Автореферат и диссертация по медицине (14.01.29) на тему:Факторы риска поражения почек при метаболическом синдроме, ассоциированном с ожирением.

ДИССЕРТАЦИЯ
Факторы риска поражения почек при метаболическом синдроме, ассоциированном с ожирением. - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Факторы риска поражения почек при метаболическом синдроме, ассоциированном с ожирением. - тема автореферата по медицине
Крячкова, Александра Александровна Москва 2011 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.29
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Факторы риска поражения почек при метаболическом синдроме, ассоциированном с ожирением.

На правах рукописи

КРЯЧКОВА АЛЕКСАНДРА АЛЕКСАНДРОВНА

ФАКТОРЫ РИСКА ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ, АССОЦИИРОВАННОМ С ОЖИРЕНИЕМ

14.01.29- НЕФРОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 с о;;, ¿си

Москва - 2011

4857347

Работа выполнена в ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Ирина Михайловна Кутырина

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Алексей Юрьевич Николаев

доктор медицинских наук, профессор Игорь Анатольевич Борисов

Ведущее учреждение:

Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф.Владимирского

на заседании диссертационного совета Д 208.040.05 при ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России (119991, Москва, Трубецкая ул., д.8, строение 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России (117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49)

Автореферат разослан 2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор Елена Васильевна Волчкова

_2011 года в &

Защита состоится

час.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Результаты последних эпидемиологических исследований свидетельствуют о неуклонном росте сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и хронической болезни почек (ХБП) у больных ожирением (Никитин Ю.П., 2001, Гайнулин Ш.М., 2006, Chen J., 2004). Данные клинических и экспериментальных работ указывают на общность механизмов развития и факторов риска данных клинических состояний, при этом роль метаболического синдрома является одной из важнейших (Кутырина И.М., 2000, Мухин Н.А., 2004).

Метаболический синдром (МС) является совокупностью метаболических, гормональных и генетических факторов риска и включает наличие артериальной гипертензии (АГ), дислипидемиии, нарушение углеводного обмена, абдоминального ожирения, дисбаланс гормонов жировой ткани, активацию компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Тесная ассоциация между МС и ХБП, доказанная в крупных клинических исследованиях, в значительной степени усугубляет риск негативных исходов. Спектр структурно-функциональных изменений почек ассоциированных с МС различен (Abrass С.К., 2004, Adelman R.D., 2001). Ожирение, особенно в сочетании с МС, приводит к повышению СКФ, почечного кровотока и фильтрационной фракции (Кутырина И.М., 2000., Федорова Е.Ю., 2005), что в сочетании с ауто- и паракринным воздействием гормонов и цитокинов жировой ткани способствует таким структурным изменениям как гломеруломегалия, гипертрофия подоцитов, расширение и пролиферация мезангиальных клеток, интерстициальный фиброз и в конечном итоге формированию фокально-сегментарного гломерулосклероза (Hall J.E.,2004, Praga М., 2002).

Нередко именно поражение почек определяет прогноз больных с МС, однако представления о патогенезе нефропатии у таких пациентов до конца не сформированы.

В настоящее время поражение почек при МС следует рассматривать как многофакторную патологию, для развития которой необходимо сочетание приобретенных и генетических факторов риска.

Стремительное увеличение распространенности МС в различных возрастных группах, сопровождающееся ростом ССЗ и риском поражения почек, обусловливает необходимость поиска новых факторов риска и эффективных подходов к лечению как самого МС, так и клинических состояний, являющихся его следствием.

Таким образом, представляется актуальным проведение комплексной оценки роли метаболических, молекулярно-генетических факторов риска в развитии поражения почек при МС, что может позволить оптимизировать тактику профилактики и лечения поражения почек у больных ожирением.

Цель исследования

Оценить роль основных компонентов метаболического синдрома и их сочетаний в поражении почек.

Задачи исследования

У больных МС, ассоциированном с ожирением:

1. определить характер и частоту поражения почек;

2. оценить роль индекса массы тела (ИМТ), маркеров висцерального ожирения и гормонов жировой ткани (лептина и адипонектина) в развитии поражения почек;

3. оценить роль липидных нарушений в развитии поражения почек;

4. определить роль артериальной гипертензии в развитии поражения почек;

5. определить активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и оценить ее роль в развитии поражения почек;

6. оценить роль гиперинсулинемии и определить ассоциацию полиморфных маркеров (ПМ) генов кодирующих рецептор,

активируемый пролифератором пероксисом типа у2 (PPARG2') субъединицу белка Kir6.2 канала транспорта ионов калия (KCNJ11), транскрипционного фактора (TCF7L2) с инсулинорезистентностью (ИР), компонентами метаболического синдрома и предрасположенностью к поражению почек.

Научная новизна исследования

Впервые у больных МС оценена способность каждого компонента МС и их совокупности вызывать поражение почек.

Впервые охарактеризована ранняя доклиническая стадия поражения почек у больных с МС.

Впервые показано, что у больных МС и ожирением отмечается не зависимая от концентрации ренина плазмы и концентрации калия гиперпродукция альдостерона. Показано, что высокий уровень альдостерона является независимым предиктором нарушения барьерной и фильтрационной функции почек.

Впервые получены данные о распределении частот аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов PPARG2, KCNJ11, TCF7L2 у пациентов с МС. Доказано, что наибольший риск развития МС связан с носительством генотипа Pro/Pro гена PPARG2. У больных МС отсутствует ассоциация изучаемых ПМ с признаками поражения почек.

Впервые выявлены взаимосвязи между полиморфными маркерами генов PPARG2, TCF7L2 и висцеральным ожирением, маркерами инсулинорезистентности. Выявлена связь АД, ИМТ, гликемии с полиморфным маркером гена KCNJ 11.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты настоящего исследования используются при обследовании и лечении больных в УКБ №3 Первого МГМУ имени И.М. Сеченова и Эндокринологическом научном центре Росмедтехнологий; основные положения диссертации включены в лекционный курс на кафедре

нефрологии и гемодиализа ФППОВ Первого МГМУ имени И.М.Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 5 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Апробация работы Апробация работы проведена 25 мая 2011 года на совместном заседании кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ, отдела нефрологии НИИ Уронефрологии и репродуктивного здоровья человека, кафедры терапии и профессиональных заболеваний медико-профилактического факультета Первого МГМУ имени И.М. Сеченова, кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова. Материалы работы доложены и обсуждены на VI конференции Российского диализного общества (РДО) с международным участием (г.Москва, июнь 2009 г.), на XLIX международном конгрессе Европейского общества нефрологов и Европейской ассоциации диализа и трансплантации (ERA-EDTA) (Мюнхен, июнь 2010 г.), на итоговой научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» (Москва, январь 2010 г.), VII съезде научного общества нефрологов России (НОНР) (октябрь 2010 г.), на ежегодной конференции Первого МГМУ имени И.М. Сеченова «Декабрьские чтения в клинике имени Е.М. Тареева» (декабрь 2010г.).

Личный вклад автора Вклад автора определяется непосредственным участием на всех этапах исследования: от постановки задач, их теоретической, клинической и практической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах. Автором проведена аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с метаболическим синдромом висцеральное ожирение является фактором риска поражения почек. Развивающийся при ожирении дисбаланс гормонов жировой ткани - гиперпродукция лептина и снижение синтеза адипонектина - являются патофизиологической основой нарушений барьерной и фильтрационной функций почек.

2. Синдром АГ и нарушения липидного метаболизма у больных МС являются независимыми предикторами нефропатии. Среди традиционных метаболических факторов риска сочетание гипертриглицеридемии и АГ является наиболее неблагоприятным.

3. При метаболическом синдроме концентрация альдостерона в крови возрастает по мере увеличения степени ожирения. Гиперальдостеронемия не зависит от традиционных факторов стимуляции гормона - активности ренина плазмы и концентрации калия. Гиперальдостеронемия является независимым предиктором развития МАУ и ухудшения фильтрационной функции почек.

4. У больных метаболическим синдромом ГИ и ИР патогенетически связаны с маркерами висцерального ожирения, АГ и дислипидемией и являются независимыми факторами риска развития поражения почек. При МС имеется генетическая предрасположенность к развитию ИР. Наличие генотипа Pro/Pro гена PPARG2 и генотипа Gly/Lys гена TCF7L2, G/T гена KCNJ11 повышает риск развития синдрома ИР, но прямо не влияет на риск развития поражения почек.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 130 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав «материалы и методы исследования», «результаты собственного исследования» и «обсуждение», заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы содержит 245 источников, из которых 66 отечественных и 179 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 20 рисунками и 27 таблицами.

База проведения исследования

Исследование проведено в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний имени Е.М. Тареева (Университетская клиническая больница №3) Первого МГМУ имени И.М. Сеченова (директор - академик РАМН, профессор H.A. Мухин).

Искренне признательна академику РАМН, профессору H.A. Мухину за предоставленную возможность выполнения диссертации в одной из ведущих отечественных клиник, сохраняющей лучшие традиции школы академика Е.М. Тареева. Глубокую благодарность автор выражает своему научному руководителю д.м.н., профессору И.М. Кутыриной за повседневную помощь на всех этапах выполнения диссертации, поддержку, терпение.

Автор признателен всем сотрудникам кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ во главе с профессором Е.М. Шиловым, д.м.н. И.H Бобковой и сотрудникам отдела нефрологии НИИ Уронефрологии и репродуктивного здоровья и коллективу нефрологического отделения клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней имени Е.М. Тареева во главе с заведующей C.B. Рощупкиной и главным врачом клиники к.м.н., заслуженным врачом РФ В.В. Панасюком.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

В исследование включены 131 больной МС (84 мужчин и 47 женщин) в возрасте от 30 до 67 лет (средний возраст 52±9), находившиеся на обследовании и лечении в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева (УКБ №3) в период с октября 2008 г. по сентябрь 2010 г. МС диагностировали на основании критериев, разработанных экспертами Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК 2009), согласно которым абдоминальное ожирение является определяющим фактором при диагностике синдрома. Среди обследованных больных абдоминальное ожирение выявлено у 100% больных.

В структуре метаболических расстройств преобладали нарушения липидного и углеводного метаболизма. Повышение ТГ (мг/дл) выявлено у 61%, среднее содержание ТГ (285±203мг/дл), снижение ЛПВП (мг/дл) - у 62% средняя концентрация (30±13 мг/дл), ОХС (мг/дл) у 22,1% средние значения (346±234 мг/дл). Нарушения углеводного обмена диагностированы у 61% обследованных. Признаки нарушения толерантности к углеводам имели 30%, средняя концентрация глюкозы крови натощак (6,04±0,5ммоль/л), 30% страдали СД 2 типа. АГ выявлена у 71% больных.

Оценивая вклад компонентов МС в развитии нефропатии, в качестве маркеров поражения почек рассматривали: появление МАУ (альбуминурия 30-300 мг/сут) или ПУ (альбуминурия > 300 мг/сут), снижение фильтрационной функции почек согласно классификации национального почечного фонда США К/ DOQI, 2002 (US National Kidney foundation-Kidney Disease Outcome Quality Initiative). Отдельно выделяли группу больных с изолированной гиперфильтрацией, которую констатировали при превышении абсолютных значений СКФ более 120мл/мин в отсутствие МАУ/ПУ.

Клиническое обследование включало в себя анализ жалоб, сбор анамнеза, физикальный осмотр и антропометрию-определение ИМТ (кг/м2),

ОТ (см), ОБ (см), соотношение ОТ/ОБ (см). Всем пациентам проведены общеклинические исследования крови и мочи, суточной экскреции белка, микроальбуминурии методом турбодиметрии (норма 0-30мг/сут), а также биохимические исследования: в сыворотке венозной крови, взятой после 14 -ти часового ночного голодания, определяли концентрацию глюкозы, показатели липидного спектра, клиренса креатинина.

Концентрацию общего холестерина ОХС и ТГ определяли ферментным фотометрическим методом, ЛПВП-иммуноферментным, ЛПНП-гомогенным методом прямого измерения без осаждения на автоматизированном биохимическом анализаторе LYASIS. Всем больным проводили ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек для исключения аномалии развития почек, объемных образований почек и нефролитиаза.

Специальные методы исследования

Помимо определения СКФ по клиренсу эндогенного креатинина, использовали расчет величины СКФ по формуле Кокрофта-Гаулта: СКФк-г = (140-возраст) х m х0,85(для женщин)^ Cr х72, где СКФк-г-СКФ, рассчитанная по формуле Кокрофта- Гоулта мл/мин;ш-масса тела исследуемого, Kr;S Cr-сывороточный креатинин, мг/дл. Расчетные показатели приведены к стандартной поверхности тела (1,73м2).

Гормональные методы исследования. Иммунореактивный инсулин (ИРИ) в сыворотке крови определен 94 больным. Использовался электрохемилюминесцентный метод и автоматический анализатор IMMULITE 2000 с использованием наборов реактивов и «Elecsys Insulin» фирмы «Roche Diagnostics» (норма 6-18 мкМЕ/мл). Оценка уровня инсулинорезистентности проводилась с помощью структурной математической модели на основе определения инсулина и глюкозы плазмы натощак, с вычислением индекса НОМА (Matthews DR et al., 1985): индекс инсулинорезистентности (НОМА-ИР)=ИРИ (мкЕд/мл) х ГПН (ммоль/л)/22,5.

Иммуноферментным методом 89 больным в сыворотке крови определяли уровень лептина (норма-15,7±11,6 нг/мл), адипонектина (норма-11,9±3,65нг/мл). Определение активности компонентов РААС проведено 80 больным иммуноферментым методом. Взятие крови осуществлялось утром натощак в положении лежа и повторный забор крови -после ходьбы в течении 2-х часов (норма ренин (лежа)-0,2-2,8нг/мл/час, ренин (стоя)-1,5-5,7нг/мл/час, альдостерон (лежа)-8-172 пг/мл, альдостерон (стоя)-30-355 пг/мл).

Молекулярно-генетические методы исследования выполнены 111 больным. Идентификация аллелей полиморфных маркеров гена KCNJ 11, PPARG2, TCF7L2, проводилась с использованием полимеразной цепной реакции.

После проведения всех обследований в соответствии с задачами исследованиями выделены следующие группы больных:

• для оценки роли ожирения и гормонов жировой ткани в формировании нефропатии использовали деление больных на группы в зависимости от ИМТ (кг/м2);

• при изучении роли ИР в развитии поражения почек выделяли группы больных в зависимости от степени ИР с низким индексом HOMA-IR<2 и высоким HOMA-IR>2;

• при изучении влияния артериальной гипертензии на функциональное состояние почек деление на группы осуществлялось с учетом стадии артериальной гипертензии, выраженности состояния инсулинорезистентности (HOMA-IR<2, HOMA-IR>2);

• при изучении липидных нарушений в развитии поражения почек деление больных на группы проводились по ИМТ (кг/м2) и с учетом индекса инсулинорезистентности.

Статистическая обработка данных

Анализ данных проводился с использованием программы

«STATISTICA7.0». Сравнение выборок было реализовано методами непараметрической статистики, дисперсионного анализа, для сравнения независимых переменных использовали критерии у2, Манна-Уитни и Стьюдента с оценкой их значимости «р». Для определения того, является ли распределение нормальным, использовался критерий Колмогорова-Смирнова. За уровень значимости статистических показателей было принято значение р=<0.05. Для описания относительного риска развития заболевания рассчитывали отношение шансов (OR). Как отсутствие ассоциации рассматривали OR=l, как положительную ассоциацию-(Ж>1 и 0R<1 как отрицательную ассоциацию аллеля или генотипа с заболеванием (пониженный риск развития патологии). Доверительный интервал (CI) представляет собой интервал значений, в пределах которого с вероятностью 95% находится ожидаемое значение OR.

Для оценки влияния одного или нескольких факторов на прогноз проводили моно- и многофакторный анализ.

Результаты исследования и их обсуждение

Среди обследованных 131 больных поражение почек по классификации ХБП выявлено у 64%. Ранняя стадия нефропатии (гиперфильтрация без МАУ отмечалась у 24,6% пациентов (рис.1).

□ Норма пГиперфильтрация ■ X Б П1 ИХБП2 "ХБПЗ

% : _j

Рисунок 1. Частота нарушений барьерной и фильтрационной функции почек у 131 больного с MC

Спектр почечного поражения в группах больных с избыточным весом и ожирением 1,11 и III степени практически не отличался. Выявлена тенденция

к снижению частоты сохранной функции почек по мере увеличения ИМТ. Частота изолированной гиперфильтрации отмечалась достоверно чаще у пациентов с морбидным ожирением, чем у больных с избыточным весом (рис.2).

□ Норма □ ХБП 1ст ИХБП 2ст ШХБП Зет и Гиперфильтрация

ъ

>40

н §

К

I

17,5 18,5 Л Ч Ц

30-39,9

42,6

21,4

ур<0.05

25-29,9

38

31

14

Рисунок 2. Частота поражения почек в зависимости от ИМТ

Зависимость между ИМТ, маркерами висцерального ожирения и состоянием почечной функции подтверждается данными корреляционного анализа (рис.3)._

—СЗШУППга »

• ИМТ—»Scr(r=0.3,p=0.02)

• ИМТ—>СКФ(г=-0.24,р=0.02)

• ОТ—►СКФ(г=-0.32,р=0.02)

• ОБ^МАУ(г=-0.36,р=0.02)

—> III ГРУППА )

• О'ГОК- >МАУ(г~ 0 4.р-().03)

Рисунок 3. Связь ожирения с функцией почек

Роль гормонов жировой ткани (лептина и адипонектина) в развитии поражения почек при метаболическом синдроме

Уровни лептина и адипонектина оценены у 89 больных. Выявлено, что нарастание ИМТ сопровождается дисбалансом гормонов жировой ткани: по мере увеличения степени ожирения концентрация лептина увеличивалась,

многократно превышая его нормальный уровень в группе больных морбидным ожирением на фоне одновременного снижения синтеза адипонектина (рис. 4).

Ком роль 25-29,9 30-39,9 >40 Кошрояь 25-29,9 30-39,9 >40

ИМТ. кг/м1 ИМТ. кг/мг

Рисунок 4. Содержание лептина и адипонектина в зависимости от ИМТ

С целью уточнения роли лептина и адипонектина в развитии

поражения почек были сформированы группы больных в зависимости от

уровня экскреции белка с мочой: больные с нормоальбуминурией,

микроальбуминурией, протеинурией. Выявлено, что нарастание уровня

экскреции белка с мочой сопровождалось ростом лептина и снижением

концентрации адипонектина. Наибольшее содержание лептина и наименьшее

адипонектина отмечались у больных с МАУ и ПУ (рис.5).

Лептин.нг/мл Адипонектин.нг/м

НАУ МАУ+ПУ КОНТРОЛЬ

НАУ МАУ+ПУ КОНТРОЛЬ

Рисунок 5. Содержание лептина и адипонектина в зависимости от уровня экскреции белка с мочой

Таким образом, дисбаланс гормонов жировой ткани у больных с MC способствует нарушению барьерной функции почек. Результаты нашего исследования согласуются с данными клинических и экспериментальных работ, опубликованных в последнее время (Briley L.P. 2006, Diez J.J. 2003, Eposito К. 2006).

Значение артериальной гипертензии и нарушений липидного метаболизма в развитии поражения почек у больных с метаболическим синдромом

Среди обследованных больных MC АГ выявлена у 71 больного. На момент исследования различные антигипертензивные препараты получали 80% больных гипертонией, при этом необходимость в приеме 3-х и более препаратов у больных ожирением была выше, чем в группе больных с избыточным весом и достигала 70%. Однако, несмотря на прием антигипертензивных препаратов, средний уровень САД, ДАД, а также АД ср. в анализируемых группах пациентов с MC не достигал целевых показателей (Табл. 1).

Таблица 1. Показатели АД в зависимости от ИМТ

Параметры I группа ИМТ 25-29,9кг/м2 п=12 II группа ИМТ 30-39,9 кг/м2 п=44 III группа ИМТ>40 кг/м2 п=15

САД мм.рт.ст. 144±9 153±19 154±183

ДАД мм.рт.ст 92±7 97±10 97±103

АД ср мм.рт.ст 109±6 114±11 114±113

Н.з-статистически незначимо. '-Различия меяеду I и Нгруппой, 2-между II и III,3-мсжду I и III.

Для оценки влияния АД на функцию почек, мы разделили больных на группы по стадиям ХБП. В группе больных со II и III стадиями ХБП показатели систолического и среднего АД оказались наибольшими и статистически достоверно отличались от уровня АД в группе больных с сохранной функцией почек. Отмечена тенденция к нарастанию

диастолического АД у больных с ХБП 2 и 3 стадиями. Различия диастолического АД в анализируемых группах были статистически не достоверны. По данным регрессионного анализа САД является независимым фактором риска нарушения фильтрационной и барьерной функций почек (рис. 6).

100 120 140 160 180 200 220 240 САД мм.рт.ст

100 100 200 300 400 600 600 700 Альбуминурия, мг/сут

Рисунок 6. Связь АД с уровнем альбуминурии и СКФ Нарушения показателей липидного спектра выявлены у 54% обследованных больных. Наиболее выраженные изменения липидного метаболизма отмечены у больных морбидным ожирением и характеризовались увеличением ТГ, ЛПОНП, ЛПНП (рис. 7).

В ИМТ 25-29,9кг/м*

ИМТЗО - 30. 9

р = О.ОП1

|_р = 0.0

■ |> = 0.01

шшшшшшш

шя

О 50 100 150 200 250 300

Рисунок 7. Показатели липидного спектра в зависимости от ИМТ

По данным проведенного корреляционного анализа нарушения липидного обмена были тесно связаны с функциональными параметрами почек (Табл. 2).

Таблица 2. Результаты корреляционного анализа по Спирмену

Креатинин СКФмл/мин/1.73м2 МАУ спу

г Р г Р г Р г Р

охс 0,24 0,03 -0,38 0,03 0,24 0,04 0,2 0,09

лпонп 0,3 0,007 -0,1 0,29 0,08 0,5 0,2 0,1

лпнп 0,06 0,5 -0,06 0,5 0,08 0,4 -0,23 0,04

лпвп -0,2 0,24 -0,28 0,04 -0,24 0,05 -0,13 0,27

тг 0,29 0,01 -0,2 0,03 0,4 0,01 0,2 0,06

При проведении многофакторного анализа, который отражает сочетанное влияние компонентов МС на СКФ оказалось, что наиболее неблагоприятным было сочетание АГ (САД(3=-0.27,р<0.05) и ДАД(|3=-0.26,р<0.05) и гипертриглицеридемии (|3=-0.3,р<0.05).

Значение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии поражения почек при метаболическом синдроме

Содержание альдостерона и активность ренина плазмы определены у 80 больных МС. Выявлено, что с увеличением степени ожирения у больных МС уровень альдостерона значимо возрастал. В I группе больных содержание альдостерона не превышало нормальные значения (рис. 8). Во II группе повышение концентрации альдостерона выявлено у 35,2% больных, а в III группе у 50% обследованных. При этом концентрация ренина сохранялась в пределах нормы и составляла у больных I группы 2,6±3,4(стоя) и 1,5±1,4 (лежа), II - 2,1 ±1,2 (стоя) и 2,2±1,6 (лежа), III - 2,4±1,2 (стоя) и 1,74±0,26 (лежа).

800

--ТОО

"©ОО --500

__2Р0

200 100

Л &

¿Л

; а Д д

А | Л А А ** 1 *

А,

800 ТЪо ТЗОО

200

То о А ± А ,

А А* \ А 1 А

_ лоо 200 юо ~80

III группа И М Т >40 кг/м3 N-22

ДА д^А

¿й ^ А 4

л 4 А а

п=16 Число больных

Д Альдостерон стая, пг/мл ^ Альдостерон лежа пгУмл

Рисунок 8. Концентрация альдостерона в зависимости от ИМТ

По данным корреляционного анализа выявлена прямая связь альдостерона в положении стоя и лежа с ИМТ (г=0.35 и г=0.45 соответственно, р<0.05). Проведенный регрессионный анализ показал независимое влияние альдостерона на ухудшение барьерной и фильтрационной функции почек (рис. 9).

МАУ, мг/сут СКФ( К-Г),мл/мин/1.73 м2

Рисунок 9. Связь альдостерона с МАУ и СКФ

Значение гииеринсулинемиии и инсулинорезистентности в развитии поражения почек у больных метаболическим синдромом

В данную часть исследования включено 94 пациента, которым проведено определение инсулинемии и уровня ИР. Анализируя возможный вклад ИР в механизм поражении почек при МС, мы разделили пациентов на 3 группы учетом выраженности ИР. В 1 группе HOMA-IR составил менее 2, во II от 2 до 4, в III группе более 4. В каждой группе мы оценили взаимосвязь маркеров ИР с компонентами МС и функциональными параметрами почек.

По данным регрессионного анализа ИРИ оказывал независимое влияние на уровень АД (рис. 10).

ДАД.мм.рт.ст АД cp.MM.pt.cT

Рисунок 10. Связь инсулина с уровнем АД

Распределение показателей липидного спектра в зависимости от степени ИР, характеризовалось значимым повышением ТГ, ЛПОНП, ЛПНП, что отражает патогенетическую связь ИР с анализируемыми параметрами (рис. 11).

<=С

400 ЗОО 200 ЮО О

азо

^ 125

: 120

115

! ИР2-4 ИГ>>4 322

|

ТГ

I ИР<2 ш ИР 2- 4 я ИР>4

ЛПОНП

ИР 2-4 ш ИР>4

240 230 ' 220 2Ю 200 190

231

215 ЩЩШ " Г "

Рисунок 11. Показатели липидного спектра в зависимости от степени ИР

Для изучения роли ИР в формировании нефропатии метаболической природы, мы проанализировали влияние гиперинсулинемии и индекса НОМА на значения СКФ и величину

альбуминурии. С этой целью выделено три группы больных в зависимости от уровня экскреции белка с мочой.

Концентрация ИРИ и индекс ИР достоверно увеличивалась по мере нарастания экскреции белка с мочой, достигая максимальных значений у больных с ПУ (рис.12). Проведенный регрессионный анализ свидетельствует, что гиперинсулинемия является также и прогностически значимым фактором нарушения СКФ у больных МС (рис. 12).

60

5 50

5 40 ш а:

2 30

2 20 S

10

Р--0-04

■гая

И?

НАУ МАУ ПУ

НАУ МАУ ПУ

200

180

N 160

ГО 140

Г^ 1?П

гЧ 100

X г: 80

S 60

с: 40

& ?0

§ 0

Соязь инсулина со СКФ

.*. \ V*.. г=0.3,р<0.05

.« , .*».........

■irV".* • * * •

ИРИ.мкЕД/мл

Рисунок

мочой

О 10 20 30 40 50

12. Показатели ИР в зависимости от уровня экскреции белка с

Роль полиморфизмов генов, ассоциированных с

инсулинорезистентностью, в поражении почек

Ассоциации ПМ, определяющих формирование ИР с генетической предрасположенностью к развитию МС и его компонентов, а также с поражением почек исследованы у 111 больных. Выявлены аллели и генотипы ассоциированные с повышенным риском развития МС.

В группе больных МС преобладали гетерозиготные носители генов TCF7L 2 и KCNJ 11, а также носители генотипа Pro/Pro гена РРARG2, что в сравнении со здоровой популяцией, сопровождалось увеличением

вероятности развития МС (СЖ=1.82 , С1=0.46-2.9; (Ж=2 С1=1.1-3.5; ОЯ=1.64 С1=0.93-2.89 соответственно). При анализе клинических особенностей МС в группах больных, выделенных в зависимости от генотипов исследуемых ПМ, у носителей аллеля в1у гена КСШ11 обнаружена тенденция к увеличению массы тела, а также к более частому выявлению повышения уровня глюкозы и АГ (рис. 13).

■ Глюкоза в норме я Глкжоэа>5.8 @<30 а 30-34 □ >35

]_

®У«Иу 14,8 Цу^Яу

25,9.:

_Z4J_

41.9

58.1

те:

90

40,7

44,4

UyaíLys

20,31

39,2

40.5

60

3 20 I 20~

20% 40% 60% 80% 100% 0% 20% 40% 60% 80% 100%

91,8

100

во;

80 ] 60

во.

40] 40 ■ —111

20 ' 1

10 i л

Lys/Lys

85,2

□ АД норма В АД >135/85

Lys/Lys Lys/Gty Gly/Gly

Рисунок 13. Показатели гликемии, ИМТ, АД в зависимости от ПМ генаКСШ И

У больных МС и ожирением мы не обнаружили ассоциации ПМ Pro/Ala гена PPARG2, Gly/Lys гена KCNJ11, G/T гена TCF7L2 с предрасположенностью к развитию поражения почек.

Результаты многофакторного анализа

При многофакторном анализе, мы оценили совместное влияние компонентов МС, РААС, гормонов жировой ткани на почечный исход, за который принимали СКФ. Наиболее неблагоприятным было сочетание АГ (р=-0.4,р<0.05), гиперлептинемии (Р=-0.38, р<0.05), абдоминального ожирения (Р=-0.6 р<0.05), гипергликемии (р=-0.3, р<0.05).

Результаты нашего исследования демонстрируют многофакторный генез поражения почек у больных с МС и ожирением. Каждый компонент в отдельности оказывает повреждающее действие на функциональное состояние почек, а их сочетание усиливает частоту развития и выраженность почечной дисфункции.

Выводы

1. У больных метаболическим синдромом, индуцированном ожирением, поражения почек развиваются у 65% больных. По мере увеличения степени ожирения частота поражения почек возрастает и составляет при избыточном весе 58,6% и морбидном ожирением 84,6%. Нефропатия при МС проявляется развитием микроальбуминурии и протеинурии (24% и 16% соответственно) и нарушениями фильтрационной функции: изолированной гиперфильтрацией 24% и снижением СКФ 20%.

Поражение почек может вызывать каждый из компонентов МС. Усугубление висцерального ожирения у больных МС сопровождается обменными, гемодинамическими и гормональными нарушениями. Сочетание данных факторов риска (АГ Р=-0.4, р<0.05, гиперлептинемии р=-0.38, р<0.05, абдоминального ожирения р=-0.6 р<0.05, гликемии (Р=-0.3, р<0.05) является прогностически неблагоприятным и ассоциировано со снижением фильтрационной функции почек.

2. Ожирение у больных метаболическим синдромом сопровождается дисрегуляцией гормонов жировой ткани, проявляющейся гиперпродукцией нефротоксического гормона лептина (группа контроля 15.7±11.6 нг/мл, ИМТ>40 кг/м2 217±201нг/мл, р<0.05) и одновременным снижением антиатерогенного гормона адипонектина (группа контроля 15±5нг/мл, ИМТ>40 кг/м2 8,05±2,5 нг/мл, р<0.05). Увеличение степени ожирения усугубляет дисбаланс гормонов, что проявляется развитием почечной дисфункции.

3. Увеличение ИМТ у больных МС сопровождается значимым повышением АД и изменением липидного обмена атерогенного характера. Степень АГ и

дислипидемия усиливаются по мере нарастания ИМТ и висцерального ожирения. Сочетание АГ (Р=-0.27, р<0.05) с нарушением липидного метаболизма (гипертриглицеридемией р=-0.3, р<0.05) является независимым фактором поражения почек (снижения СКФ).

4. У больных МС имеет место гиперпродукция альдостерона, не зависящая от традиционных факторов стимуляции гормона. Гиперальдостеронемия является независимым предиктором развития МАУ (Р=0.36, р<0.026) и ухудшения фильтрационной функции почек (Р= -0.36, р<0.034).

5. Ожирение способствует развитию ИР и гиперинсулинемии, тесно связанных с компонентами МС. Нарушения биологических эффектов инсулина приводят к изменениям в составе липопротеидов, что отражается достоверным увеличением концентрации ТГ, ЛПОНП, ЛПНП и ОХС по мере нарастания величины индекса ИР. Инсулинемия является прогностическим фактором усугубления артериальной гипертензии (Р=0,35, р=0.03) и оказывает самостоятельное неблагоприятное воздействие на фильтрационную функцию почек (Р=0.3, р=0.04).

6. Развитие МС ассоциировано с генетической предрасположенностью. Носительство аллеля Pro и генотипа Pro/ Pro увеличивает риск развития МС в 2 раза. Развитие поражения почек при МС не ассоциировано с определенным генотипом изученных ПМ генов.

Практические рекомендации

1. Поражение почек при МС, ассоциированном с ожирением, является результатом действия взаимоусиливающих механизмов. Лечение больных должно быть комплексным, направленным на устранение основных факторов развития и прогрессирования нефропатии. Немедикаментозные мероприятия должны включать снижение массы тела, изменение стереотипов питания, отказ от вредных привычек, повышение физической активности. При недостаточной эффективности немедикаментозных методов лечения необходимо назначение лекарственных препаратов. В случае преобладания

нарушений углеводного обмена показано назначение корригирующих препаратов (бигуанидов, тиазолидиндионов, ингибиторов альфа-гликозидаз).

К назначению гиполипидемической терапии пациентам с МС необходимо подходить индивидуально. Для коррекции нарушений липидного обмена предпочтительно назначение статинов и фибратов.

Лечение АГ у больных с МС, особенно в сочетании с СД 2 типа, должно быть многокомпонентным. Назначение рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов (ингибитор АПФ+БКК, ингибитор АПФ+диуретик, БРА+БКК) необходимо сразу после установления повышения АД. У каждого больного ожирением и МС следует выполнять исследование уровня МАУ, ГГУ для диагностики ХБП, оценки прогноза ее течения и выбора тактики лечения.

2. У больных ожирением и МС рекомендуется исследование плазменной концентрации альдостерона как дополнительного фактора риска развития и прогрессирования повреждения почек. При наличии гиперапьдостеронемии и отсутствия противопоказаний, а также традиционных факторов, стимулирующих гиперпродукцию альдостерона, оправдано назначение селективных антагонистов рецепторов альдостерона.

3. Исследование ПМ Pro/Ala гена PPARG2 может быть использовано для выявления дополнительного фактора риска формирования МС при ожирении. При наличии генотипа Pro/Pro гена PPARG2 необходимо усилить профилактические мероприятия по предупреждению развития МС.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Крячкова А.А., Савельева С.А., Галлямов М.Г., Шестакова М.В., Кутырина И.М. Роль ожирения в поражении почек при метаболическом синдроме. //Нефрология и диализ 2010. Т12, № 1, с. 34 - 39.

2. Крячкова А.А., Савельева С.А., Галлямов М.Г. Инсулинорезистентность и функциональные параметры почек у больных с избыточной массой

тела и ожирением. Итоговая научная конференция молодых исследователей с международным участием «Татьянин день»: тезисы М., 2010, с. 88-89.

3. Кутырина И.М., Савельева С.А., Крячкова A.A., Шестакова М.В. Вклад ожирения в поражение почек у больных сахарным диабетом 2 типа. //Терапевтический архив 2010, № 6, с. 21 -25.

4. Кутырина И.М., Крячкова A.A., Савельева С.А., Шестакова М.В. Роль альдостерона в поражении почек при метаболическом синдроме, ассоциированном с ожирением.// Клиническая нефрология 2010, № 4, с. 34-39.

5. Савельева С.А., Крячкова A.A., Кутырина И.М., Шестакова М.В. Роль лептина и адипонектина в поражении почек у больных с метаболическим синдромом. Всероссийский конгресс нефрологов: материалы конгресса. Нефрология 2009, Т13, № 3, с. 79-80.

6. Савельева С.А., Крячкова A.A., Кутырина И.М., Шестакова М.В. Роль лептина и адипонектина в поражении почек у больных сахарным диабетом 2 типа. Тезисы VI конференции РДО. // Нефрология и диализ 2009, Т 11, №4 с. 331.

7. Савельева С.А., Крячкова A.A. Роль ожирения в поражении почек у больных сахарным диабетом 2 типа. Итоговая научная конференция молодых исследователей с международным участием «Татьянин день»: тезисы М., 2010; с. 154-155.

8. Савельева С.А., Крячкова A.A., Курумова К.О, Шамхапова М.Ш., Кутырина И.М., Шестакова М.В. Ожирение - фактор риска поражения почек у больных сахарным диабетом 2 типа.// Сахарный диабет 2010, № 2, с.45-50.

9. Савельева С.А., Крячкова A.A., Железнякова A.B., Курумова К.О., Викулова O.K., Шамхалова М.Ш., Кутырина И.М., Шестакова М.В. Исследование полиморфного маркера Рго12А1а гена у формы рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом, у больных

сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией. Сборник тезисов VII съезда Научного общества нефрологов России. М. 2010, с. 110-111.

10. Kryachkova A., Savelieva S., Gallyamov М., Kutyrina I. Insulin resistance and renal injuri in patients with obesity and various polymorphism of gene PPARy. XLVII ERA-EDTA CONGRESS -II DGfN CONGRESS June 25-28, 2010, Munich, Germany. Nephrology Dialysis Transplantation Plus 2010-3 Suppl 3 P.436.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ИМТ - индекс массы тела

ИР-инсулинорезистентность

ГИ-гиперинсулинемия

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МАУ - микроальбуминурии

МС - метаболический синдром

НАУ - нормоальбуминурия

ОБ - окружность бедер

ОТ - окружность талии

ОХС - общий холестерин

ПМ-полиморфизм

ПУ - протеинурия

САД - систолическое артериальное давление СД - сахарный диабет СКФ - скорость клубочковой фильтрации ССЗ-сердечнососудистые заболевания ХБП-хроническая болезнь почек

Заказ №32-А/10/2011 Подписано в печать 05.07.2011 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,2

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таИ: info@cfr.ru

 
 

Оглавление диссертации Крячкова, Александра Александровна :: 2011 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Метаболический синдром - критерии диагностики, клиническое значение.

1.2. Факторы риска поражения почек при метаболическом синдроме. Механизмы развития.

1.2.1. Жировая ткань как эндокринный орган. Связь лептина и адипонектина с развитием поражения почек при метаболическом синдроме, ассоциированным с ожирением.

1.2.2. Роль других гормонов жировой ткани в повреждение почек при метаболическом синдроме и ожирении.

1.3. Нарушение липидного метаболизма, как фактор риска развития нефропатии, ассоциированной с метаболическим синдромом.

1.4. Артериальная гипертензия как фактор риска поражения почек при метаболическом синдроме.

1.5. Значение РААС в поражении почек при метаболическом синдроме.

1.6. Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность как фактор риска поражения почек при метаболическом синдроме.

1.7. Генетические аспекты формирования метаболического синдрома.

П. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

И.1. Характеристика обследованных больных.

11.2 Методы исследования.

11.2.1. Клиническое обследование.

11.2.2. Специальные методы исследования.

III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

III. 1. Роль ожирения в развитии поражения почек при метаболическом синдроме.

Ш.2. Роль гомонов жировой ткани в развитии поражения почек при метаболическом синдроме.

Ш.2.1. Роль лептина в поражении почек у больных метаболическим синдромом

Ш.2.2. Роль адипонектина в развитии нефропатии у больных метаболическим синдромом.

Ш.2.3. Значение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии поражения почек при метаболическом синдроме.

III. 3. Нарушение липидного обмена у больных с метаболическим синдромом.

Вклад липидных нарушений в развитие нефропатии.

Ш.4. Значение артериальной гипертензии в развитии поражения почек у больных с метаболическим синдромом.

Ш.5.Значение гиперинсулинемиии и инсулинорезистентности в развитии поражения почек у больных метаболическим синдромом.

III.6. Изучение полиморфизма генов, ассоциированных с инсулинорезистентностью.

1У.ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

 
 

Введение диссертации по теме "Нефрология", Крячкова, Александра Александровна, автореферат

Результаты последних эпидемиологических исследований свидетельствуют о неуклонном росте сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и хронической болезни почек (ХБП) у больных ожирением (144,147,157,158,166,217,221). Данные клинических и экспериментальных работ указывают на общность механизмов развития и факторов риска данных клинических состояний, при этом роль метаболического синдрома является одной из важнейших (13,19,24,29,30,34,35,36,49).

Метаболический синдром (МС) является совокупностью метаболических, гормональных и генетических факторов риска и включает наличие артериальной гипертензии, дислипидемии, нарушение углеводного обмена, абдоминального ожирения, дисбаланс гормонов жировой ткани, активацию компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (3,5,7,9,10).

Тесная ассоциация между МС и ХБП, доказанная в крупных клинических исследованиях, в значительной степени усугубляет риск негативных исходов (18,19,20,54,56). Спектр структурно-функциональных изменений почек ассоциированных с МС различен (87,225,284). Ожирение, особенно в сочетании с МС, приводит к повышению СКФ, почечного кровотока и фильтрационной фракции, что в сочетании с ауто- и паракринным воздействием гормонов и цитокинов жировой ткани способствует таким структурным изменениям как гломеруломегалия, гипертрофия подоцитов, расширение и пролиферация мезангиальных клеток, интерстициальный фиброз и в конечном итоге формированию фокально-сегментарного гломерулосклероза

ФСГС)(52,53,54,70,71,78,84,217,228,243).

Нередко именно поражение почек определяет прогноз больных с МС (95,215,216,221,280,281), однако представления о патогенезе нефропатии у таких пациентов до конца не сформированы.

В настоящее время поражение почек при МС следует рассматривать как многофакторную патологию, для развития которой необходимо сочетание приобретенных и генетических факторов риска.

Стремительное увеличение распространенности МС в различных возрастных группах, сопровождающееся ростом ССЗ и риском поражения почек, обусловливает необходимость поиска новых факторов риска и эффективных подходов к лечению как самого МС, так и клинических состояний, являющихся его следствием.

Таким образом, представляется актуальным проведение комплексной оценки роли метаболических, молекулярно-генетических факторов риска в развитии поражения почек при МС, что может позволить оптимизировать тактику профилактики и лечения поражения почек у больных ожирением.

Цель исследования

Оценить роль основных компонентов метаболического синдрома и их сочетаний в поражении почек.

Задачи исследования

У больных МС, ассоциированном с ожирением:

1. определить характер и частоту поражения почек;

2. оценить роль индекса массы тела (ИМТ), маркеров висцерального ожирения и гормонов жировой ткани (лептина и адипонектина) в развитии поражения почек;

3. оценить роль липидных нарушений в развитии поражения почек;

4. определить роль артериальной гипертензии в развитии поражения почек;

5. определить активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и оценить ее роль в развитии поражения почек;

6. оценить роль гиперинсулинемии и определить ассоциацию полиморфных маркеров (ПМ) генов кодирующих рецептор, активируемый пролифератором пероксисом типа у2 (PPARG2') субъединицу белка Kir6.2 канала транспорта ионов калия (KCNJ11), транскрипционного фактора (TCF7L2) с инсулинорезистентностью (ИР), компонентами метаболического синдрома и предрасположенностью к поражению почек.

Научная новизна исследования

Впервые у больных МС оценена способность каждого компонента МС и их совокупности вызывать поражение почек.

Впервые охарактеризована ранняя доклиническая стадия поражения почек у больных с МС.

Впервые показано, что* у больных МС и ожирением отмечается не зависимая от концентрации- ренина плазмы и концентрации калия гиперпродукция альдостерона. Показано, что высокий уровень альдостерона является независимым предиктором нарушения барьерной и фильтрационной функции почек.

Впервые получены данные о распределении частот аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов PPARG2, KCNJ11, TCF7L2 у пациентов с МС. Доказано, что наибольший риск развития МС связан с носительством генотипа Pro/Pro гена PPARG2. У больных МС отсутствует ассоциация изучаемых ПМ с признаками поражения почек.

Впервые выявлены взаимосвязи между полиморфными маркерами генов PPARG2, TCF7L2 и висцеральным ожирением, маркерами инсулинорезистентности. Выявлена связь АД, ИМТ, гликемии с полиморфным маркером гена KCNJ 11.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Факторы риска поражения почек при метаболическом синдроме, ассоциированном с ожирением."

выводы

1 .У больных метаболическим синдромом, индуцированном ожирением, поражения почек развиваются у 65% больных. По мере увеличения степени ожирения, частота поражения почек возрастает и составляет при избыточном весе 58,6% и морбидном ожирением 84,6%. Нефропатия при МС проявляется развитием микроальбуминурии и протеинурии (24% и 16% соответственно) и нарушениями фильтрационной функции: изолированной гиперфильтрацией 24% и снижением СКФ 20%.

Поражение почек может вызывать каждый из. компонентов МС. Усугубление висцерального ожирения у больных МС сопровождается обменными, гемодинамическими и гормональными нарушениями. Сочетание данных факторов риска (АГ р=-0.4, р<0.05, гиперлептинемии (3=-0.38, р<0.05, абдоминального ожирения р=-0.6 р<0.05, гликемии (|3=-0.3, р<0.05) является прогностически неблагоприятным и ассоциировано со снижением фильтрационной функции почек.

2. Ожирение у больных метаболическим синдромом сопровождается дисрегуляцией гормонов жировой ткани, проявляющейся гиперпродукцией нефротоксического гормона лептина (группа контроля 15.7±11.6 нг/мл, ИМТ>40 кг/м2 217±201нг/мл, р<0.05) и одновременным снижением антиатерогенного гормона адипонектина (группа контроля 15±5 нг/мл, ИМТ>40 кг/м2 8,05±2,5 нг/мл, р<0.05). Увеличение степени ожирения усугубляет дисбаланс гормонов, что проявляется развитием почечной дисфункции.

3. Увеличение ИМТ у больных МС сопровождается значимым повышением АД и изменением липидного обмена атерогенного характера. Степень АГ и дислипидемия усиливаются по мере нарастания ИМТ и висцерального ожирения. Сочетание АГ (Р=-0.27, р<0.05) с нарушением липидного метаболизма (гипертриглицеридемией |3=-0.3, р<0.05) является независимым фактором поражения почек ( снижения СКФ).

4. У больных МС имеет место гиперпродукция альдостерона, не зависящая от традиционных факторов стимуляции гормона. Гиперальдостеронемия является независимым предиктором развития МАУ ((3=0.36, р<0.026) и ухудшения фильтрационной функции почек (Р= -0.36, р<0.034).

5. Ожирение способствует развитию ИР и гиперинсулинемии, тесно связанных с компонентами МС. Нарушения биологических эффектов инсулина приводят к изменениям в составе липопротеидов, что отражается достоверным увеличением- концентрации ТГ, ЛПОНП, ЛПНП и ОХС по мере нарастания величины индекса ИР. Инсулинемия является прогностическим фактором усугубления артериальной гипертензии (Р=0.35, р=0.03) и оказывает самостоятельное неблагоприятное воздействие на фильтрационную функцию почек (Р=0.3, р=0.04).

6.Развитие МС ассоциировано с генетической предрасположенностью. Носительство аллеля Pro и генотипа Pro/ Pro увеличивает риск развития МС в 2 раза. Развитие поражения почек при МС не ассоциировано с определенным генотипом изученных ПМ генов.