Автореферат и диссертация по медицине (14.00.17) на тему:Функционирование калликреин-кининовой системы крови в норме и при патологии

п п г "

I I О V; .,

На правах рукописи

ШУМИЛОВ СЕРГЕЙ ПЕТРОВИЧ

ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ИЯЛЛИИРЕИН-КИНИНОВОй СИСТЕМЫ КРОВИ В НОРНЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ

14.00.17. - нормальная физиология 14.00.16. - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ТОМСК - 1ЭЭ5

Работа ьнполнена в Сибирском государсп -¡енном медицинском университете ИЗ и МП РФ ( г.Томск ).

НПЧЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:

А к, 1 д н; м и н РАМН и РАЕН, диктор медицинских наук, профессор

М.А.МЕДВЕДЕВ

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор

' Ю.И.САВЧЕНКОВ

Доктор медицинских наук, профессор

Ю.В. ЛИМАНОВ

Доктор медицинских наук, профессор

В. 11. К УЛИКИ В

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Институт физиологии СО РАМН (г.Ново цг.мрсн ).

Защита состоится "_____" ______________ Г: .. г. в .....

часов на заседании диссертационного ;ом-то Д.034.,0,': при Сибирском Государственном медици юг.им университета (534050 г.Томск, Московский тракт, 2).

С диссертацией мпяно ознакомиться в иучний библиотеке Сибирского государственного медицин ;киго университета (г.Томск, проспект Ленина. 107).

Автореферат разослан "____" ______________ 13.г.

Чченый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ. Калликреин-кининовая система - одна из важнейших протеолитических систем крови, поскольку принимает участие в регуляции многих функций организма в норме и при патологических реакциях Дзизинский A.A., Гомазков O.A. (1978), Суровикина U.C. ( 1976 ), Беременно К.Н. ( 1977 ), Пасхина Т.С. (1982), Киселев В.И. (1985), Uogt H. (1965), Schachter H. (1969), Erdos E.G (1972).

За последнее десятилетие значительно продвинулись исследования калликреин-кининовой системы: найдена и определена структура новых кииинов. Изучены типы кининовых рецепторов и синтезированы их агонисты и блокаторы. Широко используется в лечебной практике новый класс лекарственных препаратов, инги-бирунщих дипептидилкарбоксипептидазу, являющуюся одновременно тканевой кининазой и ангиотензинпреврацаюцин ферментом.

Тем не менее в настоящее время нет единого «нения о состоянии калликреин-кининовой системы крови в норме и о ее участие в формировании патологических реакциий. Большинство авторов склонно считать, что незначительная активация кининообра-зования играет адаптивную роль Веремеенко К.Н. (1977): Киселев В.И. ( 1985); Rego 11 D., ВагаЬе 3. ( 1 980 ) . а чрезмерная активация ведет к формировании патологических реакций Стукалова Т.И. (1974); Малая Л.Т. (1974): Лазарева С.А. (1984); Sikuterl F. et al. (1975). Но ваяность таких знаний очевидна с одной стороны потому, что в литературе все таки превалирует точка зрения о патологической роли активации кининогенеза (Гомазков O.A. с соавт. (1973), (1982); Беркелиева С.Ч. (1976); Малая Л.Т. с соавт. (1983) и вследствие этого применение ингибиторов свриновых протеаз для тормо»ения активности системы калликреи-, на при лечении больных инфарктом миокарда (Бере»ницкий И.И., Гринченко Д.И. (1982); Суднева Л.Н., Пименов Л.Т. (1982), Ле-иинский /I.A. с соавт. ( 1983 ) не всегда обосновано Кательницкая Л.И. (1983), Hashimoto К. et al. (1977), а с другой стороны нет полной ясности где та граница мелду физиологической и патологической реакцией кининовой системы и следовательно - когда надо целенаправленно корректировать состояние калликре-

ин-кининовой системы.

Словность в интерпретации результатов экспериментальных исследований и клинических наблюдений, на наш взгляд, заключается в следующем. Во-первых, не всегда учитывалось исходное состояние калликреин-кининовой системы крови в зависимости от пола, возраста, биологических ритмов, позволяющее оценить физиологические изменения. Во-вторых, исследование состояния калликреин-кининовой системы проводилось при помощи различных методов и не всегда комплексно оценивалось кининообразование, кининоразрушение и чувствительность рецепторов к брадикинину, что затрудняет сопоставление этих результатов. В-третьих, нет единого критерия оценки изменения активности кининовой системы как в норме, так и на фоне патологических состояний: какую реакцию нуяно считать физиологической, какую адаптивной, а какую патологической.

В связи с этим целью нашей работы явилось изучение механизмов функционирования калликреин-кининовой системы в норме и при патологии.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи :

1. Изучить процессы кининообразования, кининоразрушения и чувствительность сердечно-сосудистой системы к брадикинину у интактных крыс при различных исходных состояниях: в зависимости от пола, циркануального ритма, в процессе пищеварения, при физических нагрузках и у крыс,с различной активностью аль-дегиддегидрогеназ мозга.

2. Изучить процессы кининообразования, кининоразрумения и чувствительность сердечно-сосудистой системы к брадикинину на фоне различных патологических состояний, таких как экспериментальный инфаркт миокарда, при гипер- и гипотрипсинемических состояниях, на фоне активации и тормовения кининообразования и истощении калликреин-кининовой системы крови.

3. Изучить роль вегетативной нервной системы в регуляции кининогенеза в физиологических и патологических реакциях организма.

4. Определить значение процессов кининообразования, кининоразрушения и чувствительности сердечно-сосудистой системы к брадикинину для адаптивных реакций организма в физиологических и патологических условиях функционирования организма.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Показано, что состояние калликреин-кини-новой системы крови и чувствительность сердечно-сосудистой системы к брадикинину связаны с циркануальным ритмом и соответственно отражаются на степени выраженности кининергической реакции при возникновении патологии. Впервые установлено, что у крыс предпочитающих этанол при свободном доступе более низкая чувствительность сердечно-сосудистой системы к брадикинину, ацетилхолину и адреналину. Показано, что на фоне пищеварения в фазу желудочной секреции подавляются процессы кининооб-разования, а в фазу кишечной секреции происходит активация ки-нинообразования с одновременным снижением кининоразрушения и повышается чувствительность сердечно-сосудистой системы к брадикинину. Установлено, что при экспериментальном инфаркте миокарда происходит фазное изменение процессов кининообразования, кининоразрушения, и чувствительности сердечно-сосудистой системы к брадикинину. Доказано, что эти изменения имеют адаптивное и саногенетическое значение. Впервые показано, что у крыс; умерших от инфаркта миокарда было низкое содержание активных кининов в кровеносном русле, снижена чувствительность сердечно-сосудистой системы к брадикинину или максимальная гипотензивная реакция на введение этого полипептида. Выявлено значение фазных изменений чувствительности сердечно-сосудистой системы к брадикинину и показано, что если ускорить эти фазные изменения, например, при даче физической нагрузки, то значительно снижается'смертность, и быстрее восстанавливаются процессы возбудимости и сократимости миокарда. Показана роль вегетативной нервной системы в кининергической регуляции при ^экспериментальном инфаркте миокарда. Разработаны новые способы активации, торможения и истощения калликреин-кининовой системы крови.

Практическая ценность работы : Полученный фундаментальный материал является теоретической базой для прогноза нарувений и разработки способов коррекции состояния калликреин-кининовой системы в области медицины. Показано, что ранняя физическая нагрузка уменьшает летальность животных при экспериментальном инфаркте миокарда.

Разработаны новые экспериментальные способы активации кининообразования и истощения калликреин-кининовой системы.

- в -

Предлояен новый способ лечения инфаркта миокарда.

Материалы диссертации используются при чтении лекций по курсу нормальной и патологической физиологии, биологической химии на лечебно-профилактическом и медико-биологическом факультетах Сибирского Государственного медицинского университета (г. Томск). По материалам диссертации получено 1 авторское свидетельство и 2 половительпых реъения по заявкам на изобретения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Исходное состояние калликреин-кининовой системы связано с циркануальным ритмом, активностью альдегиддегидрогеназ и влияет на интенсивность функционирования системы при патологии.

2. На активность процессов кшшнообразования и эффективность кининергической реакции оказывает влияние функциональное состояние поджелудочной шелезы.

3. Выделены типы реагирования кининовой системы при воздействии на организм физиологический, адаптивный и патологический.

4. Для развития адаптивной и патологической реакции кининовой системы важное значение имеет динамика и соотношение процессов кининообразования и кининоразрушения.

Основные положения диссертации долояены на: 1. 1-й отчетной сессии Сибирского филиала ВКНЦ АМН СССР, Томск. 1982.

2. Конференции по актуальным вопросам кардиологии и орга- . низации кардиологической службы в Сибири и на Дальнем Востоке, Хабаровск, 1983.

3. иП-й конференции молодых ученых и студентов "Кининер-гическая регуляция в норме и патологии", Барнаул, 1983.

4. Всесоюзном совещании кардиологов "Оценка размера и тактика лечения инфаркта миокарда", Томск, 1986.

5. П-ом Всесоюзном симпозиуме "Физиология и патология сердца и коронарного кровообращения", Киев, 1987.

6. Всесоюзной научной конференции, посвященной 100-летию кафедры нормальной физиологии медицинского факультета Томского . государственного университета, Томск. .1989.

7. Российском совещании анестезиологов-реаниматологов "Экспериментальная и клиническая патофизиология экстремальных

- 7 -

и терминальных состояний ", Новокузнецк, 1990.

8. Российском симпозиуме (с участием стран СНГ) "Физиология и патология моторной деятельности желудочно-кишечного тракта", Томск, 1992.

9. Юбилейной конференции фтизиаторов Сибири "Современные проблемы фтизиатрии и пульмонологии в Сибири", Томск. 1994.

10. Российской конференции (с участием стран СНГ), посвященной 90-летию открытия В.Н.Болдыревым периодической деятельности пищеварительного тракта "Биоритмы пищеварительной системы и гомеостаз", Томск, 1994.

11. П-й съезд физиологов Сибири и Дальнего Востока. -Новосибирск. 1995.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 34 работы.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТ!!. Диссертация изложена на 329 страницах машинописного текста, иллюстрирована G9 таблицами и 25 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, 4 глав собственных исследований,' заключения, выводов, списка литературы, включающего 256 отечественных и 361 иностранных источника.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования проведены на 1389 белых крысах массой тела 180 - 320 г. Инфаркт миокарда моделировали по методу Staab R.S. et а 1.. ( 1977 ) и Selje G., (1961). Гипертрипсинемии и ги-потрипсинемию моделировали по методу В.Н.Васильева (1993). Чувствительность сердечно-сосудистой системы к брадикинину определяли фармакокинетическим методом. Артериальное давление регистрировали на полиграфе "Салют". Содержание брадикинина определяли биологическим методом Т.С.Пасхиной, (1968). Содержание общего кининогена определяли по мет оду Dinlz, Corvahlo, ■ (1963) в модификации Т.С.Пасхиной (1968). Содержание низкомолекулярного кининогена определяли по методу О.А.Гомазкова, Л.В.Большаковой, (1968). Содержание высокомолекулярного кининогена определяли по методу О.А.Гомазкова с соавт., (1973). Кининогеназную активность калликреина определяли по методу М.С.Суровикиной, (1975,1983), а эстеразную активность калликреина и прекалликреина определяли по методу Т.С.Пасхиной,

А.В.Кринской (1974). Определение уровня прекалликреина, ингибиторов калликреина и спонтанной эстеразной активности плазмы крови определяли по методу Colaan R.H. et al., (1969), в модификации О.А.Гоыазкова с соавт., (1972). Активность кининораз-рушаиих ферментов плазмы крови определяли биологическим методом П.Я.Гапошка, Е.М.Умарходжаева, ( 1969). Результаты исследований обрабатывались методом вариационной статистики с использованием (t) критерия Стьвдента.

•РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Изучение механизмов функционирования калликреин-кининовой системы крови в физиологических условиях было решено начать с определения ее исходного состояния.

В экспериментах на крысах для определения компонентов кининовой системы кровь забирают из задней полой вены. Однако, органом мивенью для кининов в сосудистом русле считают прека-пиллярные сфинктеры, поэтому ваяно знать уровень этих пептидов в артериальном русле. Известно, что сосудистый регион легких содергит большое количество фермента дипелтидилкарбоксипепти-дазы, играющего значительную роль в регуляции уровня активных кининов в кровеносном русле Панченко А.Л., (1979); Ferreira S.H., AJane U.R.. ( 1967 ); Ryan O.K. et al., ( 1969 ). Кроме того легкие богаты ферментом инактивирующим калликреин, в связи с этим представляло интерес изучение на основе артериовенозной разницы роли легких в регуляции уровня и активности калликреин-кининовой системы.

Проведенные нами исследования выявили увеличение содержания высокомолекулярного кининогена. в крови после прохождения ее через сосудистый регион легких. Это свидетельствует о том, что в условиях нормы присутствует трансформационная функция легких по отношению к кининогену. Уровень и активность остальных компонентов калликреин-кининовой системы крови достоверно не изменялись.

Очень часто эксперименты, проводимые на крысах, предполагают использование в зависимости от задач крыс самцов и/или самок. В литературе имеются данные указывающие на изменение кининогенеза под влиянием половых гормонов Киселев В.И., Лебе-

дев Н.М. (1383). В связи с этим ни решили определить состояние калликреин-кининовой системы крови у крыс самцов и самок. Проведенные исследования не выявили различий в уровне и активности компонентов калликреин-кининовой системы крови у интактных крыс самцов и саыок.

Известно, что влияние циркануального ритма на активность различных систем, например, иммунную, гемостаз и др. опосредовано эпифизом. В зависимости от времени освещенности вырабатывается определенное количество мелатонина, который изменяет активность ряда аелез внутренней секреции Слепушкин В.Д. с со-авт. (1987). Поскольку многие гормоны влияют на активность калликреин-кининовой системы Трешутин"В.Й. (1982, 1986) представлялось интересным изучение ее состояния в различное время года. Для наших исследований мы взяли наиболее длинный по освещенности день (лето) и наиболее короткий (зима).

Исследование уровня и активности компонентов калликре-ин-кининовой системы в летнее и зимнее время года показало, что в летнее время идет умеренная активация кининообразования. На это указывало увеличение активности калликреина на 18,8% и снижение уровня высокомолекулярного кининогена 10У. (Р < 0,05).

Интенсивность функционирования кининовой системы определяется с одной стороны количеством активных полипептидов, а с другой эффективностью кининергической реакции. В связи с этим было решено определить параметры кининергической 'реакции в летнее и зимнее время года, В результате этих исследований было выяснено, что в зимнее время года чувствительность сердечно-сосудистой системы к брадикинину была в 2,5 раза выше, чей в летнее. Таким образом мовно предполагать, что интенсивность функционирования кининовой системы в летнее и зимнее время года является величиной постоянной и определяется в летнее время активацией кининогенеза, а в зимнее время увеличением эффек-■ тивности кининергической реакции за счет повышения чувствительности сердечно-сосудистой системы к брадикинину.

В Литературе есть сведения^*"-что у крыс с разной степенБВ предпочтения этанола имеется различная активность альдегидде-гидрогеназ, которые определяют степень алкогольной мотивации и метаболизм моноаминов. " В связи с этим мы посчитали весьма интересным изучить чувствительность сердечно-сосудистой системы

. к брадикинину, ацетилхолину и адреналину у животных с разной степенью предпочтения этанола.

Наши исследования показали, что чувствительность сердечно-сосудистой системы к брадикинину у крыс предпочитающих этанол и имеющих выраженную активность альдегиддегидрогеназ в структурах мозга ниже в 1,9 раза и соответственно меньше эффективность кининергической реакции. Оказалось, что у этих крыс была также снижена чувствительность сердечно-сосудистой системы к адреналину в 3,6 раза и ацетилхолину в 2,5 раза. Полученные результаты свидетельствуют о том, что активность ферментов участвующих в метаболизме моноаминов влияет на чувстви- ■ тельность мембранных рецепторов к вазоактувным веществам и медиаторам.

Таким образом, в физиологических условиях функционирования организма поддерживается постоянный "базальный" уровень кишшов. Интенсивность функционирования калликреин-кининовой системы находится в состоянии динамического равновесия и регулируется как посредством активности кининогенеза, так и изменением чувствительности сердечно-сосудистой системы к брадикинину. При этом если активность кининогенеза мало чем отличается при различных физиологических состояниях, то чувствительность сердечно-сосудистой системы к брадикинину может различаться в 2 - 2,5 раза.

В зависимости от уровня и активности компонентов каллик-реин-кининовой системы различают состояния активации, торможения, дефицита и истощения Киселев В.И., Куликов В.П. (1986). В настоящее время под активацией системы понимают увеличение активности ключевого фермента кининового каскада - калликреина, снижение уровня его профермента - прекалликреина, уменьшение содержания субстрата кининов - кининогена и повышение уровня активных кининов. Активация кининообразования сопровождается одновременным увеличением скорости кининоразрушения Гомазков О.А. с соавт. ( 1972, 1973, 1974, 1982 ); БеркеливаС.Ч., ( 1976 ), Киселев В.И. с соавт. (1981,1982, 1983, 1984, 1985 ) и др.. В то же время другие авторы наблюдали снижение кининоразрушени^ Пономарева с соавт. (1981); Кательницкая /1.И. ( 1983 ); На5Ышо-1о К. (1977). В связи с этим остается не понятным почему кини-норазрушающие ферменты ведут себя таким не однозначным обра-

- И -

зом.

Наряду с наиболее распространенным существует еще один вид активации кининовой системы, характеризующийся повышенной активностью калликреина при наличии высокого уровня активных кининов и кининогена в плазме крови Курасов В.Н. (1987). Такие состояния очень часто встречаются при активации кининообразо-вания введением в кровеносное русло простагландинов Е2 и Р2а или через несколько часов постоянного кининообразования. Считают, что это связано с компенсаторным выбросом кининогенов из печени Уланов Й.Н. (¡982).

По скольку активация кининовой системы наиболее часто встречающееся состояние и в то «е время имеющее столь неоднозначные реакции нами была поставлена цель изучить различные виды активации и выявить наиболее физиологическую экспериментальную модель. В результате активации кининогенеза происходит увеличение количества активных кининов, поэтому было ревено определить какие изменения уровня и активности компонентов" калликреин-кининовой системы произойдут при введении экзогенного брадикинина. Учитывая скорость инактивации брадикинина нами были выбраны дозы 1 мкг/кг, что соответствует повышению его уровня в кровеносном русле в 2.5 - 3 раза (физиологическая активация) и доза 100 мкг/кг значительная (патологическая) активация. Полученные результаты оказались весьма интересными; во-первых оказалось, что через 2 часа после введения.малой дозы брадикинина отмечалась активация кининообразования с одновременным увеличением уровня кининогена, через 4 часа продолжалась активация кининообразования при сниженной эстеразной активности калликреина, и во все эти сроки наблюдения кининораз-рушение достоверно не изменялось, во-вторых, большая доза брадикинина через 2 часа вызывала только увеличение уровня кининогена и не влияла на процессы кининообразования и кининораз-. рушения, через 4 часа отмечалась активация кининообразования без увеличения эстеразной активности калликреина, при этом увеличивалась активность кининоразрушения в 1,6 раза. Таким образом,, брадикинин является одним из главных стимуляторов выброса в кровеносное русло кининогена и кроме того большие дозы брадикинина вызывают активацию кининоразрушения.

Наряду с увеличением содержания кининов при активации ки-

ниногенеза наблюдается и-увеличение активности калликреина поэтому следующее, что нас интересовало это - как будет влиять на процессы кининообразования и кининоразрувения введение в •кровеносное русло препарата калликреина? Введение андекалина (препарата калликреина) вызвало увеличение процессов кининообразования и кининоразрувения. Наши результаты соответствовали данным литературы Панченко А.Л, (1980), однако было непонятным почему так быстро повысилась активность кининоразрувения при введении андекалина? По этому мы решили проверить не содеряит ли препарат андекалин кининоразрувавщие ферменты. В результате проведенных исследований было обнарукено, . что препарат действительно содержит кининазы и их активность составляет 1500 мкг/Бк/мин на 40 ЕД. Данные результаты позволяют сделать вывод, что повывение кининоразрувения в процессе активации кини--ногенеза встречается при высокой концентрации брадикинина либо при длительной активации.

Следующим этапом исследований было изучение активации ки-ниногенеза в физиологических условиях функционирования организма; Поскольку было известно, что кинины играют вавнув роль в регуляции венозного возврата, а физическая работоспособность полностью определяется минутным объемом кровотока было решено определить состояние калликреин-кининовой системы крови при физическойчнагрузке. Результаты этих исследований выявили, что кининовая система активно включается в процесс регуляции гемодинамики и при этом происходит не только активация кининообразования, но и угнетается кининоразрушение.

В литературе имеются данные о том, что в плазме крови существует единая протеолитическая система, активность которой регулируется с одной стороны протеолитическими ферментами, а с .другой общими для них ингибиторами. Известно, что активность трипсина в плазме крови меняется в зависимости от фаз пищеварения Васильев В.Н. (1993). В связи с этим ыовно было предполагать, что активность кининогенеза так«е будет меняться в процессе пищеварения. Для проверки данного предположения мы провели исследование уровня и активности компонентов калликреин-кининовой системы плазмы крови в течение 12 часов после дачи белкового пищевогя раздражителя. Белок был выбран нами не случайно, а потому, что он является наиболее сильным естест-

венным стимулятором секреторной функции подиелудочной аелезы.

.V

160 140 120 100 00 во

40

20

О

1 1 3 4 в в Т в « 10 11 и

час

Рис. 1. Динамика изменения уровеня и активности компонентов калликреин-кининовой системы плазмы крови в процессе пищеварения. * - Р < 0:05.

Исследования показали (рис 1), что на фоне пицеварения у крыс происходит активация процессов кининообразования с максимальным пиком активности на 4 и 3 часы после кормления. При этрм начиная с 3 часа снижается активность кининоразруаениа, что является дополнительным механизмом увеличения активных ки-нинов. Одновременно с увеличением уровня активных кининов по-' вымается чувствительность сердечно-сосудистой системы к бради-кинину. То есть, возрастает интенсивность функционирования калликреин-кининовой системы. Такое возрастание интенсивности Функционирования кининовой системы в кишечную фазу пищеварения по видимому необходимо для увеличения всасывания продуктов гидролиза пищи.

Анализируя результаты исследований различных способов ак-

тивации Кининогенеза мы пришли к заключении, что во-первых наиболее часто встречающаяся картина это одновременная активация .процессов кининообразования и угнетение кининоразруиения. Й во-вторых мы пришли к выводу, что самая лучшая и наиболее физиологичная экспериментальная модель активации кининогенеза это дача пищевого белкового раздражителя. В процессе пищеварения начиная с 4-го часа и по Э час идет активация процессов кининообразования.

Изучив состояние калликреин-кининовой системы крови и ее активацию в .физиологических условиях перед нами встала задача исследовать интенсивность функционирования кининовой системы в условиях патологии и сравнив с нормой найти отличительные признаки. Первое с чего мы решили начать наши исследования зто определить как отражается исходное состояние кинйновой системы на ее функционировании в условиях патологии. "Для этого мы определили уровень и активность компонентов калликреин-кининовой системы крови при инфаркте миокарда в летнее и зимнее время года. Полученные результаты показали, что в зимнее время достоверно ниже уровень, высокомолекулярного кининогена. Зто является свидетельством того, что зимой при инфаркте миокарда кининогенез более выражен. Для получения полной картины интенсивности функционирования кининовой системы решено было также определить параметры кининергической реакции. Эти исследования выявили существенные отличия в изменении чувствительности сердечнососудистой системы к брадикинину при экспери-. ментальном инфаркте миокарда в летнее и зимнее время года. Зимой чувствительность брадикининовых рецепторов была выше в 2,5 раза чем' летом. Этим объясняется более высокая эффективность кининергической реакции. Возможно это можно расценивать как уменьшение вклада кининергической регуляции в общий гуморальный регуляторный потенциал при инфаркте миокарда в летнее время года. Отражается ли это каким-то образом на регуляции функции сердечно-сосудистой системы? По видимому нет. Мы проанализировали смертность животных при инфаркте миокарда в летнее и зимнее время .года и не получили достоверных различий.

Поскольку ранее было получено увеличение интенсивности функционирования калликреин-кининовой системы в процессе пищеварения мы решили изучить роль секреторной функции лодшелудоч-

ной железы в регуляции интенсивности функционирования кннини-вой системы. Для этого мы реиили определить состояние каллик-систеыы крови при различных видах гипертрипсинемий и гипот-рипсинемии, вызванной атрофией поджелудочной железы. Проведенные исследования выявили, что при гипертрипсинемии, вызванной перевязкой общего желчного протока происходит активация процессов кининообразования и угнетение кининоразрушения. Эта картина ничем не отличается от известной физиологической активации кининогенеза, При гипертрипсинемии, вызванной 15-ти минутной окклюзией vena porta, через час наблюдалась обычная картина активации кининогенеза с увеличением процессов кинино-

Рис, 2. Динамика изменения уровня и активности компонентов калликреин-кининовой системы плазмы крови после 15-ти минутной окклюзии воротной вены. * -Р < 0,05.

образования и угнетением кининоразрцшения. Через 3 часа наблюдалась самая высокая активность кининогенеза, а через 6 часов

отмечалось на фоне активности кининогенеза увеличение тидержа-ния кининогена. К 12 часу активность калликреина достоверно не различается, однако процесс на этом не останавливается, поскольку через 24 часа его активность снова достоверно повышена..То есть в данном случае мы сталкиваемся с фазными изменениями активности системы калликреина. Подобную реакцию кини-новой системы мы наблюдали в процессе пищеварения. По видимому активация кининогенеза в- норне и при патологии имеет одни и те-же механизмы.

Перевязка общего желчного протока приводит к атрофии поджелудочной железы. Мы исследовали состояние калликреин-кинино-вой системы в динамике процесса атрофии (Рис. 3).

Рис. 3. Динамика изменения уровня и активности компонентов калликреин-кининовой системы плазмы крови при атрофии поджелудочной железы, вызванной перевязкой общего желчного протока. * - Р < 0,05.

Через 7 суток после перевязки наблюдалась картина активации кининогенеза при этом были увеличены процессы кинииообразоза-ния и угнетались процессы кининоразрушения. По видимому это связано с процессом воспаления, а не с недостатком секреторной функции поджелудочной железы. Через 14 суток отмечалось значительное снижение скорости кининоразрушения в то время как активность кининообразования не отличалась от контрольного уровня. Возможно это связано с тем, что при атрофии поджелудочной железы уменьшается количество трипсина в крови и освободившиеся ингибиторы уменьшают активность калликреина и тем самым весь процесс кининообразования, однако потребность в кининах сохраняется и их уровень поддерживается за счет угнетения кининоразрушения. Через 21 сутки наблюдалось повышение активности кининоразрушения, что свидетельствует о торможении активности кининовой системы. Вероятно к этому периоду уменьшается потребность в кининах которые до этого успешно стимулировали пролиферативные процессы. К 28 суткам процесс полностью прекращается. Необходимо отметить, что мы впервые сталкиваемся с таким состоянием калликреин-кининовой системы когда на фоне нормальной ее активности значительно увеличено кининоразруше-ние. Мы предполагаем, что подобные реакции встречаются при длительной активации кининогенеза, возможно хронических процессах.

Для понимания механизмов функционирования кининовой системы при патологии и определения резервных возможностей системы изучался кининогенез при дополнительной его активации и торможении. В качестве модели патологического'процесса нами использовался экспериментальный инфаркт миокарда. Создавая модель увеличения активности кининообразования мы воспользовались уже ранее нами изученным способом - это внутривенное введение экзогенного брадикинина. Введение малых доз брадикинина-на фоне инфаркта миокарда через 2 часа вызывало знакомую нам реакцию увеличение содержания кининогена, однако в отличие от физиологических условий функционирования отсутствовало увеличение активности калликреина и угнеталось кининоразрушение. Через 4 часа было снижено содержание кининогена. Подобную реакцию мы наблюдали и в физиологических условиях, возможно ки-ниноген расщепляется другими киногеназами, а может быть пот-

ребляется какими-то другими тканями. Введение больших доз бра-дикинина животным с инфарктом миокарда через 2 часа вызывало в точности такую же реакцию как и при введении малых доз и отличалось от физиологических условий существования тем, что уменьшалось кининоразрушение. Через 4 часа наблюдалось торможение активности кининогенеза, выражавшееся в снижении кинино-геназной активности калликреина и увеличении скорости кинино-разрушения. Такая реакция отличается от физиологической .- там нарастало кининообразование. Процесс торможения кининогенеза продолжал сохраняться и даже частично возрастать о чем свидетельствуют результаты исследования через 24 часа, где наблюдалось еще более значительное увеличение уровня кининогена и активности кининоразрушающих ферментов;

Торможения кининогенеза в наших экспериментах мы добивались введением контрикала в дозе 5000 ЕД/кг. Оказалось, что контрикал через 2 часа после его введения на фоне активации кининогенеза, вызываемого экспериментальным инфарктом миокарда, снижает кининогеназную но не эстеразную активность калликреина. При этом кининоразрушение сохраняет такую же активность. То есть дополнительное торможение кининогенеза на фоне его активности не дает ярко выраженного торможения. Через 4 часа напротив, отмечается увеличение активности калликреина. Таким образом получается, что положительный лечебный эффект от введения контрикала, описываемый в литературе, зачастую был связан не с торможением кининoreнeзai а наоборот с его активацией и соответственно увеличением уровня активных кининов, которые и оказывали положительный эффект.

Таким образом нами было получено, что при дополнительной активации кининогенеза на фоне экспериментального инфаркта миокарда развивается торможение, а при торможении кининогенеза контрикалом получали наоборот его активацию. В связи с этим можно предположить, что воздействие на плазменный кининогенез при инфаркте миокарда не дает желаемого результата. Поэтому с целью увеличения интенсивности функционирования кининовой системы необходимо направить усилия на подавление активности ки-ниноразрунения легкими и/или на увеличение чувствительности сердечно-сосудистой системы к брадикинину.

Ранее нами были описаны результаты,, где наблюдалось .сни-

жение активности калликреина и одновременное повышение активности кининоразрувения. В связи с зтим представляло интерес изучение одновременной активации этих процессов. С этой целью использовались различные дозы препарата андекалина, поскольку он содержит примеси кининаз. Полученные результаты показали, что при введении андекалина в дозе 20 ЕД/кг активность системы калликреина и кининаз возрастают в 3 - 3.5 раза. При 40 ЕД/кг их активность возрастает в 5 - б раз. однако уровень активных кининов снижен уяе при 20 ЕД/кг. Такое состояние можно расценивать как истощение калликреин-кинкнозой системы, поскольку практически израсходован кининоген и кинины не могут образовываться по потребности организма и кроме того активность кининаз настолько высока, что они не могут появиться в кровеносном русле в концентрации способной вызвать биологический эффект.

Таким образом одновременная активация кининообразования и

■V

езот

1 2 3

5 ЕД/кг 20 ЕД/«г -10 ЕД/кг

П£П КЗ шж БК ^ кг [ЩИ кк

Рис. 4. Влияние внутривенного введения различных доз андекалина на уровень и активность компонентов калликреин-кининовой системы, * - Р < 0,05.

кининоразруиения приводит к практически полному расходованию предшественников кининов - кининогенов. Интерес представляло в этом случае пронаблюдать противоположную картину. В литературе .нам встретилась работа, где было показано, что удаление подчелюстных слюнных желез приводит к снижению активности калликре-ина и повышению содержания кининогена. В связи с этим было решено исследовать состояние ка'лликреин-кининовой системы крови при тотально* удалении слюнных желез. Результаты исследования выявили резко выраженное торможение кининогенеза которое сопровождалось уменьшением активности системы калликреина и увеличением активности кининоразруиения. При этом содержание бра-дикинина было снижено в 2 раза. Можно считать, что это наиболее приемлемая экспериментальная модель торможения кининогенеза.

В связи с этим в дальнейшем представляло интерес изучение эффективности кининергической реакции в процессе торможения кининогенеза при удалении слюнных' желез. Эти исследования показали', что эффективность кининергической реакции была почти в 2 раза выше у крыс с удаленными слюнными железами из-за увеличения чувствительности и количества активных брадикининовых рецепторов. То-есть можно считать, что-интенсивность функционирования кининовой системы сохраняется на постоянном уровне. Интересной также оказалась адренергическая реакция при торможении кининогенеза. Эффективность адренергической реакции снизилась почти в 1,5 раза за счет снижения чувствительности ре, цепторов к адреналину в 2 раза. Возможно это связано с конкурентной активностью аденилатциклазной и фосфоинозитидной систем.

Активация кининогенеза складывается из-, активации процессов кининообразования и угнетения кининоразрушения. Отдельно реакции угнетения кининоразрушения без активации кининообразования в физиологических условиях функционирования кининовой системы мы не встречали, однако это легко достигается с помощью препаратов ингибирующих кининазы. В качестве ингибиторов кининаз нами был выбран 2,3-димеркаптопропил сульфат натрия. Исследования показали, что наряду с угнетением кининоразрушения уменьшалась активность калликреина и увеличивалось со-

держание высокомолекулярного кининогена, то есть слабо выраженное торможение с одновременным угнетением кнниноразруоения.

В связи с этим нам представлялось интересным определить эффективность кининергической реакции на фоне угнетения кининораэруиения с одновременным торможением. Проведенные исследования выявили, что при угнетении кининоразруяения повидается чувствительность сердечно-сосудистой системы к брадикинину, однако . выраженность максимальной гипотензивной реакции была настолько снижена, что в конечном результате эффективность кининергической реакции снизалась. Эти результаты свидетельствуют о том, что угнетение кининораэруиения на фоне' торможения кининогенеза приводит к снижению количества активных рецепторов и показывают, что интенсивность функционирования кининовой системы сохраняется на постоянном уровне.

Таким образом подводя итоги изучения функционирования кининовой системы в патологических условиях можно заключить, что активация кининогенеза протекает такие как и в Физиологических условиях. При этом дополнительная активация сопровождается ярко выраженным торможением, однако в целЬм функция компенсируется за счст изменения эффективности кининергической реакции. Это происходит даже при истощении системы и ингибировании кининораэруиения. То есть во всех случаях интенсивность Функционирования системы стрениться оставаться на постоянной уровне.

Известно, что в регуляции базалышго уровня кининов принимает участие вегетативная нервная система Перевозчиков П.Н. (1Э87). В патогенезе инфаркта миокарда важная роль принадлежит изменениям нервной и гуморальной регуляция функций систем-организма Малая Л.Т. ( 1 983 ). В связи с этим представляет интерес изучение влияния активности вегетативной нервной системы на уровень и активность компонентов кэлликреин-кининовой системы при экспериментальном инфаркте миокарда..

Результаты исследований показали, что при блокаде па-' расимпатической системы атропином через час после перевязки коронарной артерии происходит активация кининогенеза за счет угнетения кининораэруиения. Через 24 часа наблюдалась одновременная активация кининообразования и угнетение кининоразруве-ния, то есть "истинная" активация кининогенеза. Мы предположили. что такая реакция связана с относительной активацией си*-

патической. нервной системы, поэтому следующие исследования были связаны с активацией парасимпатической нервной системы кар-бахолином, где.было выявлено значительное усиление кининообра-зования и угнетение кининоразруиения через час после создания инфаркта миокарда, а через 24 часа тормошение активности системы калликреина и угнетение кининоразруиения.

Таким образом можно предполагать взаимосвязь изменений состояния калликреин-кининовой .системы крови и активности различных отделов вегетативной нервной системы. Однако для определения интенсивности функционирования кининовой системы при различной активности парасимпатической нервной системы необходимо было определить эффективность кининергической реакции. Определение параметров кининергической реакции показало, что через час после Перевязки коронарной артерии при введении атропина снижается эффективность кининергической реакции за счет уменьшения выраженности максимального гипотензивного ответа. Еце более сильное падение эффективности холинергической реакции наблюдалось за счет уменьшения в 22 раза аффинности холи-норецепторов к ацетилхолину и уменьшения количества активных рецепторов в 2 раза. При введении карбахолина также отмечалось более значительное снижение эффективности кининергической реакции, чем при'введении атропина.

Таким образом во всех случаях было получено, что чем больше возрастала' активность кининогенеза, тем больше снижалась эффективность кининергической реакции, однако это снижение было более выражено при введении карбахолина, то есть при активации парасимпатической нервной системы. Исходя из этого можно предполагать, что активация симпатической нервной системы при различных патологических реакциях имеет адаптивное значение, а активация кинйновой (Системы в этом случае включается в долгосрочные механизмы адаптации. На это указывает тот факт, что высокий уровень кининов.в кровеносном русле обеспечивается в первую очередь снижением кининоразруиения, поэтому при низкой активности кининообразования их будет достаточное количество, а предшественники вазоактивных пептидов и проферменты смогут обеспечивать процессы кининообразования длительное время.

С целью выяснения значения изменений активности различных

отделов вегетативной нервной системы для функциональных резервов сердечно-сосудистой системы было проведено определение толерантности к физической нагрузке. В результате этого исследования было выявлено увеличение физической работоспособности при экспериментальном инфаркте миокарда на фоне блокады холи-норецепторов атропином и В-адренорецепторов обзиданом. Активация парасимпатической нервной системы холиномиметиком карбахо-лином не влияла на функциональные резервы сердечно-сосудистой системы и на толерантность к физической нагрузке.

Рис. 5. Влияние препаратов, увеличивающих уровень активных кининов в кровеносном русле на толерантность крыс к физической нагрузке в норме и при экспериментальном инфаркте миокарда.

Итак, было выяснено, что механизмы функционирования кини-новой системы в норме и патологии достаточно похожи. И, что немаловажное участие в регуляции кининогенеза принимает вегетативная нервная система. Однако оставались вопросы имеются ли какие-то реакции калликреин-кининовой системы крови которые

нужно считать патологическими и какое значение имеет активность системы в норме и патологии? С этой целью было решено определить толерантность к физической нагрузке у интактных и животных с экспериментальным инфарктом миокарда в зависимости от активности различных звеньев кининогенеза (рис. 5).

Оказалось, что ингибирование кининообразования контрика-лом у интактных животных вызывает повышение толерантности к Физической нагрузке, а при экспериментальном инфаркте миокарда снижение. Активация кининообразования андекалином в дозе 5 ЕД/кг приводила к увеличению толерантности к физической нагрузке как в норме так и при инфаркте миокарда. А вот угнетение кининоразрушения приводило к более значительному увеличению физической работоспособности у животных с экспериментальным инфарктом миокарда.

Ранее нами было показано, что при введении больших доз андекалина происходит истощение кининовой системы и нет возможности получения .активных кининов по потребности организма по этому представляло интерес изучение толерантности к физической нагрузке на этом фоне. Исследования показали, что уме при дозе 10 ЕД/кг снижалась•толерантность к физической нагрузке, а при дозе в 20 ЕД/кг она уже составляла одну треть от исходного состояния. То есть чем ниже уровень активных кининов тем меньше физическая работоспособность.

Поскольку было получено, что активация кининогенеза приводит к увеличению физической работоспособности было не без интересным определить толерантность к физической нагрузке у крыс в условиях естественной активации кининогенеза. Такая естественная активация наблюдалась нами в процессе пищеварения поэтому и было решено провести определение толерантности к фи' зической нагрузке натоцак и через 2, 4 и 9 часов после кормления. Оказалось, Что. толерантность к физической нагрузке возрастает прямо пропорционально увеличению активности кининогенеза.

При физической нагрузке наблюдается активация кининообразования Ланцберг Л.А.'. Некрасова А.А. ( 1972 ). Для нас преде-' тавляло интерес как будет влиять на кининогенез при инфаркте дополнительная активация кининообразования, вызываемая физической нагрузкой. Результаты экспериментов показали, что в 2

раза увеличивается активность кининообразования и угнетается кининоразруиение. В связи с этим представляло интерес изучение интенсивности Функционирования кининовой системы. Для ревения данной задачи мы исследовали динамику параметров кининергичес-кой реакции при экспериментальном инфаркте миокарда после Физической нагрузки. В результате этих исследований было выявлено, что эффективность кининергической реакции в тот яе период была в три раза нияе, то есть интенсивность функционирования калликреин-кининовой системы сохраняется на постоянном уровне. Дальнейшее исследование динамики параметров гипотензивной реакции сердечно-сосудистой системы на введение брадикинина выявило фазный характер изменения чувствительности кининовых рецепторов. При этом оказалось, что под влиянием нагрузки увеличивается частота фазных колебаний, но уменьшается их амплитуда (рис. 6).

1 а э 4

1 час 4 часа 12 часов 24 часа

Рис. б. Динамика изменения дозы брадикинина, вызывавцей эффект, равный половине максимального и максимальной гипотензивной реакции, у крыс с экспе-

- 26 -

' риыентальным инфарктом миокарда после физической нагрузки.

Анализ смертности у животных с экспериментальным инфарктом миокарда, выполнявших физическую нагрузку показал, что она уменьшилась в 3 раза по сравнению с не выполнявшими ее. Следовательно такую реакцию, как изменение фазовых колебаний эффективности кининергической реакции, нужно считать адаптивной и саногенетической.

Инфаркт миокарда сопровождается нарушением метаболизма сердца и .изменением нейрогуморальной регуляции системы кровообращения Чазов Е.И. (1971). При дизовариальной дистрофии миокарда выявлена дисфункция в системе гипоталамус-гипофиз-яичники-надпочечники с электролитным и гормональным дисбалансом Демченко Й.Н. (1977). Для нас представлялось интересным исследовать параметры ЭКГ при физической нагрузке у крыс с экпери-ментальными Моделями инфаркта миокарда (очаговое повреждение) и дизовариальной дистрофией миокарда (диффузное повреждение). Проведенные исследования показали, что в обоих случаях имеется нарушение проводимости и возбудимости. Кроме того при выполнении физической нагрузки были обнаружены ЭКГ-признаки перегрузки правых отделов сердца у крыс с инфарктом миокарда и левых отделов у животных с дизовариальной дистрофией миокарда.

Обнаруженные ЭКГ-признаки перегрузки правого отдела сердца свидетельствовали о повышении сосудистого сопротивления в малом круге кровообращения. Для определения места кининовой системы в патогенезе инфаркта' миокарда было решено исследовать параметры ЭКГ у крыс с разной толерантностью к физической нагрузке. Результаты экспериментов показали, что у крыс с низкой толерантностью к физической нагрузке наблюдались ЭКГ-признаки •перегрузки правого предсердия,- а у крыс с высокой толерантностью перегрузка как правого предсердия, так и правого желудочка. '

Поскольку в процессе физической нагрузки при инфаркте миокарда происходит активация процессов кининообразования было решено определить состояние калликреин-кининовой системы крови у крыс с разной толерантностью к физической нагрузке на фоне торможения кининогенеза контрикалоы. Результаты этих исследований показали, что у животных с высокой толерантностью к фи-

зической нагрузке, несмотря на введение контрикала низкое содержание калликреина, связанного с ингибиторами.

Полученные нами результаты имеют важное значение и помогают сформировать представление о патогенезе инфаркта миокарда и роли кининовой системы в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. На наш взгляд, данный процесс можно представить следующим образом: интенсивность функционирования системы находится в состоянии динамического равновесия и регулируется с одной стороны активностью процессов изменяющих уровень активных кининов, а с другой чувствительностью сердечно-сосудистой системы к этим полипептидам; активация кининовой системы как в норме так и при патологии сопровождается увеличением активности процессов кининообразования и одновременным угнетением ки-ниноразруиения, при чем это достигается механизмами саморегуляции, тоесть влиянием самого брадикинина; адаптивная реакция кининовой системы - это увеличение скорости кининоразрушения. однако адаптация в этом случае связана не столько со снижением уровня активных кининов, сколько с десятикратным увеличением миотропного эффекта под действием октапептида (Пег-йге-ВК), сюда не следует внести и увеличение частоты фазных изменений чувствительности сердечно-сосудистой системы: нарузения данных адаптивных реакций при патологии (на примере экспериментального инфаркта миокарда) расценивается как патологический ответ и наблюдается при летальном исходе.

ВЫВОДЫ

1. Исходное состояние калликреин-кининовой системы в венозной и артериальной крови различается в связи с трансформационной фукцией легких по отношению к кининогенам, а такие зависит от циркануального ритма. При этом, активность кининоге-неза больше летом, а чувствительность сердечно-сосудистой системы к Срадикинину в 2,5 раза выше в зимнее время, и не зависит от пола животных.

2. В физиологических условиях функционирования организма эффективность кининергической реакции у животных, предпочитающих при добровольном потреблении этанол снижена чувствительность сердечно-сосудистой системы к брадикинину, ацетилхолину

и адреналину по сравнении с крысами предпочитающими воду и определяется активностью альдегиддегидрогеназ.

3. В норме и при патологии интенсивность Функционирования калликреин-кининовой системы находится в состоянии динамического равновесия и ее регуляторная роль определяется с одной стороны активностью процессов изменяющих уровень активных ки-нинов, а с другой чувствительностью сердечно-сосудистой системы к этим полипептидам. При различных физиологических состояниях наблюдается малое изменение кининогенеза в то время как чувствительность сердечно-сосудистой системы к брадикинину может различаться в 2 - 2,5 раза.

4. В процессе переваривания белка увеличивается интенсивность функционирования калликреин-кининовой системы плазмы крови: одновременно с активацией процессов, направленных на увеличение уровня активных кининов в кровеносном русле, происходит увеличение чувствительности сердечно-сосудистой системы к брадикинину.

5. Активация кининогенеза в'норме и при патологии сопровождается увеличением кининогеназной активности калликреина, снижением уровня кининогена и уменьшением скорости кининораз-руиения. Высокая концентрация брадикинина вследствии длительной активации кининогенеза, а также при его экзогенном введении в кровеносное русло сопровождается увеличением содержания кининогена и активацией кининоразрушающих ферментов. .

6. Одновременная активация процессов кининообразования и кининоразрушения путем введения андекалина в дозе 20-40 ЕД/кг приводит к истощению кининовой системы, а тотальное удаление слюнных*желез ведет к дефициту ее компонентов.

7. Функциональное состояние поджелудочной железы влияет на активность кининогенеза. При гипертрипсинекиях происходит активация кининообразования и угнетение кининоразрушения. Ги-потрипсинемия, вызванная атрофией поджелудочной железы, приво- ■ дит к первоначальной активации кининогенеза с последующим развитием его торможения. '

8. При экспериментальном инфаркте миокарда происходит ■ увеличение интенсивности функционирования кининовой системы крови за счет активации процессов кининообразования и повыше-

нил чувствительности сердечно-сосудистой системы к брадикини-ну. В соответствии с циркануальным ритмом зимой последняя возрастает в несколько раза больше, чем летом.

9. Адаптивная реакция кининовой системы характеризуется повышением скорости кининоразруиения, что сопровождается увеличением ангиомиотропного эффекта. К адаптивным реакциям относится также увеличение частоты фазных изменений чувствительности сердечно-сосудистой системы к брадикинину, что ведет к снижению летальности гивотных от инфаркта миокарда.

10. Уровень активных кининов в кровеносном русле играет вагнуя роль в формировании функциональных резервов сердечно-сосудистой системы как в норне, так и при патологических реакциях организма. Об этом свидетельствует повышение толерантности к физической нагрузке при введении активаторов кини-нооОразования и препаратов, угнетавших кининораэруаение, а также снижение толерантности к физической нагрузке при введении ингибиторов калликреина в физиологических условиях и при экспериментальном инфаркте миокарда.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Левицкий Е.Ф., Голосов Л.0.. Шумилов С.!]. Некоторые механизмы наруиения гемодинамика в условиях экспериментального инфаркта миокарда // '(еханизнк патологических реакций. -Томск, - 1983. - С. 147 - 151.

2. Левицкий Е.Ф., Шумилов С.П., Булыгина М.В. Кининергическая реакция сердечно-сосудистой системы при экспериментально!! инфаркте миокарда // Актуальные вопросы кардиологии и организации кардиологической службы в Сибири и на дальнем Востоке. - Хабаровск. - 1983. - С. 47 - 48.

3. Шумилов С.П.. Васильев Ю.И. Параметры кининергической реакции сердечно-сосудистой системы при экспериментальном инфаркте миокарда // Молодые ученые и специалисты - Народному хозяйству (Тезисы докладов).- Томск. - 1983. - С. 106 - 109.

4. Шумилов С.П., Кымысова И.Г. Кининогенез и миотропная кини-нергическая реакция сердечно-сосудистой системы при экспе-

риментальном инфаркте миокарда // Современные вопросы кардиологии онкологии и психиатрии. - Томск. - 1984. - С. 54 - 5?,

5. Карпов Р.С'., Киселев Б.И.. Шумилов С.П. Роль калликре-нн-кининовой системы крови в патогенезе экспериментального инфаркта миокарда // Оценка размера и тактика лечения инфаркта миокарда (Тезисы Всес. совещ.),- Томск. - 1985,- С. 50 - 51.

6. Нумилов С.П., Киселев В.И., Лаптев Б.И. Роль активации ки-ниновой системы крови в адаптации организма при экспериментальном инфаркте миокарда // Физиология и патология сердца и коронарного кровообращения (Тезисы II Всес.симпозиума). - Киев. - 1987. - С. 197 - 198.

7. Шумилов С.П.- Изменение активности калликреин-кининовой системы крови при экспериментальном инфаркте миокарда // Тезисы докладов к научной конференции молодых ученых и специалистов -. ангиологов Алтайского края. - Барнаул. -1987. - С 67 - 68.

8. Шумилов С.П. Чувствительность кининовых рецепторов при инфаркте миокарда в зависимости от времени года // Актуальные вопросы кардиологии. - Изд-во ТГМ. - Томск. - 1988.-Вып. 3. - С. 167- 168.

9. Иумилов С.П.. Зыкова В.А., Шумилова Л.М., Чвилева Г.Б., Лаптев Б.И. Сравнительная оценка действия обзидана и уни-тиола на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы при экспериментальном инфаркте миокарда // Кальций в физиологии и патологии сердечно-сосудистой системы. -Тотк. - 1988.- Т. 2. -■ С. 232 - 234.

10. Шумилов С.П., Тарасенко В.Ф., Кулагин Е.М. Автоматизированное определение параметров гипотензивней кининергичес-кой реакции сердечно-сосудистой системы // Основные разработки медицинской техники учревдениями и предприятиями г.Томска и области. - Томск. - 1988. - С. 13 - 14.

И. Маслов А.Г., Рыиаков Д.И., Трубников Г.В., Геренчир В.К., Лаптев Б.И.. Видяко Г.Е., Шумилов С.П. Способ лечения инфаркта миокарда // Авторское свидетельство на изобретение N 1748832 от 11.07.88

12. Суходоло В.Д., Суходоло И.В., Шумилов С.П., Седокова М.Л.

- 31 -

Физиологически активные вещества слюнных желез // Нейрогу-моральные механизмы регуляции висцеральных органов и систем. - Томск. - 1989. - С. 103 - 104.

13. Шумилов С.П. Виды кининегической реакции сердечно-сосудистой системы и их роль в патогенезе экспериментального инфаркта миокарда // Нейрогуморальнне механизмы регуляции висцеральных органов и систем. - Томск. - 1989. - С. 241 -242.

14. Шумилов С.П., Кошкарева Г.М. Роль активации и 'угнетения процессов кининоразруиения в физической работоспособности // Нейрогуморальнне механизмы регуляции висцеральных органов и систем. - Томск. - 1989. - С. 242 - 243.

15. Шумилов С.П.. ЗыковК В.Д., Шумилова /1.М.. Потапова И.С. Изменение ЗКГ при физической нагрузке у крыс с экспериментальными моделями инфаркта миокарда и дизовариальной дистрофией миокарда // Актуальные вопросы кардиологии. - Изд -во ТГУ. - Томск. - 1990. - Вып. 4. - С. 110 - 119.

16. Суханова Г.Я., Шумилов С.П., Клюева Т.В. Компенсаторная роль экзогенного брадикинина в регуляции протеолиза при инфаркте миокарда // Роль кининов в регуляции гемостаза в норме и патологии (Сб.научных трудов). - Томск. - 1990. -С. 73 - 75.

17. Шумилов С.П. Влияние физической нагрузки па чувствительность сердечно-сосудистой системы к брадикинину при экспериментальном инфаркте миокарда // Роль кининов в регуляции гемостаза в норме и патологии (Сб.научных трудов). -Томск. - 1990. - С. 75 - 77.

18. Шумилов С.П., Сайфутдинова Г.Б. Влияние активности парасимпатической нервной системы на состояние калликреин-ки-ниновой системы при экспериментальном инфаркте миокарда // Роль кининов в регуляции гемостаза в норме и патологии (Сб.научных трудов). - Томск. - 1990. - С. 79 - 80.

19. Мумилов С.П.. Прокопьева В.Д., Воеводин И,В., Клиновицкий И.Ю., Савоненко А.В. Чувствительность сержечно-сосудистоЯ системы к брадикинину и адреналину у крыс с разной степенью предпочтения этанола // Роль кининов в регуляции гемостаза в норме и патологии (Сб.научных трудов). - Томск. - 1990. - С. 87 - 88.

20. Иумилов С.П. Роль калликреин-кининовой системы в патогенезе инфаркта миокарда // Экспериментальная и клиническая патофизиология экстремальных и терминальных состояний. -Новокузнецк. - 19Э0. - С. 59 - 60.

21. Иумилов С.П. Изменение чувствительности сердечно-сосудистой системы к брадикинину в процессе развития экспериментального инфаркта миокарда // Актуальные вопросы кардиологии. - Изд - во ТГУ. - Томск. - 1991. - Вып. 5. - С. 96 -99.

22. Вумилов С..П. Роль кининергических реакций сердечно-сосудистой системы в патогенезе экспериментального инфаркта миокарда // Актуальные вопросы кардиологии. - Изд - во ТГУ. -Томск. - 1991. - Вып. 6. - С. 101 - 104.

23. Uasilöev U.N.', Grabovskaja Е.А., Afanasjeva A.N.. Schumi-lov S.P; Effect of pancreas on duodenum пегаш myoelectric activity un rat // Regional meeting iups. - Prague. -

1991. - P. 1313.

24. Васильев B.H., Чирьев П.И., Афанасьева А.Н., Грабовская Е.А. Иумилов С.П. Гипертрипсинемия как возможная причина послеоперационного торможения кишечной моторики // Физиология и патология моторной деятельности желудочно-кишечного тракта (Тезисы докладов). - Томск., - 1992. - С. 105 -106.

25. Грабовская Е.А., Иумилов С.П., Васильев В.Н. Ииоэлектри-ческая активность тонкой кишки и состояние калликреин-кининовой системы крови при гипер и гипофункции поджелудочной железы // Физиология и патология моторной деятельности желудочно-кишечного тракта (Тезисы докладов). - Томск. -

1992.- С. 115 - 117.

'26. Васильев В.Н., Афанасьева'А.Н,, Грабовская Е.А., Шумилов С.П.. Медведев H.A. Трипсин и антитрипсиновая активность крови в регуляции моторики'тонкой кишки. .// Редакция журнала Бюлл. эксперим. биол. и медицины. - 1992. - Дел.рук. в ВИНИТИ 31.01.92 N 341-В 92.

27. 1умилов С.П. Способ, истощения калликреин-кининовой системы крови // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 1993. - Т. 116, N 10. - С.343-344

28. Иумилов С.П., Грабовская Е.А. Роль нереспираторных функций

легких при легочных заболеваниях // Современные проблемы фтизиатрии и пульмонологии в Сибири. - Томск. - 1994. - С. 121 - 123

29. Грабовская Е.Й., Шумилов С.П. Динамика состояния калликре-ин-кининовой системы при атрофии поджелудочной железы // Биоритмы пищеварительной системы и гомеостаз. - Томск. -1994. - С. 168 - 171.

30. Шумилов С.П., Грабовская Е.Й. Гомеостаз кининов и физическая работоспособность // Биоритмы пищеварительной системы и гомеостаз. - Томск. - 1994. - С. 383 - 386.

31. Грабовская Е.П., Шумилов С.П.. Медведев М.й. Влияние ги-пертрипсинемий-нудинамику кининогенеза // Биоритмы пищеварительной системы и гомеостаз - Томск. - 1994. - С. 171

- 174.

32. Шумилов С,П., Грабовская Е.А., Васильев В.Н.. Суходоло В.Д. Динамика кининогенеза и гипотензивной кининергической реакции в процессе пищеварения // Биоритмы пищеварительной системы и гомеостаз. - Томск. - 1994. - С. 385 - 390.

33. Шумилов С.П., Медведев М.Й.. Грабовская Е.Й., Шумилов Д.С. Параметры ЗКГ у крыс с разной толерантностью к физической нагрузке при экспериментальном инфаркте миокарда // Актуальные вопросы кардиологии. - Мзд-во ТГ9. - Томск.- 1994.

- Вып. 8. - С. 105 - 189.

34. Шумилов С.П. Влияние атропина и карбахолина на чувствительность сердечно-сосудистой системы к брадикинину и аце-тилхолину при экспериментальном инфаркте миокарда // Актуальные вопросы кардиологии. - Изд-во ТГУ. - Томск. - 1994.

- Вып. 8. - С. 190 - 193.