Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Функциональное состояние гипофизарно-гонадной системы у мужчин, больных бронхиальной астмой

ДИССЕРТАЦИЯ
Функциональное состояние гипофизарно-гонадной системы у мужчин, больных бронхиальной астмой - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Функциональное состояние гипофизарно-гонадной системы у мужчин, больных бронхиальной астмой - тема автореферата по медицине
Куандыкова, Марина Викторовна Санкт-Петербург 2009 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.43
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Функциональное состояние гипофизарно-гонадной системы у мужчин, больных бронхиальной астмой

На правах рукописи

КУАНДЫКОВА Марина Викторовна 003459254

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ГИПОФИЗАРНО-ГОНАДНОЙ СИСТЕМЫ У МУЖЧИН БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

14.00.43 - пульмонология 14.00.03. - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2008

003459254

Работа выполнена в Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор Баранов Виталий Леонидович доктор медицинских наук доцент Харитонов Михаил Анатольевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Ворохобина Наталья Владимировна доктор медицинских наук профессор Трофимов Василий Иванович Ведущая организация: Санкт-Петербургская Государственная медицинская академия им. акад. И.И. Мечникова

,30

Защита диссертации состоится «/¿» I 2009 года в //2 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.06. в Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Акад. Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова

Автореферат разослан «СУ» X// 2008 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор

Филиппов Александр Евгеньевич

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы: Бронхиальная астма (БА) - хроническое прогрессирующее заболевание, которое оказывает негативное влияние на все стороны человеческой жизни и остается одной из распространенных «болезней цивилизации» (Ибатуллина P.P., 2007). Эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о том, что от 3 до 12 % населения страдают БА различной степени тяжести (Чучалин А.Г. с соавт., 2003; GINA, 2002, 2007; Schmidt М., 2006). Общее число больных в России приближается к 7 млн. человек (Княжеская Н.П., 2006; Трофимов В.И., 2005). По данным ряда авторов, доля больных с тяжелым течением заболевания достигает 25-30% (Федосеев Г.Б. с соавт., 2006). При этом отмечено увеличение числа пациентов, нуждающихся в терапии системными глюкокортикостероидами (сГКС) (Шмушкович Б.И., 1997). У 70% больных с тяжелым обострением БА применяются сГКС (Кароли H.A. с соавт., 2003).

Выявлена некоторая зависимость распространенности БА от пола - соотношение мужчины/женщины составляет 1:1,5-1:3 (Трофимов В.И., 2005). Однако имеются данные об одинаковом половом соотношении (Илькович М.М. с соавт., 2001) и даже некотором преобладании заболевания среди мужчин (Федосеев Г.Б. с соавт., 2006). Во многих странах Европы и России отмечается общая тенденция к росту смертности от заболевания (Лещенко И.В. с соавт., 2002; Чучалин А.Г., 2000, 2003). Среди мужчин этот показатель в 1,4 раза выше, чем среди женщин (Ибатуллина P.P., 2007). В литературе встречаются данные о том, что БА сокращает среднюю продолжительность жизни мужчин на 6,6 года (Чичерина E.H., 2006).

Даже в популяции соматически здоровых лиц мужского пола более 30% мужчин в возрасте от 18 до 59 лет имеют нарушения половой функции различной степени выраженности (Laumann Е.О. et al., 1999). Сложившаяся в стране неблагоприятная демографическая ситуация (Гостев Р.Г. с соавт., 2004), несомненно, обусловливает актуальность изучения проблемы расстройств сексуальной активности среди мужской половины планеты. Ее зна-

чимость за последние 50 лет неуклонно возрастает, переходя из узкой интимной в глобальную (Ьаитапп Е.О. еХ а1., 1999). Особую актуальность эта проблема приобретает у больных, страдающих хроническими системными заболеваниями (Ворохобина Н.В., 1997; Шустов С.Б. с соавт., 2006). Однако до сих пор нет однозначного ответа на вопрос о влиянии БА на гипофизарно-гонадную функцию и сексуальную активность мужчин.

Сведения о функции гипофиза и гонад при этой патологии весьма разноречивы и относительно немногочисленны. Большинство авторов указывают на снижение андрогенной функции половых желез у 41,2 - 53% мужчин, которое, в свою очередь, способствует ухудшению течения БА (Вытрищак В.В., 1993; Ландышев Ю.С., 1996). По данным ряда авторов результатом серьезных гормональных нарушений в виде андрогенодефицита у больных ХОЗЛ (при отсутствии других широко известных причин) является сочетание сниженного полового влечения и в 42 - 67,3% случаев ухудшение эрекции.. Причем отмечена положительная корреляция эректильных нарушений с выраженностью симптомов основного заболевания (Зетр1е Р.Б. е1 а1., 1983).

Не исключается участие дефицита андрогенов в реализации бронхоспа-стических реакций (Алексеев В.Г., 1986; Трофимов В.И., 1995, 1998). Основными факторами, которые ведут к угнетению функциональной активности ГГС, являются гипоксия, воспалительная интоксикация и длительный прием сГКС (Мишук В.П., 1989; АаэеЬо и. Л а1., 1993). В работах других авторов у мужчин при данном заболевании тестикулярной недостаточности не выявлено (Симаненков В.И., 2001) и делается вывод о том, что БА не влияет на половую функцию мужчин после полового созревания (Нишлаг Э. с соавт., 2005).

Таким образом, высокая распространенность БА, тенденция к увеличению заболеваемости и смертности, малая информативность и противоречивость литературных данных о функциональном состоянии ГГС обусловливают актуальность изучения гуморальной регуляции гонад и половой функции у мужчин с определением схемы лечения выявляемых нарушений на фо-

не персистнрующего течения основного заболевания. Все выше изложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования:

Изучить состояние гипофизарно-гопадной системы у мужчин больных бронхиальной астмой, влияние проводимой глюкокортикостероидной терапии на гормональный статус и найти пути коррекции выявленных нарушений.

Задачи исследования:

1. Оценить выраженность клинических проявлений андрогенодефицита и дисфункции половой системы у мужчин больных БА в зависимости от тяжести заболевания.

2. Изучить состояние некоторых звеньев эндокринной регуляции половой функции и кортизолпродуцирующей функции надпочечников у мужчин больных БА различной степени тяжести.

3. Изучить влияние системной и ингаляционной ГКС терапии на состояние ГГС и секрецию эндогенного кортизола у мужчин при ереднетяже-лом и тяжелом течении заболевания.

4. Провести медикаментозную коррекцию андрогенодефицита у больных БА мужчин с оценкой ее эффективности.

Научная новизна:

Впервые установлено, что состояние ГГС при легком течении БА не отличается от здоровых мужчин, при среднетяжелой БА выявляется снижение стероидогенной функции тестикул на фоне активации тройных гормонов, при тяжелом течении заболевания отсутствует компенсаторный подъем ЛГ в ответ на снижение уровня тестостерона. Показано, что по мере нарастания тяжести заболевания происходит увеличение содержания плазменного ГСПГ, приводящее к относительной недостаточности свободного тестостерона.

Впервые выявлено, что терапия ингаляционными ГКС в отличие от системных гормонов не влияет на ГГС. Кроме того, показано, что базисное применение данных препаратов у больных БАС в значительной мере преду-

преждает подавляющее действие системных ГКС на выработку эндогенного кортизола при проведении коротких курсов парентеральной гормональной терапии

В отобранной группе больных БА репродуктивного возраста с выявленным андрогенодефицитом и ЭД (после исключения сосудистого генеза) впервые проведена корригирующая терапия половой функции накожным препаратом тестостерона (АндроГель), которая привела к нормализации уровня свободного тестостерона и улучшению половой функции.

Практическая значимость:

Установлено, что в основе снижения качества половой функции у мужчин больных БАС лежат нарушения гуморальной регуляции ГГС в виде относительного андрогенодефицита, сопровождающиеся активацией передней доли гипофиза. При тяжелом течении заболевания недостаточность стерои-догенной функции половых желез протекает в условиях дисрегуляции гона-дотропов. Прогрессирующее увеличение содержания плазменного ГСПГ по мере нарастания тяжести заболевания приводит к относительной недостаточности свободного тестостерона.

Показано, что для оценки андрогенцого статуса у мужчин больных БА с симптомами андрогенодефицита более эффективен расчет свободного тестостерона. После выявления сопутствующей андрогенной недостаточности помимо терапии бронхообструктивного синдрома мужчинам больным БАС и БАТ показано применение трансдермальной формы тестостерона (АндроГель) в дозе 5 г геля (50 мг тестостерона) ежедневно наружно сроком не менее месяца, который позволяет улучшить половую функцию, психосоматическое состояние больных, что, в конечном итоге, благоприятно влияет на течение основного заболевания.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клинические проявления андрогенодефицита у больных БА напрямую зависят от степени тяжести заболевания и уровня тестостерона в плазме крови. У больных БА легкой степени состояние половой функции пе отличается от практически здоровых мужчин. При среднетяжелом течении заболе-

вания в 85,7% случаев выявляется клиника андрогенодефицита, сопровождающаяся ЭД (55,7%) и снижением сексуального желания (78,6%). У всех мужчин БАТ имеются клинические проявления андрогенодефицита, снижение полового влечения, а в 95% случаев отмечается нарушение ЭФ.

2. У мужчин больных БАЛ функциональная активность ГГС и КПФ надпочечников не нарушена.

При средней степени тяжести заболевания выявлено снижение общего тестостерона и кортизола на фоне повышения уровня Г'СПГ, что обусловливает дефицит свободного тестостерона. Данные нарушения сопровождаются активацией гонадотропной функции гипофиза (ЛГ, ФСГ).

Тяжелая степень бронхиальной астмы проявляется андрогенной недостаточностью, достигающей максимальных значений, и сопровождается неполноценным функционированием гонадотропов и дальнейшим повышением ГСПГ.

3. Курсы системной терапии ГКС оказывают влияние на функциональное состояние ГТС у больных БА мужчин в виде прогрессирования андрогенодефицита, снижения уровня ГСПГ и подавления продукции ЛГ гипофизом. Базисная терапия ингаляционными ГКС при среднстяжелом течении БА не влияет на половую функцию, ГГС и КПФ надпочечников.

4. Включение в комплексное лечение больных БА мужчин с андрогенной недостаточностью и ЭД транедермального препарата тестостерона (Анд-роГель) оказывает положительное влияние на метаболизм свободного тестостерона и улучшает половую функцию.

Апробация и публикация материалов исследования:

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, 1 - принята в печать. Основные материалы и положения диссертации доложены на научно-практической конференции с международным участием «Научные и практические проблемы эндокринной патологии в разные возрастные периоды» (Харьков, 2006), VIII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2007 г.), юбилейной

научной конференции, посвященной 175-летшо со дня рождения С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2007 г.), итоговой конференции военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета (Санкт-Петербург, 2008 г.), ежегодном международном конгрессе Европейского респираторного общества (Берлин, 2008 г.).

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста, состоит из введения и четырех глав: обзора литературы, описания материала и методов исследований, описания собственных наблюдений, обсуждепия полученных результатов, а также выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 8 рисунками, 38 таблицами. Библиография включает 316 источников (208 отечественных и 108 иностранных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования:

Для достижения цели и решения поставленных задач проведено комплексное клиническое обследование 99 больных БА (средний возраст 50,8±2,2 лет) и 35 практически здоровых лиц (средний возраст 47,5±2,1 лет) в качестве группы контроля на пульмонологическом отделении 1-й кафедры (терапии усовершенствования врачей) имени профессора Н.С. Молчанова Военно-медицинской академии.

В зависимости от выраженности симптомов, потребности в fV агонистах короткого действия, количества обострений в год, тяжести бронхиальной обструкции и вариабельности показателей функции легких были выделены три степени тяжести БА (таблица 1).

1-ю группу составили 9 больных с легким течением бронхиальной астмы (БАЛ), 2-ю - 70 человек бронхиальной астмой среднетяжелого течения (БАС), 3-ю - 20 мужчин бронхиальной астмой тяжелого течения (БАТ). Средний возраст больных БА составил 42,3±1,6, 52,3±2,2 и 52,1±2,9 лет соответственно, длительность заболевания составляла 2,2±0,8,10,7±1,1 и 13,4±1,8 лет соответственно.

Таблица 1

Распределение больных бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести (М±т)

Показатели БАЛ (п=9) БАС (п=70) БАТ (п=20)

Количество больных 9 70 20

Средний возраст, лет 42,3±1,6 52,3±2,2 52,1+2,9

Длительность заболевания, лет 2,2+0,8 10,7±1,1 13,4±1,8

Количество обострений в год 1,4+0,5 3,7 ±0,1 6,5±1,2

Количество приступов в неделю 1,2±0,3 4,6±0,3 6,2±0,4

Количество дневных приступов 1,0+0,2 2,1±0,4 3,9±1,8

Количество ночных приступов - 1,4+0,5 2,3±0,9

Кратность применения р2-агонистов в сутки - 3,6+1,1 6,5±1,6

ЖЕЛ, % от долж. 82,7 ±5,4 71,6±1,5 57,5±2,7

ОФВ^ % от долж. 81,2±4,1 57,7±2,4 37,3±2,2

% обратимости 10,6±2,5 25,0±3,4 14,1+3,5

Диагноз БА также формулировался на основании Международной классификации болезней десятого пересмотра (1992). В наших наблюдениях у обследованных пациентов преобладала смешанная форма заболевания (87,9%).

При постановке диагноза учитывались клшшко-патогенетические варианты болезни (Федосеев Г.Б. с соавт., 2006). Максимальное число больных наблюдалось в группе с атопическим (80,8%) и инфекционно-зависимым (81,8%) вариантами течения заболевания.

У больных БАЛ базисная терапия была представлена стабилизаторами мембран тучных клеток (кромоны) и короткодействующими (32-адреностимуляторами.

Лечение БАС и БАТ помимо иГКС осуществлялось пролонгированными и короткодействующими (по потребности) (32-агонистами. В соответствии с режимом использования базисных иГКС препаратов среди пациентов БАС

были выделены 2 подгруппы. 1-ую подгруппу составили 28 (40%) мужчин (средний возраст 51,6±2,4 лет) с длительностью заболевания 9,6+1,7 лет, у которых впервые выявлялась БАС и на амбулаторном этапе не применялись базисные иГКС. 2-ую подгруппу составили 42 (60%) больных (средний возраст 52,9+1,9 лет) с длительностью заболевания 11,3+1,5 лет, которым до поступления в стационар проводилась базисная терапия иГКС (средняя суточная доза - 782,1±35,3 мкг, длительность терапии 3,4+0,5 лет).

Пациенты БАТ на амбулаторном этапе постоянно использовали иГКС (средняя суточная доза - 1462,5+40,0 мкг, длительность терапии 4,4+0,5 лет) и 5 мг преднизолона (длительность 2,5+0,4 лет).

У больных БАЛ согласно новым классификационным критериям экспертов бША (2007) наблюдалось частично контролируемое течение астмы. Медикаментозная терапия в стационаре осуществлялась антигистаминными препаратами, кромонами и бронхолитиками.

Все пациенты БАС и БАТ накануне госпитализации имели неконтролируемое течение заболевания в течение недели, что расценивалось как обострение бронхиальной астмы. Им проводилась курсовая терапия парентеральными системными глюкокортикоидами (дексаметазоном в суточной дозе 12-24 мг/сутки) в течение 7-10 дней.

После купирования проявлений бронхообструктивного синдрома с наступлением ремиссии была подобрана базисная терапия как для больных БАЛ (без применения любых форм ГКС), так и для пациентов БАС и БАТ с применением иГКС и сГКС терапии в соответствии с рекомендациями международного консенсуса (СТЫА, 2002).

В ходе исследования было отобрано 11 больных БАС и БАТ (средний возраст 43,3+2,4 лет) с клиническими признаками андрогенодефицита, подтвержденного результатами гормонального исследования (уровень Те ниже 3,0 нг/мл), и с нарушениями ЭФ. Проведение допплерографического исследования артерий пениса до и после введения вазоактивного препарата (Ка-верджект) данной группе пациентов продемонстрировало нормальное со-

стояние сосудов полового члена. С целью оценки возможного устранения выявленных признаков нарушения половой функции назначалась гормональная терапия препаратом тестостерона (АндроГелем) на срок 1 месяц в дозе 5 г геля (50 мг тестостерона) ежедневно, наружно. Регистрационный номер в России: № JIC-000869 от 03.11.2005. Оценка эффективности лечения проводилась на 30 ± 3 день от начала терапии.

Методы исследований.

В процессе обследования всем больным выполнялись общеклинические анализы крови, мочи, а также биохимические исследования, включавшие определение содержания в крови холестерина, глюкозы, фибриногена, сиаловых кислот, а также ЦИК. Минимальный инструментальный блок обследования включал ЭКГ и рентгенографию органов грудной клетки. Блок научных исследований включал: бланковые методики, исследование ФВД, ЭхоКГ, радиоиммунологическое исследование сыворотки крови.

Для выявления симптомов андрогенного дефицита использовался «Опросник симптомов старения мужчины» (AMS - Aging Males Symptoms). Общий балл определялся составляющими по психологической, соматической и сексологической шкалам. При количестве баллов 17-26 считали, что симптомы андрогенодефицита не выражены, 27-36 - слабо выражены, 37-49 - средней выраженности, более 50 - резко выражены.

С целью диагностики нарушений различных компонентов половой функции проводили анкетирование в соответствии со шкалой МИЭФ-15 (Международный индекс эректильной функции). Оценивали основные аспекты половой функции мужчин: ЭФ, функция оргазма, УПА, сексуального желания (либидо) и ОУСЖ.

В сыворотке крови при поступлении в стационар до начала парентеральной ГКС терапии и после ее окончания определялись Ts, ГСПГ, ПРЛ, ЭС, ЛГ, ФСГ и КОР с помощью стандартизированных ВОЗ реагентов радиоиммунологическим методами на коммерческих наборах RIA-Immunotech фирмы A Beckman Coulter Company (Чехия). У 11 пациентов данное исследо-

вание проводилось повторно через 1 месяц после терапии АндроГелем. Кровь для исследования брали натощак в утренние часы (8 ч 30 мин - 9 ч). Исключалось повторное замораживание - оттаивание проб. Концентрацию гормонов определяли методом интерполяции по калибровочной кривой. CTs рассчитывали по формуле А. Vermeulen et al (1999).

Исследование ФВД проводили с помощью аппарата компьютерной спирографии Spiro analyzer ST-300, фирмы FUKUDA SANYO (Япония), методом выполнения петли "поток-объем" с компьютерной обработкой результатов исследования. При этом определялись следующие показатели: ЖЕЛ, ОФВ1, индекс Генслера (ОФВ]/ФЖЕЛ), максимальные объемные скорости выдоха при 25% (МОС25), 50% (МОС50) и 75% (МОС75) ФЖЕЛ, а также пиковую объемную скорость выдоха.

Результаты собственных исследований: В ходе работы было обследовано 134 человек, из них 99 больных с БА. Для распределения пациентов по группам мы предпочли классификационный подход, основанный на степени тяжести заболевания. Для оценки влияния ингаляционных ГКС препаратов на ГГС и КПФ надпочечников пациенты БАС были разделены на две подгруппы в зависимости от режима терапии. Воздействие системной гормональной терапии на ГГС и КПФ надпочечников у больных БАС и БАТ оценивалось путем сравнения результатов гормонального исследования до и после лечения.

Бронхиальная астма легкой степени При интерпретации результатов опросника AMS слабо выраженные симптомы андрогенодефицита установлены у 25,7% практически здоровых мужчин и 33,3% больных БАЛ.

Средние значения показателей общего балла и суммы баллов в шкалах по опроснику AMS (таблица 2) у больных БАЛ свидетельствовали об отсутствии андрогенодефицита и не имели достоверных различий с результатами опросников мужчин контрольной группы (р>0,05).

Таблица 2

Результаты опросника АМБ у больных бронхиальной астмой (М±ш)

Показатели Гр. контроля (п=35) БАЛ (п=9) БАС (п=70) БАТ (л=20)

Психологическая шкала 6,3+0,3 6,6±1,2 8,3±0,4 * # 9,6+0,7 *#А

Соматическая шкала 10,1+0,5 11,8+1,7 17,9+0,7 *# 20,1+1,1 *#Д

Сексологическая шкала 5,4±0,4 5,9+1,5 9,9+0,6 * # 11,7+1,0 *#А

Общая сумма баллов 22,8+0,8 24,6+1,1 36,1+1,3 *# 42,4+1,2 *#А

Примечание: * - достоверные различия в сравнении с контрольной группой (р<0,05), # - достоверные различия в сравнении с БАЛ (р<0,05), Д - достоверные различия в сравнении с БАС (р<0,05).

Согласно результатам, полученным при оценке качества половой жизни по опроснику МИЭФ-15 (рисунок 1), у 20% практически здоровых мужчин и 22,2% больных БАЛ выявлены признаки ЭД легкой степени, у 14,3% и 22,2% соответственно - снижение качества оргазма, у 28,6% и 33,3% соответственно - снижение либидо, у 20% и 33,3% соответственно - неудовлетворенность половым актом и своей сексуальной жизнью в целом.

[сзКЬчтрогь в Бал □ В^Са

Рис. 1. Распространенность нарушений основных доменов половой функции у больных бронхиальной астмой мужчин по результатам опросника

МИЭФ-15.

Все показатели опросника МИЭФ-15 у больных БАС (таблица 3) были в пределах нормальных значений и не имели статистически значимых разли-

чий по изучаемым доменам в сравнении с мужчинами группы контроля (р>0,05).

Таблица 3

Результаты опросника МИЭФ-15 у больных бронхиальной астмой легкого

течения (М±т)

Показатели Гр. контроля (п=35) БАЛ (п=9) БАС (п=70) БАТ (п=20)

ЭФ, баллы 27,2±0,8 28,3±2,8 22,3+1,0*# 17,3+1,7*#Д

Качество оргазма, баллы 9,2+0,2 9,4+1,1 7,9±0,4*# 6,4±0,7*#Д

Либидо, баллы 9,1±0,2 9,3+0,6 6,2±0,2*# 6Д±0,4*#

УПА, баллы 13,2±0,4 13,3 ±0,5 10,2±0,5*# 7,9±1,0*#Д

ОУСЖ, баллы 9,1 ±0,2 9,3±0,9 6,8±0,3*# 6,1±0,4*#

Примечание: * - достоверные различия в сравнении с контрольной группой (р<0,05), # - достоверные различия в сравнении с БАЛ (р<0,05), А -достоверные различия в сравнении с БАС (р<0,05).

Таблица 4

Показатели уровня гормонов в сыворотке крови у больных бронхиаль-

ной астмой в зависимости от степени тяжести (М+т)

Показатели Гр. контроля (п=35) БАЛ (п=9) БАС (п=70) БАТ (п=20)

Те, нг/мл 5,7+0,4 5,5±0,6 3,3±0,2 * # 1,8±0,1 * # Д

СТв, нг/мл 0,12±0,01 0,1±0,01 0,06±0,004*# 0,03±0,003*#Д

ГСПГ, нмоль/л 37,8+2,5 41,2+6,0 49,2+3,4 * 63,3+6,2 * #Д

ПРЛ, нг/мл 6,9±0,5 6,4+0,7 6,4+0,4 5,6±0,3

ЭСТР, пг/мл 48,5+3,0 47,2±4,7 52,3+2,3 47,9+4,6

ЛГ, МЕ/л 4,4±0,3 5,3+0,6 7,3±0,4 * # 6,2+0,9

ФСГ, МЕ/л 4,5+0,4 4,6+0,4 7,1±0,3 * # 6,9+0,7 *

КОР, нмоль/л 407,2+21,9 452,6±40,4 157,0±17,7*# 68,5±11,9*#Д

Примечание: * - достоверные различия в сравнении с контрольной группой (р<0,05), # - достоверные различия в сравнении с БАЛ (р<0,05), А -

достоверные различия в сравнении с БАС (р<0,05).

Анализ функционирования ГГС и КПФ надпочечников (таблица 4) не выявил патологических изменений. Средние показатели исследуемых гормонов не отличались от результатов мужчин контрольной группы (р>0,05).

Таким образом, у больных БАЛ функционирование ГТС н КПФ надпочечников не отличались от практически здоровых мужчин. Следует думать о наличии относительного андрогенодефицита у части практически здоровых и больных БАЛ мужчин, у которых по данным анкетирования выявлялись признаки андрогенодефицита, так как результаты радиоиммунологического исследования не выявили гипоандрогенемии.

Бронхиальная астма средней степени тяжести

По данным используемого опросника AMS симптоматика андрогенодефицита при БАС отмечена у 85,7% пациентов. При этом у 36 (51,5%) больных присутствовали жалобы, указывающие на средней выраженности и резко выраженный дефицит андрогенов (38,6% и 12,9% соответственно).

Средний результат общего балла по группе соответствовал слабо выраженным клиническим проявлениям андрогенодефицита (таблица 2).Сумма баллов в шкалах и общий балл были достоверно больше, чем у муж-чин контрольной группы (р<0,01) и пациентов БАЛ (р<0,01).

Интерпретация МИЭФ-15 показала, что у больных БАС в сравнении с практически здоровыми и больными БАЛ мужчинами достоверно чаще (р<0,05) выявлялись проявления половой дисфункции (рисунок 1). Так, у 68,6% человек была выявлена ЭД с преобладанием легких и умеренных нарушений, а тяжелая - у 12,9% пациентов. У 40% человек отмечалось снижение качества оргазма. У 78,6% мужчин выявлено снижение либидо. Более половины больных были неудовлетворены половым актом и сексуальной жизнью в целом (55,7% и 71,4% соответственно).

В среднем по группе выявлены легкие нарушения ЭФ, качества оргазма, УПА и среднетяжелые - либидо, ОУСЖ (таблица 3). При этом средняя сумма баллов по всем изучаемым доменам была достоверно меньше, чем у практически здоровых мужчин (р<0,01) и больных БАЛ (р<0,01).

У 31 (44,3%) больных БАС в фазе обострения определялся андрогено-дефицит (уровень Ts менее 3 нг/мл). CTs был снижен у 44 (62,9%) человек.

Плазменные концентрации остальных исследуемых половых гормонов соответствовали нормативным значениям.

У больных БАС при обострении отмечалось достоверное снижение уровня общего и свободного Те в сравнении с практически здоровыми мужчинами (р<0,05) и пациентами БАЛ (р<0,05) (таблица 4).

Исследование уровня ЛГ и ФСГ позволило установить достоверное повышение их значений в сравнении как со здоровыми мужчинами (р<0,05), так и с больными БАЛ (р<0,05), не выходящее за пределы нормальных значений. Колебания ЛГ в пределах физиологических значений на фоне снижения инкреторной функции гопад, является отражением функциональных нарушений в секреции ГнРГ и гонадотропинов (Дедов И.И., Калинченко С.Ю., 2006). Обращало на себя внимание существенное повышение средней концентрации ГСПГ в сравнении с группой контроля (р<0,05).

При изучении КПФ коры надпочечников в фазе обострения у 54,3% пациентов выявлялось снижение кортизола в 2,6 раза ниже в сравнении с группой контроля (р<0,01) и в 2,9 - с пациентами БАЛ (р<0,01), что свидетельствовало об истощении и снижении реактивности коры надпочечников при стрессовой ситуации, каковой является обострение БА.

После проведения курса терапии сГКС в фазу ремиссии заболевания отмечалось достоверное снижение Тб, СТз, ГСПГ и ЛГ (р<0,05). При этом уровень Те оказался ниже нормальных значений (2,3±0,2 нг/мл).

ИГКС являются препаратами первой линии в лечении всех патогенетических вариантов БА персистирующего течения, начиная с легкой степени тяжести (вЕЧА, 2002). Тем не менее, назначение иГКС по-прежнему вызывает опасения не только у пациентов, но и у врачей. В нашем исследовании при сравнительном анализе половых и тропных гормонов, а также ГСПГ в зависимости от факта использования иГКС не получено достоверных различий как до, так и после лечения сГКС (р>0,05), что демонстрирует отсутствие влияния терапии иГКС на ГГС.

Изучение концентраций кортизола в фазу обострения у пациентов БАС в зависимости от исходной терапии не выявило статистически значимых различий (167,4±21,5 и 136,5+29,8 нмоль/мл соответственно, р>0,05). После курса терапии дексаметазоном у больных, исходно не применявших в терапии иГКС, выявлено подавление кортизола в 1,9 раза (р<0,05). В то же время у пациентов 2-ой подгруппы отмечена лишь тенденция к его снижению (р>0,05). При этом в фазу ремиссии БА концентрация кортизола у больных на фоне базисной терапии иГКС оказалась достоверно больше, чем у больных группы сравнения без иГКС (р<0,05). Возможно, постоянное применение иГКС приводит к увеличению оккупированных ГКР, в результате чего уменьшается их чувствительность к действию сГКС.

Таким образом, у больных БАС в фазу обострения заболевания выявлялись клинические проявления андрогенодефицита и нарушения половой функции. Выявлено снижение КПФ надпочечников и уменьшение андроге-нов на фоне относительной активации тропных гормонов гипофиза и компенсаторного повышения ГСПГ. Достижение ремиссии заболевания в результате применения сГКС (дексаметазона), сопровождалось дополнительным угнетением инкреторной функции тестикул при одновременном снижении функциональной активности передней доли гипофиза (преимущественно за счет подавления ЛГ) и уровня ГСПГ. Терапия иГКС (782,1+35,3 мкг/сут на протяжении 3,4±0,5 лет) не влияет на КПФ надпочечников, ГГС и сексуальную функцию. Постоянное применение данной группы препаратов в некоторой степени уменьшает чувствительность коры надпочечников к действию сГКС при курсовом лечении.

Бронхиальная астма тяжелой степени

У всех мужчин с БАТ определялась клиника андрогенодефицита. При этом слабо выраженные симптомы обнаружены в 30% случаев, а средней степени и резко выраженные проявления - у 70% больных БАТ.

Средний результат общего балла по группе соответствовал клинике андрогенодефицита средней степени выраженности (таблица 2). Средние пока-

затели общего балла и суммы баллов в шкалах были достоверно больше, чем у здоровых мужчин (р<0,01), пациентов БАЛ (р<0,01) и БАС (р<0,05). По нашему мнению, в прогрессировании клинических проявлений андрогеноде-фицита существенную роль играет как соматическая патология, так и постоянный прием сГКС.

В соответствии с полученными данными (рисунок 1) у подавляющего большинства больных (95%) с БАТ отмечена ЭД, преимущественно средне-тяжелой и тяжелой степени (50% и 25% соответственно). В 75% случаев выявлено снижение оргазма. Все пациенты предъявляли жалобы на снижение либидо. Среди обследованных лишь 15% мужчин были удовлетворены качеством полового акта и сексуальной жизнью в целом.

Сумма баллов по всем доменам была достоверно меньше в сравнении с практически здоровыми мужчинами (р<0,05) и больными БАЛ (р<0,05) (таблица 3). При этом состояние ЭФ, качества оргазма и УПА были достоверно хуже, чем у больных БАС мужчин (р<0,05).

Согласно полученным данным у 75% больных БАТ был выявлен анд-рогенодефицит (концентрация Те менее 3 нг/мл), а СТв был ниже нормальных значений у 95% пациентов.

Концентрации Те и СТв были ниже нормальных значений и показателей контрольной группы, больных БАЛ и БАС (р<0,01) (таблица 4).

В ходе нашего исследования отмечено достоверное увеличение средней концентрации ФСГ в сравнении с группой контроля (р<0,05). При этом уровень ЛГ лишь недостоверно повышался (р>0,05), что свидетельствовало о неполноценной активации передней доли аденогапофиза при таком андроге-нодефиците. Полученные данные мы объяснили влиянием длительного стресса, медиаторов воспаления и ингибирующим секрецию ЛГ эффектом сГКС (Гончаров Н.П., Колесникова Г.С., 2002; Розен В.Б., 1994).

Обращало на себя внимание достоверное увеличение ГСПГ в сравнении с группой здоровых мужчин, пациентами БАЛ и БАС (р<0,05). Можно предположить, что общая гипоксия при БА является стимулом к повышению

синтеза ГСПГ печеночными клетками. В свою очередь, ГСПГ связывает Те, ограничивая его доступ к тканям-мишеням за счет уменьшения доли его свободной формы, что составляет своеобразный «порочный круг».

В нашем исследовании не получено данных за увеличение уровня ЭС у больных БАТ (р>0,05), отмеченное в некоторых работах (Гембицкий Е.В. и соавт., 1984; Таджиев Ф.С. и соавт., 1998). Кроме того, проведенное исследование гормонов выявило нормальное содержание ПРЛ в сыворотке крови у всех пациентов с тяжелой астмой.

Степень нарушения функционирования коры надпочечников у больных БАТ нарастала - получены достоверно низкие в сравнении с нормальными показателями и с результатами других групп значения кортизола (р<0,05).

На фоне терапии дексаметазоном отмечалась аналогичная динамика изменений гормонального статуса, что и у пациентов БАС. Уровень Те снижался в 1,4 раза, СТв в 1,5 раза, ГСПГ в 1,5 раза, ЛГ в 1,6 раза (р<0,05), что, по-видимому, обусловлено закономерным влиянием сГКС на переднюю долю гипофиза и клетки Лейдига семенников (Гончаров Н.П., Колесникова Г.С., 2002).

Таким образом, анализ гормонального статуса свидетельствовал о нарушении функционирования ГГС по мере прогрессирования заболевания, проявлявшееся андрогенодефицитом на фоне достоверного увеличения концентрации ГСПГ. При этом отсутствовал компенсаторный подъем ЛГ, что косвенно свидетельствовало о нарушении обратной тонической связи. Курсовая терапия дексаметазоном при обострениях тяжелой астмы приводила к дальнейшему снижению концентрации авдрогенов на фоне подавления выработки ГСПГ и ЛГ.

Результаты терапии мужчин больных бронхиальной астмой препаратом тестостерона

С целью коррекции нарушений половой функции на фоне андрогено-дефицита было решено провести курсовое лечение накожным препаратом Те группе больных репродуктивного возраста. С учетом неинвазивности и про-

стоты использования в качестве ГЗТ нами был выбран тестостероновый гель (АндроГель). На фоне терапии андрогелем у троих пациентов уровень Тб нормализовался, у остальных - отмечалась тенденция к увеличению (р>0,05), однако, сохранялся его дефицит. Отмечалось достоверное увеличение СТб и его нормализация в сравнении с показателями до начала ГЗТ (0,03±0,004 и 0,06±0,007 нг/мл соответственно; р<0,05). Выявлялось снижение уровня ГСПГ (33,9±5,9 и 20,7±1,8 нмоль/л соответственно; р<0,05), что, по всей вероятности, оказывает дополнительное позитивное действие, приводя к повышению уровня СТб. Наряду с улучшением гормональных показателей наблюдалось улучшение андрогешюго, соматического статуса и половой функции. К 30-му дню приема андрогеля количество жалоб, обусловленных снижением секреции Тз, оцениваемые по опроснику, уменьшалось, и они были слабо выражены (р<0,05 в сравнении с исходными данными). Достоверно улучшалась УПА (р<0,05).

Таким образом, у больных БА репродуктивного возраста результаты допилерографии с введением вазоактивного препарата исключили органический сосудистый генез ЭД. По-видимому, развитие гипогонадизма и гипоксия у больных БА способствуют формированию нейрогенных нарушений ЭФ, что подтверждают данные работ некоторых авторов (8етр1е Р.Б., ВгоНп Т.М., 1983). На фоне терапии андрогелем достоверно увеличивался СТб, уменьшался ГСПГ, и улучшалась половая функция пациентов.

ВЫВОДЫ

1. Прогрессирование болезни и андрогенная недостаточность у мужчин больных БА способствуют нарушению половой функции. При этом уровень снижения сексуального интереса, половой активности и эректильной функции зависят от степени тяжести заболевания и уровня тестостерона в плазме крови.

2. При БА легкой степени функциональная активность ГГС и надпочечников не изменена, при средней и тяжелой степени заболевания выявляются снижение КПФ надпочечников и нарушения в ГГС в виде развития

различной степени выраженности адреналовой недостаточности и андроге-нодефицита, которые напрямую и опосредованно влияют на течение заболевания.

3. Курсы системной ГКС терапии ведут к ухудшению КПФ надпочечников и про1рессированию андрогенодефицита в виде дальнейшего снижения уровней кортизола, тестостерона и его свободной формы на фоне содружественного уменьшения ЛГ и ГСПГ. Базисное применение ингаляционных ГКС у больных БА мужчин не влияет на состояние ГГС и половую функцию, а при среднетяжелой форме заболевания в значительной мере предупреждает подавляющее действие системных ГКС на выработку эндогенного кортизола при проведении курсов парентеральной гормональной терапии.

4. Корригирующая терапия андрогенодефицита препаратом тестостерона (Аддрогель) у больных БА мужчин способствует нормализации уровня свободного тестостерона и повышению качества половой функции.

Практические рекомендации:

1. Мужчинам репродуктивного возраста больным БА среднетяжелой и тяжелой степени необходимо проводить анкетирование по опросникам АМБ и МИЭФ-15 и производить лабораторную оценку общего тестостерона и ГСПГ для выявления андрогенодефицита и ЭД. При выявлении симптомов гипогонадизма следует дополнительно использовать определение современного маркера андрогенного статуса - свободного тестостерона по расчетной формуле Уегтси1сп А. с соавт. (1999).

2. Больным БА мужчинам с выявленными признаками андрогенодефицита и ЭД показано применение транедермалыюй формы тестостерона (Анд-роГель) в дозе 5 г геля (50 мг тестостерона) ежедневно наружно под контролем гормональных показателей (общий и свободный тестостерон, ГСПГ).

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Оценка зректильной функции у больных бронхиальной астмой мужчин / В.Л. Баранов, М.А. Харитонов, М.В. Куандыкова П Наукогп та

практичш проблеми ендокриннсм патологи в р1зних висових перюдах.-Матер1али науково-практичнсп конференцп з мгжнародною участю. - ХарМв. -2006.-С. 12.

2. Влияние глюкокортикостероидной терапии на состояние половой функции у больных бронхиальной астмой / М.В. Куандыкова, В.Л. Баранов, М.А. Харитонов // Научно-практическая конференция СевероЗападного региона РФ: «Эндокринная патология и сердечно-сосудистая система: проблемы, задачи, пути решения». - С.-Пб., 2007. - С. 53.

3. Количественная оценка состояния мужской копулятивной функции и степень ее нарушений у больных бронхиальной астмой / М.В. Куандыкова, В.Л. Баранов, М.А. Харитонов, К.Н. Кушниренко // Вестник Российской военно-медицинской академии. Приложение, часть 1. - 2007. -№ 1 (17).-С. 300-301.

4. Заместительная терапия андрогенного дефицита у мужчин новыми препаратами тестостерона / С.Б. Петров, Ю.Ш. Халимов, Н.П. Кушниренко, К.Н. Кушниренко, М.В. Куандыкова // VIII Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении». - С.-Пб., 2007. - С. 389.

5. Влияние глюкокортикостероидной терапии у мужчин больных бронхиальной астмой на эректильную функцию / В.Л. Баранов, М.А. Харитонов, М.В. Куандыкова // Юбилейная научная конференция с международным участием, посвященная 175-лешю со дня рождения С.П. Боткина. - С.-Пб., 2007. - С. 126-127.

6. Влияние глюкокортикоидной терапии на функциональное состояние гипофизарно-гонадной системы у мужчин больных бронхиальной астмой / В.Л. Баранов, М.А. Харитонов, М.В. Куандыкова, Ю.С. Сорокина // Итоговая конференция военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета. - С.-Пб., 2008. - С. 125-126.

7. Glucocorticoid therapy in male hypophysial gonadal system with bronchial asthma / V. Baranov, M. Kharitonov, M. Kuandikova // European Respiratory Society Annual Congress. - Berlin, 2008. - P. 494. - 64 s.

8. Функциональное состояние гипофизарно-гонадной системы у мужчин больных бронхиальной астмой / Баранов В.Л., Харитонов М.А., Ку-андыкова М.В. // Сб.-резюме: 18-й национ. конгресс по болезням органов дыхания. - Екатеринбург, 2008. - Принято в печать.

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

БА - бронхиальная астма

БАЛ - бронхиальная астма легкого течения

БАС - бронхиальная астма среднетяжелого течения

БАТ - бронхиальная астма тяжелого течения

ГГС - гипофизарно-гонадная система

ГЗТ - гормональная заместительная терапия

ГКР - глюкокортикоидный рецептор

ГКС - глюкокортикостероиды

ГнРГ - гонадотропин-рилизинг-гормон

ГСПГ - глобулин, связывающий половые гормоны

иГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

КПФ - кортизолпродуцирующая функция

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ОУСЖ - общая удовлетворенность сексуальной жизнью ОФВ( - объем форсированного выдоха за первую секунду ПРЛ - пролактип

сГКС - системные глюкокортикостероиды СТв - свободный тестостерон Те - тестостерон

УПА - удовлетворенность половым актом

ФВД - функция внешнего дыхания

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ХОЗЛ - хронические обструктивные заболевания легких

ЭД - эректильная дисфункция

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭС - эстрадиол

ЭФ - эректильная функция

ЭхоКГ - эхокардиограмма

Подписано в печать 2.0.11 08 Формат 60x84 '/16.

Объем 1 п.л._Тираж 100 экз._ Заказ № *>'>'.'

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

 
 

Оглавление диссертации Куандыкова, Марина Викторовна :: 2009 :: Санкт-Петербург

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления о бронхиальной астме.

1.2. Состояние гипоталамо - гипофизарно - надпочечниковой системы при бронхиальной астме и роль глюкокортикоидов в патогенезе заболевания!

1.3. Состояние гипофизарно - гонадной системы у больных бронхиальной астмой мужчин.

1.4. Роль половых гормонов в патогенезе бронхиальной астмы у мужчинЗ

1.5. Нарушения половой функции у мужчин при бронхиальной астме.

1.6. Медикаментозное лечение нарушений половой функции у мужчин больных Б А.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Бланковые методики.

2.2.2. Исследование функции внешнего дыхания.

2.2.3. Эхокардиографическое исследование. легкой степени./ j

3.2. Результаты исследования в группе больных бронхиальной астмой средней степени тяжести.

3.3. Результаты исследования в группе больных бронхиальной астмой средней степени тяжести в зависимости от режима исходной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами.

3.4. Результаты исследования в группе больных бронхиальной астмой тяжелой степени.

3.5. Результаты корреляционного анализа.

3.6. Результаты терапии мужчин больных бронхиальной астмой препаратом тестостерона.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

 
 

Введение диссертации по теме "Пульмонология", Куандыкова, Марина Викторовна, автореферат

Актуальность проблемы. Бронхиальная астма - хроническое прогрессирующее заболевание, которое оказывает негативное влияние на все стороны человеческой жизни и остается одной из распространенных «болезней цивилизации» [63]. Почти у 10 % населения земного шара в течение жизни отмечается, по крайней мере, один приступ экспираторного диспноэ [182]. Эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о том, что от 3 до 12 % населения страдают БА различной степени тяжести [19, 40, 41, 135, 165, 196, 281]. Общее число больных в России приближается к 7 млн. человек (в среднем 5,4 %) [49, 81, 163]. Доля больных с тяжелым течением заболевания достигает 25-30 % [172]. При этом отмечено увеличение числа пациентов, нуждающихся в терапии системными глюкокортикоидами [201]. У 70 % больных с тяжелым обострением БА применяются системные глюкокортикоидные препараты [72].

Выявлена некоторая зависимость распространенности БА от пола - соотношение мужчины/женщины составляет 1:1,5 - 1:3 [163]. Однако имеются данные об одинаковом половом соотношении [64] и даже некотором преобладании заболевания среди мужчин [172]. Во многих странах Европы и России отмечается общая тенденция к росту смертности от заболевания [72, 94, 194]. Среди мужчин этот показатель в 1,4 раза выше, чем среди женщин [63]. В литературе встречаются данные о том, что БА сокращает среднюю продолжительность жизни мужчин на 6,6 года [190].

Следует отметить, что даже в популяции соматически здоровых лиц мужского пола более 30 % мужчин в возрасте от 18 до 59 лет имеют нарушения половой функции различной степени выраженности [263]. Если верить прогнозам, уже через 15 лет россиян может стать меньше на 22 миллиона человек [127]. Сложившаяся в стране неблагоприятная, а многие утверждают кризисная демографическая ситуация [44], несомненно, обусловливает актуальность изучения проблемы расстройств сексуальной активности среди мужской половины планеты. Ее значимость за последние 50 лет неуклонно возрастает, переходя из узкой интимной в глобальную, и находится в одном ряду с другими важнейшими медико - социальными вопросами [263].

Особую актуальность эта проблема приобретает у больных, страдающих хроническими системными заболеваниями. Благодаря последним исследованиям, достаточно подробно изучены нарушения половой функции при различных соматических заболеваниях, в частности, таких как артериальная гипертония, сахарный диабет, атеросклероз, ожирение [7, 32, 35, 202, 242]. Тестостерон играет важную роль в мужском организме, модулируя широкий круг физиологических реакций, влияя на физическую, сексуальную и эмоциональную активность [113, 273, 290].

Однако до сих пор нет однозначного ответа на вопрос о влиянии БА на гипофизарно - гонадную функцию и сексуальную активность мужчин. Сведения о функции гипофиза и гонад при этой патологии весьма разноречивы и относительно немногочисленны. Большинство авторов указывают на снижение андрогенной функции половых желез у 41,2 - 53 % мужчин, которое, в свою очередь, способствует ухудшению течения БА [3, 30, 36, 92, 177].

Результатом серьезных гормональных нарушений в виде андрогеноде-фицита у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких (при отсутствии других широко известных причин) является сочетание сниженного полового влечения и в 42 - 67,3 % случаев ухудшение эрекции. Причем отмечена положительная корреляция эректильных нарушений с выраженностью симптомов основного заболевания [105; 288].

Не исключается участие дефицита андрогенов в реализации бронхоспа-стических реакций [36, 105, 164, 174]. Основными факторами, которые ведут к угнетению функциональной активности гипоталамо - гипофизарной системы, нарушению биосинтеза и метаболизма тестостерона, являются гипоксия, воспалительная интоксикация и длительный прием системных глюкокортикосте-роидных препаратов [97, 105, 209].

Стоит особо отметить, что в работах других авторов у мужчин при данном заболевании тестикулярной недостаточности не выявлено [140] и делается вывод о том, что БА не влияет на половую функцию мужчин после полового созревания [113]. Е.С. Fletcher с соавт. (1982) при исследовании больных ХОЗЛ мужчин с эректильной дисфункцией не выявили нарушений гормонального статуса [244].

Имеются противоречивые сведения относительно уровня эстрадиола и пролактина у мужчин больных БА. Высказывается предположение о том, что избыток данных гормонов может выступать одним из патогенетических механизмов снижения половых стероидов [3, 4, 29, 177, 289]. Отсутствуют данные о содержании глобулина, связывающего половые гормоны, который в определенных условиях может влиять на концентрацию андрогенов.

Таким образом, высокая распространенность БА, тенденция к увеличению заболеваемости и смертности, малая информативность и противоречивость литературных данных о функциональном состоянии ГГС обусловливают актуальность изучения гуморальной регуляции гонад и половой функции у мужчин с определением схемы лечения выявляемых нарушений на фоне пер-систирующего течения основного заболевания. Все выше изложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования:

Изучить состояние гипофизарно - гонадной системы у мужчин больных бронхиальной астмой, влияние проводимой глюкокортикостероидной терапии на гормональный статус и найти пути коррекции выявленных нарушений.

Задачи исследования:

1. Оценить выраженность клинических проявлений андрогенодефицита и дисфункции половой системы у мужчин больных БА в зависимости от тяжести заболевания.

2. Изучить состояние некоторых звеньев эндокринной регуляции половой функции и кортизолпродуцирующей функции надпочечников у мужчин больных БА различной степени тяжести.

3. Изучить влияние системной и ингаляционной ГКС терапии на состояние ГГС и секрецию эндогенного кортизола у мужчин при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания.

4. Провести медикаментозную коррекцию андрогенодефицита у больных БА мужчин с оценкой ее эффективности.

Научная новизна:

Впервые установлено, что состояние ГГС при легком течении БА не отличается от здоровых мужчин, при среднетяжелой БА выявляется снижение стероидогенной функции тестикул на фоне активации тропных гормонов, при тяжелом течении заболевания отсутствует компенсаторный подъем ЛГ в ответ на снижение уровня тестостерона. Показано, что по мере нарастания тяжести заболевания происходит увеличение содержания плазменного ГСПГ, приводящее к относительной недостаточности свободного тестостерона.

Впервые выявлено, что терапия ингаляционными ГКС в отличие от системных гормонов не влияет на ГГС. Кроме того, показано, что базисное применение данных препаратов у больных БАС в значительной мере предупреждает подавляющее действие системных ГКС на выработку эндогенного кортизола при проведении коротких курсов парентеральной гормональной терапии.

В отобранной группе больных БА репродуктивного возраста с выявленным андрогенодефицитом и ЭД (после исключения сосудистого генеза) впервые проведена корригирующая терапия половой функции накожным препаратом тестостерона (АндроГель), которая привела к нормализации уровня свободного тестостерона и улучшению половой функции.

Практическая значимость:

Установлено, что в основе снижения качества половой функции у мужчин больных БАС лежат нарушения гуморальной регуляции ГГС в виде относительного андрогенодефицита, сопровождающиеся активацией передней доли гипофиза. При тяжелом течении заболевания недостаточность стероидо-генной функции половых желез протекает в условиях дисрегуляции гонадотропов. Прогрессирующее увеличение содержания плазменного ГСПГ по мере нарастания тяжести заболевания приводит к относительной недостаточности свободного тестостерона.

Показано, что для оценки андрогенного статуса у мужчин больных БА с симптомами андрогенодефицита более эффективен расчет свободного тестостерона. После выявления сопутствующей андрогенной недостаточности помимо терапии бронхообструктивного синдрома мужчинам больным БАС и БАТ показано применение трансдермальной формы тестостерона (АндроГель) в дозе 5 г геля (50 мг тестостерона) ежедневно наружно сроком не менее месяца, который позволяет улучшить половую функцию, психосоматическое состояние больных, что, в конечном итоге, благоприятно влияет на течение основного заболевания.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клинические проявления андрогенодефицита у больных БА напрямую зависят от степени тяжести заболевания и уровня тестостерона в плазме крови. У больных БА легкой степени состояние половой функции не отличается от практически здоровых мужчин. При среднетяжелом течении заболевания в 85,7 % случаев выявляется клиника андрогенодефицита, сопровождающаяся ЭД (55,7 %) и снижением сексуального желания (78,6 %). У всех мужчин БАТ имеются клинические проявления андрогенодефицита, снижение полового влечения, а в 95 % случаев отмечается нарушение ЭФ. и

2. У мужчин больных БАЛ функциональная активность ГГС и КПФ надпочечников не нарушена.

При средней степени тяжести заболевания выявлено снижение общего тестостерона и кортизола на фоне повышения уровня ГСПГ, что обусловливает дефицит свободного тестостерона. Данные нарушения сопровождаются активацией гонадотропной функции гипофиза (ЛГ, ФСГ).

Тяжелая степень бронхиальной астмы проявляется андрогенной недостаточностью, достигающей максимальных значений, и сопровождается неполноценным функционированием гонадотропов и дальнейшим повышением ГСПГЗ. Курсы системной терапии ГКС оказывают влияние на функциональное состояние ГГС у больных БА мужчин в виде прогрессирования андроге-нодефицита, снижения уровня ГСПГ и подавления продукции ЛГ гипофизом. Базисная терапия ингаляционными ГКС при среднетяжелом течении БА не влияет на половую функцию, ГГС и КПФ надпочечников.

4. Включение в комплексное лечение больных БА мужчин с андрогенной недостаточностью и ЭД трансдермального препарата тестостерона (Анд-роГель) оказывает положительное влияние на метаболизм свободного тестостерона и улучшает половую функцию.

Апробация и публикация материалов исследования:

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ. Основные материалы и положения диссертации доложены на научно - практической конференции с международным участием «Научные и практические проблемы эндокринной патологии в разные возрастные периоды» (Харьков, 2006), VIII Всероссийской научно - практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт - Петербург, 2007 г.), юбилейной научной конференции, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина (Санкт - Петербург, 2007 г.), итоговой конференции военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета (Санкт - Петербург, 2008 г.), ежегодном международном конгрессе Европейского респираторного общества (Берлин, 2008 госструктура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста, состоит из введения и четырех глав: обзора литературы, описания материала и методов исследований, описания собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, а также выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 8 рисунками, 38 таблицами. Библиография включает 316 источников (208 отечественных и 108 иностранных).

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Функциональное состояние гипофизарно-гонадной системы у мужчин, больных бронхиальной астмой"

ВЫВОДЫ

1. Прогрессирование бронхиальной астмы и, вследствие этого возникающая андрогенная недостаточность у мужчин, способствуют нарушению половой функции. При этом уровень снижения сексуального интереса, половой активности и эректильной функции зависят от степени тяжести заболевания и уровня тестостерона в плазме крови.

2. При БА легкой степени функциональная активность ГГС и надпочечников не изменена, при средней и тяжелой степени заболевания выявляются снижение КПФ надпочечников и нарушения в ГГС в виде развития различной степени выраженности адреналовой недостаточности и андрогенодефицита, которые напрямую и опосредованно влияют на течение заболевания.

3. Курсы системной ГКС терапии ведут к ухудшению КПФ надпочечников и прогрессированию андрогенодефицита в виде дальнейшего снижения уровней кортизола, тестостерона и его свободной формы на фоне содружественного уменьшения ЛГ и ГСПГ. Базисное применение ингаляционных ГКС у больных БА мужчин не влияет на состояние ГГС и половую функцию, а при среднетяжелой форме заболевания в значительной мере предупреждает подавляющее действие системных ГКС на выработку эндогенного кортизола при проведении курсов парентеральной гормональной терапии.

4. Корригирующая терапия андрогенодефицита препаратом тестостерона (Андрогель) у больных БА мужчин способствует нормализации уровня свободного тестостерона и повышению качества половой функции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Мужчинам репродуктивного возраста больным Б А среднетяжелой и тяжелой степени необходимо проводить анкетирование по опросникам AMS и МИЭФ-15 и производить лабораторную оценку общего тестостерона и ГСПГ для выявления андрогенодефицита и ЭД. При выявлении симптомов гипогона-дизма следует дополнительно использовать определение современного маркера андрогенного статуса - свободного тестостерона по расчетной формуле Vermeulen А. с соавт. (1999).

2. Больным Б А мужчинам с выявленными признаками андрогенодефицита и ЭД показано применение трансдермальной формы тестостерона (Андро-Гель) в дозе 5 г геля (50 мг тестостерона) ежедневно наружно под контролем гормональных показателей (общий и свободный тестостерон, ГСПГ).

141

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Куандыкова, Марина Викторовна

1. Адо, А.Д. Общая аллергология. М.: Медицина, 1978. 467 с.

2. Алексеев, В.Г. Бронхиальная астма в старших возрастных группах (вопросы клиники, диагностики и лечения): Автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.Г. Алексеев. М., 1986 - 32 с.

3. Алексеев, В.Г. Функциональное состояние гипофизарно-гонадальной системы у больных бронхиальной астмой / В.Г. Алексеев, Г.М. Герасимов, Э.Г. Вишневская // Тер. арх. 1983. - Т. 55, № 3. - С. 20-21.

4. Аль Шукри, С.Х. Урология / С.Х. Аль-Шукри, Р.Э. Амдий, Ю.А. Бобков и др. / Под ред. С.Х. Аль - Шукри и В.Н. Ткачука. - М.: Академия, 2005. -448 с.

5. Аляев, Ю.Г. Коррекция возрастного андрогенного дефицита и ее влияние на функциональное состояние мужского организма / Ю.Г. Аляев, М.Е. Чалый. B.C. Пронин и др. // Андрология и генитальная хирургия. 2006. - № 2. - С. 6-13.

6. Аметов, А.С. Некоторые аспекты патогенеза и лечения эректильной дисфункции у больных с ожирением / А.С. Аметов, О.В. Теодорович, Л.В. Кондратьева и др. // Тер. арх. 2006. - № 2. - С. 92-94.

7. Андреева, О.С. Особенности течения и лечения бронхиальной астмы в период беременности: Автореф. дис. . канд. мед. наук. / О.С. Андреева. СПб., 2006.-18 с.

8. Андрогель: Монография / Солвей Фарма. 2006 - 47 с.

9. Анциферов, М.Б. Использование Андрогеля при возрастном андрогенном дефиците у больных сахарным диабетом типа 2 / М.Б. Анциферов, О. Ко-тешкова // Врач. 2007. - № 4. - С. 27-31.

10. Аринина, Е.Н. Тестостерон и неэндокринные заболевания / Е.Н. Аринина. Л.Ю. Моргунов, О.В. Кондрашкина и др. // Терапевт. 2006. - № 6. - С. 6974.

11. Артюхов, В.Г. Биологические мембраны: структурная организация, функции, модификация физико-химическими агентами / В.Г. Артюхов, М.А. На-квасина. Воронеж: ВГУ, 2000. - 296 с.

12. Афанасьева, А.А. Глюкокортикоидная функция коры надпочечников при бронхиальной астме у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. / А.А. Афанасьева.-М., 1974-18 с.

13. Бабичев, В.Н. Рецепторные механизмы действия половых гормонов. Может ли рецептор работать без лиганда? / В.Н. Бабичев // Проблемы эндокринологии. 2006. - Т. 52, № 1. - С. 32-38.

14. Баранов, В.Л. Исследование функции внешнего дыхания: Учеб. пособие / В.Л. Баранов, И.Г. Куренкова, М.А. Харитонов. СПб: ВмедА, 2004. - 126 с.

15. Березин, Ф.Б. Социально-психологическая адаптация при невротических и психосоматических расстройствах / Ф.Б. Березин, Т.В. Барлас // Журн. Невропат. и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1994. - Т. 94, № 6. - С. 38-43.

16. Бестужева, С.В. Возможности исследования гормонального состава конденсата выдыхаемого воздуха / С.В. Бестужева / Нереспираторные функции легких // Сборник научных трудов под ред. Н.В. Сыромятниковой. 1988. -Л. - С. 37-40.

17. Биличенко, Т.Н. Эпидемиология бронхиальной астмы / Т.Н. Биличенко h Бронхиальная астма / Под ред. А.Г. Чучалина. М.: Агар, 1997. - Т.1. - С. 400-423.

18. Благослонная, Я.В. Эндокринология: Учебник для медицинских вузов / Бла-гослонная Я.В., Шляхто Е.В., Бабенко А.Ю. С-Пб.: СпецЛит, 2004. - 398 с.

19. Бойко, Н.И. Современные представления о механизмах эрекции / Н.И. Бойке // Материалы IX Всероссийского съезда урологов. Курск. - 1997. - С. 444445.

20. Борисова, Е.О. Побочные эффекты системной глюкокортикостероидной терапии / Е.О. Борисова // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2004. -№ 3. - С. 14-18.

21. Булатов, П.К. Бронхиальная астма / П.К. Булатов, Г.Б. Федосеев // Основы пульмонологии. Руководство для врачей / Под ред. А.Н. Кокосова. М.: Медицина, 1976. - С. 171-193.

22. Бэрнс, П. Бронхиальная астма / П. Бэрнс, С. Годфри. / Перевод с англ. А.И. Синопальникова. М.: Бином, 2003. - 128 с.

23. Вадов, В.В. Существует ли у мужчин проблема возрастного дефицита андрогенов? / В.В. Вадов, С.Ю. Калиниченко // Андрол. и генит. хирургия. 2003. -№2.-С. 9-19.

24. Вакс, В.В. Гиперпролактинемия: причины, клиника, диагностика и лечение i

25. B.В. Вакс // Consilium medicum. 2001. - Т 3, № 11. - С. 1-16.

26. Вальдман, А.В. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса / А.В. Вальдман, М.М. Козловская, О.С. Медведев // М.: Медицина. 1979. -354 с.

27. Васильченко, Г.С. Клиническая сексопатология на современном этапе развития / Г.С. Васильченко // Акуш. и гинек. 1976. - № 2. - С. 54-57.

28. Ватутин, В.А. Эстрогены и антиэстрогены в патогенезе и лечении бронхиальной астмы и легочного сердца / В.А. Ватутин, Н.Н. Прибылова.

29. C.А. Прибылов и др. // Тез. докл. 6-го Нац. конгресса по болезням органов дыхания. Новосибирск, 1996. - № 2139.

30. Вахрушев, Я.М. Оценка гормонального профиля у больных бронхиальной астмой / Я.М. Вахрушев, С.Е. Романова, С.В. Кпиментова и др. // Тез. докл.6.го Нац. конгресса по болезням органов дыхания. Новосибирск, 1996. - № 2140.

31. Верткин, A.JI. Приобретенный возрастной дефицит андрогенов / A.JI. Верт-кин, С.Ю. Калинченко // Мед. газета. 2006. - № 17. - С. 3-7.

32. Верткин, A.JI. Распространенность эректильной дисфункции и ее связь с сердечно-сосудистой патологией у больных сахарным диабетом / A.JI. Верткин, Н.А. Демидов, Ю.С. Полупанова и др. // Consilium medicum. 2005. - Т. 7,№ 11.-С. 973-979.

33. Вознесенский, Н.А. К вопросу о безопасности ингаляционных и интрана-зальных глюкокортикостероидов / Н.А. Вознесенский // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2005. - № 2. - С. 50-54.

34. Ворохобина, Н.В. Функциональное состояние системы гипоталамус-гипофиз-гонады у мужчин с различной эндокринной патологией: Дис. . д-ра мед. наук / Н.В. Ворохобина. СПб., 1997 - 32 с.

35. Вытрищак, В.В. Эндокринные и иммунные аспекты формирования клинических вариантов бронхиальной астмы, возможности рациональной терапии: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук/В.В. Вытрищак. С-Пб., 1993. - 34 с.

36. Гамидов, С.И. Эректильная дисфункция у больных с метаболическим синдромом: эпидемиология, патогенез, диагностика, лечение и профилактика: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук / С.И. Гамидов. М., 2007. - 49 с.

37. Гембицкий, Е.В. Бронхиальная астма в среднем и пожилом возрасте / Е.В. Гембицкий, В.Г. Алексеев, JI.M. Печатников и др. // Тер. арх. 1984. - Т. 56. № 3. - С. 16-19.

38. Гладкова, А.И. Гормональная регуляция мужского сексуального поведения i А.И. Гладкова // Проблемы репродукции. 1998. - № 6 - С. 21-28.

39. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA) / Под ред. А.Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2002. - 160 с.

40. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINА) / Под ред. А.Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2007. - 104 с.

41. Гончаров, Н.П. Кортикостероиды: метаболизм, механизм действия и клиническое применение / Н.П. Гончаров, Г.С. Колесникова. М.: Адамантъ. 2002. - 180 с.

42. Горячкина, JI.A. Современная терапия бронхиальной астмы / JI.A. Горячки-на, Н.М. Ненашева // Лечащий врач. 2002. - № 4. - С. 4-8.

43. Григорьев, С.Г. Многомерные математико-статистические модели классификации в медицине: Учебное пособие / С.Г. Григорьев, В.В. Иванов, Р.В. Мизерене и др. СПб., 2005. - 142 с.

44. Гриффин Д.Е. Мужская репродуктивная функция / Физиология эндокринной системы / Под ред. Д. Гриффина и С. Охеды, пер. с англ. М.: Бином. -2008. - С. 277-304.

45. Гулева, Л.И. Особенности клиники и лечения бронхиальной астмы тяжелого течения у лиц молодого возраста / Л.И. Гулева // Бронхиальная астма: Рук-вс / Под Ред. Г.Б. Федосеева, В.И Трофимова. СПб.: Нордмедиздат, 2006. - С. 179-188.

46. Гуменюк, Н.И. Изменение кардиогемодинамики при лечебном плазмоферезе у больных бронхиальной астмой / Н.И. Гуменюк, А.Д. Чопник, Ю.Я. Ткаченко и др. // Тез. докл. 1-го съезда ас. специалистов УЗД в медицине. М. 1991.-С. 58.

47. Гусева, А.Ю. Бронхиальная астма у подростков мужского пола (клиника, диагностика, медицинское освидетельствование): Автореф. дис. . канд. мед. наук / А.Ю. Гусева. М., 2003. - 18 с.

48. Дворецкий, Л.И. Ведение пожилого больного ХОБЛ / Л.И. Дворецкий. М.: Литера, 2005.-216 с.

49. Дедов, И.И. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин / И.И. Дедов, С.Ю. Калинченко. М.: Практическая медицина, 2006. - 240 с.

50. Древаль, А.В. Эндокринные болезни мужских половых органов / А.В. Дре-валь // Андрол. и генит. хирургия. 2001 - № 4. - С. 20-23.

51. Дудина, О.В. Глюкокортикоидная недостаточность на клеточном уровне у больных бронхиальной астмой / О.В. Дудина, В.И. Трофимов, Н.Л. Шапоро-ва // Тез. докл. 14-го нац. Конгресса по болезням органов дыхания. Новосибирск, 1996.-№2141.

52. Дудина, О.В. Чувствительность клеток крови к кортизолу и содержание е них магния / О.В. Дудина, В.И. Трофимов, Н.Л. Шапорова // Тез. докл. 14-гс нац. Конгресса по болезням органов дыхания. М., 1997. - № 41.

53. Ежова, Г.Ю. Исследование качества жизни больных бронхиальной астмой е период обострения заболевания / Г.Ю. Ежова, О.А. Суховская; Ш.З. Заги-дуллин // Болезни органов дыхания. 2005. - № 1. - С. 45-49.

54. Емельянов, А.В. Оценка эффективности и безопасности комбинированной ингаляционной терапии у больных бронхиальной астмой / А.В. Емельянов. Т.Е. Елизарова // Пульмонология. 2003. - № 1. - С. 63-66.

55. Емельянов, А.В. Терапевтические возможности глюкокортикоидов для ин-траназального введения у больных аллергическим ринитом / А.В. Емельянов, О.И. Краснощекова, Т.Е. Тренделева // Тер. арх. 2003. - № 3. - С. 8083.

56. Емельянов, А.В. Эффективность и безопасность ингаляционных глюкокор-тикостероидов при использовании различных систем их доставки / А.В. Емельянов, Е.И. Ровкина, Т.Е. Елизарова // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2004. - № 1. — С. 52-54.

57. Зайчик, А.Ш. Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения) / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. С-Пб.: ЭЛБИ-СПб, 2007. - 768 с.

58. Зиньковский, М.Ф. Легочная артериальная гипертензия / М.Ф. Зиньковский. Н.М. Гулая, Г.В. Косякова и др. Киев: Книга плюс, 2005. - 96 с.

59. Зотова, А.Б. Глюкокортикоидная функция надпочечников у больных бронхиальной астмой на фоне ожирения / А.Б. Зотова, Л.М. Музыченко, Б.Ц. Дамдинов и др. // Бюллетень СО РАМН. 2003. - Т. 109, № 3. - С. 83-85.

60. Ибатуллина, P.P. Медико-социальное исследование бронхиальной астмы среди городского населения (на примере г. Уфы): Автореф. дис. . канд. мед. наук / P.P. Ибатуллина. М., 2007. - 24 с.

61. Ильченко, В.А. Метаболизм эндогенного кортизола у больных бронхиальной астмой / В.А. Ильченко, Р.С. Тишенина, Т.А. Стоцкая и др. h Тез. докл. 6-го нац. Конгресса по болезням органов дыхания. М., 1996. - № 70.

62. Ищенко, Б.И. Ультразвуковое обследование урологических больных. Методика и нормальная эхоанатомия: Пособие для врачей / Б.И. Ищенко, Е.Л. Перегудова, О.Т. Мостовая и др. СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2005. - 82 с.

63. Калинченко, С.Ю. Диагноз и дифференциальный диагноз эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом / С.Ю. Калинченко, Р.В. РоживаноЕ // Нарушения половой функции у мужчин при сахарном диабете / Под ред. М.И. Когана. -М., 2005. С. 99-124.

64. Калинченко, С.Ю. Проблема возрастной андрогенной недостаточности > мужчин / С.Ю. Калинченко, Г.И. Козлов // Андрология и генитальная хирургия. 2002. - № 2. - С. 35-39.

65. Калманова, Е.Н. Исследование респираторной функции у больных легочными заболеваниями / Е.Н. Калманова // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2002. - № 2. - С. 14-17.

66. Каменева, М.Ю. Исследование функции внешнего дыхания / М.Ю. Камене-нева // Интерстициальные заболевания легких. Руководство для врачей / Пол ред. М.М. Ильковича, А.Н. Кокосова. СПб.: Нордмедиздат, 2005. - С. 5058.

67. Кароли, Н.А. Вопросы применения глюкокортикостероидов при обострении бронхиальной астмы / Н.А. Кароли, А.П. Ребров // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2003. - Т. 11, № 4. - С. 10-14.

68. Каррузерс, М. Андропауза как состояние, требующее лечения / М. Карру-зерс // Андрол. и генит. хирургия. 2003. - Т. 3, № 4. - С. 23-30.74,Каррузерс, М.И. Революция тестостерона / М.И. Каррузерс. М., 2005 - 223 с.

69. Кеттайл, В.М. Патофизиология эндокринной системы / В.М. Кеттайл, Р.А, Арки М.: БИНОМ, 2007. - 336 с.

70. Кирей, Е.Я. Особенности гормонообразования у больных бронхиальной астмой / Е.Я. Кирей // Тез. докл. I Всесоюзного конгресса по болезням органов дыхания. Киев, 1990. - № 1069.

71. Клиническая эндокринология: Руководство / Под ред. Н.Т. Старковой. М.: Медицина, 1991.-512 с.

72. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопическин дерматит / Под ред. Чучалина А.Г. М.: Атмосфера, 2002. - 272 с.

73. Княжеская, Н.П. Глюкокортикостероидная терапия бронхиальной астмы i Н.П. Княжеская, МО. Потапова // Consilium medicum. 2003. - Т. 5, № 4. - С 184-192.

74. Княжеская, Н.П. Глюкокортикостероиды в терапии бронхиальной астмы i Н.П. Княжеская // Рос. мед. журн. 2002. - Т. 10, № 5. - С. 245-250.

75. Княжеская, Н.П. Ингаляционные глюкокортикостероиды основа противовоспалительной терапии бронхиальной астмы / Н.П. Княжеская // Пульмонология / приложение Consilium medicum. - 2006. - С. 9-13.

76. Княжеская, Н.П. Лечение бронхиальной астмы / Н.П. Княжеская / Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматш // Под ред. Чучалина А.Г. М.: Атмосфера, 2002. - 272 с.

77. Княжеская, Н.П. Тяжелая бронхиальная астма / Н.П. Княжеская // Consilium medicum. 2002. - Т. 4, № 4. с. 189-194.

78. Козлов, Г.И. Болезни мужских половых желез / Г.И. Козлов // Болезни органов эндокринной системы: Руководство для врачей / Под ред. И.И. Дедова. М.: Медицина, 2000. - С. 498-528.

79. Костинский, Д.Д. Иммунодепрессивное действие мужского полового гормона у крыс в неонатальном периоде / Д.Д. Костинский // Нейрогуморальная и фармакологическая коррекция иммунологических реакций в эксперименте и клинике. Л., 1957. - С. 37-38.

80. Кузьмина, В.Е. Функциональное состояние мужских гонад и развитие стресс-реакции // В.Е. Кузьмина / Вестник СамГУ Естественнонаучная серия. - 2007. - Т. 8, № 58. - С. 129-137.

81. Кульчавеня, Е.В. Некоторые аспекты сексуальной дисфункции у мужчин / Е.В. Кульчавеня, Е.В. Брижатюк // Врачебное сословие. 2006. - №4. -С. 20-22.

82. Ландышев, Ю.С. Клинико-функциональная морфология эндокринных желез и бронхов у больных бронхиальной астмой при различных патогенетических методах лечения / Ю.С. Ландышев, А.А. Григоренко, С.В. Нарышкина. Благовещенск, 1997. 240 с.

83. Ландышев, Ю.С. Руководство по пульмонологии / Ю.С. Ландышев, А.В. Лен-шин Благовещенск: ООО «Издательская компания РИО», 2003. - 184 с.

84. Ландышев, Ю.С. Функциональное состояние гипофизарно-гонадной системы у больных хроническим бронхитом / Ю.С. Ландышев, В.П. Мищук h Тер. арх. 1986. - Т. 58, № 4. - С. 60-62.

85. Ландышев, Ю.С. Функциональное состояние эндокринной системы у больных бронхиальной астмой / Ю.С. Ландышев // Тез. докл. 6-го нац. Конгресса по болезням органов дыхания. Новосибирск, 1996. - № 2146.

86. Лев, Н.С. Нейропептиды и другие нейрогуморальные регуляторы в патогенезе бронхиальной астмы у детей /Н.С. Лев // Российский вестник перина-тологии и педиатрии. 2000. - № 2. - С. 19-23.

87. Литовкина, М. Влияние пола будущего ребенка на выраженность симптомов бронхиальной астмы у матери / М. Литовкина // www.medvestnik.ru. 2006.

88. Лоран, О.Б. Современные методы диагностики и лечение эректильной дисфункции / О.Б. Лоран, П.А. Щеплев, С.Н. Нестеров и др. // Рус. мед. журн. 2000. - Т. 8, № 3. - С. 130-134.

89. Мамучишвили, И. Взаимосвязь стресс-индуцируемых нарушений в нейро-гуморальной системе и системе энергообеспечения у подростков: Диссертация . д-ра мед. наук / И. Мамучишвили. Тбилиси, 2006 - 197 с.

90. Манфорт, Р.С. Иммуно-эндокринные взаимодействия / Физиология эндокринной системы // Под ред. Дж. Гриффина и С. Охеды; пер. с англ. М.: Бином, 2008.-С. 114-128.

91. Марихина, Н.С. Метаболизм глюкокортикоидных гормонов коры надпочечников у больных бронхиальной астмой и его изменение при лечении кортикостероидными препаратами: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.С. Марихина. Барнаул, 1991. - 22 с.

92. Медведев, В.В. Клиническая лабораторная диагностика: Справочник для врачей / В.В. Медведев, Ю.З. Волчек / Под ред. В.А. Яковлева. СПб.: Гиппократ, 2006. - 360 с.

93. Медведева, И.В. Клинико-биохимические аспекты применения фликсотида у больных бронхиальной астмы среднетяжелого течения / И.В. Медведева, С.В. Лапик, С.А. Гурьева и др. // Тер. арх. 2002. - № 3. - С. 21-25.

94. Мейнуоринг, У. Механизмы действия андрогенов / У. Мейнуоринг. М: Мир. 1979. 224 с.

95. Мендельсон, Е.Р. Механизмы действия гормонов / Физиология эндокринной системы / Под ред. Д. Гриффина и С. Охеды, пер. с англ. М.: Бином. -2008.-С. 67-114.

96. Мишук, В.П. Функциональное состояние гипофизарно-гонадной системы у мужчин при хроническом бронхите: Автореф. дис. канд. мед. наук. / В.П. Мишук. СПб., 1989. - 24с.

97. Мишук, В.П. Эндокринные механизмы патогенеза ночной астмы / В.П. Мишук, С.Р. Саяпин // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - № 8 . - С. 57-60.

98. Михайличенко, В.В. Патогенез, диагностика и лечение возрастного андро-генного дефицита у мужчин / В.В. Михайличенко, В.П. Александров, Т.Н. Назаров и др. // Андрология и генитальная хирургия. 2005 - №2 - С. 60-62

99. Назаров, Т.Х. Диагностика и лечение возрастного андрогенного дефицита / Т.Х. Назаров: Дис. . док. мед. наук СПб., 2000 - 139 с.

100. Невзорова, В.А. Нитрооксидергические механизмы регуляции бронхов и их значение в патогенезе бронхиальной астмы / В.А. Невзорова, Е.В. Елисеева. М.В. Зуга и др. // Тер. арх. 1998. - № 3. - С. 13-18.

101. Нестеров, С.Н. Особенности диагностики и лечения эректильной дисфункции у больных с различными типами сахарного диабета: Дис. . канд. мед. наук / С.Н. Нестеров. М., 1998. - 175 с.

102. Ш.Никитин, А.В. Клиническая эффективность применения направленного низкоинтенсивного лазерного излучения на область проекции надпочечников у больных бронхиальной астмой / А.В. Никитин, Л.А. Титова // Тер. арх. -2006. № 3. - С. 39-40.

103. Нишева, Е.С. Стероидрезистентная бронхиальная астма / Е.С. Нишева, М.А. Кириллов, И.В. Арутюнян. СПб.: ГПМА, 1999. - 42 с.

104. ПЗ.Нишлаг, Э. Андрология: мужское здоровье и дисфункция репродуктивной системы / Э. Нишлаг, Г.М. Бере М.: Медицинское информационное агентство, 2005. - 295 с.

105. Новиков, Д.К. Бронхиальная астма у взрослых и детей / Д.К. Новиков, В.И. Новикова, Э.А. Доценко. Издание Витебского государственного медицинского института, издательство «Медицина», 1998. - 186 с.

106. Огородова, JI.M. Клиническая фармакология бронхиальной астмы / JI.M. Огородова, Ф.И. Петровский, Ю.А. Петровская / Под ред. Чучалина А.Г. -М.: Атмосфера. 2002. - 160 с.

107. Огородова, JI.M. Стремление к полному контролю бронхиальной астмы. Обсуждение актуальных вопросов / JI.M. Огородова, Ф.И. Петровский // Рос. аллергол. журн. 2006. - № 2. - С. 53-59.

108. Одиреев, А.Н. Функция рецепторов глюкокортикоидных гормонов при терапии больных бронхиальной астмой фликсотидом и аколатом / А.Н. Одиреев. Л.Ю. Ошур, А.Б. Пирогов // Тез. докл. 13-го нац. Конгресса по болезням органов дыхания. СПб., 2003. - № 87.

109. Орлова, Н.Ю. Некоторые механизмы формирования стероидной зависимости у больных бронхиальной астмой: Автореф. . канд. мед. наук / Н.Ю. Орлова. С-Пб., 2007 - 22 с.

110. Палеев, Н.Р. Глюкокортикоидная функция надпочечников и клиническое значение определения метаболизма кортизола у больных бронхиальной астмой / Н.Р. Палеев, Р.С. Тишенина, О.Н. Сливец и др. // Клин. Мед. 2003. -№4.-С. 38-42.

111. Паркер, К.Л. Надпочечники / Физиология эндокринной системы // К.Л. Паркер, У.Е. Райни / Под ред. Дж. Гриффина и С. Охеды; пер. с англ. М.: Бином, 2008.-С. 387-421.

112. Перлей, В.Е. Влияние повышенного внутригрудного давления на гемодинамику малого круга кровообращения: Дис. . канд. мед. наук / В.Е. Перлей. -Л., 1985.-237 с.

113. Перлей, В.Е. Диастолическая функция правого желудочка сердца у пульмонологических больных по данным импульсной эходопплер-кардиографии у

114. B.Е. Перлей, Н.Н. Дундуков, Т.В. Рыбкина // Кардиология. 1992. - № 2.1. C. 75-78.

115. Петрова, А.И. Изменение гормонального гомеостаза у больных бронхиальной астмой женщин в климактерическом периоде / А.И. Петрова, В.И. Трофимов, Н.С. Катышева // Тез. докл. 7-го нац. Конгресса по болезням органов дыхания. М., 1997. - № 95.

116. Петровская, Ю.А. Еще раз о безопасности ингаляционных кортикостероидов / Ю.А. Петровская, Ф.И. Петровский, Е.С. Куликов // Аллергология. 2003. - № 2. - С. 40-44.

117. Послание Президента Российской Федерации Федеральному Собранию: Государство Россия. Путь к эффективному государству. М.: «Известия». 2000. - С. 6.

118. Прибылова, Н.Н. Обмен половых гормонов у больных бронхиальной астмой / Н.Н. Прибылова // Тер. арх. 1976. - Т. 48, № 2. - С. 20-23.

119. Приходько, В.Б. Мукоцилиарный транспорт и некоторые особенности ли-пидного обмена у больных бронхиальной астмой / В.Б. Приходько, В.А. Ла-лаян, А.А. Галигберов // Тез. докл. 7-го нац. Конгресса по болезням органоЕ дыхания. М., 1997. - № 157.

120. Пушкарь, Д.Ю. Медикаментозное лечение эректильной дисфункции: предварительное сравнение существующих методов / Д.Ю. Пушкарь, П.И. Раснер // Фарматека. 2004. - Т. 4, № 82. - С. 31-35.

121. Резников, А.Г. Половые гормоны и дифференциация мозга / А.Г. Резников. Киев: Наукова думка, 1982. - 251 с.

122. Ровкина, Е.И. Сравнительная характеристика маркеров воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой: Автореф. . дис. канд. мед.наук / Е.И. Ровкина СПб., 2007. - 15 с.

123. Рогозкин, В.А. Метаболизм анаболических андрогенных стероидов / В.А. Рогозкин. JL: Наука, 1988. - 155 с.

124. Розен, В.Б. Рецепторы и стероидные гормоны / В.Б. Розен, А.Н. Смирнов. -М.: Изд-во МГУ, 1981. 312 с.

125. Ройтберг, Г.Е. Внутренние болезни. Система органов дыхания / Г.Е. Ройт-берг, А.В. Струтынский. М.: Бином, 2005. - 464 с.

126. Рябова, JI.B. Популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов и функциональная активность нейтрофилов у больных бронхиальной астмой разного возраста / JI.B. Рябова, Т.В Гавриш., С.И. Комар и др. // Пульмонология. -2004. -№1. -С. 109-111.

127. Селье, Г. На уровне целого организма // М.: Наука. 1972. - 122 с.

128. Синицина, Т.М. Респираторная функция легких у больных бронхиальной астмой / Бронхиальная астма // Под ред. Г.Б. Федосеева. С-Пб.: Медицинское информационное агентство, 1996. - С.43-54.

129. Синопальников, А.И. Фармакотерапия хронической обструктивной болезни легких: глюкокортикостероиды / А.И. Синопальников, А.В. Воробьев h Consilium medicum. 2006. - Т 8, № 3. - С. 70-75.

130. Смоленов, И.В. Безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов / И.В. Смоленов // Пульмонология и аллергология. 2002. - № 3. - С. 10-14.

131. Старшов, A.M. Спирография для профессионалов. Методика и техника исследования функций внешнего дыхания / A.M. Старшов, И.В. Смирнов. -М.: «Познавательная книга пресс», 2003. 80 с.

132. Страчунский, JI.C. Глюкокортикоидные препараты / JI.C. Страчунский, С.Н. Козлов. Смоленская Государственная медицинская Академия, 1997. - 64 с.

133. Судаков, К.В. Биологические мотивации в системной организации функций мозга / К.В. Судаков // Журнал невролог, и психиатрии им. С.С.Корсакова. -1998. Т. 98. - № 2 - С. 53-58.

134. Суточникова, О.А. Ингаляционные глюкокортикоиды при лечении больных бронхиальной астмой // Бронхиальная астма / Под ред. А.Г. Чучалина. М. 1997.- Т. 1. - С. 254-268.

135. Суховская, О.А. Исследование качества жизни при заболеваниях органон дыхания / О.А. Суховская, М.М. Илькович, В.А., Игнатьев // Пульмонология. 2003. - № 1. - С. 96-101.

136. Таджиев, Ф.С. Содержание стероидных гормонов, микроэлементов и лизо-сомальных катионных белков в крови у больных бронхиальной астмой /

137. Ф.С. Таджиев, Х.А. Ашрапов, У. Дададжанов //Этиология, патогенез, клиника, лечение и профилактика бронхиальной астмы. JL: ВНИИП, 1989. - С. 83-86.

138. Тимофеева, Н.Н. Плотность ГК-рецепторов у больных бронхиальной астмой /Н.Н. Тимофеева, И.А. Волчек, А.И Горелов // Тез. докл. 12-го нац. Конгресса по болезням органов дыхания. М., 2002. http://www.pulmonology.ru/Sod/Tezis-12/part-07.htm.

139. Тонкоглас, В.П. Нейросекреторные процессы и система ацетилхолина при стрессе / В.П. Тонкоглас, Ф.И. Фурдуй, С.Х. Хайдарлиу // Нервные и эндокринные механизм стресса (Сборник научных работ). Кишинев: Штиница. -1980.-С. 195-210.

140. Тополянский, А.В. Легочное сердце: диагностика и лечение / А.В. Тополян-ский // Терапевт. 2006. - № 10. - С. 42-45.

141. Третьякова, Н.А. Роль прогестерона в комплексной терапии бронхиальной астмы / Н.А. Третьякова, Л.Е. Остапенко, Ю.С. Ландышев / Тез. докл. 5-гс нац. Конгресса по болезням органов дыхания. М. 1995. - № 1477.

142. Трофимов, В.И. Влияние нарушений глюкокортикоидного гомеостаза на чувствительность и реактивность бронхов на различных этапах развития бронхиальной астмы / В.И. Трофимов // Пульмонология. 1992 - № 1. - С. 17-20.

143. Трофимов, В.И. Дизовариальиые нарушения при бронхиальной астме / Трофимов В.И., Кагарлицкая В.А. // Бронхиальная астма / Под ред. Г.Б. Федосеева. СПб.: Медицинское информ. Агентство, 1996. С. 165-167.

144. Трофимов, В.И. Изменения функционального состояния гипофиза, коры надпочечников и щитовидной железы у больных бронхиальной астмой и с преда-стмой // Тез. докл. 5 Нац. конгр. по бол. орг. дых. М, 1995. - № 1478.

145. Трофимов, В.И. Молекулярно-генетические и фармакогенетические аспекты стероидной резистентности при бронхиальной астме / В.И. Трофимов, Ж.А. Миронова // Мед. академический журнал. 2006. - Т. 6, № 1. - С. 150-162.

146. Трофимов, В.И. О некоторых нарушениях механизмов гормональной регуляции у больных бронхиальной астмой / В.И. Трофимов, H.JI. Вишневская h Тер. арх. 1989. - № 5. - С. 89-91.

147. Трофимов, В.И. Роль изменений эндокринной системы в формировании обструкции бронхов / В.И. Трофимов, А.Ф. Долгодворов, H.JI. Шапорова. h Бронхиальная астма. Под ред. Г.Б. Федосеева СПб.: Медицинское информационное агентство. - 1996. - С. 70-77.

148. Трофимов, В.И. Руководство по диагностике, лечению и профилактике бронхиальной астмы / В.И. Трофимов/ Под ред. проф. А.Г. Чучалина / М.: НТЦ KB АН, 2005.-51 с.

149. Трофимов, В.И. Участие половых гормонов в развитии и обострениях воспалительного процесса / В.И. Трофимов // Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия / Под ред. Г.Б. Федосеева. СПб: Нордмед-Издат, 1998. - С. 403-404.

150. Трубников, Г.А. Современная терапия бронхиальной астмы (Учебное пособие) / Г.А. Трубников, Е.А. Уклистая. Астрахань: Астраханская Государственная медицинская Академия, 2004. 76 с.

151. Трубников, Г.В. Руководство по клинической пульмонологии / Г.В. Трубников. М: Н. Новгород: Мед. кн. - 2001. - 401 с.

152. Устинкина, Т.И. Роль половых клеток в структурно-функциональной организации и генезе нарушений мужской репродуктивной системы / Т.И. Устинкина, С.Б. Шустов // Клиническая патофизиология. 2006. - № 1. - С. 98-102.

153. Устинкина, Т.И. Эндокринологические аспекты мужской репродуктивной системы / Т.И. Устинкина // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2007. - № 1. с. 59-67.

154. Устинкина, Т.И. Эндокринология мужской половой системы / Т.И. Устинкина. СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2007. - 160 с.

155. Файф, Д. Эпидемиология бронхиальной астмы / Д. Файф, Ф.Е. Спейзер h Бронхиальная астма. Принципы диагностики и лечения / Под ред. М.Э. Гер-швина. Пер. с англ. М.: Медицина, 1984. С. 15-25.

156. Федосеев, Г.Б. Бронхиальная астма / Г.Б. Федосеев // Руководство по пульмонологии / Под ред. Н.В. Путова, Г.Б. Федосеева. Л.: Медицина, 1984. -С. 282-326.

157. Федосеев, Г.Б. Бронхиальная астма / Г.Б. Федосеев, В.И. Трофимов. СПб.: Нордмедиздат, 2006. - 308 с.

158. Федосеев, Г.Б. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия / Г.Б. Федосеев, Н.В. Яковлева, А.В. Вишнякова и др. / Под. ред. Г.Б. Федосеева. СПб. - 1998. - 687 с.

159. Федосеев, Г.Б. Нарушение баланса половых гормонов в формировании обструкции бронхов / Г.В. Федосеев, В.И. Трофимов // Механизмы обструкции бронхов / Под ред. Г.Б. Федосеева СПб.: Медицинское информационное агентство, 1995. - С. 185-187.

160. Федосеев, Г.Б. Роль биологических дефектов в формировании и развитии бронхиальной астмы и возможности преморбидной диагностики / Г.Б. Федосеев, А.В. Емельянов, А.Ю. Лотоцкий и др. // Вестник РАМН. 2000. - № 12. - С. 42-44.

161. Филимонов, М.А. Формирование дисгормональных синдромов у больных бронхиальной астмой / М.А. Филимонов, В.В. Трусов, Д.С. Мосеев // Тез. докл. 6-го нац. Конгресса по болезням органов дыхания. Новосибирск. 1996.-№2155.

162. Хайбулина, Э.Т. Эректильная дисфункция. Роль дефицита половых гормонов у мужчин в патогенезе и лечении нарушений сексуальной функции / Э.Т.Хайбулина, С.Ю. Калинченко, Е.А. Ермачек и др. // Consilium medicum. -2004. Т. 6, № 7. - С. 500-502.

163. Ходырева, А.Ф. Влияние гипоксии и сексагенов (тестостерон и фолликулин) на активность пусковых ферментов ПФП и гликолиза в мужских половых железах: Автореф. . дис. канд. биол. наук / А.Ф. Ходырева Л., 1980. - 15 с.

164. Хрусталева, М.И. Комплексная оценка легочно-сердечной гемодинамики у больных бронхиальной астмой: Дис. . канд. мед. наук / М.И. Хрусталева. -СПб., 2008. 126 с.

165. Хэнсон, Ф.В. Бронхиальная астма и беременность / Ф.В. Хэнсон // Бронхиальная астма. Принципы диагностики и лечения / Под ред. М.Э. Гершвина, Пер. с англ. М.: Медицина, 1984. С. 403^10.

166. Цой, А.Н. Место системных глюкокортикостероидов в терапии бронхиальной астмы / А.Н. Цой, В.В. Архипов // Леч. врач. 2003. - № 3. - С. 22-25.

167. Цой, А.Н. GINA 2006: новые рекомендации по фармакотерапии бронхиальной астмы / А.Н. Цой, В.В. Архипов // РМЖ. 2007. - Т. 15, № 4. - С. 3-6.

168. Цой, А.Н. Ингаляционные глюкокортикостероиды: эффективность и безопасность / А.Н. Цой // РМЖ. 2001. - Т. 9, №5. - С. 182-185.

169. Цой, А.Н. Применение системы доказательной медицины в лечении бронхиальной астмы / А.Н. Цой, В.В. Архипов // Рус. мед. журн. 2001. - Т. 9, № 1. - С. 4-8.

170. Цырлова, И.Г. Влияние стероидных гормонов на отдельные этапы иммуногенеза: Автореф. дис. . канд. мед. наук / И.Г. Цырлова. Новосибирск. 1977.-23 с.

171. Чеботарев, В.Ф. Эндокринная регуляция иммуногенеза. Киев: Здоров'я. 1979. - 160 с.

172. Чернявская, Г.М. Тревожные и депрессивные состояния в клинике бронхиальной астмы / Г.М. Чернявская, Е.А. Устюжанина, Г.В. Максименко // Тез. докл. 12-го нац. Конгресса по болезням органов дыхания. М., 2002. - № 139.

173. Чинчаладзе, Д.Г. Клинико-функциональное состояние микроциркуляции легких и кожи в сопоставлении с активностью системы гемостаза у больных бронхиальной астмой: Автореф. дис. . канд. мед.наук / Д.Г. Чинчаладзе -СПб., 2006. 15 с.

174. Чичерина, Е.Н. Клинико-функциональные особенности состояния миокарда е зависимости от тяжести хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы: Автореф. дис . докт. мед. наук / Е.Н. Чичерина. Пермь. 2006. - 43 с.

175. Чучалин, А.Г. Бронхиальная астма / А.Г. Чучалин, Б.Л. Медников, А.С. Бе-левский и др. // Пульмонология. 1999. - Прилож. - 41 с.

176. Чучалин, А.Г. Бронхиальная астма / А.Г. Чучалин. М: «Русский врач». -2001. - 144 с.

177. Чучалин, А.Г. Бронхиальная астма: руководство для врачей России. Формулярная система / А.Г. Чучалин, Б.Л. Медников, А.С. Белевский и др. /у Consilium medicum. 2000. - Т. 2, № 1. - С. 11-21.

178. Чучалин, А.Г. Тяжелые формы бронхиальной астмы / А.Г. Чучалин // Consilium medicum. 2000. - Т. 2., № 10. - С. 411-414.

179. Чучалин, А.Г. Факторы, влияющие на качество жизни больных с бронхиальной астмой / А.Г. Чучалин, А.С. Белевский, И.В. Смоленов и др. // Пульмонология. 2004. - №1. - С. 67-83.

180. Чучалин, А.Г. Фармакотерапия бронхиальной астмы с точки зрения медицины, основанной на доказательствах / А.Г. Чучалин, А.Н. Цой, В.В. Архипов // Тер. арх. 2003. - № 3. - С. 73-77.

181. Шадманов, У.И. Экскреция с суточной мочой кортикостероидов при гормональной терапии больных бронхиальной астмой / У.И. Шадманов // Тер. арх. 1984. - № 3. - С. 50-53.

182. Шиллер, Н. Клиническая эхокардиография / Н. Шиллер, М.А. Осипов. М.: Мир, 1993. - 347 с.

183. Шиллер, Н. Клиническая эхокардиография / Н. Шиллер, М.А. Осипов. Изд. 2-е. - М.: Практика, 2005. - 344 с.

184. Шмушкович, Б.И. Глюкокортикоидные гормоны в лечении больных бронхиальной астмой. / Б.И. Шмушкович // Бронхиальная астма / А.Г. Чучалин. -М: Агар, 1997. Т. 2. - С. 213-223.

185. Шустов, С.Б. Сексуальные нарушения у больных сахарным диабетом. Часть 1 / С.Б. Шустов, B.JI. Баранов, Б.В. Ромашевский и др. // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2006. - №3. - С. 29-33.

186. Шустов, С.Б. Сердечно-сосудистые заболевания и эндокринная система / С.Б. Шустов // Актовая речь в день 208-й годовщины Академии. СПб. 2006. - 16 с.

187. Щеплев, П.А. Опыт применения препарата андрогель при возрастном ан-дрогеном дефиците у мужчин / П.А. Щеплев, О.В. Смыкова, Н.Н. Гарин h Андрология и генитальная хирургия. 2006. - № 2. - С. 30-34.

188. Эндокринология: национальное руководство / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 1072 с.

189. Эпштейн, О.И. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций / О.И. Эпштейн, М.Б. Штарк, A.M. Дыгай и др. М.: Издательство РАМН, 2005. - 226 с.

190. Юдаев, Н.А. Биохимия гормонов и гормональная регуляция. М.: Медицина, 1976. - 374 с.

191. Яковлева, О.А. Липидный обмен у больных неспецифическими заболеваниями легких / О.А. Яковлева // Тер. арх. 1984. - № 3. - С. 65-67.

192. Aasebo, U. Reversal of sexual impotence in male patients with chronic obstructive pulmonary disease and hypoxemia with long-term oxygen therapy / U. Aasebo, A. Gyltnes, R.M. Bremnes et al. // Steroid Biochem. Mol. Biol. 1993. -Vol. 46, №6.-P. 799-803.

193. Adnot, S. NO in lung / S. Adnot, B. Raffestin, S. Eeddahibi // Respir. Phisiol. -1995. Vol. 101, № 2. - P. 109-120.

194. Amit, T. Specific binding sites for prolactin and growth hormone in the adult rabbit lung / T. Amit, R.J. Barkey, M.B.H. Youdim // Mol. Cell. Endocrinol. 1987. -Vol. 49.-P. 17-24.

195. Andersson, K.E. Mechanisms for contraction and relaxation of human penile smooth muscle / K.E. Andersson, F. Holmquist // Int. J. Impotence Res. 1990. -Vol. 2. - P. 209-225.

196. Andersson, K.E. Physiology of penile erection / K.E. Andersson, G. Wagner // Physiol. Rev. 1995. - Vol. 52. - P. 485-489.

197. Archer, S.L. Nitric oxide and cGMP cause vasorelaxation by activation of a charybdotoxin-sensitive К channel by cGMP-dependent protein kinase / S.L.

198. Archer, J.M. Huang, V. Hampl et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol. 91, №16.-P. 7583-7587.

199. Aversa, A. Erectile dysfunction: expectation beyond phosphodiesterase type-5 inhibition / A. Aversa, M. Pi Li, A. Fabbri et al. // Endocrinol. Invest. 2004. -Vol. 27.-P. 192-206.

200. Baba, K. Delayed testosterone replace merit restores nitric oxide synthase-containing nerve fibres and the erectile response in rat penis / K. Baba, M. Ya-jima, D.M. Morgan et al. // BJU. 2000. - Vol. 85. - P. 953-958.

201. Bager, G. Pathophysiology of the pulmonary circulation / G. Bager // Physiol. Bohemosl. 1989. - Vol. 38, № 1. - P. 1-12.

202. Ballard, P.Z. Glucocorticoid receptors and the role of glucocorticoids in the fetal lung development / P.Z. Ballard, R.A. Ballard // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. -1972. Vol. 29, № 9. - P.2668-2673.

203. Barnes, P.J. Difficult asthma / P.J. Barnes, A.J. Woolcock // Eur. Respir. J. -1998. Vol. 12. - P. 1209-1218.

204. Barnes, P.J. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids / P.J. Barnes, S. Peder-sen, W.W. Busse // Am. J. Respi. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 157. - P. 51-53.

205. Barnes, P.J. How do corticosteroids work in asthma? / P.J. Barnes, I.M. Adcock h Ann. Intern. Med. 2003. - Vol. 139. - P. 359-370.

206. Barnes, P.J. Inflammatory Mediators of Asthma: An Update / P.J. Barnes, K.F. Chung, C.P. Page // PHARM. REV. 1998. - Vol. 50, № 4. - P. 515-596.

207. Behre, H.M. Testosterone therapy effects on prostate and bone / H.M. Behre h Aging Male. - 2000. - Vol. 3. - P. 196-202.

208. Ben-Harari, R.R. Binding of estradiol, progesterone and prolactin in rat lung / R.R. Ben-Harari, T. Amit, M.B.H. Youdim // J. Endocrinol. 1983. - Vol. 97. -P. 301-310.

209. Blalock, J.E. The immune system as a sensory organ // J. Immunol. 1984. - Vol. 132, №3.-P. 1067-1070.

210. Brian, J. Lipworth Systemic Adverse Effects of Inhaled Corticosteroid / J. Brian h Arch. Intern. Med. 1999. - Vol. 159. - P. 941-955.

211. Brown, P.H. Hypothalamo-pituitary-adrenal axis suppression in asthmatics inhaling high dose corticosteroids / P.H. Brown, G. Blundell, A.P. Greening et al. h Respir. Med. 1991. - Vol. 85. - P. 501-510.

212. Brus, R. Effects of high-dose inhaled corticosteroids on plasma Cortisol concentrations in healthy adults / R. Brus // Arch. Intern. Med. 1999. - Vol. 159. - P. 1903-1938.

213. Burke, C. Lung function immunopathological changes after inhaled corticosteroid therapy in asthma / C. Burke, C.K. Power, A. Norris et al. // Eur. Respir. J. -1992. Vol. 5. - P. 73-79.

214. Burnett, A.L. Role of nitric oxide in the physiology of erection / A.L. Burnett h Biol. Reprod. 1995. - Vol. 52. - P. 485-489.

215. Casale, T.B. Neuropeptides and the lung / T.B. Casale // J. Allergy Clin. Immunol. -1991-Vol. 88, № 1. P 1-14.

216. Chao, T.C. Steroid sex hormones regulate the release of tumor necrosis factor by macrophages / Chao T.C., Van Alten P.J., Greager J.A. et al. // Cell. Immunol. -1995. Vol. 160, № 1. - P. 43-49.

217. Christopher, B. Compounded Percutaneous Testosteron Gel: Use And Effects in hypogonadal men / B. Christopher, B. Cutter // J. Am. Board. Fam. Pract. 2001. - Vol. 14, № 1 - P. 22-32.

218. Christopher, B. Transdermal Testosteron Mimics the Rhythm of Natural Testosterone / B. Christopher, B. Cutter // Drug. Ther. Perspect. 1999. - Vol. 13, № 2 -P. 1-411.

219. Chrousos, G.P. The concepts of stress system disorders: overview of behavioral and physical homeostasis / G.P. Chrousos, P.W. Gold // JAMA. 1992. - Vol. 267.-P. 1244-1252.

220. Chrousos, G.P. Ultradian, circadian, and stress-related hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity a dynamic digital-to-analog modulation / G.P. Chrousos h Endocrinology. - 1998. - Vol. 139. - P.437-440.

221. Clapp, L.H. ATP-sensitive К channels regulate resting potential of pulmonary arterial smooth muscle cells / L.H. Clapp, A.M. Gurney // Am. J. Physiol. 1992. -Vol. 262. - P. 916-920.

222. Cox, G. Promotion of eosinophil survival by human bronchial epithelial cells and its modulation by steroids / G. Cox, T. Ohtoshi, C. Vancheri et al. // Am. J. Res-pir. Cell, and Molecular. Biology. 1991. - Vol. 4. - P. 525-531.

223. Del Prete, G. Human Thl and Th2 lymphocytes: their role in the pathophysiology of atopy / G. Del Prete // Allergy. 1992. - Vol. 47. - P. 450-455.

224. Didonato, A.J. Molecular mechanisms of immunosuppression and antiinflammatory activities by glucocorticoids / A.J. Didonato, F. Saatchogly, M. Karin h Am.J.Respir. Crit. Care med. 1997. - Vol. 113. - P. 193-195.

225. Fabbri, L. Comparison of Fluticasone propionate with beclometasone dipropionate in moderate to severe asthma treated for one year / L. Fabbri, P.S. Burge, L. Croonenborgh et al. // International Study Group. Thorax. 1993. - Vol. 48. - P. 817-823.

226. Feldman, H.A. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study / H.A. Feldman, I. Goldstein. D.G. Hatzichristou et al. // J. Urol. 1994. - Vol. 151. - P. 54-61.

227. Fishman, A.P. The normal pulmonary circulation / A.P. Fishman. Pulmonary Deseases and Disoders. - 2nd ed. - New York, 1998. - P. 975-994.

228. Fletcher, E.C. Sexual dysfunction and erectile impotence in chronic obstructive pulmonary disease / E.C. Fletcher, R.O. Martin // Chest. 1982. - Vol. 81, № 4.-P. 413-421.

229. Giaid, A. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension / A. Giaid, D. Saleh// N. Engl. J. Med. 1995. -Vol. 333.-P. 214-221.

230. Guazzi, M. Influences of sildenafil on lung function and hemodynamics in patients with chronic heart failure / M. Guazzi, G. Tumminello, F. Di Marco h Clin. Pharmacol. Ther. 2004. - Vol. 76, № 4. - P. 371-378.

231. Hacken, N.H. Efficacy of combined treatment with corticosteroids and beta2 agonists in adults with asthma / N.H. Hacken, H.A. Kerstjens, D.S.Postma // Ned Tijdschr Geneeskd. 2006. - Vol. 150, № 16. - P. 892-897.

232. Heaney, L.G. Neurokinin A is the predominant tachikinin in human bronchoalveo-lar lavage fluid in normal and asthmatic subjects / L.G. Heaney, L. Cross, L. McGarvey et al. // Thorax. 1998. - Vol. 53, № 5. - P. 357-362.

233. Hinuma, S. A prolactin-releasing peptide in the brain / S. Hinuma, Y. Habata, R. Fujii et al. // Nature. 1998. - Vol. 393. - P. 272-276.

234. Holmquist, F. Some pre- and postjunctional effects of castration in rabbit isolated corpus cavernosum and urethra / F. Holmquist, K. Persson, A. Bodker et al. // J. Urol. 1994. - Vol. 152. - P. 1011-1016.

235. Horwitz, R.J. Inflammation and asthma / RJ. Horwitz, W.W. Busse // Clin. Chest. Med. 1995. - Vol. 16. - P. 583-602.

236. Humbert, M. Relationship between IL-4 and IL-5 mRNA expression and disease severity in atopic asthma / M. Humbert, C.J. Corrigan, R. Kimmitt, et al. // Am. J. Respir. Crit Care Med. 1997. - Vol. 156. - P. 704-708.

237. Ibanez, M. Sexuality in chronic respiratory failure: coincidences and divergences between patient and primary caregiver / M. Ibanez, O.O. Aguilar, M.A. Madera) et al. // Respir. Med. 2001. - Vol. 95, № 12. - P. 975-979.

238. Ind, P.W. Circulating catecholamines in acute asthma / P.W. Ind, R.C. Causon. M.J. Brown et al. // Br. Med. J. 1985. - Vol. 290, № 6464. - P 267-269.

239. James, A. Airway remodeling in asthma / A. James // Curr. Opin. Pulm. Med. -2005.-Vol. 11, № l.-P. 1-6.

240. Johnson, M. Pharmakodynamics and pharmacokinetiks of inhaled glucocorticoids / M. Johnson // J. Allergy Clin. Immunol. 1996. - Vol. 97. - P. 169-176.

241. Kaiser, F.E. Gonadotropins, testosterone, and the aging male / F.E. Kaiser, J.E. Morley // Neurobiol. Aging. 1994. - Vol. 15. - P. 559-563.

242. Karadag, F. E Ceylan and О Cildag Correlates of erectile dysfunction in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease patients / F. Karadag, H. Oz-can, A.B. Karul et al. // Respirology. 2007. - Vol. 12, № 2. - P. 248-253.

243. Kos-Kudla, B. Iatrogenic adrenal cortex failure in patients with steroid dependenl asthma in relation to different methods of glucocorticoid treatment / B. Kos-Kudla // Endocrine regulations. 1998. - Vol. 32. - P. 99-106.

244. Kraft, M. Serum Cortisol in asthma: marker of nocturnal worsening of symptoms and lung function? / M. Kraft, J. Рак, R.J. Martin // Chronobiol. Int. 1998. -Vol. 15 - P. 85-92.

245. Laumann, E.O. Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors / E.O. Laumann, A. Paik, R.C. Rosen // JAMA. 1999. - Vol. 281. - P. 537-544.

246. Lucert, B.P. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis and management i B.P. Lucert, L.G. Raisz // Ann. Intern. Med. 1990. - Vol. 122, № 5. - P. 352364.

247. Lue, T.F. Erectile dysfunction / T.F. Lue // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342, №24.-P. 1802-1813.

248. MacAdams, M.R. Reduction of serum testosterone levels during chronic glucocorticoid therapy / M.R. MacAdams, R.H. White, B.E. Chipps // Ann. intern. Med. -1986. Vol. 104. - P. 648-651.

249. Maggio, M. Correlation between testosterone and the inflammatory marker soluble interleukin-6 receptor in older men / M. Maggio, S. Basaria, A. Ble et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. - Vol. 91, № 1. - P. 345-347.

250. Meagher, L.C. Opposing effects of glucocorticoids on the rate of apoptosis in neutrophilic and eosinophilic granulocytes / L.C. Meagher, J.M. Cousin, J.R. Seckl et al. // J. Immunol. 1996. - Vol. 156. - P. 4422-4428.

251. Melman, A. The epidemiology and pathophysiology of erectile dysfunction / Melman A., Gingell J.C. // J. Urol. 1999. - Vol. 161. - P. 5-11.

252. Miller, M.R. Standardization of spirometry / M.R. Miller, J. Hankinson, V. Bru-sasko et al. // Eur. Respir. J. 2005. - Vol. 26. - P. 319-338.

253. Mills, T.M. Effects of castration and androgen replacement on the hemoynamics of penile erection in the rat / T.M. Mills, V.S. Stopper, V.T. Wiedmeier // Biol. Reprod. 1994. - Vol. 51. - P. 234-238.

254. Morales, A. Endocrine aspects of sexual dysfunction in men / A. Morales, J. Burnt, L.I. Gooren // J. Sex. Med. 2004. - Vol. 1. - P. 69-83.

255. Morales, A. Investigation, treatment and monitoring of lateonset hypogonadism in males. Official Recommendation of ISSAM / A. Morales, B. Lunenfeld // Aging Male. 2002. - Vol. 5. - P. 74-86.

256. Nakagawa, T. Serial of plasma Cortisol levels during various types of asthmatic responses to allergen inhalation / T. Nakagawa, Y. Umegae, S. Matsui et al. // An. Allergy. 1986. - Vol. 56, № 1. - P. 67-71.

257. Newton, R. Molecular mechanisms of glucocorticoid action: what is important? / R. Newton // Thorax. 2000. - Vol. 55. - P. 603-613.

258. Palese, M.A. A castrated mouse model of erectile dysfunction / M.A. Palese, J.K. Crone, A.L. Burnett // J. Androl. 2003. - Vol. 24. - P. 699-703.

259. Palmer, R.M. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothe-lium-derived relaxing factor / R.M. Palmer, A.G. Ferrige, S. Moncada // Nature. -1987. Vol. 327, № 61. - P. 524-526.

260. Prahl, P. Adrenocortical suppression following treatment with beclomethasone dipropionate and budesonide / P. Prahl // Clin. Exp. Allergy. 1991. - Vol. 21. -P. 145-146.

261. Rahman, I. Role of transcription factors in inflammatory lung diseases / I. Rahman, W. Mac Nee // Thorax. 1998. - Vol. 53. - P. 601-612.

262. Raukas, E. Privalence of allergic rhinitis and bronchial asthma in Estonia / E. Raukas, L. Jannus-Pruljan, H. Loit et al. // Eur. Respir. J. 1998. - Vol. 12, № 28. -P. 200 s.

263. Reid, I.R. Plasma testosterone concentrations in asthmatic men treated with steroids / I.R. Reid, H.K. Ibbertson, J.T. France et al. // Br.Med.J. 1985. - Vol. 291. -P. 574.

264. Romagnani, S. Lymphokine production by human T cells in disease states / S. Romagnani // Ann. Rev. Immunol. 1994. - Vol. 12. - P. 227-257.

265. Rosen, R.C. The International Index of Erectile Function (IIEF) a multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction / R.C. Rosen, A. Riley, G. Wagner et al. // Urology. 1997. - Vol. 49 - P. 822-830.

266. Saaresranta, T. Hormones and breathing / T. Saaresranta, O. Polo // Chest. 2002. - Vol. 122, № 6. - P. 2165-2182.

267. Saez, J.M. Leydig cells: Endocrine, paracrine and autocrine regulation / J.M. Saez. // Endocr. Rev. 1994. - Vol. 5. - P. 574-611.

268. Schatz, M. Osteoporosis in corticosteroid-treated asthmatic patients: clinical correlates / M. Schatz, J. Dudi, R.S. Zeiger et al. // Allergy Proc. 1993. - Vol. 14; №. 5.-P. 341-345.

269. Semple, P.D. Serum testosterone depression associated with hypoxia in respiratory failure / P.D. Semple, G.H. Beastall, W.S. Watson et al. // Clin. Sci. 1980. -Vol. 58.-P. 105-106.

270. Semple, P.D. Sexual dysfunction and erectile impotence in chronic obstructive pulmonary disease / P.D. Semple, T.M. Brown, G.H. Beastall et al. // Chest. -1983.-Vol. 3.-P. 587-588.

271. Shahsigh, R. Hypogonadism and erectile dysfunction the role for testosterone therapy / R. Shahsigh // Int. J. Impot. Res. 2003. - Vol. 1, № 4. - P. 9-13.

272. Shen, Z.J. Effect of androgen deprivation on penile ultrastructure / Z.J. Shen, X.L. Zhou, Y.L. Lu et al. // Asian. J. Androl. 2003. - Vol. 5. - P. 33-36.

273. Singh, S. Nitric oxide, the biological mediator of the decade: fact or fiction / S. Singh, T.W. Evans // Eur. Respir. J. 1997. - Vol. 10. - P. 699-707.

274. Stamler, J.S. Nitric oxide regulates basal systemic and pulmonary vascular resistance in healthy humans / J.S. Stamler, E. Loh, M.A. Roddy et al. // Circulation. -1994. Vol. 89. - P. 2035-2040.

275. Standardization of Spirometry // Update. Amer. J. Respir. Critical Care Med. -1994.-Vol. 152.-P. 1107-1195.

276. Sufi, S.B. WHO Matched Reagent Programme Method Manual / S.B. Sufi, A. Donaldson, S.L. Jeffcoute 16-th Ed. - London, 1992. - P. 771-787.

277. Svartberg, J. Reduced pulmonary function is associated with lower levels of endogenous total and free testosterone / J. Svartberg, H. Schirmer, A. Medbo et al. h Eur. J. Epidemiol. 2007. - Vol. 22. - P. 107-112.

278. Swerdloff, R.S. Long-term pharmacokinetics of transdermal testosterone gel in hypogonadal men / R.S. Swerdloff, C. Wang, G. Cunningham et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 85, № 12. - P. 4500-4510.

279. Szefler, S.J. Glucocorticoid therapy for asthma: clinical pharmacology / S.J. Sze-fler // J. Allergy Clin. Immunol. 1991. - Vol. 88. - P. 147- 165.

280. Toogood, J.H. Complications of topical steroid therapy for asthma / J.H. Toogood // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. - Vol. 141. - P. 89-96.

281. Traish, A.M. Effects of castration and androgen replacement on erectile function in a rabbit model / A.M. Traish, K. Park, V. Dhir et al. // Endocrinology. 1999. -Vol. 140.-P. 1861.

282. Traish, A.M. Effects of medical or surgical castration on erectile function in an animal model / A.M. Traish, R. Munarriz, L. O'Connell et al. // J. Androl. 2003. -Vol. 24.-P. 381-387.

283. Trethewie, E.R. Testosterone and Asthma / E.R. Trethewie // Nature. 1963. -Vol. 198.-P. 290.

284. Umibe, T. Clonal expansion of T cells infiltrating in the airways of non-atopic asthmatics / T. Umibe, Y. Kita, A. Nakao et al. // Clin. Exp Immunol. 2000. -Vol. 119.-P. 390-397.

285. Vermeulen, A. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum / A. Vermeulen, L. Verdonck, J.M. Kaufman // J. Clinical Endocrinology & Metabolism. 1999. - Vol. 84. - P. 3666-3672.

286. Vermeulen, A. Influence of some biological indexes on sex hormone-binding globulin and androgen levels in aging or obese males / A. Vermeulen, J.M. Kaufman, V.A. Giagulh // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 81, № 5. p. 1821-1826.

287. Vignola, A.M. Airway remodeling in asthma / A.M. Vignola, F. Mirabella, G. Costanzo et al. // Chest. 2003. - Vol. 123, № 3. - P. 417-422.

288. Vinik, A. Erectile dysfunction in diabetes / A. Vinik, D. Richardson // Diabet. Rev. 1998. - Vol. 6, № 1. - P. 16-33.

289. Wang, C. Effects of transdermal testosterone gel on bone turnover markers and bone mineral density in hypogonadal men / C. Wang, R.S. Swerdloff, A. Iran-manesh et al. // Clin. Endocrinol. 2001. - Vol. 54. - P. 739-750.

290. Wein, A.J. Drug-induced male sexual dysfunction / A.J. Wein, K. van Arsdalen h Urol. Clin. North. Am. 1988. - Vol. 15. - P. 15-23.

291. Wespes, E. Guidelines on erectile dysfunction / E. Wespes, E. Amar, D. Hat-zichristou et al. // European Urology. 2002. - Vol. 41. - P. 1-5.

292. White, A. The endocrine role of the thymus and its hormone, thymosine, in the regulation of the growth and maturation of host immunological competence / A. White, A.L. Goldstein // Adv. Metab. Disord. 1975. - Vol. 8. - P. 359-374.

293. Winkler, U.H. Effects of androgens on haemostasis / U.H. Winkler // Maturitas. -1996. Vol. 24, № 3. - P. 447-455.

294. Yang, X.C. Relation of hemostatic risk factors to other risk factors for coronary heart disease and to sex hormones in men / X.C. Yang, T.Y. Jing, L.M. Resnick el al. // Arterioscler. Thromb. 1993. - Vol. 13, № 4. - P. 467-471.