Характеристика противокраснушного иммунитета и выявление врожденной краснухи в группах риска

Рогушина, Наталья Леонидовна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Характеристика противокраснушного иммунитета и выявление врожденной краснухи в группах риска

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Рогушина, Наталья Леонидовна Архангельск 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.08

Автореферат диссертации по медицине на тему Характеристика противокраснушного иммунитета и выявление врожденной краснухи в группах риска

На правах рукописи

Рогушина Наталья Леонидовна

ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОТИВОКРАСНУШНОГО ИММУНИТЕТА И ВЫЯВЛЕНИЕ ВРОЖДЕННОЙ КРАСНУХИ В ГРУППАХ РИСКА

14.01.08 - педиатрия 14.01.09 - инфекционные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

004606254

Архангельск - 2010

004606254

Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней с курсом детских инфекций в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северный государственный медицинский университет» (г. Архангельск) Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, доцент Самодова Ольга Викторовна

доктор медицинских наук, профессор Сибилева Елена Николаевна

доктор медицинских наук, профессор Скрипченко Наталья Викторовна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская

государственная педиатрическая медицинская академия» (г. Санкт-Петербург) Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Защита диссертации состоится « /У» и^^се 2010 г. в часов на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.004.02 при ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» (г. Архангельск) Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию по адресу: 163061, г. Архангельск, пр. Троицкий, 51.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» (г. Архангельск) Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (163061, г. Архангельск, пр. Троицкий, 51).

Автореферат разослан « мая 2010 г.

Ученый секретарь Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, доктор медицинских наук, профессор

Л.В. Титова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Актуальность проблемы краснушной инфекции определяется ее повсеместным распространением, высоким удельным весом неманифестных форм инфекции и вовлечением в эпидемический процесс взрослого населения (Оберт А.С. и др., 2009; Помогаева А.П. и др., 2009; Рамазанова К.Х. и др., 2009; Асоян А.В. и др., 2010; Ai Theng Ch. et al., 2008; Seneze C. et al., 2008). Краснуха во время беременности может привести к мертворожденно, самопроизвольным выкидышам, а также возникновению синдрома врожденной краснухи плода, для которого характерно формирование пороков развития и инвалидизация в последующем (Бадаев Н.В. и др., 2009; Мамаева Т.А и др., 2009; Тимченко В.Н. и др., 2009; Фельдблюм И.В. и др., 2009; Duszak R.S., 2009). Все вышеперечисленное подтверждает целесообразность научных исследований и необходимость надзора за этой инфекцией (Тюников Г.И. и др., 2007; Лялина JI.B. и др., 2009; Малкова Е.М. и др., 2009; Михеева И.В. и др., 2010; Самойлович Е.О. и др., 2010; Carnicer-Pont D. et al., 2008; Doshi S. et al., 2009).

Всемирная организация здравоохранения к 2010 году определила одной из задач снижение уровня заболеваемости врожденной краснухой до показателя менее одного случая на 100 000 живорожденных и заболеваемости приобретенной краснухой менее 1 на 1 000 000 населения (ВОЗ, 2005). Для достижения этого удельный вес восприимчивых к краснухе женщин детородного возраста не должен превышать 7 % (Бурашникова И.П., 2004). Снижение числа восприимчивых к краснухе возможно путем проведения вакцинопрофилактики (Бектимиров Т.А., 2006; Феклисова J1.B. и др., 2007; Юминова Н.В., 2008; Yalcin A. et al., 2008). Важным аспектом эпидемиологического надзора за краснухой является объективная оценка эффективности вакцинации, которая возможна только при проведении серомониторинга. Серологическое обследование дает наиболее точную информацию о состоянии противокраснушного иммунитета в популяции (Фельдблюм И.В. и др., 2007; Репина И.Б. и др., 2008; Михеева И.В. и др., 2010). Проблема формирования поствакцинального и постинфекционного иммунитета к краснухе сохраняет свою актуальность до настоящего времени (Семериков В.В. и др., 2006; Феклисова JI.B. и др., 2007; Репина И.Б. и др., 2008;). До сих пор остается нерешенным вопрос о повторной иммунизации против краснухи при низких значениях специфических антител к этой инфекции (Феклисова Л.В. и др., 2007; Terada К. et al., 2009). Установлено, что лица с минимальным уровнем защиты имеют высокий риск повторной инфекции, частота которой может составлять 14,0-18,0 % (Кицак В.Я., 2004).

Высокая медицинская и социальная значимость краснухи, сложность предупреждения заражения беременных женщин, наличие инапарантных форм

заболевания, при которых сохраняется риск инфицирования плода, отсутствие сведений о распространенности синдрома врожденной краснухи (Фельдблюм И.В. и др., 2009; Мусабаев Э.И., 2010; Bloom S. et al., 2005; Ang L.W. et al., 2010) - все это определило направление нашего научного поиска.

Цель исследования: оптимизация профилактики врожденной краснухи на основе изучения специфического противокраснушного иммунитета и распространенности инфицирования вирусом краснухи плодов и новорожденных группы риска.

Задачи исследования:

1. Провести эпидемиологический анализ заболеваемости краснухой в Архангельской области за период 1979-2009 гг.

2. Определить наличие маркеров краснухи у новорожденных группы риска.

3. Оценить бремя внутриутробного инфицирования вирусом краснухи в группе умерших новорожденных и плодов.

4. Дать характеристику специфического противокраснушного иммунитета.

Научная новизна

Получены новые знания по течению эпидемического процесса краснуш-ной инфекции на территории Архангельской области в довакцинальном и в течение десяти лет вакцинального периода. Получены новые данные по изменению возрастного состава заболевших краснухой в довакцинальном и вакцинальном периодах.

Впервые установлено наличие врожденной краснухи в группе риска. Показано, что инфицирование вирусом краснухи чаще регистрируется у погибших плодов и новорожденных в сочетании с другими перинатальными патогенами.

Получены новые знания о структуре противокраснушного иммунитета у обследованных в возрастном аспекте. Показано, что в структуре восприимчивых к вирусу краснухи доля девушек-подростков была ниже, чем обследованных старших возрастных групп. Представлена сравнительная характеристика гуморального иммунитета к краснушной инфекции в нашем регионе в группе вакцинированных и невакцинированных. Получены новые данные по распространенности атипичных форм эндемичной краснухи.

Практическая значимость

На основании результатов проведенного исследования установлено, что для лабораторного подтверждения врожденной краснухи целесообразно одновременное обследование диады мать-дитя на наличие серологических маркеров инфекции в виде специфических иммуноглобулинов и определения авидности антител методом иммуноферментного анализа.

Для оптимизации диагностики врожденной краснухи показана необходимость обследования погибших плодов и новорожденных не только при наличии у них врожденных пороков развития, характерных для синдрома врожденной краснухи, но и при неспецифических проявлениях в виде синдрома асфиксии, пневмонии, гепатита.

На основании проведенного серологического обследования методом им-муноферментного анализа был установлен удельный вес серонегативных и лиц с низким титром специфических противокраснушных антител в разных возрастных группах, нуждающихся в проведении вакцинации. Получены данные о наличии неиммунной прослойки в группе вакцинированных, требующих бустер-иммунизации.

Положения, выносимые на защиту:

1. Массовая иммунизация населения против краснухи способствовала изменению параметров эпидемического процесса в сравнении с довак-цинальным периодом и оказала значительное влияние на формирование специфического иммунитета.

2. Целесообразность оценки противокраснушного иммунитета определяется необходимостью мониторинга инфекции и профилактики синдрома врожденной краснухи.

3. Маркеры вируса краснухи определяются у погибших плодов и новорожденных чаще в сочетании с другими вирусными патогенами.

4. Структура иммунологической прослойки характеризуется наличием серопозитивных и восприимчивых к краснухе лиц, нуждающихся в вакцинации.

Апробация работы и внедрение результатов исследования в практику.

Материалы диссертации доложены на научной конференции молодых ученых с международным участием СГМУ (Архангельск, 2007); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием (Архангельск,

2007); итоговой научной сессии СГМУ и СНЦ СЗО РАМН (Архангельск,

2008); 3-й научно-практической конференции с международным участием (Архангельск, 2008); Всероссийской научно-практической конференции (Санкт-Петербург, 2008); I Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009); городской врачебной конференции (Архангельск, 2009); XXXVIII Ломоносовских чтениях СГМУ (Архангельск, 2009); региональной научно-практической конференции (Архангельск, 2009).

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 2 в изданиях, рекомендуемых ВАК.

государственного медицинского университета (акт внедрения от 29 июня 2009 года). Материалы работы внедрены в клиническую практику ГУЗ «Областная детская клиническая больница» (акт внедрения от 29 июня 2009 года). Работа выполнена по плану НИР Северного государственного медицинского университета «Здоровье населения Европейского Севера» (номер государственной регистрации 01200853093).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, иллюстрирована 14 таблицами, 38 рисунками, двумя клиническими примерами.

Работа включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, четыре главы результатов собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации. Библиографический указатель содержит 220 источников, в том числе 129 отечественных и 91 зарубежный.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводили в период с 2006 по 2009 год в ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» г. Архангельск. Дизайн исследования включал: I — анализ эпидемиологических данных и заболеваемости краснухой на территории Архангельской области за период 1979-2009 годы, II - обследование новорожденных группы риска по синдрому врожденной краснухи и их матерей на наличие лабораторных маркеров краснухи, III - исследование аутопсийного материала плодов и новорожденных с перинатальной патологией, погибших в антенатальном, интранатальном и неонатальном периодах, IV - изучение специфического иммунитета к вирусу краснухи.

Для оценки многолетней динамики заболеваемости краснухой проведен ретроспективный эпидемиологический анализ многолетних наблюдений за эпидемическим процессом краснухи с 1979 по 2009 г. и динамикой регистрации синдрома врожденной краснухи в Архангельской области за период с 1991 по 2009 г. Для анализа заболеваемости краснухой в Архангельской области были использованы государственные статистические отчетные формы № 2 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях» за период с 1979 по 2009 г. Отчетные формы № 5 «Сведения о профилактических прививках» и № 6 «Сведения о контингентах детей, подростков и взрослых, привитых против инфекционных заболеваний» за период с 2000 по 2009 г. Данные о заболеваемости населения краснухой на территории Российской Федерации получены из опубликованных информационных сборников статистических и аналитических материалов Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека.

Поиск врожденной краснухи в группе риска был проведен у 174 (147 в ИФА, 27 в ПЦР) новорожденных детей. Критерии включения: наличие одного или нескольких признаков, угрожаемых в отношении врожденной краснухи: дефект слуха, врожденное заболевание сердца, поражение глаз (врожденная глаукома, пигментная ретинопатия, катаракта), пурпура, спленомегалия, микроцефалия, менингоэнцефалит, отставание в развитии, возникновение желтухи в течение 24 часов после рождения (ВОЗ, 2003), а также множественные пороки развития. В специализированных отделениях второго этапа выхаживания ГУЗ «Архангельская областная детская клиническая больница» были обследованы 147 новорожденных и параллельно с ними 100 матерей на наличие специфических иммуноглобулинов класса G и М. В динамике были изучены специфические IgM и IgG у 25 детей. Авид-ность специфических IgG определяли у 26 новорожденных и 19 матерей. Для изучения специфического иммунитета использовали определение антител класса М, G и авидности IgG к вирусу краснухи методом иммунофермент-ного анализа (ИФА) с применением тест-систем ЗАО «Вектор-Бест» Россия (Федеральная лицензия № 99-04-000086). Для выявления специфических IgG к вирусу краснухи использовали тест-ситему D-2552 «ВектоРубелла- IgG-стрип» (ФСП 42-0117-4696). По инструкции, прилагаемой к тест-системе, титр антител IgG к краснухе, превышающий 10 ME/мл, принимали за защитный. Противокраснушные IgM изучали с использованием тест-системы D-2554 «ВектоРубелла- IgM-стрип» (ФСП 42-0117-4694-03), авидность IgG определяли при применении иммуноферментной тест-системы: D-2556 «ВектоРубелла- IgG-авидность» (ФСП 42-0117-4695-03). Индекс авидности IgG в соответствии с инструкцией, прилагаемой к тест-системе, более 70 % расценивали как высокоавидный, от 50 до 70 % - среднеавидный, менее 50 % - низкоавидный. Исследования сывороток крови на наличие антител к вирусу краснухи проведены в иммунологической лаборатории областной детской клинической больницы.

Обследование 27 новорожденных с перинатальной патологией проведено методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на базе вирусологической лаборатории Федерального государственного учреждения здравоохранения «Центр гигиены и эпидемиологии в Архангельской области».

С помощью сертифицированной тест-системы «АмплиСенс Rubella virus-FL» выявляли РНК вируса краснухи в клиническом материале методом ПЦР с электрофоретической детекцией продуктов амплификации в агарозном геле, производитель - Федеральное государственное учреждение науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора, Россия, Москва (№ ФСР 2009/05501).

Был проведен ретроспективный анализ результатов гистологических, морфологических, лабораторных исследований у погибших плодов и новорожденных, выполненных на базе централизованного паталогоа-натомического отделения ГУЗ «Архангельская областная клиническая больница» за пять лет (2004-2008 гг.). Для оптимизации расшифровки этиологии внутриутробных патогенов в 2007 г. у 67 погибших детей были обследованы аутопсийные материалы: мазки-отпечатки сердца, почек, головного мозга одномоментно на четыре вируса: краснухи, цитомегало-вируса (ЦМВ), герпеса человека 6 типа (ВПГ-6), Эпштейна-Барр (ВЭБ) в реакции непрямой иммунофлуоресценции. Реакция непрямой иммуноф-луоресценции проводилась при использовании тест-систем, содержащих высокочувствительные пулы к вирусам. Исследование выполнено в лаборатории эпидемиологии оппортунистических инфекций НИИЭМ им Н.Ф. Гамалеи г. Москва. В 2009 г. у 19 погибших плодов аутопсийные материалы были исследованы на наличие вируса краснухи, ЦМВ, ВГЧ-6, ВПГ-1,2, ВЭБ, тохсоплазмы с помощью сертифицированных тест-систем АмплиСенс производства Федерального государственного учреждения науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора, Россия, Москва. Пробы органов от двух до пяти от каждого погибшего ребенка исследовали методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Критерии включения в группу: перинатально погибшие плоды во втором и третьем триместре беременности, мертворожденные с врожденными пороками развития, абортивный материал после прерывания беременности в связи с контактом по краснухе или течением краснухи у женщины во время беременности, новорожденные с клиникой внутриутробной инфекции и/или врожденными пороками развития, умершие в неонатальном периоде. Критерии исключения: прерывание беременности по показаниям со стороны матери.

Для характеристики противокраснушного иммунитета у 623 человек определяли противокраснушные и у 101 человека авидность методом ИФА. Для оценки и сравнения напряженности специфического иммунитета всех обследованных разделили на две группы: первая - вакцинированные (90 человек), вторая - невакцинированные (533 человек). Критерии включения в группу: женский пол, отсутствие на момент обследования острого заболевания или обострения хронической патологии. Критерии исключения: отказ от участия в исследовании.

Дизайн исследования - поперечное.

Общее количество проведенных исследований биологического материала составило 2452, количество обследованных пациентов 983 (табл. 1).

Таблица 1

Лабораторные методы, количество проведенных исследований и обследованных лиц

Количество Количество

Методы исследования обследованных проведенных

пациентов исследований

Определение специфических иммуно-

глобулинов к антигену вируса краснухи

IgM 247 272

IgG 870 895

Авидностьlg G 146 146

Определение РНК вируса краснухи в

полимеразной цепной реакции 46 85

Определение ДНК в полимеразной

цепной реакции

Цитомегаловируса 19 47

ВПГ 1 19 47

ВПГ2 19 47

Toxoplasma gondii 19 47

Вируса герпеса человека 6 типа 19 41

Вируса Эпштейна-Барр 19 41

Определение антигенов в реакции

непрямой иммунофлуоресценции

Цитомегаловируса 67 196

Вируса краснухи 67 196

Вируса герпеса человека 6 типа 67 196

Вируса Эпштейна-Барр 67 196

Всего 983 2452

Методы статистической обработки результатов исследования

На основании параметров, указанных в картах, была создана компьютерная база данных, обработка которых осуществлялась с использованием Microsoft Excel (Office 98) для Windows, Epitable, SPSS for Windows версия 15.0. Распределение количественных переменных было проверено на нормальность распределения по критерию Шапиро-Уилка. Для нормально распределённых показателей статистическая достоверность различий средних значений определяли с использованием t-критерия Стьюдента для независимых выборок. В случаях, если данные не подчинялись закону нормального распределения, использовали непараметрический критерий Манна-Уитни (U). Для выявления зависимостей между показателями были вычислены бивариантные коэффици-

енты корреляции Пирсона - г (для нормального распределения) и Спирмена - р (для прочих), с расчетом коэффициента детерминации для коэффициентов корреляции Пирсона-г2 и Спирмена- р2. Полученные данные представляли в виде М±ш, где М - среднее арифмитическое и ш - стандартная ошибка среднего арифметического. Методы описательной статистики представлены с определением 95 % доверительного интервала (95 % CI). Для признаков, распределение которых отличалось от нормального, использовали медиану (Md), а в качестве мер рассеяния 25 и 75 перцентили. Для сравнения категориальных переменных использовали двусторонний точный критерий Фишера и х2 Пирсона. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали за 0,05. В качестве способов оценки эффекта определяли отношение шансов OR.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение результатов наблюдения за эпидемическим течением краснухи было проведено с 1979 по 2009 г. В динамике течения краснухи было выделено два периода: довакцинальный и вакцинальный. Первый период включал временной интервал с 1979 по 1999 г., второй - с 2000 по 2009 г. В довакци-нальном периоде в Архангельской области эпидемический процесс сопровождался периодами подъема и спада заболеваемости. Подъемы заболеваемости регистрировались каждые 4-5 лет, что указывало на неуправляемый характер краснушной инфекции. В течение всего довакцинального периода на территории области заболеваемость превышала общероссийскую за исключением 1987, 1994 и 1997 гг. Ежегодное снижение заболеваемости в Архангельской области зафиксировано с 2000 г., за исключением 2004 и 2007 гг. (рис. 1). В 2008-2009 гг. достигнут уровень заболеваемости менее 1 на 100 000 населения. В целом среднемноголетний показатель заболеваемости краснухой в нашем регионе в довакцинальный период составлял 279,0 (180,9-429,9) против 59,7(18,5-161,1) на 100 000 населения в поствакцинальный, что было статистически значимо (U=26,5, Z=-3,3, р=0,001). За аналогичный период среднемноголетняя заболеваемость краснухой в целом по Российской Федерации составляла 190,0 (141,0-273,1) и 100,4 (17,0-255,6) на 100 000 населения. Среднемноголетние показатели заболеваемости краснухой в Архангельской области в довакцинальный период были выше, чем по России (U=136,5, Z=-2,l, р=0,03). На фоне активной иммунизации среднемноголетние показатели заболеваемости краснухой в области и Российской Федерации не отличались, р=0,6. В довакцинальном периоде болели преимущественно дети. Тогда как с началом иммунизации против краснухи отмечена тенденция «взросления» инфекции. В целом с 2000 г. удельный вес лиц старше 15 лет в структуре заболеваемости вырос в 15 раз (рис. 2).

Заболеваемость на 100000 населения 1200

600 300

¡4*- л »*ч ьЗг 1 V¥\

>3>.. й> 1§> Ф Ф Ф & >? >? »8> ^ <£> <5- <§> # <# <# # #

Годы

—Архангельская область —•— Российская Федерация -- Полиномиальным (Архангельская область) :

Рис. 1. Заболеваемость краснухой в Архангельской области и Российской Федерации в 1979-2009 гг.

Ч и 2.1 17 и 1» А5 43 <9 « М И «5 47 И М Ш 244 1Ц Ш Я » К» 100 ■ — — — — - 1 - — ■ — ■ "

I* I«» м т 1»1 №5 км й» т т я» до ж ж ж ттт ада же ж

□Дети х> 14 лег ■ Взрослые ! >лег и старше

Рис. 2, Возрастная структура заболевших краснухой в Архангельской области среди детей до 14 лет и взрослых 15 лет и старше за 1986-2009 гг.

Доказано, что рост заболеваемости краснухой среди взрослых, в том числе женщин детородного возраста, может привести к увеличению рождения детей с синдромом врожденной краснухи (СВК). В Российской Федерации

официальная регистрация СВК начата с 1991 г. Специалисты Всемирной организации здравоохранения определили, а зарубежные и отечественные исследователи подтвердили, что должный уровень регистрации синдрома врожденной краснухи равен 0,13 % от общего числа больных краснухой. В Архангельской области по данным официальной статистики, несмотря на высокие показатели заболеваемости приобретенной краснухой, случаев СВК зарегистрировано не было. Число зарегистрированных случаев приобретенной краснухи в Архангельской области за период с 1991 по 2009 г. составило 60168, при этом расчетное количество родившихся детей с СВК могло быть 78.

Нами проведен поиск врожденной краснухи у детей группы риска. У 27 новорожденных РНК вируса краснухи в ПЦР не обнаружена. Анализ значений специфических к вирусу краснухи показал, что средний уровень противо-краснушных антител у новорожденных составил 66,0 (26,0-150,0) МЕ/мл. В динамике были повторно обследованы 25 детей. Интервал между первым и вторым исследованием в среднем был 11±1,8 дней. Средние значения 1§0 в этой группе детей снизились с 130,0 (42,0-180,8) до 61,0 (17,3-170,3) МЕ/мл. Снижение титра специфических иммуноглобулинов класса в подтверждает трансплацентарный характер антител у новорожденных.

Проведен анализ результатов серологического обследования 100 пар мать-дитя. Средние значения противокраснушных антител у детей составляли 76,5 (26,3-158,3) МЕ/мл и 88,5 (35,3-177,0) МЕ/мл у их матерей. Статистически значимой разницы между рангами значений титров среди женщин и их детей не получено р=0,3. В двух обследованных парах значения специфических у новорожденных превышали уровни материнских титров антител в два раза, что не исключало перенесенной внутриутробно краснухи.

Согласно методическим рекомендациям «Эпидемический надзор и контроль за врожденной краснушной инфекцией» (2007 г.), окончательный диагноз врожденной краснухи правомочен при наличии клинических проявлений врожденной краснухи у ребенка и лабораторного подтверждения краснухи у матери и/или у ребенка.

Серологическое обследование диады мать-дитя позволило лабораторно подтвердить три случая врожденной краснухи. В одном случае были обнаружены ^М у новорожденного, в двух - специфические ^М у матерей. Клиническими проявления врожденной были врожденный порок сердца, отставание в развитии, ранняя желтуха, пурпура, ретинопатия, ретинальные кровоизлияния, гепатит. Средний возраст матерей, у которых родились дети с СВК, составил 28,0±2,3 лет.

Таким образом, серологический мониторинг подтвердил, что оптималь-

ным является определение специфических противокраснушных антител в диаде мать-дитя. В целом из 147 обследованных новорожденных и 100 матерей в ИФА врожденная краснуха у детей была выявлена в трех случаях, что составило 2,0 % (95 % С1: 0,4-5,8).

Третьей составляющей нашей работы было определение бремени краснухи в структуре внутриутробных патогенов у умерших плодов и новорожденных. Ретроспективный анализ результатов гистологических, морфологических и лабораторных исследований у 616 погибших плодов и новорожденных за пятилетний период показал, что внутриутробная инфекция в качестве основного или сопутствующего диагноза была зафиксирована в среднем у 16,8 % умерших детей, а этология ВУИ была расшифрована в 53,8 % случаев.

При обследовании 86 погибших плодов и новорожденных (67 - в рНИФ и 19 - в ПЦР) этиология инфекции была верифицирована в 43 (50,0 %; 95 % С1: 39,0-60,9) случаях. Смешанные инфекции были диагностированы у 23 из 43 детей, удельный вес их составил 53,5 % (95 % С1: 37,7-68,8).

Анализ данных показал, что в группе умерших плодов и новорожденных краснушный антиген был выделен у 11 (12,8 %; 95 % С1: 6,6-21,7) из 86 обследованных. Доля краснушной инфекции в структуре установленных внутриутробных патогенов составила 25,6 % (95 % С1: 13,5-41,2) и была выявлена у 11 из 43 детей с подтвержденным диагнозом ВУИ. Чаще краснуха регистрировалась в виде микстинфекций у 8 (72,7 %; 95 % С1: 39,1-94,0) и реже, как моноинфекция у 3 (27,3 %; 95 % С1: 6,0-60,9) обследованных (р=0,04). В структуре микстинфекций имело место сочетание краснухи с ВЭБ у двух (18,2 %) детей, краснухи с ВГЧ-6 у двух (18,2 %) погибших, краснухи с ЦМВ у одного (9,1 %) инфицированного. Также вирус краснухи одномоментно был выделен с ЦМВ и ВГЧ-6 у двух (18,2 %) детей, с ЦМВ и ВЭБ у одного (9,1 %) ребенка (рис. 3).

а Красиуха+ЦМВ+ВГЧ-6 О Краснуча+ВЭВ Я Краснуха'->-ВГЧ-6 53 Краенуха+ЦМ1МГ)Ь Я Краснуха+ЦМИ ■ Краснуха

Рис. 3. Монокраснушная и миксткраснушная инфекция у погибших плодов и новорожденных, п=11

Определенного тропизма вируса краснухи к органам и тканям не уста-

27,3%

18,2%

(>,1%

18,2%

новлено. Антигены краснухи выделены из ткани почек в 56,0 %, из ткани головного мозга - в 45,0 % и сердца - в 33,0 % случаев. Одномоментное поражение нескольких органов вирусом краснухи было зафиксировано в 81,8 % случаев.

Анализ медицинской документации показал, что во время беременности ни у одной женщины не зарегистрировано заболевания краснухой или контакта с краснушной инфекцией. Средний возраст матерей, родивших детей с врожденной краснухой, составил 25,0±2,3 (95 % С1:19,5-30,5) лет. Пять детей с врожденной краснухой погибли в антенатальном периоде от асфиксии. Один ребенок - в интранатальном периоде от острой сердечной недостаточности вследствие обвития пуповины вокруг шеи и туловища со сдавлением. Пять детей умерли в неонатальном периоде. Средняя продолжительность жизни составила 13,2±4,0 (2,0-24,3) дней. Реализация внутриутробного инфицирования с развитием воспалительных процессов внутренних органов была отмечена у новорожденных в постнатальном периоде в виде пневмонии, ме-нингоэнцефалита, гепатита, кардита и нефрита, энтероколита. В клинической картине имела место задержка внутриутробного развития, внутрижелудочко-вые кровоизлияния, отечный синдром, церебральная ишемия, дыхательная недостаточность.

Пороки развития зарегистрированы у двух (18 %; 95 % С1:2,2-51,7) детей с врожденной краснухой и в каждом случае были множественными. Наблюдались пороки центральной нервной, костно-мышечной системы, мочевой системы, врожденный порок сердца, зрительного анализатора. Типичной триады Грегга среди умерших плодов и новорожденных выявлено не было.

Таким образом, статистически значимо чаще маркеры краснушной инфекции определялись у погибших плодов и умерших новорожденных (12,8 %), в сравнении с новорожденными из группы риска по врожденной краснухе (2,0 %), при р=0,000. Отношение шансов 011=13,09 (6,9-25,5) показало, что у погибших детей врожденная краснуха встречалась в 13 раз чаще, чем у живых детей.

Условием, которое способствует возникновению СВК, является наличие восприимчивых к краснухе молодых женщин. Результаты серомониторин-га показали, что невосприимчивы к краснушной инфекции были 91,8 % (95 % С1: 89,4-97,8) женщин и 8,2 % (6,2-10,6) оставались серонегативны-ми. Установлено, что краснуха в атипичных формах имела место у 73,9 % (95 % С1: 69,8-77,7) обследованных.

Для уточнения тактики дальнейшей иммунизации молодых женщин необходимо знать уровень специфической противокраснушной защиты как в отдельных возрастных группах, так и в изучаемой выборке в целом. Принимая во внимание рекомендации Феклисовой Л.В. с соавт. (2007), мы

условно разделили титры противокраснушных антител: от 0 до 10 МЕ/мл как отрицательные, от 11 до 50 МЕ/мл - низкие, от 51 до 100 МЕ/мл — слабоположительные, от 101 до 150 МЕ/мл - положительные, выше 151 МЕ/мл - высокие. Установлено, что в общей выборке обследованных низкие значения специфических были выявлены у 9,1 % (95 % С1: 7,0-11,7) обследованных, слабоположительные у 22,8 % (95 % С1: 19,6-26,3), положительные у 8,5 % (95 % С1: 6,4-10,9) и высокие у 51,4 % (95 % СП: 47,4-55,4). Распределение по возрастным группам показало, что с 15 до 18 лет реже фиксировались отрицательные и слабоположительные титры антител и чаще высокие, чем у женщин других возрастных групп (р=0,000). В возрасте от 19 до 25 лет выше был удельный вес серонегативных и лиц, имеющих высокие значения специфических антител, а низкие и слабоположительные значения к вирусу краснухи встречались реже, чем в других возрастных группах (р=0,000). В возрасте от 26 до 30 лет низкие значения к вирусу краснухи встречались чаще (р=0,03) и реже высокие (р=0,04), чем у женщин других возрастов. Среди обследованных женщин в возрастной группе 31-39 лет чаще наблюдались низкие значения титров антител, чем у женщин моложе 31 года (р=0,01). Считается, что лица с низкими значениями противокраснушных антител могут быть реинфицированы. Таким образом, по результатам проведенного исследования в Архангельской области не имеют специфических антител и не достаточно защищены от краснухи 12 % девушек-подростков, 20,2 % молодых женщин в возрасте 19-25 лет, 21,5 % женщин от 26 до 30 | лет и 25,8 % женщин в 31-39 лет. В целом группа риска составила 17,3 % от числа обследованных (рис. 4).

□ Огрица гсльныс (НО МЬ'м.1 ■ Ишкис 11- 50 М1-.\и

В СлиСкякхкякигсльныс 51-М> МЬмл О ! 1аюжшч.мьные Ш]-150Мк/мд в Высока 151 мйаке

Рис. 4. Структура специфического противокраснушного иммунитета в разных возрастных группах

Изучение специфического иммунитета показало, что средние ранги значений титров специфических антител в группе вакцинированных были

выше - 247,0 (134,7-311,7) МЕ/мл, чем у невакцинированных - 173,0 (77,0265,7) МЕ/мл (11=12757,5; г=-3,384; р=0,001). Получены статистические значимые различия между частотой слабоположительных и высоких значений специфических в группах вакцинированных и невакцинированных (табл. 2).

Таблица 2

Сравнение частоты значений специфических 1§0 в группах вакцинированных и невакцинированных

ДО (МЕ/мл) Вакцинированные Невакцинированные Р

п % 95 % С1 п % 95 % С1

Отрицательные (0-Ю) 6 6,7 2,5-13,9 45 8,4 6,2-11,1 0,6

Низкие (11-50) 6 6,7 2,5-13,9 51 9,6 7,2-12,4 0,4

Слабоположительные (51-100) 9 10,0 4,7-18,1 130 24,4 20,8-28,3 0,001

Положительные (101-150) 7 7,7 3,2-15,4 49 9,2 6,9-11,9 0,8

Высокие (151 и более) 62 68,9 56,2-78,3 258 48,4 44,1-52,7 <0,0001

Всего 90 100 533 100

Отношение шансов ОЯ=1,8 (95 % С1:1,28-2,72) показало, что специфические антитела в 1,8 раза встречались чаще у вакцинированных, по сравнению с невакцинированными.

Доказана взаимосвязь между рангами значений индекса авидности иммуноглобулинов класса в и рангами титров противокраснушных (р=0,3, р=0,001). Коэффициент детерминации р2=0,106 указывал на то, что только 10,6% вариабельности рангов титров ^С можно объяснить значениями рангов индекса авидности ДО. Следовательно, наличие высокого титра ДО не всегда является признаком недавно перенесенной инфекции.

Таким образом, проведенное исследование показало, что иммунизация населения повлияла на показатели заболеваемости манифестными формами краснухи. Во время беременности у всех женщин краснуха протекала в инаппарантных формах, при которых произошло инфицирование плода. Высокий удельный вес восприимчивых к краснухе женщин в возрастных группах от 19 лет и старше диктует необходимость проведения специфической профилактики.

Врожденная краснуха чаще имела место в группе умерших детей в со-

четании с другими вирусными патогенами. Клиническая диагностика врожденной краснухи затруднена по причине преобладания неспецифических проявлений инфекции.

Таким образом, в ходе проведенного исследования цель достигнута, задачи решены, что позволило сформировать выводы.

ВЫВОДЫ

1. Среднемноголетний показатель заболеваемости краснухой в Архангельской области за период с 1979 по 1999 г. статистически значимо снизился с 279,0 до уровня 59,7 на 100000 населения после введения вакцинопрофилак-тики. Проведение плановой иммунизации населения привело к изменению возрастной структуры заболевших с вовлечением в эпидемический процесс лиц старше 15 лет.

2. При обследовании диады мать и дитя на наличие специфических маркеров краснухи с использованием иммуноферментного анализа противокраснушные иммуноглобулины класса М были обнаружены в трех случаях, что позволило подтвердить наличие врожденной краснухи у 2 % детей группы риска.

3. При использовании комплекса диагностических методов с исследованием биологического материала из нескольких биотопов маркеры вируса краснухи были обнаружены у 12,8 % погибших плодов и новорожденных. Удельный вес краснухи в структуре других вирусных патогенов составил 25,6 %, чаще краснуха регистрировалась в виде микстинфекции (72,7 %).

4. Противокраснушный иммунитет характеризовался наличием специфических антител у 91,8 % обследованных. Неиммунная прослойка составила 8,2 %. Наиболее высокий уровень защиты имели подростки 15-18 лет. В этой группе удельный вес серонегативных составил 3,2 % и был статистически значимо ниже по сравнению с другими возрастными группами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления врожденной краснухи в неонатальном периоде врачам-неонатологам, педиатрам, инфекционистам рекомендуется одномоментное обследование диады мать-дитя с определением специфических серологических маркеров краснушной инфекции (1§М, авидности 1§0) методом иммуноферментного анализа. При наличии низкоавидных или среднеавидных антител класса в у ребенка или матери, а также при значениях специфических

у новорожденных, которые превышают материнские, необходимо повторное обследование детей с определением маркеров краснушной инфекции (^М, авидности 1«0).

2. В целях оптимизации диагностики врожденной краснухи у умерших плодов и новорожденных врачам-патологоанатомам целесообразно обсле-

дование биологического материала из нескольких биотопов с использованием комплекса методов: иммуноферментного анализа, полимеразной цепной реакции, реакции непрямой иммунофлуоресценции.

3. Для предгравидарной профилактики врожденной краснухи врачам-терапевтам, гинекологам, врачам центров планирования семьи целесообразно определение специфических иммуноглобулинов класса G у женщин при планировании беременности методом иммуноферментного анализа независимо от вакцинального анамнеза и перенесенной краснухи для решения вопроса о специфической профилактике. При наличии отрицательных или низких (менее 50 ME/мл) значений специфических IgG рекомендуется проведение вакцинации или ревакцинации женщины до планируемой беременности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шишова (Рогушина) Н.Л. Изучение специфического гуморального иммунитета к вирусу краснухи у молодых женщин Архангельской области / Н.Л. Шишова, Л.В. Феклисова, Л.В. Титова, О.В. Самодова//Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы V Российского Конгресса детских инфекционистов. - М., 2006. - С. 198-199.

2. Шишова (Рогушина) Н.Л. Определение специфических иммуноглобулинов к краснухе у детей первого месяца жизни с перинатальной патологией / Н.Л. Шишова, Л.В. Титова, О.В. Самодова // Бюлл. СГМУ. - Архангельск, 2007. -№ 1.-С.186.

3. Шишова (Рогушина) Н.Л. Обследование на выявление синдрома врожденной краснухи у детей, находящихся на втором этапе выхаживания / Н.Л. Шишова, Л.В. Титова, О.В. Самодова, Л.В. Войнова и др.// Педиатрия Поморья: материалы науч.-практ. конф. - Архангельск, 2007. - С. 163-166.

4. Шишова (Рогушина) Н.Л. Оценка иммунитета к краснушной инфекции у беременных женщин Архангельской области / Н.Л. Шишова, О.В. Самодова, Л.В. Титова, A.A. Зенишин и др. // Актуальные вопросы детских инфекций: 3-я обл. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Архангельск, 2008. - С. 39-41.

5. Шишова (Рогушина) Н.Л. Роль вируса краснухи в структуре перинатальных патогенов / Н.Л. Шишова, О.В. Самодова, Т.Н. Пославская, Т.Г. Тюхгина и др. // Актуальные вопросы детских инфекций: 3-я обл. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Архангельск, 2008. - С. 38-39.

6. Рогушина Н.Л. Иммунитет к краснушной инфекции у жительниц Архангельской области / Н.Л. Рогушина, О.В. Самодова, Л.В. Титова, Г.В. Ускова и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: материалы Конгресса. - М., 2008. - С. 124.

7. Осокина A.B. Выявление врожденной краснухи у новорожденных с перинатальной патологией / A.B. Осокина, Н.Л. Рогушина, О.В. Самодова, Л.В. Войнова и др. // Инфекционные болезни: материалы I Ежегодного Все-

российского конгресса по инфекционным болезням. - М., 2009. - Т.7, прил. № 1. - С. 159.

8. Осокина A.B. Выявление врожденной краснухи у новорожденных / A.B. Осокина, Н.Л. Рогушина // Бюлл. СГМУ. - Архангельск, 2009. - № 1. -С. 81-82.

9. Рогушина Н.Л. Эпидемическая ситуация по краснухе на территории Архангельской области за 1979-2008 годы / Н.Л. Рогушина, О.В. Самодова, Л.В. Титова, Р.В. Бузинов и др. // Журнал инфектологии. - 2009. — Т. 1, прил. №2.-С. 57.

10. Рогушина Н.Л. Сравнительная характеристика противокраснушного иммунитета после перенесенного заболевания и вакцинации / Н.Л. Рогушина, О.В. Самодова, Л.В. Титова// Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: материалы конгресса. - М., 2009. - С. 115.

11. Rogushina N. Rubella epidemiology and rubella immunity in Arkhangelsk oblast, Russia, 1979-2007 / N. Rogushina, O. Samodova, L. Titova, R. Buzinov et at. II EpiNorth. - 2009; 10(1): 12-17.

12. Рогушина Н.Л. Противокраснушный иммунитету женщин Архангельской области / Н.Л. Рогушина, О.В. Самодова, Л.В. Титова // Детские инфекции. - 2009. - № 3. - С. 22-25.

13. Рогушина Н.Л. Напряженность противокраснушного иммунитета у студенток / Н.Л. Рогушина, О.В. Самодова, Л.В. Титова // Экология человека. -2010. -№ 3. - С. 60-64.

14. Рогушина Н.Л. Анализ структуры внутриутробных инфекций в группе умерших плодов и новорожденных / Н.Л. Рогушина, О.В. Самодова, Л.В. Титова, E.H. Усова и др. // Инфекционные болезни: материалы II Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. -М., 2010. -Т. 8, прил. № 1.-С. 262.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВГЧ - 6 - вирус герпеса человека 6 типа

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВУИ - внутриутробная инфекция

ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр

ИФА - иммуноферментный анализ

ME - международных единиц

ПЦР - полимеразная цепная реакция

рНИФ - реакция непрямой иммунофлуоресценции

РНК - рибонуклеиновая кислота

СВК - синдром врожденной краснухи

ЦМВ — цитомегаловирус

IgM - иммуноглобулины класса М

IgG - иммуноглобулины класса G

Подписано в печать 12.05.2010. Формат 60x84V16. Гарнитура Times New Roman. Усл. печ. л. 1,0. Уч.-изд. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 607

ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» 163061, г. Архангельск, пр. Троицкий, 51 Тел. (8182) 20-61-90, E-mail: izdatel@nsmu.ru

Оглавление диссертации Рогушина, Наталья Леонидовна :: 2010 :: Архангельск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Общие сведения о краснухе.

1.2. Врожденная краснуха.

1.2.1. Значение врожденной краснухи в структуре внутриутробных инфекций.

1.2.2. Роль вируса краснухи в формировании врожденных пороков развития.

1.3. Диагностика краснушной инфекции.

1.4. Нерешенные вопросы краснухи на современном этапе.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материалы исследования.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ СИТУАЦИЯ ПО КРАСНУХЕ

НА ТЕРРИТОРИИ АРХАНГЕЛЬСКОЙ ОБЛАСТИ.

3.1. Заболеваемость краснухой на территории Архангельской области в 1979-2009 гг.

3.2. Динамика заболеваемости краснухой в возрастном аспекте и влияние вакцинопрофилактики на заболеваемость краснухой жителей Архангельской области.

Глава 4. ВЫЯВЛЕНИЕ СЛУЧАЕВ ВРОЖДЕННОЙ КРАСНУХИ У НОВОРОЖДЕННЫХ.

4.1. Клинико-лабораторная характеристика детей группы риска по врожденной краснухе.

4.2. Состояние противокраснушного иммунитета в диаде мать-дитя.

Глава 5. РОЛЬ ВИРУСА КРАСНУХИ В СТРУКТУРЕ

ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ПАТОГЕНОВ.

5.1. Общая характеристика структуры внутриутробных инфекций у погибших плодов и новорожденных за 5 лет (2004-2008 гг.).

5.2. Структура внутриутробных инфекций у умерших плодов и новорожденных при использовании метода непрямой иммуноф лу оресценции.

5.3. Полимеразная цепная реакция в диагностике врожденной краснухи у погибших плодов и новорожденных.

5.4. Характеристика группы умерших детей с врожденной краснухой.

Глава 6. ХАРАКТЕРИСТИКА ГУМОРАЛЬНОГО ПРОТИВОКРАСНУШНОГО ИММУНИТЕТА.

6.1. Общая характеристика специфического противокраснушного иммунитета.

6.2. Сравнительный анализ специфического гуморального иммунитета у вакцинированных и невакцинированных.

6.3. Характеристика противокраснушного иммунитета в возрастном аспекте.

6.4. Характеристика противокраснушного иммунитета у беременных.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Рогушина, Наталья Леонидовна, автореферат

Актуальность проблемы краснушной инфекции определяется ее повсеместным распространением, высоким удельным весом неманифестных форм инфекции и вовлечением в эпидемический процесс взрослого населения, в том числе женщин детородного возраста [50,82,90,91,134,204]. Краснуха во время беременности может привести к мертворождению, самопроизвольным выкидышам, а также возникновению синдрома врожденной краснухи плода, для которого характерно формирование пороков развития различных органов и инвалидизация в последующем [30,99,111,118,152]. Все вышеперечисленное подтверждает целесообразность научных исследований и необходимость надзора за этой инфекцией [54,69,100,114,146,178].

Важным аспектом эпидемиологического надзора за краснухой является объективная оценка эффективности вакцинации, которая возможна только при проведении серомониторинга. Серологическое обследование дает наиболее точную информацию о состоянии противокраснушного иммунитета в популяции [69,93,117]. Проблема формирования поствакцинального и постинфекционного иммунитета к краснухе сохраняет свою актуальность до настоящего времени [93,116] До сих пор остается нерешенным вопрос о повторной иммунизации против краснухи при низких значениях специфических антител к этой инфекции [116]. Установлено, что лица с минимальным уровнем защиты имеют высокий риск повторной инфекции, частота которой может составлять 14,0-18,0% [49].

Высокая медицинская и социальная значимость краснухи, сложность предупреждения заражения беременных женщин, наличие инапарантных форм заболевания, при которых сохраняется риск инфицирования плода, отсутствие сведений о распространенности синдрома врожденной краснухи [71,118,144,155] - все это определило направление нашего научного поиска.

1. Провести, эпидемиологический анализ заболеваемости краснухой в Архангельской области за период 1979-2009 гг.

2. Определить наличие маркеров краснухи у новорожденных группы риска.

3. Оценить бремя внутриутробного инфицирования вирусом краснухи в группе умерших новорожденных и плодов.

4. Дать характеристику специфического противокраснушного иммунитета.

Научная новизна

Получены новые знания по течению эпидемического процесса краснушной инфекции на территории Архангельской области в довакцинальном и в течение десяти лет вакцинального периода. Получены новые данные по изменению возрастного состава заболевших краснухой в довакцинальном и вакцинальном периодах.

Впервые установлено наличие врожденной краснухи в группе риска.

Показано, что инфицирование вирусом краснухи чаще регистрируется у погибших плодов и новорожденных в сочетании с другими перинатальными патогенами.

Получены новые знания о структуре противокраснушного иммунитета у обследованных в возрастном аспекте. Показано, что в структуре восприимчивых к вирусу краснухи доля девушек-подростков была ниже, чем обследованных старших возрастных групп. Представлена сравнительная характеристика гуморального иммунитета к краснушной инфекции в нашем регионе в группе вакцинированных и невакцинированных. Получены новые данные о распространенности атипичных форм эндемичной краснухи.

Практическая значимость

На основании проведенного серологического обследования методом иммуноферментного анализа был установлен удельный вес серонегативных и лиц с низким титром специфических противокраснушных антител в разных возрастных группах, нуждающихся в проведении вакцинации. Получены данные о наличии неиммунной прослойки в группе вакцинированных, требующих бустер-иммунизации.

Положения, выносимые на защиту

1. Массовая иммунизация населения против краснухи способствовала изменению параметров эпидемического процесса в сравнении с довакцинальным периодом и оказала значительное влияние на формирование специфического иммунитета.

Апробация работы и внедрение результатов исследования в практику. Материалы диссертации доложены на научной конференции молодых ученых с международным участием СГМУ (Архангельск, 2007); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием (Архангельск, 2007); итоговой научной сессии СГМУ и СНЦ СЗО РАМН (Архангельск, 2008); 3-й научно-практической конференции с международным участием (Архангельск, 2008); Всероссийской научно-практической конференции (Санкт-Петербург, 2008); I Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009); городской врачебной конференции (Архангельск, 2009); XXXVIII Ломоносовских чтениях СГМУ (Архангельск, 2009); региональной научно-практической конференции (Архангельск, 2009).

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 2 в изданиях рекомендуемых ВАК.

Материалы исследования используются в работе лечебно-профилактических учреждений г. Архангельска, в учебно-педагогическом процессе кафедры инфекционных болезней с курсом детских инфекций Северного государственного медицинского университета (акт внедрения от 29 июня 2009 года). Материалы работы внедрены в клиническую практику ГУЗ «Областная детская клиническая больница» (акт внедрения от 29 июня 2009 года). Работа выполнена по плану НИР Северного государственного медицинского университета «Здоровье населения Европейского Севера» (номер государственной регистрации 01200853093).

Структура и объем диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Характеристика противокраснушного иммунитета и выявление врожденной краснухи в группах риска"

ВЫВОДЫ

1. Среднемноголетний показатель заболеваемости краснухой в Архангельской области за период с 1979 по 1999 г. статистически значимо снизился с 279,0 до уровня 59,7 на 100 ООО населения после введения вакцинопрофилактики. Проведение плановой иммунизации населения привело к изменению возрастной структуры заболевших с вовлечением в эпидемический процесс лиц старше 15 лет.

3. При использовании комплекса диагностических методов с исследованием биологического материала из нескольких биотопов маркеры вируса краснухи были обнаружены у 12,8% погибших плодов и новорожденных. Удельный вес краснухи в структуре других вирусных патогенов составил 25,6%, чаще J краснуха регистрировалась в виде микстинфекции (72,7%).

4. Противокраснушный иммунитет характеризовался наличием специфических антител у 91,8% обследованных. Неиммунная прослойка составила 8,2%. Наиболее высокий уровень защиты имели подростки 15-18 лет. В этой группе удельный вес серонегативных составил 3,2% и был статистически значимо ниже по сравнению с другими возрастными группами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления врожденной краснухи в неонатальном периоде врачам неонатологам, педиатрам, инфекционистам рекомендуется одномоментное обследование диады мать-дитя с определением специфических серологических маркеров краснушной инфекции (IgM, IgG, авидности IgG) методом иммуноферментного анализа. При наличии низкоавидных или среднеавидных антител класса G у ребенка или матери, а также при значениях специфических

IgG у новорожденных, которые превышают материнские, необходимо повторное обследование детей с определением маркеров краснушной инфекции (IgM, IgG, авидности IgG).

2. В целях оптимизации диагностики врожденной краснухи у умерших плодов и новорожденных врачам патологоанатомам целесообразно обследование биологического материала из нескольких биотопов с использованием комплекса методов: иммуноферментного анализа, полимеразной цепной реакции, реакции непрямой иммунофлуоресценции.

3. Для предгравидарной профилактики врожденной краснухи врачам терапевтам, гинекологам, врачам центров планирования семьи целесообразно определение специфических иммуноглобулинов класса G у женщин при планировании беременности методом иммуноферментного анализа независимо от вакцинального анамнеза и перенесенной краснухи для решения вопроса о специфической профилактике. При наличии отрицательных или низких (менее 50 МЕ/мл) значений специфических IgG рекомендуется проведение вакцинации или ревакцинации женщины до планируемой беременности.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Рогушина, Наталья Леонидовна

1. Авидность иммуноглобулина G к вирусу краснухи при поствакцинальном и постинфекционном иммунитете / Р. Г. Десяткова и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2007. — № 4. — С. 6— 11.

2. Актуальные вопросы эпидемиологии перинатальных инфекций / Г. П. Бусцек и др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2006. - № 1. - С. 4-7.

3. Алдашева Н. М. Оценка факторов риска врожденных пороков развития / Н. М. Алдашева, А. В. Лобзова, С. Дж. Боконбава // Педиатрия. — 2010. Т. 89, № 1.-С. 43-46.

4. Анализ геномов двух изолятов вируса краснухи из вспышек 2004-2005 гг. в Западной Сибири / Л. Н. Яшина др. // Вопр. вирусологии. 2007. - Т. 52, №2.-С. 16-19.

5. Анджапаридзе О.Г. Краснуха / О. Г. Анджапаридзе, Г. И. Червонский. -М.: Медицина, 1975.- 102 с.

6. Архангельская область Электронный ресурс. — Режим доступа: http://www.arhangelskobl.ru.

7. Бектимиров Т. А. Мировой опыт иммунопрофилактики краснухи / Т. А. Бектимиров // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики: информ. бюл. — 2004.-№6(36).-С. 3-4.

8. Бектимиров Т. А. Успехи вакцинопрофилактики кори, краснухи и эпидемического паротита за рубежом / Т. А. Бектимиров // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики: информ. бюл. 2006. - № 4 (46). — С. 4-5.

9. Бирко Н. И. Организация прививочного дела за рубежом / Н. И. Бирко // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики: информ. бюл. — 2006. № 6 (48). - С. 7-9.

10. Бурашникова И. П. Эпидемиологический надзор за краснушной инфекцией на административной территории Западно-Сибирского региона: автореф. дис. . канд. мед. наук / И. П. Бурашникова. Омск, 2004. - 23 с.

11. Влияние маркеров вируса простого герпеса и цитомегаловируса в материалах аутопсии плодов и умерших новорожденных / А. А. Адиева и др. // Детские инфекции. 2009. - № 3. - С. 16-21.

12. Внутриутробные инфекции: диагностика, лечение, профилактика / А. Л. Заплатников и др. // Лечащий врач. 2005. - № 8. - С. 54-62.

13. Врожденная краснуха у ребенка с болезнью Дауна / Е. М. Малкова др. // Детские инфекции. 2006. - № 3. - С. 74-76.

14. Вспышечная заболеваемость парвовирусной В-19 инфекцией в организованном детском коллективе / И. Б. Репина и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вацинопрофилактики у детей: материалы Конгресса. — М., 2009. — С. 113.

15. Вся Российская Федерация. Новости Политика Анонс событий Персоны Фотобанк Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.allrf.ru/.

16. Выборочные данные по заболеваемости корью, краснухой иэпидемическим паротитом в России // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики: информ. бюл. 2006. - № 4 (46). - С. 3-4.

17. Государственный доклад "О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2008 году". М.: Федер. центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2009. - 467 с.

18. Гржибовский А. М. Анализ количественных данных для двух независимых групп / А. М. Гржибовский // Экология человека. 2008. - № 2. - С. 54-61.

19. Гржибовский А. М. Анализ номинальных данных (независимые наблюдения) / А. М. Гржибовский // Экология человека. 2008. - № 6. - С. 58-68.

20. Гржибовский А. М. Анализ порядковых данных / А. М. Гржибовский // Экология человека. 2008. - № 8. - С. 56-62.

21. Гржибовский А. М. Анализ трех и более независимых групп количественных данных / А. М. Гржибовский // Экология человека. 2008. - № 3. - С. 50-58.

22. Гржибовский А. М. Выбор статистического критерия для проверки гипотез / А. М. Гржибовский // Экология человека. 2008. - № 11. - С. 48-57.

23. Гржибовский А. М. Доверительные интервалы для частот и долей / А. М. Гржибовский // Экология человека. 2008. -№ 5. — С. 57-60.

24. Гржибовский А. М. Корреляционный анализ / А. М. Гржибовский // Экология человека. 2008. - № 9. - С. 50-60.

25. Гржибовский А. М. Типы данных, проверка распределения и описательная статистика / А. М. Гржибовский // Экология человека. 2008. - № 1. - С. 52-58.

26. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины : учеб. пособие для студентов мед. вузов / Т. Гринхальх. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2006. - 239 с.

27. Диагностика синдрома врожденной краснухи в современной практике / Н. В. Балаев и др. // Журнал инфектологии. 2009. - Т. 1, № 2. - С. 10.

28. Диагностические возможности ПЦР и специфических серологических методов в верификации диагноза краснухи / О. В. Дарвина и др. // Журнал инфектологии. 2010. - Т. 8, прил. № 1. — С. 88.

29. Ермолович М. А. Вакцинопрофилактика краснухи в Республике Беларусь в 2007 г. / М. А. Ермолович, Е. О.Самойлович // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики: информ. бюл. 2008. - № 3 (53). - С. 10.

30. Жихарева Н. С. Современные принципы вакцинации против краснухи в России / Н. С. Жихарева // Лечащий врач. 2006. - № 9. - С. 45-47.

31. Заболеваемость краснухой в привитых детских коллективах / О. В. Цвиркун др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы VI Конгресса детских инфекционистов России. М., 2007. - С. 160. - (Детские инфекции; прил.).

32. Закономерности эпидемического процесса краснухи в Архангельской области и годы вакцинации / А. В. Тулисов др. // Экология человека. -2004. -№3.- С. 3-7.

33. Зверев В. В. Врожденная краснуха / В. В. Зверев, Р. Г. Десяткова // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики: информ. бюл. 2004. - № 6 (36). -С. 7-8.

34. Зверев В. В. Средства профилактики краснухи и их экономический эффект / В. В.Зверев // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики: информ. бюл. 1999. — № 1.-С. 9.

35. Землянский О. А. Эпидемиология внутриутробных инфекций плодов и новорожденных и оптимизация системы слежения за ними: автореф. дис. . д-ра мед. наук / О. А. Землянский. — М., 2004. — 47 с.

36. Значение различных вирусных инфекций в невынашивании, мертворождении, перинатальной и младенческой смерти / Л. Л. Нисевич др. // Педиатрия. 1999. - № 1. - С. 1-10.

37. Ивахнишина Н. М. Перинатально значимые вирусы в этологии врожденных пороков развития при фетоинфантильных потерях: автореф. дис. канд. био. наук / Н. М. Ивахнишина. М., 2009. - 25 с.

38. Изучение роли вируса краснухи в формировании врожденных пороков развития методом РТ-ПЦР / Е. М. Малкова и др. // Детские инфекции. -2004. -№3.- С. 5-8.

39. Интенсивность эпидемического процесса краснухи и эффективность вакцинации на территориях с различным уровнем загрязнения атмосферного воздуха / JI. В. Лялина и др. // Вестн. С.-Петерб. гос. мед. акад. им. И. И. Мечникова. 2006. - № 2. - С. 42-^5.

40. Инфекционные болезни у детей : учеб. для педиатр, фак. мед. вузов / под ред. В. Н. Тимченко. 2-е изд., испр. и доп. — СПб.: СпецЛит, 2006. — 576 с.

41. Исследования особенностей морфогенеза вируса краснухи методом электронной микроскопии / Ж. В. Бузицкая и др. // Журнал инфектологии. 2010. - Т. 8, прил. № 1. - С. 50-51.

42. К вопросу проведения кампании дополнительной иммунизации против кори и краснухи в Украине / А. В. Моисеева др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вацинопрофилактики у детей: материалы Конгресса. М., 2009. - С. 90-91.

43. Китирис С. X. Клинико-лабораторная характеристика и диагностические критерии внутриутробных инфекций у новорожденных детей: автореф. дис. . канд. мед. наук / С. X. Китирис. М., 2000. - 31с.

44. Кицак В. Я. Вирусные инфекции беременных: патология плода иноворожденных / В. Я. Кицак. Кольцово: Вектор-Бест, 2004. - 84 с.

45. Клинико-иммунологичеекая характеристика краснухи в Алтайском крае /

46. A. С. Роберт др. // Инфекционные болезни: материалы I Ежегод. Всерос. конгресса по инфекц. болезням. М., 2009. - Т. 7, прил. № 1. - С. 157.

47. Клинико-иммунологичеекая характеристика краснухи в ЗападноСибирском регионе / Е. М. Малкова др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2007. — № 2. - С. 44-48.

48. Клинико-эпидемиологическая характеристика кори и краснухи у детей на современном этапе и вопросы дифференциальной диагностики / JI. А. Гульман и др. // Инфекц. болезни. 2007. - Т. 5, № 4. - С. 22-24.

49. Клинические особенности и иммунный ответ при краснушной инфекции в условиях крупного промышленного города / 3. А. Хохлова др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2007. - № 4. - С. 27-30.

50. Комплексное изучение маркеров краснухи у новорожденных детей и их матерей в раннем неонатальном периоде / Е. М. Малкова др. // Журнал инфектологии. 2009. - Т. 1, № 2. - С. 44^15.

51. Корнева М. Ю. Критерии диагностики врожденной инфекции и состояние здоровья внутриутробно инфицированных детей: автореф. дис. . канд. мед. наук / М. Ю. Корнева. М., 2005. - 23 с.

52. Костинов М. П. Дополнительная вакцинация взрослых в рамках национального календаря прививок России / М. П. Костинов // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики : информ. бюл. — 2008. № 3 (53). - С. 7-9.

53. Краснуха : этиология, эпидемиология, патогенез, клиника, лабораторная диагностика, вакцинопрофилактика / С. Г. Марданлы, Г. И. Кирпичникова,

54. B. А. Неверов. — Электрогорск, 2009. — 32 с.

55. Краснуха в России: изменчивость возбудителя в период вакцинопрофилактики инфекции / И. Н. Лаврентьева и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2008. - № 3. - С. 2631.

56. Краснуха, как причина развития идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей / В. Ю. Петров др. // Детские инфекции. 2003. - № 1. -С. 16-19.

57. Лабораторная диагностика и мониторинг циркуляции возбудителя в системе эпидемиологического надзора за краснухой в республике Беларусь / Е. О. Самойлович // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2010. - № 1. - С. 55-60.

58. Лаврентьева И. Н. Результаты доклинического изучения вариантов штамма вируса краснухи Орлов для получения живой аттенуированой вакцины / И. Н. Лаврентьева, Л. Л. Яковлева, В. В. Семериков // Пермский мед. журн. -2005.-Т. 22,№ 1.-С. 78-81.

59. Лыткина И. Н. Перспективы ликвидации кори, краснухи и паротита в Москве / И. Н. Лыткина, Н. Н. Филатов, Л. В. Матыскина // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики: информ. бюл. 2006. - № 4(46). - С. 1011.

60. Минакова Ю. В. Иммунологическая характеристика течения краснухи у детей и подростков / Ю. В. Минакова, А. П. Помогаева // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: материалы конгресса. М., 2008. - С. 93.

61. Михайлова Е. Приоритетный национальный проект в сфере здравоохранения Российской Федерации и дополнительная иммунизациянаселения Ленинградской области, 2006-2007 гг. / Е. Михайлова, Н. Павлова // EpiNorth. 2008. - Т. 9, № 2. - Р. 36-41.

62. Михеева И. В. «Упрощенные возможности» и резервы организации вакцинопрофилактики / И. В. Михеева, Н. И. Сергеева // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики: информ. бюл. 2006. - № 6 (48). - С. 1011.

63. Михеева И. В. Вакцинопрофилактика краснухи в Российской Федерации / И. В. Михеева, А. А. Ясинский // Здоровье населения и среда обитания. — 2000. -№ 10 (91).-С. 19-21.

64. Михеева И. В. Унифицированная система управления эпидемическими процессами кори, эпидемического паротита и краснухи / И. В. Михеева, И. Н. Лыткина, Н. Н. Филатов // Журнал инфектологии. — 2010. — Т. 8, прил. № 1. С. 207.

65. Мовсесянц А. А. Заболеваемость краснухой в России в 1978—2004 гг. / А. А. Мовсесянц // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики: информ. бюл. 2004. - № 6 (36). - С. 6.

66. Мусабаев Э. И. Анализ причин внутриутробного инфицирования плода и новорожденных до и после вакцинальной компании против краснушной инфекции в г. Ташкенте, Узбекистан / Э. И. Мусабаев // Журнал инфектологии. 2010. - Т. 8, прил. № 1. - С. 216.

67. Нисевич Л. Л. Внутриутробная инфекция: мать-плацента-плод / Л. Л. Нисевич // Детские инфекции. — 2008. № 2. - С. 9-13.

68. О санитарно-эпидемиологической обстановке и защите прав потребителей в Архангельской области в 2008 году: регион, докл. — Архангельск, 2009. -222 с.

69. Обнаружение маркеров внутриутробных инфекций у детей с синдромом Дауна / Е. М. Малкова др. // Детские инфекции. 2007. - № 1. - С. 41-45.

70. Онищенко Г. Г. От редакции / Г. Г. Онищенко // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики : информ. бюл. 2006. - № 4 (46). - С. 2.

71. Опыт изучения факторов риска в формировании врожденных пороков развития / О. В. Антонов и др. // Детские инфекции. 2005. — № 4. - С. 32-35.

72. Опыт ликвидации вспышки краснухи с помощью вакцинации /, В. И. Далечин и др. // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики: информ. бюл. 2004. - № 6 (36). - С. 11.

73. Особенности генотипов вируса краснухи, циркулирующего в России / Д. П. Шенг и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -2005.-№6.-С. 19-23.

74. Особенности эпидемического процесса краснухи в Армении / А. В. Асоян и др. // Журнал инфектологии 2010. - Т. 8, прил. № 1. - С. 18.

75. Островская О. В. Внутриутробные инфекции, клинико-морфологическая оценка современной специфической диагностики: автореф. дис. . д-ра мед. наук / О. В. Островская. — Хабаровск, 2009. — 45 с.

76. От редакции // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики: информ. бюл. -2004.-№6(36).-С. 2.

77. Оценка эффективности иммунизации детей с использованием комбинированной вакцины Приорикс / В. В. Семериков и др. // Инфекционные болезни. 2006. - № 3. - С. 26-29.

78. Плоткин С. А. Вакцина против краснухи, опыт применения в мире / С. А. Плоткин, В. А. Оренштейн // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики: информ. бюл. 1999. - № 1. - С. 6-7.

79. Помогаева А. П. Варианты краснухи в семейных очагах / А. П. Помогаева, Ю. В. Минакова // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики : материалы конгресса. М., 2008. — С. 120-121.

80. Помогаева А. П. Варианты краснухи у детей в возрастном аспекте / А. П. Помогаева, Е. М. Малкова, Ю. В. Минакова // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вацинопрофилактики у детей: материалы Конгресса. М., 2009. - С. 107.

81. Помогаева А. П. Новые технологии в диагностике краснухи у детей // А. П. Помогаева, Е. М. Малкова, Ю. В. Минакова // Журнал инфектологии. -2009.-Т. 1, № 2. С. 55-56.

82. Редкое осложнение краснухи / К. X. Рамазанова и др. // Инфекционные болезни : материалы I Ежегод. Всерос. конгресса по инфекц. болезням. -М., 2009.-Т. 7, прил. № 1.-С. 177-178.

83. Результаты вакцинопрофилактики в Республике Беларусь: отсутствие синдрома врожденной краснухи / Е. О. Самойлович и др. // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики: информ. бюл. — 2008. № 1-2 (52). - С. 15-18.

84. Риск вертикального инфицирования и особенности течения неонатального периода у детей с внутриутробной инфекцией / А. Л. Заплатников и др. // Рос. мед. журн.: РМЖ. 2005. - Т. 13, № 1. - С. 45-^7.

85. Роль внутриутробной инфекции в механизмах формирования врожденных пороков развития / К. Е. Скляр и др. // Бюл. сиб. медицины. 2005. - Т. 4, № 1. - С. 80-84.

86. Роль лабораторной диагностики внутриутробной краснушной инфекции и синдрома врожденной краснухи / Т. А. Мамаева др. // Журнал инфектологии. 2009. - Т. 1, № 2. - С. 45.

87. Руководство по организации эпидемиологического надзора за корью и врожденной краснушной инфекцией в европейском регионе ВОЗ. -Женева: ВОЗ, 2003. 80 с.

88. Самойлова А. В. Внутриутробные инфекции в структуре заболеваемости и смертности новорожденных / А. В. Самойлова, Л. Г. Ногтева // Материалы II регионального научного форума «Мать и дитя». Сочи, 2008.-С. 252.

89. Серологический мониторинг за состоянием гуморального иммунитета у привитых против краснухи / А. И. Заргарьянц и др. // Материалы научно-практической конференции, посвященной 50-летию детского инфекционного отделения МОНИКИ. М., 2008. - С. 88-91.

90. Скляр К. Е. Клинико-патогенетические аспекты формирования врожденных пороков развития при внутриутробных инфекциях у новорожденных детей: автореф. дис. . канд. мед. наук / К. Е. Скляр. -Томск, 2005.-20 с.

91. Смирнова Т.А. Влияние внутриутробной вирусной инфекции на здоровье новорожденных: автореф. дис. . канд. мед. наук. / Т.А. Смирнова. -Москва, 2002. 20 с.

92. Современные представления о диагностике внутриутробной инфекции / О. В. Макаров и др. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. — 2006. — Т. 6, № 1. -С. 11-15.

93. Состояние показателей иммунизации против краснушной инфекции в Московской области / И. Б. Репина и др. // Материалы научно-практической конференции, посвященной 50-летию детского инфекционного отделения МОНИКИ. М., 2008. - С. 123-127.

94. Таточенко В. К. Новая тривакцина против кори, краснухи и паротита Приорикс / В. К. Таточенко // Вопросы современной педиатрии. 2002. -№ 2. - С. 1-4.

95. Таточенко В. К. Политика ВОЗ в отношении вакцинации против краснухи / В. К. Таточенко // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики: информ. бюл.- 1999.-№ 1.-С. 6-7.

96. Терещенко И. П. Патогенетическая роль внутриутробных инфекций в формировании и клиническом проявлении врожденных пороков развития и хромосомной патологии: автореф. дис. . канд. мед. наук / И. П. Терещенко. Томск, 2007. - 21 с.

97. Тимченко В. Н. Краснушная инфекция в системе мать-плод / В. Н. Тимченко, В. И. Гузеева, Е. Ю. Скрипченко // Детские инфекции. 2009. -№4.-С. 58-63.

98. Тулисов А. В. Влияние загрязнения атмосферного воздуха и вакцинопрофилактики на эпидемический процесс и иммунитет к вирусу краснухи: автореф. дис. . канд. мед. наук / А. В. Тулисов. СПб., 2006. -22 с.

99. Феклисова JI. В. Серопопуляционный иммунитет к краснухе / JI. В. Феклисова, И. Б. Репина, Б. Ф. Лазикова // Инфекционные болезни. 2007. - Т. 5, № 2. - С. 25-28.

100. Фельдблюм И. В. Социальные и экономические аспекты синдрома врожденной краснухи в Пермском крае / И. В. Фельдблюм, Н. М. Мокова // Журн. инфектологии. 2009 - Т. 1, № 2. - С. 69-70.

101. Фисенко Ю. Ю. Иммунологическая эффективность вакцины Рудивакс и особенности формирования поствакцинального иммунитета к краснухе у девочек-подростков / Ю. Ю. Фисенко // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики : информ. бюл. 2004. - № 6 (36). - С. 9.

102. Характеристика заболеваемости краснухой военнослужащих внутренних войск Министерства внутренних дел России / В. Д. Дубоделов и др. // Журнал инфектологии. 2010. - Т. 8, прил. № 1. - С. 102.

103. Щепин О. П. Здоровье и физическое развитие детей в России в 1985-2000 гг // О. П. Щепин, Е. А. Тишук // Рос. педиатр, журн. 2004. - № 1. - С. 28.

104. Элиминация кори и краснухи и предупреждения врожденной краснушной инфекции: стратегический план Европейского региона ВОЗ 2005-2010 гг. -Копенгаген, 2005. 31 с.

105. Эндогенные инфекции матери как биологический тератогенный фактор / О. В. Островская др. // Бюл. физиологии и патологии дыхания. 2007. -Вып. 24.-С. 50-53.

106. Эпидемиологический мониторинг в системе эпидемиологического надзора за синдромом врожденной краснухи на территории Пермского края / И. В. Фельдблюм и др. // Здоровье населения и среда обитания. -2007.- № 11 (176).-С. 8-14.

107. Эпидемиологический надзор за краснушной инфекцией в условиях иммунопрофилактики: метод, указания МУ 3.1.2.013-03. Омск, 2003. - 25 с.

108. Эпидемиологический надзор и контроль за врожденной краснушной инфекцией: метод, рекомендации / И. В. Фельдблюм др.. — Пермь, 2007. -40 с.

109. Эпидемический процесс при краснухе в условиях массовой иммунизации детей / JI. М. Цыбалова др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2009. - № 5. - С. 47-51.

110. Юминова Н. В. Диагностика краснухи в Российской Федерации / Н. В. Юминова // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики: информ. бюл. — 2004. № 6 (36). - С. 5-6.

111. A cost-utility analysis of antenatal screening to prevent congenital rubella syndrome / A. K. Lugner et al. // Epidemiol. Infect. 2009. - Vol. 17. - P. 113.

112. Abdul-Karim E. T. Chlamydia trachomatis and rubella antibodies in women with full-term deliveries and women with abortion in Baghdad / E. T. Abdul-Karim, N. Abdul-Muhymen, M. Al-Saadie // East Mediterr. Health J. 2009. -Vol. 5, № 6.-P. 1407-1411.

113. Acute liver failure associated with rubella virus in a child / C. A. Figueiredo et al. //Pediatr. Infect. Dis. J. 2010. - Mar 11. [Epub ahead of print]

114. Ai Theng Ch. Prevalence of rubella susceptibility among pregnant mothers in a community-based antenatal clinic in Malaysia : a cross-sectional study / Ch. Ai

115. Theng, К. Ее Ming // Asia Рас. J. Public Health. 2008. - Vol. 20, № 4. - P. 340-346.

116. Assessment of IgM enzyme immunoassay and IgG avidity assay for distinguishing between primary and secondary immune response to rubella vaccine / R. Hamkar et al. // J. Virol. Methods. 2005. - Vol. 130, № 1-2. - P. 59-65.

117. Assessment of RNA amplification by multiplex RT-PCR and IgM detection by indirect and capture ELISAs for the diagnosis of measles and rubella / J. C. Sanz et al. // APMIS. 2010. - Vol. 118, № 3. - P. 203-209.

118. Autofluorescence imaging in rubella retinopathy / N. Goldberg et al. // Ocul. Immunol. Inflamm. 2009. - Vol. 17, № 6. - P. 400-402.

119. Barah F. Prevalence of rubella IgG antibodies among Syrian females of childbearing age / F. Barah, A. G. Chehada // Saudi Med. J. 2010. - Vol. 31, № l.-P. 78-81.

120. Blystad H. The Epidemiological Situation for Some Important Infectious Diseases in the Barents and Baltic Sea Region an Update / H. Blystad, I. Velicko, P. Aavitsland // EpiNorth J. - 2007-2008. - № 4/1. P. 17-18.

121. Boonruang S. Rubella antibodies in normal pregnant women at Srinagarind Hospital, Khon Kaen, Thailand / S. Boonruang, P. Buppasiri // J. Med. Assoc. Thai. 2005. - Vol. 88, № 4. - P. 455^159.

122. Cao J. Advances in molecular biology of rubella virus structural proteins / J. Cao, J. C. Lu, Y. F. Huang // Zhonghua Nan Ke Xue. 2008. - Vol. 14, № 7. -P. 645-649.

123. Confirmation of rubella within 4 days of rash onset: comparison of rubella virus RNA detection in oral fluid with immunoglobulin M detection in serum or oral fluid / E. Abernathy et al. // J. Clin. Microbiol. 2009. - Vol. 47, № 1. -P. 182-188.

124. Congenital rubella and cytomegalovirus infections in and around Chandigarh / M. P. Singh et al. // Indian J. Pathol. Microbiol. 2009. - Vol. 52, № 1. - P. 46—48.

125. Congenital rubella syndrome burden in Morocco: a rapid retrospective assessment / S. Bloom et al. // Lancet. 2005. - Vol. 365, № 9454. - P. 135141.

126. Congenital rubella syndrome in Costa Rica: importance of active surveillance / M. L. Avila-Aguero et al. // An. Pediatr. (Bare). 2005. - Vol. 62, № 1. - P. 43-47.

127. Congenital Rubella Syndrome Prevalence Study Among Infants With Birth Defects in Saint-Petersburg / L. Lyalina et al. // EpiNorth. 2009. - Vol. 10, № l.-P. 6-11.

128. Corcoran C. Seroprevalence of rubella antibodies among antenatal patients in the Western Cape / C. Corcoran, D. R. Hardie // S. Afr. Med. J. 2005. - Vol. 95, № 9. - P. 688-690.

129. Correlation between rubella antibody levels and cytokine measures of cell-mediated immunity / P. K. Tosh et al. // Viral Immunol. 2009. - Vol. 22, № 6.-P. 451-456.

130. Dammeyer J. Prevalence and aetiology of congenitally deafblind people in Denmark / J. Dammeyer // Int. J. Audiol. 2010. - Vol. 49, № 2. - P. 76-82.

131. Determination of rubella virus-specific cell-mediated immunity using IFN gamma-ELISpot / J. Allmendinger et al. // J. Med. Virol. 2010. - Vol. 82, № 2.-P. 335-340.

132. Duration of rubella immunity induced by two-dose measles, mumps and rubella (MMR) vaccination: a 15-years follow-up in Finland /1. Davidkin et al. // Vaccine. 2000. - Vol. 18. - P. 3106-3112.

133. Duszak R. S. Congenital rubella syndrome major review / R. S. Durzak // Optometry. - 2009. - Vol. 80, № 1. - P. 36-43.

134. Effects of disulfide bridges glycoprotein El on fusogenic activity of Rubella virus / X. L. Liu et al. // Acta Virol. 2009. - Vol. 53, № 1. - P. 29-34.

135. Elimination of rubella and congenital rubella syndrome — United States, 19692004 // MMWR. Morb. Mortal. Wkly Rep. 2005. - Vol. 54, № 11. - P. 279282.

136. Epidemiological surveillance and control of rubella in Singapore, 1991-2007 / L. W. Ang et al. // Ann. Acad. Med. Singapore. 2010. - Vol. 39, № 2. - P. 95-101.

137. Evolution of vaccine coverage from school year 2003-2004 to 2006-2007, for 5 to 6-year-old children in Geneva / C. S. Ilkow et al. // Med. Mai. Infect. -2010.-Vol. 40, № l.-P. 27-30.

138. Factors associated with low immunity to rubella infection on antenatal screening / D. Sathanandan et al. // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. — 2005. -Vol. 45, №5.-P. 435-438.

139. Freeland A. Sensorineural deafness in Tanzanian children-Is ototoxicity a significant cause? A pilot study / A. Freeland, J. Jones, N. K. Mohammed // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. — 2010. — Mar 12. Epub ahead of print.

140. Frequency of measles, rubella, dengue and erythema infectiosum among suspected cases of measles and rubella in the State of Pernambuco between 2001 and 2004 / M. J. Oliveira et al. // Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 2008. - Vol. 41, №4.-P. 338-344.

141. George I. 0. Congenital rubella syndrome: pattern and presentation in a southern Nigerian tertiary hospital / I. O. George, A. I. Frank-Briggs, R. S. Oruamabo // World J. Pediatr. 2009. - Vol. 5, № 4. - P. 287-291.

142. Global Immunization Vision and Strategy Electronic recourse. Geneva: World Health Organization, 2005. - Access mode: http://www.who.int/vaccines/GIVS/.

143. Global Measles and Rubella Laboratory Network, January 2004-June 2005. -MMWR. Morb. Mortal. Wkly Rep. 2005. - Vol. 54, № 43. - P. 1100-1104.

144. Haas D. M. Rubella, rubeola, and mumps in pregnant women : susceptibilities and strategies for testing and vaccinating / D. M. Haas, C. A. Flowers, C. L. Congdon // Obstet. Gynecol. 2005. - Vol. 106, № 2. - P. 295-300.

145. Health 21. The health for all policy framework for the WHO European Region. Copenhagen : WHO Regional Office for Europe, 1999. - P. 43-54. -(European Health for All Series ; №.6).

146. High rubella seronegativity in daycare educators / T. W. Gyorkos et al. // Clin. Invest. Med. 2005. - Vol. 28, № 3. - P. 105-111.

147. Hobman Т. C. The rubella virus capsid protein inhibits mitochondrial import / Т. C. Hobman // J. Virol. 2010. - Vol. 84, № 1. - P. 119-130.

148. Hofmann J. Significance of avidity and immunoblot analysis for rubella IgM-positive serum samples in pregnant women / J. Hofmann, U. G. Liebert // J. Virol. Methods. -2005. Vol. 130, № 1-2. - P. 66-71.

149. Hwang S. J. Congenital rubella syndrome with autistic disorder / S. J. Hwang, Y. S. Chen // J. Chin. Med. Assoc. 2010. - Vol. 73, № 2. - P. 104-107.

150. Infection in childhood sensory hearing loss / S. Noorbakhsh et al. // Saudi Med. J. 2008. - Vol. 29, № 10. - P. 1470-1474.

151. Infections and autoimmune thyroid diseases: parallel detection of antibodies against pathogens with proteomic technology / R. Tozzoli et al. // Autoimmun Rev.-2008.-Vol. 8, №2.-P. 112-115.

152. Measles, mumps, and rubella in Finland: 25 years of a nationwide elimination programme / H. Peltola et al. // Lancet Infect. Dis. 2008. - Vol. 8, № 12. -P. 796-803.

153. Mehta V. Blueberry muffin baby: a pictoral differential diagnosis / V. Mehta, C. Balachandran, V. Lonikar // Dermatol. Online J. 2008. - Vol. 14, № 2. - P. 8.

154. Muscat M. Measles and Rubella in Europa / M. Muscat, H. Bang, S. M0lbak // EpiNorth. 2009. - Vol. 10, № 3. - P. 151.

155. Namaei M. H. Congenital rubella syndrome in infants of women vaccinated during or just before pregnancy with measles-rubella vaccine / M. H. Namaei, M. Ziaee, N. Naseh // Indian J. Med. Res. 2008. - Vol. 127, № 6. - P. 551554.

156. Notification of Communicable Diseases in the Baltic Sea and Barents Regions,2005 // EpiNorth J. 2006. - № 2. - P. 37-39.

157. Notification of Communicable Diseases in the Baltic Sea and Barents Regions,2006 // EpiNorth J. 2007. - № 1. - P. 12-14.

158. Notification of Communicable Diseases in.the Barents and Baltic Sea Redion, 2007 // EpiNorth. 2008. - Vol. 9, № 2. - P. 57-61.

159. Ongoing measles and rubella transmission in Georgia, 2004-05: implications for the national and regional elimination efforts / S. Doshi et al. // Int. J. Epidemiol.-2009.-Vol. 38, № l.-P. 182-191.

160. Oster M. E. Ail update on cardiovascular malformations in congenital rubella syndrome / M. E. Oster, T. Riehle-Colarusso, A. Correa // Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol.-2010.-Vol. 88, № l.-P. 1-8.

161. Outbreak of measles and rubella in refugee transit camps / I. K. Kouadio et al.// Epidemiol. Infect.-2009.-Vol. 137,№ 11.-P. 1593-1601.

162. Phylogenetic analysis of rubella viruses isolated in 2008 outbreak in Argentina / L. E. Valinotto et al. // J. Clin. Virol. 2009. - Vol. 46, 3. - P. 286-289.

163. Polymorphisms in the vitamin A receptor and innate immunity genes influence the antibody response to rubella vaccination / I. G. Ovsyannikova et al. // J. Infect Dis. -2010. Vol. 201, № 2. - P. 207-213.

164. Prevalence of rubella and cytomegalovirus antibodies among pregnant women in northern Turkey / Y. Uyar et al. // New Microbiol. 2008. - Vol. 31, № 4. -P. 451—455.

165. Progress toward elimination of rubella and congenital rubella syndrome the Americas, 2003-2008 // MMWR. Morb. Mortal. Wkly Rep. 2008. - Vol. 57, №43.-P. 1176-1179.

166. Protein arrays based on biotin-streptavidin system for the simultaneous detection of TORCH infections / L. Jiang et al. // J. Nanosci. Nanotechnol. -2008. Vol. 8, № 5. - P. 2286-2292.

167. Rapola S. The Vaccination Programme as Redesigned in Finland from the Beginning of 2005 / S. Rapola // EpiNorth J. 2005. - № 4. - P. 85-87.

168. Recommendations from an ad hoc Meeting of the WHO Measles and Rubella Laboratory Network (LabNet) on use of alternative diagnostic samples for measles and rubella surveillance // MMWR. Morb. Mortal. Wkly Rep. 2008. -Vol. 57, № 24. - P. 657-660.

169. Regional Surveillance Network. Eliminating congenital rubella syndrome in Spain : does massive immigration have any influence? / D. Carnicer-Pont et al. // Eur. J. Public Health. 2008. - Vol. 18, № 6. - P. 688-690.

170. Replication of rubella vaccine population genetic studies: validation of HLA genotype and humoral response associations / I. G. Ovsyannikova et al. // Vaccine. 2009. - Vol. 27, № 49.,- P. 6926-6931.

171. Rubella and congenital rubella (German measles) / R. F. Edlich et al. // J. Long Term Eff. Med. Implants. 2005. - Vol. 15, № 3. - P. 319-328.

172. Rubella and measles seroprevalence among women of childbearing age, Argentina, 2002 / G. H. Dayan et al. // Epidemiol. Infect. 2005. - Vol. 133, №5.-P. 861-869.

173. Rubella epidemic in the Netherlands, 2004/'05: awareness of congenital rubella syndrome required / S. J. Hahne et al.. // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2005. -Vol. 149, №21.-P. 1174-1178.

174. Rubella in Austria 2008-2009: No Longer a Typical Childhood Disease / S.

175. Kasper et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. 2010. - Feb 10. [Epub ahead of print].v

176. Rubella seroepidemiology and catch-up immunization among pregnant women in Taiwan: comparison between women born in Taiwan and immigrants from six countries in Asia / С. C. Lin et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. 2010. - Vol. 82, № l.-P. 40-44.

177. Rubella serology in pregnant women attending health centres of Tehran University of Medical Sciences / F. Majlessi et al. // East Mediterr. Health J.2008. Vol. 14, № 3. - P. 590-594.

178. Rubella seroprevalence in children in Dogankent, a rural area of Adana province in Turkey, January-February 2005 / N. Aytac et al. // Euro Surveill.2009.-Vol. 17, № 14(50).-P. 19444.

179. Rubella seroprevalence in pregnant women in North Thames: estimates based on newborn screening samples / P. Hardelid et al. // J. Med. Screen. 2009. - Vol. 16, № 1. - P. 1-6.

180. Rubella vaccination programme in Malaysia: analysis of a seroprevalence study in an antenatal clinic / Z. Sekawi et al. // Med. J. Malaysia. 2005. -Vol. 60, №3.- P. 345-348.

181. Rubella vaccine-induced cellular immunity: evidence of associations with polymorphisms in the Toll-like, vitamin A and D receptors, and innate immune response genes /1. G. Ovsyannikova et al. // Hum. Genet. 2010. - Vol. 127, №2.-P. 207-221.

182. Rubella Virus Genotypes in People's Republic of China between 1979 and 2007: A Shift in Endemic Viruses during the 2001 Rubella Epidemic / Z. Zhu et al. // J. Clin. Microbiol. 2010. - Mar 29. [Epub ahead of print]

183. Rubella virus is associated with fuchs heterochromic iridocyclitis / J. D. de Groot-Mijnes et al. // Am. J. Ophthalmol. 2006. - Vol. 141, № 1. - P. 212— 214.

184. Rubella virus-associated uveitis: clinical manifestations and visual prognosis / L. De Visser et al. // Am. J. Ophthalmol. 2008. - Vol. 146, № 2. - P. 292297.

185. Seneze C. Rubella seroprevalence in 234 military young women aged between 19 and 31 years / C. Seneze, R. Haus-Cheymol, T. Hanslik // Presse Med. -2008.-Vol. 37, № 12.-P. 1717-1722.

186. Seroprevalence and incidence of rubella in and around Delhi (1988-2002) / 1. Gandhoke et al. // Indian J. Med. Microbiol. 2005. - Vol. 23, № 3. - P. 164167.

187. Seroprevalence of rubella among Turkish women and children in Afyonkarahisar, Turkey / T. Demirdal et al. // Turk. J. Pediatr. 2009. - Vol. 51, №6.-P. 534—538.

188. Serum levels of rubella-specific antibodies in Swedish women following three decades of vaccination programmes / M. Kakoulidou et al. // Vaccine. 2010.- Vol. 28, № 4. P. 1002-1007.

189. Shah I. Antenatal diagnostic problem of congenital rubella / I. Shah, S. Bhatnagar // Indian J. Pediatr. 2010. - Jan 20. Epub ahead of print.

190. Shymanovich ( V. Epidemiologic Surveillance of Vaccine-Preventable Infections and Perspectives for Immunoprophylaxis in the Republic of Belarus / V. Shymanovich // EpiNorth. 2009. - Vol. 10, № 3. - P. 156.

191. Siegel M. Rubella epidemicity and embriopathy / M. Siegel, H.M. Fuerst, V.F. Quinee // Am. J. Dis. Child. 1971. - Vol. 121. - P. 469-473.

192. Skutlaberg D.H. Laboratory Surveillance of Measles and Rubella in Norway / D.H. Skutlaberg, K. Vainio, O. Loevoll // EpiNorth. 2005. - Vol. 6, № 3. - P. 51-52.

193. Socan M. High seroprevalence of varicella, measles, mumps, rubella and pertussis antibodies in first-grade medical students / M. Socan, N. Berginc // Wien Klin. Wochenschr. 2008. - Vol. 120, № 13-14. - P. 422^126.

194. Stable expression of a foreign protein by a replication-competent rubella viral vector / A. Spadaccini et al. // Vaccine. 2010. - Vol. 28, № 5. - P. 11811187.

195. Status on some Important Infectious Diseases in North-west Russia and the Nordic and Baltic Countries 1999-2003 // EpiNorth. 2004/2005. - Vol 5/6. - P 26.

196. Successful seroresponses to measles and rubella following aerosolized Triviraten vaccine, but poor response to aerosolized mumps (Rubini) component : comparisons with injected MMR / J. L. Diaz-Ortega et al. // Vaccine. 2010.- Vol. 28, № 3. P. 692-698.

197. Tulisov A. Immunity to Rubella Virus among Children and Teenagers in the City of Naryan-Mar, Russia / A. Tulisov, O. Batmanov, A. Leonova // EpiNorth J.-2006.-№2.-P. 27-30.

198. Universal rubella vaccination programme and maternal rubella immune status: a tale of two systems / Т. T. Lao et al. // Vaccine. 2010. - Vol. 28, № 10. - P. 2227-2230.

199. Update : mumps outbreak New York and New Jersey, June 2009-January 2010. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) // MMWR. Morb. Mortal. Wkly Rep. -2010. - Vol. 59, № 5. - P. 125-129.

200. WHO. Manual for the laboratory diagnosis of measles and rubella virus infection. Second Edition. - Geneva, 2006. - 109 p.

201. Yalcin A. Age-specific rubella seroprevalence in unvaccinated adolescents in Ankara, Turkey / A. Yalcin, D. Caliskan, A. Isik // East Mediterr. Health J. -2008. Vol. 14, № 5. - P. 1036-1043.