Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Гипертермическая интраоперационная внутрибрюшная химиотерапия при местно-распространенном и диссеминированном раке желудка

На правах рукописи

СОБОЛЕВ ДМИТРИЙ ДМИТРИЕВИЧ

ГИПЕРТЕРМИЧЕСКАЯ ИНТРАОПЕРАЦИОННАЯ ВНУТРИБРЮШНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ ПРИ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОМ И ДИССЕМИНИРОВАННОМ РАКЕ ЖЕЛУДКА

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

11 МАР 2015

МОСКВА-2015 005560050

005560050

Работа выполнена в Московском научно-исследовательском онкологическо институте имени П.А. Герцена - филиал федерального государственног бюджетного учреждения «Федеральный медицинский исследовательски! центр имени П.А. Герцена» Министерства здравоохранения Российско! Федерации (директор - член-корр. РАН, профессор А.Д. Каприн)

Научные руководители:

Доктор медицинских наук Болотина Лариса Владимировна

Член-корреспондент РАН, профессор Каприн Андрей Дмитриевич

Официальные оппоненты:

Тер-Ованесов Михаил Дмитриевич - доктор медицинских наук, профессо] заместитель главного врача по онкологии Городской клинической больницы Л 40 Департамента здравоохранения г. Москвы;

Гуторов Сергей Львович - доктор медицинских наук, ведущий научньи сотрудник отделения химиотерапии и комбинированного лечени злокачественных опухолей ФГБНУ «Российский онкологический научный цент имени H.H. Блохина»

Ведущая организация: ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «_»_2015 года в_часов л

заседании диссертационного совета Д 208.047.01 при Московском научнс исследовательском онкологическом институте имени П.А. Герцена - филиа федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральны медицинский исследовательский центр имени П.А. Герцена» Министерств здравоохранения Российской Федерации (Адрес: 125284, Москва, 2-ой Боткинский проезд, д.З)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте www.nmioi.ru МНИОИ им. П.А.Герцена - филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А.Герцена» Минздрав России

Автореферат разослан «_»_2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета j

доктор биологических наук Немцова Елена Романовна I

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Рак желудка (РЖ) остается одной из самых распространенных злокачественных опухолей в мире, занимая второе место в структуре онкологической смертности и уступает по этому показателю лишь злокачественным новообразованиям лёгких.

Географически рак желудка наиболее распространен в странах Юго-восточной Азии (Китай, Корея), в странах Восточной Европы, Южной Америке (Эквадор, Колумбия, Чили).

В России РЖ по заболеваемости занимает четвертое место в структуре онкологической патологии (8,8 % у мужчин и 5,7 % у женщин). В 2013 году абсолютное число заболевших раком желудка составило 21179 человек [Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2015].

Хирургическое лечение по-прежнему остается единственным методом, который дает шансы на стойкое выздоровление при ранних стадиях. При этом операция является основным компонентом лечения как при начальных стадиях, так и при резектабельном раке желудка IV стадии [Kaibara N., Sumí К., Yonekawa М. at al., 1990].

К сожалению, результаты самостоятельного хирургического лечения больных РЖ при наличии местно-распространенного процесса и резектабельных отдаленных метастазов остаются мало удовлетворительными. Пятилетний рубеж переживают менее 30% пациентов, что свидетельствует о необходимости комбинации различных методов лечения у данного контингента больных [Athanasoulis С.A., Baum S., Rösch J. 1975].

На сегодняшний день в мире предложено несколько вариантов комбинированного лечения РЖ. В Японии стандартом лечения является адъювантная химиотерапия пероральным фторпиримидином S1 после операции в

максимально циторедуктивном объеме. В Западной Европе широко применяете периоперационная химиотерапия с назначением лекарственной терапии до после радикального хирургического вмешательства. В США традиционн используют послеоперационную химиолучевую терапию, однако следуе отметить, что наиболее распространенным вариантом хирургическог вмешательства в Америке является резекция желудка, а стандартным объемол лимфаденэктомии считается Д1. Ни один из этих вариантов лечения н предотвращает рецидива заболевания у значительной доли больных, в том числе развитием наиболее грозного и, как правило, фатального вариант прогрессирования - перитонеальной диссеминации [Taketa Т., Sudo К., Wadhaw R., 2013].

По данным литературы на момент выполнения операции по повод первичного резектабельного рака желудка до 20% больных уже имеют метастазг по брюшине [Ikeguchi M., Oka A., Tsujitani S., Maeta M. 1994].

Основными критериями определения риска развития перитонеальног канцероматоза являются: 1) глубина инвазии стенки желудка, 2) площад поражения серозного покрова, 3) степень дифференцировки опухо.п Установлено достоверное увеличение частоты развития канцероматоза брюшиш при распространении опухоли на серозную оболочку по сравнению прорастанием лишь до субсерозного слоя [Puhlmann M., Fink U., Siewert J.R 1999].

Так, при исследовании интраоперационных смывов с брюшины был показано, что при поражении субсерозного слоя стенки желудка частот обнаружения свободных опухолевых клеток в брюшной полости не превышае 10%. При прорастании серозной оболочки их обнаруживают у 43% больных, а увеличением площади поражения серозной оболочки этот показатель возрастае до 64% [Marchai С., 2003].

Развитие канцероматоза при раке желудка, по сути, является терминальной стадией заболевания, так как практически не поддается системному лечению. Медиана продолжительности жизни данной группы больных составляет 3,5 месяца [Sadeghi В., Arvieux С., Glehen О., 2000].

Разработка и внедрение метода комбинированного лечения, включающего циторедуктивную операцию в сочетании с внутрибрюшной гипертермической химиотерапией, позволило изменить представление об «инкурабельности» больных с перитонеальным канцероматозом.

Самостоятельное хирургическое лечение диссеминированных поражений брюшины, как уже упоминалось ранее, малоэффективно, поскольку во время операции происходит диссеминация и реимплантация опухолевых клеток, а выделяемые в ходе раневого процесса факторы роста способствуют дальнейшему прогрессированию опухолевого процесса в короткие сроки после операции. Известно, что химиотерапевтические агенты при внутриполостном введении способны проникать лишь на 1 мм вглубь опухолевой ткани. Поэтому для реализации максимального эффекта решающее значение имеет выполнение хирургической циторедукции, в ходе которой производят удаление пораженной брюшины, рассекают спайки и контролируют распределение гипертермического раствора [Sugarbaker Р.Н. 1998].

Гипертермия, помимо самостоятельного противоопухолевого эффекта, выступает в качестве модификатора действия цитостатиков, повышая проницаемость мембран и цитотоксичность некоторых препаратов [ Beaujard A.C., Glehen О., Caillot J.L., 2000].

Использование внутрибрюшной терапии для лечения специфического асцита было впервые описано еще в XVIII веке. Тогда с этой целью вино и вода из озера Бристоль вводились в брюшную полость [Ceelen W.P., Flessner M.F., 2010].

Следующей вехой в развитии данного метода стало исследование физика M.V. Ardene, который в 1963 году доказал воздействие на опухолевую клетку

температуры 42°С в течении часа, приводящее к необратимой деструкции клеточной структуры.

Цитотоксический эффект гипертермии заключается в способности самого температурного фактора приводить к практически полной денатурации белко опухолевой клетки, изменять микроциркуляцию в опухоли, тем самым ухудша ее трофику, а также нарушать целостность цитоплазматической мембраны клетк опухоли, что делает её еще более уязвимой для внешних воздействий [Kunisaki С Shimada Н., Nomura М., 2004].

Во всей современной иностранной литературе гипертермическа внутрибрюшная химиотерапия обозначается абривеатурой «HIPEC - hyperthermi intraperitoneal chemotherapy», предложенной научной группой из Нидерландов i официально утвержденной в ходе IV Международного семинара ni перитонеальному канцероматозу в Мадриде в 2004 г [González-Moreno S. 2006] В нашем исследовании мы будем использовать русифицированный вариан данного сокращения - ГИВХ (Гипертермическая интраоперационна внутрибрюшная химиотерапия).

На основании многочисленных рандомизированных исследований в 200i году NCI (National Cancer Institute) признал внутрибрюшную гипертермическук химиотерапию стандартом медицинской помощи при раке яичников.

При раке желудка эффективность ГИВХ у больных с уже развившейс: диссеминацией, в целом, существенно ниже, что обусловлено особенностям] течения данного заболевания (частое лимфогенное и гематогенное метастазирование), а также низкой чувствительностью к цитостатикам. Тем hi менее, по данным Р.Н. Sugarbaker, даже у этого тяжелого контингент: выполнение циторедуктивных операций с ГИВХ позволяет добиться пятилетне! выживаемости у 20% больных. Однако наибольшую эффективность ГИВ) продемонстрировала у больных раком желудка с инвазией серозной оболочки, ; которых данный метод применялся с целью профилактики развита

перитонеальной диссеминации после радикального хирургического лечения. Метаанализ результатов 13 рандомизированных исследований показал, что проведение адъювантной ГИВХ у больных раком желудка достоверно снижает частоту внутрибрюшного рецидива и улучшает общую выживаемость [Yan T.D., Morris D.L. 2008].

Таким образом, гипертермическая интраоперационная внутрибрюшная химиотерапия зарекомендовала себя как надежный метод дополнительной противоопухолевой терапии при колоректальном и овариальном раке, мезотолиоме и псевдомиксоме, однако целесообразность использования данной методики в лечении рака желудка остается предметом дискуссии. Нет четко выработанной методики проведения ГИВХ, не определены показания и противопоказания к гипертермии при местно-распространенном и диссеминированном раке желудка. В проводимых исследованиях разными авторами использовались всевозможные комбинации цитостатиков, разные дозы препаратов и продолжительность процедуры, неоптимальный температурный режим для проведения гипертермической химиотерапии. Проведенное нами исследование дало возможность разработать методологические аспекты проведения гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии при местно-распространенном и диссеминированном раке желудка, уточнить показания к данному методу лечения.

Цель работы: Улучшение результатов лечения больных местно-распространенным и диссеминированным раком желудка с применением методики гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии с использованием установки SunChip.

Задачи:

1. Отработать методику гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии при местно-распространенном диссеминированном раке желудка по методике СоШвеит с использование! установки 8ипСЫр.

2. Изучить непосредственные результаты применения ГИВХ у больных рако! желудка. Разработать пути профилактики и лечения возможны осложнений.

3. Оценить результаты комбинированного лечения больных местно распространенным и диссеминированным раком желудка с применение! ГИВХ: одногодичную, трехлетнюю безрецидивную и общуь выживаемость.

4. Уточнить показания и противопоказания к проведению ГИВХ у больных местно-распространенным и диссеминированным раком желудка.

Научная новизна:

В работе впервые на большом и однородном клиническом материал оценена эффективность метода гипертермической интраоперационно] внутрибрюшной химиотерапии (ГИВХ) при местно-распространенном I диссеминированном раке желудка по методике СоШзешп с использованиег установки 8ипСЫр без дополнения другими методами противоопухолевоп воздействия. Сформулированы четкие показания и противопоказания к данном; методу лечения при раке желудка. Оптимизирована технология проведение ГИВХ, сформулирован принцип профилактики и лечения возможны: осложнений, разработана методика защиты персонала и окружающей среды.

Научно-практическое значение работы.

В ходе выполнения работы отработана методика гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии при местно-распространенном и диссеминированном РЖ по методике СоШБешп с использованием сертифицированной установки ЗипСЫр. На основании сравнительного анализа отдаленных результатов лечения в группах пациентов с ГИВХ и без ГИВХ продемонстрирована её эффективность в профилактике местных рецидивов и перитонеальной диссеминации. На основании анализа ближайших и отдаленных результатов уточнены критерии отбора больных, показания и противопоказания к проведению гипертермической

интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии с учетом разнообразных факторов прогноза. Определены основные побочные эффекты гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии и способы их профилактики и лечения. Результаты исследования внедрены в клиническую практику онкологических отделений, обладающих специализированным оборудованием.

Положения, выносимые на защиту

1. Сочетание хирургического метода лечения с методикой гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии не приводит к увеличению частоты развития осложнений, что свидетельствует о безопасности при применения данной комбинации в клинической практике.

2. Для применения ГИВХ необходима специализированная предоперационная подготовка, специальное интраоперационное ведение и послеоперационные мероприятия.

3. Методика ГИВХ показала свою эффективность в группе больных с местно-распространенным раком желудка, с высоким риском перитонеального

| канцероматоза, наличием свободных опухолевых клеток в брюшной полости, где ' получено статистически достоверное улучшение безрецидивной и общей

I [

выживаемости, при условии выполнения максимально циторедуктивно операции.

Реализация результатов исследования.

Результаты настоящего исследования внедрены в практику отделени, торакоабдоминальной хирургии ФГБУ МНИОИ им. П.А.Герцена. Материаль работы включены в программу обучения специалистов на кафедре онкологии \ радиотерапии ИПО ГБОУ ВПО Первого Московского государственног медицинского университета имени И.М. Сеченова. Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на межотделенческой конференции в ФГБ' «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П./ Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации 23 октябр 2014г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в журнала рецензируемых ВАК, 10 тезисных работ, среди которых одна в англоязычно1 издании.

Результаты работы доложены в 2012 году на Всероссийском симпозиум молодых ученых «Современные проблемы хирургии и хирургической онкологии г. Москва; в 2014 году на IX конференции молодых ученых-онколого! посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопроа эксперементальной и клинической онкологии» г. Томск; на конференци «Актуальные аспекты диагностики и лечения в абдоминальной хирургии» 1 Москва; на VIII съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии, г. Казань.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводо^ практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена н1

133 листах машинописного текста, содержит 16 таблиц, 19 рисунков. Список литературы включает 21 отечественную и 92 зарубежных публикаций.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В работе проанализированы результаты лечения 147 пациентов с диагнозом рак желудка ПВ - IV ст., находившихся на лечении в отделении торакоабдоминальной хирургии МНИОИ им. П.А. Герцена в период с 2010 по 2014гг.

Все больные были разделены на три группы. Основную группу составили 30 пациентов, которым выполнено радикальное и циторедуктивное хирургическое вмешательство с применением гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии по поводу местно-распространенного и диссеминированного рака желудка. Местно-распространенный рак желудка (Т4а-Т4Ь) без визуальных признаков канцероматоза брюшины наблюдался в 22 случаях, из них у 4 больных при срочном иммуноцитохимическом исследовании (ИЦХ) смывов с брюшины обнаружены свободные опухолевые клетки в брюшной полости (Су1+). Группа больных с диссеминированным раком желудка (п=8) включала две подгруппы в зависимости от распространенности диссеминации. Ограниченный канцероматоз брюшины (Р1) отмечен в 4 наблюдениях, распространенный канцероматоз (Р2-РЗ) диагностирован также в 4 случаях. Метастатическое поражение яичников было зарегистрированно у 2 больных. Согласно выработанному протоколу, в послеоперационном периоде адъювантная системная химиотерапия не проводилась для того, чтобы исключить влияние дополнительных факторов на отдаленные результаты лечения.

Пациентам первой контрольной группы (п=51) проведено хирургическое лечение без дополнительных физических или лекарственных способов воздействия на брюшину, а также без адьювантной системной химиотерапии.

Местно-распространенный рак желудка (Т4а-Т4Ь) диагностирован в 44 наблюдениях. Диссеминированный рак желудка (ограниченный канцероматоз Р1 диагностирован у 7 больных. Всем больным этой группы выполняли условно радикальное или циторедуктивное (при диссеминации) хирургическо вмешательство с удалением всех видимых очагов опухоли. В подгруппе местно распространенного процесса дополнительное противоопухолевое лечение н проводили, больные оставались под тщательным динамическим наблюдением Пациентам с канцероматозом дополнительное лечение не было назначено ввид_ осложненного послеоперационного периода или иных противопоказани (сопутствующая патология и т.п.).

Во вторую контрольную группу включено 66 пациентов, которых проведено комбинированное лечение в объеме радикального ит циторедуктивного хирургического вмешательства с последующей системно! химиотерапией. Больные без визуальных признаков канцероматоза составил подгруппу местно-распространенного рака желудка (п=51). В 15 случая интраоперационно установлен диссеминированный рак желудка, по повод_ которого выполнены циторедуктивные операции с последующим лекарственны! лечением. Всем больным проведена адьювантная химиотерапия с включение?* препаратов платины и фторпиримидинов.

Распределение больных по стадиям согласно классификации ТЫМ ШСС ес1. 2009 года представлено в таблице 1. Необходимо уточнить, что особенное™ было отсутствие больных со II стадией во второй контрольной групп (Операция+ХТ), поскольку показанием к послеоперационной химиотерапш считали рак желудка Ш-1У стадий. Следует отметить преобладание в этой групп больных ШС стадией рака желудка, у которых отмечалось массивное поражени регионарных лимфатических узлов, что явилось показанием к назначении адьювантной химиотерапии. Больные с локализованными формами рака желудк

без массивного лимфогенного метастазирования включены в первую контрольную группу.

Таблица 1

Распределение больных по стадиям TNM. (7ed.)

Стадия TNM Количество больных Х% (ш/n случаев) Всего р>0,05

Основная Контрольная группа №1 (ОП) Контрольная группа №2 (ОП+ХТ)

IIB 17% (5) 33% (17) — 16% (22) 0,45

III IIIA 20% (6) 14% (7) 6% (4) 11% (17) 0,55

ШВ 13% (4) 15% (9) 11% (7) 14% (20) 0,65

IIIC 20 % (6) 24% (11) 60% (40) 38% (57) 0,57

IV 30% (9) 14% (7) 23% (15) 21% (31) 0,7

Всего 100% (30) 100% (51) 100% (66) 100% (147)

Как видно из таблицы 2 у значительного числа больных во всех трех группах преобладал местно-распространенный процесс. Согласно VII классификации TNM больные с наличием свободных опухолевых клеток в брюшной полости относятся к IV стадии рака желудка. Однако в начале проводимого нами исследования стадирование опухолевого процесса проводилось по VI классификации TNM, и у данной группы больных процесс расценивался как местно-распространенный. Вследствие этого наличие клеток рака в брюшной полости в дальнейшем рассматривалось как местно-распространенный рак желудка.

Таблица 2

Распределение больных по распространенности процесса

Группа больных Местно-распространенный рак желудка Диссеминированный рак желудка

Основная (ГИВХ) 22 (73,4%) 8 (26,6%)

Контрольная группа №1 (ОП) 44 (86,3%) 7 (13,7%)

Контрольная группа №2 (Оп+ХТ) 51 (77,3%) 15 (22,7%)

р>0,05 0,6 0,7

В исследование включались больные, соответсвующие следующш критериям: 1. Возраст больных от 18 до 70 лет. 2. Гистологически подтвержденный местно распространенный и диссеминированный рак желудка: массивным выходом на серозную оболочку; тотальное/субтотальное поражение инвазией до субсерозы; наличие специфического экссудата либо свободны опухолевых клеток в смывах при срочном интраоперационном цитологически» исследовании или по результатам дооперационного обследования (пункции' наличие ограниченной диссеминации (Р1/Р2) при условии выполнения полно) циторедукции (СС-0/СС-1); наличие метастазов в яичниках.

Критерии невключения в исследовании были следующими: возраст старш 70 лет; тяжелая сопутствующая патология в стадии обострения ил субкомпенсации; ожирение (ИМТ более 40); анемия<100 г/; лейкопения<4*109/л, тромбоцитопения < 100*109/л.; распространение опухоли н пищевод, требующее выполнения операции из комбинированного доступ (торакотомии); вовлечение поджелудочной железы, требующее ее резекции

массивная (РЗ) диссеминация по брюшине, либо ограниченная диссеминация при невозможности полной циторедукции; отдаленные метастазы (гематогенные или экстраабдоминальные лимфогенные) за исключением метастатического поражения яичников; выраженный спаечный процесс вследствие ранее перенесенных вмешательств на органах брюшной полости; кахексия; беременность или кормление грудью; отказ больного о проведения лечения.

Методика гипертермической интраоперационной внутрибрюшной

химиотерапии

Гипертермическая интраоперационная внутрибрюшная химиотерапия является методом дополнительного воздействия на опухолевые клетки и ткани после выполнения максимального циторедуктивного хирургического вмешательства. В нашем исследовании для проведения данной процедуры был использован аппарат 8ипСН1Р производства компании ОатшёаТесЬ, (Франция). БипСНГР — система, специально разработанная для проведения гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии, спроектированная на основе результатов исследований доктора Доминика Элиаса (Департамент Интерстициальной Хирургии) и Биомедицинского Департамента института Густава Росси (Франция). Она легко адаптируется для использования других методов гипертермической химиотерапии.

Принцип работы аппарата заключается в циркуляции химиотерапевтического раствора между брюшной полостью больного и аппаратом. Циркуляция осуществляется посредством специальных насосов. По пластиковым магистралям, установленным в брюшной полости, раствор циркулирует в теплообменнике, где в его наружном контуре находится дистилированная вода, доведенная до регулируемой температуры, а во внутреннем - химиотерапевтичекий препарат. Температура воды наружного контура через теплообменник передается раствору цитостатиков во внутреннем

контуре. Посредством контрольной панели аппарата осуществляется мониторинг: и регуляция температурного режима в брюшной полости во время процедуры.

Для проведения ГИВХ были выбраны препараты разрешенные для;

внутрибрюшного введения, а также эффективные в отношении!

|

противоопухолевой терапии рака желудка. Нами использовались препараты -j цисплатин в дозе 75мг/м2 и митомицин С в дозе 20мг/м2. Проведение ГИВХ

ГИВХ проводят после завершения хирургического этапа по методию Coliseum (открытая техника) с использованием специального ранорасширителя Томпсона. Края лапаротомной раны вывешивают лигатурами на ранорасширител^ с целью формирования свободного пространства в брюшной полости (рисунок l)i Операционное поле накрывается специализированным водонепроницаемым бельем, с целью предотвращения возможной утечки перфузата. С целью обеспечения индивидуальной безопасности медицинского персонала во врем?]

проведения ГИВХ в операционной остается только хирург-оператор ГИВХ И\

V

анестезиолог, контролирующий витальные показатели больного. Данная процедура требует использования индивидуальных средств защиты: специального

I

аэрозольного респиратора, водонепроницаемого хирургического костюма; хирургических очков, нескольких пар латексных перчаток.

Рис. 1 Кольцевой ранорасширитель Томпсона

К аппарату БипСШР подключают комплект одноразовых расходных материалов. После подсоединения температурных датчиков согласно цветовой маркировке трубок, последние укладывают в брюшную полость (рисунок 2):

Рис. 2 Установка температурных датчиков

Систему трубок и брюшную полость заполняют 0,9% раствором хлорида натрия в количестве 2л/м2 (за вычетом 800 мл, требующихся на разведение цитостатиков) и включают перистальтические насосы, которые начинают циркуляцию раствора между теплообменниками и брюшной полостью. После достижения рабочей температуры (температура на входе в брюшную полость -44-45°С, температура на выходе - 42-43 °С) в систему последовательно добавляют растворы цитостатиков (цисплатин в дозе 75мг/м2 и митомицин С в дозе 20мг/м2), разведенных в 400 мл 0,9% раствора ЫаС1.

Длительность процедуры - 1 час. В ходе перфузии хирург вручную контролирует равномерность распределения раствора и температурный режим в различных отделах брюшной полости на основании показаний 4 температурных датчиков, которые вводятся через специальные каналы ирригационных трубок. Температуру тела контролируют посредством кожного и пищеводного датчиков, не допуская ее подъема выше 39,5°С.

Существенным последствием ГИВХ является массивная потеря белка в результате ожога брюшины и образования транссудата, что приводит к

выраженной гипопротеннемии с возможными гемодинамическими нарушениями в послеоперационном периоде. Профилактика подобных осложнений заключалась в своевременном контроле температуры перфузионного раствора, температуры пациента, уровня общего белка, альбумина и коррекции гипопротеннемии. Для предотвращения нежелательных стрессовых реакций, связанных с перепадом температур во время ГИВХ и нарушениями терморегуляции для подогрева и охлаждения инфузионных сред и пациента, использовали специальные приборы для подогрева инфузионных сред (STIHLER, Германия) и стабилизирующие термоодеяла с системой обогрева пациента (Bair Hugger, Германия). При необходимости производят наружное охлаждение больного при помоцц холодного обертывания, а также за счет понижения температуры воздуха в операционной. В связи с нефротоксичностью цисплатина, в ходе анестезии дг начала ГИВХ осуществляют гипергидратацию.

По окончании процедуры прекращают циркуляцию раствора. Отсоединяю' ирригационные трубки и датчики (последние подлежат стерилизации). Раствор и: брюшной полости эвакуируют отсосом и утилизируют. Операцию завершаю' формированием межкишечного анастомоза, укрыванием механического шв; культи двенадцатиперстной кишки, ушиванием всех десерозированных участко] полых органов, дренированием брюшной полости с оставлением 3 дренажей.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ И ДИССЕМИНИРОВАННЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКА

Для оценки эффективности применения ГИВХ проведен детальный анали: непосредственных и отдаленных результатов. Частота послеоперационны; осложнений и летальность являются основными критериями оценю непосредственных результатов лечения. Выживаемость больных на протяжение

определенного времени составляет отдаленные результаты лечения больных с применением ГИВХ.

За период исследования метод ГИВХ показал хорошую переносимость при условии соблюдения правил проведении методики, а также ведения предоперационного и послеоперационного периодов.

Течение неосложненного послеоперационного периода у больных, перенесших хирургическое лечение с ГИВХ, значительно не отличалось от больных, перенесших только самостоятельное хирургическое вмешательство. Полученные результаты позволяют сделать вывод о хорошей переносимости методики ГИВХ.

Сравнительная оценка обшей структуры и частоты послеоперационных осложнений и летальности

Нами проведен анализ послеоперационных осложнений в основной группе и двух контрольных группах (О+ГИВХуэОузО+ХТ). Частота послеоперационных осложнений составила 26% (8/30) в основной группе. В двух контрольных группах частота послеоперационных осложнений составила 31% (16/51) и 28% (19/66) соответственно. Разница оказалась статистически не достоверной р>0,04 (по критерию Пирсена). Оказать существенного влияния на ранний послеоперационный период больных контрольной группы №2 адьювантная химиотерапия не могла, так как проводилась в более позднем послеоперационном периоде. Таким образом, структура осложнений больных контрольной группы №1 и контрольной группы №2 объединена в единую группу.

Данные о частоте и структуре послеоперационных осложнений в контрольных группах представлены в таблице 4. Летальных исходов во всех трех группах зарегистрировано не было. У некоторых больных было зафиксировано более одного осложнения.

Таблица № 4

Осложнения послеоперационного периода

Осложнение Количество осложнений Х% (т/п случаев)

Основная Контрольная группа (ОП и ОП+ХТ) Всего Р>0,05

Несостоятельность анастомоза 3,3% (1) 2,5% (3) 3% (4) 0,6

Перфорация тонкой кишки 3,3% (1) — 0,6% (1) 0,46

Пневмония 20% (6) 14,5% (17) 16% (23) 0,6

Внутрибрюшное кровотечение 3,3% (1) 2,5% (3) 3% (4) 0,6

Панкреанекроз — 5,1% (6) 4% (6) 0,4

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) 0,8% (1) 0,6% (1) 0,4

Респираторный дисстрес синдром взрослых (РДСВ) 3,3% (1) 0,6% (1) 0,4

Кишечная непроходимость 3,3% (1) 3,4% (4) 3,4% (5) 0,5

Острая почечная недостаточность 6,6% (2) — — 0,05

Всего осложненных больных 26% (8) 30% (35) 29% (43) 0,4

Всего больных 100% (30) 100% (117) 100% (147)

С целью устранения послеоперационных осложнений в основной группе 3 больным были выполнены повторные хирургические вмешательства, что составило 37% от общего числа осложненных больных и 10 % от общего числа больных в основной группе.

К токсическим осложнениям, связанным с выполнением ГИВХ, можно отнести острую почечную недостаточность (ОПН), развившуюся у 2 (р=0,05)

больных в раннем послеоперационном периоде. В обоих случаях ОПН удалось разрешить на фоне проведения консервативной терапии без применения дополнительных методов фильтрации крови (гемодиализ). Осложнение такого рода можно отнести к токсическим проявлениям ГИВХ, связанным с индивидуальной реакцией больных на введение препаратов платины или гипертермический режим самой процедуры.

Сравнительный анализ отдаленных результатов

С целью определения эффективности методики ГИВХ проведен анализ выживаемости основной группы больных и двух контрольных групп. Завершенным наблюдением считался летальный исход от рака желудка. Расчёт общей годичной и 3-летней выживаемости проводился по методу Е. L. Kaplan et P. Meier. Под нашим наблюдением находились больные, оперированные с 2010 по 2014 гг. в торакоабдоминальном отделении ФГБУ МНИОИ им. П.А. Герцена, что позволило провести анализ годичной и 3-летней выживаемости. Отдаленные результаты прослежены у 147 больных (100%). Сроки наблюдения составляют от 6 до 46 месяцев, с медианой 22,6 месяцев.

Общая годичная выживаемость, рассчитанная по методу Kaplan-Meier для больных всех трех групп, составила 55% в основной группе, 39% и 52% в двух контрольных группах соответственно. Медиана продолжительности жизни в основной группе была равна 21,4 месяца в сравнении 8 и 12 месяцами в контрольных группах (рисунок 3). Разница между основной и обеими контрольными группами оказалась статистически достоверна (р = 0,04, log rank).

Общая продолжительность жизни большх местно-раслространен*ым и диссеминированным раком желудка (Kaplan-Meier) о Завершенный + Незавершенный

- ГИВХ Контр.ф.1 Контр.гр.2

Рис.3 Общая продолжительность жизни больных местно-распространенным и диссеминированным раком желудка (Kaplan et P. Meier)

Учитывая существенные различия в прогнозе течения заболевания, при анализ выживаемости все больные в группах были разделены на две подгруппы: местно-распространенный рак желудка и рак желудка с перитонеальной диссеминацией. Нами проведен анализ времени до прогрессирования заболевания в основной группе больных местно-распространенным и диссеминированным раком желудка, которым была выполнена циторедуктивная операция с ГИВХ. Данные о времени до прогрессирования заболевания основной группы представлены на рисунке 4.

Время до прогрессирования больных местно-распространенгым и диссеми№фоважым рагом желудка в группе ГИВХ (Kaplan-Meier) о Завершенный + Незавершеь**>1й

- Местнорасл Диссеминир

Рис.4 Время до прогрессирования заболевания больных местно-распространенным и диссеминированным раком желудка в группе ГИВХ (Kaplan et P. Meier)

Как видно из представленного графика в подгруппе больных местно-распространенным раком желудка, которым была выполнена ГИВХ, медиана времени до прогрессирования не достигнута. Однолетняя безрецидивная выживаемость составила 60%. У 4 пациентов интраоперационно при срочном иммуноцитохимическом исследовании в брюшной полости были выявлены клетки рака, из них 2 больных наблюдаются 35 месяцев без признаков прогрессирования, в остальных 2 наблюдениях длительность безрецидивного периода составила 20 месяцев. В 7 наблюдениях в сроки от 6 до 20 месяцев послеоперационного периода диагностирован перитонеальный канцероматоз, по поводу чего в последующем больным была назначена системная химиотерапия по одной из стандартных схем. В 1 случае генерализация процесса выражалась в появлении множественных метастазов в костях скелета, по поводу чего проводилась длительная полихимиотерапия со сменой режимов лекарственной

терапии. Еще в 1 случае генерализация процесса проявилась в поражением лимфатических узлов надключичной области.

Медиана времени до прогрессирования больных диссеминированным раком желудка в основной группе составила 5,5 месяцев. Годичный рубеж не преодолел ни один из пациентов.

Медиана времени до прогрессирования больных местно-распространенным раком желудка в двух контрольных группах оказалась равна 8 и 9 месяцев соответственно. Медиана времни до прогрессирования больных диссеминированным раком желудка двух контрольных групп составила 5 и 6 месяцев соответственно.

Выживаемость больных местно-распространенным раком желудка.

В основной группе медиана общей продолжительности жизни больных местно-распространенным раком желудка составила 29 месяцев. Годичная выживаемост оказалась равна 68%, 2-летний рубеж пережили 61% больных, 3-летняя выживаемость составила 42%. В первой контрольной группе из 44 больных местно-распространенным раком желудка умерло 28 больных в сроки от 6 до 25 месяцев. Медиана продолжительности жизни у них составила 8 месяцев. Одногодичная выживаемость равна 45%. Ни один из больных не пережил 2 лет. Во второй контрольной группе из 51 пациента с местно-распространенным раком желудка на фоне проводимой терапии умерло 33 больных в сроки от 6 до 18 месяцев. Медиана продолжительности жизни у них составила 12 месяцев. Годичная выживаемость оказалась 60%. Двух лет также не пережил ни один больной. Кривые выживаемости представлены на рисунке 5. Были получены статистически достоверные различия в показателях выживаемости между основной группой и обеими контрольными группами (р = 0,04 и 0,01 соответственно, log rank).

Продолжительность жизни больных местно-распространемым раком желудка (Kaplan-Meier) о Завершенный + Незавершенный

Месяцы

Рис. 5 Продолжительность жизни больных местно-распространенным раком желудка (Kaplan et P. Meier)

Продолжительность жизни больных диссеминированным раком желудка.

В основной группе среди больных диссеминированным раком желудка в настоящее время живы 2 из 8 больных, у которых был диагностирован ограниченный канцероматоз (Р1). У двух пациентов с аналогичной распространенностью процесса безрецидивный период составил 14 месяцев. В подгруппе Р2-3 все четверо больных погибли от прогрессирования заболевания в сроки от 4 до 12 месяцев после выполнения вмешательства с ГИВХ. Медиана продолжительности жизни у них составила 10 месяцев. Одногодичная выживаемость оказалась равной 27%.

Максимальная продолжительность жизни больных с диссеминированным процессом в контрольной группе №1 (п=7), составила 9 месяцев с медианой 6 месяцев. Год не пережил никто из 7 больных. В контрольной группе №2 из 15 больных умерло 11 в сроки от 3 до 12 месяцев, медиана продолжительности жизни составила 7 месяцев. Одногодичная выживаемость оказалась 26%.

Статистически значимых различий по показателям общей продолжительности! жизни между больными групп диссеминированного рака желудка не получено (р > 0,04, log rank). Кривые продолжительности жизни больных диссеминированным/ раком желудка представлены на рисунке 6.

Продолжительность жизни больных диссеминированным ракмо желудка (KaplanMeier) i о Завершенный + Незавершенный {

Месяцы

ГИВХ

Контр.гр.1

Контр.гр.2

Рис. 6 Продолжительность жизни больных диссеминированным раком желудка (Kaplan et P. Meier)

Таким образом, проведенный нами анализ показал достаточно высокую] эффективность методики ГИВХ у больных местно-распространенным раком желудка с наличием массивного поражения серозной оболочки желудка, которое! сопряжено с высоким риском перитонеапьного метастазирования. Указанной группе пациентов методика ГИВХ проводилась в основном с адьювантной (профилактической) целью. Применение химиотерапевтических агентов в сочетании с гипертермическим режимом позволяет воздействовать на возможный путь имплантационного распространения перитонеальных метастазов. ГИВХ также продемонстрировала высокую эффективность у больных местно-распространенным раком желудка с наличием клеток рака в брюшной полости «Cyt+».

Что касается диссеминированного рака, то результаты применения ГИВХ при распространенном канцероматозе у больных раком желудка пока мало удовлетворительные.

ВЫВОДЫ

1. Отработана методика ГИВХ при местно-распространенном и диссеминированном раке желудка по методике СоШэеит с использованием установки БипСЫр, которая включает предоперационную подготовку больных, интраоперационное ведение и послеоперационный алгоритм лечения.

2. Методика ГИВХ отличается хорошей переносимостью, не увеличивает частоту и не меняет структуру послеоперационных осложнений. Частота послеоперационных осложнений составила 26% в основной группе против 31% и 28% в двух контрольных группах соответственно. Разработаны пути порфилактики и лечения возможных осложнений.

3. Методика ГИВХ достоверно увеличивает продолжительность жизни больных местно-распространенным РЖ. Медиана продолжительности жизни в основной группе 29 месяцев. Годичная, двухлетняя и трехлетняя выживаемость составила 68%, 61%, 42% соответственно. Годичная безрецидивная выживаемость равна 60%, медиана не достигнута. В первой контрольной группе (ОП) медиана продолжительности жизни 8 месяцев, (1-летняя выживаемость 45%). Двухлетняя выживаемость не зарегистрирована. Во второй контрольной группе (ОП+ХТ) медиана продолжительности жизни 12 месяцев, (1-летняя выживаемость 60%). Двухлетняя выживаемость не зарегистрирована.

4. Методика ГИВХ достоверно увеличивает продолжительность жизни больных местно-распространенным РЖ с массивным лимфогенным

метастазированием (N2-N3) при условии выполнения максимальн циторедуктивного хирургического вмешательства.

5. У больных основной группы с диссеминированным раком желудка (Р2-РЗ выживаемость после ГИВХ не отличалась от показателей, полученных в контрольных группах. Медиана времени до прогрессирования больны диссеминированным раком желудка в основной группе составила 5,5 месяцев. У двух больных с канцероматозом Р1 в основной группе отмечается длительный безрецидивный период.

6. ГИВХ показана больным с местно-распространенным раком желудка, а также больным с наличием опухолевых клеток в брюшной полости. Применение ГИВХ при массивном диссеминированном процессе нецелесообразно.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Соболев Д.Д. - Место гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии в лечении больных местно-распространенным и диссеминированным раком желудка/ JI.A. Вашакмадзе, В.М. Хомяков, Д.Д. Соболев - Материалы VII региональной конференции молодых ученых, посвященной памяти акад. РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы эксперементальной и клинической онкологии». Сибирский онкологический журнал. Томск, 2012. - Приложение №1.

2. Соболев Д.Д. - Место гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии в лечении больных местно-распространенным и диссеминированным раком желудка/ В.М. Хомяков, И.В. Колобаев, Д.Д. Соболев - Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием «Высокие технологии в онкологии». Барнаул, 26-27 июня 2012 - С. 187188.

3. Соболев Д.Д. - Место гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии в лечении больных местно-распространенным и диссеминированным раком желудка/ Д.Д. Соболев, JI.A. Вашакмадзе, В.М. Хомяков, И.В. Колобаев - Материалы Всероссийского симпозиума молодых ученых «Современные проблемы хирургии и хирургической онкологии» Москва, 2012 - С.87.

4. Sobolev D.D. - Hyperthermic intrapeitoneal chemotherapy (HIPEC) for locally advanced and peritoneally disseminated gastric cancer/ V. Khomyakov, L.Vashakmadze, L.Bolotina, I. Kolobaev, D. Sobolev - Материалы X Международного конгресса по раку желудка (IGCC), Верона 19-22 июня 2013 С. 153.

5. Соболев Д.Д. - Гипертермическая интраоперационная внутрибрюшная химиотерапия при местно-распространенном и диссеминированном раке желудка/ JI.A. Вашакмадзе, JI.B. Болотина, В.М. Хомяков, Д.Д. Соболев, И.В. Колобаев, В.Э. Хороненко, М.М. Шеметова, А.В. Бутенко, JI.B. Крамская - Онкология Журнал имени П.А. Герцена №6 2013. С. 56-63.

6. Соболев Д.Д. - Применение гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии в лечении больных местно-распространенным и диссеминированным раком желудка/ JI.A. Вашакмадзе, JI.B. Болотина, В.М. Хомяков, И.В. Колобаев, Д.Д. Соболев - Материалы VIII Всероссийского съезда онкологов, 2013 Том III, С.926.

7. Соболев Д.Д. - Результаты комбинированного лечения больных местно-распространенным и диссеминированным раком желудка с использованием гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии/ А.Д. Каприн, Д.Д. Соболев, В.М. Хомяков, JI.B. Болотина, А.Б. Рябов, В.Э. Хороненко, И.В. Колобаев, М.М. Шеметова, JI.B. Крамская, А.В. Иванов - «Онкология» Журнал имени П.А. Герцена, 2014 №6, С. 5-12.

8. Соболев Д.Д. - Применение гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии у больных местно-распространенным и диссеминированным раком желудка/ Д.Д. Соболев, И.В. Колобаев, A.B. Иванов -Материалы конференции молодых ученых «Актуальные аспекты диагностики и лечения в абдоминальной хирургии» 26 июня 2014, С. 81.

9. Соболев Д.Д. - Результаты профилактического применения гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии у больных местно-распространенным раком желудка с высоким риском перитонеальной диссеминации/ А.Д. Каприн, В.М. Хомяков, Д.Д. Соболев, И.В. Колобаев Материалы VIII съезда онкологов и радиологов СНГ и Евразии, Казань, 16-18 сентября 2014. С 433.

10. Соболев Д.Д. - Влияние гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии на частоту и тяжесть послеоперационных осложнений у больных раком желудка/ А.Д. Каприн, В.М. Хомяков, Д.Д Соболев, И.В. Колобаев - Материалы VIII съезда онкологов и радиологов СНГ Евразии, Казань, 16-18 сентября 2014. С. 434.

11. Соболев Д.Д. - Гипертермическая интраоперационная внутрибрюшная химиотерапия при местно-распространенном и диссеминированном раке желудю Д.Д. Соболев, И.В. Колобаев, A.B. Иванов - Материалы IX конференции молоды ученых-онкологов, посвященной памяти акад. РАМН Н.В. Васильев «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии», Томск, 25 апреля 2014, С 111.

12. Соболев Д.Д. - Эффективность применения гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии у больных местно-распространенным раком желудка с высоким риском перитонеального канцероматоза/ В.М. Хомяков, JI.B. Болотина, Д.Д. Соболев, И.В. Колобаев Материалы II Всероссийского симпозиума молодых ученых «Современные

проблемы хирургии и хирургической онкологии», Москва 21-22 ноября 2014. С 72.

13. Соболев Д.Д. - Анестезиологическое обеспечение и интенсивная терапия при проведении гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии у больных раком желудка. Обзор литературы и собственный клинический опыт/ В.Э. Хороненко, М.М. Шеметова, Хомяков В.М., Соболев Д.Д. - Анестезиология и реанимация №6-2014. С.8.

14. Соболев Д.Д. - Опыт успешного лечения местно-распространенного (Cyt+) рака желудка с применением методики гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии/ А.Д. Каприн, Д.Д. Соболев, В.М. Хомяков, JI.B. Болотина, А.Б. Рябов, В.Э. Хороненко, М.М. Шеметова, JI.B. Крамская, И.В. Колобаев, A.B. Иванов, А.Б. Уткина - «Онкология» Журнал имени П.А. Герцена, 2015 Том 4 №1, С 67-70.

Подписано в печать 12.02.2015 г. Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 100 Экз. Заказ №2141-2-15 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39