Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологические способы коррекции двигательных нарушений при болезни Паркинсона (экспериментально-клиническое исследование)

ДИССЕРТАЦИЯ
Фармакологические способы коррекции двигательных нарушений при болезни Паркинсона (экспериментально-клиническое исследование) - диссертация, тема по медицине
Катунина, Елена Анатольевна Москва 2005 г.
Ученая степень
доктора медицинских наук
ВАК РФ
14.00.25
 
 

Оглавление диссертации Катунина, Елена Анатольевна :: 2005 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

Научная новизна.

Основные положения, выносимые на защиту.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе болезни Паркинсона.

1.2. Современные представления о механизмах двигательных нарушений при болезни Паркинсона.

1.2.1. Нейрофизиологические аспекты акинезии.

1.2.2. Нейрофизиологические механизмы ригидности.

1.2.3. Нейрофизиологические аспекты тремора.

1.3. Методы объективизации эффективности противопаркинсонической терапии.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1.Экспериментальная часть.

2.1.1. Модель паркинсонического синдрома у крыс, вызванного введением нейротоксина МФТП.

2.1.2. Методика создания МФП+ паркинсонического синдрома у крыс.

2.1.3. Модель паркинсонического синдрома у крыс, вызванного введением оксотреморина.

2.1.4. Нейрофизиологические исследования.

2.1.5. Методика регистрации биоэлектрической активности головного мозга крыс в условиях свободного поведения.

2.2. Клиническая часть.

2.2.1. Общая характеристика больных.

2.2.2. Характеристика применяемых методов лечения.

2.2.3. Нейрофизиологические методы.

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА И СЕГМЕНТАРНЫХ СТРУКТУР СПИННОГО МОЗГА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ И У БОЛЬНЫХ БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА.

3.1. Изучение функционального состояния сегментарных структур спинного мозга на моделях паркинсонизма у экспериментальных животных.

3.2. Изучение функционального состояния мозга на экспериментальных моделях.

3.3. Клинико-нейрофизиологические особенности больных болезнью

Паркинсона.

3.3.1. Клиническая характеристика больных болезнью Паркинсона.

3.3.2. Изучение функционального состояния сегментарных структур спинного мозга у больных болезнью Паркинсона.

3.3.3. Изучение функционального состояния головного мозга у больных болезнью Паркинсона.

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОАДАМАНТАНА.

4.1. Сравнительное изучение эффективности производных аминоадамантана на функциональное состояние периферического нейромоторного аппарата на моделях паркинсонизма.

4.2. Влияние амантадин-сульфата на биоэлектрическую активность головного мозга крыс с МФП+вызванным паркинсонизмом.

4.3. Изучение эффективности амантадин-сульфата у больных болезнью Паркинсона.

4.3.1. Клинические особенности больных болезнью Паркинсона, получавших амантадин-сульфат.

4.3.2. Влияние амантадин-сульфата на функциональное состояние сегментарного нейромоторного аппарата у больных болезнью Паркинсона.

4.3.3. Влияние амантадин-сульфата на биоэлектрическую активность головного головного мозга больных болезнью Паркинсона.

Клинический пример.

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ ВОЗМОЖНОСТЕЙ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИОКСИДАНТНОЙ ТЕРАПИИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ И У БОЛЬНЫХ БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА.

5.1. Изучение эффективности мексидола на экспериментальных моделях.

5.2. Морфологическое исследование.

5.3. Клинические особенности больных, получавших лечение мексидолом.

5.4. Изменение функционального состояния сегментарно-периферического аппарата спинного мозга на фоне лечения мексидолом у больных болезнью Паркинсона.

Клинический пример.

 
 

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Катунина, Елена Анатольевна, автореферат

Болезнь Паркинсона - хроническое прогрессирующее заболевание головного мозга, сопровождающееся дегенерацией нигростриарных нейронов и нарушением функции базальных ганглиев.

По данным различных исследователей распространенность болезни Паркинсона (БП) в мире колеблется от 65,6 до 187 случаев и в среднем составляет 100 случаев на 100000 человек (Шток В.Н., Иванова-Смоленская И.А.,2002; Stern М.В.,1991; Koller W.C., 1994; Shapira AHV,1999; Suchowersky О., Furtado S., 2004). Распространенность БП увеличивается после 50 лет и достигает наибольшей величины в возрасте 70-79 лет (до 300-1800 на 100000 населения)(Я. Martilla, U. Rinne, 1989; Douvasin R.C.,1992; Fahn S., 1995; Olnow C.W., 1996). Среди больных незначительно преобладают мужчины (57%)(Шток В.Н., Федорова Н.В.,1997;Ганев Г.Г.,1976; Lilienfeld D.E., Chan Е.,1990). Четких эпидемиологических данных в нашей стране не существует. Проводились лишь отдельные исследования в регионах. Так, заболеваемость в Санкт-Петербурге составляет 0,7% (Каменецкий В.К.Д983), в Московской области 0,3% (Неретин В.Я.,1989), в Вологодской области 0,5%(Лудянский Э.А., Каменецкий В.К.,1980), в Башкортостане 0,1% (Борисова H.A.,1989).

Частота случаев БП среди населения Западной Европы и Америки колеблется в среднем в пределах 1% населения (Harada Н. et al., 1983). Общей тенденцией в наиболее крупных странах является увеличение за последние десятилетия общего количества больных паркинсонизмом. Особенно высока заболеваемость среди лиц пожилого возраста, которая достигает 1,5-2% и даже 5% (Голубев B.JL, Левин Я.И., Вейн А.М, 1999; Marek and the Parkinson Study Group, 2000). По данным ВОЗ, в 90-е годы в мире более 4 млн. человек страдали БП.

С дальнейшим ростом в общей популяции удельного веса старших возрастных групп и совершенствованием диагностических возможностей число больных паркинсонизмом будет увеличиваться. Ожидается, что к 2040 г. частота БП увеличится в 4 раза (Гехт А.Б.,2002). Медленный, но неуклонно продолжающийся рост заболеваемости, все еще недостаточная эффективность лечения, погредиентное течение, а также тяжелая инвалидизация, наступающая у большинства больных - все это превращает паркинсонизм в серьезную социальную проблему.

Проведенное в США фармакоэкономическое исследование показало, что расходы связанные с лечением БП составляют около 26 млрд. долларов в год. Вероятностное моделирование с использованием реальных клинических и финансовых оценок, продемонстрировало, что только замедление прогрессирования заболевания БП всего на 10% способно сберечь для бюджета США около 327 млн. долларов (Berchou R.C.,2000).

В связи с этим все большее применение получают препараты, обладающие многокомпонентным действием, способные не только облегчить симптомы заболевания, но и влияющие на нейродегенеративный процесс и способные замедлить прогрессирование заболевания.

К числу таких препаратов относятся препараты группы аминоадамантана. Механизм их действия связан со стимуляцией выхода дофамина в синаптическую щель, уменьшением обратного захвата медиатора, стимуляцией дофаминовых рецепторов (Kulisevsky J., Tolosa Е., 1990; Danielczyk W.,1995). Нейропротекторный эффект связывают с блокадой NMDA-рецепторов, что позволяет уменьшить патологическое действие глутамата (Turski L. et al. 1991; Jorg J., Rajput A. H. et al., 1996; Rajhut A.H.,1997) Амантадины могут назначаться как при начальной стадии в виде монотерапии, так и в комбинации с другими противопаркинсоническими средствами на поздней стадии БП (Шток В.Н., Иванова-Смоленская H.A.,2002;Butzer J.F.,Silver D.E.,1975; Verhagen M.L. et al., 1998). Наличие таблетированной и инфузионной форм у некоторых препаратов данной группы создает возможности их использования при декомпенсации заболевания, акинетических кризах, бульбарных нарушениях, а также для наиболее быстрого достижения эффекта лечения, в качестве «старт-терапии».

Оксидативный стресс играет важнейшую роль в механизмах дегенерации допаминергических нейронов черной субстанции (Götz М. et al., 1994; Folley P., Riederer P., 2000). Многочисленные экспериментальные и посмертные исследования мозга больных БП свидетельствуют об избирательной чувствительности нигральных нейронов к оксидантному стрессу (Jenner P., Olanow С.W.,1996; Castellani R. et al., 1996; Jenner P., 1998). Нейроны в этой области содержат в высокой концентрации дофамин, нейромеланин и ионы железа. В процессе окисления дофамина, в том числе под действием монооксидазы типа Б (МАО В) образуются потенциальные нейротоксичные свободные радикалы, оказывающие повреждающие действие на структуры клетки. Концепция о роли оксидативного стресса в патохимических механизмах нейронального повреждения при БП определяет один из путей патогенетической терапии антиоксидантами. Вместе с тем оценка долгосрочного нейропротекторного эффекта антиоксидантов затруднена в связи с отсутствием объективных нейрофизиологических маркеров прогрессирования заболевания (Ahlskog J.E.,1999; Olanow С.W.,1999).

При болезни Паркинсона в патологический процесс вовлекаются различные уровни нервной системы, начиная от коры головного мозга, подкорковых структур, стволовых и спинальных образований и кончая периферическими нервами, мионевральными синапсами и мышцами. Изучение изменений функционального состояния коры головного мозга, сегментарно-периферического аппарата позволит не только углубить представления о патогенезе заболевания, выявить дополнительные нейрофизиологические критерии дифференциального диагноза, тяжести заболевания, но и создает новые возможности для индивидуального подбора противопаркинсонической терапии.

Цель: разработка фармакологических способов коррекции двигательных нарушений при болезни Паркинсона на основе анализа клинико-нейрофизиологических характеристик ранней диагностики заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить функциональное состояние периферического нейромоторного аппарата и особенности двигательных нарушений на экспериментальных моделях паркинсонизма: акинетико-ригидной и дрожательно-ригидной.

2. Исследовать изменение биоэлектрической активности мозга на акинетико-ригидной и дрожательно-ригидной моделях паркинсонизма и определить прогностически значимые показатели спектрально-когерентных характеристик ЭЭГ для оценки эффективности противопаркинсонических препаратов.

3. Исследовать сравнительную эффективность производных аминоадамантана и антиоксиданта - мексидола в эксперименте методами электромиографии и электронейромиографии.

4. Изучить клинико-нейрофизиологические особенности двигательных нарушений у больных различными формами болезни Паркинсона.

5. Исследовать функциональное состояние биоэлектрической активности головного мозга у больных различными формами болезни Паркинсона.

6. Изучить эффективность патогенетической терапии производными аминоадамантана и антиоксидантной терапии у больных различными формами болезни Паркинсона.

Научная новизна работы

Разработан комплекс нейрофизиологических показателей для оценки двигательных нарушений и эффективности их фармакологической коррекции на экспериментальных моделях паркинсонизма при болезни Паркинсона.

Впервые установлены прогностически значимые показатели спектрально-когерентных характеристик ЭЭГ и пароксизмальной активности головного мозга для оценки эффективности противопаркинсонической терапии в эксперименте.

Установлено, что при болезни Паркинсона происходит изменение функционального состояния периферического нейромоторного аппарата. Намболее динамичным показателем, реагирующим на изменение внутрисегментарных взаимодействий, является скорость проведения по двигательным волокнам периферических нервов. У больных болезнью Паркинсона отмечается достоверное повышение скорости проведения импульса по двигательным волокнам периферических нервов по сравнению с показателями той же возрастной контрольной группы и больных сосудистым паркинсонизмом.

Впервые выявлены нейрофизиологические критерии тяжести двигательных нарушений при болезни Паркинсона. Показано, что усугубление клинической картины заболевания сопровождается нарастанием залровой активности на электромиограмме, увеличением скорости проведения по двигательным волокнам периферических нервов, увеличением амплитуды вызванных М-ответов в мышцах кистей и стоп.

Уточнены показания к назначению амантадина-сульфата на основания спектрально-когерентного анализа ЭЭГ.

Впервые выявлен симптоматический эффект мексидола у больных болезнью Паркинсона и нейропротективное действие препарата по результатам морфогистологического исследования.

Научно-практическая значимость работы:

1. Определены клинико-диагностические и нейрофизиологические характеристики функционального состояния нейромоторного аппарата и двигательных нарушений при болезни Паркинсона.

2. Предложены нейрофизиологические критерии объективизации тяжести двигательных нарушений при болезни Паркинсона и эффективности проводимой терапии.

3. Определены клинико-электрофизиологические показания к назначению амантадин-сульфата, критерии объективизации его положительного действия.

4. Доказана эффективность включения антиоксидантов в комплексную терапию болезни Паркинсона.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При болезни Паркинсона происходит изменением функционального состояния головного мозга и периферического нейромоторного аппарата спинного мозга, что проявляется изменением спектрально-когерентных характеристик ЭЭГ, изменения паттерна электромиографической кривой, увеличением скорости проведения импульса по двигательным волокнам периферических нервов.

2. Появление залповой активности на ЭМГ, асимметричное увеличение скорости проведения импульса по двигательным волокнам периферических нервов, являются ранними диагностическими признаками болезни Паркинсона.

3. Акинетико-ригидная и дрожательно-ригидная формы болезни Паркинсона сопровождаются однонаправленными изменениями нейрофизиологического паттерна по данным электромиографии, электронейромиографии, электроэнцефалографии.

4. Применение электромиографии, электронейромиографии, а также изучение биоэлектрической активности мозга позволяет оценить эффективность проводимой противопаркинсонической терапии.

5. Включение антиоксиданта - мексидола в комбинированную терапию болезни Паркинсона приводит к уменьшению симптомов паркинсонизма, а также, сопровождается нейропротекторным эффектом, на основании результатов морфологического исследования.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Фармакологические способы коррекции двигательных нарушений при болезни Паркинсона (экспериментально-клиническое исследование)"

ВЫВОДЫ

1. Проведенное экспериментальное и клинико-нейрофизиологическое исследование выявило перестройку сегментарно-периферического аппарата спинного мозга при болезни Паркинсона, что сопровождается снижением порога возбудимости альфа-мотонейронов спинного мозга и проявляется увеличением скорости проведения импульса по двигательным волокнам периферических нервов, изменением параметров М-ответа. Эти изменения носят вторичный характер и связаны с дисбалансом нисходящих тормозных и активирующих влияний.

2. При моделировании паркинсонического синдрома у экспериментальных животных с помощью МФТП и оксотреморина возникают однонаправленные изменения нейрофизиологического паттерна в виде повышения скорости проведения импульса по двигательным волокнам периферических нервов, изменения амплитуды М-ответа. Различия касаются лишь качественных характеристик электромиографической кривой. При введении оксотреморина наблюдается ритмическая залповая активность с частотой 810 Гц, что отражает преобладание тремора. При введении МФТП - уреженная дизритмичная кривая, соответствующая акинетико-ригидным проявлениям синдрома.

3. Выявлены прогностически значимые показатели спектрально-когерентных характеристик ЭЭГ и пароксизмальной активности для оценки эффективности противопаркинсонических препаратов в эксперименте: увеличение спектра мощности и снижение уровня когерентности в бетта-диапазоне, уменьшение количества и длительности пароксизмальных разрядов, смена лидирующей структуры, ответственной за генерацию пароксизмальной активности.

4. Выявлена эффективность применения производных аминоадамантана (амантадина-сульфата и гимантана) на экспериментальных моделях акинетико-ригидной и дрожательно-ригидной форм паркинсонического синдрома в виде редукции основных симптомов паркинсонизма и нормализации нейрофизиологического паттерна по данным электронейромиографии и электроэнцефалографии.

5. Проведенное клинико-нейрофизиологическое исследование больных болезнью Паркинсона, выявило однонаправленность нейрофизиологических сдвигов у больных с акинетико-ригидной и дрожательно-ригидной формами заболевания, что свидетельствует о единстве патогенетического процесса.

6. Нарастание залповой активности при электромиографическом исследовании, увеличение скорости проведения импульса по двигательным волокнам периферических нервов, возрастание амплитуды вызванных М-ответов являются нейрофизиологическими критериями тяжести двигательных нарушений у больных болезнью Паркинсона.

7. Критериями эффективности противопаркинсонической терапии на основании исследования биоэлектрической активности головного мозга явились: увеличение спектра мощности ЭЭГ в диапазоне бета-активности в левой височно-теменно-затылочной области мозга, снижения уровня когерентности длинных межполушарных височно-теменных, височно-височных, височно-затылочных связей в том же диапазоне и снижение выраженности пароксизмальных разрядов.

8. Курсовое применение инфузионной формы амантадин-сульфата у больных болезнью Паркинсона позволило значительно уменьшить выраженность двигательных и чувствительных расстройств, особенно у больных с акинетико-ригидной формой заболевания. Стабильное улучшение клинической картины заболевания наблюдалось на протяжении 3-4 месяцев при условии приема 200-300 мг таблетированной формы препарата.

9. По данным морфологического исследования мексидол достоверно снижает выраженность нейродегенеративных изменений нейронов черной субстанции головного мозга крыс под действием МФТП, что подтверждает нейропротекторный эффект мексидола.

10. Проведение инфузионного курса антиоксидантной терапии на фоне предшествующей базисной противопаркинсонической терапии оказывало выраженный эффект в виде усиления действия противопаркинсонических препаратов, а возможно, и с собственным дофаминпозитивным действием мексидола, что позволяет рекомендовать мексидол в комбинированной терапии болезни Паркинсона.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Рекомендовано включение нейрофизиологических методов: электромиографии, электронейромиографии, электроэнцефалографии, для изучения состояния двигательной системы и оценки двигательных нарушений в комплекс доклинического исследования лекарственных препаратов при паркинсонизме.

2. Проведение электромиографии, электромиографии, электроэнцефалографии в динамике у больных болезнью Паркинсона позволяет оценить эффективность проводимой терапии и целесообразность ее дальнейшего продолжения.

3. Рекомендовано использование амантадин-сульфата у больных болезнью Паркинсона акинетико-ригидной формы как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими противопаркинсоническими препаратами.

4. Результаты нейрофизиологического изучения гимантана в эксперименте подтверждают перспективность его внедрения в клиническую практику.

5. Включение антиоксиданта - мексидола в комбинированную терапию болезни Паркинсона, с учетом его симптоматического и нейропротекторного эффекта, целесообразно на всех стадиях заболевания.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. При болезни Паркинсона происходит изменением функционального состояния головного мозга и периферического нейромоторного аппарата спинного мозга, что проявляется изменением спектрально-когерентных характеристик ЭЭГ, изменения паттерна электромиографической кривой, увеличением скорости проведения импульса по двигательным волокнам периферических нервов.

2. Появление залповой активности на ЭМГ, асимметричное увеличение скорости проведения импульса по двигательным волокнам периферических нервов, являются ранними диагностическими признаками болезни Паркинсона.

3. Акинетико-ригидная и дрожательно-ригидная формы болезни Паркинсона сопровождаются однонаправленными изменениями нейрофизиологического паттерна по данным электромиографии, электронейромиографии, электроэнцефалографии.

4. Применение электромиографии, электронейромиографии, а также изучение биоэлектрической активности мозга позволяет оценить эффективность проводимой противопаркинсонической терапии.

5. Включение антиоксиданта - мексидола в комбинированную терапию болезни Паркинсона приводит к уменьшению симптомов паркинсонизма, а также, возможно сопровождается нейропротекторнымм эффектом, на сновании результатов морологического исследования.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Катунина, Елена Анатольевна

1. Авакян Г.Н. Структурно-функциональная характеристика двигательных нарушений при заболеваниях нервной и нервно-мышечной систем, Москва 1985 - 384 с.

2. Авакян Г.Н., Бадалян O.JL, Бурд С.Г., Стойко М.И. Физическая активность и пароксизмальные состояния. Сборник тезисов Международной конференции «Медицина и физическая культура на рубеже веков». Москва 2000, с. 51-52.

3. Андреева Е.А., Хуторская O.E. Спектральный метод анализа электрической активности мышц. М. - Наука - 1987, 102 с.

4. Андрезиня P.A., Камянов И.М. Результаты применения глудантана в психиатрической практике // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия.- Рига, Зинатне. 1985. - Вып. 14. - с. 12-19.

5. Арцимович Н.Г., Галушина Т.С., Фадеева Т.А. Адамантаны лекарства XXI века // International Journal of Immunorehabilitation.- 2000.- V. 2. - N. l.-P. 54-60.

6. Атаджанов M.A. Паркинсонизм и 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин. Обзор // Журн. Невропатол. и психиатр. 1991. - №4. - с.117-121.

7. Атаджанов М.А. Экспериментальное моделирование паркинсонического синдрома и его комплексная патогенетическая терапия: Автореф. дисс. . д-ра наук. М., 1989. - 40 с.

8. Атаджанов М.А. Экспериментальное моделирование паркинсоничсекого синдрома и его патогенетическая терапия // Автореф. докт. дисс-1989.-М.-41.

9. Бадалян JI.O., Медицина, 1986.

10. Байкушев СТ., электромиография болезней. -М. -1974.

11. Бархатова В.П. Нейротрансмиттеры и экстрапирамидная патология. М.: Медицина, 1988.-175 с.

12. Беляев Б.С. О корригирующих свойствах глудантана при

13. Скворцов И. А. Клиническая электромиография. М.:

14. Манович З.Н., Новикова В.П. Стимуляционная и электронейромиография в клинике нервныхнейролептической терапии // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия.- Рига: Зинатне. 1981. - Вып. 10. - с. 81-85.

15. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. СПб.: Невский диалект. - 2000. - 297 с.

16. Бехтерева Н.П., Бондарчук А.Н., Смирнов В.М., Трохачев А.И. Физиология и патофизиология глубоких структур мозга человека М., Медицина - 1967 — 259 с.

17. Боголепов Н.К., Горбунов Ф.Е. О наследственности при дрожательном параличе. -Научные труды Ленинградского института усовершенствования врачей. Л.-1971.-Т. 103,вып. 12. -С. 12.

18. Боголепов Н.К., Горбунов Ф.Е., Дубровская М.К. Электромиографические исследования дрожательного паралича и атеросклеротического паркинсонизма // Нарушение мозгового кровообращения труды 2 МОЛГМИ - 1975 - с.3-8.

19. Боголепов H.H., Чучков В.М., Курникова H.A., Карпова A.B. Цитоархитектоника продолговатого мозга, варолиева моста и среднего мозга крыс — 2002 — с. 129.

20. Болдырева Г.Н. Роль диэпцефальных структур в организации электрической активности мозга человека // Электрофизиологическое исследование стационарной активности в головном мозге. М.: Наука- 1983- С. 222-232.

21. Болдырева Г.Н., Шарова Е.В., Добронравова И.С., Доброхотова Т.А. Отражение разных уровней регуляции мозговой деятельности человека в спектрально-когерентных параметрах //Журн. высш. нерв, деят.- 1992- Т. 42. №3. с.439-449.

22. Болдырева Г. Н. Стабильность спектрально-когерентных характеристик ЭЭГ человека // Успехи физиол. Наук. -1994- Т.25. №1. С. 68.

23. Болдырева Г.Н., Шарова Е.В., Добронравова И.С. Роль регуляторных структур мозга в формировании ЭЭГ человека// Физиология человека. -2000-.Т. 26. №5, с. 19-34.

24. Болдырева и соавт. // Межцентральные отношения ЭЭГ как отражение системной организации мозга человека в норме и патологии // Журнал высшей нервной деятельности -2003-том 53. №4. с. 391-401

25. Бойко А.Н., Батышева Т.Т. и соавт. Эффективность применения ПК-Мерц при болезни Паркинсона в амбулаторной практике // Лечение нервных болезней 2004 - том 5 №2 (14) -с. 23-27.

26. Вальдман Е.А., Воронина Т.А., Неробкова Л.Н. 1999. Противопаркинсоническая активность нового производного адамантана. Экспериментальная и клиническая фармакология- 1999- т. 62-№4 с 3-6. .

27. Вальдман Е.А. Разработка фармакологического средства патогенетической терапии паркинсонизма на основе анализа механизмов действия производных аминоадамантана. // автореферат диссертации на соискание ученой степени д.м.н. Москва — 2001- 44с.

28. Вальдман Е.А., Золотов H.H., Воронина Т.А Антирадикальная активность новых производных аминоадамантана. VIII Росс. Национ. конгресс «Человек и лекарство» // Тез. докл.-М.-2001-е. 552

29. Вальдман Е.А. Фармакологическая активность нового производного адамантана потенциального противопаркинсонического препаратапри субхроническом введении // Эсперим. клин, фармакол.- 2000.-Т.63.-№5.-с.З-6.

30. Вальдман Е.А., Воронина Т. А., Аксенова Л.Н., Бунеева O.A., Медведев А.Е. Влияние нового противопаркинсонического препарата гимантана на активность моноаминооксидаз // Экспериментальная и клин, фармакология- 2003- № 5- с. 3-5.

31. Вайншток А.Б., Олейник Л.И. Электромиографическая характеристика атеросклеротического паркинсонизма // Старение и физиологические системы организма. Труды II Всесоюхной конференции геронтологов и гериатров 9-11 дек. 1969. Киев с. 396404.

32. Вайншток А.Б., Тимко H.A. Определение скорости проведения возбуждения по периферическим нервам у больных паркинсонизмом // Журн. Неврологии и психиатр, им. С.С. Корсакова 1971 - том LXXI, выпуск 7 -с.972-976.

33. Вейн A.M., Голубев В.Л., Берзинып Ю.Э. Паркинсонизм. Клиника, этиология, патогенез, лечение. // Рига, Зинанте, - 1981,- 328 с.

34. Волошин М.Я. Экспериментальное воспроизведение катехоламиндефицитных состояний и проблема паркинсонизма // Нейрофизиология. — 1990. Т. 22, №3. - с. 411-414

35. Воронина Т.А., Островская Р.У. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.- Ремедиум. -2000,- с. 153- 161.

36. Воронина Т.А. Мексидол. Основные эффекты, механизм действия, применение. Москва.-2003 -20 с.

37. Гамбаряи П.Н., Дукельская П.М. Крыса (учебное пособие) — М. — Сов. Наука 1955.

38. Гехт Б.М., Касаткина Л.Ф., Самойлов М.И., Сападзе А.Г. Электромиография в диагностике нервно-мышечных заболеваний. -Таганрог: Издательство ТРТУ. 1997. -370 с.

39. Гсхт Б.М. Теоретическая и клиническая электромиография. JL: Наука, 1990.

40. Гриндель О.М. Оптимальный уровень когерентности ЭЭГ и его значение в оценке функционального состояния мозга человека // Журн. высш. нерв. деят. -1980- Т. 30., №1., с.62-70.

41. Голубев B.JL, Левин Я.И., Вейн A.M. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. Москва, МЕДпресс, -1999.

42. Голубев В.Л., Левин Я.И., Шамликашвили Ц.А., Латерализованные формы паркинсонизма (клинические, электроэнцефалографические и психомоторные аспекты). // Ж. нерв, псих., -1989, -№ 10.-е. 119-123.

43. Гусев Е.И., Гехт А.Б., Селихова М.В., Серкин Г.В., Магнитная стимуляция головного мозга в оценке эффективности лечения и реабилитации болезни Паркинсона / Материалы научно-практической конференции «Болезнь Паркинсона»-Москва, 1999

44. Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Бурд Г.С. Болезнь Паркинсона в книге Неврология и нейрохирургия. // Москва «Медицина» -2000-. 645с.

45. Гусев Е.И., Никифоров А.С, Гехт А.Б. Лекарственные средства в неврологической клинике: Руководство для врачей. М.: МЕДпресс-информ- 2003-416 с.

46. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн A.M. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма.- М.: Медпресс- 1999- 416 с.

47. Гуляева Н.В., Ерин А.Н. Роль свободнорадикальных процессов в развитии нейродегеиеративпых заболеваний (болезнь Паркинсопа и болезнь Альцгеймера) // Нейрохимия. 1995. - №2.- С.3-15.

48. Доброхотова Т. А., Брагина Н. Н. // Функциональная асимметрия и психическая патология очаговых поражений мозга// М. Медицина -1977- 359 с.

49. Елкин М.Н. Количественные характеристики ЭЭГ при паркинсонизме: связь с клиническими, когнитивными, возрастными особенностями // автореферат диссертации на соискание уч. степени к.м.н., Москва-1996- 22 с.

50. Жаворонкова Л.А., Максакова O.A., Смирнова Н.Я. и др. Динамика межполушарных соотношений когерентности ЭЭГ как отражение реабилитационного процесса у больных, перенесших тяжелую черепно-мозговую травму // Физиология человека.- 2001- Т.27. № 2. с.5-14.

51. Жирмунская Е.А., Попелянский Я.Ю. Электрическая активность мозга при различных формах паркинсонизма. // Ж. певр. псих., 1954, - т. 54, - № 3. - с. - 254-259.

52. Жученко Т.Д., Вейн А.М., Голубев В.Л., Штульман Д.Р., Шварева И.С. Сосудистый паркинсонизм // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 1998 - Том 98 №4 -с. 62-66.