление интенсивно развивается (Беспалов В.Г., 2007). В 2005 году на 58-ой Ассамблее ВОЗ химиопрофилактика была признана одной из ключевых составляющих в комплексе мер профилактики злокачественных новообразований (Nieburg Н.Е., 2005).

Несмотря на значительное число исследований, посвященных идентификации соединений с антиканцерогенной активностью, арсенал подобных средств пока достаточно ограничен. Поиск новых химиопрофилактических средств, сочетающих высокую эффективность и безопасность при длительном применении, является одной из актуальных медико-социальных проблем современности. Важным представляется также выявление основных механизмов антиканцерогенного действия потенциальных профилактических средств с целью решения вопроса об их применении в качестве «универсальных» химиопрофилактических средств или средств «нацеленной» профилактики злокачественных новообразований (Александров В.А., Беспалов В.Г., 1991).

Серьезными достижениями в области химиопрофилактики следует признать внедрение в клиническую практику в 1998 г. тамоксифена по показанию профилактика рака молочной железы, и в 2003 г. целекоксиба по показанию профилактика рака толстой кишки. Важное значение имеют клинические исследования возможности применения ингибиторов ароматазы для профилактики рака молочной железы в группах повышенного риска, начатые в нашей стране и за рубежом (Семиглазов В.Ф. и соавт., 2006).

Основанием для разработки подходов к химиопрофилактике рака молочной железы являются имеющиеся к настоящему времени данные о патогенезе данного заболевания.

Для РМЖ, относящегося к полиэтиологическим заболеваниям, выявлено несколько факторов риска, существенно увеличивающих вероятность его возникновения.

1. Наследственность и генетические факторы. Семейная форма РМЖ характеризуется относительно ранним возрастом развития опухоли (преимущественно до 50 лет), встречается в нескольких поколениях родственников, часто сопровождается развитием опухолей в эндометрии, яичниках. У 1520% больных семейным РМЖ встречается мутация гена ВЯСА (гена восприимчивости к данной патологии). Отмечается прямая зависимость степени вероятности обнаружения мутации от количества случаев РМЖ в семье. Доля РМЖ, связанного с наследственной передачей таких мутаций, составляет 510% от всех случаев РМЖ в популяции (Румянцева У.В. и соавт., 2008).

2. Гормональный фактор. Увеличение количества эстрогенов при недостаточности прогестинов, нарушение взаимоотношения эффектов половых гормонов, пролактина на разных уровнях регуляции нейроэндокринной сферы являются мощными стимуляторами опухолевого процесса в молочной железе.

3. Фактор репродуктивной функции. Ранний возраст менархе, различные отклонения в развитии данной функции, отсутствие родов, поздние первые роды влияют на риск развития РМЖ в основном в доменопаузальном периоде. В то же время поздняя менопауза, ожирение увеличивают риск РМЖ в постменопаузе.

4. Диетические факторы. Известны достаточно убедительные доказательства стимулирующего действия на канцерогенез чрезмерного питания с преобладанием в рационе насыщенных животных жиров, избыточной калорийности, диспропорции в составе нутриентов.

5. Иммунологический фактор.

6. Антропологические факторы (рост, вес и ростовесовой факторы) и др.

Основные представления в течение многих лет базируются на «эстрогенной теории», что определяет в качестве одного из основных принципов предупреждения рака молочной железы антиэстрогенное воздействие (Jorvan V.C., 1998, Veronesi U., 2007). Среди других возможных факторов, лежащих в основе развития гормоноассоциированных опухолей, важная роль принадлежит метаболическим нарушениям и, особенно, нарушениям обмена жиров и углеводов (Дильман В.М., 1987; Берштейн Л.М., 2003). В связи с этим определенное значение в ингибировании канцерогенеза молочной железы могут иметь соединения, оказывающие нормализующее влияние на сдвиги в метаболических показателях, в частности, некоторые противоатеросклеротиче-ские (фибраты, статины) (Shibata М.А., 2004; Rashid М., 2009) и противодиабетические препараты (бигуаниды, тиазолидиндионы) (Анисимов В.Н., 1982; Sato Н., 2000).

Предполагается, что риск возникновения рака молочной железы можно снизить путем применения средств, ингибирующих процессы перекисного окисления липидов и снижающих количество свободных радикалов, средств, влияющих на процессы репарации генетических структур клеток, участвующих в регуляции иммунных процессов, реакциях адаптации, то есть повышающих противоопухолевую резистентность организма. С этой целью, согласно данным ряда исследований, можно использовать микронутриенты с антиоксидантной активностью - витамины А, С, Е, селен, цинк, а также некоторые компоненты диеты - соединения фенольной структуры, содержащиеся в овощах и фруктах, пищевые волокна, сине-зеленые водоросли, ю-3 полиненасыщенные жирные кислоты и др. Одним из ключевых направлений профилактики онкологических заболеваний в последние годы является поиск путей противодействия опухолевому неоангиогенезу. Перспективными соединениями регуляции тканевого гомеостаза являются ингибиторы металлопротеаз (антибиотик митомицин, некоторые противоопухолевые препараты), нестероидные противовоспалительные средства, а также ряд соединений растительной природы (фитиновая кислота, соевые белки).

Таким образом, представляется актуальным углубленное изучение эффективности различных подходов к химиопрофилактике рака молочной железы при помощи средств с антиэстрогенной, антиоксидантной, антиангио-генной, гиполипидемической, иммуномодулирующей активностью. Идентификация подобных средств и определение преобладающих механизмов антиканцерогенного действия позволят определить четкие дифференцированные подходы к профилактике этого грозного заболевания, как в группах повышенного риска, так и в общей популяции женщин.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Комплексное сравнительное изучение химиопрофилактической активности и возможных механизмов антиканцерогенного действия ряда синтетических и природных соединений, отбор эффективных и безопасных средств, перспективных для фармакологической профилактики рака молочной железы.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить характер нарушений гормонального, метаболического и иммунного статуса, состояние системы ПОЛ-АОЗ в динамике канцерогенеза на модели рака молочной железы, индуцированного у крыс ]М-метил-1М-нитрозомочевиной (МНМ).

2. Оценить антиканцерогенное действие лекарственных средств с анти-эстрогенной активностью на модели канцерогенеза молочной железы, индуцированного у крыс МНМ.

3. Изучить влияние лекарственных средств, корригирующих нарушения жирового и углеводного обмена, на канцерогенез молочной железы, индуцированный у крыс МНМ.

4. Изучить химиопрофилактическую активность мелоксикама и капто-прила, оказывающих регулирующее влияние на клеточную пролиферацию и проницаемость сосудов, на модели канцерогенеза молочной железы, индуцированного у крыс МНМ.

5. Изучить влияние ряда соединений растительного происхождения и микронутриентов на экспериментальный канцерогенез молочной железы.

6. Изучить основные механизмы химиопрофилактического действия исследуемых соединений по влиянию на нарушенные показатели гормонального статуса, липидного обмена; интенсивность процессов перекисного окисления липидов и активность системы антиоксидантной защиты; состояние иммунной системы при экспериментальном канцерогенезе молочной железы, индуцированном у крыс МНМ.

7. На основании результатов проведенных исследований отобрать наиболее эффективные и безопасные соединения, перспективные для дальнейшего изучения и внедрения в качестве средств химиопрофилактики рака молочной железы.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

В диссертационной работе впервые на экспериментальной модели рака молочной железы у крыс, индуцированного М-метил-ТчГ-нитрозомочевиной, изучены изменения гормонально-метаболического статуса, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, параметров клеточного иммунитета и естественной резистентности у лабораторных животных в динамике химического канцерогенеза молочной железы. Показано, что в динамике канцерогенеза развивается комплекс выраженных взаимосвязанных нарушений функционирования основных систем организма, обеспечивающих противоопухолевую защиту организма.

В работе на экспериментальной модели рака молочной железы у крыс, индуцированного МНМ, изучена химиопрофилактическая активность ингибитора ароматазы III поколения летрозола и проведено сравнительное исследование его эффективности с первым официально зарегистрированным хи-миопрофилактическим средством тамоксифеном.

Впервые на модели канцерогенеза молочной железы изучена химиопрофилактическая активность: ловастатина и «Омеганола», как средств, регулирующих липидный обмен; агониста РРАК-у-рецепторов розиглитазона; селективного ингибитора ЦОГ-2 мелоксикама, ингибитора ангиотензинпрев-ращающего фермента каптоприла.

Впервые проведено сравнительное изучение химиопрофилактической активности нетоксичных соединений растительного происхождения из групп полифенолов, монотерпенов и крестоцветных.

Впервые показана возможность коррекции выявленных нарушений гормонально-метаболического статуса, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, параметров клеточного иммунитета и естественной резистентности при помощи изученных соединений. Выявлены новые аспекты механизма действия и фармакологической активности исследуемых соединений, имеющие определенное значение в реализации их химиопрофилактической активности. Обоснована необходимость дифференцированного подхода к применению химиопрофилактических средств в группах риска и в общей популяции женщин.

В результате проведенных исследований впервые определены средства, наиболее эффективно ингибирующие канцерогенез молочной железы и научно обоснована необходимость их дальнейшего исследования с целью внедрения в клиническую практику в качестве средств химиопрофилактики злокачественных новообразований молочной железы.

НАУЧНО - ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Работа включает экспериментальный материал по изучению химиопрофилактического действия ряда соединений синтетического и природного происхождения, а также их фармакологической активности в отношении основных систем, регулирующих поддержание гормонального и метаболического гомеостаза и опосредующих противоопухолевую защиту организма.

Научная значимость полученных данных состоит в углубленном изучении механизмов канцерогенеза. Показана роль и взаимосвязь нарушений функционирования эндокринной, иммунной систем, жирового обмена, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в канцерогенезе молочной железы. Полученные данные расширяют представления о возможных механизмах действия рассматриваемых средств, посредством которых реализуется их антиканцерогенная активность.

Результаты, полученные при изучении химиопрофилактической активности средств с антиэстрогенным действием, позволяют рекомендовать их применение в качестве средств «нацеленной» вторичной профилактики в группах риска развития рака молочной железы у женщин с выявленными дисгормональными предопухолевыми заболеваниями.

Полученные в диссертационном исследовании данные позволяют рекомендовать дальнейшее изучение ловастатина, розиглитазона, мелоксикама, каптоприла в качестве средств химиопрофилактики РМЖ в группах риска у женщин с соответствующей патологией (сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром, артериальная гипертензия, ревматические заболевания и др.).

Микронутриенты, вещества растительного происхождения с антиоксидантным и иммуномодулирующим действием, а также комплексный препарат омега ненасыщенных жирных кислот «Омеганол», могут быть рекомендованы в качестве «универсальных» средств химиопрофилактики злокачественных новообразований.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу и учебный процесс на кафедрах фармакологии с клинической фармакологией, патологической анатомии, патологической физиологии, госпитальной хирургии с курсом онкологии, ЦНИЛа ГОУ ВПО СОГМА Росздрава, курсе онкологии медицинского факультета КБГУ, НИИ ЭДиТО РОНЦ им. H.H. Бло-хина РАМН. По результатам исследований оформлены две заявки на изобретение.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты исследования доложены и обсуждены на Международном научном форуме «Онкология на рубеже XXI века» (Москва, 1999), III Международном конгрессе «Парентеральное и энтеральное питание» (Москва, 1999), Международном экологическом симпозиуме «Белые ночи-2000» (Санкт-Петербург, 2000), 1-ом Всероссийском съезде диетологов и нутрициологов (Москва, 2006), XIV и XV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2008), VI Международной конференции «Инновационные технологии для устойчивого развития горных территорий» (г. Владикавказ, 2007), 65-й научно-практической конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (г. Волгоград, 2007), II Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения» (Москва, 2008), X Юбилейной научной сессии СОГМА «Актуальные вопросы теоретической и практической медицины» (Владикавказ, 2009), на расширенном заседании кафедр фармакологии с клинической фармакологией, нормальной физиологии, патологической анатомии, госпитальной хирургии с курсом онкологии, гигиены и медицинской экологии, ЛОР-болезней, ЦНИЛа ГОУ ВПО СОГМА Росздрава.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 37 печатных работ, в том числе 10 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 309 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, пяти глав, включающих результаты собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, который включает 451 источник (86 отечественных и 365 иностранных автора). Диссертация иллюстрирована 32 рисунками, содержит 39 таблиц.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Химиопрофилактика рака молочной железы в эксперименте"

260 ВЫВОДЫ

1. Впервые на модели рака молочной железы, индуцированного у крыс 14-метил-Ы-нитрозомочевиной, установлен комплекс взаимосвязанных нарушений гормонально-метаболического и иммунного статуса, системы ПОЛ-АОЗ в динамике экспериментального канцерогенеза молочной железы, включающий повышение содержания в крови эстрадиола и пролактина, снижение содержания ФСГ и ЛГ, повышение уровня триглицеридов, ОХС, ХС ЛПНП и ЛПОНП, развитие вторичного иммунодефицита, усиление процессов ПОЛ при снижении активности ферментов антиоксидантной защиты.

2. Впервые экспериментально обоснована система отбора потенциальных средств химиопрофилактики рака молочной железы, которая включает исследование антиканцерогенной активности на модели канцерогенеза молочной железы, индуцированного К-метил-Ы-нитрозомочевиной, и изучение возможных механизмов химиопрофилактического действия исследуемых средств по их влиянию на нарушенные параметры гормонально-метаболического статуса, процессы ПОЛ-АОЗ и иммунной защиты.

3. Установлено, что летрозол оказывает ингибирующее влияние на канцерогенез молочной железы, которое проявляется в снижении частоты (процент ингибирования канцерогенеза 59,8), темпов роста новообразований, удлинении латентного периода их развития. Высокая антиканцерогенная активность летрозола, обусловленная ингибированием канцерогенеза на стадии инициации, определяет его преимущество в качестве средства химиопрофилактики рака молочной железы перед первым зарегистрированным по данному показанию средством тамоксифеном — ингибитором стадий промоции и прогрессии.

4. Показано, что средства, регулирующие жировой обмен, ловастатин и «Омеганол», оказывают хиимопрофилактическое действие на модели рака молочной железы, которое проявляется достоверным снижением частоты возникновения злокачественных новообразований (коэффициент ингибирования канцерогенеза 49,4% для ловастатина и 40% для «Омеганола»).

5. Впервые установлено, что агонист РРАЫ-у-рецепторов розиглитазон проявляет химиопрофилактическую активность в отношении индуцированных опухолей молочной железы, которая выражается в достоверном снижении частоты возникновения новообразований (процент ингибирования 40) и удлинении на 29,3% латентного периода их развития.

6. Показано, что селективный ингибитор ЦОГ-2 мелоксикам оказывает выраженное химиопрофилактическое действие на модели индуцированного М-метил-1М-нитрозомочевиной рака молочной железы, которое проявляется ингибированием канцерогенеза на 46,7% при удлинении латентного периода возникновения опухолей молочной железы на 31% и торможении темпов развившихся новообразований.

7. Впервые в эксперименте установлена антиканцерогенная активность каптоприла, которая проявляется на стадии прогрессии канцерогенеза молочной железы достоверным снижением темпов роста развившихся новообразований и увеличением продолжительности жизни животных-опухоленосителей.

8. Соединение полифенольной природы куркумин оказывает наиболее выраженное среди изученных средств растительного происхождения и микронутриентов химиопрофилактическое действие, которое проявляется в достоверном снижении частоты возникновения опухолей (процент ингибирования канцерогенеза 55,6), увеличении сроков развития гистологически верифицированных новообразований на 26%.

9. Комплексная оценка влияния исследуемых препаратов на разные звенья патогенеза индуцированных опухолей молочной железы с изучением в динамике нарушений гормонально-метаболического и иммунного статуса, состояния системы ПОЛ-АОЗ позволила определить наиболее перспективные для дальнейшей разработки подходы к химиопрофилактике рака молочной железы и, возможно, других гормонозависимых новообразований. Выбор конкретного химиопрофилактического средства в «группах риска» определяется доминирующим механизмом антиканцерогенного действия.

10. Результаты исследований позволяют рекомендовать дальнейшее доклиническое изучение летрозола, ловастатина, мелоксикама, розиглитазона с целью применения в качестве средств вторичной профилактики рака молочной железы.

11. Выявленная химиопрофилактическая активность ю-ненасыщенных жирных кислот, соединений растительного происхождения куркумина, ресвератрола, лимонена, брокколи и микронутриентов с антиоксидантной активностью дает основание рекомендовать их дальнейшее изучение для применения в качестве средств первичной и вторичной профилактики рака молочной железы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение разработанной на экспериментальной модели рака молочной железы методики комплексной оценки химиопрофилактической активности лекарственных средств и биологически активных веществ различного происхождения целесообразно на моделях гормонозависимого канцерогенеза матки, яичников, предстательной железы.

2. Полученные результаты служат обоснованием для проведения дальнейших исследований возможности применения изученных соединений в качестве химиопрофилактических средств, понижающих риск возникновения злокачественных новообразований молочной железы, как в общей популяции женщин, так и в группах повышенного онкологического риска.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Чочиева, Алла Руслановна

1. Авцын А.П., Жаворонков A.A., Риш М.А. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология.- М., 1991.

2. Александров В.А. Итоги и перспективы исследований по химиопрофилак-тике рака //Вопр. онкологии.- 1997.- Т. 43.- № 1.- С. 124-129.

3. Александров В.А., Беспалов В.Г., Петров A.C. и др. Ингибирующая активность водорастворимого и липосомального ß-каротина на различных моделях канцерогенеза // Вопр. онкол,- 1998,- Т. 44.- №1.- С. 79-85.

4. Альтшулер Б.Ю., Ройтман А.П. Влияние гипер- и дислипидемии на активность АПФ // Тер. архив,- 2005 .-№1.- С. 51-56.

5. Андреева И.И., Чумакова Е.А. Принципы и методы диагностики функциональных параметров лимфоцитов: Методические рекомендации / Ростов-на-Дону.- 2007.- 32 с.

6. Анисимов В.Н., Белоус Н.М., Васильева И.А., Мацон В.Б. Возрастные изменения некоторых показателей углеводного и жирового обмена у самок крыс // Проблемы эндокринологии.-1980.-№5.- С. 70-72.

7. Анисимов В.Н., Белоус Н.М., Прокудина Е.А. Торможение фенформином радиационного канцерогенеза у самок крыс // Экспериментальная онколо-гия.-1982.-№6.-С.26-29.

8. Афанасьев Н.Б. Кислородные радикалы в химии, биологии и медицине.-Рига, 1988.- С. 9-25.

9. Берштейн Л.М. Возраст, факторы внешней среды и гормональный канцерогенез //Вопр. онкологии.- 2001.- Т. 47.- № 2.- С. 148-154.

10. Берштейн Л.М. Современная эндокринология гормонозависимых опухо-лей//Вопр. онкологии,- 2002- Т. 48.- №4-5.- С. 496-504

11. Берштейн Л.М., Цырлина Е.В., Коваленко И.Г. Сравнительные особенности гормонально-метаболического статуса у больных с рецептор негативными новообразованиями молочной железы и эндометрия // Вопр. онкол. 2003. - Т. 49. - №6 - С. 716 - 724.

12. Берштейн JI.M. Онкоэндокринология. -СПб. Наука. 2004.-343с.

13. Берштейн Л.М., Ковалевский А.Ю., Порошина Т.Е. и др. Свойства мам-марного жира у больных РМЖ: топографические, системные и внешние факторы// Вопр. онкол. 2007. - Т. 53. - №5 - С. 515 - 520.

14. Беспалов В.Г., Александров В.А. Возможности химиопрофилактики трансплацетарного канцерогенеза.// Матер. IV Всесоюз. съезда онкологов.-Ленинград, 1986.- С. 495.

15. Беспалов В.Г. Индивидуальная профилактика рака. -СПб.: Питер, 2001.192 с.

16. Беспалов В.Г. Синтетические и природные антиканцерогенные вещества в профилактике рака // Автореф. дис. доктора, мед. наук. М., 2004

17. Беспалов В.Г. Химиопрофилактика рака // Практическая медицина-2007. -№2- С. 73-74.

18. Биохимические основы патологических процессов. Учебное пособие // Авдеева Л.В., Алейникова Т.Л., Белушкина H.H. и др.; под ред. Северина Е.С. -М.: Медицина. -2000. -304 с.

19. Боговский П.А. Стратегия и тактика первичной профилактики рака // Вопр. онкологии.- 1992.- №5.- С. 634-636.

20. Болиева Л.З. Влияние отечественного синтетического ß-каротина на возникновение опухолей, индуцированных химическими канцерогенами в эксперименте: Автореф. дис. канд. мед. наук.- М., 1995. 20 с.

21. Болиева Л.З. Экспериментально-клиническое обоснование применения микронутриентов и НПВП в профилактике злокачественных новообразований// Автореф. дис. доктора, мед. наук. М., 2004.

22. Букин Ю.В. Молекулярно-биологические основы и перспективы вита-минопрофилактики рака // Вопр. онкол.- 1986.- №11.- С. 35-49.

23. Бурлакова Е.Б., Пальмина Н.П. Регуляторная функция мембран при злокачественном росте // Вестник АМН СССР.- 1982.- №3.- С. 74-85.

24. Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты // Успехи химии.- 1985.- Т. 54,- С. 1540-1558.

25. Владимиров Ю.В., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах.- М., 1972.

26. Галицкий В.А. Канцерогенез и механизмы внутриклеточной передачи сигнала // Вопр. онкол. 2003. -№3 - С. 278-293.

27. Гланц С. Медико-биологическая статистика / Пер. с англ.- Москва.:-Практика.- 1998,- 459с.

28. Горожанская Э.Г. Роль а-токоферола и ретинола в коррекции нарушения ПОЛ больных со злокачественной опухолью печени // Вопр. онкологии,-1995.-Т. 41.-С. 47-51.

29. Денисов Л.Н., Лобарева Л.С. Роль витаминов-антиоксидантов и селена в процессе свободнорадикального окисления и их значение в ревматологии // Междунар. мед. журнал.- 1998,- №5.- С. 449-453.

30. Джиоев Ф.К. О влиянии некоторых адаптогенов на экспериментальный канцерогенез // Автореферат дисс. . канд. мед. наук.- Л.-1966.-20с.

31. Джиоев Ф.К. Предупреждение возникновения опухолей, индуцированных канцерогенными нитрозаминами, посредством фармакологического действия на процесс канцерогенеза // Биологический эффект канцерогенных N-нитрозосоединений.- Ленинград.- 1980.- С.58-59.

32. Джиоев Ф.К. Исследование факторов влияющих на процесс канцерогенеза и поиск антиканцерогенных соединений // Автореферат дисс. . докт. мед. наук.- Ленинград.-1984.-42с.

33. Джиоев Ф.К. О влиянии зитазониума и двухсторонней овариэктомии на возникновение опухолей молочной железы, индуцированных у крыс MNM. //В сб. Экспериментально-клинический анализ механизмов действия гормонов.- Краснодар, 1989. С. 112.

34. Дильман В.М. и др. Корреляция между иммунологической реактивностью и жироуглеродным обменом // Вопр. онкологии.- 1976.-№11.- С. 13-17.

35. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. -М.: Медицина, 1984.

36. Дильман В.М. Четыре модели медицины.- Л.: Медицина, 1987.

37. Дубинина Е.Е. Биологическая роль супероксидного анионрадикала и су-пероксиддисмутазы в тканях организма // Успехи совр. биол.- 1989.-№1.-С.3-18.

38. Дымарский Л.Ю. Рак молочной железы.- М.: Медицина, 1980.

39. Забежинский М.А., Анисимов В.Н. Продукты окисления жирных кислот пищи и опухолевый рост // Вопр. онкологии.- 1998.- №1.- С. 23-25.

40. Заридзе Д.Г. Эпидемиология и скрининг рака молочной железы // Вопр. онкол. 2002. - Т. 48. - №4 - 5. - С. 489 - 495.

41. Камышников B.C. Определение малонового диальдегида в эритроцитах // Клинико-биохимическая лаб. диагностика.-2003.- Т. II.-C. 207.

42. Капрельянц Л.В., Киселев С.В., Иоргачева У.Г. Изофлавоны сои и перспектива их терапевтического применения // Вопр. питания. -2003. -№ 4.- С. 36-41.

43. Киселев В.И., Киселев О.И., Северин Е.С. Исследование специфической активности шгдол-3-карбинола в отношении клеток, индуцированных вирусом папилломы человека// Вопр. биол.-мед. фарм. химии.- 2004.- № 3.- С. 28-32.

44. Конь И.Я. Актуальные проблемы витаминологии.- М., 1983.- Т. 4.- С. 8494

45. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.Е. Метод определения активности каталазы // Лабораторное дело.-1988.- № 1.-С. 16-17.

46. Кузнецов В.П. Иммунокорригирующая терапия сопровождения при солидных опухолях: вопросы тактики // Int. J. on Immunoreabilitation.- 2000.-Vol. 2, №1.-P.37-47.

47. Лазарев H.B. Антибластомогенные лекарственные средства // Вопр. онкологии.- 1965.-№9.-С 51-54.

48. Лебедев В.В. Молекулярные механизмы патогенеза иммунодефицитных состояний и принципы их терапии // Успехи клинической иммунологии и аллергологии. Под ред. A.B. Караулова.- М.: Издательство «Региональное отделение РАЕН».- 2002.- С. 34-55.

49. Левшин В. Ф. Эпидемиология рака молочной железы.- Москва, Cartier, 1999.

50. Лившец В.М., Сидельникова В.И. Биохимические анализы в клинике.-М.: МИА. 2001.-3 02с.

51. Лихтенштейн A.B., Шапот B.C. Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы //Патол. физиол. эксперим. терапия.-1998.- №3.-С.-24-44.

52. Макаренко М.П. Аромазин (экземестан): обзор данных по клинической эффективности и безопасности // Современная онкология. 2002. - Т. 4. -№ 2.- С. 1-9.

53. Моисеенко В.М., Орлова Р.В. Лекарственное лечение диссеминирован-ных гормонозависимых опухолей // Вопр. онкологии.- 2002.- №4-5.- С. 601-614. ^

54. Никифорова И.В. Содержание витаминов Е и А в опухолевой ткани при раке почки //Бюл. экспер. биол.- 1993.- №3.- С. 290-292.

55. Остроумова М.Н., Коваленко И.Г. и др. Особенности дислипидемии у онкологических больных // Вопр. онкологии.- 1986.- №1.- С. 34-43.

56. Плецитый К.Д. Витамин Е // Вопр. мед. хим.- 1995.- №4.- С. 33-35.

57. Порошенко Г.Г. Антимутагены: подходы к классификации и перспектива поиска новых соединений // Вестник РАМН.-1995.- №1.- С. 38-41.

58. Потемкина Е.Е., Позднякова Р.З., Манукян JI.M. Пособие по лабораторной клинической иммунологии.- М.: Изд-во РУДН, 2003.- 283 с.

59. Рубенчик Б.Л. Питание, канцерогены и рак.- Киев: Наукова думка, 1979.

60. Румянцева У.В., Румянцев П.О., Киселева М.В. Особенности диагностики, лечения и профилактики наследственных форм РМЖ и яичников // Вопр. онкологии.- 2003.- №3.- С. 251-59.

61. Сагайдак И.В. Особенности состояния ПОЛ у больных опухолями печени и их коррекция антиоксидантами// Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1994.

62. Santen R.J. Потенциальная возможность использования ингибиторов аро-: матазы в профилактике рака молочной железы// Вопр. онкол. 2001 - Т. 47-№2-С. 187- 193.

63. Селаб А.И. Витамин Е // Междун. мед. журн,- 1998.-№1.- С. 28-33.

64. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетцель A.A. Новые данные о применении экземестана в лечении рака молочной железы // Вопр. Онкологии. 2004. - № 6. - Т. 50. - С. 1-8.

65. Семиглазов В.Ф., Э.К. Айламазян, E.H. Байлюк. Профилактика рака молочной железы у больных пролиферативными процессами репродуктивной системы //Вопр. онкологии.- 2006.- т. 52, №3.

66. Сергеев A.B., Коростылев С.А. Иммуномодулирующая и антиканцерогенная активность каротиноидов // Вопр. мед. химии.- 1992.- №4.- С. 4245.

67. Сергеева Т.И., Хаетский И.Г. Превентивный эффект собственного синтетического ß-каротина на развитие опухолей молочной железы у крыс, индуцированных ДМБА //Вопр. мед. химии.- 1992.- Т.38.- С. 14-16.

68. Сирота Т.В. Новый подход в исследовании процесса аутоокисления адреналина и его использование для измерения активности супероксиддисму-тазы // Вопр. мед. химии.- 1994.- Т.45(3).- С. 263-272.

69. Сопоцинская Е.Б., Балицкий В.И. и др. Опыт применения низкокалорийной диеты у больных РМЖ с целью профилактики метастазирования // Вопр. онкологии.- 1992.-№5.- С. 592-598.

70. Сорока Н.Ф., Свирновский А.И., Рекун A.JI. Влияние иммуносупрессив-ных лекарственных препаратов на апоптоз лимфоцитов больных системной красной волчанкой in vitro // Научно-практическая ревматология.-2007.-№1.-С. 15-20.

71. Стадникова Н.М., Васильева JI.A. Модификация плеврального асбестового канцерогенеза у крыс Вистар длительного введения с питьевой водой аскорбиновой кислоты // Вопр. онкологии.- 1996.- №1.- с. 85-88.

72. Стуков А.Н., Иванова М.А., Никитин А.К. и др. Индекс роста опухоли как интегральный критерий эффективности пртоивоопухолевой терапии в эксперименте // Вопр. онкологии.-2001.-Т.47, №5.-С.616-618.

73. Титов A.A., Арапбаева В.В., Кухарчук В.В. Этерифицированные и неэте-рефицированные индивидуальные жирные кислоты липидов сыворотки крови у пациентов с гиперлипидемией при приеме статинов // Клиническая лабораторная диагностика.-2006.- № 1.- С. 3 8.

74. Тихомиров А .Л., Лубнин Д.М., Олейник Ч.Г. Гипрепролактинемия: диагностика и современные методы лечения бромокриптином // Рос. мед. журнал.- 2002.-Т.10.- С.24-28.

75. Турусов B.C., Кобляков В.А. Стадийность канцерогенеза и механизмы действия химических канцерогенов // Итоги науки и техники. ВИНИТИ: Онкология. -1986.-Т. 15. -352с.

76. Турусов B.C. Прогрессия опухолей: этиологические, морфологические и молекулярно-биологические аспекты // Архив патологии. -1992.-Т. 54, №7.-С. 5-14.

77. Тутельян В.А., Павлючкова М.С., Погожева A.B. Применение фитоэстро-генов в медицине // Вопр. питания. -2003. -№ 2.- С. 48-54.

78. Франциянц Е.М., Сидоренко Ю.С. и др. ПОЛ в патогенезе опухолевой болезни.-Ростов-на-Дону, 1995.

79. Чернов Ю.Н., Бузлама A.B., Дронова Ю.М. Полифенольные соединения: структура, свойства и прикладные аспекты применения // Фарматека.-2004.-№ 8.- С. 43-48.

80. Чисов В.И., Дарьялова С.Л. Рак молочной железы //Онкология. Клин, ре-комендации.-М., ГЭОТАР-Медиа, 2006.-С. 271.

81. Шабад Л.М. Эволюция концепций бластомогенеза.-М., Медицина, 1979.-С.289.

82. Шеренешева Н.И., Финько В.Е., Шелепова В.Н. Модифицирующее действие каротиноидов на канцерогенез преджелудка у крыс, индуцированный М-метил-1Ч-нитро-К-нитрозогуанидином // Вопр. мед. химии.-1992.-Т. 38.-№6.-С. 21-23.

83. Щепотин И.Б., Зотов А.С, Костюченко Е.А. Роль пролактина в физиологии и патологии молочной железы // Вопр. онкологии.-2007.- Т.53.-№ 2.-С. 131-139.

84. Эммануэль Н.М. Физико-химические механизмы злокачественного рос-та.-Москва.1970.- 278 с.

85. Якубовская Р.И. Современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза и опухолевой прогрессии как основа для разработки новых методов терапии злокачественных новообразований // Российский онкологический журнал.-2000.- № 2.- С. 42-50.

86. Abali H., Gullu I.H., Engin H. Old antihypertensives as novel antineoplastics: angiotensin-I-converting enzyme inhibitors and angiotensin II type 1 receptor antagonists // Med. Hypotheses. 2002.Vol. 59.-P. 344-348.

87. Acosta J.J., Munoz R.M., Gonzales L. Mediates prolactin-dependent proliferation of T47D and MCF7 cells via the activation of focal adhesion kinase /Eric l/2and phosphatidylinositoB-kinase pathways // Mol. Endocrinol.-2003.-Vol. 17.-P.2268-2282.

88. Akkol E.K., Avci G., Ku9iikkurt I. Cholesterol-reducer, antioxidant and liver protective effects of Thymbra spicata L. var. spicata. J. Ethnopharmacol. -2009.-Vol. 126(2),-P. 314-9.

89. Agrawal A., Sharma M., Rai S.K. The effect of the aqueous extract of the roots of Asparagus racemosus on hepatocarcinogenesis initiated by diethylnitrosamine // Phytother. Res.- 2008.- Vol. 22.-P. 1175-82.

90. Allgayer H., Kruis W. Aminosalicylates: potentional antineoplastic action in colon cancer prevention// Scand. J. Gastroenterol.- 2002.-Vol. 37.-P. 125-31.

91. Allred C.D., Kilgore M.W. Selective activation of PPARgamma in breast, colon, and lung cancer cell lines // Mol. Cell. Endocrinol. 2005. -Vol. 12.-P. 21-9.

92. Alsheikh-Ali A.A., Trikalinos T.A., Kent D.M. Statins, low-density lipoprotein cholesterol, and risk of cancer // J. Am. Coll. Cardiol.- 2008.- Vol. 30.- P. 1141-7.

93. Amit-Romach E., Uni Z., Cheled S. Bacterial population and innate immunity-related genes in rat gastrointestinal tract are altered by vitamin A-deficient diet // J. Nutr. Biochem. 2009.- Vol. 20.- P. 70-7.

94. Armstrong K., Quistberg D.A., Micco E. Prescription of tamoxifen for breast cancer prevention by primary care physicians // Arch. Intern. Med. 2006.-Vol. 13.-P. 2260-5.

95. Atalay G., Dirix L., Biganzoli L. The effect of exemestane on serum lipid profile in postmenopausal women with metastatic breast cancer // Ann. Oncol. -2004.- Vol. 15. P. 211-7.

96. Bailey H.H., Attia S., Love R.R. Phase II trial of daily oral perillyl alcohol (NSC 641066) in treatment-refractory metastatic breast cancer // Cancer. Chemother. Pharmacol. -2008.- Vol. 62.- P. 149-57.

97. Banerjee S., Bueso-Ramos C., Aggarwal Bh. Suppression of 7,12-Dimethylbenz(a)anthracene-induced Mammary Carcinogenesis in Rats by Resveratrol//Cancer Research.-2002.-Vol. 62. P. 4945-4954.

98. Barthelman M., Chen W., Gensler H. L. Inhibitory effects of perillyl alcohol on UVB-induced murine skin cancer and AP-1 transactivation // Cancer Res.-1998.-Vol. 58.-P. 711-716.

99. Baum M., Buzdar A., Cuzick J. et al. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer // Cancer.- 2003.-Vol. 98.-P. 1802-1810.

100. Bauvois B. Transmembrane proteases in cell growth and invasion: new contributors to angiogenesis? //Oncogene.- 2004.-Vol. 23.-P. 317-329.

101. Bendrik C., Dabrosin C. Estradiol increases IL-8 secretion of normal human breast tissue and breast cancer in vivo // J. Immunol. -2009.- Vol. 182.-P. 3718.

102. Benditt E.P. Implications of the monoclonal character of human atherosclerotic plagues // Am. J. Path. -1977.-Vol. 86.-P. 693-702.

103. Bendich A. Carotenoids and the immune system // Krinsky N.I., MathewsRoth M.M. & Taylor R.F., eds. Carotenoids Chemistry and Biology.- 1990.-New York-Plenum Press- P. 323-335.

104. Bendich A. Beta-carotene and the immune response // Proc. Nutr. Soc.-1991.- Vol.50.- P. 263-274.

105. Berstein L.M. Clinical usage of hypolipidemic and antidiabetic drugs in theprevention and treatment of cancer // Cancer lett.-2005.-Vol.-224.-P.203-212.

106. BinukumarB., Mathew A. Dietary fat and risk of breast cancer // World J. Surg. Oncol. -2005.-Vol. 3.-P. 45.

107. Blais L., Desgagne A. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors and the risk of cancer; a nested case-control study // Arch. Intern. Med.-2000.-Vol. 160.-P. 2363-2368.

108. Bland A.E., Calingaert B., Secord A.A. Relationship between tamoxifen use and high risk endometrial cancer histologic types // Gynecol. Oncol. -2009.-Vol. 112.-P. 150-4.

109. Blasiak J., Kowalik J. Protective action of vitamin C against DNA damage induced by selenium-cisplatin conjugate //Acta Biochim. Pol. -2001.-Vol. 48(1).-P. 233-40.

110. Bocca C., Bozzo F., Francica S. Involvement of PPAR gamma and E-cadherin/beta-catenin pathway in the antiproliferative effect of conjugated linoleic acid in MCF-7 cells//Int. J. Cancer. -2007.-Vol. 121.-P. 248-256.

111. Bogos K., Renyi-Vamos F., Kovacs G, Tovari J., Dome B. Role of retinoic receptors in lung carcinogenesis // J. Exp. Clin. Cancer Res. -2008.-Vol. 14.-P. 18.

112. Bowie M.L., Dietze E.C., Delrow J. Interferon-regulatory factor-1 is critical for tamoxifen-mediated apoptosis in human mammary epithelial cells // Oncogene. -2004.-Vol. 18;23.-P. 8743-55.

113. Boudreau D.M., Yu O., Buist D. S. Statin use and prostate cancer risk in a large population-based setting // Cancer Causes Control. -2008.-Vol. 19.-P. 767-774.

114. Bresnick E., Birt D.F., Wolterman K. Reduction in mammary tumorigenesis in the rat by cabbage and cabbage residue // Carcinogenesis. -I990.-Vol. 11.-P. 1159-63.

115. Brodie A., Jelovac D., Long B. J. Predictions from a preclinical model: studies of aromatase inhibitors and antiestrogens // Clin. Cancer Res.-2003.-Vol. 9.-P. 455s-459s.

116. Brodie A., Sabnis G., Jelovac D. Aromatase and breast cancer // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. -2006,- Vol. 102(l-5).-P. 97-102.

117. Brown D.A., Lesiak K., Ren W.Y., et al. Bicyclic monoterpene diols induce differentiation of S91 melanoma and PC 12 pheochromocytoma cells by a cyclic guanosine-monophosphate-dependent pathway// Pigment Cell Res.1999.- Vol. l.-P. 36-47.

118. Bundred N.J. Aromatase inhibitors and bone health // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. -2009.- Vol. 2l.-P. 60-7.

119. Burstein H.J., Demetri G.D., Mueller E. Use of the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) gamma ligand troglitazone as treatment for refractory breast cancer: a phase II study //Breast Cancer Res. Treat. -2003.-Vol. 79.-P. 391-397

120. Bus P.J., Verspaget H.W., Lamers C.B. et al. Chemoprevention of colorectal cancer by non-steroidal anti-inflammatory drugs // Scand. J. Gastroenterol.2000,-Vol. 35.-P. 101-4.

121. Buzdar A., Chlebowski R., Cuzick J. et al. Defining the role of aromatase inhibitors in the adjuvant endocrine treatment of early breast cancer // Curr. Med. Res. Opin. -2006.-Vol. 22.-P. 1575-1585.

122. Cafforio P., Dammacco F., Gemone A. et al Statins activate the mitochondrial pathway of apoptosis in human lymphoblasts and myeloma cells // Carcinogenesis.- 2005.-Vol. 26.-P. 883-891.

123. Campbell F. Chemopreventive properties of curcumin // Future 0ncol.-2005.-Vol. 1(3).-P. 405-414.

124. Cao Z., Zhou Y. Thiazolidinediones may be effective in the prevention of stent thrombosis with DES // Med Hypotheses. -2008.-Vol. 70.-P. 329-32.

125. Cauley J.A., Norton L., Lippman M.E. et al. Continued breast cancer risk reduction in postmenopausal women treated with raloxifene // Breast. Cancer Res. Treat. -2001.-Vol. 65.P. 125-134.

126. Ceni E., Mello T., Tarocchi M. Antidiabetic thiazolidinediones induce ductal differentiation but not apoptosis in pancreatic cancer cells // World J. Gastroenterol. -2005.-Vol. 11.-P. 1122-1130.

127. Cesario R.M., Stone J., Yen W.C. Differentiation and growth inhibition mediated via the RXR: PPARgamma heterodimer in colon cancer // Cancer. Lett. -2006.-Vol. 240.-P. 225-233.

128. Chang C.K., Ulrich C.M. Hyperinsulinaemia and hyperglycaemia: possible risk factors of colorectal cancer among diabetic patients // Diabetologif.-2003.-Vol. 46.-P. 595-607.

129. Chen G.Q., Lin B., Dawson M.I., Zhang X.K. Nicotine modulates the effects of retinoids on growth inhibition and RAR beta expression in lung cancer cells // Int. J. Cancer.- 2002.-Vol. 99.-P. 171-8.

130. Chen H., Tucker K.L., Graubard B.I. et al. Nutrient intakes and adenocarcinoma of the esophagus and distal stomach // Nutr. Cancer.- 2002.-Vol. 42.-P. 33-40.

131. Chen H.J., Wang H.5 Wang Q.Y. Effect of epidermal growth factor signal pathway on integrin alpha5 betal in prostate cancer cell line DU145 // Zhonghua Wai Ke Za Zhi. -2006.-Vol. 15.-P. 966-9.

132. Chiang C.K., Yang S.Y., Peng Y.S. Atorvastatin Increases Erythropoietin-Stimulating Agent Hyporesponsiveness in Maintenance Hemodialysis Patients: Role of Anti-Inflammation Effects //Am. J. Nephrol.-2008,- Vol. 29.-P. 392-397.

133. Chiesa G., Rigamonti E., Lovati M.R. Reduced mammary tumor progression in a transgenic mouse model fed an isoflavone-poor soy protein concentrate // Mol. Nutr. Food. Res. -2008.-Vol. 52(10).-P. 1121-9.

134. Choi S., Singh S. Bax and Bak are required for apoptosis induction by Sulforaphane, a cruciferous vegetable derived cancer chemopreventive agent // Cancer research 65.- 2005.- Vol.1.-P. 2035-2043.

135. Choi Y., Kim S.Y., Park K. Chemopreventive efficacy of all-trans-retinoic acid in biodegradable microspheres against epithelial cancers // Int. J. Pharm. -2006.- Vol. 320(1-2).-P. 45-52.

136. Chow L.W., Cheng C.W., Wong J.L., Toi M. The Whey lipid profiles on patient, getting endocrine processing for breast cancer-results from Celecoxib Anti-Aromatase Neoadjuvant Test (CAAN) // J. Biomed. Pharmacotherapy. -2005,- Vol. 59.-P. 302-5.

137. Chourasia T.K., Joy K.P. Estrogen-2/4-hydroxylase activity is stimulated during germinal vesicle breakdown induced by hCG, IGF-1, GH and insulin in the catfish Heteropneustes fossilis // Gen. Comp. Endocrinol. -2008. Vol. 155(2).-P. 413-21.

138. Christian J.B., Lapane K.L., Hume A.L. Association of ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers with keratinocyte cancer prevention in the randomized VATTC trial // J Natl Cancer Inst. 2008 Sep 3;100(17):1223-32

139. Cleary M.P., Grande J.P., Maihle N.J. Effect of high fat diet on body weight and mammary tumor latency in MMTV-TGF-alpha mice // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord.- 2004.-Vol. 28(8).-P. 956-62.

140. Collett G.P., Robson C.N., Mathers J.C. Curcumin modifies Apc(min) apoptosis resistance and inhibits PhIP- induced tumour formation in Apc(min) mice//Carcinogenesis.-2001.-Vol. 22.-P. 821-825.

141. Colomer R., Menendez J.A. Mediterranean diet, olive oil and cancer // Clin. Transl. Oncol. -2006.-Vol. 8(1).-P. 15-21.

142. Cope M.B., Steele V.E., Lubet RA. Efficacy of 9-cis-retinoic acid and N-(4-hydroxyphenyl) retinamide alone and in combination in mammary cancer prevention // Oncol. Rep. -2004,-Vol. 11(2).-P. 465-9.

143. Correa P., Fontham E., Bravo J.C et. al. Chemoprevention of Gastric Displasia: Randomised Trial of Antioxidant Supplements and Anti-Helicobacter pylori Therapy// J. Natl. Cane. Inst.-2000.-Vol. 92.-P.1881-1888.

144. Costa I., Moral R., Solanas M. High-fat corn oil diet promotes the development of high diet histologic grade rat DMBA-induced mammary adenocarcinomas, while high olive oil does not // Breast Cancer Res. Treat. -2004.- 86(3).-P. 225-35.

145. Crowell P.L. Monoterpenes in breast cancer chemoprevention// Breast Cancer Res.-1997.-Vol. 46.-P. 191-197.

146. Cuzick J., Wang D. The prevention of breast cancer//Lancet.-1986.- P. 83-86.

147. Cuzick J. Chemoprevention of breast cancer with tamoxifen // Lyon.- 1996.-Intes. Ag. for Res. on Cancer.

148. Cuzick J., Powles T., Veronesi U. et al. Overview of the main outcomes in breast-cancer prevention trials // Lancet.- 2003.-Vol. 361.-P. 296-300.

149. Dange P., Sarma H., Pandey B.N., Mishra K.P. Radiation-induced incidence of thymic lymphoma in mice and its prevention by antioxidants // J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. -2007.-Vol. 26(4).-P. 273-9.

150. D'Agostini F., Balansky R.M., Camoirano A. Modulation of light-induced skin tumors by N-acetylcysteine and/or ascorbic acid in hairless mice // Carcinogenesis. -2005.-Vol. 26(3).-P. 657-64.

151. Dashwood R.H. Use of Transgenic and Mutant Animal Models in the Study of Heterocyclic Amine-induced Mutagenesis and Carcinogenesis // J.Biochem.Mol.Biol.-2003.-Vol. 36(1).-P. 35-42.

152. Davies G., Martin L.A., Sacks N. Cyclooxygenase-2 (COX-2), aromatase and breast cancer: a possible role for COX-2 inhibitors in breast cancer chemoprevention//Ann. Oncol. -2002.-Vol. 13(5).-P. 669-78.

153. Davis R., Singh K.P., Kurzrock R., Shankar S. Sulforaphane inhibits angiogenesis through activation of FOXO transcription factors // Oncol. Rep.-2009,-Vol. 22(6).-P. 1473-8

154. Dees C., Foster J.S., Ahamed S. et al. Dietary estrogens stimulate human breast cells to enter the cell cycle // Environ. Health Perspectives.-1997.-Vol.l05.-P.633-636.

155. Diaz-Cruz E.S., Brueggemeier R.W. Interrelationships between cyclooxygenases and aromatase // Anticancer Agents Med Chem. -2006.-Vol. 6(3).-P. 221-32.

156. Dibi R.P., Zettler C.G., Pessini S.A. Tamoxifen use and endometrial lesions: hysteroscopic, histological, and immunohistochemical findings in postmenopausal women with breast cancer // Menopause. -2008.- Nov. 20. Epub ahead of print.

157. Dixon J.M., Renshaw L., Young O. Letrozole suppresses plasma estradiol and estrone sulphate more completely than anastrozole in postmenopausal women with breast cancer // J. Clin. Oncol. -2008.-Vol. 26(10).-P. 1671-6.

158. Do M.H., Lee S.S., Jung P.J., Lee M.H. Intake of dietary fat and vitamin in relation to breast cancer risk in Korean women: a case-control study // J. Korean Med. Sci. -2003.-Vol. 18(4).-P. 534-40.

159. Dorjgochoo T., Shrubsole M.J., Shu X.O. Vitamin supplement use and risk for breast cancer: the Shanghai Breast Cancer Study // Breast Cancer Res. Treat. -2008.-Vol. 111(2).-P. 269-78.

160. Dube C., Rostom A., Lewin G. et al. The use of aspirin for primary prevention of colorectal cancer// Ann. Intern. Med.-2007.-Vol. 146(5).-P. 365-375.

161. Duncan R.E., El-Sohemy A., Archer M.C. Statins and cancer development // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.-2005.-Vol. 14.-P. 1897-8.

162. El-Bayoumy K., Sinha R., Pinto J.T., Rivlin R.S.Cancer chemoprevention by garlic and garlic-containing sulfur and selenium compounds // J. Nutr. -2006.-Vol. 136.-P. 864S-869s.

163. Elson C.E., Peffley D.M., Hentosh P. & Mo H. Isoprenoid-mediated inhibition of mevalonate synthesis: potential application to cancer // Proc. Soc. Exp. Biol.-1999.-P. 221:294-311.

164. Epplein M., Wilkens L.R., Tiirikainen M. Urinary isothiocyanates; glutathione S-transferase Ml, Tl, and PI polymorphisms; and risk of colorectal cancer: the Multiethnic Cohort Study // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2009.-Vol. 18(1).-P. 314-20.

165. Eliassen A.H., Colditz G.A., Rosner B. et al. Serum lipids, lipid-lowering drugs, and the risk of breast cancer // Arch. Intern. Med.- 2005.-Vol. 165.-P. 2264-71.

166. Elisaf M.S., Bairaktari E.T., Nicolaides C. et al. Effect of letrozole on the lipid profile in postmenopausal women with breast cancer // Eur. J. Cancer.-2001.-Vol. 37.-P. 1510-1513.

167. Escrich E., Moral R., Grau L., Costa I. Molecular mechanisms of the effects of olive oil and other dietary lipids on cancer // Mol. Nutr. Food Res. 2007.-Vol.51(10).-P. 1279-92.

168. Farwell W.R., Scranton R.E., Lawler E.V. The association between statins and cancer incidence in a veterans population // J. Natl. Cancer Inst. 2008.-Vol. 100(2).-P. 134-9.

169. Fazlul H.S. Soy Isoflavones and Cancer Prevention // Cancer Investigation. -2003.-Vol. 21(5).-P. 744 757.

170. Fenner M.H., Elstner E. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma ligands for the treatment of breast cancer // Expert. Opin. Investig. Drugs. -2005.-Vol. 14.-P. 557-568.

171. Fernandez C., Gomez-Coronado D., Lasuncion M.A. Cholesterol is essential for mitosis progression and its deficiency induces polyploid cell formation // Exp. Cell Res. -2004.-Vol. 300(1).-P. 109-20.

172. Filippatos T.D., Liberopoulos E.N., Pavlidis N. Effects of hormonal treatment on lipids in patients with cancer // Cancer Treat. Rev. -2008.- Nov 13. Epub ahead of print.

173. Fisher B., Costantino J.P., Wickerham D.L. et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer//J. Natl. Cancer Inst.- 1998.-Vol. 90.-P. 1371-1388.

174. Formelli F., Meneghini E., Cavadini E. Plasma retinol and prognosis of postmenopausal breast cancer patients // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2009.- Vol. 18(1).-P. 42-8.

175. Friis S., Poulsen A.H., Sorensen H.T. Aspirin and other non-steroidal antiinflammatory drugs and risk of colorectal cancer: A Danish cohort study // Cancer Causes Control. -2009.- Jan 3. Epub ahead of print.

176. Fuh G., Colosi R., Wood W.L. The role of cells in prolactin synthesis //J. Biol. Chem.-1993.-Vol.268.-P.5376-5381.

177. Fujita T., Matsui M., Takaku K. Size-and invasion-dependent increase in cyclooxigenase 2 levels in human colorectal carcinoma // Cancer Res.- 1998.-Vol. 58.-P. 4823-6.

178. Gallicchio L., Boyd K., Matanoski G. Carotenoids and the risk of developing lung cancer: a systematic review. //Am J Clin Nutr. -2008.- Vol. 88(2).-P. 372-832.

179. Garg R., Ramchandani A.G., Maru. Curcumin decreases 12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetate-induced protein kinase C translocation to modulate downstream targets in mouse skin // Carcinogenesis. -2008.-Vol. 29(6).-P. 1249-57.

180. Gbelcova H., Lenicek M., Zelenka J. Differences in antitumor effects of various statins on human pancreatic cancer // Int. J. Cancer. -2008.-Vol. 122(6).-P. 1214-21.

181. Geisler J., Helle H., Ekse D., Duong N.K. Letrozole is superior to anastrozole in suppressing breast cancer tissue and plasma estrogen levels // Clin Cancer Res.-2008.-Vol. 14(19).-P. 6330-5.

182. Gerlo S., Verdood P., Gellersen B. Mechanism of prostaglandin (PG) E2-induced prolactin expression in human T cells // J. Immunol.-2004.- Nov Vol. 173(10). P. 5952-62.

183. Gervois P., Fruchart J.C., Staels B. Drug Insight: mechanisms of action and therapeutic applications for agonists of peroxisome proliferator-activated receptors // Nutr Clin Pract. -2007.-Vol. 3.-P. 145-156.

184. Gielen S.C., Santegoets L.A., Kühne L.C. Genomic and nongenomic effects of estrogen signaling in human endometrial cells // Reprod. Sei. -2007.- Vol. 14(7).-P. 646-54.

185. Gierach G.L., Lacey J.V., Schatzkin A. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and breast cancer risk in the National Institutes of Health-AARP Diet and Health Study // Breast Cancer Res.-2008.-Vol. 10(2).-P.3.

186. Goodwin P.J. Obesity, insulin and cancer outcomes // Amer. Soc. Clin. Oncol. -2004.- P. 562-566.

187. Goss P.E., Strasser-Weippl K. Aromatase Inhibitors for chemoprevention // J. Clin Endocrinol Metab.-2004.-Vol. 18(1).-P. 113-30.

188. Goss P.E., Ingle J.N., Martino S., et al. Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer // Journal of the National Cancer Institute.-2005.-Vol 97.-P. 12621271.

189. Govindarajan R. Thiazolidinediones and the risk of lung, prostate, colon cancer in patients with diabetes // J. Clin. Oncol.- 2007.-Vol. 25.-P. 14761481.

190. Graaf M.R., Beiderbeck A.B., Egberts A.C. et al. The risk of cancer in users of statins // J. Clin. Oncol.- 2004.-Vol. 22.-P. 2388-2394.

191. Gradiar H., Keber M.M. MD-2 as the target of curcumin in the inhibition of response to LPS // Journal of Leukocyte Biology. -2007.-Vol. 82.-P. 968-974.

192. Greco S., Muscella A., Elia M.G. et al. Angiotensin II activates extracellular signal regulated kinases via protein kinase C and epidermal growth factor receptor in breast cancer cells // J. Cell Physiol.- 2003.-Vol. 196.-P. 370-7.

193. Greenwood J., Steinman L., Zamvil S.S. Statin therapy and autoimmune disease: from protein prenylation to immunomodulation // Nat. Rev. Immunol.- 2006.-Vol. 6.-P. 358-70.

194. Grommes C. Antineoplastic effects of peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists // Lancet. -2004. -Vol. 5.- P. 419-429.

195. Guo G.L., Zhang X.H., Yao Z.X. The effect of selective cyclooxygenase-2 inhibitor nimesulide on breast cancer induced by dimethylbenzoic acid in rats // Zhonghua Wai Ke Za Zhi. -2005.-Vol. 43(15).-P. 1017-20.

196. Guo C., Yuan L., Liu X. Effect of ARB on expression of CD68 and MCP-1 in adipose tissue of rats on long-term high fat diet // J. Huazhong Univ. Sci. Technolog Med. Sci. -2008.-Vol. 28(3).-P. 257-60.

197. Ha Y.M., Park M.K., Kim H.J. et al. High concentrations of ascorbic acid induces apoptosis of human gastric cancer cell by p38-MAP kinase-dependentup-regulation of transferrin receptor // Cancer Lett. 2008.- Dec 22. Epub ahead of print.

198. Haeffner E.W., Hoffmann C.I. Cholesterol-induced growth stimulation, cell aggregation, and membrane properties of ascites tumor cells in culture // Cancer Res.-1984.-Vol. 44.-P. 2668-2676.

199. Han Y.H., Park W.H. Propyl gallate inhibits the growth of HeLa cells via regulating intracellular GSH level // Food Chem. Toxicol. -2009.- Vol. 47(10).-P. 2531-8.

200. Hanley A .J., Choi B.C., Holowaty E.J. Cancer mortality among Chinese migrants: a review // Int. Epidemiol.-1995.-Vol. 24.- P.255-265.

201. Hager M. The association between local atherosclerosis and prostate cancer// BJUINT.-2007.-Vol. 99(l).-P.46-8.

202. Hardcastle I. R., Rowlands M. G., Barber A. M. et al. Inhibition of protein prenylation by metabolites of limonene // Biochem. Pharmacol.-1999.-Vol. 57.-P. 801-809.

203. Harris R.E., Beebe-Donk J., Alshafie G.A. Reduction in the risk of human breast cancer by selective cycIooxygenase-2 (COX-2) inhibitors // BMC Cancer.- 2006.-Vol. 6.-P.27.

204. Harvey H.A., Kimura M., Hajba A. Toremifene: an evaluation of its safety profile//Breast. -2006.-Vol. 15(2).-P. 142-57.

205. Hawrylewicz E.J., Zapata J .J., Blair W.H. Soy and experimental cancer // J.Nutr.-1995.-Vol. 125.-P.698S-708S.

206. He G., Muga S, Thuillier P. The effect of PPARgamma ligands on UV- or chemically-induced carcinogenesis in mouse skin // Mol. Carcinog. -2005.-Vol. 43(4).-P. 198-206.

207. He G., Sung Y.M., Digiovanni J., Fischer S.M. Thiazolidinediones inhibit insulin-like growth factor-i-induced activation of p70S6 kinase and suppress insulin-like growth factor-I tumor-promoting activity // Cancer Res. -2006.-Vol. 66.-P. 1873-1878.

208. He Q., Pang R., Song X. et al. Rosiglitazone Suppresses the Growth and Invasiveness of SGC-7901 Gastric Cancer Cells and Angiogenesis In Vitro via PPARy Dependent and Independent Mechanisms // PPAR Res.- 2008.-September 15. Epub ahead of print.

209. Herr D., Rodewald M., Fraser H.M. Potential role of Renin-Angiotensin-system for tumor angiogenesis in receptor negative breast cancer // Gynecol. Oncol.-2008.-Vol. 109(3).-P. 418-25.

210. Hori K., Saito S., Takahashi H. Tumor-selective blood flow decrease induced by an angiotensin converting enzyme inhibitor, temocapril hydrochloride // Jpn. J. Cancer Res. -2000.-Vol. 91(2).-P. 261-9.

211. Horn-Ross P. L., Hoggatt K.J., Lee M.M. Phytoestrogens and Thyroid Cancer Risk The San Francisco Bay Area Thyroid Cancer Study // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention.- 2002.-Vol. 1 l.-P. 43-49.

212. Hour T.C., Chen J., Huang C.Y. Curcumin enhances cytotoxicity of chemotherapeutic agents in prostate cancer cells by inducing p21(WAFl/CIPl) and C/EBPbeta expressions and suppressing NF-kappaB activation // Prostate.-2002.-Vol. 51 .-P. 211-218.

213. Howe L.R, Subbaramaiah K., Patel J. et al. Celecoxib, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor, protects against human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2)/neu-induced breast cancer // Cancer Res. -2002,-Vol. 62.-P. 5405-5407.

214. Howe L.R. Inflammation and breast cancer. Cyclooxygenase/prostaglandin signaling and breast cancer // Breast Cancer Res.-2007.-Vol. 9(4).-P. 210.

215. Howell A. AT AC trialists group results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer // Lancet.-2005.-Vol. 365.-P. 60-63.

216. Howell A. The endocrine prevention of breast cancer// Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2008.-Vol. 22(4).-P. 615-23.

217. Hu J., La Vecchia C., Des Meules M. Meat and fish consumption and cancer in Canada // Nutr Cancer. -2008.-Vol. 60(3).-P. 313-24.

218. Huang A.C., Lin S.Y., Su C.C. Effects of curcumin on N-bis(2-hydroxypropyl) nitrosamine (DHPN)-induced lung and liver tumorigenesis in BALB/c mice // In Vivo. -2008.-Vol. 22(6).-P. 781-5.

219. Hung J.Y., Yang C.J. Antiproliferative activity of aucubin is through cell cycle arrest and apoptosis in human non-small cell lung cancer A549 cells // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. -2008.-Vol. 35(9).-P. 995-10.

220. Husain K., Francois R.A., Hutchinson S.Z. Vitamin E delta-Tocotrienol Levels in Tumor and Pancreatic Tissue of Mice after Oral Administration // Pharmacology. -2009.-Vol. 83(3).-P.-157-163.

221. Imaeda A., Tanigawa T., Aoki T. The Effects antioxidative fluvastatin and metabolites against oxidative damage DNA in mammalian developed cell.// Free Radic. Res. 2001. -Vol. 35(6).- P. 789-801.

222. Imanishi T., Hano T., Nishio I. Angiotensin II potentiates vascular endothelial growth factor-induced proliferation and network formation of endothelial progenitor cells // Hypertens. Res. -2004.-Vol. 27.-P. 101-8.

223. Ingle J.N. Aromatase inhibition and antiestrogen therapy in early breast cancer of the processing and chemoprevention // J. Oncology-2001.-Vol. 15(5).- P. 28-34.

224. Ip C., Thompson H.J., Ganther H.E. Selenium modulation of cell proliferation and cell cycle biomarkers in normal and premalignant cells of the rat mammary gland // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2000 .-Vol. 9(1).-P. 49-54.

225. Jarrar M.H., Baranova A. PPARgamma activation by thiazolidinediones (TZDs) may modulate breast carcinoma outcome: the importance of interplay with TGFbeta signaling//J. Cell Mol. Med. -2007.-Vol. 11.-P. 71-87.

226. Jedrychowski W., Maugeri U., Pac A. Protective Effect of Fish Consumption on Colorectal Cancer Risk. Hospital-Based Case-Control Study in Eastern Europe // Ann. Nutr. Metab. -2009.- Vol. 53(3-4).-P. 295-302.

227. Jenab M., Riboli E., Ferrari P. et al. Plasma and dietary carotenoid, retinol and tocopherol levels and the risk of gastric adenocarcinomas in the European prospective investigation into cancer and nutrition // Br. J. Cancer.- 2006.-Vol.95.-P. 406-15.

228. Jensen E.V., Jordan V.C. The estrogen receptor: a model for molecular medicine // Clin. Cancer Res. 2003. -Vol. 9. - P. 1980-1989.

229. Ji J., Zhang L., Wu Y.Y. Induction of apoptosis by d-limonene is mediated by a caspase-dependent mitochondrial death pathway in human leukemia cells // Leuk Lymphoma.-2006,-Vol. 47(12).-P. 2617-24.

230. Jordan V.C. Preventing breast cancer with tamoxifen // Hosp. Pract. Off. Ed.-1998.-Vol. 33(9).-P.59-72.

231. Juillerat-Jeanneret L., Celerier J., Chapuis Bernasconi C. Renin and angioten-sinogen expression and functions in growth and apoptosis of human glioblastoma // Br. J. Cancer. -2004.-Vol. 90(5).-P. 1059-68.

232. Kalidas M., Brown P. Aromatase Inhibitor for processing and preventions breast cancer // J. Breast Cancer Clin. 2005.-Vol. 6(1).-P. 27-37.

233. Kampa M., Nifli A.P., Notas G., Castanas E. Polyphenols and cancer cell growth // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. -2007.- Jun. 6. Epub ahead of print.

234. Kaplan C.P., Haas J.S., Perez-Stable E.J. Factors affecting breast cancer risk reduction practices among California physicians // Prev. Med. -2005.-Vol. 41(1).-P. 7-15.

235. Katz M.S. The Therapy penetration: Potential statins for cancerous chemo-prevention and therapy // Nat. Clin. Pract. 0ncol.-2005.- Vol. 2(2).- P.82-9.

236. Karkabounas S., Kostoula O.K., Daskalou T. Anticarcinogenic and antiplatelet effects of carvacrol // Exp. Oncol. -2006.-Vol. 28(2).-P. 121-5.

237. Kaushal V., Kohli M., Mehta P. et al. Potential anticancer effects of statins: fact or fiction? // Endothelium.- 2003.-Vol. 10.-P. 49-58.

238. Kaye J.A., Jick H. Statin use and cancer risk in the general practice research database // Br. J. Cancer. -2004.-Vol. 90.-P. 635-637.

239. Kazunori Hattori, Katsuyuki Iida. Chemopreventive effects of cyclooxyge-nase-2 inhibitor and epidermal growth factor-receptor kinase inhibitor on rat urinary bladder carcinogenesis // BJU International.-2006.-Vol. 97 (3).-P. 640-643.

240. Kendall A., Dowsett M. Novel concepts for the chemoprevention of breast cancer through aromatase inhibition // Endocrine-Related Cancer DOI.-2006.-Vol. 13 (3).-P. 827-837.

241. Khuder S.A., Mutgi A.B. Breast cancer and NSAID use: a meta-analysis // Br. J. Cancer. -2001.-Vol. 84.-P. 1188-1192.

242. Kim H.A., Jeong K.S. Differential anti-proliferative actions of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists in MCF-7 breast cancer cells // Biochem Pharmacol. -2006.-Vol. 72(5).-P. 530-40.

243. Kim S.Y., Suzuki N. Antiestrogens and the formation of DNA damage in rats: a comparison // Chem Res Toxicol. -2006.-Vol. 19(6).-P. 852-8.

244. Kim Y.J., Lim Y-Ho., Kim. Is Metabolic Syndrome A Risk Factor for Colorectal Adenoma? // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention.-2007.-Vol. 16.-P. 1543-1546.

245. Kim Y.K., Kim K.Y., Kim S.S., Cheon H.G. Soy extract is more potent than genistein on tumor growth inhibition // Anticancer. Res. -2008.-Vol. 28(5 A).-P. 2837-41.

246. Kim Y.J., Park T. Genes are differentially expressed in the epididymal fat ofrats rendered obese by a high-fat diet // Nutr Res.-2008.-Vol. 28(6).-P. 41422.

247. Kirsh V.A., Kreiger N., Cotterchio M., Sloan M., Theis B. Nonsteroidal antiinflammatory drug use and breast cancer risk: subgroup findings // Am. J. Epidemiol.- 2007.-Vol. 166(6).-P. 709-716.

248. Knapp P, Jarzabek K., Blachnio A. et al. The role of peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) in carcinogenesis // Ginekol. Pol. -2006.-Vol. 77(8).-P. 643-51.

249. Koh W.P., Yuan J.M., Sun C.L. et al. Angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene polymorphism and breast cancer risk among Chinese women in Singapore // Cancer Res.- 2003.-Vol. 63.-P. 573-8.

250. Kondo K., Muramatsu M., Okamoto Y. et al. Expression of chymase-positive cells in gastric cancer and its correlation with the angiogenesis // J Surg Oncol.- 2006.-Vol. 93.-P. 36-42.

251. Kristensen V.N., Harada N., Kristensen T.et al. Генетический полиморфизм и вариабельность метаболизма стероидных гормонов: связь с риском развития рака молочной железы // Вопр. онкологии.- 2001.- №2.- С. 156159.

252. Kubatka P., Sadlonova V., Kajo К. Chemopreventive effects of anastrozole in a premenopausal breast cancer model // Anticancer Res. -2008.-Vol. 28(5A).-P. 2819-23.

253. Kune G., Watson L. Colorectal cancer protective effects and the dietary mi-cronutrients folate, methionine, vitamins B6, В12, С, E, selenium, and lyco-pene // Nutr. Cancer. -2006.-Vol. 56(1).-P. 11-21.

254. Kuno T., Hirose Y., Yamada Y. Promoting effects of high-fat corn oil and high-fat mixed lipid diets on 7,12-dimethylbenza.anthracene-induced mammary tumorigenesis in F344 rats // Oncol. Rep. -2003.-Vol. 10(3).-P. 699-703.

255. Kurahashi N., Iwasaki M., Sasazuki S. et al. Soy product and isoflavone consumption in relation to prostate cancer in Japanese men // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2007,-Vol. 16(3).-P. 538-45.

256. Kurtz T.W. Antidiabetic mechanisms of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists: beyond the renin-angiotensin system // J. Hypertens. -2004.-Vol. 22.-P. 2253-61.

257. Kurtz T.W. New treatment strategies for patients with hypertension and insulin resistance // Am. J. Med. -2006.-Vol. 119(5).-P. 24-30.

258. Lang L. ACE inhibitors may reduce esophageal cancer incidence // Gastroenterology. -2006.-Vol. 131.-P. 343-344.

259. Lantry L.E. Chemopreventive effect of perillyl alcohol on 4-(methylnitrosamine)-l-(3-pyridyl)-l-butanone induced tumorigenesis in (C3H/HeJ X A/J) F1 mouse // J. Cell. Biochem.-1997.-Vol. 27.P. 20-25.

260. Lao C.D., Ruffin M.T., Normolle D. Dose escalation of a curcuminoid formulation // BMC Complement Altern Med.- 2006.-Vol. 6.-P. 10.

261. Larsson S.C., Leif Bergkvist, Ingmar Naslund. Vitamin A, retinol, and carote-noids and the risk of gastric cancer: a prospective cohort study // American Journal of Clinical Nutrition.-2007.- Vol. 85(2).-P. 497-503.

262. Lebedeva I.V., Su Z.Z., Vozhilla N. Mechanism of in vitro pancreatic cancer cell growth inhibition by melanoma differentiation-associated gene-7/interleukin-24 and perillyl alcohol // Cancer Res. -2008.-Vol. 68(18).-P. 7439-47.

263. Lee J.M., Lo A.C., Yang S.Y. Association of angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism with serum level and development of pulmonary complications following esophagectomy // Arm. Surg.- 2005b.-Vol. 241.-P. 659-65.

264. Lee S.A. Fowke J.H., Lu W. Cruciferous vegetables, the GSTP1 Ilel05Val genetic polymorphism, and breast cancer risk // Am. J. Clin. Nutr. -2008.-Vol. 87(3).-P. 753-60.

265. Lever A.F., Hole D.J., Gillis C.R. et al. Do inhibitors of angiotensin-I-converting enzyme protect against risk of cancer? // Lancet.- 1998.-Vol. 352.-P. 179-84.

266. Levy-Lahad E., Friedman E. Cancer risks among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers // Br. J. Cancer. -2007.-Vol. 96.-P. 11-15.

267. Lewis J.D., Capra A.M., Achacoso N.S. Thiazolidinedione therapy is not associated with increased colonic neoplasia risk in patients with diabetes melli-tus//Gastroenterology.-2008,-Vol. 135(6).-P. 1914-23.

268. Li L., Braiteh F.S., Kurzrock R. Liposome-encapsulated curcumin: in vitro and in vivo effects on proliferation, apoptosis, signaling, and angiogenesis // Cancer.- 2005.-Vol. 104.-P. 1322-1331.

269. Li M., Lee T.W., Yim A.P. Apoptosis induced by troglitazone is both peroxisome proliferator-activated receptor-gamma- and ERK-dependent in human non-small lung cancer cells // J. Cell Physiol.- 2006.-Vol. 209.-P. 428-438.

270. Liao J., Yang G.Y., Park E.S. at al. Inhibition of lung carcinogenesis and effects on angiogenesis and apoptosis in A/J mice by oral administration of green tea // Nutr. Cancer. -2004.-Vol. 48(1 ).-P. 44-53.

271. Liao J.K. Clinical implications for statin pleiotropy.// Curr. Opin. Lipidol. -2005. -Vol. 16(6).-P. 624-9.

272. Liehr S.G. 4-hydroxylation of estrogens as marker of human mammary tumors // Proc. Nat. Acad. Sci. -1996.-Vol. 93.-P. 3294-3296.

273. Lin Y.J., Hou Y.C., Lin C.H. Puerariae radix isoflavones and their metabolites inhibit growth and induce apoptosis in breast cancer cells // Biochem Biophys. Res. Commun. -2009,-Vol. 378(4).-P. 683-8.

274. Lindberg H., Nielsen D., Jensen B.V. Angiotensin Converting inhibitors of the enzyme for cancerous processing? // Acta Oncol. -2004.-Vol. 43(2).-P. 142-52.

275. Lippman S.M., Benner S.E., Hong W.K. Chemoprevention // Cancer.-1993.-Vol.72.-P.984-990.

276. Lippman S.M., Klein E.A., Goodman P.J. et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) // JAMA. -2009.-Vol. 301(1).-P. 39-51.

277. Liston B.W., Nines R., Petes S. Carlton Perillyl Alcohol as a Chemopreven-tive Agent in N-Nitrosomethylbenzylamine-induced Rat Esophageal Tumori-genesis // Cancer Research.-2003.-Vol. 63.-P. 2399-2403.

278. Llobet D., Eritja N., Encinas M. et al. Antioxidants block proteasome inhibitor function in endometrial carcinoma cells // Anticancer Drugs.-2008.- Vol. 19(2).-P. 115-24.

279. Lu L.J., Anderson K.E., Grady J.J. Decreased ovarian hormones during a soya diet: implications for breast cancer prevention // Cancer Res. -2000.-Vol. 60(15).-P. 4112-21.

280. Lu J., Jiang C. Selenium and cancer chemoprevention // Antioxid. Redox. Signal. -2005.-Vol. 7(11-12),-P. 1715-27.

281. Lu J., Imamura K., Nomura S. Chemopreventive effect of peroxisome prolife-rator-activated receptor gamma on gastric carcinogenesis in mice // Cancer Res. -2005a.-Vol. 65.-P. 4769^1774.

282. Lu M., Kwan T., Yu C. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists promote TRAIL-induced apoptosis by reducing survivin levels via cyclin D3 repression and cell cycle arrest // J. Biol. Chem. -2005b.-Vol. 280.-P. 6742-6751.

283. Lubet R. A., C. S. Yang, M.-Jung Lee. Preventive effects of Polyphenon E on urinary bladder and mammary cancers in rats and correlations with serum and urine levels of tea polyphenols // Molecular Cancer Therapeutics.-2007.-Vol. 6.-P. 2022-2028.

284. Lubin J.H., Virtamo J., Weinstein S.J., Albanes D. Cigarette smoking and cancer: intensity patterns in the alpha-tocopherol, beta-carotene cancer prevention study in Finnish men//Am. J. Epidemiol. -2008.-Vol.l67(8).-P.970-5.

285. Luijten M., Thomsen A.R., van den Berg J.A. Effects of soy-derived isofla-vones and a high-fat diet on spontaneous mammary tumor development in Tg.NK (MMTV/c-neu) mice //Nutr. Cancer. -2004.-Vol. 50(1).-P. 46-54.

286. Luo H.Z., Mi D.PI., Jing T.Z. Risk factors of gastric cancer in Wuwei City-an endemic region of gastric cancer // Ai. Zheng. -2005.Vol. 24(5).P. 563-6.

287. Luo H., Jiang B.H., King S.M., Chen Y.C. Inhibition of cell growth and VEGF expression in ovarian cancer cells by flavonoids // Nutr. Cancer. 2008;60(6):800-9.

288. Lundberg G.D. Aspirin helps prevent recurring colorectal adenomas—folic acid does not // Medscape J. Med. -2008.-Vol. 10(3).-P. 69.

289. Lü J., Jiang C. Selenium and cancer chemoprevention: hypotheses integrating the actions of selenoproteins and selenium metabolites in epithelial and non-epithelial target cells // Antioxid. Redox. Signal. -2005.-Vol. 7(11-12).-P. 1715-27.

290. Mark S.D., Qiao Y-L., Dawsey S.M. et. al. Prospective Study of Serum Selenium Levels and Incident of Esophageal and Gastric Cancers// J. Natl. Cane. Inst.-2000.-Vol. 92.- P. 1753-1763.

291. Maksimova E., Yie T.A., Rom W.N. In vitro mechanisms of lovastatin on lung cancer cell lines as a potential chemopreventive agent // Lung. -2008.-Vol. 186(1).-P. 45-54.

292. Mantzoros C., Petridou E., Dessypris N. et al. Adiponectin and breast cancer risk // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. -2004.-Vol. 89(3).-P. 1102-1107.

293. Marin H.E., Peraza M.A., Billin A.N. Ligand activation of peroxisome proli-ferator-activated receptor beta inhibits colon carcinogenesis // Cancer Res. -2006.-Vol. 66.-P. 4394-4401.

294. Mastalerz-Migas A., Reksa D., Pokorski M., Steciwko A. et al. Comparison of a statin vs. hypolipemic diet on the oxidant status in hemodialyzed patients with chronic renal failure // J. Physiol. Pharmacol.-2007.-Vol. 58.-P. 363-70.

295. Matos J.M., Schmidt C.M., Thomas H.J. A pilot study of perillyl alcohol in pancreatic cancer//J. Surg. Res. -2008.-Vol. 147(2).-P. 194.

296. Matsuo K., Hiraki A., Ito II. Soy consumption reduces the risk of non-small-cell lung cancers with epidermal growth factor receptor mutations among Japanese // Cancer Sci. -2008.-Vol. 99(6).-P. 1202-8.

297. Michels K.B., Solomon C.G., Hu F.B. et al. Type 2 diabetes and subsequent incidence of breast cancer in the nurses' health study // Diabetes Care. -2003.-Vol. 26(6).-P. 1752-1758.

298. Michelsen T.M., Pripp A.H., Tonstad S. Metabolic syndrome after risk-reducing salpingo-oophorectomy in women at high risk for hereditary breast ovarian cancer: a controlled observational study // Eur. J. Cancer. -2009.-Vol. 45(1).-P. 82-9.

299. Miller W. R., Dixon J. M. Antiaromatase agents: preclinical data and neoadjuvant therapy // Clin. Breast Cancer.-2000.-Vol. l.-P. 9-14.

300. Miller W., Ingle J. Endocrine therapy in breast cancer.-New York: Marcel Dekker -2002. 378 p.

301. Miles E.A., Banerjee T., Dooper M.M.et al. The influence of different combinations of gamma-linolenic acid, stearidonic acid and EPA on immune function in healthy young male subjects // Br. J. Nutr. -2004.-Vol. 91(6).-P. 893903.

302. Mitchel R.E., McCann R.A. Skin tumor promotion by Vitamin E in mice: amplification by ionizing radiation and Vitamin C // Cancer Detect. Prev. -2003.-Vol. 27(2).-P. 102-8.

303. Miyoshi Y., Tanji Y., Taguchi T. Association of serum estrone levels with estrogen receptor-positive breast cancer risk in postmenopausal Japanese women // Clin. Cancer Res.- 2003 .-Vol. 9.-P. 2229-2233.

304. Mohandas K.M., Desai DC. Epidemiology of digestive tract cancers in India: large and small bowel // Indian J. Gastroenterol.-1999.-Vol. 18.-P. 118-121.

305. Mo H., Elson C.E. Studies of the isoprenoid-mediated inhibition of mevalo-nate synthesis applied to cancer chemotherapy and chemoprevention // Exp. Biol. Med. (Maywood).-2004.-Vol. 229(7).-P. 567-85.

306. Moore L.E., Brennan P., Karami S. Glutathione S-transferase polymorphisms, cruciferous vegetable intake and cancer risk in the Central and Eastern European Kidney Cancer Study // Carcinogenesis. -2007.-Vol. 28(9).-P. 1960-4.

307. Moral R., Solanas M., Garcia G. High corn oil and high extra virgin olive oil diets have different effects on the expression of differentiation-related genes in experimental mammary tumors // Oncol. Rep. -2008.-Vol. 20(2).-P. 42935.

308. Muller-Decker K., Berger I., Ackermann K. Cystic duct dilatations and proliferative epithelial lesions in mouse mammary glands upon keratin 5 promoterdriven overexpression of cyclooxygenase-2 // Am. J. Pathol. -2005.-Vol. 166.-P. 575-584.

309. Nagata Ch., Y. Nagao Ch., Shibuya. Fat Intake Is Associated with Serum Estrogen and Androgen Concentrations in Postmenopausal Japanese Women // J. Nutr. 2005.-Vol. 135.-P. 2862-2865.

310. Narisawa T., Morotomi M. Chemoprevention by pravastatin, a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitor, of N-methyl-N-nitrosourea-induced colon carcinogenesis in F344 rats // Jpn. J. Cancer Res. -1996.-Vol. 87(8).-P. 798-804.

311. Neberr D.W., Roy A.L., Dieter M.Z. et al. Role of the aromatic hydrocarbon receptor and gene battery in the oxidative stress response, cell cycle control and apoptosis // Biochem. Pharmacol.-2000.- Vol. 59.- P. 65-85.

312. Needleman S.J., Tobias J.S. Review of the ATAC study: tamoxifen versus anastrozole in early-stage breast cancer // Expert. Rev. Anticancer Ther. -2008.-Vol. 8(12).-P. 1871-81.

313. Newman T.B. Carcinigenicity Of lipidlowering drugs // JAMA. -1996.-Vol. 275.- P. 55-60.

314. Nieburg H.E.Cancer prevention & Control Strategi Resolution adopted by the 58th World healt Assembly, Geneva, 2005 // Cancer Deter. Prevent-2005.-Vol. 29.-P. 403-404.

315. Niles R.M. Biomarker and animal models for assessment of retinoid efficacy in cancer chemoprevention // Acta Pharmacol. Sin. -2007.- Vol. 28(9).-P. 1383-91.

316. Nilsson U.W., Jonsson J.A., Dabrosin C. Tamoxifen decreases extracellular TGF-betal secreted from breast cancer cells—a post-translational regulation involving matrix metalloproteinase activity // Exp. Cell Res. -2009.-Vol. 315(1).-P. 1-9.

317. Novak-Hofer I., Cohrs S., Grunberg J. Antibodies directed against Ll-CAM synergize with Geni stein in inhibiting growth and survival pathways in SKOV3ip human ovarian cancer cells // Cancer Lett. -2008.-Vol. 261(2).-P. 193-204.

318. Nunez M., Martin G., Cocca C. Effect of rosiglitazone on N-nitroso-N-methylurea-induced mammary tumors in rat // Anticancer Res.-2006a.-Vol. 26(3A).-P. 2113-22.

319. Ogunwobi O.O., Beales I.L. Statins inhibit proliferation and induce apoptosis in Barrett's esophageal adenocarcinoma cells // Am. J. Gastroenterol. -2008.-Vol. 103(4).-P. 825-37.

320. Olivo S.E., Hilakivi Clarke L. Opposing effects of prepubertal low - and high - fat n - 3 polyunsaturated fatty acid diets on rat mammary tumorigene-sis // Carcinogenesis. -2005,-Vol 26(9).-P 1563-72.

321. Ohmichi M., Tasaka K., Kurachi H. Molecular mechanism of action of selective estrogen receptor modulator in target tissues // Endocrin. J.-2005.-Vol. 52.-P. 161-167.

322. Ohtsuki R., Kikugawa K. Nitrosamine formation from vegetables produced in Japan // Shokuhin Eiseigaku Zasshi. -2005.-Vol. 46(2).-P. 58-61.

323. Omen G.S. Effect ofcombination of 6-carotine and retinol on the lung cancer incidence //N.Engl. J. Med.-1996.-Vol.334.-P.l 150-1155.

324. Onol F.F., Demir A., Temiz Y. The inhibitory effect of vitamin E on cigarette smoke-induced oxidative damage to the rat urothelium: can it prevent transitional cell carcinoma? // Urol. Int. -2007.-Vol. 78(2).P. 150-4.

325. Oosterga M., Voors A.A., Buikema H. Angiotensin II formation in human vasculature after chronic ACE inhibition: a prospective, randomized, placebo controlled study. // Cardiovasc. Drugs Ther. - 2000.-№ 14.-P. 55-60.

326. Ortega M., Xu X., Koska J. Macrophage content in subcutaneous adipose tissue: associations with adiposity, age, inflammatory markers, and whole-body insulin action in healthy Pima Indians // Diabetes. -2009.-Vol. 58(2).-P. 38593.

327. Palacios S. The future of the new selective estrogen receptor modulators // Menopause Int. -2007,-Vol. 13(1).-P. 27-34.

328. Palozza P., Simone R., Mele M.C. Interplay of carotenoids with cigarette smoking: implications in lung cancer // Curr. Med. Chem. -2008.-Vol. 15(9).-P. 844-54.

329. Peffley D.M., Sharma C., Hentosh P. Perillyl alcohol and genistein differentially regulate PKB/Akt and 4E-BP1 phosphorylation as well as eIF4E/eIF4G interactions in human tumor cells // Arch. Biochem. Biophys. -2007.-Vol. 465(1).-P. 266-73.

330. Perez-Jimenez F. International conference on the healthy effect of virgin olive oil // Eur. J. Clin. Invest. -2005.-Vol. 35(7).-P. 421-4.

331. Perrone G., Zagami M. COX-2 expression in lobular in situ neoplasia of the breast: correlation with histopathological grading system according to the Ta-vassoli classification//Histopathology.-2007.-Vol. 51(1).-P. 33-39

332. Philips N., Keller T., Holmes C. Reciprocal effects of ascorbate on cancer cell growth and the expression of matrix metalloproteinases and transforming growth factor-beta // Cancer Lett. -2007.-Vol. 256(1).-P. 49-55.

333. Pizato N., Bonatto S., Piconcelli M., de Souza L.M. Fish oil alters T-lymphocyte proliferation and macrophage responses in Walker 256 tumor-bearing rats //Nutrition. -2006.-Vol. 22(4).-P. 425-32.

334. Pocobelli G., Newcomb P.A., Trentham-Dietz A. Statin use and risk of breast cancer // Cancer. -2008.-Vol. 112(1).-P. 27-33.

335. Pollard M., Luckert P.H. Indomethacin treatment of rats with dimethylhydra-zine-induced tumors. Cancer Treat Rep.- 1980.-Vol. 64.-P. 1323-7.

336. Powles T. Status of antioestrogen breast cancer prevention trials// One. Hun-tingt.-1998.-Vol. 12.-P.28-31.

337. Powles T.J., Ashley S., Tidy A. et al. Twenty-year follow-up of the Royal Marsden randomized, double-blinded tamoxifen breast cancer prevention trial // J. Natl. Cancer Inst.- 2007.-Vol.99.-P. 283-290.

338. Poynter J. N. Statins and the risk of colorectal cancer // N.Engl.J. Med.-2005.-Vol. 352.-P. 2184-2192.

339. Privat M., Aubel C., Arnould S., Communal Y., Ferrara M. Breast cancer cell response to genistein is conditioned by BRCA1 mutations // Biochem. Bio-phys. Res. Commun. -2009.-Vol. 379(3).-P. 785-9.

340. Raffoul J.J., Wang Y., Kucuk O. Genistein inhibits radiation-induced activation of NF-kappaB in prostate cancer cells promoting apoptosis and G2/M cell cycle arrest // BMC Cancer. -2006.-Vol. 6.-P. 107.

341. Rahme E., Ghosn J., Dasgupta K. Association between frequent use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and breast cancer // BMC Cancer. -2005.-Vol. 5.-P. 159.

342. Rao S., Lowe M., HerliczekT.W., Keyomarsi K. Lovastatin mediated Gi arrest in normal and tumor breast cells is through inhibition of CDK2 activity and redistribution of p21 nad p27, independent of p53 // Oncogene.-1998.-Vol. 17.-P. 2393-2402.

343. Rashid M., Tawara S., Fukumoto Y. Importance of Racl Signaling Pathway Inhibition in the Pleiotropic Effects of HMG-CoA Reductase Inhibitors // Cire. J. -2009,-Vol. 73(2).-P. 361-70.

344. Ravizza R., Gariboldi M.B., Molteni R. Linalool, a plant-derived monoter-pene alcohol, reverses doxorubicin resistance in human breast adenocarcinoma cells // Oncol. Rep. -2008.-Vol. 20(3).-P. 625-30.

345. Razandi M., Oh P., Pedram A. et al. ERs associate with and regulate the production of cCaveolin: implications for signaling and cellular actions // Mol. Endocrinol.-2002.-Vol. 16.-P. 100-115.

346. Reid M.E., Duffield-Lillico A J., Slate E. The nutritional prevention of cancer: 400 meg per day selenium treatment // Nutr Cancer. -2008.-Vol. 60(2).-P. 155-63.

347. Rieck G.C., Fiander A.N. Human papillomavirus, cervical carcinogenesis and chemoprevention with Indole derivates a review of pathomechanisms // Mol. Nutr. Food Res.- 2008.- Vol.52 (l).-P. 105-13.

348. Roberts-Thomson SJ. Peroxisome proliferator-activated receptors in tumori-genesis: targets of tumour promotion and treatment // Immunol. Cell Biol.-2000.-Vol. 78.-P. 436-441.

349. Rosen E.D., Sarraf P., Troy A.E. et al. PPARy is required for the differentiation of adipose tissue in vivo and in vitro //Molecular Cell. -1999.-Vol. 4(4).-P. 611-617.

350. Rubin G.L. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands inhibit estrogen biosynthesis in human breast adipose tissue: possible implications for breast cancer therapy // Cancer Res.-2000.-Vol. 60.-P. 1604-1608.

351. Sandur S.K., Ichikawa H., Pandey M.K. Role of pro-oxidants and antioxidants in the anti-inflammatory and apoptotic effects of curcumin (diferuloylmethane) // Free Radic. Biol. Med.- 2007.-Vol. 43.-P. 568-580.

352. Santen R.J., Boyd N.F., Chlebowski R.T. Critical assessment of new risk factors for breast cancer // Endocrine -Related Cancer. -2007.-Vol. 14.-P. 169187.

353. Sato H., Ishihara S., Kawashima. Expression of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) gamma in gastric cancer and inhibitory effects of PPARgamma agonists // British journal of cancer. -2000.-Vol. 83.-P. 13941400.

354. Searovic P., Alonso M., Oses C. Effect of tamoxifen and retinoic acid on bra-dykinin induced proliferation in MCF-7 cells // J. Cell Biochem. -2008.-Vol. 106(3).-P. 473-481.

355. Sellinck P.H. The relation of chemical carcinogens to steroidal metabol-ism//Canad. Cancer Conf.-1996.-Vol. 6.-P.124-142.

356. Seo K.A., Kim H., Ku H.Y.The monoterpenoids citral and geraniol are moderate inhibitors of CYP2B6 hydroxylase activity // Chem. Biol. Interact.2008.- 174(3).-P. 141-6.

357. Serini S., Piccioni E., Merendino N., Calviello G. Dietary polyunsaturated fatty acids as inducers of apoptosis: implications for cancer // Apoptosis.2009.- Epub ahead of print.

358. Shen J., Wanibuchi H., Salim E.I. et al. Inhibition of azoxymethane-induced colon carcinogenesis in rats due to JTE-522, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor // Asian Pac. J. Cancer Prev. -2004.-Vol. 5(3).-P. 253-8.

359. Shibata M.A., Ito Y., Morimoto J., Otsuki Y. Lovastatin inhibits tumor growth and lung metastasis in mouse mammary carcinoma model: a p53-independent mitochondrial-mediated apoptotic mechanism.// Carcinogenesis.-2004.- Vol. 25 (10).- P. 1887-1898.

360. Shiga N., Hirano K., Hirano M. Long-term inhibition of RhoA attenuates vascular contractility by enhancing endothelial NO production in an intact rabbit mesenteric artery // Circ. Res.- 2005,-Vol. 96.-P. 1014-21.

361. Schiffmann S., Maier T.J., Wobst I. The anti-proliferative potency of celecox-ib is not a class effect of coxibs // Biochem. Pharmacol. -2008.-Vol. 76(2).P. 179-87.

362. Siemes C., Visser L.E., Coebergh J.W. Protective effect of NSAIDs on cancer and influence of COX-2 C(-765G) genotype // Curr. Cancer Drug Targets. -2008.- Vol. 8(8).-P. 753-64.

363. Sieri S., Krogh V., Ferrari P. et. al. Dietary fat and breast cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition // Am. J. Clin. Nutr. -2008.-Vol. 88(5).-P. 1304-12.

364. Singh P., Kapil U., Shukla N.K., Deo S., Dwivedi S.N. Association between breast cancer and vitamin C, vitamin E and selenium levels: results of a case-control study in India//Asian Pac. J. Cancer Prev. -2005.-Vol. 6(2).-P. 177-80.

365. Singletary K.W., Meline B. Effect of grape seed proanthocyanidins on colon aberrant crypts and breast tumors in a rat dual-organ tumor model // Nutr. Cancer.- 2001.-Vol. 39(2).-P. 252-8.

366. Sinha S., Kaseta J., Santner S.J. Effect of CGS 20267 on jvarian aromatase and gonadotropin levels in the rat // Breast Cancer Res. Treat. -1998 .-Vol. 48(1).-P. 45-51.

367. Skoog T., Elomaa O., Pasonen-Seppanen S.M. Matrix metalloproteinase-21 expression is associated with keratinocyte differentiation and upregulated by retinoic acid in HaCaT cells // J. Invest. Dermatol. -2009.-Vol. 129(1).-P. 11930.

368. Slawinska A., Kandefer-Szerszen M. The anticancer properties of statins // Postepy Hig. Med. Dosw.- 2008.-Vol. 62.-P. 393-404.

369. Sonoda T., Nagata Y., Mori M. et al. A case-control study of diet and prostate cancer in Japan: possible protective effect of traditional Japanese diet // Cancer Sci.- 2004.-Vol. 95.-P. 238-42.

370. Sporn M.B., Dunlop N.M., Newton D.L. Prevention of chemical carcinogenesis by vitamin A and its synthetic analogs (retinoids) // Fed. Proc.-1976.-Vol.35.-P. 1332-1338.

371. Stoll B.A. Upper abdominal obesity, insulin resistance and breast cancer risk: // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. -2002.-Vol. 26(6).-P. 747-53.

372. Stoner G.D., Morse M.A., Kelloff G.J. Perspectives in cancer chemopreven-tion // Environ Health Perspect. -1997.-Vol. 105.-P. 945-954.

373. Stratton S.P., Dorr R.T., Alberts D.S. The state-of-the-art in chemoprevention of skin cancer//Eur. J. Cancer. -2000.-Vol. 36(10).-P. 1292-7.

374. Subbaramaiah K., Howe L.R., Port E.R. HER-2/neu status is a determinant of mammary aromatase activity in vivo: evidence for a cyclooxygenase-2-dependent mechanism // Cancer Res. -2006.-Vol. 66.-P. 5504-5511.

375. Suh N., Paul S., Lee H.J. et al. Mixed tocopherols inhibit N-methyl-N-nitrosourea-induced mammary tumor growth in rats // Nutr. Cancer.-2007.-Vol. 59(1 ).-P. 76-81.

376. Sun J. D-Limonene: safety and clinical applications // Altern. Med. Rev.2007.- Vol. 12(3).-P. 259-64.

377. Surjyo B., Anisur K.B. Protective action of an anti-oxidant (L-Ascorbic acid) against genotoxicity and cytotoxicity in mice during p-DAB-induced hepato-carcinogenesis // Indian J. Cancer. -2004.-Vol. 41(2).-P. 72-80.

378. Suzuki Y., Ruiz-Ortega M., Lorenzo O. Inflammation and angiotensin II // Int. J. Biochem. Cell Biol.- 2003.-Vol. 35.-P. 881-900.

379. Suzuki. T., Hayashi S., Miki Y. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor y in human breast carcinoma: a modulator of estrogenic actions // Endocrine-Related Cancer. -2006.-Vol. 13(1).-P. 233-250.

380. Suzuki M., Ishida H., Shiotsu Y. Expression level of enzymes related to in situ estrogen synthesis and clinicopathological parameters in breast cancer patients // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. -2008.- Dec 30. Epub ahead of print.

381. Takama F., Kanuma T., Wang D. Oestrogen receptor-(3 expression and depth of myometrial invasion in human endometrial cancer // Brit.J.Cancer.-2001 .Vol. 84.-P. 545-549.

382. Takkouche B., Regueira-Mendez C., Etminan M. Breast cancer and use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a meta-analysis // J. Natl. Cancer Inst.2008.-Vol. 100(20).-P. 1439-1447.

383. Telang U., Brazeau D.A., Morris M.E. Comparison of the effects of phenethyl isothiocyanate and sulforaphane on gene expression in breast cancer and normal mammary epithelial cells // Exp. Biol. Med. (Maywood). -2009.- Jan 14 Epub ahead of print.

384. Terry P., Jain M., Miller A. B. et al. Dietary carotenoids and risk of breast cancer // Am. J. Clin. Nutr.-2002.-Vol. 76.-P. 883-888.

385. Terry M.B., Gammon M.D., Zhang F.F. Association of frequency and duration of aspirin use and hormone receptor status with breast cancer risk // JAMA. -2004.-Vol. 291.-P. 2433-2440.

386. Thiebaut A.C., Chajes V., Gerber M. Dietary intakes of omega-6 and omega-3 polyunsaturated fatty acids and the risk of breast cancer // Int. J. Cancer. 2009.-Vol. 124(4).-P. 924-31.

387. Thomsen A., Kolesar J.M. Chemoprevention of breast cancer //Am. J. Health Syst. Pharm. -2008.-Vol. 65(23).-P. 2221-8.

388. Thun M.J., Namboodini M.M., Calle E.E. Aspirin use and risk of colon cancer // Cancer Res.-1993.-Vol. 53.-P. 1322-1327.

389. Thun M.J. Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs as Anticancer Agents // J.Natl.Cancer Inst.-2002.-Vol. 94.-P. 252-266.

390. Thurlimann B. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer // New England Journal of Medicine.-2005.-Vol. 26.-P. 2747-2757.

391. Tsubura A., Yuri T., Yoshizawa K., Uehara N., Takada H. Role of fatty acids in malignancy and visual impairment: epidemiological evidence and experimental studies // Histol. Histopathol. -2009.-Vol. 24(2).-P. 223-32.

392. Tsuda H., Ohshima Y., Nomoto H. Cancer prevention by natural compounds // Drug Metab. Pharmacokinet. -2004.-Vol. 19(4).-P. 245-63.

393. Veillard N.R., Braunersreuther V., Arnaud C. et al. Simvastatin modulates chemokine and chemokine receptor expression by geranylgeranyl isoprenoid pathway in human endothelial cells and macrophages // Atherosclerosis.-2006,-Vol. 188.-P. 51-8.

394. Veronesi U., Maisonneuve P., Rotmensz N. et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: late results of the Italian Randomized Tamoxifen Prevention Trial among women with hysterectomy // J. Natl. Cancer Inst.- 2007.-Vol. 99.-P. 727-737.

395. Vinall R. L., Hwa K., Ghosh P. Combination Treatment of Prostate Cancer Cell Lines with Bioactive Soy Isoflavones and Perifosine Causes Increased Growth Arrest and/or Apoptosis // Clinical Cancer Research .-2007.-Vol. 13.-P. 6204-6216.

396. Vogel V.G. Preventing breast cancer in high-risk women, 2008 // Oncology (Williston Park). -2008.-Vol 22(6).-P. 666-73.

397. Volpert O.V., Ward W.F., Lingen M.W. Captopril inhibits angiogenesis and slows the growth of experimental tumors in rats // J. Clin. Invest. -1996.-Vol. 98(3).-P. 671-9.

398. Wald N.J. Serum fi-carotine and subseguent risk of cancer// Brit.J. Cancer. -1988.-Vol. 57.-P.-428-433.

399. Wang D., Dubois R.N. Prostaglandins and cancer // Gut.-2006.-Vol. 55(1 ).-P. 115-122.

400. Ward W.F., Molteni A., Ts'ao C., Hinz J.M. The effect of Captopril on benign and malignant reactions in irradiated rat skin // Br. J. Radiol.- 1990.- Vol. 63 (749).- P. 349-354.

401. Wattenberg L.W. Chemoprevention of cancer // Cancer Res.-1985.-Vol.45.-P.l-8.

402. Watson A.F. The condition of the skin when modified by external treatment of diet as a factor in influencing the cancerous reaction // Brit. J.Exp. Pathol.-I990.-Vol. 11.-P.311-322.

403. Weinstein S.J., Wright M.E., Lawson K.A. Serum and dietary vitamin E in relation to prostate cancer risk // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2007.-Vol. 16(6).-P. 1253-9.

404. Weinshilboum R. Pharmacogenomics of endocrine therapy in breast cancer // Adv. Exp. Med. Biol. -2008.-Vol. 630.-P. 220-31.

405. Williams Ch.S., Watson A.J., Sheng H. et. al. Celecoxib prevents tumor growth in vivo // Cancer Res.- 2000-Vol. 60.- P. 6045-6051.

406. Wiseman H. Tamoxifen: new membrane-mediated mechanisms of action and therapeutic advances // Tjps.-1994.-Vol. 15.- P. 83-89.

407. Woditschka S., Haag J.D., Mau B. Chemopreventive effects of celecoxib are limited to hormonally responsive mammary carcinomas in the neu-induced retroviral rat model // Breast Cancer Res. -2008,-Vol. 10(1).-P.18.

408. Wolf D.M. Mechanisms of action of antioestrogens // Cancer Treat. Rev.-1995.-Vol. 21.- P. 247-271.

409. Wu A.H., Wan P., Hankin J., Tseng C.C., Yu M.C., Pike M.C. Adolescent and adult soy intake and risk of breast cancer in Asian-Americans // Carcinogenesis. -2002.-Vol. 23(9).-P. 1491-6.

410. Wysocki P J., Kwiatkowska E.P., Kazimierczak U. Captopril, Converting inhibitor of the enzyme Angiotensin-, promotes the growing immunogenic tumors in mouses. //Clin. Cancer Res. 2006. Vol. 12(13).- P. 4095-102.

411. YadavV.S., MishraK.P., SinghD.P., MehrotraS., Singh V.K. Immunomodulatory effects of curcumin // Immunopharmacol Immunotoxicol. -2005.-Vol. 27.-P. 485-497.

412. Yager J.D. & Davidson N.E. Estrogen carcinogenesis in breast cancer // New England Journal of Medicine.-2006.-Vol. 354.-P. 270-282.

413. Yamamoto Y., Hosokawa M., Kurihara H. Synthesis of phosphatidylated-monoterpene alcohols catalyzed by phospholipase D and their antiproliferative effects on human cancer cells // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2008.-Vol. 18(14).-P. 4044-6

414. Yang B., Lin P., Carrick K.M. PPARgamma agonists diminish serum VEGF elevation in diet-induced insulin resistant SD rats and ZDF rats // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2005a.-Vol. 334.-P. 176-182.

415. Yang F.G., Zhang Z.W., Xin D.Q. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands induce cell cycle arrest and apoptosis in human renal carcinoma cell lines // Acta Pharmacol. Sin. -2005b.-Vol. 26.-P. 753-761.

416. Yang G., Shu X.O., Li H. Prospective cohort study of soy food intake and colorectal cancer risk in women // Am. J. Clin. Nutr. -2009.-Vol. 89(2).-P. 57783.

417. Yates M.S., Kensler T.W. Keapl eye on the target: chemoprevention of liver cancer//Acta Pharmacol. Sin. -2007.-Vol. 28(9).-P. 1331-42.

418. Yee L.D., Williams N., Wen P. et al. Pilot study of rosiglitazone therapy in women with breast cancer: effects of short-term therapy on tumor tissue and serum markers // Clinical Cancer Research. -2007.-Vol. 13(1).-P. 246-252.

419. Yoshiji H., Kuriyama S., Noguchi R. Amelioration of carcinogenesis and tumor growth in the rat liver by combination of vitamin K2 and angiotensin-converting enzyme inhibitor via anti-angiogenic activities.// Oncol. Rep.-2006.-Vol. 15(1).- P.155-9.

420. Yoysungnoen P., Wirachwong P., Changtam C. Anti-cancer and anti-angiogenic effects of curcumin and tetrahydrocurcumin on implanted hepatocellular carcinoma in nude mice// World J. Gastroenterol.-2008.-Vol. 14(13).-P. 2003-9.

421. Yu X., Luo Y., Zhou Y. BRCA1 overexpression sensitizes cancer cells to lo-vastatin via regulation of cyclin Dl-CDK4-p21WAFl/CIPl pathway // Int. J. Oncol. -2008.- Vol. 33(3).-P. 555-63.

422. Zhang W., Zhang H., Xing L. Influence of ciglitazone on A549 cells growth in vitro and in vivo and mechanism // J. Huazhong. Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. -2006.-Vol. 26.-P. 36-39.

423. Zhang S.M., Cook N.R., Manson J.E., Lee I.M., Buring J.E. Low-dose aspirin and breast cancer risk: results by tumour characteristics from a randomised trial // Br. J. Cancer.-2008.-Vol. 98(5).-P. 989-991.

424. Zheng X., Cui X.X., Avila G.E. Atorvastatin and celecoxib inhibit prostate PC-3 tumors in immunodeficient mice // Clin. Cancer Res. -2007.-Vol. 13(181).-P. 5480-5487.