Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Гендерные особенности эффективности терапии блокаторами ренин-ангиотензиновой системы больных артериальной гипертонией, сочетанной с ишемической болезнью сердца

На правах рукописи

ГОРОДЕЦКАЯ Евгения Владимировна

ТЕНДЕРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ БЛОКАТОРАМИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ, СОЧЕТАННОЙ С ИШЕМИЧЕСКОЙ

БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.01.05 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 АПР 2015

Ростов-на-Дону 2015

005566415

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор,

Скибицкий Виталий Викентьевич Официальные оппоненты: Глезер Мария Генрнховна - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры профилактической и неотложной кардиологии института профессионального образования Фомин Игорь Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой внутренних болезней

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Защита состоится «22» апреля 2015 г. ъ '/'З * часов на заседании диссертационного совета Д 208.082.03 на базе Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России и на сайте www.rostgmu.ru

Автореферат разослан » 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Л.А.Хаишева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Артериальная гипертония (АГ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) являются одними из самых распространенных социально-значимых заболеваний, определяющих высокую частоту развития кардиоваскулярных осложнений как в России, так и в мире (Е.И. Чазов, И.Е.Чазова, 2005; Г.П.Арутюнов, 2010; С.А. Шальнова и соавт., 2011; 2012, Е.В.Шляхто, 2012; И.В. Фомин и соавт., 2012; М.Г. Глезер, 2013; G. Mancia et al., 2007; M.Pereira et al., 2009; V.L. Roger, 2012). Достаточно часто в клинической практике имеет место сочетание АГ и ИБС, что может существенно ухудшать прогноз у пациентов и затруднять проведение адекватной фармакотерапии (И.Е. Чазова, 2010, 2014; С.А. Бойцов и соавт., 2012; С.А. Шальнова и соавт., 2013).

Согласно эпидемиологическим данным, в России у больных с АГ стабильная ИБС диагностируется более, чем в 60% случаев, а в популяции пациентов со стабильной стенокардией у 80% имеет место повышенное артериальное давление (Ю.А. Карпов и соавт., 2006; С.А. Шальнова и соавт., 2013). Вместе с тем нельзя не отметить наличие тендерных особенностей течения этих кардиоваскулярных заболеваний (М.Г. Глезер, 2010, 2014; И.В. Фомин и соавт., 2011; М.Е. Стаценко 2012, 2013). Известно, что в популяции мужчин в возрасте 30-45 лет АГ встречается значительно чаще, чем у женщин этой же возрастной категории. Однако после наступления менопаузы частота развития АГ у женщин существенно увеличивается и достигает максимума после 60 лет, превышая таковую у мужчин (И.В. Фомин и соавт., 2011; Р.Г. Оганови соавт., 2012; М.Г. Глезер, 2012, 2013; Д.В. Небиеридзе и соавт., 2013). В тоже время ИБС развивается у мужчин раньше, чем у женщин, однако смертность от коронарных осложнений выше именно у женщин в сравнении с мужчинами (М.А. Гуревич и соавт., 2006).

Согласно современным представлениям, лечение АГ и ИБС объединяют общие цели - улучшение прогноза, снижение риска осложнений и повышение качества жизни. Одну из ключевых позиций в арсенале средств, обеспечивающих реализацию этих целей у больных АГ, сочетанной с ИБС, занимают блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС): ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА). Вместе с тем в последние десятилетия активно дискутируется вопрос о различной эффективности данных классов препаратов у мужчин и женщин, что обусловлено неоднозначными результатами крупных исследований (М.Г. Глезер и соавт., 2009, 2012; Р.Г.Оганов и соавт., 2012). Так, в исследованиях SAVE, НОРЕ применение иАПФ обеспечивало существенное улучшение прогноза у мужчин с кардиоваскулярной патологией, но не у женщин (W. Klein, 1996; Е. Lonn et al., 2002).

С другой стороны, эффективность БРА кандесартана в исследовании CHARM оказалась сопоставимой у больных обоего пола с хронической сердечной недостаточностью (C.B. Granger et al., 2003; J.J.V. McMurray et al.,

2003; M.A. Pfeffer et al., 2003; S. Yusuf et al., 2003). Имеются данные, что у женщин в менопаузе БРА могут обеспечивать более значимый антигипертензивный эффект, чем иАПФ (В. Dahlof et al., 2002). В то же время тендерные особенности органопротективной, в частности кардиопротективной, эффективности различных блокаторов РААС изучены недостаточно.

Одной из актуальных проблем современной кардиологии является индивидуализация лечения с хронофармакотерапевтических позиций. Известно, что суточные колебания артериального давления (АД) во многом зависят от активации нейрогуморальных систем: симпатоадреналовой, РААС и других (М.Г. Глезер, 2013, 2014). У пациентов с АГ ритм секреции гормонов в течение суток нарушается, что может сопровождаться изменениями суточного профиля АД. Хронобиологические особенности повышения артериального давления, их связь с развитием поражения органов-мишеней и кардиоваскулярных осложнений активно изучаются. Кроме того, можно предполагать, что суточные колебания уровней активности нейрогормонов имеют тендерные особенности, что также, возможно, определяет различия в течении кардиоваскулярной патологии у мужчин и женщин. В этой связи значительный интерес представляет возможность использования различных режимов дозирования лекарственных средств в течение суток для оптимизации и индивидуализации терапии больных АГ, сочетанной с ИБС, в зависимости от пола.

Таким образом, эффективная терапия АГ, в том числе в сочетании с ИБС, является актуальной проблемой. Однако остаются недостаточно изученными тендерные различия эффективности антигипертензивных препаратов, в частности иАПФ и БРА, у данной категории пациентов. Кроме того, мало исследован хронофармакотерапевтический подход, в том числе с учетом пола и возможности использования различных режимов дозирования блокаторов РААС в течение суток. Уточнение данных вопросов может способствовать оптимизации и повышению эффективности антигипертензивной терапии у мужчин и женщин с АГ, сочетанной с ИБС.

Цель работы — оптимизация комбинированной антигипертензивной терапии, основанной на разных блокаторах ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и режимах их суточного дозирования, у больных артериальной гипертонией, сочетанной с ишемической болезнью сердца, в зависимости от пола.

Задачи исследования:

1. Оценить антигипертензивную эффективность комбинированной фармакотерапии, включающей ингибитор ангиотензин-превращающего фермента зофеноприл или одно- и двукратный режим суточного дозирования блокатора рецепторов ангиотензина II валсартана, у женщин.

2. Определить антигипертензивную эффективность комбинированной фармакотерапии, включающей ингибитор ангиотензин-превращающего фермента зофеноприл или одно- и двукратный режим суточного дозирования блокатора рецепторов ангиотензина II валсартана, у мужчин.

3. Изучить влияние комбинированной фармакотерапии, включающей ингибитор ангиотензин-превращающего фермента зофеноприл или блокатор рецепторов ангиотензина II валсартан при одно- и двукратном режиме его суточного дозирования, на структурно-функциональное состояние миокарда левого желудочка и толщину комплекса «интима-медиа» сонных артерий у женщин.

4. Оценить влияние комбинированной фармакотерапии, включающей ингибитор ангиотензин-превращающего фермента зофеноприл или блокатор рецепторов ангиотензина II валсартан при одно- и двукратном режиме его суточного дозирования, на структурно-функциональное состояние миокарда левого желудочка и толщину комплекса «интима-медиа» сонных артерий у мужчин.

5. Провести сравнительный анализ антигипертензивного и кардиопротективного эффектов комбинированной фармакотерапии, включающей разные блокаторы ренин-ангиотензнн-альдостероновой системы (ингибитор ангиотензин-превращающего фермента или блокатор рецепторов ангиотензина II при одно- и двукратном суточном дозировании) у женщин и мужчин.

6. Определить предпочтительный вариант комбинированной антигипертензивной фармакотерапии с учетом тендерных различий и режимов дозирования в течение суток блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с артериальной гипертонией, сочетанной с ишемической болезнью сердца.

Научная новизна исследования.

1. Установлена более выраженная антигипертензивная эффективность двукратного в течение суток приема валсартана по сравнению с зофеноприлом в составе комбинированной фармакотерапии у женщин с артериальной гипертонией, сочетанной с ишемической болезнью сердца.

2. Показан более выраженный кардиопротективный эффект как одно-, так и двукратного применения валсартана по сравнению с приемом зофеноприла в составе комбинированной фармакотерапии у женщин с артериальной гипертонией, сочетанной с ишемической болезнью сердца.

3. Установлено сопоставимое антигипертензивное и кардиопротективное действие зофеноприла и двукратного в течение суток приема валсартана в составе комбинированной фармакотерапии у мужчин с артериальной гипертонией, сочетанной с ишемической болезнью сердца.

4. Выявлены преимущества комбинированной фармакотерапии, включающей зофеноприл или двукратный прием валсартана, перед однократным применением валсартана в течение суток в отношении антигипертензивного и кардиопротективного эффектов у мужчин с артериальной гипертонией, сочетанной с ишемической болезнью сердца.

5. Предложен индивидуализированный подход к выбору оптимального варианта комбинированной антигипертензивной фармакотерапии с учетом тендерных различий и режимов дозирования в течение суток блокаторов

ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с артериальной гипертонией, сочетанной с ишемической болезнью сердца.

Практическая значимость.

Установленные тендерные особенности эффективности комбинированной антигипертензивной фармакотерапии с учетом режимов дозирования в течение суток разных блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы позволяют индивидуализировать лечение пациентов с артериальной гипертонией, сочетанной с ишемической болезнью сердца. Наиболее предпочтительным вариантом комбинированной антигипертензивной фармакотерапии у женщин является двукратный прием блокатора рецепторов ангиотензина II валсартана, позволяющий достичь у большинства пациентов целевых значений артериального давления, улучшить основные показатели суточного профиля артериального давления и способствовать регрессу структурно-функциональных изменений миокарда левого желудочка. Применение у мужчин ингибитора ангиотензин-превращающего фермента зофеноприла или блокатора рецепторов ангиотензина II валсартана двукратно в течение суток в сравнении с однократным использованием валсартана имеет преимущества как по достижению целевых значений артериального давления, так и по обеспечению значимого антигипертензивного и кардиопротективного эффектов, что позволяет рассматривать данные варианты терапии, как предпочтительные. Индивидуализированный подход к выбору комбинированной антигипертензивной терапии, основанный на учете тендерных различий эффективности и режимов дозирования блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в течение суток позволяет рассчитывать на снижение риска осложнений и улучшение прогноза у больных артериальной гипертонией, сочетанной с ишемической болезнью сердца.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У женщин с артериальной гипертонией, сочетанной с ишемической болезнью сердца, комбинированная антигипертензивная терапия, включающая двукратный прием в течение суток блокатора рецепторов ангиотензина II валсартана, обеспечивает более выраженный антигипертензивный эффект по сравнению с использованием ингибитора ангиотензин-превращающего фермента зофеноприла или валсартана один раз в сутки. Как одно-, так и двукратный суточный режим дозирования валсартана в равных дозах в составе комбинированной терапии сопровождается более выраженным, по сравнению с применением зофеноприла, кардиопротективным эффектом у женщин.

2. У мужчин с артериальной гипертонией, сочетанной с ишемической болезнью сердца, использование комбинированной терапии, включающей ингибитор ангиотензин-превращающего фермента зофеноприл или двукратный прием в течение суток блокатора рецепторов ангиотензина II валсартана, оказывает более значимый антигипертензивный и кардиопротективный эффекты по сравнению с однократным суточным приемом валсартана.

3. Комбинированная антигипертензивная терапия, включающая ингибитор ангиотензин-превращающего фермента зофеноприл, имеет определенные преимущества у мужчин в сравнении с женщинами в отношении обеспечения антигипертензивного и кардиопротективного эффектов, тогда как однократное применение валсартана сопровождается более выраженным позитивным влиянием на частоту достижения целевого уровня артериального давления и отдельные показатели суточного профиля артериального давления у женщин по сравнению с мужчинами. Двукратный прием валсартана в течение суток в составе комбинированной терапии обеспечивает сопоставимый антигипертензивный и кардиопротективный эффекты как у женщин, так и мужчин с артериальной гипертонией, сочетаннон с ишемической болезнью сердца.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в клиническую практику и используются в работе специалистами кардиологических отделений №1 и №2 МБУЗ Краснодарской городской клинической больницы скорой медицинской помощи, кардиологического отделения ГБУЗ «Краевая клиническая больница № 2» Министерства здравоохранения Краснодарского края. Материалы работы применяются в учебном процессе кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России и используются при проведении практических занятий и чтении лекций для студентов и врачей.

Апробация результатов исследований.

Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе кардиологов «Повышения качества и доступности кардиологической помощи» (Москва, 2008), IX съезде кардиологов юга России «Современные проблемы и нерешенные вопросы сердечно-сосудистой патологии» (Кисловодск, 2010), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010), VIII Всероссийском конгрессе «Артериальная гипертония: от A.JI. Мясникова до наших дней» (Москва, 2012), Российском национальном конгрессе кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии» (Москва, 2012), XII съезде кардиологов и кардиохирургов Южного Федерального округа (Краснодар, 2013), Российском национальном конгрессе кардиологов «От науки — к практике» (Санкт-Петербург, 2013).

Объем н структура работы. Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, рекомендаций для практического использования, библиографического указателя, включающего 260 источников литературы, из них 111 на русском и 149 на иностранных языках, приложения. Работа иллюстрирована 31 рисунком и 31 таблицей.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, включённых в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование были включены 198 пациентов с АГ 2 степени, сочетанной со стабильной ИБС (100 женщин и 98 мужчин).

Критериями включения пациентов в исследование являлись: артериальная гипертония 2 степени, диагностированная в соответствии с рекомендациями ВНОК/РМОАГ (2010); отсутствие достижения целевого уровня артериального давления (ЦУ АД) на фоне предшествующей (не менее 3 месяцев) антигипертензивной терапии; стенокардия напряжения 1-П функционального класса (ФК), диагностированная согласно рекомендациям ВНОК (2008), включая результаты нагрузочного (тредмил) теста; наличие информированного согласия пациентов на участие в исследовании.

Критериями исключения из исследования являлись: нестабильная стенокардия, перенесенные инфаркт миокарда и/или инсульт в предшествующие 6 месяцев до включения в исследование; сложные нарушения ритма и проводимости; хроническая сердечная недостаточность III-IV ФК (по NYHA); сахарный диабет 1 и 2 типов; симптоматическая АГ; тяжелые соматические или психические заболевания, определяющие неблагоприятный прогноз в ближайшие годы.

Характеристика исследования: проспективное, сравнительное, открытое, рандомизированное исследование в параллельных группах. Рандомизация проводилась методом «конвертов».

Для сравнительной оценки эффективности 3-х вариантов комбинированной антигипертензивной терапии в зависимости от пола все пациенты были рандомизированы методом «конвертов» в 6 групп лечения:

• больные 1 группы (женщины, п=37) и 4 группы (мужчины, п=33) получали однократно в утренние часы комбинацию иАПФ зофеноприла (Зокардис, Берлин-Хеми) 30 мг, ß-адреноблокатора (ß-АБ) метопролола сукцината 50 мг (Беталок ЗОК, Astra Zeneca) и диуретика гидрохлортиазида 12,5 мг (Гипотиазид, Sanofi Synthelabo);

• больные 2 группы (женщины, п=31) и 5 группы (мужчины, п=34) получали однократно в утренние часы комбинацию БРА валсартана (Диован, Novartis) 160 мг, метопролола сукцината 50 мг (Беталок ЗОК, Astra Zeneca) и гидрохлортиазида 12,5 мг (Гипотиазид, Sanofi Synthelabo).

• больным 3 группы (женщины, п=32) и 6 группы (мужчины, п=31) была назначена комбинированная терапия, включавшая валсартан (Диован, Novartis) в дозе 80 мг 2 раза в день (утром и вечером), метопролола сукцинат 50 мг (Беталок ЗОК, Astra Zeneca) утром и гидрохлортиазид 12,5 мг (Гипотиазид, Sanofi Synthelabo) утром.

Эффективность стартовой терапии оценивалась через 8 недель после включения в исследование. Лечение считалось эффективным при достижении уровня АД < 140/90 мм рт.ст. Для пациентов 2 и 5 групп, получавших валсартан 1 раз в сутки, предполагалась еще одна ступень в случае недостижения ЦУ АД - перевод на двукратный прием препарата с последующей оценкой достигнутого уровня АД через 4 недели наблюдения. Кроме того, в течение

наблюдения проводилась титрация дозы р-АБ для достижения целевых значений числа сердечных сокращений 55-60 уд/минуту в покое. К моменту окончания исследования средняя доза метопролола сукцината была сопоставимой. во всех группах и составила 95,7±6,5 мг/сутки в 1 группе, 99,2±5,8 мг/сутки во 2 группе, 97,5±5,4 мг/сутки в 3 группе и 103,6±6,6, 105,3±6,8, 102,8±7,0 мг/сутки у мужчин 4,5 и 6 групп соответственно.

Все пациенты принимали антиагрегантную (ацетилсалициловая кислота 125 мг/сут) и липидснижающую (розувастатин 10-20 мг/сутки; Крестор, Astra Zeneca) терапию, а также им была рекомендована гипохолестериновая диета. В случае не достижения ЦУ АД на фоне применения трехкомпонентной терапии больным дополнительно назначали амлодипнн в суточной дозе 5 мг и исключали из последующего анализа эффективности лечения.

Через 8, 12 и 24 недели от начала исследования оценивалась безопасность терапии. Через 8 недель у 3 женщин из группы 1 был зафиксирован сухой кашель. Учитывая то, что ЦУ АД у них также не был достигнут, эти пациентки были исключены из дальнейшего наблюдения в соответствии с дизайном исследования.

Всем включенным в исследование пациентам до и через 24 недели терапии проводилось общеклиническое, в том числе антропометрическое обследование с определением индекса массы тела (ИМТ); лабораторное исследование: креатинин, электролиты, аспарагиновая и аланиновая аминотрансферазы, креатинфосфокиназа, глюкоза и липидный спектр.

Электрокардиограмма регистрировалась в 12 отведениях аппаратом «Schiller АТ-101 (Германия).

Суточное мониторирование АД проводили с помощью системы Tonoport V (General Electric, Германия) в условиях свободного двигательного режима пациента с интервалами измерений 30 минут в дневные и 60 минут в ночные часы. Оценивали среднесуточные, дневные и ночные показатели систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД), вариабельность (Вар.) АД, индекс времени (ИВ) САД и ДАД, суточный индекс (СИ), величину утреннего подъема (ВУП) и скорость утреннего подъема (СУП) АД. С учетом величины СИ выделялись 4 типа суточных кривых АД: «dipper», «поп-dipper», «over-dipper» и «nigth-peaker».

Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) проводилось на аппарате «Sonoline G 50, SIEMENS» (Германия) по стандартной методике (H.Feigenbaum, 1994). Оценивали конечный систолический и диастолический размер левого желудочка (КСР и КДР, мм); фракцию выброса (ФВ), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП, мм) и задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ, мм) в диастолу, массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ), индекс ММЛЖ (ИММЛЖ). Гипертрофию ЛЖ диагностировали при ИММЛЖ >110 г/м2 у женщин и >125 г/м2 у мужчин. По результатам ЭхоКГ выделяли следующие типы ремоделирования ЛЖ: эксцентрическая гипертрофия (ЭГЛЖ), концентрическая гипертрофия (КГЛЖ), концентрическое ремоделирование (КРЛЖ) (P. Gosse, Р.Jullien, P.Jarnier et al., 1999). Для оценки диастолической функции определяли: пиковую скорость пассивного раннего диастолического

наполнения ЛЖ (Е, см/с), пиковую скорость активного позднего диастолического наполнения ЛЖ (А, см/с), отношение пиковых скоростей E/A, время изоволюметрического расслабления ЛЖ (IVRT, мс), время замедления раннего диастолического кровотока (DT, мс). В зависимости от выраженности диастолических нарушений выделяли три типа диастолической дисфункции миокарда ЛЖ: гипертрофический, псевдонормальный и рестриктивный (C.Appleton, L. Hatle, R. Popp, 1988).

Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий проводилось с помощью ультразвукового аппарата «Sonoline G 50, SIEMENS» (Германия). Оценивалась толщина комплекса «интима-медиа» сонных артерии (ТКИМ).

Результаты исследования обработаны с использованием программы «STATISTICA 6.1» (StatSoft Inc, США). При анализе применялись методы параметрической статистики, данные представлены в виде М±т. Множественные сопоставления между качественными признаками проводились по критерию '¡С с уровнем значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Антнгппертензивная эффективность комбинированной терапии, включающей зофенопрпл или валсартан у женщин

Через 8 недель использования комбинированной антигипертензивной терапии ЦУ АД был зафиксирован у 26 (70,3%) женщин 1 группы, 27 (87,1%) -2 группы и 30 (93,8%) - 3 группы. Женщины 1 и 3 групп, не достигшие целевого уровня АД через 8 недель, в соответствии с дизайном исследования были исключены из дальнейшего наблюдения. Во 2 группе 4 женщинам был изменен режим применения валсартана с одно- на двукратный прием (утро/вечер), в связи с чем они пополнили 3 группу пациенток, и у 3-х из них удалось достичь ЦУ АД.

Таким образом, через 12 недель терапии среди женщин наибольшее количество пациенток с ЦУ АД (33 человека, 91,7%) было зарегистрировано в 3 группе, получавшей валсартан 2 раза в сутки в составе комбинированной терапии (рисунок 1).

Сравнительный межгрупповой анализ динамики основных показателей СМАД показал, что однократный прием 160 мг валсартана сопровождался достоверно более значимым, чем при использовании зофеноприла, уменьшением ИВ САД и ДАД как в дневные, так и ночные часы, а также существенным снижением СУП ДАД (таблица 1). В группе пациенток, получавших валсартан 2 раза в сутки, по сравнению с терапией зофеноприлом, имело место достоверно более выраженное уменьшение ИВ САД и ДАД в дневные и ночные часы, Вар САД и ДАД днем и ночью, а также СУП САД и ДАД. При сравнении двух режимов дозирования валсартана (1 или 2 раза в сутки) отмечены сопоставимые позитивные изменения абсолютного большинства основных показателей суточного профиля АД (см. таблицу 1).

Груши I Груша 2 Группа 3

зофеноприл важартан 1 р/сут. валсартан 2 р/сут.

а=37 я=31 п=36

Рисунок 1. Количество женщин (п и %), достигших целевого уровня АД на фоне применения различных вариантов комбинированной антигипертензивной терапии.

Примечание: * - р < 0,05 - достоверность различий между количеством женщин, достигших целевого уровня АД на фоне терапии, основанной на валсартане 2 раза в сутки по сравнению с зофеноприлом.

Использование каждого из трех вариантов комбинированной антигипертензивной терапии сопровождалось увеличением числа пациенток с физиологическим снижением АД в ночные часы (тип «dipper») (рисунок 2).

Вместе с тем количество женщин с профилем «dipper» оказалось достоверно большим в группе, получавших валсартан дважды в сутки в сравнении с пациентками, принимавшими зофеноприл.

Тип «dipper»_

g ......................................... К«».05....................................... 26'

1 30 Т , ...........................................................................57*........................................{Я...............

1 20 \ 12 0Ш щт

% 1 ^¡¡/Щ шт£Ш ¿Д^У

1 101 вЗШ! """IfflM»™ ЕЯИ™

| о ..................................-'-..........<......................................:..................................................................

Зофеноприл Валсартан Валсартан

1 раа'сут. 2 раза/сут.

ш Исходно и Через 24 недели

Рисунок 2. Количество женщин (п и %) с профилем «dipper» до и через 24 недели лечения различными комбинациями антигипертензивных препаратов Примечание: *- р,<0,05 - достоверность различий между показателями до и через 24 недели лечения; р2<0,05 - достоверность межгрупповых различий.

В то же время использование обоих режимов дозирования валсартана, в отличие от терапии зофеноприлом, обеспечивало достоверное уменьшение числа больных с профилем «поп-dipper». Так. в группе однократного приема валсартана отмечалось уменьшение количества женщин с профилем «non-dipper» с 15 (55,6%) до 7 (25,9%), а в группе двукратного приема - с 20 (60,6%) до 6 (18,2 %) человек (р<0,05).

Таблица 1

Динамика показателей СМАД у женщин с АГ и ИБС на фоне прпменення _различных вариантов антигипертензивной терапии__

Показатель Группа 1 Зофеноприл п=26 Группа 2 Валсартан 1 раз/сут. п=27 Группа 3 Валсартан 2 раза/сут. п=33 Pl-2 Р2-3 Pl-3

До лечения Al% До лечения Д2% До лечения Д3%

Через 24 недели Через 24 недели Через 24 недели

САД24, мм рт.ст. 168,1±7,8 -19,0 169,9±7,3 -19,9 168,3±7,4 -24,5 нд нд нд

132,1±5,1* 129,7±5,8* 122,5±5,0*

ДАД24, мм рт.ст. 99,6±4,9 -15,6 99,7±4,5 -18,3 98,8±4,6 -29,1 нд НД нд

84,1±4,5* 81,5±3,3* 70,0±4,7*

САДц, мм рт.ст. 166,0±7.4 -19,0 165,2±7,4 -19,1 165,2±7,3 -23,1 нд нд нд

134,4±5,2* 133,7±6,0* 127,1±5,2*

ДАДд, мм рт.ст. 102,2±5,0 103.6±4,7 -17,9 102,7±5,0 -30,7 нд нд нд

83,7±4,0* 85,1±3,4* 71,2±4,1*

ИВ САДд,% 61,1±5,5 -36,0 67,3 ±2.8 -51,4 63,8±5,0 -67,9 <0,05 нд <0,05

39,1±2,8* 32,7±2,0* 20,5±3,2*

ИВ ДАДд,% 45,6±3,7 -24,8 62.7±1,8 -55,3 59,8±4,0 <0,05 нд <0,05

34.3±2,0* 28.0±1.9* 23,0±1,8*

ВарСАДд мм рт.ст. 26,8±1,4 -19,0 26,2±2,1 -37,4 27,8±2.4 -47,5 нд нд <0,05

21,7±1,3* 16,4±1,7* 14,6±1,2*

ВарДАДд мм рт.ст. 18,8±0,9 -17,6 21,7±1,8 -22,4 22,4±1,6 -52,2 нд <0,05 <0,005

15,9±0.7* 13,4±0,8* 10,7±1,0*

САДн, мм рт.ст. 151,3±7,1 -17,6 151,5±6,8 -18,9 152.2±7,2 -23,3 нд нд нд

124,6±5,0* 122,9±5,5* 116,7±3,9*

ДАДн, мм рт.ст. 94,4±4,7 -21,1 95,3 ±4.3 -25,2 94,0±4.5 -27,3 нд нд нд

74,5±4,4* 71,3±3,2* 68,3±3.4*

ИВ САДн,% 53,5±5,2 56,5±4,5 -69,4 57,7±5,6 -73,8 <0,05 нд <0,05

32,1±1,8* 17,3±2,8* 15,1±2,1*

ИВ ДАДн,% 32,2±0,8 -16,1 39,4+2,1 -50,3 38,7±3,8 -52,5 <0,05 нд <0,05

27,0±0,9* 19.6±1,4* 18,4±1.2*

ВарСАДн, мм рт.ст. 23,1±1,1 -15,6 24,1±1,1 -38,6 25,0±2,0 -49,2 нд нд <0,05

19,5±1,3* 14.8±0,9* 12,7±1,2*

ВарДАДн, мм рт.ст. 17,7±0,8 -16,9 18,0±1,0 -31,7 18,1±1,7 -42,5 нд нд <0,05

14,7±1,1 * 12,3±0,8* 10,4±1,1*

ВУП САД, мм рт.ст. 43,4±4,1 -27,9 46,3±3,1 -34,3 47,6±4,0 -40,8 нд нд нд

31,3±2,4* 30.4±2.6* 28,2±2,2*

ВУПДАД, мм рт.ст. 33,9±2.5 -22,4 35,3±2,8 -30,3 37,2±2,4 -38,2 ид НД нд

26,3±2.2* 24,6±2,1* 23,0±2,1*

СУП САД, мм рт.ст./ч 14,1±0,9 -18,4 21,2±1,6 -38,2 22,7±1,4 -64.8 нд <0,05 <0,001

11,5±0,8* 13,1±1,3* 8,0±0,9*

СУПДАД, мм рт.ст./ч 12,9±0,б -9,3 20,6±1,2 -38,8 21,9±0,9 -63,0 <0,05 нд <0,001

11,7±0,4 12,6±0,8* 8,1±0,8*

Примечание: здесь и далее — в числителе — показатели до начала терапии, в знаменателе - показатели через 24 неделл терапии; Д% - разница (в %) между показателями до и через 24 недели лечения; * - р<0,05 — достоверность различий между показателями до и через 24 недели лечения; ри - достоверность различий значений Д% между группами 1 и 2; р2-з -между группами 2 и 3, рю - между группами 1 и 3; ид - недостоверно.

Применение зофеноприла сопровождалось уменьшением количества пациенток с типом «поп-dipper» с 16 (61,5%) до 13 (50%) человек (р>0,05).

Кроме того, при межгрупповом сравнении было установлено, что через 24 недели комбинированного лечения, включавшего валсартан 2 раза в сутки, число женщин с недостаточным снижением АД в ночные часы (тип «non-dipper») оказалось в 2 раза меньшим, чем при использовании зофеноприла (6 против 13) (р<0,05). Уменьшение числа пациенток с профилем «night-peaker» во всех трех группах не достигло статистической значимости.

Таким образом, применение у женщин с АГ и стабильной ИБС комбинированной антигипертензивной терапии, включавшей валсартан, обеспечивало более значимые, по сравнению с использованием терапии, основанной на зофеноприле, позитивные изменения основных показателей суточного профиля АД, а также достоверное увеличение числа пациенток с профилем «dipper». При этом двукратный режим использования валсартана имел определенные преимущества, как перед применением зофеноприла, так и частично перед однократным использованием сартана.

Антигппертензпвная эффективность комбинированной тераппп, включающей зофеноприл или валсартан у мужчин

Через 8 недель комбинированной антигипертензивной терапии целевой уровень АД был зафиксирован у 30 (90,9%) мужчин 4 группы, 21 (61,8%) - 5 группы и 27 (87,1%) - 6 группы.

Пациенты 4 и 6 групп, не достигшие ЦУ АД через 8 недель, в соответствии с дизайном исследования были исключены из дальнейшего наблюдения. В 5 группе 13 мужчинам, не достигшим ЦУ АД, был изменен режим применения валсартана с одно- на двукратный прием (утро/вечер), в связи с чем они пополнили 6 группу больных. При этом у 9 из них удалось достигнуть ЦУ АД.

Таким образом, через 12 недель наблюдения максимальный процент частоты достижения ЦУ АД был зафиксирован среди пациентов, получавших зофеноприл - 90,9% (рисунок 3). Применение валсартана один или два раза в сутки сопровождалось достижением ЦУ АД у 61,8% и 81,8% мужчин соответственно. При этом разница в количестве больных с зарегистрированным ЦУ АД на фоне использования зофеноприла и валсартана 1 раз в сутки оказалась достоверной (см. рисунок 3).

Эффективность зофеноприла и двукратного приема валсартана в отношении влияния на основные параметры СМАД у мужчин была сопоставимой (таблица 2). Вместе с тем назначение валсартана 2 раза в сутки по сравнению с его однократным суточным приемом способствовало достоверно более выраженному снижению ИВ САД днем и ночью, ИВ ДАД ночью, Вар ДАД ночью. В то же время зофеноприл в большей степени способствовал уменьшению ИВ САД днем и ночью, Вар ДАД ночью и СУП САД, чем валсартан, назначенный однократно в сутки.

Применение 3-х вариантов комбинированной антигипертензивной терапии сопровождалось позитивными изменениями структуры СПАД.

Группа 4 зофепопрш! и=33

Груши 5 ваясартан 1 р/сут. 11=34

Группа 6 вапсартак 2 р/сут. п=44

Рисунок 3. Количество мужчин (п и %), достигших целевого уровня АД на фоне применения различных вариантов комбинированной антигипертензивной терапии

Примечание: *- р < 0,05 - достоверность различий между количеством мужчин, достигших целевого уровня АД на фоне терапии, основанной на зофеноприле по сравнению с валсартаном 1 раз в сутки.

Так, через 24 недели использования зофеноприла или валсартана 2 раза в сутки отмечалось достоверное увеличение количества мужчин с профилем «dipper»: с 23,3% до 70% в 4 группе и с 25% до 66,7% - в 6 группе (рисунок 4). Нормализация СПАД отмечалась достоверно чаще на фоне терапии зофеноприлом или валсартаном 2 раза в сутки по сравнению с однократным назначением в течение суток валсартана (см. рисунок 4). Количество мужчин с профилем «поп-dipper» и «night-peaker» во всех группах уменьшилось, хотя и недостоверно.

Тип «dipper»

X 30

й

20 1

о

1 10 j

о

1 о 4

£

Зофеноприл

Вапсартан 2 раза/суп

Взлсартан 1 раз/еут. s Исходно " Через 24 недели Рисунок 4. Количество мужчин (п и %) с профилем «dipper» до и через 24 недели лечения различными комбинациями антигипертензивных препаратов. Примечание: *- р,<0,05 - достоверность различий между показателями до и через 24 недели лечения, р2<0,05 - достоверность межгрупповых различий.

Таким образом, по частоте достижения целевых значений АД, выраженности положительных изменений основных параметров СМАД и нормализации суточного профиля АД у мужчин преимущество имели варианты комбинированной терапии, включавшие зофеноприл или двукратных"! в течение суток прием валсартана.

Таблица 2

Динамика показателен СМАД у мужчин с АГ и ИБС на фоне применения _различных вариантов антнгппертензивнон терапии

Показатель Группа 4 Зогоенопрнл п=30 Группа 5 Валсартан 1 раз'сут. п=21 Группа 6 Валсартан 2 раза/сут. п=36 Р4-5 Р5-6 Р4-6

До лечения Д4% До лечения Д5% До лечения д6%

Через 24 недели Через 24 недели Через 24 недели

САД24, 160.6±7.2 -22,2 162.3±7,3 -18,1 160,6±7Д -20,2 нд нд нд

мм рт.ст. 125.0±5,1* 132.9±6,0* 128,2±5,0*

ДАД24, мм рт.ст. 102.3±5,0 103,8±4,6 -27,0 100.2±4,7 -25,0 нд нд нд

75.0±4,3* -26, / 75,8±7,3* 75,1±4,2*

САДц, мм рт.ст. 164,1 ±7,6 -20,7 168.4±7,5 -20,6 163.8±7.5 -19,3 нд нд нд

130,1±5.6* 133,9±5,2* 132,2±5,1*

ДА Да мм рт.ст. 103,4±4,9 -24.5 103,6±4,5 -17,1 103,8±4,8 -26,9 нд нд нд

78,0±4.6* 85,9±3,6* 75,9±4,3*

ИВ САДд,% 58.2±5.1 -60,0 78,3±3.4 -27,2 60,7±3.9 -60,3 <0,05 <0,05 нд

23,3±3,1* 57,0±2,7* 24,1±2,5*

ИВ ДАДд,% 42,3±4.6 -48,2 70.2±3,1 -30,8 42,8±4,6 Л") 1 нд нд нд

21,9±2.0* 48,6±2,5* 24,8±2,0*

ВарСАДд, мм рт.ст. 25,3±2,4 -41,1 28,1±1,2 26,3±2,5 нд нд нд

14,9±1.5* 21,5±0,9* 14,8±1,3*

ВарДАДд, мм рт.ст. 20,5±1,8 -36,6 23,2±1,2 -14,7 19,2±1,3 -24,5 нд нд нд

13,0±1,3* 19,8±0.8 14,5±0,7*

САДн, мм рт.ст. 154,1 ±7,0 -22,5 157,4±7.0 -19,9 150,1±6,6 .1Я ? нд нд нд

119,4±5,0* 126,1±5,6* 122,8±4,0*

ДАДн, мм рт.ст. 97,8±4,8 -29,1 97,1±4.3 -23,5 95,6±4,7 -25,7 нд нд нд

69,3±4,0* 74,3±3,4* 71,0±4,1*

IIB САДн,% 55,4±5,0 73,5±3.2 -20,5 54,8±3,7 -53Д <0,005 <0,05 нд

19,8±1.9* 58.4±2.6* 25,7±1,2*

ИВ ДАДн,% 31.0±3,1 -37,7 68,7±3,0 41,4±3,5 AQ О нд <0,05 нд

19,3±1,7* 53,9±2,4* 21,2±1,1*

ВарСАДн, мм рт.ст. 22.2±2,2 -37.8 25,5±1.0 -18,0 21,1±2,1 ВД нд нд

13.8±1.3* 20,9±0,8 14,5±1,2*

ВарДАДн, мм рт.ст. 17.0±1.8 -38,8 19,3±0.8 -9,8 17,2±1,6 <0,05 <0,05 нд

10,4±1,1* 17.4±0,7 11.7±1,1*

ВУП САД, мм рт.ст. 46,2±4,1 -34,6 47,8+2,0 -22,9 45,0±3,3 -24,4 нд ВД нд

30,2±2,4* 36,8±1,6* 34,0±2.5*

ВУПДАД, мм рт.ст. 32,3±2.8 38,8±1.7 -24,0 33,4±2,2 нд нд нд

22,3±2,1* 29.5±1,4* 24,6±2,1*

СУП САД, мм рт.ст./ч 15,2±1,5 -40,8 23,0+1,3 -13,9 20.2±1,4 <0,05 нд нд

9.0±0,8* 19,8±1,1 14,1±0,8*

СУП ДА Д, мм рт.ст./ч 12,0±0,9 -28,3 22,2±1,2 -14,9 21,2±0,9 -28,3 нд нд нд

8,6±0,7* 18,9±0,8 15,2±0,7*

Примечание: * - р<0,05 - достоверность различий между показателями до и через 24 недели лечения; р« - достоверность различии значений Д% между группами 4 и 5; Р5-6 - между группами 5 н 6, Р4-6 - между группами 4 и 6; вд - недостоверно.

Динамика параметров структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка н толщины комплекса «ннтпма-медиа» сонных артерии на фоне терапии зофенопрплом или валсартаном

у женщин

Оценка кардио- и вазопротективной эффективности антигипертензивной терапии проводилась у пациенток, достигших целевого уровня АД.

Через 24 недели лечения во всех группах больных наблюдалась позитивная динамика основных эхокардиографических параметров, выраженность которой была неодинакова при использовании различных вариантов комбинированной антигипертензивной терапии (таблица 3). Наиболее выраженные и достоверные изменения показателей структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ женщин наблюдались на фоне приема валсартана 1 или 2 раза в сутки (группы 2 и 3) (см. таблицу 3).

Таблица 3

Динамика основных эхокардиографических параметров у женщин, достигших целевого уровня АД на фоне применения различных вариантов

антигипертензивной терапии

Показатель Группа 1 Зофеноприл п=26 Группа 2 Валсартан 1 разлит. Группа 3 Валсартан 2 раза/сут. п=33 Р1-2 Р2-3 Р1-3

До лечения Д1% До лечения Д2% До лечения Дз%

Через 24 недели Через 24 недели Через 24 недели

КДР, мм 51,8±1,5 -2,5 52,5±1,7 -2,5 53,2±1,6 -3,4 НД нд ВД

50,5±0,9 51,2±1,6 51,4±1,6

КСР, мм 31,2±0,9 -2,6 32,6±1,1 31,8±1,0 -5,0 нд нд нд

30,4±0,5 30,8±0,9 30.2±0,9

ФВ, % 59,8±1,2 0,8 60,8±1,3 0,8 61,7±1,4 0,8 нд нд нд

60,3±1,7 61,3±1,4 62,2±1,4

ТМЖП, мм 12,4±0,3 -3,2 12,7±0,2 -9,4 12,9±0,2 -14,7 нд ВД нд

12,0±0,1 11,5±0,1* 11.0±0,1*

ТЗСЛЖ, мм 11,6±0,3 -4,3 11,5±0,1 -9,6 11,7±0,1 -12,0 нд нд нд

11,1±0,2 10,4±0,1* 10,3±0,1*

ММЛЖ, г 286,4±7,6 -6,7 296,2±5,7 -12,2 299,7±5,2 -13,8 нд нд нд

261,ЪЫ,2 260,1±5,1* 258,3±4.6*

ИММЛЖ, г/м2 161,1±5,5 -7,6 164,5±3,9 -11,6 166,5±3,7 -13,8 нд нд нд

148,8±4,4 145,5±3,4* 143,5±3,1*

Е/А 0,82±0,03 12,2 0,81±0,01 21,0 0,78±0,01 26,9 нд нд нд

0,92±0,05 0,98±0,02* 0,99±0,02*

ОТ, мс 229,2±5,1 -9,2 227,6±5.8 -10,3 225,5±6.6 -10,2 нд НД нд

208,2±4,3* 204,2±5Д* 202,5±5,1*

ТУЯТ, мс 131,4±4,2 -7,6 126,2±2,8 -8,7 129,5±2,9 -11,6 нд нд нд

121,4±3,4 115,2±2,4* 114,5±2,3*

Примечание: * - р<0,05 — достоверность различий между показателями до и через 24 недели лечения; ри - достоверность различий значений Д% между группами 1 и 2; р2-з - между группами 2 и 3, рм - между группами 1 и 3; нд - недостоверно.

Межгрупповой анализ степени изменений эхокардиографических

параметров на фоне применения различных вариантов антигипертензивной терапии у женщин не выявил достоверных различий.

Позитивные изменения основных показателей структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ на фоне комбинированной терапии сопровождались нормализацией его геометрии у пациенток во всех группах. Однако статистически значимое увеличение числа больных с нормальной геометрией ЛЖ отмечалось при использовании у женщин валсартана 1 или 2 раза в сутки (рисунок 5).

Нормальная геометрия ЛЖ

Без нарушения ДФЛЖ

Группа 1 Груга13.2 Группа 3

зофеноприк валсартан валсзртаи

п=26 1 р'суг. 2 р/сут.

ир=27 £¡=33

Исходно 5 Через 24 недеяи

я Исходно н Через 24 недели

Рисунок 5. Количество женщин (п) с нормальной геометрией ЛЖ и без нарушения диастолической функции исходно и через 24 недели использования различных вариантов комбинированной антигипертензивной терапии. Примечание - здесь и далее: * р < 0,05 - достоверность различий показателей до и через 24 недели лечения.

Кроме того, через 24 недели наблюдения во всех группах женщин достоверно увеличилось количество пациенток с нормальной ДФЛЖ (см. рисунок 5). Число больных с гипертрофическим типом ДДЛЖ статистически значимо уменьшилось только в группе двукратного приема валсартана: с 24 (72,7%) до 13 (39,4%) человек.

Применение комбинированной антигипертензивной терапии у женщин приводило к уменьшению, хотя и недостоверному, показателя ТКИМ.

В целом, полученные данные свидетельствуют о позитивном влиянии у женщин комбинированной антигипертензивной терапии, включавшей различные блокаторы РААС, на основные параметры структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ, более выраженные при одно- или двукратном приеме БРА по сравнению с иАПФ.

Динамика параметров структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка и толщины комплекса «интима-медиа» сонных артерий на фоне терапии зофеноирилом или валсартаном

у мужчин

Использование зофеноприла у мужчин (группа 4) обеспечивало существенный регресс гипертрофии миокарда ЛЖ, что проявлялось

достоверным уменьшением средних значений ТМЖП, ТЗСЛЖ, ММЛЖ и ИММЛЖ (таблица 4). Кроме того, наблюдалось статистически значимое уменьшение IVRT на 10,7%, DT - на 8.8% и увеличение соотношения E/A на 23,8%.

Таблица 4

Динамика основных эхокарднографических параметров у мужчин, достигших целевого уровня АД на фоне применения различных вариантов

антигипертензивной терапии

Показатель Группа 4 Зофеноприл п=30 Группа 5 Валсартан 1 раз/сут. п=21 Группа 6 Валсартан 2 раза/сут. п=36 Р4-5 P5-6 P4-6

До лечения Д4% До лечения Д5% До лечения д6%

Через 24 недели Через 24 недели Через 24 недели

КДР, мм 51.5±1,7 -2,5 50,5±1,6 -2,6 51,2±1,8 -2,5 нд нд нд

50,2±1,5 49,2±1,3 49,9±1,5

КСР, мм 32,2±1,2 -2,5 31,6±1,1 -2,5 32,0±1,0 -2,5 нд нд нд

31,4±0,9 30,8±1,0 31.2±0,8

ФВ, % 59,7±1,2 1,3 58.8+1.7 0,5 60,7±1,6 0,8 нд нд нд

60,5±1,8 59,]±1,5 61,2±1.5

ТМЖП, мм 12,7±0,2 -11,8 12,3±0,2 -1,6 12,5±0,2 -11,2 нд нд нд

11,2±0,1* 12Д±0,1 11,1±0,1*

ТЗСЛЖ, мм 11,7±0,1 -10,3 11,4±0,2 -3,5 11,5±0,1 -7,0 нд нд нд

10,5±0,1* 11,0±0,1 10,7±0,1 *

ММЛЖ, г 289,4±7,5 -10,4 288,9±6,7 -8,3 289,7±6,6 -11,0 нд нд нд

259,4±6,1* 264,9±6,4* 257,7±5,5*

ИММЛЖ, г/м2 164,7±5,2 -12,5 162,2±5,2 -8,4 163,9±4,9 -11,3 нд нд нд

144,1 ±4,8* 148,б±5, 145,4+4,2*

E/A 0,80±0,02 23,8 0,81±0,02 17,3 0,78±0,01 24,4 НД нд нд

1,0±0,03* 0,95±0,02* 0,97±0.02*

DT, мс 226,2±6.3 -8,8 224.6±5,7 -7,6 223,5±5,1 -8.5 нд нд нд

206,2±5,9* 207,6±4,5* 204,5±4,7*

IVRT, мс 121,4±4,7 -10,7 123,2±3,2 -6,5 123.7±3,3 -10,5 нд нд нд

108,4±3,9* 115,2±3,1 110,7±2,9*

Примечание: * - р<0,05 — достоверность различий между показателями до и через 24 недели лечения: р« - достоверность различий значений А% между группами 4 и 5; р5^ - между группами 5 и 6, р4-е - между группами 4 и 6; нд - недостоверно.

Однократный прием валсартана (группа 5) сопровождался позитивными, но в большинстве случаев незначимыми изменениями эхокарднографических показателей. Достоверно изменились лишь ММЛЖ, ОТ, а также соотношение Е/А. При приеме валсартана 2 раза в сутки (группа 6) у мужчин наблюдалось уменьшение степени выраженности гипертрофии ЛЖ, что проявлялось достоверным уменьшением ТМЖП, ТЗСЛЖ, ММЛЖ и ИММЛЖ. При этом происходило достоверное увеличение показателя Е/А в среднем на 24,4%, уменьшение 1УЯТ на 10,5% и ОТ на 8,5%. Сравнение изменений эхокарднографических параметров у мужчин на фоне применения различных

вариантов антигииертензивной терапии показало, что межгрупповая разница не достигла статистической значимости (см.таблицу 4).

Уменьшение выраженности гипертрофии и степени диастолической дисфункции ЛЖ на фоне комбинированной терапии сопровождалось увеличением количества пациентов с нормализовавшейся геометрией и диастолической функцией ЛЖ.

Через 24 недели лечения нормальная геометрия ЛЖ регистрировалась в группе зофеноприла у 13 (43,4%) мужчин, в группе назначения валсартана 1 раз в сутки - у 8 (38,1%), в группе приема валсартана 2 раза в сутки - у 15 (41,7%) больных (рисунок 6). Вместе с тем статистически значимое увеличение числа пациентов с нормальной геометрией ЛЖ по сравнению с исходным отмечалось только при использовании у мужчин зофеноприла или валсартана 2 раза в сутки.

Нормальная геометрия ЛЖ

Без нарушения ДФЛЖ

15

10

Группа 4 Группа 5 зофенопр1Ш вгшсартан и=30 1 р/сут,

11=2*1

^Исходно 5Через 24 недели

Группа 4 зофеяоприл п=30

«Исходно а Через 24 недеш!

Рисунок 6. Количество мужчин (п) с нормальной геометрией ЛЖ и без нарушения диастолической функции исходно и через 24 недели использования различных вариантов комбинированной антигипертензивной терапии.

В группе зофеноприла у мужчин отмечалось достоверное увеличение числа пациентов без нарушения диастолической функции ЛЖ - с 5 (16,7%) до 17 (56,7%) (см. рисунок 6) за счет уменьшения количества больных с исходным «гипертрофическим» типом ДДЛЖ - с 23 (76,7%) до 13 (43,3%). Применение разных режимов дозирования валсартана способствовало незначимому увеличению количества пациентов с нормальной диастолической функцией ЛЖ.

Таким образом, у мужчин использование комбинированной терапии, включающей разные блокаторы РААС, обеспечивает значимый кардиопротективный эффект. Вместе с тем применение зофеноприла или валсартана 2 раза в сутки имеет некоторые преимущества, особенно в отношении регресса гипертрофии и улучшения диастолической функции миокарда ЛЖ.

При исследовании ТКИМ сонных артерий у мужчин до и через 24 недели лечения блокаторами РААС имела место лишь тенденция уменьшения данного параметра во всех группах больных.

Следовательно, динамика показателей ремоделирования миокарда и диастолической функции ЛЖ имела тендерные особенности в зависимости от используемого варианта комбинации и режима антигипертензивной терапии. У женщин более эффективной оказалась терапия валсартаном (1 или 2 раза в сутки), а у мужчин - зофеноприлом или валсартаном 2 раза в сутки.

Сравнительная эффективность различных вариантов комбинированной антигипертензивной терапии у женщин и мужчин

Межполовые различия позитивных изменений показателей СМАД через 24 недели терапии зофеноприлом проявились в достоверно большем уменьшении у мужчин (группа 4) по сравнению с женщинами (группа 1) таких показателей, как ИВ САД и ДАД, ВарСАД и ДАД - в дневные и ночные часы, СУП САД и ДАД (таблица 5). Напротив, улучшение показателей СМАД (ИВ САД и ДАД, ВарДАД - в дневные и ночные часы, СУП САД и ДАД) при однократном использовании валсартана у женщин (группа 2) было достоверно более выраженным, чем у мужчин (группа 5).

Таблица 5

Степень изменения основных показателей СМАД (А% от исходных значений, принятых за 100%) у женщин и мужчин с АГ и ИБС через 24

недели применения различных вариантов антигипертензивной терапии

Показатель Группы 1 и 4 Зофеноприл Группы 2 и 5 Валсартан 1 раз/сут. Группы 3 и 6 Валсартан 2 раза/сут.

пж =26 пм= 30 Пж=27 пи=21 п*=33 п„=36

САДг4,мм рт.ст. -19,0 -22,2 -19,9 -18,1 -24,5 -20,2

ДАДм, мм рт.ст. -15,6 -26,7 -15,6 -27,0 -29,1 -25,0

САДд, мм рт.ст. -19,0 -20,7 -19,1 -20,6 -23,1 -19,3

ДАДц, мм рт.ст. -18,1 -24,5 -17,9 -17,1 -30,7 -26,9

ИВ САДд, % -36,0 -60,0* -51,4* -27,2 -67,9 -60,3

ИВ ДАДд, % -24,8 -48,2* -55,3* -30,8 -61,5 -42,1

ВарСАДд, мм рт.ст. -19,0 -41,1* -37,4 -23,5 -47,5 -43,7

ВарДАДд, мм рт.ст. -17,6 -36,6* -22,4* -14,7 -52,2* -24,5

САДн, мм рт.ст. -17,6 -22,5 -18,9 -19,9 -23,3 -18,2

ДАДн, мм рт.ст. -21,1 -29,1 -25,2 -23,5 -27,3 -25,7

ИВ САДн, % -40,0 -64,3* -69,4* -20.5 -73,8 -53,1

ИВ ДАДн, % -16,1 -37,7* -50.3* -21,5 -52,5 -48,8

ВарСАДн, мм рт.ст. -15,6 -37.8* -38.6 -18,0 -49,2 -31,3

Вар ДАДн, мм рт.ст. -16,9 -38,8* -31,7* -9,8 -42,5 -32,0

ВУП САД, мм рт.ст. -27,9 -34,6 -34,3 -22,9 -40,8 -24,4

ВУП ДАД, мм рт.ст. -22,4 -31,0 -30,3 -24,0 -38,2 -26.3

СУП САД, мм рт.ст./ч -18,4 -40,8* -38,2* -13,9 -64,8* -30,2

СУП ДАД. мм рт.стУч -9,3 -28,3* -38,8* -14,9 -63,0* -28,3

Примечание: пж-количество женщин, п„ - количество мужчин, * - р < 0,05 - достоверность различий степени (Д%) изменения показателей между группами мужчин и женщин, получавших одинаковую антигипертензивную терапию.

При двукратном режиме дозирования валсартана степень положительных изменений основных параметров СМАД у женщин и мужчин оказалась

сопоставимой. Исключение составили ВарДАДд, СУП САД и ДАД, которые статистически значимо в большей степени (более, чем в 2 раза) уменьшились в группе женщин (группа 3) в сравнении с мужчинами (группа 6) (см.таблицу 5).

Использование каждого из 3-х вариантов терапии независимо от пола сопровождалось увеличением количества больных с профилем АД «dipper». В то же время достоверных различий по количеству женщин и мужчин с типом суточной кривой «dipper», получавших одинаковую терапию, не отмечалось.

Независимо от выбранного варианта комбинированной антигипертензивной терапии, как у женщин, так и у мужчин наблюдалась сопоставимая степень улучшения показателей структурно-функционального состояния миокарда JDK, которая также сочеталась с фактически одинаковым уменьшением числа лиц с патологическими типами геометрии ЛЖ и его диастолической дисфункции. Сопоставление влияния различных комбинаций антигипертензивных препаратов на ТКИМ сонных артерий у женщин и мужчин не выявило достоверных различий в их эффектах.

Таким образом, анализ антигипертензивной эффективности комбинированной терапии, основанной на иАПФ или различных режимах дозирования БРА, с учетом тендерных различий показал, что использование зофеноприла сопровождалось более значимым антигипертензивным эффектом в группе мужчин в отличие от женщин. Напротив, валсартан, особенно при назначении 2 раза в сутки, оказался более эффективным вариантом терапии у женщин по сравнению с использованием зофеноприла.

Выраженность улучшения параметров структурно-функционального состояния миокарда и диастолической функции ЛЖ, наблюдавшаяся на фоне применения одинаковых вариантов антигипертензивной терапии, была сопоставимой у женщин и мужчин.

Таким образом, проведенное нами исследование выявило определенные тендерные различия эффективности комбинированной антигипертензивной терапии, которые позволят определить наиболее предпочтительный вариант лечения пациентов с АГ и ИБС в зависимости от пола.

ВЫВОДЫ

1. У женщин с артериальной гипертонией, сочетанной с ишемической болезнью сердца, применение комбинированной фармакотерапии, основанной на двукратном назначении в течение суток блокатора рецепторов ангиотензина II валсартана, по сравнению с использованием ингибитора ангиотензин-превращающего фермента зофеноприла, сопровождается большей частотой достижения целевого уровня артериального давления (91,7% против 70,3%), а также достоверно более выраженным улучшением основных показателей суточного мониторирования артериального давления и увеличением количества пациенток с нормализовавшимся суточным профилем артериального давления. Комбинированная терапия, включающая однократный прием в течение суток валсартана, в сравнении с применением зофеноприла обеспечивает более

значимые позитивные изменения отдельных ключевых параметров суточного мониторирования артериального давления.

2. У мужчин с артериальной гипертонией, сочетанной с ишемической болезнью сердца, применение комбинированной фармакотерапии, включающей ингибитор ангиотензин-превращающего фермента зофеноприл или двукратный режим суточного дозирования блокатора рецепторов ангиотензина II валсартана, сопровождается более выраженным позитивным антигипертензивным эффектом (достижением целевых значений артериального давления, улучшением суточного профиля артериального давления и увеличением количества больных с его физиологическим типом «dipper») по сравнению с однократным применением валсартана в течение суток.

3. У женщин с артериальной гипертонией, сочетанной с ишемической болезнью сердца, достоверный регресс гипертрофии левого желудочка и улучшение его диастолической функции наблюдается при использовании комбинированной фармакотерапии, включающей одно- или двукратный режим дозирования блокатора рецепторов ангиотензина II валсартана, тогда как позитивные изменения структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка при применении ингибитора ангиотензин-превращающего фермента зофеноприла были менее выражены. Комбинированная фармакотерапия различными блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у женщин сопровождалась сопоставимой тенденцией к уменьшению толщины комплекса «интима-медиа» сонных артерий.

4. Применение у мужчин комбинированной фармакотерапии, включающей ингибитор ангиотензин-превращающего фермента зофеноприл или блокатор рецепторов ангиотензина II валсартан дважды в сутки, сопровождается достоверными позитивными изменениями основных показателей, характеризующих структурно-функциональное состояние миокарда левого желудочка, увеличением количества пациентов с нормальной его геометрией и диастолической функцией. Независимо от варианта используемой комбинированной антигипертензивной терапии у мужчин имела место позитивная, но статистически незначимая динамика толщины комплекса «интима-медиа» сонных артерий.

5. Комбинированная антигипертензивная терапия, включающая ингибитор ангиотензин-превращающего фермента зофеноприл, сопровождается более выраженными позитивными изменения суточного профиля артериального давления у мужчин по сравнению с женщинами, тогда как однократное применение в течение суток валсартана обеспечивает более значимый антигипертензивный эффект у женщин, чем у мужчин. Двукратное использование в течение суток валсартана в составе комбинированной терапии проявляется сопоставимыми антигипертензивным и кардиопротективным эффектами у женщин и мужчин с артериальной гипертонией, сочетанной с ишемической болезнью сердца.

6. Применение комбинированной терапии, включающей разные блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, с учетом пола и режима дозирования в течение суток, позволяет оптимизировать и повысить

эффективность лечения артериальной гипертонии, сочетанной с ишемической

болезнью сердца.

Практические рекомендации

1. У женщин и мужчин с АГ, сочетанной с ИБС, целесообразно использовать индивидуализированный подход к выбору блокаторов РААС (иАПФ или разных режимов дозирования БРА) с учетом тендерных различий их антигипертензивной и органопротективной эффективности.

2. У женщин с АГ, сочетанной с ИБС, более предпочтительно использование комбинированной терапии, включающей валсартан 80 мг 2 раза в сутки, валсартан 160 мг 1 раз в сутки, поскольку оба варианта лечения обеспечивают сопоставимые антигипертензивный и кардиопротективный эффекты (частота и скорость достижения целевого уровня АД, степень позитивных изменений СПАД и структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ), в отличие от терапии зофеноприлом.

3. У мужчин с АГ, сочетанной с ИБС, предпочтительной может быть комбинированная терапия, основанная на зофеноприле 30 мг в сутки или валсартане 80 мг 2 раза в сутки, что позволит у большинства пациентов достичь целевого уровня АД, улучшить показатели СПАД и структурно-функциональное состояние миокарда ЛЖ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Скибицкий, В.В. Влияние блокаторов ренин-ангиотензиновой системы на суточный профиль артериального давления и толщину комплекса интима-медиа при сочетанной патологии / В.В Скибицкий, Е.В. Городецкая, Е.А.Кудряшов, Н.А. Спиропулос // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. «Повышения качества и доступности кардиологической помощи», г. Москва. - 2008. — С.342.

2. Городецкая, Е.В. Влияние комбинированной антигипертензивной терапии на диастолическую функцию левого желудочка у больных артериальной гипертонией, сочетанной с ишемической болезнью сердца / Е.В.Городецкая, В.В. Скибицкий // Материалы IX съезда кардиологов юга России «Современные проблемы и нерешенные вопросы сердечнососудистой патологии», г. Кисловодск. — 2010. — С. 41—42.

3. Городецкая, Е.В. Сравнительная антигипертензивная эффективность блокаторов ренин-ангиотензиновой системы у пациентов с сочетанной патологией / Е.В. Городецкая, В.В. Скибицкий, Е.А. Кудряшов, Н.А.Спиропулос // Материалы IX съезда кардиологов юга России «Современные проблемы и нерешенные вопросы сердечно-сосудистой патологии», г. Кисловодск. —2010. - С.42^44.

4. Скибицкий, В.В. Влияние блокаторов ренин-ангиотензиновой системы на состояние миокарда и магистральных сосудов у пациентов с сочетанной патологией / В.В. Скибицкий, Е.В. Городецкая, Е.А. Кудряшов, Н.А.Спиропулос // Материалы ЕХ съезда кардиологов юга России «Современные проблемы и нерешенные вопросы сердечно-сосудистой патологии», г. Кисловодск. -2010. - С. 122-123.

5. Городецкая, E.B. Сравнительная оценка органопротективных эффектов блокаторов ренин-ангиотензиновой системы у пациентов с сочетанной патологией / Е.В. Городецкая, В.В Скибицкий, H.A. Спиропулос, Е.А.Кудряшов // Материалы Российского национального конгресса кардиологов, г. Москва. -2010. -С.83-84.

6. Городецкая, Е.В. Антигипертензивная эффективность различных блокаторов ренин-ангиотензиновой системы у пациентов с сочетанной патологией / Е.В. Городецкая, В.В Скибицкий, H.A. Спиропулос, Е.А.Кудряшов // Материалы Российского национального конгресса кардиологов, г. Москва. - 2010. - С. 84.

7. Городецкая, Е.В. Влияние различных вариантов комбинированной антигипертензивной терапии на показатели суточного мониторирования артериального давления при сочетанной патологии / Е.В. Городецкая, В.В.Скибицкий, Е.А. Кудряшов, H.A. Спиропулос // Материалы VIII Всероссийского конгресса «Артериальная гипертония: от AJI. Мясникова до наших дней», г. Москва. — 2012. - С. 58.

8. Городецкая, Е.В. Особенности ремоделирования миокарда при комбинированной антигипертензивной терапии у пациентов с сочетанной патологией / Е.В. Городецкая, В.В Скибицкий, Е.А. Кудряшов // Материалы XII съезда кардиологов и кардиохирургов Южного Федерального округа. «В ответе не только за свое сердце», г. Краснодар. — 2013. - С.51-55.

9. Городецкая, Е.В. Скорость наступления антигипертензивного эффекта при различных вариантах комбинированной терапии / Е.В. Городецкая, В.В.Скибицкий, Е.А. Кудряшов // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: от науки — к практике», г. Санкт-Петербург. -2013. - С. 154-155.

10. Скпбицкин, В.В, Эффективность комбинированной антигипертензивной терапии женщин с артериальной гнпертензиен и ишемической болезнью сердца, включающей различные блокаторы реннн-ангнотензиновой системы / В.В. Скибицкий, Е.В. Городецкая,

A.В.Фендрпкова, Е.А. Кудряшов // Фарматека. - 2014. - № 9 (282). - С. 27-32.

11. Скибицкий, В.В., Тендерные особенности эффективности комбинированной антигипертензивной терапии у пациентов с артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца. /

B.В.Скпбнцкий, Е.В. Городецкая, A.B. Фендрикова, Е.А. Кудряшов // «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - 2014. - Т.13, №5. -

C. 14-21.

12. Скпбицкин, В.В. Тендерные особенности влияния комбинированной антнгппертензивной терапии на структурно-функциональное состояние миокарда левого желудочка у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца/ В.В. Скибицкий, Е.В.Городецкая, A.B. Фендрикова, Е.А. Кудряшов // «Проблемы женского здоровья». - 2015. - Т.10, № 1.- С. 10-19.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

БРА - блокатор(ы) рецепторов ангиотензина II

Вар - вариабельность

ВУП - величина утреннего подъема

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДДЛЖ - диастолическая дисфункция левого желудочка

ДФЛЖ - диастолическая функция левого желудочка

иАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВ - индекс времени

иммлж - индекс массы миокарда левого желудочка

имт - индекс массы тела

кглж - концентрическая гипертрофия левого желудочка

кдр - конечный диастолический размер

КРЛЖ - концентрическое ремоделирование левого желудочка

КСР - конечный систолический размер

лж - левый желудочек

ммлж - масса миокарда левого желудочка

нглж - нормальная геометрия левого желудочка

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

СМАД - суточное мониторирование АД

СПАД - суточный профиль АД

СУП - скорость утреннего подъема

тзслж - толщина задней стенки левого желудочка

тким - толщина комплекса «интима - медиа»

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ДУАД - целевой уровень артериального давления

эглж - эксцентрическая гипертрофия левого желудочка

р-АБ - бета-адреноблокатор(ы)

А - пиковая скорость предсердного наполнения левого желудочка

ВТ - время замедления раннего диастолического кровотока

Е - пиковая скорость раннего наполнения левого желудочка

Г/ЫТ - время изоволюметрического расслабления

Подписано в печать 06.03.2015 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Гарнитура Times. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Уч.-изд. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 1650

Отпечатано в типографии ООО «редакция газеты «Всякая Всячина» 350020, г. Краснодар, ул. Бабушкина, 252, тел. 259-41-59.