Автореферат и диссертация по медицине (14.00.23) на тему:Функциональная морфология внутренних органов при экспериментальном холестеринозе и его коррекции препаратами разного механизма действия

АВТОРЕФЕРАТ
Функциональная морфология внутренних органов при экспериментальном холестеринозе и его коррекции препаратами разного механизма действия - тема автореферата по медицине
Пискун, Раиса Петровна Киев 1992 г.
Ученая степень
доктора биологических наук
ВАК РФ
14.00.23
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Функциональная морфология внутренних органов при экспериментальном холестеринозе и его коррекции препаратами разного механизма действия

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ КИЕВСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ им. акад. А.А.БОГОМОЛЬЦА

На правах р-'кописи

ПИСКУН Раиса Петровна

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ МОРФОЛОГИЯ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ХОЛЕСТЕРШОЗЕ И ЕГО КОРРЕКЦИИ ПРЕПАРАТАМИ РАЗНОГО МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ

14.00.23 - гистология и эмбриология человека 14.00.02 - анатомия человека

Автореферат

диссертации ка соискание ученой степени доктора биологических наук

Киев - 1992

Работа выполнена в Винницком медицинском институте им. Н.И.Пирогоаа и в Киевском медицинском институте им. акад. А..А.Богомольца

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор О.В.РОМЕНСКИЙ

Заслуженный деятель науки УССР, лауреат Государственной премии УССР, доктор медицинских наук, профессор И.И.БОБРИК

Доктор медицинских наук, профессор А.А.СТОЛЯРЧУК

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки УССР, лауреат Государственной премии УССР, лауреат премии им. А.А.Богомольца АН УССР, доктор медицинских наук, профессор К.И.КУЛЬЧИЦКИЙ

Доктор биологических наук Л.А.СТЕЧЕНКО

Доктор медицинских наук, профессор В.К.СЫРЦОВ

Ведущая организация:

Ярославский государственный медицинский институт

Защита диссертации состоится " " 1992 года

в 13 час.30 мин. на заседании специализированного совета Д.088.13.01

по морфологическим специальностям при Киевском медицинском институте имени академика А.А.Богомольца /252057, г.Киев - 57, проспект Победы, 34, морфологический корпус, аудитория № 3/.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Киевского медицинского института У252057, г.Киев-57, ул.Зоологическая,17.

Автореферат разослан 1992 года.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук,

профессор В.Г.ЧЕРКАСОВ

fr^fîM^ ' • ">, ...

.. • ' ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

tt-Hi,-j., s.-,.

AKTjajbHogT^^TeuUj. Морфология внутренних органов при холе-стеринозе представляет особый интерес в связи с широким распространением атеросклероза, заболевания в основе которого лежит нарушение обмена холестерина /Ю.ЫЛопухин и соавт., 1983; А.Н.Климов, Н.Г.Никульчева, 1984; Р.Г.Оганов, Т.С.Жуковский, 1968; Е.И.Чазов, 1989; А.А.Болдырев, 1990; Р.Г. Оганов, 1990; Ю.Д.Холодова, П.ПЛа-яло, 1990; J.R.Sabine , 1977; N.B.Myant , 1981; L.L.Smith , 1981; G.F.Gibbons И соавт., 1982; L.Heinoiaann и соавт., 1986 и др./.

Многочисленные эпидемиологические и клинические исследования показывают, что во многих странах мира атеросклероз и его осложнения остаются самой острой и самой актуальной проблемой современной медицины /И.Ы.Ганджа, Н.К.Фуркало, 1978; А.И.Клиорин, 1981;В.Х. Анестиади, В.А.Нагорнев, 1982; Д.Ф.Чеботарев и соавт., 1982; Е.И. Чазов, 1983; С.В.Аничков , Н.С.Сапронов, 1984; Л.Р.Ноздрюхина и соавт., 1985; Г.И.Бурчинский,.1987; Ю.Д.Холодова, П.П.Чаяло, 1990; В.X.Анестиади, Г. .Зота, 1991; M.J.Gybney . , 1986; L.Heinemann и соавт.,. 1986; V.V.Albert и соавт.,. 1989; E.L.v/ynder и соавт., 1969 и др./.

Проведенный нами анализ всей доступной литературы по данной проблеме свидетельствует, что наименее изученными являются вопросы комплексной морфологической оценки атеросклероза, как частного проявления холестериноза. В опубликованных гистологических.работах авторы приводят сведения об изменениях чаще всего со стороны аорты, реже - сердца, печени, почек или иного какого-либо одного органа /Н.И.Ефимова, 1959; Ы.Б.Бавина,.1965; З.А.Власова,.1970; В.А.Циомик, 1973;.Ю.В.Ивановский, 1978;.Э.М.Тарарак, 1979; В.А.На-горнев, 1983; А.Н.Орехов и соавт., 1989; H.Krug , 1975;

A.M.Gotto , 1979; j.skorepa и соавт., 1980/. Еще реже ветре ются подобные работы в сочетании с некоторыми данными биохиыиче ких или иных функциональных исследований. Это дает основание уï верждать, что комплексный морфофункциональный анализ перестрой» большинства внутренних органов в условиях экспериментального хс стериноза актуален и требует своего решения.

Оценивая приведенные в литературе данные, посвященные вопр сам лечения и профилактики атеросклероза, приходится констатирс вать тот факт, что имеющееся множество лекарственных препаратоЕ не удовлетворяют полностью запросам практической медицины, а пр меняемые препараты часто не изучены в плане их влияния на струи ру и функцию внутренних органов при данной патологии. Между теь накапливаются факты, свидетельствующие о том, что введение некс рых лекарственных средств при атеросклерозе нецелесообразно или даже вредно, так как, снимая какой-либо симптом, они приводят i усугублению течения основного заболевания по отношению к конкре ному органу /0.Н.Воскресенский, В.А.Туманов,. 1982; М.Д.Машковсь 1984; В.К.Альпидовский и соавт., 1989; Р.Г.Оганов, Н.В.Перова, 1989; Н.С.Stanton И соавт., 1959; A.Dembinslca-Kiec и соавч 1979; N. Steinberg ,, 1967; ï/.Eisenberg ,.1987; A.M.Gotto 1989 и др./. В необходимости данной работы убеждают также и. прг тически отсутствующие морфологические данные о состоянии, внутр« органов под влиянием новых оригинальных фармакологических препг тов, перспективных в возможности их применения при атеросклерос Исходя из всего изложенного об актуальности и сложности П{ лемы, имеющей важное теоретическое и практическое значение, бьи определены, следующие цель и задачи исследования:

Ц^л^работы^ Целью настоящего исследования, явилось изучега и сопоставление закономерностей структурных и функциональных П]

явлений компенсаторно-приспособительных реакций внутренних органов при экспериментальном холестеринозе и его коррекции препаратами разных фармакологических групп и разного механизма действия.

Для достижения указанной цели были поставлены за^ачи^.

1. Определить характер морфо-функциональных изменений во внутренних органах кролика в условиях экспериментального холесте-риноза с использованием гистологических, морфометрических, гистохимических и ультрамикроскопических методов, а также физиологического и биохимического контроля.

2. Провести сравнительное изучение структурных изменений в аорте, сердце, печени, почках и легких при коррекции экспериментального холестериноза препаратами разных фармакологических групп и разного механизма действия.

3. Провести сравнительное изучение структурных и функциональных изменений в периферических эндокринных железах /щитовидной, надпочечной и панкреатических островках/ при коррекции экспериментального холестериноза.

4. Провести сравнительное изучение особенностей электрокардиограмм и биохимических показателей липидного обмена сыворотки крови при коррекции экспериментального холестериноза.

5. С комплексным учетом структурных и функциональных изменений изученных органов сопоставить полученные результаты для интерпретации их в практической медицине.

На^чная^новизна_. В работе впервые изучены структурные особенности внутренних органов в динамике с функциональным и биохимическим контролем при коррекции экспериментального холестериноза препаратами разных фармакологических групп и разного механизма действия /анаприлин, метозарон, феникаберан, полисорб и лизат биомассы молочнокислых бактерий /ЛШБ/.

Впервые проведен сопоставительный анализ данных о структуре органов с результатами биохимического исследования состояния ли-пидного обмена сыворотки крови и электрокардиографии.

На основе комплексного использования светооптического, элект-ронномикроскопического, биохимического, морфометрического и статна тического анализа впервые представлена сравнительная оценка изученных различных препаратов в плане их влияния на процесс экспериментального холестериноза.

Впервые установлены, как частные признаки, характеризующие процессы восстановления тканевых структур в отдельных органах под влиянием некоторых препаратов, так и общие закономерности, которые расширяют и дополняют представление о возможности обратного развития холестериноза, как общего патологического явления в организме.

Впервые выявлено положительное влияние, феникаберана, полисор-ба и ЛЕЫБ на процесс торможения прогрессировать патологических, изменений и стимуляции восстановления повревденных.структур внутренних органов, при экспериментальном холестеринозе..

основании

проведенного исследования обоснована и разработана методика комплексного экспериментально-морфологического изучения особенностей холестериноза у кроликов.

Полученные данные позволяют.углубить и дополнить знания о компенсаторно-адаптационных возможностях внутренних органов при . . экспериментальном холестеринозе; создают, предпосылки, для морфолог» ческого обоснования не только отдельных звеньев патогенеза заболевания, но и некоторых его осложнений. ......

Результаты проведенного: исследования раскрывают сущность нор' фогенеза деструктивных и регенераторных процессов при экспериментальном холестеринозе; показывают эффект влияния препаратов разног

механизма действия при данной патологии; научно обосновывают патогенетическую целесообразность их применения в клинике.

Полученные данные о влиянии препаратов разного механизма действия на структуру внутренних органов при экспериментальном холе-стеринозе являптся морфологическим обоснованием для более дифференцированного подхода при выборе и тактике применения их в практической медицине.

Полученные нами данные расширяют представление о фармакодина-мике исследованных лекарственных препаратов и новых оригинальных средств. На основании сведений о положительном влиянии феникабера-на, полисорба и ЛЕШ на структуру внутренних органов при экспериментальном холестеринозе, показана целесообразность применения этих препаратов в комплексной терапии при лечении и профилактике атеросклероза. Наибольший эффект в этом плане выявлен у нового оригинального энтеросорбента полисорба. Данные об усугубляющем влиянии анаприлина на структуру внутренних органов при холестеринозе позволят более осторожно и избирательно применять данный препарат в лечебной практике атеросклероза.

При выполнении настоящей работы разработан ряд способов, обеспечивающих методические возможности проведения исследований, которые защищены двумя удостоверениями на рационализаторские предложения и могут быть использованы в научно-исследовательской деятельности.

Основные положения диссертации отражены в 36 научных работах. Сведения по феникаберану вошли в материалы, поданные в Фармакологический Комитет СССР для получения разрешения на проведения его клинических испытаний, которые он ус-пеино пропел и используется в практической медицине с 1980 г. Полученные нами данные входили также в Материалы по феникаберану, кото-

- б -

рые экспонировались на выставке достижений народного хозяйства СССР, где препарат был удостоен бронзовой медали /постановление № 769-н от 28 ноября 1984 года/. Морфологические данные о токсикологической оценке полисорба вошли в материалы, направленные в Фармакологический Комитет СССР для получения разрешения на его наружное применение и получили положительное решение /протокол К 3 от 28 февраля 1991 г./.

Научно-теоретические положения настоящего исследования внедрены в учебный процесс на кафедрах гистологии и анатомии человека Винницкого, Днепропетровского, Киевского и Черновицкого медицинских институтов; на кафедрах фармакологии Тернопольского, Запорожского, Минского, Кубанского, Винницкого и Черновицкого медицинских институтов; на кафедре внутренних болезней № 2 Днепропетровского. и кафедре госпитальной терапии № 2 Винницкого медицин' ских институтов..................... ........... .....

1. Важнейшим проявлением структурно-функциональных нарушений внутренних органов в процессе развития экспериментального холе-стериноза является изменение липидного компонента тканевых структур и связанная с этим фибробластная реакция соединительной ткани

2. Применение препаратов из групп ангиопротекторного действия /феникаберан/, биостимуляторов /ЛЕМБ/, энтеросорбентов /поли-сорб/ при экспериментальном холестеринозе в разной степени предотвращает развитие глубоких структурных повреждений внутренних органов и стимулирует в них процессы восстановления..

3. Возникшие в результате .развития экспериментального, холе-стериноза дистрофические и деструктивные, изменения внутренних органов усугубляются под.влиянием фосфорорганическрго пестицида фосфамида и бета-адреноблокатора анаприлина.

&9$9й&ЗИЗ*-Шй9Ш> Основные положения диссертации доложены 1 обсуждены на следующих научных форумах: I, П и Ш съездах анато-юв, гистологов, эмбриологов и топографоанатомов УССР /Винница, [980; Полтава, 1985; Черновцы, 1990/; X Всесоюзном съезде анатомов, ■■истологов и эмбриологов /Винница, 1966/; П и 1У итоговой научно-грактической конференциях по использованию НИР в практике /Винница, !978, 1980/; 1У, У и У1 сьездах фармакологов УССР Аернополь, 1981; !апорожье, 1985; Харьков, 1990/; 1У Всесоюзном сьезде геронтологов •ериатров /Кишинев, 1982/; I, П, 1У, УШ и IX обьединенной научной юдико-технической конференции /Винница, 1983, 1984, 1986, 1990 и 991/; УП и Ж областной научно-практической конференциях по эндо-ринологии /Винница, 1985, 1991/; на заседании Всесоюзной проблемой комиссии по "Функциональной морфологии" /Черновцы, 1990/; на Всесоюзном конгрессе по болезням органов дыхания /Киев, 1990/; а Всесоюзном рабочем, совещании экспертов по атеросклерозу. /Ивано-о, 1990/; на симпозиуме-совещании "Коррекция сердечно-сосудистых арушений в клинике и эксперименте" /Винница, 1991/; на-симпозиуме Медико-биологические проблемы химии поверхности"./Киев, 1991/; на аседании областного общества АГЭ /Винница, 1991/; на заседании эфедры.анатомии человека /Киев, 1992/.

Основное содержание диссертационной работы отра-зно в 36 печатных научных работах, опубликованных в журналах, меж-здомственных сборниках, а также сборниках трудов сьездов, симпо-

1умов и конференций. . . ... . .......

Диссертация, изложена на 371 . границе машинописного текста, содержит 149.рисунков и 19 таблиц. )стоит из введения, обзора научной литературы, .описания материала методов исследования, 4 разделов собственных исследований, об-'ждения результатов исследований, выводов и списка литературы,

- а -

включающего 630 источников /478 - отечественных и 152 зарубежных авторов/.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение структурных основ компенсаторных и приспособительных процессов, происходящих во внутренних органах в условиях холестериновой нагрузки осуществлено у 250 кроликов породы шиншилла в возрасте 1-1,5 лет, обоего пола, исходной массой тела 2,5-3,5 кг. Модель холестериноза создавалась по классическому способу H.H.Аничкова путем скармливания животным холестерина, растворенного в подсолнечном масле с тертой морковью ежедневно на протяжении трех месяцев в дозе 0,5 г/кг. В последующие 30 дней кролики были разделены на 8 групп /табл. I/ и получали препараты в указанных дозах: , первая группа - интактные животные; вторая - контроль /эксперимент тальный холестериноз без лечения/; третья - лечение феникаберанои; четвертая - метозароном; пятая - анаприлином /это три антианги-нальных препарата/; шестая группа получала фосфамид /фосфороргани-ческий пестицид/; седьмая - ЛЕМБ; восьмая - полисорб /сорбент кремнеземной породы/; девятая - полиспонин. /известное гипохолестерине-мическое средство/. Препараты феникаберан, метозарон, ЛЕМБ.и полисорб являются новыми оригинальными отечественными препаратами и в этом плане исследовались впервые. Препараты анаприлин, фосфамид и полиспонин взяты для сравнения. .....

Прижизненным функциональным подтверждением структурных изменений сердца при экспериментальном, холестеринозе служили данные электрокардиографии. Электрокардиограммы у кроликов записывали до начала опыта, затем.ежемесячно, а также до и после получения ими препаратов. Данные регистрировались на одноканальном портативном электрокардиографе ЭКГТ-04 с тепловой записью во П стандартном

отведении. Биопотенциалы сердца отводились игольчатыми электрода-пи, которые вкалывали под кожу. При записи электрокардиограммы с дельа исключения влияния внешних зрительных раздражителей и во из-5ежание повреждения проводов электродов зубами животных применялся специально изготовленный нами чехол, который одевали на голову «ролика во время записи /удостоверение на рационализаторское пред-южение )? 50 от 10.05.91 г./. При изучении электрокардиограмм определяли длительность атриовентрикулярной проводимости, желудочкового комплекса, электрической систолы желудочков, частоту сер-;ечных сокращений,, амплитуду зубцов, а также состояние сегмента зГ. Эффективность проводимой терапии оценивали по наиболее вероят-шм признакам ишемии миокарда: дислокации сегмента ST по отно-юнига к изоэлектрической линии, изменению амплитуды.зубцов ЖГ 'В.Н.Орлов, 1984; В.Л.Дощицин, 1987; В.В.Мурашко, А.В.Струтинский, '.991/.

Таблица I

Распределение животных по группам исследования

Yk ; Группы кроликов ;. Д%^Р«ов. \ • • • •

Интактные 50

Контроль 50

Феникаберан 10 20

Метозарон 30 15

Анаприлин 5 15

Фосфамид 10 15

ЛШБ 250 35

Полисорб 200 35

Полиспонин 10 Всего: 15 250

- 10 -

Для суждения о степени развития холестериноза у кроликов всех групп и влиянии на него исследуемых препаратов ежемесячно брали кровь из краевой вены уха и определяли в ней следующие биохимические показатели липидного обмена: общий холестерин крови -по методу Илька и унифицированным методом по реакции с хлорным железом после экстракции изопропанолом /В.В.Меньшиков, 1987/; фос-фолипиды сыворотки крови - по методу А.А.Пентюка и соавт. /1985/, вычисляли холестерин-фосфолипидный коэффициент; липопротеины низкой плотности /ЛПНП - бета-липопротеины/ - турбодиметрическим методом /А.А.Покровский, 196?/; триглицериды и общие липиды - методами с использованием стандартных наборов реактивов фирмы Лахема.

По окончании четырех месяцев эксперимента все подопытные кролики, а также интактные, взятые для сравнения, выводились из опыта методом воздушной эмболии.. После вскрытия грудной и брюшной полостей препарировали аорту на протяжении от места-отховдения от сердца до бифуркации, фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина и окрашивали Суданом черным Б по Лизону /А.И.Кононский, 1976/. Для изучения степени поражения аорт кроликов атеросклероти ческим процессом был применен метод прямой планиметрии по Г.Г.Ав-тандилову /1973/ с использованием планиметрической линейки из органического стекла с нанесенной на ней сеткой, сторона квадрата которой равнялась одному миллиметру.. При макроскопическом изучении препаратов измерялась общая площадь интимы продольно вскрытой аорты и площадь атеросклеротических изменений, а затем высчиты-вался процент поражения, так.называемый, "атеросклеротический показатель". Часть аорт, подвергалась гистологическому исследованию, для чего из них изготавливались блоки, разработанным нами способом /удостоверение на рационализаторское предложение № 51 от 10.05.91 г./.

Для морфологических исследований брали сердце, легкие, печень, почки, щитовидную, надпочечную и поджелудочную железы. В зависимости от предстоящего способа окраски органов их фиксировали в 10/ь растворе нейтрального формалина, жидкостях Карнуа или Буэна. 1осле фиксации, промывки и обезвоживания кусочки органов заключали либо в целлоидин, либо в парафин. Из замороженных кусочков в {риостате или на замораживающем микротоме изготавливали срезы для жраски на общие липиды по Лизону. Целлоидиновые и парафиновые :резы всех органов окрашивали гематоксилин-эозином и гематоксилин-шкрофуксином по ван Гизону /Г.А.Меркулов, 1969/.

Для суждения о функциональном состоянии периферических, эндо-гринных желез применяли специфические гистохимические методики, 'ак, на срезах щитовидной железы для обнаружения гликопротеина , •иреоглобулина и гликозаминогликанов основного, вещества соедини-■ельной ткани нами использовался комбинированный метод ШИК-реакция ■ альциновый синий Моури /Р.Лилли, 1969/. Содержание аскорбиновой ислоты в коре надпочечников определялось способом Жиру и Леблон П.Ромейс, 1958/. Функциональная активность панкреатических островов оценивалась по характеристике двух основных типов инсулоцитов Б-клеток и А-клеток. Для этого применялся метод Дыбана /1959/.

Для обьективизации результатов исследований в работе исполь-ован метод ыорфометрик. Измерения производились с помощью винто-ого окуляр-микрометра М0В-1-15Х при различных увеличениях обьек-ива. Программа включала следующие измерения: щитовидная железа -иаметр фолликулов и ядер тироцитов, а также высоту клеток фолли-улярного эпителия; надпочечные железы - ширину коры,..а также от-зльно ширину клубочковой, сетчатой и пучковой ее зон; панкреати-зские островки - диаметр.ядер Б-клеток, а также абсолютное число - и Б-клеток в островках. Кроме того, в миокарде, печени, почках

и легких при помощи окулярной тест-сетки Вейбеля /1970/ подсчитывали объемную плотность паренхимы и стромы и вычисляли показатель их соотношения /Л.А.Семенова и соавт., 1985/. Обьем ядер расчитывали по формуле, описанной Г.Г.Автандиловым /1973/.

Для изучения ультраструктурных особенностей развития холесте-риноза в миокарде был использован метод трансмиссионной электронной микроскопии. Обработка материала проводилась по общепринятой методике /Б.Уикли, 1975/.

При оценке полученных данных о влиянии препаратов разного механизма действия при экспериментальном холестеринозе было обнаружено, что наибольшим лечебным эффектом в отношении данной патологии обладает новый отечественный препарат - полисорб. В связи с этим было решено провести морфологическое исследование его токсичности. Для этого в экспериментах использованы белые лабораторные крысы и кролики породы шиншилла. Проведено три .серии опытов: острая, подострая и.хроническая токсичность. Использовалась водная взвесь препарата. При острой токсичности две группы животных /крысы и кролики/, однократно получали максимально возможную для перо-рального введения дозу препарата - 10.г/кг. В остальных двух сериях, животные получали три.дозы препарата: I группа - 100 мг/кг, П группа - 330 мг/кг, Ш группа .- 1000 мг/кг. При подострой токсичности препарат вводили на протяжении 10 дней и кроликам и крысам. При хронической токсичности препарат вводили на протяжении трех месяцев только, крысам. В .каждой группе подопытных животных было, по ,10 особей мужского, пола. Морфологическому исследованию подвергались: сердце, легкие, желудок, кишечник, печень, почки, лимфатические брыжеечные узлы, селезенка, семенники и периферические эндокринные келезв.

Все полученные цифровые данные обработаны машинным способом

на IBM PC/AT /Южная Корея/ с помощью методов вариационной статистики. Достоверность различий между группами определяли с использованием критериев Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБОТДЕНИЯ

Вследствие длительной холестериновой нагрузки у кроликов нарушается липидный обмен, что характеризуется нарастанием в сыворотке крови холестерина - более, чем в 10 раз /табл. 2/, липопро-теинов низкой плотности - в 15 раз /табл. 3/, фосфолипидов - в 3,5 раза, триглицеридов - в 2,2 раза и общих липидов - более, чем в 4 раза. Повышался ,также в 3,4 раза "идекс атерогенности",. то есть коэффициент холестерин/фосфолипиды. Полученные результаты совпадают с аналогичными экспериментальными исследованиями /Л.А. Мясников,.1965; Н.Н.Горев и соавт.,.1972; Л.Р.Ноздрюхина и соавт., 1965; Ю.Д.Холодова, П.ПЛаяло, 1990; П.П.Чаяло, 1990 и др./ и подтверждают закономерность развивающегося процесса. .

Проведенные в дальнейшем морфологические исследования показали, что индуцированная избытком экзогенного.холестерина гиперхо-лестеринемия и гиперлипопротеинемил у кроликов.сочетается с нарушениями структуры и функции внутренних органов.

Так, в аорте обнаруживаются типичные атеросклеротические изменения ее стенки, которые характеризуются наличием липидных пятен, полосок и бляшек, у большинства.животных возвышающихся над . поверхностью интимы и сливающихся в сплошные полосы в области, дуги аорты, ее грудной, а.иногда и .брюшной части. Отдельные мелкие бляшки располагаются в устьях отходящих от аорты артерий. Степень атеросклеротических, поражений составила 54,74 + 9,26$. Микроскопически в строении стенки аорты обнаруживаются как участки с неизмененной структурой, имеющие обычное для этого сосуда строение, так

и участки с разной степенью атеросклеротических изменений, начиная со слабой диффузной липидной инфильтрации основного межклеточного вещества подэндотелиального слоя и появления там единичных пенистых клеток до сформированных атеросклеротических бляшек с липидным детритом в ядре и фиброзной покрышкой снаружи /В.Х. Анестиади, В.А.Нагорнев, 1982; В.Х.Анестиади, Е.Г.Зота, 1991/.

В сердце определяются атеросклеротически измененные коронарные артерии разного калибра, жировая инфильтрация кардиомиоцитов и стромальных элементов, очаги белкового набухания, некробиоза и некроза мышечных клеток сердца, а также разрастание соединительной ткани, вплоть до появления мелких очагов фиброза. Ультраструктурные изменения в кардиомиоцитах характеризуются накоплением липидов, набуханием и разрушением .митохондрий, .лизисом миофибрилл и интенсивным образованием остаточных телец /С.В.Мишина, Л.М.Непомнящих, 1981, 1991/. Электрокардиографическое исследование показало нарушение функционального состояния сердечной мышцы: ускоряется частота сердечных сокращений, понижается вольтаж зубцов ЭКГ, изменяется и смещается вверх или вниз от изоэлектрической линии сегмент ST, изменяется зубец Т, появляется патологический зубец Q . Эти отклонения в характере электрокардиограмм свидетельствуют о гипоксии и нарушении питания миокарда /табл. 4/, о повреждении кардиомиоцитов вплоть до некрозов и соединительнотканных постинфарктных,рубцов /В.Н.Орлов, 1964; Н.Б.Журавлева, 1990; В.В.Мурашко, А.В.Струтинский, 1991; Е.К. Chung , 1974; W.T.Foster , 1976/. ......

В печени возникают морфологические изменения, как со стороны паренхимы, так и со стороны строыы органа. Гепатоциты подвергаются выраженной жировой инфильтрации е.. последующей дистрофией, некробиозом и гибелью. Соединительная ткань интенсивно разраста-

ется по коду синусоидных капилляров внутри долек, перипортально и между дольками /Н.И.Ефимова, 1959; В.П.Лавров, 1967; И.П.Ван-джура, 1970; Ю.М.Лопухин, 1983; Л.Р.Ноздрюхина и соавт., 1985/.

В почках наблюдались патологические изменения больше всего выраженные в мозговом веществе и представленные очагами жировой дистрофии, некробиоза, атрофии и десквакации эпителия почечных канальцев, а также отеком, лимфоидно-гистиоцитарной инфильтрацией, жировым пропитыванием и фиброзом интерстициальной ткани /В.И.Би-чевина, 1962; И.П.Вандаура, 1970; Л.Р.Ноздрюхина и соавт., 1985/.

В легких обнаруженные изменения затрагивают преимущественно строму органа, что проявляется в клеточной пролиферации соединительной ткани, инфильтрации ее липидаыи, утолщении межальвеолярных перегородок, лимфоцитарной и макрофагальной инфильтрации их. Эпителиальные и хрящевые клетки.стенки бронхов накапливают липиды..

Итак, результаты проведенного морфологического исследования внутренних органов неоднозначно указывают ..на общность морфологической картины изменений, которые можно охарактеризовать, как компенсаторно-приспособительные реакции /Г.Селье, 1960, 1967; . З.И.Медведев, 1984; Д.С.Саркисов, 1987;. Б.М.Федоров, 1990. и др./. 1о нашему представлению, процесс развивается следующим образом.

Избыток липопротеинов, циркулирующих, в крови, приводит к реакции эндоцитоза, то есть, резорбции и фагоцитозу нейтрального. , тара, который освобождается при распаде хиломикронов /Ю.Д.Холодова, П.П.Чаяло, 1990/. В эту реакцию включаются клетки, окружающие юсуды микроциркуляторного русла. Это адвентициальные клетки, которые. являются источником новообразований различных, направлений щфференцировки - фиброзной, жировой, гладкомыиечной, костной и ;р. Можно допустить, что на. той же основе возникает и, так называемое, простое ожирение внутренних органов, когда жировая клет-

чатка в большем или меньшем количестве образуется в интерстиции последних, состоящем из мелких сосудов и соединительнотканных волокон и в норме почти не содержит жировых клеток, что мы и наблюдаем в нашем эксперименте в миокарде, печени, почках и легких.

Необходимо отметить, что параллельно процессу новообразования жировых клеток, в интерстиции внутренних органов происходят реакции клеточного метаморфоза или структурной трансформации клеток /В.И.Казанин, 1983; К.А.Зуфаров, 1988/. В ответ на изменившиеся условия существования, в результате захвата жира, преимущественно методом активного фагоцитоза, в ксантомные или пенистые клетки трансформируются макрофаги, возможно, фибробласты, а в аорте и гладкомышечные клетки /А.Н.Климов и соавт., 1979; Л.В.Ковальский, 1990; В.Х.Анестиади, Е.Г.Зота, 1991/.

Позже в реакции адаптации включаются клетки паренхимы органов. По методу активной резорбции они поглощают- липиды. Эта, .так называемая, принудительная загрузка клеток избытком метаболита определяется в наших исследованиях, как липидная /жировая/ инфильтрация гепатоцитов, нефроцитов, кардиомиоцитов. и эпителиоцитов бронхов. В дальнейшем наблюдалась жировая дистрофия, гибель клеток паренхимы и замещение их волокнистой соединительной тканью. .. .

На правильность приведенного суждения указывают результаты структурного анализа паренхиматозно-стромальных взаимоотношений, который мы провели во всех изучаемых органах /табл. 5/. Из представленных в таблице данных следует, что показатель соотношения обьемной плотности паренхимы и стромы сердца, печени, .почек и легких у кроликов с экспериментальным холестериновом значительно ниже, чем в органах интактных животных соответственно в 4,1, 4,2, 11,2 и 3,3 раза, что как,раз .и является следствием разрастания в органах соединительной ткани.

Для полноты оценки полученных данных необходимо остановиться на обнаруженных нами во внутренних органах явлениях пролиферации, гипертрофии и атрофии.

Пролиферация, которая в виде лимфоидных, макрофагальных, лимфо-гистиоцитарных инфильтратов наблюдается во всех изучаемых органах, можно, по нашему мнению, объяснить двумя факторами: во-первых - это воспалительная пролиферация, отражающая развитие в организме реакции гуморального и клеточного иммунитета, а в данном случае признак иммунной пролиферативной реакции - гиперчувствительности замедленного типа, что характерно для заболеваний аутоиммунной природы, каковым по А.Н.Климову /1981/ является атеросклероз; во-вторых, это заместительная после повреждения, то есть, репаративная пролиферация /Л.К.Романова, 1984/.

Что касается гипертрофии, то известно, что регенерация поврежденного специализированного эпителия осуществляется по типу ре-генерационной гипертрофии, при которой в очагах повреждения ткани возникает рубцевание, а в соседних участках.происходит..новообразование клеточных элементов и гиперплазия внутриклеточных структур сохранившихся клеток перенхимы, что мы и наблюдали в легких, почках и, особенно четко, в печени. Некротизированная мышечная ткань сердца даже на незначительных участках, как правило,, замещается рубцовой соединительной тканью, а в сохранившихся кардиомиоцитах, аналогично эпителиоцитам, развиваются процессы внутриклеточной регенерации, документирующиеся гиперплазией их ультраструктур, в ре-зельтате чего клетки гипертрофируются и.масса миокарда.в ранние зроки /до трех месяцев/ эксперимента восстанавливается.

В поздние сроки эксперимента /4-6 месяцев/ вследствие сужения юрты и артерий, питающих внутренние.органы, развивается недостаточность их кровоснабжения и атрофия.

- 18 -

Анализ результатов морфо-функциональных исследований периферических эндокринных желез позволяет отметить, что в них развиваются перестройки, аналогичные таковым в вышеописанных внутренних органах, но с рядом выраженных особенностей. Известно /О.К.Хмельницкий, А.С.Ступина, 1989/, что это адаптационные перестройки, которые характеризуются стадийностью изменений и вначале носят приспособительный характер, а затем сменяются состоянием плюро-гландулярной недостаточности.

В наших исследованиях к концу четвертого месяца холестериновой нагрузки в щитовидной железе кроликов /табл. 6/ отмечалось увеличение диаметра фолликулов, уплощение клеток фолликулярного эпителия, и уменьшение.. обьема их ядер, уплотнение внутрифоллику-лярного коллоида и отсутствие в нем краевых резорбционных вакуолей. Большинство фолликулов заполнено и растянуто плотным .резко ШИК-положительным коллоидом,.в котором видны единичные, чаще центрально расположенные вакуоли. Все изученные морфометрические показатели статистически достоверно свидетельствуют о гипофункции щитовидной железы. ...

Надпочечники характеризовались достоверным увеличением толщины коры /табл. 7/. Во всех зонах коркового слоя преобладали крупные светлые клетки, в большинстве которых отмечалась резкая вакуолизация цитоплазмы и отчетливо определялись дистрофические изменения. Содержание липидов в корковом веществе значительно увеличивалось. Жировые включения в клетках пучковой и сетчатой зон часто имели форму одной крупной капли, занимавшей всю цитоплазму и оттеснявшей ядро к периферии. Нередко в коре наблюдались мелкие очаги цитолиза, выполненные жировым детритом. Содержание аскорбиновой кислоты в кортикоцитах было значительно, снижено. Одновременно . с этим наблюдалась мелкоклеточная инфильтрация стромы органа и раз-

Изменение содержания общего холестерина /ммоль/д/ в сыворотке крови кроликов с экспериментальным холестериновом и коррекции его препаратами разного механизма действия М + и /

Группы кроликов

Интактные Контроль

Феникаберан

Метозарон Анаприлин

Количество

Исходные ' До введения

данные : препаратов

После введения препаратов

21 33

4___________:_________5____

2,08 +0,21 2,17 +0,18

2,52 +0,28

1,98 +0,21 2,05 +0,19

1,82 + 0,19 12,02+ 2,07

10,23 + 2,08

11.73 + 2,39 9,36 + 2,08

1,88 + 0,17

21,67 +6,55

Р1 < 0,01 Р3 -С 0,001 5,85 + 1,12 Р1 > 0,1

Р2 < 0,02 Р3 < 0,02 18,63 + 2,22 Рх ^ 0,05 Р2 > 0,1 15,11 + 3,22 > 0,1 Р2 > 0,1

«о

I

8

9

8

I у 2 3 : 4

продолжение таблицы 2

¿■»-»«»"'.ллллл

Фосфамид 8 1,78 + 0,18 12,78 + 1,79

ЛШБ 8 2,25 + 0,27 12,91 + 1,19

Полисорб 9 2,28 + 0,33 13,56 + 1,86

Полиспонин 8 2,64 + 0,31 13,26 + 3,52

Р^ - достоверность различий средних величин по .сравнению с данными до введения препаратов;

- достоверность различий по сравнению с контролем; Рд - достоверность различий по сравнению с исходом.

24,02 + 3,35

Р1 < 0,01

Р2 :> 0,1

4,24 + 0,34

Р1 < 0,001

Р2 < 0,001

Р3 0,1

4,94 + 1,31

^ 0,002

Р2 < 0,001

рз > 0,1

6,08 + 1,43

Р1 > 0,1

Р2 ^ 0,05

р3 < 0,05

ТО

о

Таблица 3

Изменение содержания липопротеинов низкой плотности /г/л/ в сыворотке крови кроликов с экспериментальным холестерино-зом и коррекции его препаратами разного механизма действия М + м/

Группы : Количе-: Исходные : До введения :После введения

кроликов . ство : данные : препаратов :препаратов

нтактные 21 1,25 + 0,24 1,22 + 0,21 1,23 + 0 34

онтроль 33 1,09 + 0,46 14,81 + 2,21 16,05 + 2 89

Рх > 0 I

еникаберан 8 1,51 + 0,53 17,16 + 3,24 15,79 + I 88

?! > 0 I

Р2 >0 I

етозарон 9 1,82 + 0,34 14,18 + 1,96 15,12 + I 23

Рх > 0 I

Р2 > 0 I

наприлин 8 1,19 + 0,35 13,95 + 2,82 15,18 + I 73

?1 > о I

Р2 >0 I

эсфамид 8 1,62 + 0,39 14,56 + 1,73 18,95 + 3 04

Рх 2 о 05

Р2 >0 I

3/1Б 8 1,35 ¿0,12 18,28 + 3,18 15,81 + 2 41

Рц > 0 I

Р2 >0 I

элисорб 9 1,18 + 0,21 12,33 + 1,08 11,15 + 2 63

Р: > 0 I

Р2 ^0 05

)ЛИСПОНИН 8 1,74 + 0,54 14,00 + 2,29 12,75 + I 98

Рх > о I

Р2 >0 I

Примечание: Р^ и Р2,

как в таблице 2.

Таблица 4

Степень атеросклеротических изменений аорт и количество кроликов с ишемическими отклонениями ЭКГ при экспериментальном холестеринозе и его коррекции

Степень атеросклеро- Количество животных с

Группы тических изменений ишемическими отклоне-

кроликов аорт /в % 1 ниями /в каждой группе

п » 10/

Интактные 0 0

Контроль 54,74 + 5,26 6

Феникаберан 52,51 + 4,71 3

Ыетозарон 55,32 + 2,12 5

Анаприлин 58,17 + 4,52 7

Фосфамид 61,54 + 4,16' 8

Л Б М Б 35,71 + 3,38к 3

Полисорб 10,32 + 3,18м 2

Полиспонин 34,63 + 3,21* 4

к - достоверность различий по сравнению с контролем.

показатель соотношения ооьемнои плотности паренхимы и стромы внутренних органов кроликов с экспериментальным холестериновом и его коррекции

Гоупгш ;^ка2аШ^соотноден^обьемной^ ______

кр ликов ^ сердце : печень : почки | легкие

Интактные 19,25 + 0,57 26,11 + 0,53 33,04 + 0,36 1,02 + 0,03

Контроль 4,71 + 0,62 6,21 + 0,51 2,96 + 0,27 0,31 + 0,01

Феникаберан 15,33 + 0,57х II,80 + 0,60* 10,19 + 0,59*

Метозарон 5,75 + 0,25 7,08 + 0,62 6,73 + 0,23

Анаприлин 6,27 + 0,63 5,92 + 0,25 6,41 + 0,25

Фосфамид 4,55 + 0,26 5,75 + 0,61" 3,94 + 0,12 0,35 + 0,01

Л Б М Б 16,16 + 0,57* 21,86 + 0,53* 12,56 + 0,57* 0,65 + 0,04;

Полисорб 14,50 + 0,57* 18,51 + 0,57* 10,85 + 0,58* 0,75 + 0,02:

Полиспонин 10,18 + 0,60х 12,00 + 0,57х 9,00 + 0,56* и ' 0,57 + 0,02

зе - достоверность различий по сравнению с контролем.

Таблица 6

Морфометрические показатели щитовидной железы кроликов с экспериментальным холестеринозом без лечения и под влиянием препаратов

Группы кроликов п * 5

Интактные Контроль

Феникаберан Фосфамид Л Б М Б Полисорб

Полиспонин

1иаметр фолликулов /мкм/

Высота тироцитов /мкм/

20,62 + 0,34

35.41 + 0,7

Р ^ 0,001 25,5 + 1,2 Р < 0,01 Рх с 0,001

33.77 + 2,79 Р < 0,002 Р!>0Д

35.78 + 1,24 Р < 0,001 Рз: >0,1

44.42 + 4,68 Р «'о,001 Р^ОД

33,01 + 1,16 Р 0,001 Рх >0,1

7,12 + 0,31 2,81 + 0,13 Р ^ 0,001 4,72 + 0,9 Р < 0,05 Рт < 0,05 8Д9 + 0,42 Р <0,05 Рт <0,001 7,12 + 0,3

р «"о

Рг < 0,001 6Д5 + 0,46 Р > ОД Р1 < 0,001

6,29 + 0,43

р >"од

Р^ 0,001

Обьем ядер тироцитов

/мкм3/

104,17 + 4,51 31,5 +"б,86 Р ^'0,001 58,85 + 6,19 Р - 0,001 Р];< 0,02 66,56 + 4,75 Р < 0,001 Рх -<0,01 64,21 + 8,59 Р. < 0,002 Рх <0,02 45,78 + 10,31 Р ^"0,001 Р^ОД

53,61 + 5,16 Р 0,001 ?1 <0,05

Р - достоверность различия показателей по сравнению с интактными.

Р^ - достоверность различия показателей по сравнению с контролем.

Таблица 7

Морфометрические показатели коры надпочечников кроликов с экспериментальным холестеринозом и под влиянием препаратов. Ширина коры и ее зон /мкм/

Группы кроликов

клубочковая

т

Лш—кору.

пучковая

сетчатая

Кора

Интактные 200,0 + 6,6 900,0 + 90,7 450,2 + 39,7 ' 1550,2 + 34,8

Контроль 90,0 ± 5,3 550,0 + ззд 2280,2 +212,1 2920,2 +132,6

Р < 0,001 Р < 0,001 Р < 0,001 Р ^ 0^001

Феникаберан 170,3 ± 6,6 330,6 + 39,7 2275,0 +198,9 2775,9 + 71,2

Р > 0,1 Р < 0,001 Р 0,001 Р -с С)'001

Р1 < 0,001 р1< 0,001 Р1> 0,1 Рг >0,1

Метозарон 97,0 ± 7,3 532,0 + 36,5 2222,8 +210,2 2851,8 + 94,2

Р с 0,001 Р < 0,001 Р < 0,001 Р < 0ДЮ1

р1 > 0,1 Р1> од Р1> 0,1 > 0,1

Анаприлин 92,0 + 6,1 510,0 + 38,6 2500,0 +154,5 3102,0 +158,8

Р -с 0,001 Р < 0,001 Р < 0,001 р < о'оог

Р1> 0,1 0,1 Р1> 0,1 Рх > 0,1

Фосфамид 119,2 + 13,2 544,0 + 32,2 3526,0 +111,6 4189,2 +146,2

Р <; 0,001 Р ^ 0,001 Р < 0,001 р < о'оо1

Р:< 0,05 Р1> 0,1 р1< 0,001 Рг < 0,001

м 01

продолжение таблицы 7

I : 2 : 3 П

Л Б М Б 176,4 + 11,6 1020,0 + 152,2 1546,0 + 158,8 2742,4 + 126,6

Р > 0,1 Р >' 0,1 Р < 0,001 Р < 0,001

?г ^ 0,001 Р1 <. 0,01 Р1 < °'01 > 0,1

Полисорб 160,4 + 12,8 1112,0 + 121,6 1027,2 + 167,2 2299,6 + 67,2

Р 0,01 Р 0,001 Р < 0,001 Р < 0,001

Рх < 0,001 Рх < 0,001 Рг < 0,001 ?! < 0,001

Полиспонин 138,8 + 13,3 1229,2 + 121,8 1693,6 + 171,8 3061,6 + 137,4

Р <0,001 Р ^ 'о ,05 Р < 0,001 Р < 0,001

Р: < 0,001 Рх < 0,001 Рх < 0,05 Р1 > 0,1

1

Р - достоверность различий в сравнении с интактными животными; PJ - достоверность различий в сравнении с контролем.

растание соединительной ткани. Все перечисленные изменения в своей совокупности свидетельствуют о понижении функциональной активности коры надпочечников.

В поджелудочной железе наблюдались небольшие панкреатические островки. В некоторых из них выявлялись изменения со стороны Б-клс-ток. В цитоплазме последних обнаруживались признаки дегрануляции, явления дистрофии, а подчас и атрофические изменения, уменьшалось количество альдегид-фуксинофильной Уинсулин-содержащей/ зернистости и обьем ядер Б-клеток, что можно расценивать как гипофункцию инсулярного аппарата.

Таким образом, в результате проведенного исследования установлено, что во внутренних органах кроликов с экспериментальным холе-стеринозом выявляются как реактивные, так и деструктивные изменения различной степени, глубины и распространенности по сравнению с интактными животными. Эти изменения, судя по их особенностям, имеют неспецифический характер и более всего выражены в печени и коре надпочечников.

Изучение целого ряда органов позволило при сопоставлении морфологических данных выявить ряд интересных закономерностей. Так, исследуя холестериноз у кроликов в динамике на протяжении шести месяцев, мы обнаружили, что процесс развивается волнообразно. Медленное нарастание атеросклеротического поражения аорты на протяжении первого, пятого и шестого месяцев сменяется резким подъемом в течение второго и четвертого. При этом к концу второго месяца в интиме аорты определяются преимущественно только липидные пятна и полоски, а к концу четвертого - формируются типичные атеросклеро-тические бляшки с липидным ядром и фиброзной покрышкой. Кроме того, к концу второго и четвертого месяцев во-первых, по всем морфологическим и морфометрическим признакам снижается функциональная

активность эндокринных желез и, во-вторых, отмечается нарастание изменений в структуре других изучаемых внутренних органов. При этом, если первый пик приводил к признакам компенсаторной реакции в органах /фагоцитоз липидов клетками стромы и паренхимы, гиперплазия и гипертрофия клеток паренхимы и т.п./, то •■ второй пик иллюстрировал признак декомпенсации, истощения /дистрофия и гибель клеток паренхимы и заместительная пролиферация клеток стромы с последующим фиброзом/.

На основании всего изложенного мы пришли к выводу, что наиболее целесообразно вмешательство в процесс холестериноза является время на протяжении четвертого месяца эксперимента, когда уже почти исчерпаны компенсаторные возможности организма, но еще не наступила декомпенсация, то есть процесс сохраняет обратимый характер и отнесли испытание влияния препаратов разного механизма действия именно на этот срок. Полученные данные укладываются в три варианта: прогресс, стабилизация и регресс.

Первый вариант - прогрессирование - характерен для препаратов фосфамид и анаприлин. При этом проявления холестериноза увеличиваются, процесс патологически усугубляется. Так, под влиянием фос-фамида и анаприлина содержание холестерина в сыворотке крови увеличивается соответственно на 87,9$ и 61,4%, а липопротеинов низкой плотности на 30,]$ и 8,8$ по сравнению с данными до получения препаратов /табл. 2 и табл. 3/. Мы обнаружили также сдвиги в характере отдельных компонентов электрокардиограммы. Определяется выраженная брадикардия, .удлиняется внутрижелудочковая проводимость, увеличивается систолический показатель, понижается вольтаж зубцов и и 2 . Перечисленные данные статистически достоверны. Кроме того, у большинства кроликов этих групп отмечено изменение сегмента БТ и смещение его вверх или вниз от изоэлектрической

пинии /табл. 4/.

В ходе исследований нами получены новые данные, которые капаются функциональной морфологии внутренних органов и заключаются з следующем. В аорте интенсивно накапливаются липиды и формируются типичные атеросклеротические бляшки. Степень атеросклеротичес-шго поражения в связи с этим возрастает на 12,4% и на 6,3$ по ¡равнению с контролем у фосфамида и анаприлина соответственно 'табл. 4/.

В сердце усугубление патологических изменений проявляется 5олее частыми атеросклеротическими поражениями коронарных артерий, V также выраженными явлениями жировой дистрофии, некробиоза и ¡елкоочагового фиброза. Электронная микроскопия показала деструк-¡ию внутриклеточных образований: тотальный лизис миофибрилл, напухание и распад митохондрий, вакуолизацию и фрагментацию эндо-[лазматического ретикулума и накопление в связи с этим миэлино-;одобных фигур.

В печени прогрессируют явления цирроза, что проявляется об-ирными полями некроза паренхимы и интенсивным разрастанием соеди-ительной ткани.

В почках наблюдаются обширные участки амилоидно-жировой ди-трофии стромы мозгового слоя, более частые поражения и некроз ефроцитов и разрастание соединительной ткани на месте погибших ефронов.

В легких появляотся очаги кровоизлияний, круглоклеточной ин-ильтрации интерстициальной ткани, значительное накопление жира пителиальными и хрящевыми клетками.

Во внутренних органах прогрессирует уменьшение показателя оотношения обьемной плотности паренхимы и стромы под влиянием осфамида и анаприлина соответственно: в сердце - на 3,4% и 3,3%,

- 30 -

в печени - на 7,455 и 4,6$, по сравнению с контролем.

В щитовидной железе /табл. 6/ под влиянием фосфамвда диаметр фолликулов уменьшается на 4,7$, высота тироцитов увеличивается в 2,9 раза, обьеи их ядер увеличивается в 2,1 раза по сравнению с контролем. То есть на фоне гипофункции железы, вызванной холесте-ринозом, проявляется тенденция к нормализации внутриклеточного синтеза гормонов, но сохраняется задержка выведения его из фолликулов.

В коре надпочечников под влиянием фосфаыида, так и анаприлина, по сравнению с контролем, мало изменяется ширина клубочковой и пучковой зон, но увеличивается толщина сетчатой зоны и.всей коры на 54,6$ и 9,6$ и на 43,5$ и 6,2$ соответственно /табл. 7/, что свидетельствует об усугублении процесса. Обширные поля инфильтра-тивного ожирения чередуются с такими же обширными полями гибели эндокриноцитов и очагами пролиферации клеточных элементов соединительной ткани и коллагеногенеза.

В панкреатических островках прогрессируют явления гипофункции - уменьшается обьем ядер и количество специфической зернистости в Б-клетках.

Второй вариант влияния препаратов - стабилизация - присущ феникаберану и метозарону. При этом проявления холестериноза изменяются мало, процесс слабо отклоняется в ту или иную сторону. Согласно впервые полученным нами данным, содержание общего холестерина на 42,8$ снижается под влиянием феникаберана и на 58,8$ повышается под влиянием метозарона по сравнению с данными, полученными до начала лечения кроликов препаратами /табл. 2/. Липопротеины низкой плотности изменяются меньше. Их количество уменьшается на 8$ под влиянием феникаберана и увеличивается на 6,6$ под влиянием метозарона /табл. 3/.

- 31 -

После применения указанных препаратов длительность интерва-ов ЭКГ не менялась, проявилась тенденция к нормализации числа ердечных сокращений. Метозарон не оказывал заметного влияния на ольтаж зубцов ЭКГ. Применение феникаберана привело к некоторому овышению амплитуды зубца в ) сниженной до лечения. Смещение ин-ервала 2Т наблюдалось у пяти кроликов, леченных метозароном, у трех, леченных феникабераном.

Степень атеросклеротических изменений аорты феникаберан меньшал на 4,1$, а метозарон увеличивал на 1,1%, по сравнению с энтролем Утабл. 4/.

В сердцах кроликов, получавших метозарон, структура миокарда ультраструктура кардиомиоцитов практически не отличалась от аковой контрольных животных, но мелких очагов некрозов было мень-э и соответственно показатель соотношения обьемной плотности па-знхимы и стромы повышался на 22%. У кроликов, леченных феникабе-1ном, этот показатель увеличивался в 3,2 раза Утабл. 5/. При сом редко встречались атеросклеротичееки измененные сосуды, «еньшалась жировая инфильтрация, а также явления дистрофии и дедукции кардиомиоцитов. На электроннограммах видно, что сократи-гльный аппарат кардиомиоцитов существенных нарушений не имеет, глкие липидные капли располагаются в клетках под сарколеммой, соло ядер и между миофибриллами, тесно контактируя с митохондри-!и. Несколько повышенное, по сравнению с интактными животными, »держание жировых включений существенно не отражается на строе-га внутриклеточных компонентов. Просветы капилляров большей частью юширены, в цитоплазме эндотелиоцитов обнаруживается много пино-[тозных пузырьков.

В печени под влиянием феникаберана уменьшается липидная ин-[льтрация гепатоцитов и явления гибели среди них. Ослабляется

процесс разрастания соединительной ткани, благодаря чему показатель соотношения обьемной плотности паренхимы и стромы увеличивается на 90$ по сравнению с контролем. Метозарон повышает этот показатель всего на 22$ /табл. 5/, так как его положительное влияние на структуру печени значительно меньше.

В почках феникаберан приводит к значительному уменьшению патологических изменений эпителия почечных канальцев, ограничению очагов липоидоза и лимфоидно-гистиоцитарной инфильтрации стромы мозгового слоя почек. Показатель соотношения обьемной плотности паренхимы и стромы увеличивается в 3,4 раза, а под влиянием мето-зарона - в 2,3 раза /табл. 5/.

В щитовидной железе феникаберан уменьшает морфологические признаки пониженного функционального состояния: на 28$ уменьшает средний диаметр фолликулов, на 68$ увеличивает высоту тироцитов и на 87$ увеличивает обьем их ядер по сравнению с контролем. В фолликулах появляются краевые резорбционные вакуоли, что свидетельствует о стимуляции феникабераном как фазы секреции, так и фазы выведения гормонов в кровяное русло.

Феникаберан стимулирует деятельность Б-клеток панкреатических островков, увеличивая на 36,3$ обьем их ядер и содержание специфических гранул в их цитоплазме.

Стабилизирующее действие препаратов проявляется и в отношении коры надпочечников. Они почти не изменяют толщину коры, распределение ее зон /табл. 7/, а также структурные особенности коркового вещества по сравнению с контролем, за исключением клубочковой зоны, которая под влиянием феникаберана увеличивалась в толщину почти в 2 раза, приближаясь к цифрам интактных животных, что может предполагать стимуляцию феникабераном синтеза минералокортикоидов.

Третий вариант влияния препаратов - регресс - выявлен у ЛШБ,

полисорба и полиспонина. При этом проявления холестериноза явно уменьшаются.

Все изученные показатели липидного обмена сыворотки крови под влиянием указанных препаратов снижались. Особенно четко у препаратов проявлялось гипохолестеринемическое и гиполипопротеине-мическое действие. Так, по сравнению с контролем, уровень холестерина /табл. 2/ уменьшался под влиянием ЛШБ в 5,1 раза, полисорба

- в 4,4 раза, полиспонина - в 3,6 раза; количество липопротеинов низкой плотности уменьшал ЛЕМБ на 1,5%, полисорб - 30,5%, поли-спонин - на 20,5%; фосфолипидов - ЛЕМБ - на 51%, полисорб - на 43,9%, полиспонин - на 42,6%; коэффициент атерогенности - ЛШБ -на 60%, полисорб - на 59,2%, полиспонин - на 51,2%, триглицеридов

- ЛЕМБ - на 40%, полисорб - 46%, полиспонин - на 6,3%; общих ли-пидов,- ЛШБ - на 55,6%, полисорб - на 66,9%, полиспонин - на 61,6%. Как. видно из приведенных данных,новые оригинальные препараты ЛШБ и полисорб во всех случаях обладают более выраженным положительным эффектом, чем лекарственный препарат полиспонин.

В аорте положительное влияние препаратов проявляется резким сокращением количества липидных включений в стенке аорты, относительной упорядоченностью ее структурных компонентов, организацией имеющихся атеросклеротических бляшек и статистически достоверным снижением степени атеросклеротического поражения ЛЕМБ - на 34,7%, полисорбом - на 81,1%, полиспонином - на 36,7%.

Препараты ЛЕМБ, полисорб и полиспонин оказывают примерно одинаковое влияние на электрокардиографические показатели: длительность интервалов электрокардиограммы менялась мало, уменьшалась частота сердечных сокращений, амплитуда зубцов ЖГ проявляла тенденцию в нормализации. Смещение интервала £Г от изоэлектричес-кой линии наблюдается у трех животных, леченных ЛЕМБ, у двух -

- 34 -

леченных полисорбом и у четырех, леченных полиспонином.

В сердцах кроликов, получавших ЛШБ, полисорб и полиспонин, редко встречаются атеросклеротические поражения коронарных сосудов, уменьшается жировая инфильтрация, явления дистрофии и деструкции кардиомиоцитов. Показатель соотношения обьемной плотности паренхимы и стромы по сравнению с контролем увеличивается под влиянием ЛШБ в 3,3 раза, под влиянием полисорба - в 3,1 раза и полиспонина - в 2,2 раза.

При электронной микроскопии в кардиомиоцитах наблюдаются мелкие очаги лизиса только отдельных групп миофиламентов в пределах одного саркомера по ходу миофибрилл. Остальные саркоиеры этих и соседних миофибрилл выглядят неповрежденными. Мелкие очаги лизиса не приводят к нарушению целостности и непрерывности сократительных органелл в пределах клетки. Расстояние между базальными мембранами мышечных клеток и капилляров непостоянно." Цитоплазма эндотелиальных клеток содержит большое количество свободных рибосом, крупных митохондрий и пиноцитозных пузырьков.

В печени препараты в разной степени уменьшают картину холестеринового цирроза,что проявляется уменьшением липидной инфильтрации гепатоцитов и явлений гибели среди них, а также торможением процесса разрастания соединительной ткани, что способствует росту, по сравнению с контролем, показателя соотношения обьемной плотности паренхимы и стромы под влиянием ЛШБ в 3,5 раза, полисорба - в 3 раза, полиспонина - в 1,9 раза. Кроме того, в перипортальной области печени кроликов, получавших ЛШБ, постоянно наблюдалось значительное количество двухьядерных клеток, что свидетельствует об активации восстановительных процессов в этом органе /В.Я.Бродский, 1966; З.Я.Рябинина, В.А.Бенюш, 1973; В.Я.Бродский, И.В.Уры-ваева, 1961/.

В легких кроликов, леченных полиспонином, несколько меньше, чем у контроля, выражены очаги интерстициальной пневмонии, спровоцированной холестериновой нагрузкой. Слабо проявляются признаки указанной патологии в легких животных, получавших препараты ЛШБ и полисорб, о чем свидетельствуют мелкие очаги сосудистых расстройств и редкие участки утолщения межальвеолярных перегородок, благодаря чему показатель соотношения обьемной плотности паренхимы и стромы повышается по сравнению с контролем, ЛШБ - в 2,1 раза, полисорбом - в 2,4 раза, полиспонином - в 1,8 раза.

В почках в разной степени уменьшают картину экспериментальной патологии все три препарата, о чем свидетельствует почти полное отсутствие патологических изменений эпителия почечных канальцев, а также мелкие очаги липоидоза и лимфоидно-гистиоцитарной инфильтрации стромы мозгового вещества, что ведет к повышению, по сравнению з контролем, показателя соотношения обьемной плотности паренхимы я стромы ЛШБ - в 4,2 раза, полисорбом - в 3,7 раза, полиспонином - в 3 раза.

Что касается гипофункции щитовидной железы, вызванной холе-гтеринозом, то ни один препарат не приводит железу к норме, хотя зсе три изменяют ее морфофункциональное состояние к лучшему. При этом изменения носят не однозначный характер. Так, препараты увенчивают, по сравнению с контролем, обьем ядер тароцитов /ЛШБ -га 103,8$, полисорб - на 45$ и полиспонин - на 70$/ и высоту фол-шкулярного эпителия /ЛШБ - на 153,4$, полисорб - на 118$ и по-шспонин - на 123,8$/, но только полиспонин незначительно /на 6,8$/ 'меньшает диаметр фолликулов, а ЛШБ на 1% и полисорб - на 25,4$ ¡го увеличивают. То есть, препараты стимулируют фазу внутриклеточ-юй секреции гормона, но не оказывают влияния на фазу выведения ¡го в кровяное русло.

- 36 -

В панкреатических островках под влиянием рассматриваемой группы препаратов, явления гипофункции также уменьшаются, о чем свидетельствует незначительное число островков с дистрофичными Б-клетками, увеличение в цитоплазме этих клеток специфической альдегид-фуксинофильной зернистости и увеличение обьема их ядер /ЛШБ - на 56/?, полисорбом - на 49$, полиспонином - на 50$/, по сравнению с контролем.

Кора надпочечников под влиянием означенных препаратов тоже претерпевает положительные сдвиги. Правда, меньше это заметно в отношении полиспонина: толщина коры в этой группе кроликов еще на 4,8$ больше, чем у контроля, но зато по-иному происходит распределение по зонам. Уменьшается на 25,7% толщина сетчатой зоны и увеличивается на 54,2$ ширина кщбочковой и на 123,5$ - пучковой зоны /табл. 7/.

Остальные два препарата /ЛШБ и полисорб/ по характеру влияния на распределение коркового вещества по зонам обладают сходным действием: увеличивают ширину клубочковой зоны /ЛШБ на 96$, полисорб - на 78$/, ширину пучковой зоны /ЛШБ - на 86$, полисорб -на 102$/, уменьшают ширину сетчатой зоны /ЛБМБ - на 32,2$, полисорб - на 54,9$/ и всю толщину коркового вещества надпочечников /ЛШБ - на 6,1$, полисорб - на 21,2$/.

Различия наблюдаются также в картине морфологических изменений сетчатой зоны. У кроликов, леченных полиспонином, здесь встречаются явления глубокой деструкции, вплоть до очагов некроза. У животных же, леченных препаратами ЛШБ и полисорбом, клетки, под -~рер)Кенные цитолизу наблюдаются редко, зато часто обнаруживаются мелкие темные эндокриноциты и аденоматозные разрастания в мозговом веществе,.в капсуле, а у некоторых особей появляется даже добавочная кора. Образование перечисленных структур, которые, судя

ю запасам липидов и аскорбиновой кислоты, способны к синтезу горюнов, является своеобразным компенсаторным приспособлением для шравнивания функции органа /О.К.Хмельницкий, А.С.Ступина, 1969/.

Проведенное морфологическое исследование токсичности поли-:орба показало, что препарат при однократном, десятикратном и дли-■ельном /на протяжении трех месяцев/ введении крысам и кроликам ;е вызывает патологических изменений в структуре изученных внут-юнних органов.

ВЫВОДЫ

1. Структурно-функциональные изменения внутренних органов при кспериментальном холестеринозе и его коррекции препаратами разного еханизма действия являются проявлением защитной реакции организма

сопровождаются местными и системными компенсаторно-приспособи-ельными процессами.

2. При холестериновой нагрузке у кроликов наблюдаются измене-ия структуры аорты, сердца, печени, почек, легких и морфо-функци-^ального состояния периферических эндокринных желез. Нарушения в эриод до трех месяцев введения холестерина носят компенсаторно-зиспособительный характер и проявляются эндоцитозом липидов, межуточными взаимодействиями, клеточными метаморфозом, пролифераци-\ стромальных элементов и гипертрофией паренхимы внутренних орга-)в, а также реакциями напряжения и повышения функциональной актив->сти эндокринных желез. Поздние стадии холестериноза характеризуйся явлениями декомпенсации: дистрофическими и деструктивными из-шениями внутренних органов, признаками гипофункции и истощения ¡лез внутренней секреции.

3. Патогенетическая цепь причинно-следственных отношений в :намике экспериментального холестериноза включает следующие звенья:

гиперхолестеринемия - гиперлипопротеинемия - липоидоз - жировая дистрофия - некроз - фиброз - гипо- и атрофия внутренних органов с выраженным уменьшением их функциональной активности.

4. В стенке аорты кроликов с экспериментальным холестеринозом выявляются липидные пятна, полоски и атеросклеротические.бляшки разной величины. ЛШБ, полисорб и полиспонин уменьшают степень атеросклеротического поражения. Стабилизируют состояние структурных нарушений аорты препараты бензофуранового ряда - феникаберан

и метозарон. Увеличивают степень атеросклеротических.изменений аорты пестицид фосфамид и бета-адреноблокатор анаприлин.

5. В сердце кроликов холестериноз вызывает типичные атеросклеротические поражения коронарных артерий, деструкцию кардиомиоцитов, разрастание соединительной ткани и уменьшение в связи с этим соотношения обьемной плотности паренхимы и стромы. Электрокардиографически определяется учащение ритма сердечных сокращений, уменьшение вольтажа зубцов всего комплекса ЭКГ, появление смещений сегмента йГ от изоэлектрической линии. Сходная картина наблюдается у кроликов, получавших метозарон. Препараты ЛШБ, полисорб, феникаберан и полиспонин способствуют уменьшению поражений коронарных сосудов

и кардиомиоцитов. Усугубляют патологическое состояние сердца анаприлин и фосфамид.

6. Экспериментальный холестериноз в печени кроликов вызывает жировую инфильтрацию гепатоцитов, гибель их и разрастание соединительной ткани с последующим снижением паренхиматозно-стромального соотношения. Не изменяют состояние органа препараты метозарон и анаприлин. Полисорб, ЛШБ, феникаберан и полиспонин в разной степени уменьшают липоидоз гепатоцитов и явления деструкции среди них тормозят разрастание соединительнотканной стромы. Фосфамид увеличивает очаги некроза паренхимы и стимулирует фиброз органа.

7. В легких кроликов с экспериментальным холестеринозом определяется клеточная пролиферация, липидная инфильтрация соединительной ткани и утолщение межальвеолярных перегородок. Мало выражены описанные нарушения структуры легких кроликов, получавших препараты ЛШБ, полисорб и полиспонин. Фосфамид усугубляет эти нарушения обширными очагами кровоизлияний, круглоклеточной инфильтрации, липоидозом стромы и эпителия, появлением атеросклеро-тических изменений сосудов.

8. В почках кроликов с экспериментальным холестеринозом возникают очаги жировой дистрофии, некробиоза, атрофии и десквамации эпителия почечных канальцев, отек, лимфоидно-гистиоцитарная инфильтрация, жировое пропитывание и фиброз интерстициальной ткани мозгового вещества. Мало изменяют картину экспериментальной патологии препараты метозарон, анаприлин и полиспонин. Феникаберан, ЛЕМБ и полисорб предупреждают развитие патологических нарушений эпителия почечных канальцев, уменьшают очаги липоидоза и фиброза в мозговом веществе почек. Усугубляются структурные изменения органа под влиянием фосфамида.

9. В щитовидной железе кроликов с экспериментальным холестеринозом понижается функциональная активность: увеличивается диаметр фолликулов, снижается высота тироцитов и обьем их ядер, уплотняется и застаивается интерфолликулярный коллоид. Все изученные препараты в разной степени увеличивают обьем ядер тироцитов и высоту фолликулярного эпителия, то есть стимулируют фазу внутриклеточной секреции гормонов, не влияя на фазу выведения их в кровь. Исключение составляет феникаберан, под влиянием которого проявляются тенденция к нормализации диаметра фолликулов, признаки резорбции и выведения секрета.

10. В панкреатических островках холестериноз проявляется

явлениями гипофункции инсулярного аппарата, что характеризуется изменением формы Б-клеток, уменьшением обьема их ядер и количества специфической альдегид-фуксинофильной зернистости в цитоплазме. Под влиянием феникаберана, ЛШБ, полисорба и полиспонина явления • гипофункции уменьшаются: увеличивается обьем ядер Б-клеток и содержание специфической зернистости в цитоплазме. Фосфамид на явления гипофункции не влияет.

11. Холестериноз понижает функциональную активность коры надпочечников: увеличивается ширина коркового вещества с интенсивной жировой инфильтрацией кортикоцитов и уменьшением в них содержания аскорбиновой кислоты; отмечается гиперплазия одних клеток, атрофия и гибель других; пролиферация клеток стромы и коллагеногенез. Мало изменяют такое состояние железы препараты метозарон, анаприлин и феникаберан. Проявляют тенденцию к нормализации морфофункционально-го состояния органа препараты полисорб, ЛШБ, полиспонин. Усугубляет проявления патологического процесса в коре надпочечников фосфамид.

12. Биохимические показатели липидного обмена сыворотки крови /общий холестерин, липопротеины низкой плотности, триглицериды, общие липиды/ кроликов с экспериментальным холестеринозом значительш возрастают. Введение анаприлина и метозарона эти показатели меняе,т мало. ЛШБ, полисорб и полиспонин и феникаберан в разной степени способствуют снижению изученных показателей. Введение фосфамида приводит к их дальнейшему росту.

13. Полисорб при однократном введении в дозе 10 г/кг, а также при подостром и хроническом применении в дозах 100, 330 и

1000 мг/кг не оказывает повреждающего действия.на структуру и функ цию внутренних органов.

14. Полученные данные раскрывают общебиологическую закономер-

ность развития дистрофических и деструктивных процессов в организме в ответ на экзогенную нагрузку холестерином и научно обосновывают целесообразность применения препаратов гипохолестеринемичес-кого и гиполипидемического действия, стимуляторов обменных процессов и ангиопротекторов. Морфологические данные аргументируют нецелесообразность длительного применения анаприлина и нежелательность контакта с фосфамидом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕГ® ДИССЕРТАЦИИ

1. Пискун Р.П. Содержание аскорбиновой кислоты в коре надпочечников кроликов с экспериментальным атеросклерозом //Тезисы П-й итоговой научно-практической конф. по использованию НИР в практике.

- Винница. - 1978. - С. 26-27.

2. Иванова Н.И., Пискун Р.П. Влияние феникаберана на некоторые биохимические показатели липидного обмена и морфологическую структуру внутренних органов кроликов с экспериментальным атеросклерозом //Там же. - С.20-21.

3. Гринев А.Н., Панишева Е.К., Столярчук A.A., Иванова Н.И., 1искун Р.П. Новый лекарственный препарат феникаберан //Химико-фармацевтический журнал. - М.: Медицина. - 1979. - $ II. - Т. ХШ.

- С. II8-I2I.

4. Пискун Р.П. Влияние феникаберана и клофибрата на структуру цитовидной железы и коры надпочечников кроликов с экспериментальным атеросклерозом //Тезисы 1У итоговой научной конф. по использованию ИР в практике. - Винница. - 1980. - С. 9-10.

5. Иванова Н.И., Пискун Р.П. Сравнительное изучение влияния феникаберана и клофибрата на экспериментальный холестериновый ате-зосклероз /ЭХА/. /Лам же. - С. 48.

6. Столярчук A.A., Иванова Н.И., Пискун Р.П. О влиянии феника-!ерана на экспериментальный холестериновый атеросклероз //Фармако-шгия и токсикология. - Республиканский межведомственный сборник, лев: Здоров"я. - 1980. - Вып. 15. - С. 78-84.

7. Иванова Н.И., Пискун Р.П. Сравнительное изучение влияния анаприлина и клофибрата на экспериментальный холестериновый атеросклероз //Актуальные вопросы фармакологии и токсикологии. - 1У сьезд фармаколого УССР. - Тернополь. - 1981. - С. 50-51.

8. Столярчук A.A., Иванова Н.И., Пискун Р.П. Влияние феникабе-рана и клофибрата на экспериментальный атеросклероз кроликов разныз возрастных групп // 1У Всесоюзный сьезд геронтологов и гериатров.

- Тезисы и рефераты. - Киев-Кишинев. - 1982. - С. 366.

9. Пискун Р.П., Иванова Н.И. Влияние профилактического введения феникаберана на экспериментальный холестериновый атеросклероз // I объединенная научная медико-техническая конф. - Тезисы докла дов. - Винница. - 1983. - С. 65-66.

10. Шамрай П.Ф., Бескоровайная Э.А., Иваненко А.Ю., Пискун Р.' и др. Морфологическое изучение влияния пестицидов в эксперименте //Материалы объединенного 1У съезда травматологов-ортопедов и

I сьезда АГЭ Белоруссии. - Минск. - 1984. - С. 182.

11. Степанюк Г.И., Столярчук A.A., Пискун Р.П., Гриценко С.И. Влияние феникаберана на коллатеральное кровообращение миокарда в эксперименте // П объединенная научная медико-техническая конф.

- Тезисы докл. - Винница. - 1984. - С. 38-39.

12. Столярчук A.A., Иванова Н.И., Пискун Р.П. Особенности течения экспериментального атеросклероза под влиянием некоторых антиангинальных препаратов //Гипертоническая-болезнь, атеросклеро: и коронарная недостаточность. - Республ. междуведомственный сборник. - Киев: Здоров"я. - 1964. - Вып. 16. - С. 99-102.

13. Пискун Р.П. Патоморфологические изменения в органах кроликов при действии фосфамида на фоне атерогенной диеты //Гигиена применения, токсикология пестицидов и полимерных материалов. -Киев: Здоров"я. - 1984. - Вып. 14. - С. 85-66.

14. Пискун Р.П. Влияние фосфамида на структуру эндокринных желез кроликов с экспериментальным атеросклерозом //Тезисы докл. У сьезда фармакологов Украинской ССР. - Запорожье. - 1985. - С. I

15. Пискун Р.П. Состояние надпочечников при лечении экспериментального атеросклероза препаратами микробного происхождения //

Вопросы патологии эндокринной системы. - Тезисы докл. УП областной научно-практ. конф. - Винница. - 1965. - С. 33.

16. Пискун Р.П. Морфологическое изучение влияния лизата биомассы молочнокислых бактерий при экспериментальном атеросклерозе //Актуальные вопросы морфологам. - Тезисы докл. П сьезда АГЭ УССР. - Полтава. - 1985. - С. 155.

17. Столярчук A.A., Пискун Р.П. О влиянии фосфамида на некоторые показатели липидного обмена у кроликов с экспериментальной гиперлипидемией //Окружающая среда и здоровье населения. - Тезисы докл. X республ. практич. конф. - Самарканд- Ташкент. - 1985. -С. 142-143.

18. Пискун Р.П., Иванова Н.И. Особенности течения экспериментального атеросклероза на фоне интоксикации фосфамидом //Фармакология и токсикология. - Республ. межведомственный сборник. - Киев: Здоров"я. - 1986. - Вып. 21. - С.72-75.

19. Пискун Р.П. Характеристика структурных изменений при атеросклерозе в эксперименте под влиянием лизата биомассы молочнокислых бактерий // X Всесоюзный сьезд анатомов, гистологов и эмбриологов. - Тезисы докл. - Винница. - 1986. - С. 270-271.

20. Пискун Р.П. Морфология сердца и аорты под влиянием ФОМК при экспериментальном атеросклерозе /Морфология некоторых органов и тканей человека и млекопитающих. - Труды Крымского мед. ин-та. -Симферополь. - Т. 109. - 1986. - С. 93-96.

21. Шамрай П.Ф., Рычко A.B., Бескоровайная Э.А., Пискун Р.П. и др. К вопросу о некоторых аспектах влияния пестицидов на организм //1У обьединенная научная медико-техническая конф. - Тез. докл. - Винница. - 1986. - С.40-41.

22. Пискун Р.П. 0 влиянии лизатов биомассы молочнокислых бактерий на процесс обратного развития экспериментального атеросклероза //Фармакология и токсикология. - Республиканский межведомственный сборник. - Киев: Здоров"я. - 1987. - Вып. 22. - С. 43-45.

23. Иваненко A.D., Бескоровайная Э.А., Рычко A.B., Пискун Р.П. и др. К вопросу о морфологических аспектах влияния ядохимикатов на

организм // Проблемы реактивности и адаптации клеток, тканей и органов. - 1У конф. морфологов республик Средней Азии и Казахстана. - Караганда. - 1988. - С. 77-78.

24. Луцюк Н.Б., Пентюк A.A., Однорогов Ю.В., Пискун Р.П. и др. Эффективность и безопасность энтерального и аппликационного применения аэросила в эксперименте //Результаты НИР.в практику здравоохранения. - Тез. докл. - Винница. - 1989. - С. 27-28.

25. Якубовский М.М., Король А.П., Пискун Р.П. Гипофизарно-тиреоидная система при воздействии ксенобиотиков //Там же. -

С. 49-50.

26. Луцгак Н.Б., Рыбак П.Г., Пентюк A.A., Пискун Р.П. и др. 0 возможности использования сорбентов кремнеземной природы для лечения холестеринозов //Республ. научно-практическая конф. "Синтез и применения энтеросорбентов". - Конаково. - 1990. - С. 56.

27. Пентюк A.A., Пискун Р.П., Однорогов Ю.В. и др. Изучение токсичности сорбента медицинского назначения полисорба //Биологическая активность соединений кремния, германия и олова. - Тез. докл. 1У Всесоюзной конф. - Иркутск. - 1990. - С. 92.

28. Пискун Р.П. Морфологическая характеристика восстановительных процессов при холестеринозе в эксперименте //Актуальные вопросы морфологии. -..Тез. докл. Ш съезда анатомов, гистологов, эмбриологов и топографоанатомов Украинской ССР. - Черновцы. -1990. - С. 240.

29. Пискун Р.П. Электрокардиографические показатели при экспериментальном холестеринозе у кроликов. - УШ обьединенная научная медико-техническая конф. - Тез. докл. - Винница. - 1990. -

С. 62-63.

30. Пискун Р.П., Луцгак Н.Б. Патоморфологическое исследование полисорба в остром и хроническом экспериментах //Там же. - С. 6364.

31. Пискун Р.П., Луцюк Н.Б., Пентюк A.A., Однорогов Ю.В. Исследование антиатерогенного действия полисорба //Фармакология:

состояние и перспективы исследований. - У1 сьезд фармакологов Украинской ССР. - Харьков. - Г990. - С. 244.

32. Пискун Р.П. Инкреторный аппарат подпелудочной г.елезы Три экспериментальном холестериновом атеросклерозе и его коррекции препаратами разного механизма действия //Актуальные проблемы диагностики и лечения эндокринных заболеваний: - Тез. докл. ХШ эбластной научно-практической конф. - Винница. - 1991. - С. 40-41.

33. Пискун Р.П. Морфология аорты при экспериментальном холе-:теринозе и его коррекции препаратами разного механизма, действия. ''/Коррекция сердечно-сосудистых нарушений в клинике и эксперименте. - Симпозиум-совещание. - Тез .докл. -'Винница. - 1991. - С. 49-

34. Пискун Р.П., Иванова Н.И. Соотношение мо.чевой кислоты и солестерина в крови кроликов с экспериментальным холестеринозом

1 влияние на него некоторых антиангинальных препаратов //Там же. - С. 51-52.

35. Пискун Р.П. Сравнительное изучение влияния полисорба и юлиспонина на состояние сердца при экспериментальном холестери-10зе //Актуальные вопросы сердечно-сосудистой патологии. - Семи-гар-совещание. - Тез. докл. - Винница. - 1991. - С.-26-27.

35. Пискун Р.П. Изменение паренхиматозно-стромальных соотношений в легких кроликов с экспериментальным холестеринозом // IX

эбьединенная научная медико-техническая конф. - Тез. докл. - Винни-№. - 1991. - С. 65.

50.

писано к печати ¡¡л96.92

Печа1ь сх^етрал Зшшэ 4

. л. 6, б25~

Типаж /"£>¿7

}0016, г. Вннпгаю, ул. Хмолыцшкое. шоссе, 25 ШП'И зтапрчнт Вшшииого Ц1ПТ1