Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакокинетика таблетированной лекарственной формы мексидола

ЙГ «дГ у

' £ Л *

/

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГИИ

На правах рукописи

УДК 615.214.22.015

Петрова Татьяна Николаевна

ФАРМАКОКИНЕТИКА ТАБЛЕТИРОВАННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ МЕКСИДОЛА (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ)

14.00.25 - Фармакология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук А.К. Сариев Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор В.П. Жердев

Москва 1998 г.

ОГЛАВЛЕНИЕ

стр.

ВВЕДЕНИЕ 5

Глава 1 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ

3-ОКСИПИРИДИНА В ФАРМАКОЛОГИИ. 9

1.1. Значение изучения фармакокинетики лекарственных

препаратов в медицине. 9

1.2. Фармакологические свойства производных 3-оксипиридина. 18

1.3. Особенности фармакокинетики мексидола и его аналогов в

эксперименте и клинике. 24

1.4. Методы экстракции и количественного определениямексидола и его аналогов. 29

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. 35

2.1 Материалы исследования. 35

2.2. Методы исследования. 40

Глава 3. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ТАБЛЕТИРОВАННЫХ ФОРМ МЕКСИДОЛА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

3.1. Фармакокинетика субстанции мексидола.

3.2. Фармакокинетика таблеток мексидола (ПРОПИСЬ №1). 3.3 Фармакокинетика измельченных таблеток мексидола

(пропись № 1)

3.4. Фармакокинетика таблеток мексидола (ПРОПИСЬ №2)

Глава 4. ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИКИ МЕКСИДОЛА В КЛИНИКЕ.

49 49

54

59 64

4.1. Кинетика выведения мексидола и его глюкуроноконъюгаш с мочой

больных.. 69

4.2. Индивидуальный анализ кинетики экскреции мексидола и его

глюкуроноконъюгированной формы у пациентов. 80

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 90

ВЫВОДЫ 94

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ 95

УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.

AUC - площадь под кривой зависимости концентрации от времени (от нуля до бесконечности).

С max - максимальная концентрация препарата (метаболита) в плазме крови.

С1 арр - кажущийся клиренс (пероральное введение препарата).

Kabs - константа скорости абсорбции лекарственного

препарата из ЖКТ (константа скорости поступления лекарственного препарата (метаболита) в системный кровоток.

Ке1 - константа скорости элиминации препарата (метаболита).

MRT - среднее время удерживания препарата (метаболита) в организме.

Т1/2е1 - период полувыведения препарата (метаболита) из организма.

Tmax - время достижения максимальной концентрации препарата (метаболита) в плазме крови (моче).

Vd - кажущийся объем распределения препарата.

п—число наблюдений и анализируемых точек.

р—коэффициент достоверности отличия средних.

г—коэффициент линейной корреляции.

-5 -ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

Изучение экспериментальной и клинической фармакокинетики оригинального лекарственного препарата, включая исследование кинетики всасывания, распределения, биотрансформации и выведения, является составной частью доклинических и клинических испытаний препарата. Знание фармакокинетических свойств лекарственного препарата позволяет обосновать выбор путей и методов его введения, установить основные пути биотрансформации и элиминации лекарственного препарата. Фармакокинетические данные необходимы, для установления зависимости «концентрация-эффект», которая характеризуется меньшими видовыми различиями, чем зависимость «доза-эффект» и поэтому может быть исследована для прогнозирования действия лекарственного препарата у человека. Важной задачей изучения фармакокинетики оригинального лекарственного препарата является оптимизация его лекарственной формы. Изучение клинической фармакокинетики нового препарата в сравнении с его эффективностью может в значительной степени способствовать оптимизации его применения в клинической практике.

В связи с изучением нового оригинального препарата мексидола (Дюмаев K.M., Воронина Т.А., Смирнов Л. Д. 1995), обладающего уникальным спектром фармакологических эффектов, включая противогипоксическое, анксиолитическое, антиамнестическое,

цереброваскулярное, антистрессорное, противосудорожное действие и необходимость создания таблетированной лекарственной формы препарата представлялось актуальным провести исследование доклинической и клинической фармакокинетики мексидола.

Работа выполнена в соответствии с планами основной тематики НИИ фармакологии РАМН № 01.9.50.002859 "Изучение молекулярных и клеточных механизмов эндо- и экзо-генной регуляции функций центральной нервной системы и создание нейрохимических основ для разработки новых, оригинальных нейротропных средств".

Целью исследования явилось обоснование применения таблетированной лекарственной формы мексидола на основании фармакокинетических и биофармацевтических исследований в эксперименте и клинике.

Задачи исследования.

1. Воспроизведение методов экстракции и количественного определения мексидола из биоматериала с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

2. Исследование фармакокинетики (биологической доступности) субстанции и таблетированных форм мексидола в эксперименте.

3. Изучение фармакокинетики таблетированной формы мексидола в клинике.

4. Расчет фармакокинетических параметров мексидола с целью оценки процессов, происходящих с препаратом в организме, с использованием камерного и модельнонезависимого методов фармакокинетического анализа.

Научная новизна и практическая ценность работы.

На основе биофармацевтической оценки выбрана оптимальная таблетированная лекарственная форма мексидола. Разработан методический подход изучения фармакокинетики мексидола на этапах доклинического и клинического исследования с последующим внедрением в клиническую

практику таблетироваиной его формы. В диссертационной работе впервые количественно оценены у человека процессы экскреции мексидола и его глюкуроноконъюгата с мочой.

Полученные данные позволяют подойти к проблеме создания схемы рационального дозирования мексидола с учетом возрастного фактора пациентов. Результаты фармакокинетического изучения таблеток мексидола в эксперименте и клинике были оформлены в виде отчета и переданы для рассмотрения в Государственный фармакологический комитет. Таблетки мексидола по 0,125 г разрешены к медицинскому применению приказом МЗ РФ № 98/21/4 от 26 января 1998 г.

Метод количественного определения мексидола в биологическом материале был успешно апробирован при проведении клинических исследований препарата.

Положения, вынесенные на защиту:

1. Воспроизведены и модифицированы методики экстракции и количественного определения мексидола из биоматериала (плазма крови, моча) с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии.

2. Установлено, что по относительной биодоступности наиболее оптимальными являются таблетки мексидола, приготовленные по прописи №2.

3. Показано, что мексидол в организме человека интенсивно метаболизируется во второй фазе с образованием его глюкуроноконъюгированного метаболита. В среднем за 12 часов наблюдений экскретируется 0,3% неизмененного препарата и 49,6% глюкуроноконъюгата от введенной дозы.

4. Изучение фармакокинетики мексидола в клинике показало, что процесс образования глюкуроноконъюгатов мексидола интенсивнее протекает у людей молодого возраста. Это необходимо учитывать при создании схемы рационального дозирования мексидола в разных возрастных группах.

Апробация работы.

Материалы диссертации были представлены на международном симпозиуме «№иго1таита» (Москва, 1997 г.), на межлабораторной конференции в отделе психофармакологии НИИ фармакологии РАМН (1997г), представлены на IV и V российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998 г).

Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 106 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы "материалы и методы исследования", двух экспериментальных глав, заключения, общих выводов и списка литературы.

Публикации. По результатам исследований опубликовано 4 работы.

Глава 1 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ

3-ОКСИПИРИДИНА В ФАРМАКОЛОГИИ.

1

1.1 Значение изучения фармакокинетики лекарственных препаратов в медицине.

В процессе создания, испытания и внедрений новых лекарственных средств важное значение занимают фармакокинетические исследования, позволяющие получить точные количественные данные о всасывании, распределении, биотрансформации и выведении лекарственных препаратов [31].

?

Фармакокинетические исследования включают изучение концентрации препарата в свободном и связанном состоянии, а также его метаболитов в плазме или сыворотки крови в зависимости от времени после приема лекарств, определения количества их в других биологических жидкостях, тканях организма и в экскрементах; разработку соответствующих математических моделей для интерпретации полученных данных. Анализ групповых и индивидуальных данных фармакокинетики препарата помогает врачу в выборе адекватной дозы и схемы применения определенной лекарственной формы препарата.

Фармакокинетические исследования проводятся на разных этапах создания лекарственных средств: на стадии доклинического экспериментального изучения на животных, при первичных и расширенных клинических испытаниях, а также после внедрения лекарства в практическую медицину.

Вопросы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных препаратов в опытах на животных являются предметом экспериментальной фармакокинетики.

Предметом клинической фармакокинетики считается изучение кинетики лекарственных средств и их метаболитов в организме человека, а также выявление взаимосвязи между их фармакокинетическими параметрами и фармакологическим действием для создания рациональных индивидуальных режимов терапии в клинике [88].

1.1.1. Факторы, влияющие на фармакокинетику и биодоступность лекарственных препаратов.

Основной целью фармакокинетического исследования - является создание оптимального режима применения лекарственного средства [83]. Одной из основных задач для достижения данной цели является оптимизация лекарственной формы лекарственного средства, которая достигается путем изучения параметров фармакокинетики и биодоступности. Исследования биодоступности лекарственных средств уже давно стали неотъемлемой частью их фармакокинетического изучения и играют все более важную роль на всех этапах создания нового препарата. В биофармацевтических исследованиях биологическая доступность является критерием оценки, характеризующим качество лекарственных препаратов. В научной литературе до сих пор отсутствует единство в терминологии и определении биодоступности. Фирсов A.A. и Пиотровский В.К. [56,83] проанализировали различные определения биодоступности (9 определений) и дали следующее определение этому понятию: "Биодоступность лекарственного средства - относительное количество лекарственного вещества, которое достигает системного кровотока (степень

биодоступности), и скорость с которой этот процесс протекает (скорость всасывания)."

В этом определении отражен относительный характер понятия биодоступности, а также интегральный (степень биодоступности) и кинетический (скорость всасывания).

Большое влияние на фармакокинетику, метаболизм и биодоступность лекарственных препаратов оказывают множество разнообразных факторов. Согласно, Ь.Кго\Усгуп8к1, на биодоступность лекарственных веществ, применяемых перорально, влияют:

- фармацевтические факторы

- условия приема лекарственных веществ

- индивидуальные физиологическое и патологическое состояние пациента. В связи с этим целесообразно рассмотреть в данной главе обзора некоторые наиболее важные фармацевтические факторы.

Фармацевтические факторы, влияющие на биодоступность можно систематизировать следующим образом:

- природа используемых вспомогательных веществ

- вид лекарственной формы

- технологические операции, имеющие место при получении лекарственных форм

- физическое состояние лекарственных веществ

1.1.2. Влияние вспомогательных веществ на фармакокинетику и биодоступность лекарственных веществ.

Вспомогательными веществами называют большую группу синтетических и природных материалов, используемых в фармацевтической

практике. Вспомогательные вещества должны отвечать двум основным требованиям: индифферентность в отношении макроорганизма и действующих ингредиентов и формообразующая способность.

В аспекте решаемой нами задачи нас интересуют вспомогательные вещества, используемые в таблетировании (разбавители, разрыхляющие вещества, скользящие и смазывающие, склеивающие, поверхностно-активные и т.д.) [77,78].

Биодоступность для многих плохо растворимых в воде лекарственных веществ определяется скоростью их растворения, возможными путями которых является увеличение растворимости за счет химической модификации вспомогательных веществ и их комплексов или повышения удельной поверхности (измельчения) порошков [42,99,102,105,106]. В случае сульфаниламидных препаратов выявлена прямая зависимость между величиной удельной поверхности порошка сульфаниламидного препарата и биодоступностью лекарственного вещества из приготовленной лекарственной формы. В случае с сульфаленом отмечено также повышение токсичности лекарственного вещества, вызванное измельчением исходного сульфаниламида [28,85,86,120]. Так, при обработке труднорастворимого, противогрибкового препарата гризеофульвина вспомогательными веществами (полиэтиленгликолем, хитозаном или крахмалом) наблюдалось увеличение биодоступности, а также изменение фармакокинетических параметров, т.е. увеличение скорости абсорбции (Ка) и максимальной концентрации (Сшах) препарата в крови [14]. В ряде исследований [44,107,115,122] показано, что при добавлении поливинилпирроллидона (ПВП) в состав лекарственных форм повышается биодоступность и ускоряется процесс высвобождения лекарственного вещества. КйзсЬе1 W.A., БсИеШег М.Т. [112], изучив влияние связывающих веществ на высвобождение сульфадиазина из таблеток установили, что увеличение

количества крахмальной пасты, желатина, полиэтиленгликоля (ПЭГ 400) приводит к уменьшению высвобождения лекарственного вещества из таблеток, в то время как увеличение концентрации раствора ПВП ускоряет процесс высвобождения, что связано с "сорастворяющим эффектом ПВП. При добавлении ПВП в количестве 1-10% повышается скорость растворения лекарственных веществ (преднизолона, нитрофурантоина, нитрофурила) [118]. Растворимость кверцетина в воде значительно увеличивается с ПВП, что обусловлено образованием молекулярных комплексов [44].

Наряду с поливинилпирроллидоном, полиэтиленгликоль и поверхностно-активное вещество твин-80 также оказывают большое влияние на биодоступность лекарственных веществ. Agrawal G.C. с соавт. [91] исследовали воздействие твинов 20.40,80, спена 85 на физические свойства таблеток некоторых сульфаниламидов. Поверхностно-активные вещества вводили в разрыхлитель крахмал в концентрациях 0,5-5%. Показано снижение времени распадаемости таблеток сульфаниламидов, а также повышение скорости высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы. Подобные результаты были получены [119] при предварительной обработке крахмала полисорбатом 80 на примере таблеток стрептоцида.

Введение в состав основы суппозиторий индометацина [117] и ампициллина [97] полиэтиленгликоля и полисорбата-80 приводило к значительному ускорению высвобождения из них лекарственного вещества. Полисорбат-80 относится к поверхностно-активным веществам (ПАВ), как показали биофармацевтические исследования, изменяя физико-химические свойства лекарственных веществ поверхностно-активные вещества, могут оказывать также заметное влияние на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов. Так, введение твина-80 в количестве 5% от массы лекарственного вещества улучшало высвобождение барбитала-натрия

из таблеток, усиливало его действие и ускоряло наступление сна [37]. Также установлено, что добавление ПАВ в желатин, используемый в качестве связывающего вещества уменьшает прочность таблеток, время распадаемости и увеличивает биодоступность [94].

Одним из наиболее часто используемых вспомогательных веществ при приготовлении таблеток является крахмал. Крахмал обеспечивает механическое разрушение (распадаемость) таблеток при контакте с пищеварительными соками. В большинстве случаев распадаемость таблеток является фактором, оказывающим существенное влияние на процесс высвобождения лекарственного вещества и в конечном итоге на биологическую доступность. Cid Е. Moren J [93] исследовали влияние маисового и картофельного крахмалов, а также микрокристаллической целлюлозы на био доступность таблеток ацетилсалициловой кислоты. Максимум концентраци�