Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Характер и механизмы развития паранеопластических расстройств при фолликулярной и папиллярной формах рака щитовидной железы, их диагностическое значение

ДИССЕРТАЦИЯ
Характер и механизмы развития паранеопластических расстройств при фолликулярной и папиллярной формах рака щитовидной железы, их диагностическое значение - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Характер и механизмы развития паранеопластических расстройств при фолликулярной и папиллярной формах рака щитовидной железы, их диагностическое значение - тема автореферата по медицине
Зяблов, Евгений Вячеславович Саратов 2011 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.03.03
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Характер и механизмы развития паранеопластических расстройств при фолликулярной и папиллярной формах рака щитовидной железы, их диагностическое значение

На правах рукописи

4851796

ЗЯБЛОВ ЕВГЕНИЙ ВЯЧЕСЛАВОВИЧ

ХАРАКТЕР И МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ ПРИ ФОЛЛИКУЛЯРНОЙ И ПАПИЛЛЯРНОЙ ФОРМАХ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ИХ ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

14.03.03 - патологическая физиология 14.01.12-онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 И^П ?Л11

Саратов - 2011

4851796

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Чеснокова Нина Павловна; доктор медицинских наук, доцент Барсуков Владислав Юрьевич.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Белов Лев Георгиевич; доктор медицинских наук, профессор Козлов Сергей Васильевич.

Ведущая организация Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится « » 2011г.

в часов на заседании диссертационного совета Д 208.094.03 при ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России по адресу: 410012, г.Саратов, ул. Б.Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан « » 2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Кодочигова А.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Актуальность проблемы

Проблемы патогенеза рака щитовидной железы (РЩЖ), в связи с тенденцией роста распространенности этого заболевания, чрезвычайно актуальны в последние десятилетия. Так, за период с 1995 по 2008 г. заболеваемость РЩЖ в мире и по России возросла с 2,8 до 6,3 случаев на 100000 населения [Барчук A.C., 2002; Крылов В.В., Дроздовский Б.Я., Тимохина О.В. и соавт., 2007; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2010].

Основной принцип комплексной терапии РЩЖ в настоящее время - оперативное вмешательство в адекватном объеме, включающем энуклеацию опухоли, гемитиреоидэктомию с истмусэктомией, субтотальную резекцию щитовидной железы, тиреоидэктомию, лимфодиссекцию шейных лимфоузлов с обязательным-применением заместительной или супрессивной гормональной терапии. В ряде случаев используются послеоперационная лучевая терапия и химиотерапия [Любаев В.Л., Бржезовский В.Ж., Волкова Г.Ю., 2007; D'Avanzo A., Ituarte P., Treseler Р. et al., 2004; Bartsch Н., 2006].

В настоящее время достигнуты большие успехи в диагностике РЩЖ, включающей УЗИ-диагностику, тонкоигольную аспирационно-пункционную биопсию, компьютерную томографию, позитронно-эмиссионную томографшЪ, радиоизотопную сцинтиграфию, энергетическую доплерографию [Сперанская A.A., Черемисин В.М., 2006; Михнин А.Е., 2007; Shetty S.K., Mäher М.М., Hahn P.F. et al., 2006]. В последние годы все шире внедряется онкомаркерная диагностика РЩЖ [Martins L., Matsuo S.E., Ebina K.N. et al., 2002; Gorges R., Maniecki M., Jetntzen W. et al., 2005].

Как известно, наиболее частыми гистологическими формами РЩЖ являются папиллярная и фолликулярная аденокарциномы, составляющие соответственно 5060% и 10-20% среди всех злокачественных опухолей щитовидной железы. Для дифференцированных форм РЩЖ характерно длительное бессимптомное Течение, исчисляемое годами. При этом у достаточно большого числа больных (до 20%) первые симптомы заболевания могут быть связаны с появлением метастазов в шейные лимфатические узлы, легкие, костную ткань. В то же время первичная опухоль может и не определяться рутинными методами обследования, так как размеры первичного очага нередко бывают менее 1 см, а значительное поражение легких или развитие патологических переломов костей в местах метастазирования опухолевых ¡слеток при так называемом «скрытом раке» являются не только неожиданными формами патологии, но и приводят к запоздалому неадекватному лечению [Подвязников С.О., 1999; Михнин А.Е., 2007; Агаев P.A., 2009; Jukkola А., 2004; Sobrinho Simoes М„ 2004].

В связи с вышеизложенным становится очевидной целесообразность дальнейшего изучения проблем патогенеза РЩЖ, в частности, сравнительной оценки механизмов развития паранеопластических сдвигов при папиллярной и фолликулярной формах неоплазии на различных стадиях распространения опухолевого процесса. Последнее позволит разработать дополнительные патогенетически обоснованные критерии диагностики прогностически неблагоприятных системных метаболических и функциональных сдвигов на начальных и метастатических стадиях распространения опухолевого процесса.

Цель работы

Изучение характера и механизмов развития системных паранеопластических расстройств метаболического, иммунного, цитокинового статусов, гормонального

баланса в динамике распространения неоплазии при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ; патогенетическое обоснование новых принципов диагностики заболевания на начальных и метастатических стадиях опухолевого процесса.

Задачи исследования

1. Установить взаимосвязь изменений клеточного состава периферической крови, ряда общепринятых интегративных показателей метаболического статуса (содержание в крови белков, глюкозы, электролитов, билирубина, мочевины) со степенью распространения неоплазии при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ.

2. Изучить значение активации процессов липопероксидации и недостаточности антирадикальной защиты клеток крови в механизмах распространения неоплазии и её системного действия на организм при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ в соответствии с динамикой показателей содержания в крови промежуточных продуктов липопероксидации и состоянием активности ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови.

3. Провести сравнительную оценку состояния активности гуморального звена иммунитета при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ с различной степенью распространения неоплазии по уровню содержания в крови СО 19-В-лимфоцитов, а также иммуноглобулинов классов й, А, М.

4. Провести сравнительную оценку активности клеточного звена иммунитета при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ с различной степенью распространения опухолевого процесса в динамике заболевания по показателям содержания в крови МК-клеток, СОЗ-, С04-, С08-Т-лимфоцитов.

5. Изучить характер изменений цитокинового профиля периферической крови при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ в динамике распространения неоплазии по показателям содержания в крови интерлейкина-1, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-а и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

6. Изучить закономерности нарушений гормональной регуляции и гормональной активности щитовидной железы при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ в соответствии с мониторингом показателей содержания в крови тиреотропного гормона, трийодтиронина, тироксина, титра аутоантител к тиреопероксидазе в динамике распространения неоплазии.

7. Патогенетически обосновать новые принципы оценки стадий развития опухолевого процесса, в частности, начальной и метастатической, при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ в соответствии с динамическими изменениями показателей клеточного состава периферической крови, белкового спектра, состояния процессов липопероксидации, иммунного и гормонального статусов, цитокинового профиля крови на различных стадиях опухолевого процесса.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В динамике распространения неоплазии при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ возникают однотипные изменения клеточного состава периферической крови: при 1-11 стадиях развития неоплазии имеет место лимфопения, лишь в период метастазирования опухоли (Ш-1У стадии неоплазии) развиваются моноцитопения, тромбоцитопения, эозинофилия, возрастает содержание палочкоядерных лейкоцитов, отмечается ускорение СОЭ. Показатели содержания в

крови эритроцитов и гемоглобина остаются в пределах нормы при фолликулярной и папиллярной формах РЩЖ на различных стадиях распространения неоплазии.

2. Ранними метаболическими признаками системного действия неоплазии на организм являются гипогликемия и увеличение содержания в крови молекул средних масс (МСМ), проявляющимися уже при 1-Й стадиях развития папиллярной и фолликулярной форм РЩЖ. Сочетание гипоальбуминемии, гиперглобулинемии, гипогликемии, прогрессирующее увеличение МСМ в крови свойственно развитию метастатических стадий опухолевого процесса при дифференцированных формах РЩЖ.

Стабильными метаболическими показателями периферической крови при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ являются содержание в крови общего билирубина, мочевины, электролитов - натрия, кальция, калия, уровень которых остается в пределах нормы на ранних и поздних стадиях неоплазии.

3. Закономерным проявлением системных паранеопластических расстройств при фолликулярной и папиллярной формах РЩЖ является активация процессов липопероксидации, на что указывает увеличение содержания в крови малонового диальдегида (МДА) и диеновых коньюгатов (ДК), обнаруживающее параллелизм со стадиями распространения неоплазии и степенью аутоинтоксикации. На поздних стадиях канцерогенеза активация процессов липопероксидации при фолликулярной форме РЩЖ выражена в большей степени, чем при папиллярной форме.

4. Ведущим патогенетическим фактором прогрессирующего возрастания в крови промежуточных продуктов липопероксидации - МДА и ДК при изучаемых формах неоплазии является недостаточность антиоксидантной системы крови, на что указывает подавление активности супероксиддисмутазы (СОД), снижение уровня витамина Е, перекисной резистентности эритроцитов (ПРЭ), прогрессирующие по мере распространения опухолевого процесса.

5. Развитие В- и Т-зависимого иммунодефицитного состояния является закономерным паранеопластическим процессом при фолликулярной и папиллярной формах РЩЖ. Формирование недостаточности клеточного звена иммунитета в виде дефицита СЙ4-Т-лимфоцитов, ЫК-клеток возникает уже на 1-П стадиях распространения неоплазии при фолликулярной и папиллярной формах РЩЖ, опережая развитие В-зависимого иммунодефицитного состояния. При фолликулярной форме РЩЖ обнаруживается параллелизм между стадиями распространения неоплазии и прогрессирующим снижением содержания в крови СВЗ-, С04-Т-лимфоцитов, выраженным на поздних стадиях опухолевого процесса в большей степени, чем при папиллярной форме РЩЖ. Иммунодефицит по В-системе лимфоцитов имеет место лишь на Ш-ГУ стадиях опухолевого процесса при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ.

6. В динамике распространения неоплазии при фолликулярной и папиллярной формах РЩЖ выявлены однотипные закономерные сдвиги цитокинового статуса, характеризующиеся увеличением содержания в крови интерлейкина-1 (ИЛ-1), фактора некроза опухоли-а (ЬНО -а) и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ) уже на 1-П стадиях развития неоплазии и стабильно превышающие показатели контроля на метастатических стадиях распространения опухолевого процесса. При обеих формах РЩЖ уровень ИЛ-6 возрастает лишь на 1П-1У стадиях неоплазии.

7. Одним из ведущих патогенетических факторов развития неоплазии при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ является усиление стимулирующих центрогенных влияний со стороны аденогипофиза на гормонопродуцирующие клетки щитовидной железы за счет гиперпродукции тиреотропного гормона в динамике распространения неоплазии, независимо от гистологической формы РЩЖ. Уровень тироксина остается стабильно низким в крови в динамике развития патологии в связи с аутоиммунным подавлением активности тиреопероксидазы. Содержание в крови трийодтиронина не изменяется по отношению к показателям контроля.

8. Установление характера и роли системных паранеопластических расстройств в динамике распространения неоплазии позволило сформулировать алгоритм дополнительных способов и принципов диагностики, оценки характера паранеопластических расстройств и степени распространения опухолевого процесса при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное изучение закономерностей развития системных паранеопластических расстройств в динамике распространения опухолевого процесса при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ, позволившее систематизировать характер изменений клеточного состава периферической крови, ряда интегративных показателей расстройств метаболического, иммунного, цитокинового статусов, гормонального баланса на ранних и поздних стадиях развития неоплазии.

К числу ранних изменений со стороны показателей периферической крови, определяемых рутинными методами обследования у больных с 1-И стадиями распространения неоплазии при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ, относятся лимфопения, гипогликемия, увеличение содержания МСМ в крови. По мере развития Н1-1У стадий неоплазии при указанных формах РЩЖ лимфопения прогрессирует, возникают сдвиг лейкоцитарной формулы влево, тромбоци-йотения, моноцитопения, эозинофилия, ускорение СОЭ, а также гипоальбуминемия, гиперглобулинемия. Стабильными показателями периферической крови при обеих гистологических формах РЩЖ, не меняющимися даже на Ш-ГУ стадиях распространения неоплазии, являются общее содержание в крови эритроцитов, общего билирубина, мочевины, а также электролитов - кальция, калия, натрия.

Впервые показано, что ведущими молекулярно-клеточными механизмами опухолевой прогрессии при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ являются системная активация процессов липопероксидации на фоне недостаточности антирадикальной защиты клеток, на что указывает снижение активности СОД и уровня витамина Е, ПРЭ, возрастание уровня промежуточных продуктов липопероксидации в крови, коррелирующее со стадиями распространения неоплазии.

В динамике распространения опухолевого процесса при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ впервые отмечено, что недостаточность клеточного звена иммунитета в виде снижения содержания в крови субпопуляции С04-Т-лимфоцитов, С016-лимфоцитов опережает развитие В-зависимого иммунодефицита и формируется уже на 1-Н стадиях опухолевого процесса. Лишь на поздних метастатических стадиях заболевания возникает В-зависимый иммунодефицит в виде снижения содержания в крови ^О, ^А, и уровня СО 19-В-лимфоцитов.

Установлены общие закономерности расстройств гормонального баланса при обеих морфологических формах РЩЖ в виде усиления центрогенной стимуляции тироксин-синтезирующей функции щитовидной железы за счет стабильной

гиперпродукции тиреотропного гормона, сочетающейся с выраженным снижением содержания в крови тироксина, обусловленного усилением продукции аутоантител к тиреопероксидазе и подавлением начальных этапов синтеза тироксина.

К общим закономерностям расстройств цитокинового статуса при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ, впервые установленным в работе, относится и увеличение содержания в крови ИЛ-1, ИЛ-б, ФНО-а, ГКСФ, обеспечивающих изменение межклеточного взаимодействия в лимфо-моноцитарно-макрофагальной системе, а также формирование ряда системных паранеопластических расстройств.

Практическая значимость

Изучение закономерностей системных паранеопластических расстройств при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ позволило дополнить традиционные диагностические критерии оценки начальных стадий патологии (1-П стадии неоплазии), для которых характерно развитие лимфопении, гипогликемии, увеличение содержания в крови промежуточных продуктов липопероксидации (МДА и ДК), подавление активности антиоксидантной системы крови и клеточного звена иммунитета, увеличение содержания в крови тиреотропного гормона, ИЛ-1, ФНО-а.

На метастатических стадиях опухолевого процесса при обеих формах РЩЖ к перечисленным паранеопластическим расстройствам присоединяются моноцитопени'я, эозинофилия, ускорение СОЭ, тромбоцитопения, диспротеинемия, недостаточность гуморального звена иммунитета, увеличение содержания в крови ИЛ-6 и ГКСФ.

Последовательность развития паранеопластических расстройств при фолликулярной и папиллярной формах РЩЖ сформулирована в виде алгоритма дополнительных диагностических критериев и их анализа, которые позволят своевременно оценить эффективность комплексной терапии, диагностировать развитие метастатических стадий неоплазии.

Результаты исследований могут быть внедрены в практическую работу поликлиник и стационаров онкологического профиля, а также могут использоваться в учебном процессе медицинских вузов.

Апробация работы и внедрение в практику ее результатов

Материалы и положения диссертации доложены или представлены на IV Международном форуме молодых ученых и студентов (Самара, 2008); межрегионарной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и наука: итоги и перспективы» (Саратов, 2009); международной научно-практической конференции «Современные представления теоретических и прикладных исследований 2010» (Одесса, 2010); II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием (Новосибирск, 2010).

Работа доложена и обсуждена на совместных заседаниях кафедр патологической физиологии и факультетской хирургии и онкологии ГОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России в 2009-2011 гг.

Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедрах патологической физиологии, факультетской хирургии и онкологии ГОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России.

Алгоритм диагностических приемов по оценке характера паранеопластических расстройств при фолликулярной и папиллярной формах РЩЖ, разработанный на основе диссертационного исследования, используется в клинической практике.

Публикации

Всего по теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, 4 из них - в центральных научно-медицинских журналах, включенных в «Перечень периодических изданий, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки России». Результаты исследований включены в монографию «Канцерогенез: патологические и клинические аспекты».

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, клинико-лабораторной характеристики больных, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 199 отечественных и 165 зарубежных источников. Текст диссертации изложен на 212 страницах, содержит 17 таблиц и 17 рисунков.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования

Проведено комплексное обследование 492 пациентов, находившихся на лечении в клинике факультетской хирургии и онкологии ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского Минздравсоцразвития России (на базе НУЗ «Дорожная клиническая больница» на ст. Саратов II ОАО «РЖД») за период с 2005 по 2010 гг.

В I группу наблюдения были включены 198 больных фолликулярной формой РЩЖ, из них с I-II стадиями распространения неоплазии (T1N0M0 и T2N0M0) - 100 пациентов, с III-IV стадиями опухолевого процесса (T3N0M0, T2NlaM0, T3NlaM0, T3NlbM0, T4N0M0, T3NlbM0) - 98 пациентов. II группу составили 196 пациентов с папиллярной формой РЩЖ, из них с I-II стадиями распространения неоплазии (T1N0M0 и T2N0M0) - 98 пациентов, с III—IV стадиями опухолевого процесса (T3N0M0, T2NlaM0, T3NlaM0, T3NlbM0, T4N0M0, T3NlbM0) - 98 пациентов. Группу сравнения составили 98 человек без клинически выраженных проявлений какой-либо патологии.

В целях рандомизации групп наблюдения всем больным до начала лечения проводили традиционное комплексное обследование, включающее сбор анамнеза с учетом факторов риска, осмотр и пальпацию щитовидной железы и регионарных лимфатических узлов, УЗИ щитовидной железы, тонкоигольную аспирационно-пункционную биопсию с цитологическим исследованием пунктата, интраоперационное цитологическое исследование, гистологическое исследование удаленной ткани после оперативного вмешательства, осмотр ЛОР-органов, ларингоскопию.

Основными критериями отбора больных послужили гистологическая верификация диагноза, локализация опухолевого очага, степень распространения неоплазии щитовидной железы, в соответствии с международной TNM-классификацией злокачественных опухолей щитовидной железы, 6-е издание, 2002г.

Из обследования исключали пациентов с предшествующими иммунодефицитными состояниями, заболеваниями инфекционной и аллергической природы, гипоксиями различного генеза.

Для определения клеточного состава периферической крови использовали аппарат Sismex К-1000. Биохимический спектр крови оценивали по содержанию в крови глюкозы, общего билирубина, мочевины, белков с использованием кинетических и

фотометрических методов исследования. Определение уровня электролитов калия и натрия в крови проводили на аппарате «Иономер ЭЦ-59» фирмы «КвертиМед».

Для решения поставленных в работе задач определяли содержание в крови продуктов липопероксидации - ДК и МДА, МСМ, а также активность СОД и каталазы, содержание витамина Е, ПРЭ, с использованием общепринятых спектрофотометрических и фотометрических методов исследования [Покровский А.А., 1964; Суплонов С.Н., 1985; Conen S., 1970; Fried R., 1975].

Для оценки состояния клеточного и гуморального звеньев иммунитета изучены субпопуляционный состав лимфоцитов в крови - CD3-, CD4-, CD8-T-лимфоцитов и их соотношение, С01б-лимфоцитов и CD 19-В-лимфоцитов, определяемых методом непрямой иммунофлюоресценции с помощью моноклональных антител производства «Медбиоспектр» (Москва).

Активность В-системы у раковых больных оценивали по уровню CD 19-лимфоцитов, а также IgG, IgA, IgM в крови, определяемых методом радиальной иммунодиффузии по методу Манчини.

Концентрацию цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а, ГКСФ) определяли в сыворотке крови с помощью иммуноферментных тест-систем, основанных на «сэндвич»-варианте твердофазного иммуноферментного анализа («Вектор-Бест», Новосибирск) на иммуноферментном анализаторе «СтатФакс» в соответствии с инструкцией фирмы производителя.

Количественное определение в сыворотке крови трийодтиронина, тироксина и аутоантител к тиреопероксидазе проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием автоматического анализатора «ALISEI».

Тиреотропный гормон в сыворотке крови определяли набором ТиреоидИФА-ТТГ-1 с использованием «Сэндвич»-варианта твердофазного иммуноферментного анализа.

Полученные результаты обработаны адекватным параметрическим методом с использованием программ «Microsoft Excel, 97 SR-1 (Microsoft, 1997), Statistica 99 (Версия 5,5 A, «Statsoft, Inc», г. Москва, 1999), позволяющим определить величину критерия достоверности Стьюдента, достоверности различий.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Комплексное обследование больных фолликулярной и папиллярной формами РЩЖ позволило выявить закономерности системных паранеопластических расстройств, характерные для начальных стадий (I-II стадии) и метастатических стадий распространения опухолевого процесса (III-IV стадии).

Касаясь изменений клеточного состава и ряда метаболических показателей периферической крови при указанных формах РЩЖ, следует отметить, что развитие 1-Й стадий заболевания характеризовалось появлением лимфопении (Р<0,05), гипогликемии (Р<0,05). В то же время не возникало изменений со стороны других форменных элементов белой и красной крови, а также ряда метаболических показателей крови - белкового спектра, уровня мочевины, общего содержания билирубина, электролитов - натрия, калия, кальция.

По мере распространения фолликулярной формы неоплазии щитовидной железы (III-IV стадии) лимфопения прогрессировала (Р<0,01). При этом возникал сдвиг лейкоцитарной формулы влево, развивались моноцитопения (Р<0,05), эозинофилия (Р<0,05), тромбоцитопения (Р<0,05), ускорение СОЭ (Р<0,01). Усугублялись и

системные метаболические расстройства в виде прогрессирующей гипогликемии (Р<0,001), развития гипоальбуминемии (Р<0,05), гиперглобулинемии (Р<0,01).

Аналогичные закономерности изменений клеточного состава периферической крови и ряда интегративных показателей метаболического статуса выявлены на метастатических стадиях (III-IV стадии) папиллярной формы РЩЖ. Показатели содержания в крови эритроцитов и гемоглобина оставались стабильными в пределах нормы на различных стадиях распространения неоплазии при фолликулярной и папиллярной формах РЩЖ.

Целью последующих исследований явилась сравнительная оценка состояния процессов свободнорадикальной дестабилизации биомембран, активности антиоксидантной системы крови в динамике распространения неоплазии.

Свободные радикалы - короткоживущие в биологических системах молекулы, поэтому их определение чрезвычайно затруднено. В связи с этим очевиден тот факт, что в большинстве исследований в целях оценки состояния свободнорадикальной дезорганизации биологических мембран клеток определяют содержание в крови и тканях продуктов липопероксидации - ДК и МДА [Ленинджер А., 1999; Кольман Я., Рем К.Г., 2000; Скулачев В.П., 2001; Ляхович В.В., Вавилин В. А., Зенков Н.К., Меныцикова Е.Б., 2005; Барсуков В.Ю., Чеснокова Н.П., 2007].

Результаты проведенных нами исследований позволили установить, что уже на ранних стадиях при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ (1-Й стадии) возникает избыточное накопление в крови ДК (Р<0,001), МДА (Р<0,001), МСМ (Р<0,001), прогрессирующее на стадиях метастазирования неоплазии (Ш-ГУ стадии) (рис. 1,2).

ПРЭ (% гемолиз.эр.)

ДК в крови (ед/мл)

^Норма - 1-И ст.заболевания Ш-1У ст.заболевания

4,95

МДА в крови (нмоль/мл)

Рис. 1. Показатели содержания в крови продустов липопероксидации и перекисной резистентности эритроцитов при фолликулярной форме РЩЖ на 1-П и Ш-1У стадиях распространения неоплазии

ПРЭ (% гемолиз.эр.)

Рис. 2. Показатели содержания в крови продуктов липопероксидации и перекиснон резистентности эритроцитов при папиллярной форме РЩЖ на 1-П и Ш-1У стадиях распространения неоплазии

Как оказалось далее, одним из патогенетических факторов активации процессов липопероксидации при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ явилась недостаточность ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови, на что указывало снижение активности СОД (Р<0,05), уровня витамина Е (Р<0,05) в крови и ПРЭ (Р<0,001), прогрессирующих по мере распространения опухолевого процесса.

Таким образом, в процессе сравнительной оценки метаболического статуса при фолликулярной и папиллярной формах РЩЖ была обнаружена еще одна закономерность развития паранеопластических метаболических расстройств в виде недостаточности антиоксидантной системы крови, коррелирующей со стадиями распространения неоплазии.

Касаясь функциональной значимости обнаруженных нами нарушений метаболического статуса при РЩЖ, следует отметить, что в условиях нормы СОД ускоряет спонтанную реакцию дисмутации супероксиданион-радикала в 200 раз. Естественно, что обнаруженное нами подавление активности СОД является ведущим патогенетическим фактором накопления активной формы кислорода супероксиданион-радикала, приводящим к модификации липидов мембран клеток, субклеточных фракций и плазмы крови [Ленинджер А., 1999; Казимирко В.К., 2000; Зенков Н.К., 2001].

Как известно, витамин Е относится к категории жирорастворимых биоантиоксидантов и защищает от свободнорадикальной дестабилизации биологических мембран, в частности, цитоплазматические, митохондриальные, лизосомальные. Обнаруженный нами дефицит витамина Е - ловушки свободных радикалов - является одним из патогенетических факторов развития синдрома цитолиза [Чеснокова Н.П., 2006].

Цитопатогенные эффекты свободных радикалов связаны не только с активацией процессов липопероксидации биомембран клеток, но и с окислительной

модификацией структурных и ферментных белков. Индукция образования свободных радикалов в клетках может служить промотором модификации структуры ДНК, малигнизации клеток, формирования инициации клеток и опухолевой прогрессии [Янковский О.Ю., 2000].

В соответствии с современными концепциями канцерогенеза о механизмах и стадийности развития неоплазий различной локализации, очевидно, что возникновение онкогенной трансформации клеток, индуцируемой различными канцерогенами экзогенной или эндогенной природы, не означает еще формирования онкологического заболевания.

Немаловажная роль в подавлении процессов опухолевой прогрессии отводится состоянию иммунологических механизмов защиты, обеспечивающих антителозависимый фагоцитоз, комплементзависимый цитолиз опухолевых клеток, антителозависимую токсичность NK-лимфоцитов, а также киллерный эффект CD8-T-лимфоцитов [Хаитов P.M., 2001; Антонов В.Г., Козлов В.А., 2004; Гадецкая H.A., 2006; Charafe-Jauffret Е., 2004].

В связи с вышеизложенным целью последующих исследований явилось изучение состояния активности клеточного и гуморального звеньев иммунитета при дифференцированных формах РЩЖ на ранних стадиях опухолевого процесса (I-II стадии) и на метастатических стадиях распространения неоплазии (III-IV стадии).

Как показали результаты исследований на начальных стадиях развития фолликулярной и папиллярной форм РЩЖ не возникает сколько-нибудь выраженных изменений со стороны гуморального звена иммунитета: остаются в пределах нормы содержание в крови иммуноглобулинов классов G, А, М, уровень С019-В-лимфоцитов (табл. 1,2).

Таблица 1

Показатели уровня иммуноглобулинов и СР19-В-лимфоцитов в крови у больных фолликулярной формой РЩЖ при I-II и III-IV стадиях заболевания

Изучаемые показатели Контрольная группа Фолликулярная форма РЩЖ

1-11 стадии неоплазии III-IV стадии неоплазии

п М±т л М±т Р п М±т Р

IgG (г/л) 35 !5,63±0,412 36 15,12*0,375 Р>0,0 5 34 14,25±0,341 Р<0,05 PI >0,05

IgA (г/л) 35 3,24±0,185 36 2,84i0,l64 РХ),05 34 2,65±0,148 Р<0,05 PI >0,05

rgM (г/л) 35 1,76±0,074 36 1,62±0,056 Р>0,05 34 1,51 ±0,062 Р<0,05 Р 1>0,05

CD 19 (%) 35 20,3± 1,53 36 18,2±1,39 Р>0,05 34 15,6±1,28 Р<0,05 PI >0,05

Примечание:

Р - рассчитано по отношению к соответствующим показателям группы контроля;

Р1 - рассчитано по отношению к соответствующим показателям групп с 1-11 стадиями заболевания.

В-зависимый иммунодефицит формировался лишь на поздних стадиях развития неоплазии при указанных формах РЩЖ и характеризовался снижением субпопуляционного представительства в крови С019-В-лимфоцитов, а также уровня иммуноглобулинов классов О, А, М (табл.1, 2).

Таблица 2

Показатели уровня иммуноглобулинов и С019-В-лимфоцитов в крови у больных папиллярной формой РЩЖ при Т-ГГ и НГ-ГУ стадиях заболевания

Изучаемые показатели Контрольная группа Папиллярная форма РЩЖ

I-I1 стадии неоплазии III-1V стадии неоплазии

п М±т п М±т Р п М±т Р

IgG (г/л) 35 15,63±0,412 33 15,42±0,373 Р>0,05 Р2>0,05 34 14,51^0.352 Р<0,05 Р1>0,05 Р2>0.05

IgA (г/л) 35 3,24±0,185 33 2,91 ±0,172 Р>0,05 Р2>0,05 34 2,72±0,154 Р<0,05 Р1>0,05 Р2>0,05

IgM (г/л) 35 1,76±0,074 33 1,64±0,069 Р>0.05 Р2>0,05 34 1,52±0,063 Р<0,05 Р1>0,05 Р2>0,05

CD 19 (%) 35 20,3± 1,53 33 18,9±1,42 Р>0,05 Р2>0,05 34 16.lil.31 Р<0,05 Р1>0,05 Р2>0,05

Примечание:

Р - рассчитано по отношению к соответствующим показателям группы контроля;

Р1 - рассчитано по отношению к соответствующим показателям групп с 1-11 стадиями заболевания этой же формы рака;

Р2 - рассчитано по отношению к соответствующим показателям.

В то же время при развитии 1-П стадий фолликулярной формы РЩЖ имело место снижение уровня С04-Т-лимфоцитов, СО 16-лимфоцитов (табл. 3).

Таблица 3

Показатели содержания в крови отдельных субпопуляций лимфоцитов у больных _фолликулярной формой РЩЖ при 1-Й и Ш-ГУ стадиях заболевания_

Изучаемые показатели Контрольная группа Фолликулярная форма РЩЖ

I-1I стадии неоплазии 1II-IV стадии неоплазии

п М±т N М±ш Р N М±лз Р

CD3 (%) 35 61,7±3,68 36 52,7±2,81 Р>0,05 34 34,3±1,58 Р<0,001 Р1 <0,001

CD4 (%) 35 40,3±2,85 36 31,1±1,63 Р<0,01 34 19,9±1,51 Р<0,001 Р1 <0,001

CD8 (%) 35 22,1 ±1,93 36 20,9± 1,5 8 Р>0,05 34 17,3±],31 Р<0,05 Р1 >0,05

CD4/CD8 35 1,82±0,061 36 1,49±0,053 Р<0,001 34 1,15±0,035 Р<0,001 PI <0,001

CD 16 (%) 35 17,8±0,66 36 15,3±0,75 Р<0,05 34 13,9±0,68 Р<0,001 Р1>0,05

Примечание:

Р - рассчитано по отношению к соответствующим показателям группы контроля;

Р1 - рассчитано по отношению к соответствующим показателям групп с 1-11 стадиями заболевания.

В группе пациентов с папиллярной формой РЩЖ при 1-П стадиях распространения неоплазии не обнаружено сколько-нибудь выраженных сдвигов представительства в крови СОЗ-Т-лимфоцитов, как и при фолликулярной форме РЩЖ. Между тем количество СИ! 6-лимфоцитов заметно снижалось (табл.4).

Таблица 4

Показатели содержания в крови отдельных субпопуляций лимфоцитов у больных папиллярной формой РЩЖ при 1-П и Ш-1У стадиях заболевания

Изучаемые показатели Контрольная группа Папиллярная форма РЩЖ

I-II стадии иеоплазии IU-IV стадии иеоплазии

N Mim п M=tm Р п М±т Р

CD3 <%) 35 61,7=13.68 33 60.1±3,41 Р>0,05 Р3>0,05 34 42,2=1=2,38 Р<0,001 РКО.ОО) Р2<0,01

CD4 (%) 35 40.3i2,85 .33 35,2±1,77 Р>0,05 Р3>0,05 34 27,9±1,49 Р<0,001 РК0.01 Р2 <0,001

CDS (%) 35 22, Ii 1.93 33 19,2±1,13 Р>0,05 Р3>0,05 34 20,1±1,73 Р>0,05 Р1>0,05 Р2>0,05

CD4/CD8 35 l,82±0.O61 33 1,83=1=0.092 Р<0,00! Р3<0,01 34 1,38±0,065 Р<0,001 РК0.001 Р2<0,01

CD 16 (%) 35 17.SJ0.66 33 14,6±0,72 Р<0,01 Р2>0,05 34 15,1±0,78 Р<0,05 PI >0,05 Р2>0,05

Примечание:

|> - рассчитано по отношению к соответствующим показателям группы контроля;

PI - рассчитано по отношению к соответствующим показателям групп с I—II стадиями заболевания этой же формы рака;

Р2 - рассчитано по отношению к соответствующим показателям крови у больных фолликулярной формой РЩЖ с аналогичными стадиями заболевания.

Проведенная оценка иммунного статуса на метастатических стадиях фолликулярной и папиллярной форм РЩЖ (III-IV стадии) позволила выявить общие закономерности качественных и количественных изменений со стороны иммунной системы. При папиллярной форме РЩЖ отмечено снижение содержания в крови CD3-Т-лимфоцитов и С04-Т-лимфоцитов, CD16-лимфоцитов, выраженное, однако, в меньшей степени, чем при фолликулярной форме РЩЖ. Одновременно имело место снижение уровня CD 16-лимфоцитов в такой же степени, как и при фолликулярной форме РЩЖ (табл. 3,4).

Следует отметить, что снижение уровня NK-клеток в крови при развитии РЩЖ сочетается и с ослаблением антителозависимой цитотоксичности этих клеток [Бережная Н.М., 2009; Fischer В., Müller В., Fischer K.G., et al., 2000; Xie L., Pries R., Kesselring R. et al., 2007].

Резюмируя вышеизложенное, следует заключить, что к паранеопластическим расстройствам, формирующимся на стадиях промоции и опухолевой прогрессии при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ, относятся: снижение содержания в крови CD16-лимфоцитов, С04-Т-лимфоцитов, С08-Т-лимфоцитов, соотношения С04/С08-Т-лимфоцито1!, а также уровня CD 19-В-лимфоцитов, IgG, IgM, IgA. Мониторинг указанных показателей позволяет сделать заключение о динамике опухолевого процесса.

В последнее время в литературе появляются сведения относительно роли нарушений баланса цитокинов в патогенезе заболеваний различной этиологии, в частности, инфекционной, иммуноаллергической природы, а также в развитии онкологических заболеваний различной локализации [Бережная Н.М., 2000; Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., 2008; Барсуков В.Ю., Чеснокова Н.П., Плохов В.Н., 2008; Глыбочко П.В., Свистунов A.A., Чеснокова Н.П., Ледванов М.Ю., 2009].

Для решения поставленных в работе цели и задач, касающихся патогенеза системных парансопластических расстройств при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ, нами проведено определение в крови цитокинов - ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а и ГКСФ.

В соответствии с известными классификациями цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а относятся к категории провоспалительных цитокинов и являются регуляторами иммунных реакций, неспецифической резистентности, а ГКСФ выступает стимулятором роста и дифференцировки гемопоэтических клеток [Антонов В.Г., Козлов В.К., 2004; Телетаева Г.М., 2007; Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., 2008].

Как показали результаты проведенных нами исследований, развитие I-1I стадий неоплазии при фолликулярной форме РЩЖ сочеталось с выраженным увеличением содержания в крови провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ФНО-а и ГКСФ , остающимся стабильно высокими на III-IV стадиях заболевания (табл. 5).

При папиллярной форме РЩЖ содержание в крови указанных цитокинов остается стабильно высоким на различных стадиях опухолевого процесса. Содержание ИЛ-6 в крови при обеих изучаемых формах РЩЖ возрастало лишь на метастатических стадиях (III-IV стадии) опухолевого процесса (табл. 5, 6).

Таблица 5

Показатели содержания интерлейкинов в крови у больных фолликулярной формой РЩЖ при 1-Н и Ш-1У стадиях заболевания

Изучаемые показатели Контрольная группа Фолликулярная форма РЩЖ

I-II стадии неоплазии III-1V стадии неоплазии

п М±т п М±т Р п М±т Р

ИЛ-1 (пг/мл) .35 16,3±0,73 36 19,4±0,97 Р<0,05 35 22,3±1,12 Р<0,001 PI >0,05

ИЛ-6 (пг/мл) 35 5,2±0,26 36 5,9±0,31 Р>0,05 35 6,5±0,35 Р<0,01 PI >0,05

ФНО-а (пг/мл) 35 11,8±0,59 36 15,8±0,76 Р<0,001 35 18,6±1,02 Р<0,001 PI <0,05

ГКСФ (пг/мл) • 35 3,8±0,19 36 4,5±0,23 Р<0,05 35 5,3±0,28 Р<0,00| PI <0,05

Примечание:

Р - рассчитано по отношению к соответствующим показателям группы контроля;

Р1 - рассчитано по отношению к соответствующим показателям у больных с 1-11 стадиями этой же формы патологии.

Усиление продукции ИЛ-1 и ИЛ-6 обеспечивает, с одной стороны, активацию иммунологических механизмов защиты против опухолевых клеток, а с другой, развитие протоонкогенного действия за счет стимуляции ангиогенеза в зоне неоплазии, подавления экспрессии МНС антигенов на малигнизированных клетках, усиления синтеза ростовых факторов и метастазирования опухоли [Телетаева Г.М., 2007; Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., 2008].

Таблица 6

Показатели содержания иктерлейкинов в крови у больных папнллярной формой РЩЖ при 1-11 и П1-ГУ стадиях заболевания

Изучаемые показатели Контрольная группа Папиллярная форма РЩЖ

I-1I стадии неоплазии II I-IV стадии неоплазии

и М±т п М±ш Р п М±т Р

ИЛ-1 (пг/мл) 35 16.3±0,73 36 18,8±0,94 Р<0,05 Р2<0,05 35 19,5±0,77 Р<0.01 PI >0,05 Р2<0,05

ПЛ-6 (пг/ыл) 35 5,2±0.26 36 5.8±0,28 Р>0,05 Р2>0,05 35 6,3±0,39 Р<0,05 PI >0,05 Р2>0,05

ФНО-а (пг/мл) 35 11.8±0.59 36 13,7±0.67 Р<0,05 Р2<0,05 35 15,6±0,75 Р<0,001 Р1>0,05 Р2<0,05

ГКСФ (пг/мл) 35 3.8±<),18 36 4,4±0,21 Р<0,05 Р2>0,05 35 4,6±0,27 Р<0,05 Р1>0,05 Р2>0,05

Примечание:

Р - рассчитано по отношению к соответствующим показателям группы контроля;

PI - рассчитано по отношению к соответствующим показателям крови больных с I-II стадиями этой же формы патологии;

Р2 - рассчитано по отношению к соответствующим показателям крови больных фолликулярной формой РЩЖ с аналогичными стадиями заболевания.

Что касается обнаруженного нами увеличения содержания в крови ФНО-а при дифференцированных формах РЩЖ следует отметить, что это единственный цитокин, обладающий прямым цитотоксическим эффектом в отношении опухолевых клеток [Спмбирцев A.C., 2002; Антонов В.Г., Козлов В.К., 2004; Бережная Н.М., 2009].

Проведенное нами определение содержания в крови больных дифференцированными формами РЩЖ ГКСФ свидетельствует о возрастании его уровня на начальных стадиях заболевания, достигающего максимума в период метастазирования опухолевых ¡слеток, то есть на III-IV стадиях распространения неоплазии (табл. 5, 6).

Как известно, кроме клеток - предшественников, ГКСФ увеличивает функциональную активность зрелых лейкоцитов - нейтрофилов, усиливает продукцию ими кислородных радикалов и антителозависимую цитотоксичность, уменьшает LPS-индуцированную продукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ-lßи ФНО-а), ИФН-у, стимулирует синтез ИЛ-4, ИЛ-10, Т-хелперов 2 (Th2) и гуморальные реакции [Arpinati М., Green C.L., Heimfeld S. et al., 2000; Sloand E., Kim S., Maciejewslcy J. et al„ 2000; Fienzke A„ 2006].

Таким образом, развитие системных паранеопластических расстройств при дифференцированных формах РЩЖ в значительной мере обусловлено гиперпродукцней лимфоидной тканью, моноцитарно-макрофагальными клетками, фибробластами и другими клетками провоспалительных цитокинов, обладающих широким спектром биологических эффектов локального и дистантного действий.

Мониторинг показателей содержания в крови провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а, ГКСФ може т быть использован при оценке системных паранеопластических расстройств в динамике развития фолликулярной и папиллярной форм РЩЖ.

До настоящего момента остаются актуальными вопросы, касающиеся роли нарушений гормонального баланса в патогенезе развития неоплазий различной локализации, в том числе и дифференцированных форм РЩЖ [Толпинский А.П., 1999; Дедов И.И., 2000; Скударнова И.М., Соболева Н.В., Мычка Н.В., 2006; Берштейн Л.М., 2007; \^пеп Я., РеШяо V., ЭциаМо Б. й. а1„ 1997].

Как показали полученные нами данные, в динамике папиллярной и фолликулярной форм РЩЖ возникает усиление центрогенной стимуляции щитовидной железы за счет увеличения продукции тиреотропного гормона (Р<0,05), уровень которого в крови значительно возрастал (рис. 3).

В то же время при фолликулярной и папиллярной формах РЩЖ на 1-Н стадиях неоплазии уровень тироксина снижался по отношению к контрольным величинам (Р<0,05), достигая минимального значения на Ш-1У стадиях распространения опухолевого процесса (Р<0,01).

Уровень трийодтиронина в крови при обеих формах не обнаруживал значимых изменений как по отношению к показателям контрольной группы, так и на различных стадиях распространения опухолевого процесса.

Далее представляло интерес выяснить, не связано ли снижение содержания тироксина в крови больных фолликулярной формой РЩЖ с нарушением активности тиреопероксидазы.

И Группа больных фолликулярной формой РЩЖ

Я Группа больных с папиллярной формой РЩЖ

□ Группа сравнения

Рис. 3. Показатели уровня тиреотропного гормона в крови у больных фолликулярной и папиллярной формами РЩЖ при 1-П и Ш-1У стадиях развития неоплазии

Как оказалось, при фолликулярной и папиллярной формах РЩЖ титр аутоантител к тиреопероксидазе на начальных стадиях неоплазии значительно превышал показатели группы контроля (Р<0,001), оставаясь при этом выше таковых показателей нормы и на поздних стадиях (Ш-1У стадии) распространения опухолевого процесса (Р<0,001).

В соответствии с полученными нами данными, одним из патогенетических факторов нарушения гормонопродуцирующей функции щитовидной железы является подавление начальных этапов синтеза тироксина за счет антителозависимого ингибирования фермента тиреопероксидазы, обеспечивающего процесс окисления атомарного йода до молекулярного.

Резюмируя вышеизложенное, следует заключить, что в данном исследовании впервые в решении проблем патогенеза РЩЖ сделали акцент на изучении характера и механизмов развития паранеопластических расстройств при дифференцированных формах неоплазии.

Сравнительная оценка состояния клеточного состава периферической крови, метаболического, иммунного, цитокинового статусов и гормонального баланса при фолликулярной и папиллярной формах РЩЖ позволила установить общие закономерности системных реакций организма на развитие неоплазии щитовидной железы, обнаруживающие параллелизм со стадией распространения опухолевого процесса.

Результаты диссертационного исследования позволили расширить современные принципы диагностики папиллярной и фолликулярной форм РЩЖ, оценки эффективности комплексной терапии заболевания, сформулировать алгоритм дополнительных диагностических приемов по оценке характера паранеопластических расстройств при РЩЖ.

ВЫВОДЫ

1. Начальные стадии (1-Н стадии) фолликулярной и папиллярной форм РЩЖ характеризуются лишь развитием лимфопении и гипогликемии. По мере распространения неоплазии (Ш-1У стадии) изменения клеточного состава и биохимического спектра крови прогрессируют, проявляясь в виде лимфопении, моноцитопении, эозинофилии, ускорения СОЭ, гипогликемии, гипоальбуминемии, гиперглобулинемии. В динамике распространения опухолевого процесса при фолликулярной и папиллярной формах РЩЖ не возникает выраженных изменений содержания в периферической крови эритроцитов и гемоглобина, а также общего билирубина, мочевины, электролитов: натрия, калия, кальция.

2. Ведущими патогенетическими факторами развития паранеопластических расстройств при фолликулярной и папиллярной формах РЩЖ являются аутоинтоксикация, системная активация процессов свободнорадикальной дестабилизации биомембран клеток различной морфофункциональной организации, на что указывает прогрессирующее по мере распространения неоплазии увеличение содержания в крови промежуточных продуктов липопероксидации: малонового диальдегида и диеновых конъюгатов, а также молекул средних масс. Дезорганизация липидных компонентов мембран клеток обусловлена недостаточностью ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови, снижением активности супероксиддисмутазы и содержания витамина Е в крови.

3. Развитие начальных стадий дифференцированных форм РЩЖ не связано с формированием В-зависимого иммунодефицита, на что указывает отсутствие изменений содержания в периферической крови субпопуляции СО 19-В-лимфоцитов, а также иммуноглобулинов классов О, А, М. Процесс метастазирования опухолевых меток (Ш-ТУ стадии) закономерно сопровождается снижением содержания в крови

СО 19-В-лимфоцитов, иммуноглобулинов классов в, А, М, выраженного в равной мере при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ.

4. При фолликулярной форме РЩЖ недостаточность Т-системы лимфоцитов и дефицит содержания в крови С016-лимфоцитов опережают развитие В-зависимого иммунодефицита, проявляясь уже на начальных стадиях (1-1Г стадии) неоплазии. Процесс метастазирования при фолликулярной форме РЩЖ сочетается с прогрессирующим снижением содержания в крови СОЗ-, С08-Т-лимфоцитов, а также С016-лимфоитов. Развитие Т-зависимого иммунодефицита при папиллярной форме РЩЖ имеет место лишь на поздних стадиях опухолевого процесса (Ш-1У стадии) и выражено в меньшей степени, чем при фолликулярной форме РЩЖ.

5. Начальные стадии опухолевого процесса (1-П стадии) при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ характеризуются увеличением содержания в крови интерлейкина-1, фактора некроза опухоли-аи гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. На метастатических стадиях неоплазии (Ш-1У стадии) уровень указанных цитокинов в крови еще более возрастает при фолликулярной форме РЩЖ или остается стабильно высоким при папиллярной форме патологии. Одновременно обнаруживается высокое содержание в крови интерлейкина-6 при обеих изучаемых формах патологии.

6. Закономерными особенностями нарушения гормонального баланса при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ являются возрастание в крови уровня тиреотропного, гормона, снижение содержания тироксина, выраженные в равной степени при обеих гистологических формах неоплазии на ранних (1-П стадии) и метастатических стадиях (Ш-ГУ стадии) опухолевого процесса. Одним из патогенетических факторов снижения уровня тироксина в крови при дифференцированных формах РЩЖ является антителозависимое подавление активности тиреопероксидазы и соответственно угнетение начальных стадий синтеза гормонов. Уровень трийодтиронина остается стабильным в пределах нормы при папиллярной" и фолликулярной формах РЩЖ на различных стадиях распространения опухолевого процесса.

7. Установление общих закономерностей развития системных паранеопластических расстройств в динамике распространения неоплазии позволяет патогенетически обосновать новые дополнительные диагностические критерии развития папиллярной и фолликулярной форм РЩЖ. Признаками ранних стадий (1-П стадии) при дифференцированных формах неоплазии щитовидной железы являются развитие лимфопении, гипогликемии, снижение содержания в крови С04-Т-лимфоцитов, ЫК-леток, повышение уровня интерлейкина-1, фактора некроза опухоли-а, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, тиреотропного гормона, снижение содержания тироксина, увеличение титра аутоантител к тиреопсроксиазе.

8. Объективными критериями метастатических стадий неоплазии являются развитие лимфопении, моноцитопении, тромбоцитопении, диспротеинемии, гипогликемии, ускорение СОЭ, возрастание уровня малонового диальдегида, диеновых коныогатов, молекул средних масс, снижение уровня иммуноглобулинов О, А, М, С04-Т-лимфоцитов, СО 19-В-лимфоцитов, С016-лимфоцитов при одновременном увеличении содержания интерлейкина-1, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-а, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в крови.

Практические рекомендации

1. Комплексное обследование больных дифференцированными формами РЩЖ с применением традиционных методов диагностики указанной патологии, а также современных методов оценки гормонального, иммунного, цитокинового, метаболического статусов позволило не только дополнить существующие представления о патогенезе фолликулярной и папиллярной форм РЩЖ, но и патогенетически обосновать новые методы диагностики заболевания, оценки эффективности комплексной терапии и соответственно обозначить новые направления в коррекции системных паранеопластических расстройств при указанных формах неоплазии щитовидной железы.

2. Материалы диссертационного исследования позволили сформулировать алгоритм диагностики и оценки характера паранеопластических расстройств, степени распространения неоплазии при фолликулярной и папиллярной формах РЩЖ.

3. Мониторинг показателей клеточного состава периферической крови, метаболического, иммунного, цитокинового и гормонального статусов при дифференцированных формах РЩЖ может быть использован, наряду с традиционными методами диагностики РЩЖ, для верификации развития начальных стадий неоплазии щитовидной железы, не имеющих специфических патогномоничных признаков, а также в целях оценки степени распространения опухолевого процесса на метастатических стадиях, особенно при медленно развивающихся «латентных» формах заболевания.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Активация процессов липопероксидации - типовой процесс дестабилизации биомембран клеток при неоплазиях различной локализации / A.A. Свистунов, Н.П. Чеснокова, В.Ю. Барсуков и др. // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2010,-Т.6. - №2. - С. 267-270.

2. Закономерности изменений гормонального и цитокинового статусов при фолликулярной и папиллярной формах рака щитовидной железы / Сборник научных трудов: Актуальные проблемы патофизиологии / Под ред. В.В. Моррисона. - Саратов, 2011.-С. 198-202.

3. Закономерности изменений иммунного и цитокинового статусов при фолликулярной форме рака щитовидной железы в динамике распространения неоплазии / В.Н. Плохов, Е.В. Зяблов, Н.П. Чеснокова, В.Ю. Барсуков // Вестник ВолГМУ. - 2011.-№ 1(37). - С. 97-100.

4. Зяблов, Е.В. Закономерности активации свободнорадикального окисления и изменений показателей клеточного состава периферической крови при фолликулярной форме рака щитовидной железы / Е.В. Зяблов, В.Ю. Барсуков, Н.П. Чеснокова // Медицина, ветеринария и фармацевтика: Сборник научных трудов по материалам международной научно-практической конференции «Современные представления о теоретических и прикладных исследованиях 2010». - Т.31. - Одесса: Черноморье, 2010. - С. 86-88.

5. Зяблов, Е.В. Закономерности изменений цитокинового статуса у больных с фолликулярной и папиллярной формами рака щитовидной железы в динамике распространения неоплазии / Е.В. Зяблов, Н.П. Чеснокова, В.Ю. Барсуков // Фундаментальные исследования. - №5.-2011. - С.62-67.

6. Зяблов, Е.В. О роли гормонального дисбаланса в механизмах индукции рака щитовидной железы / Е.В. Зяблов // Актуальные проблемы патофизиологии / Под ред. Т.Д. Власова, В.И. Николаева. - СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2010. - С. 70-71.

7. Зяблов, E.B. Общие закономерности и особенности реактогенных сдвигов периферической крови при неоплазиях различной локализации / Е.В. Зяблов, В.Ю. Барсуков, Т.Н. Попова, Н.П. Чеснокова, // Вопросы патогенеза типовых патологических процессов: Труды II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Новосибирск, 2010. - С. 33-37.

8. Зяблов, Е.В. Особенности изменений гормонального статуса при фолликулярной форме рака щитовидной железы / Е.В. Зяблов // Материалы 69-й научно-практической конференции молодых ученых - Саратов, 2009. - С. 45.

9. Зяблов, Е.В. Особенности клеточного состава периферической крови при папиллярной и фолликулярной формах рака щитовидной железы / Е.В. Зяблов // Фундаментальные исследования. - 2009. - № 8. - С. 14-18.

10. Зяблов, Е.В. Особенности нарушений гормонального статуса при папиллярной форме рака щитовидной железы на различных стадиях распространения опухолевого процесса / Е.В. Зяблов, Н.П. Чеснокова, В.Ю. Барсуков // Саратовский научно-медицинский журнал. -2011,- Т.6. - №2. - С. 245-249.

И. Зяблов, Е.В. Роль центрогенных и иммунных механизмов в нарушениях гормонопродуцирующей функции щитовидной железы при папиллярной форме рака щитовидной железы / Е.В. Зяблов // Материалы 69-й научно-практической конференции молодых ученых. - Саратов: СГМУ, 2009. - С. 45.

12. Зяблов, Е.В. Сравнительная оценка изменений клеточного состава периферической крови при папиллярной и фолликулярной формах рака щитовидной железы / Е.В. Зяблов, В.Ю. Барсуков, Н.П. Чеснокова // Материалы IV Международного форума молодых ученых и студентов. - Самара, 2008. - С. 46-50.

13. Зяблов, Е.В. Сравнительная оценка состава лимфоцитов периферической крови при фолликулярной форме рака щитовидной железы с различной степенью распространения опухолевого процесса / Е.В. Зяблов, В.Ю. Барсуков, Н.П. Чеснокова // Вопросы патогенеза типовых патологических процессов: Труды II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием.- Новосибирск, 2010. - С. 129-132.

14. Изучение роли активации свободнорадикального окисления у больных раком щитовидной железы / Е.В. Зяблов, В.Г. Беспалов, Н.П. Чеснокова, В.Ю. Барсуков // Медлайн экспресс. - 2010. - №1. - С. 25-27.

15. Канцерогенез: патофизиологические и клинические аспекты / Под общ. ред. В.М. Попкова, Н.П. Чесноковой, В.Ю. Барсукова. - Саратов: Изд-во: СГМУ. - 2011. - 600 с.

Список принятых сокращений

AT к ТПО - аутоантигеяа к тиреолероксидазе

ГКСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ДК - диеновые коньюгаты

ИЛ - интерлейкин

МДА - малоновый диальдегид

МСМ - молекулы средних масс

ПРЭ - перекисная резистентность эритроцитов

РЩЖ - рак щитовидной железы

СОД - супероксиддисмутаза

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

Выражаю искреннюю благодарность главному врачу ОАО «РЖД» НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Саратов-П» О.В. Касимову за предоставление материально-технической базы для выполнения комплекса лабораторных исследований в соответствии с задачами диссерта г/ии. Благодарю зав. иммунологической лабораторией И.Н. Павлову за помощь в проведении исследований иммунного и цшпокинового статусов при неоплазии щитовидной железы.

Подписано в печать 14.06.2011 Объем - 1 печ. л. Тираж 100. Заказ № 197. Отпечатано в типографии ООО «СП-Принт» по адресу: 410004, г. Саратов, ул. Астраханская 43

 
 

Оглавление диссертации Зяблов, Евгений Вячеславович :: 2011 :: Саратов

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ, ФАКТОРАХ РИСКА РАЗВИТИЯ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ПРИНЦИПАХ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ.

1.1. Этиологические факторы канцерогенеза и факторы риска развития рака щитовидной железы.

1.1.1. Принципы классификации опухолей щитовидной железы.

1.1.2. Роль физических, химических и биологических факторов в развитии рака щитовидной железы.

1.1.3. Роль наследственного фактора в патогенезе рака щитовидной железы.

1.1.4. Предшествующие фоновые заболевания щитовидной железы как факторы риска развития рака щитовидной железы.

1.1.5. Значение нарушений гормонального баланса организма в механизмах неоплазии щитовидной железы.

1.2. Молекулярно-клеточные механизмы канцерогенеза.

1.3. Клиника, диагностика и лечение рака щитовидной железы.

1.3.1. Локальные клинические проявления рака щитовидной железы.

1.3.2. Инструментальные методы диагностики рака щитовидной железы.

1.3.3. Онкомаркеры в диагностике рака щитовидной железы.

1.3.4. Основные принципы комплексной терапии рака щитовидной железы.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ИЗМЕНЕНИЙ КЛЕТОЧНОГО СОСТАВА И БИОХИМИЧЕСКОГО СПЕКТРА ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ ПРИ ПАПИЛЛЯРНОЙ И ФОЛЛИКУЛЯРНОЙ ФОРМАХ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ДИНАМИКЕ РАСПРОСТРАНЕНИЯ НЕОПЛАЗИИ.

4.1. Сравнительная оценка изменений клеточного состава периферической крови при папиллярной и фолликулярной формах рака щитовидной железы в динамике распространения неоплазии.

4.2. Сравнительная оценка показателей биохимического спектра крови при папиллярной и фолликулярной формах рака щитовидной железы в динамике распространения неоплазии.

ГЛАВА 5. О РОЛИ АКТИВАЦИИ ПРОЦЕССОВ ЛИПОПЕРОКСИДАЦИИ В МЕХАНИЗМАХ РАСПРОСТРАНЕНИЯ НЕОПЛАЗИИ ПРИ ФОЛЛИКУЛЯРНОЙ И ПАПИЛЛЯРНОЙ ФОРМАХ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

5.1. Состояние процессов липопероксидации и активности антирадикальной системы крови при фолликулярной форме рака щитовидной железы на различных стадиях распространения опухолевого процесса.

5.2. Состояние процессов липопероксидации и активности антирадикальной системы крови при папиллярной форме рака щитовидной железы на различных стадиях распространения опухолевого процесса.

ГЛАВА 6. О РОЛИ НАРУШЕНИЙ ИММУННОГО СТАТУСА В ПАТОГЕНЕЗЕ РАСПРОСТРАНЕНИЯ НЕОПЛАЗИИ ПРИ ПАПИЛЛЯРНОЙ И ФОЛЛИКУЛЯРНОЙ ФОРМАХ РАКА

ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

6.1. Закономерности изменений иммунного статуса при фолликулярной форме рака щитовидной железы в динамике распространения неоплазии.

6.2. Закономерности изменений иммунного статуса при папиллярной форме рака щитовидной железы в динамике распространения неоплазии.(.

ГЛАВА 7. ЗАКОНОМЕРНОСТИ ИЗМЕНЕНИЙ ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА ПРИ ФОЛЛИКУЛЯРНОЙ И ПАПИЛЛЯРНОЙ ФОРМАХ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ДИНАМИКЕ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ОПУХОЛЕВОГО ПРОЦЕССА.

7.1. Особенности нарушений цитокинового статуса при фолликулярной форме рака щитовидной железы в динамике развития неоплазии.

7.2. Особенности нарушений цитокинового статуса при папиллярной форме рака щитовидной железы в динамике развития неоплазии.

ГЛАВА 8. ОСОБЕННОСТИ НАРУШЕНИЙ ГОРМОНАЛЬНОГО БАЛАНСА ПРИ ФОЛЛИКУЛЯРНОЙ И ПАПИЛЛЯРНОЙ ФОРМАХ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА РАЗЛИЧНЫХ СТАДИЯХ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ОПУХОЛЕВОГО ПРОЦЕССА.

8.1. Закономерности изменений гормонального баланса при фолликулярной форме рака щитовидной железы на различных стадиях распространения неоплазии.

8.2. Закономерности изменений гормонального баланса при папиллярной форме рака щитовидной железы на различных стадиях распространения неоплазии.

 
 

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Зяблов, Евгений Вячеславович, автореферат

Рак щитовидной железы (РЩЖ) - наиболее часто встречающаяся онкологическая патология эндокринных органов.

Несмотря на относительно скромное место (1-2%) в общей структуре злокачественных опухолей, проблемы патогенеза РЩЖ чрезвычайно актуальны в последние десятилетия, в связи с тенденцией роста распространенности этого заболевания. Так, за период с 1995 по 2008 г. заболеваемость РЩЖ в мире и по России возросла с 2,8 до 6,3 случаев на 100000 населения (Томашевский И.О., Трошина Е.А., Герасимов Е.А. и соавт., 1996; Барчук A.C., 2002; Крылов В.В., Дроздовский Б.Я., Тимохина О.В. и соавт., 2007; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2010). В большинстве стран мира заболеваемость РЩЖ ежегодно возрастает на 4% (Анчикова Л.И., Кривошеев С.С., Поздняк А.О., 2001; Яйцев C.B., Привалов В.А., 2002; Долидзе Д.Д., Мумладзе Р.Б., Варданян A.B., 2007; Nagataki S., Nystrom Е., 2002).

К настоящему моменту достигнуты большие успехи в разработке принципов комплексной терапии РЩЖ, основой которой является оперативное вмешательство в адекватном объеме, включающем гемитиреоидэктомию с истмусэтомией, субтотальную резекцию щитовидной железы, тиреоидэктомию, лимфодиссекцию шейных лимфоузлов с обязательным приложением заместительной или супрессивной гормональной терапии. В ряде случаев используется послеоперационная лучевая терапия и химиотерапия. При выборе лечения учитываются: размеры очага, морфологическая форма, степень дифференцировки и инвазии опухоли (Модников О.П., Новиков Г.А., Родионов В.В., 2004; Семенова А.И., 2007; Крылов В.В., Дроздовский Б.Я., Тимохина О.В. и соавт., 2007; Любаев В.Л., Бржезовский В.Ж., Волкова Г.Ю., 2007; Giammanco M., Cimino G., 2001; Bartsch H., 2004; Dvorak H.F., 2002; Silberstein E.B., Buscombe J.R., McEvans A., Taylor A.T., 2003; DAvanzo A., Ituarte P., Treseler P. et al., 2004).

Однако следует отметить, что использование указанных традиционных способов терапии не предотвращает процесса метастазирования опухоли и возникновения рецидивов.

В настоящее время, очевидно, что последовательное развитие канцерогенеза в щитовидной железе от стадии малигнизации до стадий промоции и опухолевой прогрессии в значительной мере определяется не только инициирующим действием канцерогенов экзогенной или эндогенной природы, но и состоянием механизмов специфической и неспецифической резистентности организма, иммунного и цитокинового статусов, гормонального баланса, определяющих возможность элиминации малигнизированных клеток.

В связи с вышеизложенным очевидна целесообразность совершенствования традиционных методов комплексной терапии РЩЖ, а также - диагностики указанной патологии. Последняя, как известно, направлена на выявление первичной опухоли, оценку степени её дифференцировки и распространения. Для решения этих задач используют традиционные диагностические методы: пальпацию, У ЗИ-диагностику, тонкоигольную аспирационно-пункционную биопсию, компьютерную томографию, позитронно-эмиссионную томографию, радиоизотопную сцинтиграфию, энергетическую допплерографию (Сперанская A.A., Черемисин В.М., 2006; Денисова Л.Б., Воронцова С.В., Яурова Н.В:, 2006; Михнин А.Е., 2007; Saggiorato Е., De Pompa R., Volante M. et al., 2005; Shetty S.K., Mäher M.M., Hahn P.F. et al., 2006; Talbot- J.N., Montravers F., Younsi N. et al., 2006). В последние годы все шире внедряется онкомаркерная диагностика РЩЖ (Pachucki J., Burmeister L.A., 1997; Martins L., Matsuo S.E., Ebina K.N. et al., 2002; Gorges R., Maniecki M., Jetntzen W. et al., 2005; Semyonov-D., Koloskova L., Boriskova M. et al., 2010).

Однако, как показывают приведенные данные, в клинической практике почти не используется оценка общесоматического статуса, в частности системных метаболических сдвигов, иммунного и цитокинового статусов, гормонального баланса в динамике распространения неоплазии при РЩЖ.

Необходимость изучения закономерностей развития системных паранеопластических расстройств в динамике распространения неоплазии при РЩЖ определяется чрезвычайной практической значимостью указанного направления исследования. В настоящее время, очевидно, что на ранних стадиях развития заболевания РЩЖ отсутствуют специфические патогномоничные симптомы онкологической патологии.

Как известно, наиболее частыми патогистологическими формами РЩЖ являются папиллярная и фолликулярная аденокарциномы, составляющие соответственно 50-60% и 10-20% среди всех злокачественных опухолей щитовидной железы.

Для дифференцированных форм РЩЖ характерно длительное бессимптомное течение, исчисляемое годами. При этом у достаточно большого числа больных (до 20%) первые симптомы заболевания могут быть I связаны с появлением метастазов в шейные лимфатические узлы, легкие, костную ткань. В то же время первичная опухоль может и не определяться рутинными методами^ обследования, так как размеры первичного очага нередко бывают менее 1 см, а значительное поражение легких или развитие патологических переломов костей в местах метастазирования опухолевых клеток при так называемом «скрытом» раке являются не только неожиданными формами патологии, но и приводят к запоздалому неадекватному лечению.

В связи с вышеизложенным становится; очевидна целесообразность дальнейшего изучения проблем патогенеза РЩЖ, в частности сравнительная оценка механизмов развития паранеопластических сдвигов при папиллярной и фолликулярной формах неоплазии на различных стадиях распространения опухолевого процесса. Последнее позволит разработать дополнительные патогенетически обоснованные критерии диагностики прогностически неблагоприятных системных метаболических и функциональных сдвигов на начальных и метастатических стадиях распространения опухолевого процесса.

Цель работы

Изучение характера и механизмов развития системных паранеопластических расстройств метаболического, иммунного, цитокинового статусов, гормонального баланса в динамике распространения неоплазии при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ; патогенетическое обоснование новых принципов диагностики заболевания на начальных и-метастатических стадиях опухолевого процесса.

Задачи исследования

1. Установить взаимосвязь изменений клеточного ' состава периферической крови, ряда общепринятых интегративных показателей метаболического статуса (содержание в крови белков, глюкозы, электролитов; билирубина, мочевины) со степенью распространения неоплазии при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ.

2. Изучить значение активации процессов липопероксидации и недостаточности антирадикальной защиты клеток крови в механизмах распространения неоплазии и её системного действия; на организм при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ в соответствии с динамикой показателей содержания в крови промежуточных продуктов липопероксидации и состоянием активности ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови.

3. Провести сравнительную ' оценку состояния активности гуморального звена иммунитета при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ с различной степенью распространения неоплазии по уровню содержания в крови СВ19-В-лимфоцитов, а также иммуноглобулинов классов в, А, М.

4. Провести сравнительную оценку активности клеточного звена иммунитета при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ с различной степенью распространения опухолевого процесса в динамике заболевания по показателям содержания в крови ЫК-клеток, СБЗ-, СБ4-, С08-Т-лимфоцитов.

5. Изучить характер изменений цитокинового профиля периферической крови при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ в динамике распространения неоплазии по показателям содержания в крови интерлейкина-1, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-а и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

6. Изучить закономерности нарушений гормональной регуляции и гормональной активности щитовидной железы при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ в-соответствии с мониторингом показателей содержания в крови тиреотропного гормона, трийодтиронина, тироксина, титра аутоантител к тиреопероксидазе в динамике распространения неоплазии.

7. Патогенетически обосновать новые принципы оценки стадий развития опухолевого процесса, в частности, начальной и метастатической, при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ в соответствии с динамическими изменениями показателей клеточного состава периферической крови, белкового спектра, состояния процессов липопероксидации, иммунного и гормонального статусов, цитокинового профиля крови на различных стадиях опухолевого процесса.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В динамике распространения неоплазии при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ возникают однотипные изменения клеточного состава периферической крови: при 1-П стадиях развития неоплазии имеет место лимфопения, лишь в период метастазирования опухоли (Ш-1У стадии неоплазии) развиваются моноцитопения, тромбоцитопения, эозинофилия, возрастает содержание палочкоядерных лейкоцитов, отмечается ускорение СОЭ. Показатели содержания в крови эритроцитов и гемоглобина остаются в пределах нормы при фолликулярной и папиллярной формах РЩЖ на различных стадиях распространения неоплазии.

2. Ранними метаболическими признаками системного действия неоплазии на организм являются гипогликемия и увеличение содержания в крови молекул средних масс (МСМ), проявляющимися уже при 1-П стадиях развития папиллярной и фолликулярной форм РЩЖ. Сочетание гипоальбуминемии, гиперглобулинемии, гипогликемии, прогрессирующее увеличение МСМ в крови свойственно развитию метастатических стадий опухолевого процесса при дифференцированных формах РЩЖ.

Стабильными метаболическими показателями периферической крови при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ являются содержание в крови общего билирубина, мочевины, электролитов - натрия, кальция, калия, уровень которых остается в пределах нормы на ранних и поздних стадиях неоплазии.

3. Закономерным проявлением системных паранеопластических расстройств при фолликулярной и папиллярной формах РЩЖ является активация процессов липопероксидации, на что указывает увеличение содержания в крови малонового диальдегида (МДА) и диеновых коньюгатов (ДК), обнаруживающее параллелизм со стадиями распространения неоплазии и степенью аутоинтоксикации. На поздних стадиях канцерогенеза активация процессов липопероксидации при фолликулярной форме РЩЖ выражена в большей степени, чем при папиллярной форме.

4. Ведущим патогенетическим фактором прогрессирующего возрастания в крови промежуточных продуктов липопероксидации - МДА и ДК при изучаемых формах неоплазии является недостаточность антиоксидантной системы крови, на что указывает подавление активности супероксиддисмутазы (СОД), снижение уровня витамина Е, перекисной резистентности эритроцитов (ПРЭ), прогрессирующие по ' мере распространения опухолевого процесса.

5. Развитие В- и Т-зависимого иммунодефицитного состояния является закономерным паранеопластическим процессом при фолликулярной и папиллярной формах РЩЖ. Формирование недостаточности клеточного звена иммунитета в виде дефицита С04-Т-лимфоцитов, N К-клеток возникает уже на 1-Й стадиях распространения неоплазии при фолликулярной и папиллярной формах РЩЖ, опережая развитие В-зависимого иммунодефицитного состояния. При фолликулярной форме РЩЖ обнаруживается параллелизм между стадиями распространения неоплазии и прогрессирующим снижением содержания в крови СИЗ-, С04-Т-лимфоцитов, выраженным на поздних стадиях опухолевого процесса в большей степени, чем при папиллярной форме РЩЖ. Иммунодефицит по В-системе лимфоцитов имеет место лишь на Ш-1У стадиях опухолевого процесса при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ.

6. В динамике распространения неоплазии при фолликулярной и папиллярной формах РЩЖ выявлены однотипные закономерные сдвиги цитокинового статуса, характеризующиеся увеличением содержания в' крови интерлейкина-1 (ИЛ-1), фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ) уже на 1-Н стадиях, развития неоплазии и стабильно превышающие показатели контроля на метастатических стадиях распространения опухолевого процесса. При' обеих формах РЩЖ уровень ИЛ-6 возрастает лишь на Ш-1У стадиях неоплазии.

7. Одним из ведущих патогенетических факторов, развития неоплазии при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ является усиление стимулирующих центрогенных влияний со стороны аденогипофиза на гормонопродуцирующие клетки щитовидной железы за счет гиперпродукции тиреотропного гормона в динамике распространения неоплазии, независимо от гистологической формы РЩЖ. Уровень тироксина остается стабильно низким в крови в динамике развития патологии в связи с аутоиммунным подавлением активности тиреопероксидазы. Содержание в крови трийодтиронина не изменяется по отношению к показателям контроля.

8. Установление характера и роли системных паранеопластических расстройств в динамике распространения неоплазии позволило сформулировать алгоритм дополнительных способов и принципов диагностики, оценки характера паранеопластических расстройств и степени распространения опухолевого процесса при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное изучение закономерностей развития системных паранеопластических расстройств в динамике распространения неоплазии при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ, позволившее систематизировать характер изменений клеточного состава периферической крови, ряда интегративных показателей расстройств метаболического, иммунного, цитокинового статусов, гормонального баланса на ранних и поздних стадиях развития неоплазии.

К числу ранних изменений со стороны показателей периферической крови, определяемых рутинными методами обследования у больных с 1-П стадиями распространения неоплазии при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ, относятся лимфопения, гипогликемия, увеличение содержания МСМ в крови. По мере развития Ш-1У стадий неоплазии при указанных формах РЩЖ лимфопения прогрессирует, возникают сдвиг лейкоцитарной формулы влево, тромбоцитопения, моноцитопения, эозинофилия, ускорение СОЭ, а также гипоальбуминемия, гиперглобулинемия. Стабильными показателями периферической крови при обеих гистологических формах РЩЖ, не меняющимися даже на Ш-1У стадиях распространения неоплазии, являются общее содержание в крови эритроцитов, общего билирубина, мочевины, а также электролитов: кальция, калия, натрия.

Впервые показано, что ведущими молекулярно-клеточными механизмами опухолевой прогрессии при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ являются системная активация процессов липопероксидации на фоне недостаточности антирадикальной защиты клеток, на что указывает снижение активности СОД и уровня витамина Е, перекисной резистентности эритроцитов (ПРЭ), возрастание уровня промежуточных продуктов липопероксидации в крови, коррелирующие со стадиями распространения неоплазии.

В динамике распространения опухолевого процесса при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ впервые отмечено, что недостаточность клеточного звена иммунитета в виде снижения содержания в крови субпопуляции СБ4-Т-лимфоцитов, СО 16-лимфоцитов опережает развитие В-зависимого иммунодефицита и формируется уже на 1-Й стадиях опухолевого процесса. Лишь на поздних метастатических стадиях заболевания возникает В-зависимый иммунодефицит в виде снижения содержания в крови 1§А, 1§М и уровня СБ 19-В-лифоцитов.

Установлены общие закономерности расстройств гормонального баланса при обеих морфологических формах РЩЖ. в виде усиления центрогенной стимуляции тироксин-синтезирующей функции щитовидной железы за счет стабильной гиперпродукции тиреотропного гормона, сочетающейся с выраженным снижением содержания в крови тироксина, обусловленного усилением продукции аутоантител к тиреопероксидазе и подавлением начальных этапов синтеза тироксина.

К общим закономерностям расстройств цитокинового статуса при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ, впервые установленным в работе, относится и увеличение содержания в крови ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а, ГКСФ, обеспечивающих изменение межклеточного взаимодействия в лимфо-моноцитарно-макрофагальной системе, а также формирование ряда системных паранеопластических расстройств.

Практическая значимость

Изучение закономерностей системных паранеопластических расстройств при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ позволило дополнить традиционные диагностические критерии оценки начальных стадий патологии (1-П стадии неоплазии), для которых характерно развитие лимфопении, гипогликемии, увеличение содержания в крови промежуточных продуктов липопероксидации (МДА и ДК), подавление активности антиоксидантной системы крови и клеточного звена иммунитета, увеличение содержания в крови тиреотропного гормона, ИЛ-1, ФНО-а, ГКСФ.

На метастатических стадиях опухолевого процесса при обеих формах РЩЖ к перечисленным паранеопластическим расстройствам присоединяются моноцитопения, эозинофилия, ускорение СОЭ, тромбоцитопения, диспротеинемия, недостаточность гуморального звена иммунитета, увеличение содержания в крови ИЛ-6.

Последовательность развития паранеопластических расстройств при фолликулярной и папиллярной формах РЩЖ сформулирована в виде алгоритма анализа дополнительных диагностических критериев, которые позволят своевременно оценить эффективность комплексной терапии, диагностировать развитие метастатических стадий неоплазии.

Результаты исследований могут быть внедрены в практическую работу поликлиник и стационаров онкологического профиля, а также могут использоваться в учебном процессе медицинских вузов.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, клинико-лабораторной характеристики больных, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 199 отечественных и 165 зарубежных источников. Текст диссертации изложен на 212 страницах, содержит 17 таблиц и 17 рисунков.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Характер и механизмы развития паранеопластических расстройств при фолликулярной и папиллярной формах рака щитовидной железы, их диагностическое значение"

ВЫВОДЫ

1. Начальные стадии (1-П стадии) фолликулярной и папиллярной форм РЩЖ характеризуются лишь развитием лимфопении и гипогликемии. По мере распространения неоплазии (Ш-1У стадии) изменения клеточного состава и биохимического спектра крови прогрессируют, проявляясь в виде лимфопении, моноцитопении, эозинофилии, ускорения СОЭ, гипогликемии, гипоальбуминемии, гиперглобулинемии. В динамике распространения опухолевого процесса при фолликулярной и папиллярной формах РЩЖ не возникает выраженных изменений содержания в периферической крови эритроцитов и гемоглобина, а также общего билирубина, мочевины, электролитов: натрия, калия, кальция.

2. Ведущими патогенетическими факторами развития паранеопластических расстройств при фолликулярной и папиллярной формах РЩЖ. являются аутоинтоксикация, системная активация процессов свободнорадикальной дестабилизации биомембран клеток различной морфофункциональной организации, на что указывает прогрессирующее по мере распространения неоплазии увеличение содержания в крови промежуточных продуктов липопероксидации: малонового диальдегида и диеновых конъюгатов, а также молекул средних масс. Дезорганизация липидных компонентов мембран клеток обусловлена недостаточностью ферментного и неферментного звеньев- антиоксидантной системы крови, снижением активности супероксиддисмутазы и содержания витамина Е в крови.

3. Развитие начальных стадий дифференцированных форм РЩЖ не связано с формированием В-зависимого иммунодефицита, на что указывает отсутствие изменений содержания в периферической крови субпопуляции С019-В-лимфоцитов, а также иммуноглобулинов классов О, А, М. Процесс метастазирования опухолевых клеток (Ш-1У стадии) закономерно сопровождается снижением содержания в крови С019-В-лимфоцитов, иммуноглобулинов классов в, А, М, выраженного в равной мере при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ.

4. При фолликулярной форме РЩЖ недостаточность Т-системы лимфоцитов и дефицит содержания в крови СБ 16-лимфоцитов опережают развитие В-зависимого иммунодефицита, проявляясь уже на начальных стадиях (1-Й стадии) неоплазии. Процесс метастазирования при фолликулярной форме РЩЖ сочетается с прогрессирующим снижением содержания в крови СБЗ-, С08-Т-лимфоцитов, а также СБ16-лимфоитов. Развитие Т-зависимого иммунодефицита при папиллярной форме РЩЖ имеет место лишь на поздних стадиях опухолевого процесса (Ш-1У стадии) и выражено в меньшей степени, чем при фолликулярной форме РЩЖ.

5. Начальные стадии опухолевого процесса (1-П стадии) при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ характеризуются увеличением содержания в крови интерлейкина-1, фактора некроза опухоли-а и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. На метастатических стадиях неоплазии (Ш-1У стадии) уровень указанных цитокинов-в крови еще более возрастает при фолликулярной форме РЩЖ или остается стабильно высоким при папиллярной форме патологии. Одновременно обнаруживается- высокое содержание в крови интерлейкина-б при обеих изучаемых формах патологии.

6. Закономерными особенностями нарушения гормонального баланса при* папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ являются возрастание в. крови уровня тиреотропного гормона, снижение содержания тироксина, выраженные в равной степени при обеих гистологических формах неоплазии на ранних (1-И стадии) и метастатических стадиях (П1-1У стадии) опухолевого процесса. Одним из патогенетических факторов снижения уровня тироксина в крови при дифференцированных формах РЩЖ является антителозависимое подавление активности тиреопероксидазы и соответственно угнетение начальных стадий синтеза гормонов. Уровень трийодтиронина остается стабильным в пределах нормы при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ на различных стадиях распространения опухолевого процесса.

7. Установление общих закономерностей развития системных паранеопластических расстройств в динамике распространения неоплазии позволяет патогенетически обосновать новые дополнительные диагностические критерии развития папиллярной и фолликулярной форм РЩЖ. Признаками ранних стадий (1-П стадии) при дифференцированных формах неоплазии щитовидной железы являются развитие лимфопении, гипогликемии, снижение содержания в крови С04-Т-лимфоцитов, N10- леток, повышение уровня интерлейкина-1, фактора некроза опухоли-а, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, тиреотропного гормона, снижение содержания тироксина, увеличение титра аутоантител к тиреопероксиазе.

8. Объективными критериями метастатических стадий неоплазии являются развитие лимфопении, моноцитопении, тромбоцитопении, диспротеинемии, гипогликемии, ускорение СОЭ, возрастание уровня малонового диальдегида, диеновых конъюгатов, молекул средних масс, снижение уровня иммуноглобулинов в, А, М, СБ4-Т-лимфоцитов, С019-В-лимфоцитов, СБ 16-лимфоцитов при одновременном увеличении содержания интерлейкина-1, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-а, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в крови.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Зяблов, Евгений Вячеславович

1. Абелев, Г.И. Иммунология рака / Г.И. Абелев // Вестник РАМН. -1999. №4. - С. 21-24.

2. Абросимов, А.Ю. Клеточные онкогены и антионкогены в опухолях щитовидной железы / А.Ю. Абросимов // Архив патологии. 1997. - Т.59. -№1. '- С. 64-69.

3. Агапитов, Ю.Н. Ультразвуковой мониторинг тиреоидной патологии в эндемичном районе Верхнего Поволжья: Дис. . канд. мед. наук / Ю.Н. Агапитов. Обнинск, 1996. - 170 с.

4. Акимова, Р.Н. Роль нейроэндокринных нарушений в развитии рака щитовидной железы: Автореф. дис. . докт. мед. наук / Р.Н. Акимов. Киев, 1972. - 38 с.

5. Активированные кислородные метаболиты в монооксидазных реакциях / В.В. Ляхович, В.А. Вавилин, Н.К. Зенков, Е.Б. Меныцикова // Бюл. СО РАМН. 2005. - №4(118). - С. 7-12.

6. Альбом, А. Введение в современную эпидемиологию. Пер. с англ. / А. Альбом, С. Норелл. Таллин: Ин-т эксперим. и клинич. медицины (Эстония); Датское противораковое об-ство, 1996. - 122 с.

7. Амирова, Н.М. Органосохраняющие операции при раке щитовидной железы / Н.М. Амирова, С.С. Слесаренко // Материалы X съезда хирургов Белоруссии: Тез. докл. науч-прак. конф. Минск, 1991. - С. 150-151.

8. Амирова, Н.М. Тактика и объем операции у больных с узловыми образованиями щитовидной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.М. Амирова. Саратов, 1996. - 32 с.

9. Анисимов, В.Н. Возраст как модифицирующий фактор химического канцерогенеза / В.Н. Анисимов, B.C. Турусов // Экспериментальная онкология. 1980. - №7. - С. 3-12.

10. Анисимов, В.Н. Продолжительность жизни и развитие новообразований / В.Н. Анисимов // Клиническая геронтология. 1996. -№2. - С. 3-7.

11. Антиоксиданты место и роль в онкологии / Е.Р. Немцова, Т.В. Сергеева, O.A. Безбородова, Р.И. Якубовская // Российский онкологический журнал. - 2003. - №5. - С. 48-53.

12. Антонов, В.Г.Патогенез онкологических заболеваний: иммунные и биохимические феномены и механизмы. Внеклеточные и клеточные механизмы общей иммунодепрессии и иммунной резистентности /

13. B.Г. Антонов, В.К. Козлов // Цитокины и воспаление. 2004. - Т.З. - №1.1. C. 8-19.

14. Антонов, В.Г. Патогенез онкологических заболеваний. Цитоплазматические и молекулярно-генетические механизмы иммунной резистентности малигнизированных клеток / В.Г. Антонов, В.К. Козлов // Цитокины и воспаление. 2004. - Т.З. - №2. - С. 23-33.

15. Афанасьева, З.А. Комплексная диагностика рака щитовидной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук / З.А. Афанасьева. Казань, 2000. - 21 с.

16. Барамия, М.Г. Канцерогенез, старение и продолжительность жизни: потенциал трансформированных клеток и торможение старения (гипотеза) / М.Г. Барамия // Успехи современной биологии. 1998. - Вып.4. - Т.118. -С. 421-439.

17. Барчук, A.C. Рецидивы дифференцированного рака щитовидной железы / A.C. Барчук // Практическая онкология. Т.8: - №1. - 2007. - С. 3541.

18. Барчук, A.C. Современные подходы к диагностике и лечению рака, щитовидной железы / A.C. Барчук // Вопросы онкологии. 2002. - Т.48. -№4-5. - С. 544-550.

19. Бережная, Н.М. Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. Взаимодействие клеток системы иммунитета с другими компонентами микроокружения / Н.М; Бережная // Онкология. Т.П. - №2. -2009.-С. 86-93.

20. Бережная, Н.М. Система интерлейкинов и рак / Н.М. Бережная, В.Ф. Чехун. Киев, 2000. - 224 с.

21. Берштейн, JI.M. Онкоэндокринология: традиции, современность и перспективы / JT.M. Берштейн. СПб.: Наука, 2004. - 343 с.

22. Берштейн, JI.M. Гормональный канцерогенез / JI.M. Берштейн. СПб.: Наука, 2000. - 199 с.

23. Берштейн, Л.М. Рак щитовидной железы: эпидемиология, эндокринология, факторы и механизмы канцерогенеза / Л.М. Берштейн // Практическая онкология. 2007. - Т.8. - №1. - С. 1-8.

24. Берштейн, Л.М. Современная эндокринология гормонозависимых опухолей / Л.М. Берштейн // Вопросы онкологии. 2000. - Т.48. - №4. -С. 496-504.

25. Благосклонная, Я.В. Заболевания щитовидной железы / Я.В. Благосклонная // СПб.: Изд-во Невский проспект. 2005. - 128 с.

26. Благосклонная, Я.В. Эндокринология: учебник для медицинских вузов / Я.В. Благосклонная, Е.В. Шляхто, А.Ю. Бабенко. 2-е изд., испр. и доп.-СПб.: СпецЛит, 2007. 400 с.

27. Боев, В.М. Свободнорадикальное окисление в оценке риска здоровью / В.М. Боев, С.И. Красиков, Н.В. Свистунова // Гигиена и санитария. 2006. -№5. - С. 19-20.

28. Болезни щитовидной железы. Пер. с англ. / Под ред. Л.И. Браверманна. М.: Медицина, 2000. - 417 с.

29. Бохман, Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман. СПб.: Фолиант, 2002. - 542 с.

30. Бржезовский, В.Ж. Современное состояние проблемы диагностики и лечения медуллярного рака щитовидной железы / В.Ж. Бржезовский, В.В. Шенталь, В.Л. Любаев и др. // Современная онкология. 2002. - Т.4. -№3. - С. 9-14.

31. Бронштейн, М.Э. Рак щитовидной железы / М.Э. Бронштейн // Проблемы эндокринологии. 1997. - №6. - С. 33-37.

32. Бронштейн, М.Э. Цитологическая диагностика заболеваний щитовидной железы / М.Э. Бронштейн // Проблемы эндокринологии. 1997. -№3. - С. 30-38.т

33. Ведерпас, Е. Онкологические заболевания к менопаузе: причины и способы предотвращения / Е. Ведерпас, Р. Персон // Вопросы онкологии. -2001. Т.47. - №2. - С. 139-147.

34. Т. Де Вита, В. Биологические методы лечения онкологических заболеваний / Под ред. В.Т. Де Вита, С. Хеллмана, С.А. Розенберга. М.: Медицина, 2002. - 938 с.

35. Влияние йодной эндемии на развитие радиогенного рака щитовидной железы у детей и подростков / В.В. Шахтарин, А.Ф. Цыб, В.Ф. Степаненко, Л.Ф. Марченко // Вопросы онкологии. 2002. - Т.48. - №3. - С. 311-317.

36. Габриэлян, Н.И. Метод определения витамина Е в сыворотке крови / Н.И. Габриэлян, Э.Г. Левицкий, О.И. Щербанова // Тер. архив. 1983. - №6. -С. 76-78.

37. Гаврилов, В.Б. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в эритроцитах /В.В. Гаврилов, М.И. Мишкорудная //Лаб. дело. 1983. - №3. - С. 33-35.

38. Гадецкая, H.A. Субпопуляции B-лимфоцитов у больных раком молочной железы: Ьес-специфические В-клетки / H.A. Гадецкая, Л.Ю. Гривцова, З.Г. Кадагидзе // Маммология. 2006. - №2. - С. 63-67.

39. Галицкий, В.А. Канцерогенез и механизмы внутриклеточной передачи сигналов / В.А. Галицкий // Вопросы онкологии. 2003. - Т. 49 - №3. - С. 278293.

40. Генетические аспекты канцерогенеза в условиях долговременного радиационного воздействия / М.В. Дворниченко, М.В. Фрейдин, Е.О. Васильева и др. // Материалы X Российского онкологического конгресса. М., 2006. - 240 с.

41. Георгиев, Г.П. Как нормальная клетка превращается в раковые? / Г.П. Георгиев // Соросовский образовательный журнал. 1999. - №4. - С. 1722.

42. Георгиев, Г.П. О механизме онкогенеза: промоторная гипотеза / Г.П. Георгиев // Молекулярная биология. 1981. - Т. 15. - С. 261-273.

43. Возианов, А.Ф. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства / А.Ф. Возианов, А.К. Бутенко, К.П. Зак. К.: Наукова думка. -1998. -316 с.

44. Головизнин, М.В. Вмешательство раковых клеток в процессы созревания и селекции Т-лимфоцитов как фактор опухолевой прогрессии / М.В. Головизнин // Иммунология. 2001. - №6. - С. 4-9.

45. Голубцов, А.К. Диагностика и лечение непальпируемых узловых образований щитовидной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук / А.К. Голубцов. М., 1995. - 21 с.

46. Горбунова, В.Н. Роль онкогенов в инициации и промоции канцерогенеза / В.Н. Горбунова // Мутагены и канцерогены в окружающей среде. Новые подходы к оценке риска для зоровья / Под ред. С.Г. Инге-Вечтомова, В.В. Худолей. СПб.: НЦ РАН, 1998. - С. 34-59.

47. Гормоны щитовидной железы: Пособие для врачей / Под ред. И.М. Скударновой, Н.В. Соболевой, Н.В. Мычка. Кольцово: ЗАО «Вектор Бест», 2006. - 32 с.

48. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2008 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник РОЩ им. H.H. Блохина РАМН. 2010. - Т.21. - №2. - прилож.1. - 160 с.

49. Делянин, H.B. Механизмы антиоксидантной защиты организма при изменении режима кислородного обеспечения / Н.В. Делянин, A.M. Герасимов: Материалы международной науч. конф. 1993. -С. 18-19.

50. Демидчик, В.П. Рак щитовидной железы у детей / В.П. Демидчик, А.Ф. Цыб, Е.Ф. Лушников. М., 1996. - 208 с.

51. Денисова, Л.Б. Возможности новых лучевых технологий (УЗИ, KT, MPT) в диагностике эндокринной патологии /Л.Б. Денисова, C.B. Воронцова, Н.В. Яурова // Вестник рентгенологии и радиологии 2006. - №1. - С. 29-43.

52. Дильман, В.М. Эндокринологическая онкология / В.М. Дильман // Л.: Медицина, 1983. 287 с.

53. Динамика маркеров анигиогенеза на фоне неоадъювантного лечения при местно-распространенном раке молочной железы / Е.А. Ким, И.В. Высоцкая, Н.Е. Кушлинский и др. // Маммология. 2010. - №1. - С. 2428.

54. Дифференцированный рак щитовидной железы (диагностика, послеоперационный мониторинг) / P.A. Черников, A.C. Шестериков, Ю.П. Федоров и др. // Российский семейный врач. 2004. - №2. - С. 33-36.

55. Забаровский, Е.Р. Онкогены ретровирусов и клеточные протоонкогены / Е.Р. Забаровский // Молекулярная биология. 1985. - Т. 19. - №Ц- С. 9-35.

56. Забежинский, М. А. Продукты окисления жирных кислот пищи и опухолевый рост / М.А. Забежинский, В.Н. Анисимов // Вопросы онкологии. 1998.-Т.44.-№1.-С. 23-25.

57. Заболевания печени и желчных путей: Практическое руководство. Пер. с англ. / Под ред. Ш. Шерлока, Дж. Дули. М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. -864 с.

58. Заболевания щитовидной железы: Руководство / Под ред. Е.А. Валдиной. СПб: Питер, 2005. - 368 с.

59. Заболотская, Н.В. Применение ультразвукового исследования для оценки состояния поверхностных групп лимфатических узлов / Н.В. Заболотская // Sonoace International. 1999. - №5. - С. 42-45.

60. Зильбер, JI.A. Вирусно-генетическая теория возникновения опухоли / Л.А. Зильбер. М.: Наука, 1968.-286 с.

61. Зильбер, Л.А. Эволюция вирусо-генетической теории возникновения опухоли / Л.А. Зильбер, И.Р. Ирлин, Ф.Л. Киселев. М.: Наука, 1975. - 343 с.

62. Зотов, A.C. Полинеоплазия: рак щитовидной железы и рак молочной железы частота, причины, механизмы развития / A.C. Зотов // Проблемы эндокринологии. 2005. - Т.51. - №6. - С. 50-54.

63. Зотов, A.C. Частота сочетания полинеоплазий: сочетание рака молочной и щитовидной железы / A.C. Зотов, М.М. Носко // Вопросы онкологии. 2004. - Т.50. - №5. - С. 520-523.

64. Изучение возможностей использования экспрессии белка галектина-3 в дооперационной диагностике микрокарциномы щитовидной железы / Д.Ю. Семенов, Л.Б. Гинкул, С.А. Александрова и др. // Вопросы онкологии. -2008. Т.54. - №2. - С. 23-24.

65. Иммуногистохимическая диагностика опухолей щитовидной железы (гситологические и цитологические аспекты) / C.B. Петров, Н.Т. Райхлин, Н.В. Балатенко и др. // Архив патологии. 1998. - №4. - С. 34.

66. Иммуномодулятор ликопид в паллиативной терапии онкологических больных: Методические рекомендации для врачей / Под ред. Л.Ф. Чернецовой, П.Б Зотова, А.Х. Сабирова, Н.М. Федорова. Тюмень. -2000. - 11 с.

67. Исакова, М.Е. Проблема боли в онкологии / М.Е. Исакова // Русский медицинский журнал. 2000. - Т.8. - №17. - С, 723.I

68. Использование операционного микроскопа при хирургических вмешательствах на щитовидной железе / Д.Д. Долидзе, Р.Б. Мумладзе, A.B. Варданян и др. // Анналы хирургии. 2007. - №5. - С. 21-25.

69. Кадагидзе, З.Г. Цитокины / З.Г. Кадагидзе // Практическая онкология. -2003. Т.4. - №3. - С. 131-139.

70. Казимирко, В.К. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия / В.К. Казимирко, В.И. Мальцев, В.Ю. Бутылин, Н.И. Горобец. -Киев: Морион, 2004. С. 160 - 161.

71. Кевоков, H.H. Экология и иммунитет / H.H. Кевоков, В.А. Черешев, Б.А. Бахметьев // Аллергология и иммунология. 2000.-Т.1. -№2. - С. 11.

72. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев. -СПб.: Фомиат, 2008. 552 с.

73. Ковалевский, А.Н. Замечания по скрининговому методу определения молекул средних масс / А.Н.Ковалевский, О.Е.Нифантьев // Лабораторное дело. 1999.-№10.-С. 35-39.

74. Коваленко, А.Е. Современные' подходы к диагностике и лечению злокачественных опухолей щитовидной железы / А.Е. Коваленко. Киев: Здоровье Украины, 2006. - №4. - Режим доступа: http://www.health-ua.com/articles/1240.html.

75. Коган, А.Х. Патофизиология опухолей (Введение в общую теорию канцерогенеза) / А.Х. Коган. М., 1991. - 240 с.

76. Козлов, В.А. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор: физиологическая активность, патофизиологические и терапевтические проблемы / В.А. Козлов // Цитокины и воспаление. 2004.- Т.З. - №2. - С. 315.

77. Кондратьева, Т.Т. Морфологическая диагностика узловых образованийщитовидной железы / Т.Т. Кондратьева, А.И. Павловская, Е.А. Врублевская // Практическая онкология. 2007. - Т. 8. - №1. - С. 9-16.

78. Копнин, Б.П. Современные представления о механизмах злокачественного роста / Б.П. Копнин // Материалы X Российскогоонкологического конгресса. M.: Издательская группа РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2006 - С. 99-102.

79. Коренев, C.B. Рак щитовидной железы в Смоленской области / C.B. Коренев, В.И. Соловьев, В.В. Тугай // Российский онкологический журнал. 2005. - №2. - С. 43-46.

80. Коренев, C.B. Рак щитовидной железы при первично-множественных злокачественных опухолях на радиационных территориях /C.B. Коренев // Российский онкологический журнал. 2005. - №3. - С. 36-38.

81. Коррекция вторичных иммунодефицитных состояний, индуцированных химиолучевой терапией, у онкологических больных / Е.Г. Кузьмина, Т.С. Ширин, O.E. Ватин и др. // Российский онкологический журнал. 2003. - №2. - С. 32-36.

82. Костюченкова, Е.А. Гигиенические аспекты эндемического зоба на территории Смоленской области: Информационное письмо / Е.А. Костюченкова, JI.A. Щеплягина, A.B. Авчинников. Смоленск, 2002. -16 с.

83. Кочан, Е.А. Автономный рост и прогрессия опухоли / Е.А.Кочан // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. - №4. - С. 45-50.

84. Кочан, Е.А. Молекулярно-генетические основы канцерогенеза / Е.А. Кочан // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - №3. - С. 32-36.

85. Курникова, В.В. О роли активации процессов липопероксидации при гиперпластических процессах эндометрия /В.В. Курникова, Н.П. Чеснокова, И.А. Салов // Успехи современного естествознания. 2003. - №2. - С. 88.

86. Курникова, В.В. Патогенез системных метаболических расстройств при различных видах гиперплазии эндометрия, их диагностическая и прогностическая значимость: Автореф. дис. . канд. мед. наук / В.В. Курникова.- Саратов, 2005. 25 с.

87. Ленинджер, А. Биохимия. Молекулярные основы структуры и функции клетки / А. Ленинджер. М.: Мир, 1999. - С.390-422.

88. Лихтенштейн, A.B. Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы / A.B. Лихтенштейн, B.C. Шапот // Патологическая физиология. 1998. - №3. -С. 25-44.

89. Лушников, Е.Ф. Мйкрокарцинома щитовидной железы / Е.Ф. Лушников, Б.М. Втюрин, А.Ф. Цыб. М.: Медицина, 2003. - 264 с.

90. Любаев, В.Л. К вопросу о тактике лечения дифференцированных форм рака щитовидной железы / В.Л. Любаев, В.Ж. Бржезовский, Г.Ю. Волкова // Практическая онкология. 2007. - Т.8. - №1. - С. 26-28.

91. Маеда, X. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке / X. Маеда, Т. Акаике // Биохимия. 1998. - Т.63. - №7. -С. 1007-1009.

92. Маянский, Д.Н. Активация макрофагов / Д.Н: Маянский, Д:Д. Цырендоржиев // Успехи современной биологии. 1990. - Т.109. -Вып.З. - С. 352-369.

93. Васильев, Ю.М. Опухолевые клетки и их микроокружение / Ю.М. Васильев // Вопросы онкологии. 1984. - №2. - С. 96-103.

94. Копнин, Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов: канцерогенеза / Б.П. Копнин // Биохимия. 2000. - Т.65(1). - С. 5-33.

95. Коэн, X. Дж. Биология старения и её отношение к раку/ X. Дж. Коэн // Клиническая геронтология. 1996. - №4. - С. 3.

96. Механизмы развития болезней и синдромов: В 3 т. / Под ред. А.Ш. Зайчика, Л.П. Чурилова. СПб.: ЭЛБИ; 2002. - Т.З. - 704 с.

97. Мендельсон Д. Основы неоплазии // Внутренние болезни. В 10 книгах. Книга 2. Пер. с англ. / Под ред. Е. Браунвальда, К.Дж. Иссельбахера, Р.Г. Петерсдорфа и др. М.: Медицина, 1993. - С. 458-481.

98. Михнин, А.Е. Рак щитовидной железы: диагностика, классификация, стадирование / А.Е Михнин // Практическая онкология. 2007. - Т.8. - №1. -С. 17-25.

99. Молекулярно-генетические аспекты новообразований щитовидной железы / И.И. Дедов, Е.А. Трошина, Н.В. Мазурина и др. // Проблемы эндокринологии. 2000. - Т.46. - №2. - С. 22-30.

100. Морфологический анализ генетически поврежденных тироцитов при узловой патологии щитовидной железы / A.B. Павлов, Ю.К. Александров, И.Е. Беляков и др. // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. -2007. Т. 166. -№2.-С. 58-61.

101. Москалев, Ю.И. Отдаленные последствия воздействия ионизирующих излучений / Ю.И. Москалев. М.: Медицина, 1991. - 464 с.

102. Некоторые аспекты лечения рака щитовидной железы / P.A. Агаев, И.Х. Исаев, А.Р. Агаева, А.З. Махмудова // Онкология XXI век: Материалы IV (XIII) Международной научной конференции. - Пермь, 2009. - С. 15-19.

103. Новожилова, E.H. Показания к повторным* операциям при* раке щитовидной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук / E.H. Новожилова. -М, 1998.-22 с.

104. Общая патология: Учебное пособие для студентов высших медицинских учебных заведений 0-28 / Под ред. Н.П. Чесноковой и др. М.: Издательский центр «Академия», 2006. - 336 с.

105. Овсянников, В. А. Энергетическая модель канцерогенеза: подтверждения / В.А. Овсянников // Вопросы онкологии. 2005. - №2. -С. 154-158.

106. Онкология: Клинические рекомендации / Под ред. В.И. Чиссова, C.JI. Дарьяловой. M.: ГЭОТАР - Медиа, 2008. - 720 с.

107. Основы общей патологии. Часть 2. Основы патохимии / Под ред. А.Ш. Зайчика, Л.П.Чурилова. СПб.: ЭЛБИ, 2000. - 384 с.

108. Особенности диагностической и лечебной тактики при семейном раке щитовидной железы / У.В. Румянцева, П.О. Румянцев, A.A. Ильин и др. // Проблемы эндокринологии. 2007. - Т.53. - №4. - С. 32-37.

109. Особенности тиреоидного статуса и их клиническое значение при первичном и рецидивирующем раке щитовидной железы / В.Б. Гамаюнова, Т.П. Евтушенко, Р.И. Вагнер и др. // Вопросы онкологии. 1998. - Т.44(3). -С. 337-341.

110. Паршин, B.C. Рак щитовидной железы. Ультразвуковая диагностика. Клинический атлас. По материалам Чернобыля / B.C. Паршин, А.Ф. Цыб, С. Ямасита. Обнинск, 2002. - 238 с.

111. Пачес, А.И. Опухоли головы и шеи, 3-е изд. / А.И. Пачес. 1997. -479 с.

112. Пачес, А.И. Рак щитовидной железы (2-е изд.) / А.И. Пачес, P.M. Пропп. М., 1995. - 372 с.1 »

113. Петрова, Г.В. Заболеваемость злокачественными новообразованиями щитовидной железы населения России / Г.В. Петрова // Гормонозависимые опухоли: Материалы Российского симпозиума. СПб., 2002. - С. 384-386.

114. Пинский, С.Б. Опухоли щитовидной железы / С.Б. Пинский,

115. B.В. Дворниченко, В.А. Белобородов. Иркутск, 1999. - 319 с.

116. Плешков, В.Г. Проблемы ранней диагностики и лечения рака щитовидной железы / В.Г. Плешков, C.B. Коренев, В.В. Тугай // Российский онкологический журнал. 2002. - №2. - С. 49-55.

117. Подвязников, С.О. Рак щитовидной железы. Современные подходы в лечении данной патологии / С.О. Подвязников // Современная онкология. -2004. Т.6. - №2. - С. 64-65.

118. Подвязников, С.О. Рак щитовидной железы (клиника, диагностика, лечение) / С.О. Подвязников // Современная онкология. 1999. - Т.1. - №2.1. C. 50-54.

119. Подвязников, С.О. Рак щитовидной железы / С.О. Подвязников // Российский медицинский журнал. 2000. - Т.6. - №10. - С. 658-664. '

120. Покровский, A.A. К вопросу о перекисной резистентности эритроцитов

121. A.A. Покровский, A.A. Абраров // Вопросы питания. 1964. - №6i - С. 44-49.

122. Напалков, А.П. Эволюция представлений о природе опухолевого роста / А.П. Напалков, Б.А. Забегеинский, В.Н. Анисимов // Вопросы онкологии. -1996,- №4. С.73-79.

123. Севастьянова, Н.В. Особенности иммунологических и вирусологических показателей у онкологических больных / Н.В. Севастьянова, Т.М. Исаева, JI.H. Уразова // Вопросы онкологии. 2001. -Т.47. - №4. - С. 446-448.

124. Слепцов, И.В. Узлы щитовидной железы. Современные принципы диагностики и лечения / И.В. Слепцов. СПб., 2009. - 96 с.

125. Радиобиология человека и животных: Учебное пособие / Под ред. С.П. Ярмоненко, A.A. Вайнсон. М.: Высшая школа, 2004. - 550 с.

126. Радионуклеидная терапия 1538М-оксабифором в паллиативном лечении больных раком щитовидной железы с метастазами в кости / В.В. Крылов, • Б.Я. Дроздовский, О.В. Тимохина и др. // Российский онкологический журнал. 2007. - №5. - С. 16-21.

127. Рак молочной железы: современные принципы диагностики и комплексной терапии / Под. ред. В.Ю. Барсукова, В.Н. Плохова, Н.П. Чесноковой и др. Саратов, 2008. - 309 с.

128. Рак щитовидной железы / В.Э. Ванушко, Н.С. Кузнецов, П.И. Гарбузов, В.В. Фадеев // Проблемы эндокринологии. 2005. - Т.51. - №4. - С. 43-53.

129. Селезнева, Т.Д. Иммунитет у больных с первично-множественными синхронными злокачественными новообразованиями молочной железы / Т.Д. Селезнева, Т.Н. Попова, И.Н. Павлова // Материалы X Всероссийского онкологического конгресса. -М., 2006. С. 178.

130. Ракитский, В.Н. Методические подходы к оценке показателей окислительного стресса при воздействии антропогенных факторов среды / В.Н. Ракитский, Т.В. Юдина // Гигиена и санитария. 2006. -№5. - С. 28-30.

131. Ровенский, Ю.А. Клеточные и молекулярные механизмы опухолевой инвазии / Ю.А. Ровенский // Биохимия. 1998. - Т.63. -Вып.9. - С. 1204.

132. Рожкова, Е.Б. Мутации гена RAS в папиллярном раке щитовидной железы / Е.Б. Рожкова, Е.А. Коган, М.А. Пальцев // Молекулярная медицина. 2007 - №1 - С. 37-41.

133. Романчишен, А.Ф. Клинико-патогенетические варианты новообразований щитовидной железы / А.Ф. Романчишен. СПб.: Наука, 1992.-258 с.

134. Романчишен, А.Ф. Рак щитовидной железы проблемы эпидемиологии, этиопатогенеза и лечения / А.Ф. Романчишен, В.А. Колосюк, Г.О. Богатурия. - СПб.: Welcome, 2003. - 256 с.

135. Романчишен, А.Ф. Рак щитовидной железы на фоне токсического зоба / А.Ф. Романчишен, Ф. Букайран // Онкологические аспекты узлового зоба: Материалы науч.-практ. конф. СПб., 1996. - С. 31-32.

136. Рубенчик, Б.Л. Питание, канцерогены и рак / В.Л. Рубенчик. Киев: Наукова думка, 1979. - 220 с.

137. Румянцев, П.О. Комплексная диагностика и лечение рака щитовидной железы на основе этиопатогенетических и прогностических факторов: Автореф. дис. . докт. мед. наук /П.О. Румянцев. Обнинск, 2009. - 37 с.

138. Румянцева, У.В. Клинико-генетические аспекты диагностики и лечения наследственных форм медуллярного рака щитовидной железы / У.В. Румянцева, П.О. Румянцев, A.A. Ильин // Проблемы эндокринологи. -2006. -Т.5.-№2.-С. 21-27.

139. Румянцева, У.В. Клинико-генетические аспекты спорадического немедуллярного рака щитовидной железы / У.В. Румянцева, П.О. Румянцев, A.A. Ильин // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2006. -Т.2. - №1. - С. 16-20.

140. Салямон, P.C. Рак и дисфункция клетки / P.C. Салямон. Л., 1974. -317 с.

141. Севастьянова, Н.В. Особенности иммунологических и вирусологических показателей у онкологических больных / Н.В. Севастьянова, Т.М. Исаева, Л.Н. Уразова // Вопросы онкологии. 2001. -Т.47. - №4. - С. 446-448.

142. Селезнева Т.Д. Факторы риска и диагностика первично-множественных синхронных злокачественных новообразований молочной железы: Дис. . канд. мед. наук / Т.Д. Селезнева. Саратов, 2007. - 176 с.

143. Семенова, А.И. Лекарственное лечение диссеминированного рака щитовидной железы / А.И. Семенова // Практическая онкология. 2007. -Т.8. - №1. - С. 46-51.

144. Сидоренко, С.И. До-, интра- и послеоперационная морфологическая диагностика рака и предраковых процессов щитовидной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 1998. - 23 с.

145. Симбирцев, A.C. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т.1. -№1.-С. 9-16.

146. Соловьев, Ю.Н. Опухолевый рост и иммунодефицитные состояния / Ю.Н. Соловьев, H.H. Покровская // Архив патологии. 1990. - Т.52. - Вып.6 -С. 25-28.

147. Состояние онкологической помощи населению России в 2002 году / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского. М., 2003. - 176 с.

148. Современная тактика лечения больных злокачественными новообразованиями с метастазами в кости: Пособие для врачей / Под. ред. В.М. Моисеенко, H.H. Блинова. СПб., 1996. - 9 с.

149. Сперанская, A.A. Компьютерно-томографическая диагностика новообразований глотки, челюстно-лицевой области и гортани. Второе издание / A.A. Сперанская, В.М Черемисин. СПб.: Элби, 2006. - 118с.

150. Спорные вопросы лечения дифференцированного рака щитовидной железы / Г.А. Мельниченко, Е.А. Трошина, В.Э. Ванушко и др. // Проблемы эндокринологии. 2008. - №2. - С. 14-21.

151. Стрижовский, А.Д. Естественная ультрафиолетовая радиация как фактор риска для человека / А.Д. Стрижовский // Радиоэкология. 1996. -Т. 36. - №2. - С. 299-309.

152. Суплонов, С.Н. Колориметрический метод определения малонового диальдегида в цельной крови / С.Н. Суплонов, Э.Н. Баркова // Лабораторное дело. 1985. - №8. - С. 459-463.

153. Телетаева, Г.М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет / Г.М. Телетаева // Практическая онкология. 2007. - Т.8. - №4. - С. 211-218.

154. Теломераза как потенциальный опухолевый маркер в дифференциальной диагностике новообразований щитовидной железы и надпочечников / С.С. Харнас, А.И. Глухов, Л.И. Ипполитов и др. // Анналы хирургии. 2007. - №6. - С. 22-25.

155. Темин, Г. РНК направляет синтез ДНК / Г. Темин // Природа. 1972. -№9. - С .27.

156. Темников, P.A. Значение недостаточности иммунологических механизмов защиты в развитии послеоперационных осложнений у больных раком прямой кишки и возможности ее коррекции: Автореф. дис. .; канд. мед. наук / P.A. Темников. Саратов, 2000. - 24 с.

157. Толпинский, А.П. Диагностика рака щитовидной железы на догоспитальном этапе / А.П. Толпинский, Т.А. Ангас // Амбулаторная хирургия щитовидной железы: Материалы, межрегион, конф. СПб., 1999. -С. 77-78.

158. Толпинский, А.П. Рак щитовидной железы: Учебное пособие для студентов мед. вузов. и врачей-интернов / Под ред. А.П. Толпинского. -Петрозаводск, 2000. 17 с.

159. Тотолян, A.A. Клетки иммунной системы / A.A. Тотолян, И.С. Фрейдлин. СПб.: Наука, 2000. - 231с.

160. Трапезников, H.H. Прогрессия опухолей: этиологические, морфологические и молекулярно-биологические аспекты / H.H. Трапезников, B.C. Аксель // Архив патологии. 1992. - Вып.7. - С. 5-14.

161. Трапезников, H.H. Стадийность канцерогенеза и механизмы действия химических канцерогенов / H.H. Трапезников, В.А. Аксель // Онкология. -1986.-Т.15.-С. 6-75.

162. Трофимова, Е.Ю. Диагностическая пункция под контролем ультразвукового исследования / Е.Ю. Трофимова // Визуализация в клинике. 1998.-№13.-С. 46-49.

163. Черешнев, В.А. Физиология иммунной системы и экология /

164. B.А. Черешнев, H.H. Кеворков, Б.А. Бахметьев // Иммунология. 2001.- №3.1. C. 12-16.

165. Турусов, B.C. Стадийность канцерогенеза и механизмы действия химических канцерогенов / B.C. Турусов, В.А. Кобляков // Итоги науки и техники ВИНИТИ. Онкология. - 1986. - Т. 15. - С. 6-75.

166. Ультразвуковой скрининг в ранней диагностике рака щитовидной железы / B.C. Паршин, А.Ф. Цыб, Н.П. Нархова и др. // Российский онкологический журнал. - 2006. - №2. - С. 44-47.

167. Ульянова, А.Е. Возможности комплексного УЗИ в дифференциальной диагностике и ведении больных с узловыми образованиями щитовидной железы / А.Е. Ульянова, JI.JI. Ярченкова // Проблемы эндокринологии. -2009. -Т.55.-№4. -С. 49-54.

168. Ульянова, А.Е. Изменение региональной гемодинамики при узловом зобе / А.Е. Ульянова, JI.J1. Ярченкова // Проблемы эндокринологии. 2009. -Т.55. - №1. - С. 11-14.

169. Ульянова, А.Е. Клинико-функциональная характеристика нарушений региональной гемодинамики и их ранняя диагностика при узловых образованиях щитовидной железы у женщин: Автореф. дис. . канд. мед. наук / А.Е. Ульянова. Иваново, 2009. - 22 с.

170. Ульянченко, В.М. «Младший» брат в семействе онкоцитарный рак щитовидной железы / В.М. Ульянченко, В.В. Антоненко, А.П. Лищенко // Новая медицина тысячелетия. - 2008. - №2. - С. 12-17.

171. Уровень стабильного интратиреоидного йода при различных новообразованиях щитовидной железы / И.О. Томашевский, Е.А. Трошина, Е.А. Герасимов и др. // Проблемы эндокринологии. 1996. - №3. - С.6 -8.

172. Фещенко, Н.С. Определение экспрессии галектина-3 для улучшения диагностики и совершенствования тактики хирургического лечения высокодифференцированного рака щитовидной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.С. Фещенко. СПб., 2010 - 16 с.

173. Фильченков, A.A. Цитокины суперсемейства ЭФР и онкогенов / A.A. Фильченков // Экспериментальная онкология. 1998. - Т.20. - С. 83-108.

174. Формирование тиреоцитов с микроядрами при раке щитовидной железы / A.B. Павлов, Ю.К. Александров, И.Е. Беляков, Т.В. Кораблева // Анналы хирургии. 2007. - №3. - С. 38-42.

175. Фрейдлин, И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 2001. - №5. - С. 4-7.

176. Хаитов, P.M. Оценка иммунного статуса в норме и патологии / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2001. - №4. - С. 4-6.

177. Хансон, К.П. Молекулярный патогенез билатерального рака молочной железы / К.П. Хансон, E.H. Имянитов // Вопросы онкологии. 2002. - Т.48. -№4-5. -С. 513-523.

178. Хмара, И.М. Критерии подбора дозы тироксина для супрессивной терапии у больных раком щитовидной железы / И.М. Хмара, Ю.Е. Демидчик, М.Н. Шапетько //Вопросы онкологии. 2004. - Т.50. - №5. - С. 580-584.

179. Худолей, В.В. Канцерогенез / В.В. Худолей. М.: Научный журнал, 2000.- 420 с.

180. Цыб, А.Ф. Радиация и патология / А.Ф. Цыб.м- М: Тровант, 2003. -310 с.

181. Чеснокова, Н.П. Активация свободнорадикального окисления -эфферентное звено типовых патологических процессов / Под ред. Н.П. Чесноковой, М.Ю. Ледванова. Саратов: Изд-во СГМУ, 2006. - 177с.

182. Чеснокова, Н.П. Молекулярно-клеточный механизм инактивации свободных радикалов в биологических системах / Н.П. Чеснокова, Е.В. Понукалина, М.Н. Бизенкова // Успехи современного естествознания. -2006. №7. - С. 29-36.

183. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2000 году / В.И. Чиссов, В.В. Старинский. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2002. - 264 с.

184. Сочетание рака щитовидной железы с другими опухолями /

185. A.Ф. Романчишен, А.С. Кузьмичев, В. А. Колосюк, О .Я. Морвинова // Актуал. вопр. онкол.: Матер. Междунар. симп. СПб., 1996. - С. 86-87.

186. Шойхет, Я.Н. Диагностика микрокарцином щитовидной железы / Я.Н. Шойхет, Е.А. Баженова, А.А. Баженов // Проблемы клинической медицины. 2005. - №2. - С. 126-132.

187. Шок как проявление реакции дезадаптации при стрессе / Под ред. П.В. Глыбочко, А.А. Свистунова, Н.П. Чесноковой, М.Ю. Ледванова. М.: Академия естествознания, 2009. - 528 с.

188. Юшков, П.В. Галектин-3 в дифференциальной диагностике и прогнозировании фолликулярных опухолей щитовидной железы / П.В. Юшков, С. Антонова, А. Бартолаззи // Архив патологии. 2004. - Т.64. -№6. - С. 39 - 42.

189. Яйцев, С.В. Распространенность рака щитовидной железы / С.В. Яйцев,

190. B.А. Привалов // Проблемы эндокринологии. 2002. - Т.48. - №4. - С. 13-16.

191. Ярилин, А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии / А.А. Ярилин // Иммунология. 1997. - №5. - С. 7-14.

192. Analysis of RET protooncogene point mutations distinguishes heritable from nonheritable medullary thyroid carcinomas / P. Komminoth, E. K. Kunz, Matias Guiu X. et al И Cancer. 1995. - Vol.76. - № 3. - P. 479-489.

193. Abbas, A. Functional diversity of helper T-lymphocytes / A. Abbas, K. Murphy, A. Sher//Nature. 1996. - Vol.383. - P. 787-793.

194. Adimoolam, S. P53 and regulation of DNA damage recognition during nucleotide excision repair / S. Adimoolam, J.M. Ford // DNA Repair. 2003. -Vol.2 - №9. - P. 947-954.

195. Aggarwal, B. Cytokines: from clone to clinic / B. Aggarwal, E. Pocsik // Arch. Biochem. Biophys. 1992. - Vol.292. - P. 335-345.

196. Ames, B.N. The causes and prevention of cancer /B.N. Ames, L.S. Gold, W.C. Willett // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1995. Vol. - 92. - P. 5258-5265.

197. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors / E. Carswell, L. Old, R. Kassel et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1975. -Vol.72.-P. 3666-3670.

198. Anticancer agents sensitize tumor cells to TNF-related apoptosis inducing ligand-mediated Caspase-8 activation and apoptosis / S. Lakour, A. Hammann, A. Wotava et al. // Cancer Res. 2001. - Vol.61. - P. 1645-1651.

199. Application of staging systems for differentiated thyroid carcinoma in an endemic goiter region with iodine substitution / C. Passler, G. Prager, C. Scheuba et al. // Ann. Surg. 2003. - Vol.237. - P. 227-34.

200. Association between TP53 and p21 genetic polymorphisms and acute side effects of radiotherapy in breast cancer patients / X.-L. Tan, O. Popanda,

201. S.B. Ambrosone et al. // Breast Cancer Res. Treat. 2006. - Vol.97. - №3. - P. 255262.

202. Bartsch, H. Поиск агентов, повреждающих ДНК и опасных для человека: некоторые итоги исследований по этиологии рака / Н. Bartsch // Вопросы онкологии. 2004. - Т.50. - №3. - С. 261-265.

203. Bell, В. Familial adenomatous polyposis (Gardner's Syndrome) and thyroid carcinoma. A case report and review of the literature / B. Bell, E.L. Mazzaferri // Dig. Dis. Sci. 1993. - Vol.38. - №1. - P. 185-190.

204. Bignell, G.R. Familial nontoxic multinodular thyroid goiter locus maps to chromosome 14q but does not account for familial nonmedullary thyroid cancer/ G.R. Bignell., F. Canzian, M. Shayegh // Am. J. Hum. Genet. 1997 - Vol. 61 -P. 1123 - 1130.

205. Biondi, B, Cooper D.S. The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction / B. Biondi, D.S. Cooper // Endocr. Rev. 2008. - Vol.29. - P. 76-131.

206. Bishop, J.M. Molecular themes in oncogenesis / J.M. Biondi // Cell. -1991.-Vol.64.-P. 235-248.

207. BRAF and RAS mutations in human lung cancer and melanoma / M.S. Brose, P. Volpe, M. Feldman et al. // Cancer Res. 2002. - Vol.62. - №23. -P. 6997-7000.

208. Braf mutation in papillary thyroid carcinoma / Y. Coben, M. Xing, E. Mambo et al. // J. Natl. Cancer Inst. 2003. - Vol.95. - P. 625-627.

209. Budillon, A. Molecular genetics of cancer: oncogenes and tumor suppressor genes/A. Budillon//Cancer. 1995.-№10.-P. 1869-1873.

210. Charafe-Jauffret, E. Immunophenotypic analysis of inflammatory breast cancers: identification of an inflammatory signature / E. Charafe-Jauffret, C. Tarpin, V.J. Bardou // J. Pathol. 2004. - Vol.202. - №3. - P. 265-273.

211. Chromosome rearrangements involving the genes TPR and NTRK1 produce structurally different thyroid-specific TRK oncogenes / A. Greco, C. Miranda, S. Pagliardini et al. // Genes Chrom. Cancer. 1997. - Vol.19. - №2. - P. 112-123.

212. Chung, F.-L. Lipid peroxidation as a potential endogenous source for the formation of exocylic DNA adducts / F.-L. Chung // Carcinogenesis. 1996. -Vol.17. - P. 2105-2111.

213. Clinical application of Tc99m tetrofosmin scintigraphy in patients with cold thyroid nodules. Comparison with color Doppler sonography / S. Erdem,

214. C. Bashekim, E. Kizilkaya et al. // Clin. Nucl. Med. 1997. - Vol.22. - №2. - P. 7679.

215. Coben, R. Medullary thyroid carcinoma and hormones / R. Coben, V. Quidville, H. Biban // Ann. Med. Interne. 2003. - Vol.154. - P. 109-116.

216. Conen, S. Measurement of Catalase Activity in tissue extracts / S. Conen,

217. D.Dembuc, S. Markec // Anal. Biochemic. 1970. - Vol.34. - P. 30-38.

218. Cytogenetic and molecular genetic studies of follicular and papillary thyroid cancers / M.A. Herrmann, I.D. Hay, D.H. Bartelt Jr. et al. // J. Clin. Invest. -1991.-Vol.88.-№5.-P. 1596-1604.

219. Cytogenetics and molecular genetics of carcinomas arising from thyroid epithelial follicular cells / M.A. Pierotti, I. Bongarzone, M.G. Borrello et al. // Genes Chromosomes Cancer. 1996. - Vol.16. - P. 1-14.

220. DeLellis, R.A. Pathology and genetics of thyroid carcinoma / R.A. DeLellis // J. Surg. Oncol. 2006. - Vol.94. - №8. - P. 662-669.

221. Derwahl, M. Molecular aspects of pathogenesis nodular goiters, thyroid nodules and adenomas / M. Derwahl // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes: 1996. -Vol.104.-№.4-P. 32-35.

222. Detection of RET oncogene activation in human papillary thyroid carcinomas by in situ hybridization / N. Fabien, C. Paulin, M. Santoro // J. Cancer.- 1992. Vol.66. - №6. - P. 1094-1098.

223. Differentiated thyroid cancer cell invasion is regulated through epidermal growth factor receptor activation of matrix metalloproteinase / M.W. Yeh, J.P. Rougier, J.W. Park et al. // Endocr. Relat. Cancer. 2006. - Vol.13. - №4. -P. 1173-1183.

224. Dinarello, C. The biological properties of interleukin-1 / C. Dinarello // Eur. Cytokine Netw. 1994. - Vol.5. - P. 517-526.

225. Dvorak, H.F. Vascular permeability factor /vascular endothelial growth factor: a critical, cytokine in tumor angiogenesis and potential target for diagnosis and therapy / H.F. Dvorak // J. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 20. - P. 4368-4380.

226. Eccles, N. Mitogenic stimulation of normal and oncogene-transformed human thyroid epithelial cells by hepatocyte growth factor / N. Eccles, M. Ivan,

227. D. Wynford-Thomas // Mol. Cell. Endocrinol. 1996. - Vol.117. - №2 - P. 247251.

228. ECM1 and TMPRSS4 Are Diagnostic Markers of Malignant Thyroid Neoplasms and Improve the Accuracy of Fine Needle Aspiration Biopsy /

229. E. Kebebew, M. Peng, E. Reiff et al. // Ann. Surg. 2005. - Vol.242. - №3. -P. 353-363.

230. Elimination of iodine deficiency disorder in Central and Eastern Europe, the Commonwealth of Independent States and the Baltic States / R. Vigneri, V. Pellizio, S. Squatrito et aL // WHO/EURO/NUT/ 1997. - Vol. 98. - P: 61-72.

231. Epithelial carcinogenesis: dynamic interplay between neoplastic cells and their microenvironment / L.C.L. Van Kempen, J.-S. Rhee, K. Dehne et al. // Differentiation. 2002. - Vol.70. - №9-10. - P. 610-623.

232. Estrogen receptors (alpha et beta) and 17beta-hydroxysteroid degidrogenase type and 2 in thyroid disorders: possible in situ estrogen syntesis and actions / W. Kawabata, T. Suzuki, T. Moriya et al. // Mod. Pathol. 2003. - Vol.16. - №5. -p. 437-444.

233. Estrogen promotes growth of human thyroid tumor cells by different molecular mechanisms / D. Manole, B. Scbildknebt, B. Gosnell et al. // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2001. - Vol.86. - P. 1072-1077.

234. Expression of epidermal growth factor, transforming growth factor-a and epidermal growth factor receptor in thyroid tumors / V. Gorgolius, D. Aninos, C. Priftis et al. // In Vivo. 1992. -Vol.6. - P. 291-296.

235. Expression of fibroblast growth factor-2 and fibroblast growth factor receptor-1 in thyroid diseases: difference between neoplasms and hyperplastic lesions / K. Shingu, M. Fujimori, K. Ito et al. // Endocr. J. 1998. -Vol.45. - №1. -P. 35-43.

236. Expression of the RET/PTC 1 oncogene impairs the activity of TTF-1 and Pax-8 thyroid transcription factors/ G. De Vita, M. Zannini, A.M. Cirafici et al. // Cell Growth Differ. 1998. - Vol.9. - P. 97-103.

237. Expression of TNF-superfamily members BAFF and APRIL in breast cancer: immunohistochemical study in 52 invasive ductal breast carcinomas / V. Pelekanov, M. Kampa, M. Kafousi et al. // BMC Cancer. 2008. Vol.8. -P. 76.

238. Ezzat, S. Thyroid incidentalomas. Prevalence by palpation and ultrasonography / S. Ezzat, D.A. Sarti, D.R. Cain // Arch. Intern. Med. 1994. -Vol.154. - №16. - P. 1838-1840.

239. Farid, N.R. Molecular basis of thyroid cancer / N.R. Farid, Y. Shi, M. Zou // Endocr. Rev. 1994. - Vol.15. - №2. - P. 202-232.

240. Field, J.K. The role of ras and myc oncogenes in human solid tumors and their relevance in diagnosis and prognosis / J.K. Field, D.A. Spandidos // Anticancer Res. 1990. - Vol.10. - P. 1-22.

241. Follicular carcinoma. In: WHO classification of tumors: pathology and genetics: tumors of endocrine organs / M. Sobrinho Simoes, S.L. Asa, T.G. Kroll et al. // France IARC Press. 2004. - P. 67-76.

242. Hollstein, A. P53 mutation in human cancer / A. Hollstein // Science. 1991. -Vol.253.-P. 49-53.

243. Fraker, D.L. Thyroid tumors. In: V.T. De Vita, S.A. Rosenberg, S. Hellman (eds.) Cancer: Principles and practice of oncology. 5 th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams and Wilkins / D.L. Fraker, M. Skarulis, V. Li Volsi. 1997. -P. 1629-1652.

244. Franzke, A. The role of G-CSF in adaptive immunity / A. Franzke // Cytokines Growth Factors Rev. 2006. - Vol.17. - P. 235-244.

245. Frequent activation of ret protooncogene by fusion with a new activating gene in papillary thyroid carcinomas / I. Bongarzone, M.G. Butti, S. Coronelli et al. // Cancer res .- 1994.- Vol. 54.- P. 2979-2985.

246. Fridman, W. Fc receptors and immunoglobulin binding factors / W. Fridman //FASEB. J. 1991. - Vol.5. - P. 2684-2689.

247. Fried, R. Enzymatic and new enzymatic assay of Superoxide Dismutase / R. Fried // Biochemic. - 1975. - Vol. 57. - P. 675-680.

248. Gene p53 mutations are resticted to poorly differentiated and undifferentiated carcinomas of the thyroid gland / R. Donghi, A. Longoni, S. Pilotti et al. // J. Clin. Invest. 1993. - Vol.91. - №4. - P. 1753-1760.

249. Gradual loss of T-helper 1 population in spleen of mice during progressive tumor growth / P. Ghosh, K. Komschlies, M. Cippitelli, D. Longo et al. // J. Nat. Cane. Inst. 1995. - Vol.8. - P. 478-483.

250. Granulocyte-colony stimulating factor mobilizes T helper 2-inducing dendritic cells / M. Arpinati, C.L. Green, S. Heimfeld et al. // Blood. 2000. -Vol. 95. - P. 2484-2490.

251. Giammanco, M. Lymphadenectomy well in differentiate thyroid carcinoma / M. Giammanco, G. Cimino // Minerva Chir. 2001. - Vol.56. -P. 77-84.

252. Gupta V. Physiopathologic atlas of thyroid scintigraphy / V. Gupta // Kathmandu Univ .Med. J. 2007. - Vol.5. - №4. - P. 583-590.

253. Halliwell, B. Oxidative stress and cancer: have we moved forward? / B. Halliwell //Biochem. J. 2007. - №401. - P. 1-11.

254. Harris, S.S. Clinical implications of the p53 tumor-supressor gene / S.S. Harris, M. Hollstein // N. Engl. J. Med. 1993. - Vol.329. - P. 1318.

255. Hay, I D. Papillary thyroid carcinoma / I.D. Hay // Endocrinol. Metab. Clin. Nor Am. 1990. - Vol. 9. - P. 545-76.

256. Head and neck cancer triggers the internalization of TLR3 in natural killer cells / L. Xie, R. Pries, R. Kesselring et al. // Int. J. Mol. Med. 2007.- Vol.20. -№4. - P. 493-499.

257. Hegedus, L. Clinical practice. The thyroid nodule / L. Hegedus'// N. Engl. J. Med. 2004. - Vol.351. - P. 1764-1771.

258. High.prevalence of mutations of the p53 gene in poorly differentiated human thyroid carcinomas / J.A. Fagin, K. Matsuo, A. Karmakar // J. Clin. Invest. -Vol.91. 1993. - P. 179-184.

259. High rates of ras codon 61 mutation in thyroid tumors in an iodide deficient area / Y. Shi:, M. Zou,.H; Schmidt et al. // Cancer Res. 1991. - Vol.5:1V- №10. -P. 2690-2693.

260. Holm, H.H. Interventional ultrasound / H.H. Holm, B. Skjoldbye // Ultrasound Med. and Biol. 1996. - Vol.22. - №7. - P. 773-789.

261. Roux-Dosseto, M. c-Myc gene amplification in selected node-negative breast cancer patients correlates with high rate of early relapse / M. Roux-Dosseto, S. Romain, N. Dassault//Eur. J. Cancer. 1992. - Vol.28A. - P.1600-1604.

262. Human telomerase reverse transcriptase (hTERT) gene expression in FNA samples from thyroid neoplasms / M.A. Zeiger, R.C. Smallridge, D.P.Clark et al. // Surgery. 1999. - Vol.126. - №6. - P. 1195-1198.

263. Human monocytes express functional receptors for G-CSF that mediate supression of monokines and interferon-gamma / E. Boneberg, L. Hareng, F. Gantner et al. // Blood. 2000. - Vol.95. - P. 270-276.

264. IL-12 inhibits IL-4 synthesis in keyhole limpet hemocyanin-primed CD4+ T-cells through an effect on antigen-presenting cells / R. DeKruyff, Y. Fang, S. Wolf, D. Umetsu // J.Immunol. 1995. - Vol.154. - P. 2578-2587.

265. Solomon, E. Chromosome aberration and cancer / E. Solomon, J. Borrow, A.D. Joddord//Science. 1991. - Vol.254. - P. 1153-1160.

266. IL-18 regulates IL-1 beta-dependent hepatic melanoma metastasis via vascular cell adhesion molecule-1 / F. Vidal-Vanaclocha, G.Fantuzzi, L. Mendoza et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - Vol.97. - P. 734-739.

267. IL-6 is an anti-inflammatory cytokine required for controlling local or systemic acute inflammatory responses / Z. Xing, J. Gaudie, G. Cox et al. // J. Clin. Invest. 1998. - Vol.101. - P. 311-320.

268. IL-6 is required for the development of Th-1 cell-mediated murine colitis / M. Yamamoto, K. Yoshizaki, T. Kishimoto, H. Ito // J. Immunol. 2000. -Vol.164.-P. 4878-4882.

269. Induction by IL-5 of human killer cell activity against cancer cellines and its regulatory mechanisms / K. Tajima, M. Yamakawa, Y. Gnaba et al. // Human Pathol. 1998. - Vol.29. - №9. - P. 1024-1028.

270. Induction of thyroid papillary carcinoma cell proliferation by estrogen is associated with an altered expression of Bcl-xL / M.L. Lee, G.G. Chen, A.G. Vlantis et al. // Cancer J. 2005. - Vol.11. - №2. - P. 113-12.

271. Initial results from» a prospective cohort study of 5583 cases of thyroid carcinoma treated in the United States during 1996 / S.A. Hundahl, B. Cady, M.P. Cunningham et al. // Cancer. 2000. - Vol.89. - P. 202-217.

272. Insulin-like growth factor binding protein production in human follicular carcinoma cells / L.K. Bachrach, K. Nanto-Salonen, P. Tapanainen et al. // Growth Regul. 1995. - Vol. 5. - P. 109-118.

273. Intratumoral cytokines/chemokines/ growth factors and tumor infiltrating dendritic cells: friends or enemies? / M.R. Shurin, G.V. Shurin, A. Lokshin et al. //

274. Cancer Metastasis Rev. 2006. - Vol.25. - №3. - P. 333-356.

275. Kahn, N.F. Follicular carcinoma of the thyroid: an evaluation of the histologic criteria used for diagnosis / N.F. Kahn, K.H. Perzin // Pathol. Annu. -1983. Vol.18. -Pt.l. - P. 221-253.

276. Kossenco, M. Analisis of irradiation induced malignant neoplasms in population exposed in the Southern Urals / M. Kossenco, M. Dedteva // 25th Anmu. Meet. Eur. Soc. Radiat. Biol. Stockholm. - 1993. - P. 147.

277. Lemoine, N.R. Activated ras oncogenes in human thyroid cancers / N.R. Lemoine, E.S. Mayall, F.S. Wyllie // Cancer Res. 1988. - Vol.48. - №16. -p. 4459-4463.

278. Leuthauser, S.W. C.Thyroid hormone affects the expression of neoplastic transformation induced by DNA-transfection/ S.W.C. Leuthauser, D.L. Guernsey // Cancer Lett. 1987. - Vol.35. - P. 321-326.

279. Lewinski, A. Thyroid carcinoma: diagnostic and therapeutic approach; genetic background (review) / A. Lewinski // Endocr. Regul. 2000. - Vol.34. -P. 99-113.

280. Low prevalence of BRAF mutations in radiation-induced thyroid tumors in contrast to contrast to sporadic papillary carcinomas / M.N1. Nikiforova, R. Ciampi, G. Salvatore et al. // Cancer Lett. 2004. - Vol.209. - P. 1-6.

281. Low/absent expression of MET/HGF receptor identifies papillary thyroid carcinomas with high risk of distant metastases / A. Belfiore, P. Gangemi,

282. A. Constantine et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol.82 - №7.j1. P. 2322-2328.

283. Lu, C. Interleukin-6 in progression of human solid tumors: transitional changes in the regulation of cell growth, apoptosis and angiogenesis / C. Lu, J.W.Rak, R.S.Kerbel//Cancer J. 1997. - Vol.10. - P. 256-261.

284. Machens, A. The prognostic value o primary tumor size in papillary and follicular thyroid carcinoma / A. Machens, H.J. Holzhausen, H. Dralle // Cancer. -2005. Vol.103. - P. 2269-2273.

285. Mallory, S.B. Cowden syndrome (Multiple Hamartoma Syndrome) / S.B. Mallory // Dermatol. Clinics. 1995. - Vol.13. - №1. - P. 27-31.

286. Management of cervical lymph nodes in patients with head and neck cancer / G.B. Snow, P. Patel, C.R. Leemans, R. Tiwari // Eur. Arch. Otorhinolaryngology. 1992. - Vol.249. - №4. - P. 187-194.

287. Martins, L. Galectin-3 messenger ribonucleic acid and protein are expressed in benign thyroid tumors / L. Martins, S.E. Matsuo, K.N. Ebina et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol.87. - №10. - P. 4806-4810.

288. Mase, T. HBME-1 Immunostaining in thyroid tumors especially in follicular neoplasm / T. Mase, H. Funahashi, T. Koshikawa et al. // Endocr. J. 2003. -Vol.50. - №2. - P. 173-177.

289. Mazzaferri, E.L. An Overview of the Management of Papillary and Follicular Thyroid Carcinoma / E.L. Mazzaferri // Thyroid. 1999. - Vol.9. -P. 421-427.

290. McMahon, G. VEGF receptor signaling in tumor angiogenesis / G. McMahon // Oncologists. 2000. - Vol.5. - P. 3-10.

291. Messina, G. Ecotomografia e Color-Doppler nella diagnosi di carcinoma tiroideo / G. Messina, N. Viceconti, B. Trinti // Ann. Ital. Med. Int. 1996. -Vol.11.- №4. -P. 263-267.

292. Mitogenic, dedifferentiating, and scattering effects of hepatocyte growth factor on dog thyroid cells / S. Dremier, M. Taton, K. Coulonval et al. // Endocrinology. -1994. Vol.135. - №1. - P. 135-140.

293. Molecular markers for discrimination of benign and malignant follicular thyroid tumors / M. Fryknas, U. Wickenberg-Bolin, H. Goransson et al. // Tumour Biol. 2006. - Vol.27. - №4. - P. 211-220.

294. Multiple primary breast and thyroid cancers: role of age at diagnosis and cancers treatments (United States) / C.I. Li, M.A. Rossing, L.F. Voigt, J.R. Dailing // Cancer Causes Control. 2002. - Vol.11. - №2. - P. 113-121.

295. Nagataki, S. Epidemiology and prevention of thyroid cancer / S. Nagataki, E. Nystrom // Thyroid. 2002. - Vol.2. - №10 - P. 889-896.

296. Nuclear p53 immunoreactivity in papillary thyroid cancers is associated with two established indicators of poor prognosis / G. Gerasimov, M. Bronstein, K. Troshinaet al. //Exp. Мої. Pathol. 1995. - Vol.62. - P. 52-62.

297. Obesity and cancer risk among white and black United States veterans / C. Samanic, G. Gridley, W.H. Cbow et al. // Cancer Causes Control. 2004. -Vol.15.-№1.-P. 35.-43.

298. Okour, K.I. Заболевания щитовидной железы сравнение ультразвукового и других методов исследования / K.I. Okour // Sonoace International. - 1999. - №5. - С. 51-59.

299. Oleksowitcz, L.A. Review of the New Cytokines: IL-4, IL-6, IL-11, IL-12 / L. Oleksowitcz, J.P. Dutcher// Am. J. Ther. 1994. - Vol.1. - №20. - P. 107-115.

300. Oppenheim, J. The role of cytokines in cancer / J. Oppenheim, H. Fujiwara // Cytokine Growth Factor Rev. 1996. - Vol.7. - P. 279-288.

301. Overexpression of p53 as a possible prognostic factor in human thyroid carcinoma / Y. Dobashi, A. Sakamoto, H. Sugimura et al. // Am. J. Surg. Pathol. 1993. Vol.17. - №4. - P. 375-381.

302. Overexpression' of the с Met/HGF receptor gene in human thyroid carcinomas / M.F. Di Renzo, M. Olivero, S. Ferro et al. // Oncogene. 1992. -Vol.7.-№12.-P. 2549-2553.

303. Pachucki, J. Evaluation and treatment of persistent thyroglobulinemia in patients with well-differentianed thyroid cancer / J. Pachucki, L.A. Burmeister // Eur. J. Endocrinol. 1997. - Vol.137. - P. 254-261.

304. Pattern of ras and gsp oncogene mutations in radiations-associated human thyroid tumors / C. Challeton, A. Bounacer, J.A. Du Villard et al. // Oncogenes. -1995. -№1. P. 601-603.

305. PET in thyroid cancers / J.N. Talbot, F. Montravers, N. Younsi et al. // Presse Med. 2006. - Vol.35. - №9. - P. 1377-1385.

306. Pharmacologic doses of G-CSF affect cytokine production by lymphocytes in vivo and in vitro / E. Sloand, S. Kim, J. Maciejewsky et al. // Blood. 2000. -Vol.95. - P. 2269-2274.

307. Potential for estrogen synthesis and action human normal and neoplastic thyrod tissues / L.D. Valle, A. Ramina, S. Vianello et. // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1998. - Vol.83. - P. 3702-3709.

308. Prognostic factors in differentiated thyroid carcinomas and their implications for current staging classifications / A. Jukkola, R. Bloigu, T. Ebeling et al. // Endocr. Relat. Cancer. 2004. - Vol.11. - P. 571-578.

309. Prognostic importance of vascular invasion in papillary thyroid carcinoma / R.E. Gardner, R.M. Tuttle, K.D. Burman et al. // Arch. Otolaryng. Head and Neck Surgery. 2000. - Vol. 126. - P. 309-312.

310. Prognostic scoring systems in patients with follicular thyroid cancer: a comparison of different staging systems in predicting the patient outcome / A. D'Avanzo, P. Ituarte, P. Treseler et al. // Thyroid. 2004. - Vol.14. - P. 44534588.

311. Radiation-associated and spontaneous human thyroid carcinomas show a different pattern of ras oncogene mutation / P.A. Wright, E.D. Williams, N.R. Lemoine, D. Wynford-Thomas // Oncogene. 1991. - Vol.6. - P. 471-473.

312. Randolph, G.W. Papillary carcinoma of the thyroid: Extent of thyroidectomy / G.W. Randolph // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2001. - Vol.127. -P. 462-463.

313. Ras-oncogene mutations in benign and malignant thyroid neoplasms / H. Karga, J.K. Lee, A.L. Vickery // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. - Vol.73. -P. 832-836.

314. Recurrent differentiated Thyroid Carcinoma Biological Implications of Age Method of Detection and Site and Extene of Recurrence I A. Stojadinivic, M. Shoup, A. Nissan et al. 11 Ann. of Surg. Oncol. 2002. - Vol.8. - P. 789-798.

315. Riesco-Eizaguirre, G. A perspective view of sodium iodide symporter research and its clinical implications / G. Riesco-Eizaguirre, P. Santisteban // Eur. J. Endocrinol. 2006. - Vol.155. - №4. - P. 495-512.

316. Role of 18-FDG PET/CT imaging in thyroid cancer / C. Nanni, D. Rubello, S. Fanti et al. // Biomed. Pharmacother. 2006. - Vol.60. - №8. - P. 409-413.

317. Role of basic fibroblast growth factor in the pathogenesis of nodular goiter / R. Gartner, M. Veitenhansl, J. Aktas et al. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. -1996. - Vol.104. - №4. - P. 36-38.

318. Said, S. Oncogenes and anti-oncogenes in human epithelial thyroid tumors / S. Said, M. Schlumberger, H.G. Suarez // J. Endocrinol. Invest. 1994. - Vol.17. -№5.-P. 371-379.

319. Salvarini, C. The role of interleukine-1, erythropoietin and red cell bound immunoglobulins in the anemia of rheumatoid arthritis / C. Salvarini, B. Casali, D. Sal-vo // Clin Exp Rheumatol. 2000. - Vol.9. - P. 241-246.

320. Scblumberger, MIJ. Papillary and follicular thyroid carcinoma / M.J. Scblumberger, //New Engl. J. Med. 1998. - Vol.338. - Vol.5. - P. 297-306.

321. Schneider, A.B. Radiation-induced thyroid tumors / A.B. Schneider // Endocrinol Metab. Clin. North Am. 1990. - P. 495-508.

322. Selective activation of ras oncogenes in follicular and undifferentiated carcinomas / G. Manenti, S. Pilotti, F.C. Re et al. // Eur. J. Cancer. 1994. -Vol.30a. - P. 987-993.

323. Serum thyroglobulin measurement clinical background and main methodological aspects with clinical impact / A. Iervasi, G. Iervasi, A. Carpi, G.C. Zucbelli //Biomed. Pharmacoter. 2006. - Vol.60. - №8. - P. 414-424.

324. Sherman, C. Ir. Thyroid Cancer. Manual of Clinical Oncology / C.Ir. Sherman // Fifth Edition Uicc. 1990. - P. 204-210.

325. Significance of incidental thyroid lesions detected on CT: correlation among CT, sonography, and pathology / S.K. Shetty, M.M. Maher, P.F. Hahn et al. // AJR Am. J. Roentgenol. 2006. - Vol.187. - №5. - P. 1349-1356.

326. Simonin R., Barton M. Etiology and diagnosis of malignant tumors of the thyroid glands // Rev. Franc. Endocr. 1987. - №28. - P. 177-182.

327. Sledge, G.W. Vascular endothelial and therapeutic aspects / G.W. Sledge // Semin Oncol. 2002. - Vol.29. - P. 104-110.

328. Society of nuclear medicine procedure guideline for palliative treatment of painful bone metastases / E.B. Silberstein, J.R. Buscombe, A. McEvans, A.T. Taylor // Society of nuclear medicine procedure guideline manual. 2003. -P. 145-153.

329. Somatic deletions and mutations in the Cowden disease gene, PTEN, in sporadic thyroid tumors/ P.L.M. Dahia, D.J. Marsh, Z. Zheng et al. // Cancer Res. -1997. Vol. 57. - № 21. - P. 4710-4713.

330. Somatic mutation and germline variants of MINPP1, a phosphatase gene located in proximity to PTEN on 10q23.3, in follicular thyroid carcinomas / O. Gimm, H. Chi, L.M. Dahia et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001.-Vol.86. - №4. - P. 1801-1805.

331. Speris, V. Production of VEGF and expression of VEGF receptors Fit-1 and KDR in primary cultures of epithelial and stromal cells derived from breast tumors / V. Speris, S.L. Atkin // Br. J. Cancer. 1999. - Vol.80. - №5-6. - P. 898-903.

332. Stocker, R. Endogenous antioxidant defences in human blood plasma. In: Sies H. ed. Oxidative stress: oxidants and antioxidants / R. Stocker, B. Frei. -London: Academic Press. 1991. - P. 213- 101.

333. Tallini, G. RET oncogene activation in papillary thyroid carcinoma / G. Tallini, S.L. Asa// Adv. Anat. Pathol. 2001. - Vol.8. - №6. - P. 345-354.

334. Tan, G.H. Thyroid incidentalomas: management approaches to nonpalpable nodules discovered incidentally on thyroid imaging / G.H. Tan, H. Gharib // Ann. Intern. Med. 1997. - Vol.126. - №3. - P. 226-231.

335. Telomerase activity in benign and malignant thyroid tumors / B.R. Haugen, S. Nawaz, N. Markhom et al. // Thyroid. 1997. - Vol.7. - №3. - P. 334-342.

336. TGF-beta control of rat thyroid follicular cells differentiation / A. Nicolussi, S. D'Inzeo, M. Santulli et al. // Mol. Cell Endocrinol. 2003. - Vol. 1-2. - P. 1-11.

337. Zauton Daved W. Cancer risk of heterocyclic amines in cooked foods: An analysis and implications for research / W. Zauton Daved, T. Bogen Kennith, G. Knize Mark // Cancerogenesis. 1995. - №1. - p. 39-52.

338. The development of breast carcinoma in women with, thyroid' carcinoma / A.Y. Chen, L. Levy, H. Goepfert et al. // Cancer. 2001. - Vol.28. - P. 626-630.

339. The rate of free radical production as a determinant of the rate of aging: evidence from the comparative approach / R. Campo, M. Lopez-Torres, S. Cadenas et al. //J. Сотр. Physiol. 1998.-Vol.168. - №3. - P. 149-158.

340. Thyroid cancer and multiple primary malignancies in Israil / M. Stein, J. Lachter, A. Bartal et al. // J. Surg. Oncol. 1991. - Vol.47. - №4. - P. 221-224.

341. Thyroid nodules: réévaluation with ultrasound / S. Takashima, H. Fukuda, N. Nomura et. al. // J. Clin. Ultrasound. 1995. - Vol.23. - №3. - P. 179-184.

342. Tiszlavicz, L.Primary malignant tumors associated with thyroid carcinoma in autopsy material / L. Tiszlavicz, Z. Varga // Acta: Morphol. Hung. 1992. -Vol.40.-№1-4.-P. 95-102.

343. Topoisomerase lia and telomerase expression in papillary thyroid carcinomas / L. Karayan-Tapon, E. Menet, J. Guilhot et al. // J. Cane. Surg. -2004. Vol.30. - P. 73-79.y

344. Trk-Tl is a novel oncogene formed by the fusion of tpr and trk genes in human papillary thyroid carcinomas / A. Greco, M.A. Pierotti, I. Bongarzone et al. // Oncogene. 1992. - Vol.7. - №2. - P. 237-242.

345. Tseleni-balafouta, S. Expression of ras p21 in benign and malignant thyroid lesions / S. Tseleni-balafouta, E.S. Gonos, D.A. Spandidos // Oncology reports 1. -1994.-P. 107-110.

346. Tumor micro environment and angiogenesis / P. Nyberg, T. Salo, R. Kalluri et al. // Front Biosci. 2008. - Vol.13. - P. 6537-6553.

347. Tumour immunity: effector response totumour and role of the microenvironment / A. Mantovani, P. Romero, A.K. Palucka, F.M. Marineóla //1.ncet. 2008. - Vol.371. - P. 771-783.

348. Vascular endothelial growth factor (VEGF), a survival factor for tumor cells: implications for anti-angiogenic therapy / J.H. Harmey, D. Boucher-Hayers / Bioessays. 2002. - Vol.24. - P. 280-283.

349. Weidmann, E. Receptors for interleukin-2 on human squamous carcinoma cell lines and tumor in situ / E. Weidmann, M. Sacchi, D. Heo // Cancer Res. -1992.-Vol.52.-P. 5963-5971.

350. Yoshimura, A. Signal transduction of inflammatory cytokines and tumor development / A. Yoshimura // Cancer Sci. 2006. - Vol.97. - P. 439-447.

351. Zugmaier, G. Effects of TGF beta on normal and malignant mammary epithelium / G. Zugmaier, M.E. Lippman // Ann. NY Acad. Sci. 1990. -Vol.593.-P. 272.