Факторы риска остеопороза у больных ювенильным артритом

Лисицин, Александр Олегович

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Факторы риска остеопороза у больных ювенильным артритом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Лисицин, Александр Олегович Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.08

Автореферат диссертации по медицине на тему Факторы риска остеопороза у больных ювенильным артритом

На правах рукописи

004608»

Лисицин Александр Олегович

ФАКТОРЫ РИСКА ОСТЕОПОРОЗА У БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ АРТРИТОМ

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

~ 1 НЮ/1 2010

Москва - 2010

004608718

Работа выполнена в Учреждении . Научный центр здоровья детей РАМН

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Екатерина Иосифовна Алексеева доктор медицинских наук, профессор Всеволод Григорьевич Пинелис

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Лейла Сеймуровна Намазова-Баранова доктор медицинских наук, профессор Нина Николаевна Кузьмина

Ведущая организация Российский университет дружбы народов

Защита состоится «_8 » июля 2010 г. в Я часов на заседании

диссертационного совета Д 001.023.01 при Научном центре здоровья детей РАМН по адресу: 119991, г.Москва, Ломоносовский проспект 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Научного центра здоровья детей РАМН (119991, г.Москва, Ломоносовский проспект 2/62).

Автореферат разослан «_8_»_июня_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

А.Г. Тимофеева

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Ювенильный артрит является одним из наиболее частых и

инвалидизирующих ревматических заболеваний у детей и характеризуется сложным иммуноагрессивным патогенезом, неуклонно прогрессирующим течением, деструктивным поражением суставов, а также патологией других органов и тканей с формированием полиорганной недостаточности различной степени выраженности [Cassidy J.T., 2005, Алексеева Е.И., 2007]. В спектре проявлений ювенильного артрита и осложнений глюкокортикоидной терапии важное место принадлежит остеопорозу. Это определяется повышением риска возникновения переломов позвонков и костей периферического скелета, лечение которых является серьезной медико-социальной проблемой, требующей значительных материальных затрат [Jansen J.P., 2008].

В доступной литературе ограничены исследования, посвященные определению основных факторов риска развития остеопороза у больных ювенильным артритом [French A.R., 2002, Thornton J., 2008]. Группы детей, включенных в исследования, немногочисленны и разнородны, а снижение минеральной плотности кости у них, как правило, ассоциировалось с детским возрастом, ограничением физической активности, числом пораженных суставов и проведением стероидной терапии [Quarta L, 2005, Костик М.М., 2007]. Исследований, посвященных изучению влияния базисной противоревматической терапии, а также терапии генно-инженерным препаратом ингибитором ФНО а -инфликсимабом на минеральную плотность костной ткани у больных ювенильным артритом, не проводилось. Также необходимо отметить, что в настоящее время не разработаны четкие клинические рекомендации по профилактике и лечению остеопороза у этого контингента больных.

Первую линию лечения остеопороза у взрослых больных занимают препараты ингибиторы костной резорбции - бисфосфонаты [Harris S.T., 2008, Wells G.A., 2008]. Способность бисфосфонатов подавлять патологическую резорбцию костной ткани определяет их лечебное действие при остеопорозе. Опыт применения бисфосфонатов при остеопорозе у детей с ревматическими

болезнями исчерпывается небольшим числом публикаций [Steelman J., 2003, Rudge S., 2005, Thornton J., 2008]. Группы обследованных детей немногочисленны, разнородны в зависимости от диагноза, степени снижения минеральной плотности костной ткани, продолжительности терапии и методов оценки эффективности лечения. Доступные исследования представлены преимущественно описанием опыта применения бисфосфонатов, без обоснования выбранной дозы и схемы лечения. Во всех исследованиях терапия бисфосфонатами увеличивала минеральную плотность кости в сравнении с начальными значениями. Также, отмечалось субъективное улучшение общего состояния пациентов, увеличение мышечной силы, уменьшение интенсивности болевого синдрома и степени инвалидизации. Однако, несмотря на проведенные исследования, до настоящего времени четкие показания для назначения бисфосфонатов у детей не сформулированы. Все вышеизложенное явилось основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: выявить факторы риска остеопороза и разработать меры его профилактики и лечения у больных ювенильным артритом Задачи исследования.

1. Оценить частоту и характер нарушений минеральной плотности кости у больных ювенильным артритом.

2. Изучить влияние особенностей течения болезни на частоту формирования и выраженность снижения минеральной плотности кости у детей с различными вариантами ювенильного артрита.

3. Выявить корреляции между показателями минеральной плотности кости, максимальной дозой преднизолона и длительностью глюкокортикоидной терапии у больных ювенильным артритом.

4. Изучить влияние различных режимов иммуносупрессивной и генно-инженерной терапии ингибитором ФИО а - инфликсимабом на минеральную плотность кости у больных ювенильным артритом.

5. Оценить динамику клинических проявлений остеопороза, показателей минеральной плотности костной ткани, уровня маркеров костного

метаболизма у больных различными вариантами ювенильного артрита в условиях лечения алендроновой кислотой.

Научная новизна

Впервые в детской ревматологической практике выявлены факторы риска остеопороза у больных ювенильным артритом. Они включают системную форму заболевания, лечение глюкокортикоидами в дозе более 1 мг/кг массы тела в сутки свыше 2 лет, длительность заболевания более 3-х лет, а периодов активной болезни - более 1 года, назначение иммуносупрессивной терапии позднее, чем через год после дебюта болезни.

Впервые установлено, что характер течения болезни определяет частоту и степень выраженности снижения минеральной плотности кости у больных ювенильным артритом. Снижение минеральной плотности костной ткани выявлено у 132 (63 %) больных, из них у 63 (30%) оно проявлялось остеопорозом, у 69 (33 %) - остеопенией.

Установлено, что частота и выраженность снижения минеральной плотности костной ткани зависит от варианта течения заболевания. Наиболее частое и выраженное снижение минеральной плотности костной ткани развивалось у пациентов с системным артритом (в 83 % случаев) и проявлялось остеопорозом у 54 %, а остеопенией - у 29 % больных. Реже снижение минеральной плотности кости наблюдалось у больных полиартритом и спондилоартритом (в 68 % случаев, соответственно) и проявлялось чаще остеопенией (в 41 % и 44 % случаев, соответственно). Наиболее редко снижение минеральной плотности кости выявлялось при олигоартикулярном варианте ювенильного артрита (в 23 % случаев) и проявлялось у большинства больных (18 %) остеопенией.

Доказано, что лечение глюкокортикоидами в дозе более 1 мг/кг массы тела в сутки свыше 2 лет снижает минеральную плотность кости у больных ювенильным артритом. В условиях применения глюкокортикоидов остеопороз развивался у 48% пациентов (у 18%, не лечившихся преднизолоном), а его степень прямо коррелировала с максимальной дозой преднизолона (г = -0,35, р<0,05) и длительностью глюкокортикоидной терапии (г= -0,47, р<0,0001).

Установлено, что длительность течения заболевания более 3-х лет, периодов активной болезни - более 1 года, а также назначение иммунодепрессантов позднее чем через 1 год после дебюта болезни, являются факторами риска снижения минеральной плотности костной ткани у пациентов с ювенильным артритом. Об этом свидетельствуют прямые обратные корреляции между снижением минеральной плотности кости и длительностью заболевания (г = -0,75, р<0,0001), периодов обострения (г = -0,77, р<0,0001), а также сроком начала иммуносупрессивной терапии (г = -0,7, р<0,0001).

Впервые показано, что базисная противоревматическая и анти-ФНО терапия существенно влияют на минеральную плотность костной ткани у больных ювенильным артритом. На фоне лечения циклоспорином и метотрексатом процесс потери костной массы стабилизировался, достоверной динамики показателя г-Бсоге не отмечалось. Терапия метотрексатом с циклоспорином и преднизолоном через 18 месяцев сопровождалась статистически достоверным прогрессированием остеопороза, о чем свидетельствует значимое снижение показателя минеральной плотности кости Ъ-Бсоге (р<0,01).Терапия ингибитором ФНОа - инфликсимабом в сочетании с метотрексатом у пациентов с ранним артритом и остеопенией обеспечила нормализацию показателя минеральной плотности кости (р<0,01), а у больных поздним артритом и остеопорозом - его повышение (р<0,001) до уровня остеопении.

Доказано, что алендроновая кислота обладала выраженным антиостеопоретическим эффектом. Терапия алендронатом в течение 12 месяцев обеспечила достоверное уменьшение интенсивности болевого синдрома, повышение показателя минеральной плотности костной ткани 2-зсоге, снижение сывороточной концентрации маркера костной резорбции - С-концевых телопептидов у 87% пациентов, лечившихся и не лечившихся глюкокортикоидами.

Практическая значимость

В ходе проведенного исследования оценена частота развития и характер снижения минеральной плотности костной ткани у больных ювенильным артритом. Изучено влияние особенностей течения болезни на частоту формирования и степень снижения минеральной плотности кости; выявлены корреляции между показателями минеральной плотности кости, максимальной дозой преднизолона и длительностью глюкокортикоидной терапии у больных, включенных в исследование. Изучено влияние различных режимов иммуносупрессивной и генно-инженерной терапии ингибитором ФНОх инфликсимабом на минеральную плотность кости у обследованных детей. Определены факторы риска развития остеопороза у больных ювенильным артритом.

Оценена динамика клинических проявлений остеопороза, показателей минеральной плотности костной ткани, уровня маркеров костного метаболизма у больных различными вариантами ювенильного артрита в условиях лечения алендроновой кислотой.

Разработаны и обоснованы меры профилактики снижения минеральной плотности костной ткани у детей с ювенильным артритом, которые включают раннюю постановку диагноза, назначение иммунодепрессантов в течение первого года болезни, коррекцию иммуносупрессивной терапии через 3 месяца в случае ее неэффективности, раннее применение генно-инженерных биологических препаратов, исключение длительного применения глюкокортикоидов для перорального приема в дозах более 1 мг/кг массы тела в сутки.

Апробация работы

Материалы исследования доложены и обсуждены на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2010), Научно-практической конференции педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии" (Калуга, ноябрь 2009), Конкурсе молодых ученых Научного центра здоровья детей РАМН (Москва, октябрь, 2009), XIII Конгрессе педиатров России

«Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Томск, сентябрь 2009), 4 Европейском конгрессе педиатров (Москва, июль 2009), Юбилейной конференции «30 лет Факультету послевузовского профессионального образования врачей ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова» (Москва, июнь, 2009), XVI Съезде педиатров России (Москва, февраль 2009), XII Конгрессе педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии" (Москва, февраль 2008), Translational Research in Paediatric Rheumatology - TriPR (Италия, Генуя, май 2008).

Результаты исследования опубликованы в 7 печатных работах, включая 1 статью и б тезисов.

Объем и структура диссертации

Диссертация выполнена на 151 странице, включает введение, 8 глав, заключение, выводы, практические рекомендации, 29 таблиц, 29 рисунков, список литературы, включающий 15 отечественных и 158 зарубежных источников, а также 2 приложения, включающих иллюстративный материал к обзору литературы и образцы информированных согласий на применение алендроновой кислоты и инфликсимаба.

Материалы и методы исследования

На первом этапе исследования оценивалась частота развития остеопороза при различных вариантах ювенильного артрита, а также изучалось влияние особенностей течения болезни на частоту формирования и выраженность снижения минеральной плотности кости у данного контингента больных. Демографическая и клиническая характеристика больных представлена в таблице. 1.

Таблица 1. Демографическая и клиническая характеристика больных

Показатель Больные юношеским артритом Всего

Группа 1 Пауциарти-кулярный юношеский артрит Группа 2 Юношеский полиартрит Группа 3 Юношеский артрит с системным началом Группа 4 Анкилозирующий спондилоартрит

Число пациентов 48 55 68 38 209

Пол Мальчики/девочки 12/36 18/37 28/40 27/11 85/124

Возраст на момент обследования (годы) (Ме (25%;75%)) 9,6(9; 10) 11(5,14) 12,2(5,6; 17) 14,5 (14;16) 11,8 (10,3; 13,5)

Длительность заболевания (годы (Ме (25%;75%)) 2,5(2; 3,5) 3(2;4) 4,1 (2,5; 9,0) 2,7(1,1; 2,9) 2,9 (2,6; 3,55)

Степень

активности

болезни

0 12 11 9 7 39

1 24 14 12 10 60

II 9 23 36 13 81

III 3 7 11 8 29

Срок назначения 1,2(0,8; 1,4) 1,6 (i,3;i,8) 2,1 (1,4:2,3) 1,4(1,3;!,6) 1,5

иммуносупрес- (1,3;

сивнои терапии (годы (Ме (25%;75%)) 1,8)

На втором этапе исследования оценивалось влияние глюкокортикоидной

терапии на показатели минеральной плотности кости у больных с различными вариантами ювенильного артрита. В исследование были включены 87 больных в возрасте 13,5 (11;14,5) лет, лечившихся глюкокортикоидами для перорального приема, из них с системным артритом - 54 (62 %) ребенка, с юношеским полиартритом - 16 (18 %), с анкилозируюзим спондилоартритом - 10 (11%), с пауциартритом - 7 (9%) детей. Среди больных преобладали девочки (70%). У большинства пациентов, включенных во второй этап исследования, был поздний юношеский артрит длительностью более 2-х лет. У 40% больных на момент обследования наблюдалась высокая степень активности ревматоидного процесса. Глюкокортикоиды детям были назначены в среднем через 6 мес. от дебюта заболевания в стационаре по месту жительства. Суточная доза преднизолона у большинства больных превышала 1 мг/кг массы тела. Длительность лечения преднизолоном до начала исследования составила в среднем 2,5 года, максимальная - 15,5 лет. Наряду с приемом преднизолона, 49 пациентам проводилась внутривенная терапия метилпреднизолоном, 42 детям глюкокортикоиды вводились внутрисуставно.

На третьем этапе анализировалось влияние базисной противоревматической терапии и терапии генно-инженерным препаратом ингибитором Ф1Ю -инфликсимабом на минеральную плотность кости у больных ювенильным артритом. Сравнительный анализ динамики показателей минеральной плотности костной ткани на фоне лечения иммунодепрессантами и инфликсимабом проводился у 42 пациентов с поздним ювенильным артритом (средняя длительность болезни - 4 года). До назначения иммуносупрессивной и биологической терапии все дети лечились комбинированным препаратом кальция и витамина Б в среднем в течение 2 лет 3 месяцев. Несмотря на это, у всех пациентов развился остеопороз. Длительность лечения иммунодепрессантами и инфликсимабом составила 18 месяцев. Демографическая и клиническая характеристика больных представлена в таблице 2.

Таблица 2. Демографическая и клиническая характеристика больных

Показатель Больные ювенильным артритом Всего

Группа 1 Терапия: метотексат, циклоспорин, преднизолон Группа 2 Терапия: метотрексат, циклоспорин Группа 3 Терапия: метотрексат, инфликсимаб

Число пациентов 13 15 14 42

Пол Мальчики/девочки 5/8 6/9 4/10 15/27

Возраст на момент обследования (годы, Ме (25%;75%)) 14 (13; 14,5) 13,5 (13;15) 14,5 (14;16) 14 (13,5;14,5)

Длительность заболевания (годы, Ме (25%;75%)) 4,3 (3,5;4,8) 4,7 (4,4;5,2) 4,6 (4,0;5,2) 4,6 (4,3;4,7)

Продолжительность иммуносупрессивной терапии (годы, Ме (25%;75%)) 1,6 (1,4;2,2) 1,8 (1,6;2,0) 1,5 (1,3;1,8) 1,6 (1,3;1,8)

Длительность лечения препаратом кальция и витамина О (годы, Ме (25%;75%)) 2,5 (2,2;2,8) 2,1 (1,8;2,4) 2,4 (2,0;2,5) 2,3 (2,1 ;2,8)

Влияние инфликсимаба на минеральную плотность кости оценивалась у 26 больных поздним и ранним ювенильным артритом. Все пациенты также получали препарат кальция и витамина Б (средняя длительность приема - 1,5 года). Несмотря на это, у детей с ранним артритом развилась остеопения, а у больных с поздним артритом - остеопороз. Длительность лечения инфликсимабом составила 24 месяца. Демографическая и клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 3.

Таблица 3. Демографическая и клиническая характеристика больных ювенильным артритом, лечившихся инфликсимабом.__

Показатель Больные ювенильным артритом Всего

Группа А. Больные с поздним артритом Группа Б. Больные с ранним артритом

Число пациентов 14 12 26

Пол Мальчики/девочки 4/10 5/7 9/17

Возраст на момент обследования (годы, Ме (25%;75%)) 14,5 (14;16) 12,5 (11;14) 13 (12,5; 14)

Длительность заболевания (годы, Ме (25%;75%)) 4,6 (4,0;5,2) 1,4(1,2; 2,0) 2,4 (1,4;3,5)

Длительность лечения препаратом кальция и витамина О (годы, Ме (25%;75%)) 2,4 (2,0;2,5) 1,1 (0,8;1,5) 1,5 (0,9;1,8)

На четвертом этапе исследования проводилась оценка влияния

алендроновой кислоты на клинические проявления остеопороза, показатели минеральной плотности костной ткани и уровень маркеров костного метаболизма у больных ювенильным артритом. Для изучения динамики показателей костного метаболизма на фоне терапии алендроновой кислотой все больные были разделены на 2 подгруппы. В первую подгруппу вошли 39 детей, лечившихся глюкокортикоидами, во вторую - 25 больных, лечение ГК не получившие. Подгруппы были сопоставимы по полу и возрасту. Демографическая и клиническая характеристика пациентов, лечившихся алендронатом, представлена в таблице 4.

Алендронат назначался в дозе 1 мг/кг массы тела 1 раз в неделю в сочетании с комбинированным препаратом кальция (500 мг/сут) и витамина D (200 МЕ/сут) в случае неэффективности лечения кальцитонином лосося. Длительность терапии алендроновой кислотой составила 48 недель.

Таблица 4. Демографическая и клиническая характеристика больных

ювенильным артритом, лечившихся алендроновой кислотой.

Показатель Подгруппа 1 Подгруппа 2

(п=39) (п=25)

Дети, лечившиеся Дети, не

преднизолоном лечившиеся

преднизолоном

Юношеский артрит с системным 30 4

началом (абс.)

Юношеский полиартрит (абс.) 5 10

Анкилозирующий спондилит (абс.) 4 И

Девочки (абс.) 24 12

Мальчики (абс.) 15 13

Возраст, годы 13,5 14,5

Ме (25%; 75%) (13; 15) (14; 16)

Длительность заболевания, годы 8,1 (6,4; 8,8) 7,4 (6,5; 9)

Ме (25%;75%)

Длительность заболевания, годы 8,1 (6,4; 8,8) 7,4 (6,5; 9)

Ме (25%;75%)

Степень активности болезни

0 0 0

I 7 14

11 18 9

III 6 10

Функциональный класс

1-И 9 4

П-Ш 21 18

Ш-1У 5 7

Длительность

противоревматической терапии 4,1 4,8

(годы) (Ме (25%;75%)) (2,5; 8,3) (1,3; 8,9)

Число переломов позвонков 11 6

Все пациенты, включенные в четвертый этап исследования, лечились иммунодепрессантами. Иммуносупрессивная терапия оставалась неизменной в течение всего периода наблюдения. Все больные ювенильным артритом сами являлись группой сравнения для оценки влияния алендроната на клинические проявления остеопороза, показатели минеральной плотности кости и уровень маркеров костного метаболизма.

Оценка выраженности болевого синдрома вследствие остеопороза проводилась по 100 мм визуальной аналоговой шкале, где 0 мм соответствует отсутствию боли, 100 мм - очень сильной боли. Остеопоретические переломы позвонков и костей периферического скелета определялись на мультиспиральном компьютерном томографе Light Speed (General Electric).

Состояние минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника (L2-L4) оценивали методом двухэнергетической рентгеновской абсорциометрии (DXA) на остеоденситометре «DPX-MD+» («LUNAR»). Для характеристики костной минеральной плотности вычислялся показатель Z-score. Нормальным значением считается снижение МПК по Z-критерию до значения одного стандартного отклонения. При нахождении показателя в диапазоне от -1,0 до -2,5 состояние костной ткани определялось как остеопения, при снижении показателя более - 2,5 SD как остеопороз.

Клинические исследования крови и мочи проводились в централизованной клинико-диагностической лаборатории; биохимические исследования крови (сывороточные концентрации креатинина, мочевины, кальция общего, кальция ионизированного, фосфора, С-концевого телопептида) - в лаборатории клинической биохимии; измерение сывороточной концентрации остеокальцина и паратиреоидного гормона - в лаборатории мембранологии с группой генетических исследований НЦЗД РАМН. Пациентам, лечившимся алендроновой кислотой, до и на фоне терапии проводилась эзофагогастродуоденоскопия в эндоскопическом отделении НЦЗД РАМН.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы Statistica 6.0. Для описания данных использовались 50-й процентиль или медиана (Me), а также 25-й и 75-й процентили. Для сравнения данных в группах использовался метод Манна-Уитни для 2-х независимых групп. Для выявления зависимости между изучаемыми признаками применялся корреляционный анализ с использованием непараметрического коэффициента корреляции Спирмена. Достоверными считались различия при уровне вероятности р<0,05.

Результаты исследования

Обследовано 209 пациентов с различными вариантами ювенильного артрита (Рис. 1). Снижение минеральной плотности кости было выявлено у 132 (63 %) больных, из них у 63 (30%) оно проявлялось остеопорозом, у 69 (33 %) -остеопенией. Наиболее часто снижение минеральной плотности кости наблюдалось у больных системным вариантом ювенильного артрита (57 (83%) пациентов), реже - при полиартрите и анкилозирующем спондилите (38 и 26 (68 %) больных, соответственно), значительно реже - при олигоартрите (11 (23%) пациентов).

Пауциартикулярный юношеский артрит. п=48

Юношеский полиартрит. п=55

Юношеский артрит с системным началом, п=68

Анкилоэирующий спондилоартрит, п=38

Норма от +1 до

Г—I Остеопения от -1 до -2,5

Остеопороз от -2,5 и ниже

Рисунок 1. Минеральная плотность костной ткани у больных ювенильным артритом (п=209)

Установлено, что длительность заболевания более 3-х лет являлась одним из

факторов риска снижения минеральной плотности кости у пациентов с ювенильным артритом. Об этом свидетельствует прямая обратная корреляция между снижением минеральной плотности кости и длительностью заболевания (г = -0,75, р<0,0001). Дети с наибольшей продолжительностью болезни имели более низкие показатели минеральной плотности костной ткани, чем дети с меньшей длительностью заболевания (Рис. 2).

Состояние минеральной плотности костной ткани у больных, включенных в исследование, также зависело от индекса активной болезни, который рассчитывался как отношение длительности периодов обострения к общей продолжительности заболевания. Было показано, что длительность периодов

активной болезни более 1 года является важным фактором риска снижения минеральной плотности костной ткани у пациентов с ювенильным артритом. Дети с более длительными периодами обострения имели более низкие показатели минеральной плотности кости, чем дети с менее длительными периодами активной болезни. Об этом свидетельствует прямая обратная корреляция между снижением минеральной плотности кости и длительностью периодов обострения (г = -0,77, р<0,0001, Рис. 3). Таким образом, установлено, что чем агрессивней протекало заболевание, тем более выражено было снижение минеральной плотности кости у больных ювенильным артритом.

Длительность болезни, годы

0,4311-0,6581*х г = -0,75, р<0,001.

Рисунок 2. Зависимость минеральной плотности костной ткани от длительности ювенильного артрита (п=209).

0.7 ' -0,1

0,4922-7,4763*х

Индекс активной болезни

-0,77, р<0,0001

Рисунок 3. Зависимость минеральной плотности костной ткани от индекса активной болезни у больных ювенильным артритом (п=209).

Анализ влияния сроков начала иммуносупрессиной терапии на показатели минеральной плотности кости показал, что чем позднее были назначены иммунодепрессанты, тем более выражен был остеопороз у больных ювенильным артритом, включенных в исследование. Об этом свидетельствуют прямые обратные корреляции между снижением минеральной плотности кости и сроком назначения иммунодепрессантов (г = -0,7, р<0,0001, Рис.4).

Срок назначения ИС терапии, год болезни

0,1132-0,8511*х г = -0,7, р<0,0001

Рисунок 4. Зависимость минеральной плотности костной ткани у больных ювенильным артритом от срока назначения иммуносупрессивнон терапии (п=209).

Результаты исследования доказали негативное влияние стероидной терапии на минеральную плотность костной ткани у больных ювенильным артритом. В условиях терапии глюкокортикоидами остеопороз развивался у 42 (48%) пациентов и лишь у 22 (18%) детей, не лечившихся преднизолоном.

При проведении корреляционного анализа выявлены прямые обратные корреляции средней силы между продолжительностью стероидной терапии и значениями минеральной плотности кости у больных ювенильным артритом (г = -0,47, р<0,0001, Рис. 5). Было показано, что при длительности стероидной терапии до 10 месяцев значения минеральной плотности костной ткани соответствовали норме, в течение 1,5 лет - остеопении, при лечении более 2,5 лет - остеопорозу (16 (19%), 29 (33%) и 42 (48%) пациентов, соответственно). То есть, чем дольше дети лечились глюкокортикоидами, тем более низкими были у них значения минеральной плотности костной ткани.

Корреляционный анализ между максимальной дозой преднизолона и значениями минеральной плотности костной ткани показал, что тяжелый остеопороз развился у детей, которым глюкокортикоид назначался в дозе 1 мг/кг массы тела/сут. Об этом свидетельствует прямая связь между степенью снижения минеральной плотности костной ткани и максимальной дозой преднизолона (г = -0,35, р<0,05, Рис. 6).

0,4

-5,8

•«,7 __" "

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

-1,6638-0,1978*Х Длительность терапии преднизолоном, годы _ ^ . ^ р<()Д)0]

Рисунок 5. Зависимость минеральной плотности костной ткани у больных ювенильным артритом от длительности стероидной терапии (п=87).

0.4

-0,7

-1,3

-1,9

о -2,7

(Я -3.3

N -3,9

-4,5

-5,1

-5,8

-6,7

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2.2

Максимальная доза преднизолона, мг/кг/сут

1,5015-1,2754*х г=-0,35, р<0,05

Рисунок 6. Зависимость минеральной плотности костной ткани у больных ювенильным артритом от максимальной дозы преднизолона (п=87).

При назначении преднизолона в дозе 0,7 мг/кг массы тела в сутки у больных развивалась остеопения, в дозе 0,3 мг/кг - показатель минеральной плотности кости соответствовал норме.

Изучение влияния различных режимов базисной противоревматической и анти-ФНО терапии на минеральную плотность кости показало что, у всех больных до начала лечения уже был выраженный остеопороз (Рис. 7). На фоне лечения циклоспорином и метотрексатом процесс процесс потери костной массы стабилизировался, достоверной динамики показателя Е-Бсоге не отмечалось (Рис.7). Терапия метотрексатом с циклоспорином и преднизолоном через 18 месяцев сопровождалась статистически достоверным прогрессированием остеопороза, о чем свидетельствует значимое снижение показателя минеральной плотности кости 2-8соге (р<0,01). Лечение генно-инженерным препаратом ингибитором ФНОа - инфликсимабом обеспечило достоверное повышение показателя 2-зсоге, что свидетельствует об уменьшении степени выраженности остеопороза (Рис.7).

Рисунок 7. Динамика показателей минеральной плотности костной ткани у больных ювенильным артритом, получавших различные режимы иммуносупрессивной и анти-ФНО терапии (п=42).

* - сравнение показателей Группы 1 и Группы 2 (*- р<0,05; ** -р<0,01)

# - сравнение показателей Группы 1 и Группы 3 (#-р<0,05, ##-р<0,01) & -сравнение показателей Группы 2 и Группы 3 (&<0,05)

Анализ влияния анти-ФНО терапии на минеральную плотность кости у больных ранним ювенильным артритом (продолжительность до 2 лет) и остеопенией, а также поздним ювенильным артритом (продолжительностью свыше 2 лет) и остеопорозом показал, что у пациентов с ранним артритом инфликсимаб обеспечил нормализацию показателя минеральной плотности кости (р<0,01), а у больных поздним артритом - его повышение (р<0,001) до уровня осгеопении (Рис. 8).

Рисунок 8. Динамика показателей минеральной плотности костной ткани у больных ранним и поздним ювенильным артритом, лечившихся инфликсимабом (п=26)

*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001

Сравнение показателей МПК с исходным значением (внутри групп)

Одной из задач исследования была оценка динамики клинических проявлений остеопороза, показателей минеральной плотности костной ткани, уровня маркеров костного метаболизма у 64 больных различными вариантами ювенильного артрита в условиях лечения алендроновой кислотой. Показано, что алендроновая кислота оказывала выраженный антиостеопоретический эффект у 87% больных. У 35 (89%) больных, лечившихся глюкокортикоидами, лечение алендронатом в течение 12 месяцев обеспечило достоверное уменьшение интенсивности болевого синдрома (р<0,001, Рис. 9.А.), повышение минеральной плотности костной ткани (р<0,05, Рис. 10.А.), нормализацию сывороточной

концентрации маркера костеобразования - остсокальцина (р<0,05, Рис. H.A.) и маркера костной резорбции - С-концевого телопептида (р<0,01, Рис. 12.А.).

О 1 2345 67 89 10 11 12 Длительность терапии, мес.

0123456789 10 11 12 Длительность терапии, мес.

9А. Пациенты, лечившиеся 9.б. Пациенты, не лечившиеся глюкокортикоидами (п=39) глюкокортикоидами (п=25)

**р<0,01, ***р<0,001 **р<0,01

Рисунок 9. Динамика интенсивности болевого синдрома на фоне терапии алендронатом у больных ювенильным артритом (Оценка по ВАШ).

ВАШ- визуальная аналоговая шкала

2 3 4 В в 7 8 9 10 11 12 Длительность терапии, мес.

2 3 4 Б 6 7 8 9 10 11 12 Длительность терапии, мес.

10.А. Пациенты, лечившиеся Ю.Б. Пациенты, не лечившиеся глюкокортикоидами (п=39) глюкокортикоидами (п=25)

*р<0,05 *р<0,05, **р<0,01

Рисунок 10. Динамика показателя минеральной плотности костной ткани г-$соге на фоне терапии алендронатом у больных ювенильным артритом.

) 4 6 в ? 8 9 10 11 12 Длительность терапии, мес.

О 1 2 3 4 S 6 7 8 9 10 11 12 Длительность терапии, мес.

H.A. Пациенты, лечившиеся И-Б. Пациенты, не лечившиеся глюкокортикоидами (п=39) глюкокортикоидами (п=25)

*р<0,05

норма 41-117 нг/мл

Рисунок 11. Динамика сывороточного уровня остеокальцина на фоне терапии алендронатом у больных ювенильным артритом.

01 2 3 4 б 6 7 8 Э 10 11 12 Длительность терапии, мес.

12.А. Пациенты, лечившиеся глюкокортикоидами (п=39)

*р<0,05, **р<0,01

0123466783 10 1112 Длительность терапии, мес.

12.Б. Пациенты, не лечившиеся глюкокортикоидами (п=25)

*р<0,05

норма - 7,38-11,3 нмоль/л

Рисунок 12. Динамика сывороточного уровня С-концевого телоиеитида на фоне терапии алендронатом у больных ювенильным артритом.

У 21 (84%) больного, не лечившегося глюкокортикоидами, терапия алендроновой кислотой в течение 12 месяцев способствовала достоверному уменьшению интенсивности болевого синдрома (р<0,01, Рис. 9.Б.), повышению минеральной плотности костной ткани (р<0,01, Рис. 10.Б), снижению сывороточной концентрации маркера костной резорбции - С-концевого телопептида (р<0,05, Рис. 12.Б.).

Переносимость терапии алендроновой кислотой у больных ювенильным артритом была удовлетворительной. Нежелательные явления терапии алендронатом представлены в таблице 5.

Таблица 5. Нежелательные явления терапии алендроновой кислотой у больных ювенильным артритом (п=64).

Нежелательные Через 6 месяцев Через 12 месяцев

явления Подгруппа 1 Подгруппа 2 Подгруппа 1 Подгруппа 2

Эзофагит 3 1 4 3

Гастрит 2 1 2 2

Гипокальциемия 2 1 - -

Аллергические реакции - 2 - -

Подгруппа 1 - больные ювенильным артритом, лечившиеся глюкокортикоидами (п=39).

Подгруппа 2 - больные ювенильным артритом, не лечившиеся глюкокортикоидами (п~25).

Развитие нежелательных явлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта через 6 месяцев лечения алендронатом явилось основанием для временной отмены препарата. Лечение было продолжено после завершения курса гастропротективной терапии. Повторное поражение верхних отделов ЖКТ через 12 месяцев было основанием для отмены алендроната 6 пациентам и «переключения» их на внутривенную терапию ибандроновой кислотой.

В течение первых 6 месяцев терапии алендроновой кислотой у 3 больных при контрольном биохимическом исследовании выявлялась гипокальциемия. Сывороточный уровень кальция восстановился после коррекции дозы комбинированного препарата кальция и витамина О. Через год терапии

алендронатом сывороточный уровень кальция у всех пациентов оставался в норме.

После первого приёма алендроновой кислоты у 2 пациентов была отмечено развитие аллергической реакции в виде появления зудящей сыпи на коже вокруг рта и над локтевыми суставами. Указанная реакция купировалась после назначения антигистаминных препаратов и не повторялась при последующем приёме алендроната.

Выводы

1. Значимыми факторами риска остеопороза у больных ювенильным артритом являются системная форма заболевания, лечение глюкокортикоидами в дозе более 1 мг/кг массы тела в сутки свыше 2 лет, длительность заболевания более 3-х лет, длительность периодов активной болезни более 1 года, позднее назначение иммуносупрессивной терапии.

2. Важной закономерностью при ювенильном артрите является снижение минеральной плотности костной ткани. Оно было выявлено у 132 (63 %) больных и наиболее часто развивалось при системном артрите (83% пациентов), реже - при полиартрите и анкилозирующем спондилите (68% больных, соответственно), значительно реже - при олигоартрите (23%).

3. Степень снижения минеральной плотности костной ткани у детей с ювенильным артритом определяется характером течения болезни. У пациентов с системным артритом доминировал остеопороз и остеопения (54% и 29% больных, соответственно); при полиартрите и анкилозирующем спондилите чаще выявлялась остеопения (41% и 44% детей, соответственно); у 77 % пациентов с олигоартритом показатели минеральной плотности кости соответствовали норме.

степень прямо коррелировала с максимальной дозой преднизолона (г = -0,35, р<0,05) и длительностью глюкокортикоидной терапии (г= -0,47, р<0,0001).

5. Длительность течения заболевания более 3-х лет, а периодов активной болезни - более 1 года, назначение иммунодепрессантов позднее, чем через 1 год после дебюта болезни являются прогностически неблагоприятными факторами развития остеопороза у пациентов с ювенильным артритом. Об этом свидетельствуют прямые обратные корреляции между снижением минеральной плотности кости с длительностью заболевания (г = -0,75, р<0,0001), периодами обострения (г = -0,77, р<0,0001) и сроком начала иммуносупрессивной терапии (г = -0,7, р<0,0001).

6. Характер иммуносупрессивной терапии влияет на минеральную плотность костной ткани у больных ювенильным артритом. Терапия ингибитором ФНО а - инфликсимабом в сочетании с метотрексатом обеспечила достоверную нормализацию показателя Z-Score у больных ранним артритом и остеопенией (р<0,01), а также его достоверное повышение у пациентов с поздним артритом и остеопорозом (р<0,001). Лечение метотрексатом с циклоспорином способствовало стабилизации потери костной массы, а терапия метотрексатом с циклоспорином и преднизолоном вызывало ее достоверное снижение (р<0,01).

7. Алендроновая кислота обладает выраженным антиостеопоретическим эффектом. Терапия алендронатом в течение 12 месяцев обеспечила достоверное уменьшение интенсивности болевого синдрома, повышение показателя минеральной плотности костной ткани 2-зсоге, снижение сывороточной концентрации маркера костной резорбции - С-концевых телопептидов у 87% пациентов, лечившихся и не лечившихся глюкокортикоидами.

Практические рекомендации

Результаты настоящего исследования позволили разработать и обосновать меры профилактики снижения минеральной плотности костной ткани у детей с ювенильным артритом. Они включают:

- раннюю постановку диагноза,

- назначение иммунодепрессантов в течение первого года болезни,

- коррекцию иммуносупрессивной терапии через 3 месяца в случае ее неэффективности,

- раннее применение генно-инженерных препаратов,

- исключение длительного применения глюкокортикоидов для перорального приема в дозах более 1 мг/кг/массы тела в сутки.

Был разработан протокол лечения остеопороза алендроновой кислотой у

больных ювенильным артритом:

- обязательным условием назначения алендроната является информированное согласие родителей пациентов и детей в возрасте старше 14 лет;

- алендроновую кислоту следует применять в случае неэффективности традиционной антиостеопоретической терапии препаратами кальция, витамина Б и кальцитонина лосося;

- алендронат назначается в дозе 1 мг/кг массы тела 1 раз в неделю в сочетании с комбинированным препаратом кальция и витамина Б;

- условиями для назначения алендроновой кислоты являются: отсутствие данных за эрозивные и язвенные процессы в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, нормальный сывороточный уровень кальция (общего и ионизированного), мочевины, креатинина, паратиреоидного гормона;

- детям, не получающим глюкокортикоидную терапию, алендроновую кислоту необходимо принимать только после подъема с постели, запивая полным стаканом воды; после этого пациентам не следует ложиться и принимать пищу в течение 60 минут;

- для оценки безопасности терапии алендронатом необходимо проводить регулярный контроль биохимических показателей крови (1 раз в 14 дней), клинического анализа мочи (1 раз в 14 дней), эзофагогастродуоденоскопию 1 раз в 6 месяцев.

Публикации по теме диссертации

1. Лисицин А.О. Влияние терапии алендроновой кислотой на содержание остеокальцина в сыворотке крови у детей с системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита. / Лисицин А.О., Исаева К.Б., Чомахидзе A.M., Чистякова Е.Г., Алексеева Е.И., Пинелис В.Г., Баканов М.И., Сторожевых Е.П., Алатырцев В.К. // Материалы научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» - Москва -17-18 октября 2007г - с.98.

2. Lisitsin A. Mineral density of bone tissue index dynamics in juvenile rheumatoid arthritis following therapy with alendronic acid / Lisitsin A., Alexeeva E., Bzarova Т., Valiyeva S., Isayeva K., Chomakhidze A., Chistyakova E., Kuznetsova G., Karkashadze M.// Abstract in the 1st Conference Anticipating Changes in Drug Development for Children: Building on Paediatric Rheumatology - Italy, Genoa - May 29th - June 1st, 2008.

3. Лисицин А.О. Динамика показателей минеральной плотности костной ткани при ювенильном ревматодином артрите на фоне терапии алендроновой кислотой. / Лисицин А.О., Алексеева Е.И., Бзарова Т.М., Валиева С.И., Исаева К.Б., Чомахидзе A.M., Чистякова Е.Г. Кузнецова Г.В., Каркашадзе М.З. // Материалы научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» - Иваново -16-17 сентября 2008г - с.78.

4. Лисицин А.О. Эффективность и безопасность терапии алендроновой кислотой при остеопорозе у детей, страдающих юношеским артритом с системным началом (краткое сообщение) / Лисицин А.О., Алексеева Е.И., Бзарова Т.М., Валиева С.И., Исаева К.Б., Чомахидзе A.M., Чистякова Е.Г.,

Кузнецова Г.В., Аникин А.В. // «Педиатрическая фармакология» - 2009 -т.6 - №1 - с. 101.

5. Lisitsin A. Efficacy and safety of alendronic acid treatment for glucocorticoid induced osteoporosis in children with juvenile idiopathic arthritis / Lisitsin A., Alexeeva E., Valieva S., Bzarova Т., Denisova R., Gudkova E.,Chomahidze A., Isayeva K., Chistyakova E., Anikin A. // Aabstract in the 4rd Europaediatrics Congress - Moscow, Russia - 3-6 July 2009 - P.365.

6. Лисицин A.O. Эффективность и безопасность алендроновой кислоты при остеопорозе у детей, страдающих юношеским полиартритом / Лисицин А.О., Алексеева Е.И. Валиева С. И., Бзарова Т. М., Денисова Р. В., Гудкова Е. Ю., Исаева К. Б., Чистякова Е. Г., Слепцова Т. В., Ломакина О. Л., Григорьева А. А., Кузнецова Г. В. // Материалы XIII Конгресса педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии», Томск, 27-29 сентября 2009 г. - с.91.

7. Лисицин А.О. Эффективность и безопасность алендроновой кислоты при остеопорозе у больных ювенильным артритом. / Лисицин А.О., Алексеева Е.И., Пннелис В.Г., Баканов М.И., Валиева С.И., Бзарова Т.М., Исаева К.Б., Кузнецова Г.В., Арсеньева Е.Н., Денисова Р.В. // «Педиатрическая фармакология» - 2010 - т.7 - №1 - с. 48-54.

Заказ № 52-а/06/10 Подписано в печать 07.06.2010 Тираж 120 экз. Усл. п.л. 1,2

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 ^-У*)) www.cfr.ru ; e-mail:info@cfr.ru

Оглавление диссертации Лисицин, Александр Олегович :: 2010 :: Москва

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы: Проблема остеопороза при ювенильном 14 артрите

1.1. Факторы риска развития системного остеопороза у 15 больных ювенильным артритом

1.2. Клинические проявления остеопороза у больных 20 ювенильным артритом

1.3. Диагностика остеопороза у больных ювенильным 21 артритом

1.4. Лечение остеопороза у больных ювенильным артритом

Глава 2. Материалы и методы исследования

Глава 3. Клиническая характеристика групп

Глава 4. Влияние факторов болезни на минеральную плотность 58 костной ткани у больных ювенильным артритом

4.1. Частота снижения минеральной плотности костной 58 ткани у больных ювенильным артритом

4.2. Влияние пола больных ювенильным артритом на 61 снижение минеральной плотности костной ткани.

4.3. Влияние длительности заболевания на минеральную 63 плотность костной ткани у больных ювенильным артритом

4.4. Влияние показателей активности болезни на 66 минеральную плотность костной ткани у больных ювенильным артритом

Глава 5. Влияние глюкокортикоидной терапии на показатели 70 минеральной плотности кости у детей с ювенильным артритом

5.1. Частота снижения минеральной плотности костной 70 ткани у больных ювенильным артритом, лечившихся глюкокортикоидами.

5.2 Влияние длительности глюкокортикоидной терапии на 73 минеральную плотность костной ткани у больных ювенильным артритом

5.3. Влияние максимальной дозы преднизолона на 75 минеральную плотность костной ткани у больных ювенильным артритом

Глава 6. Состояние минеральной плотности костной ткани у 78 больных ювенильным артритом на фоне различных режимов иммуносупрессивной и анти-ФНО терапии

6.1. Влияние срока назначения иммуносупрессивной 78 терапии на минеральную плотность костной ткани у больных ювенильным артритом

6.2. Минеральная плотность костной ткани у больных 80 ювенильным артритом на фоне различных режимов противоревматической терапии

6.3. Влияние терапии инфликсимабом на показатели 83 минеральной плотности костной ткани у больных ранним и поздним ювенильным артритом

Глава 7. Эффективность и безопасность алендроновой кислоты при 87 остеопорозе у больных ювенильным артритом

7.1. Оценка показателей костного метаболизма у больных 87 ювенильным артритом до назначения алендроновой кислоты

7.2. Влияние терапии алендроновой кислотой на 90 клинические проявления остеопороза у больных ювенильным артритом

7.3. Влияние терапии алендроновой кислотой на показатели 92 минеральной плотности костной ткани у больных ювенильным артритом

7.4. Влияние терапии алендроновой кислотой на 94-сывороточную концентрацию остеокальцина у больных ювенильным артритом

7.5. Влияние терапии алендроновой кислотой на 95 сывороточную концентрацию С-концевого телопептида у больных ювенильным артритом

7.6. Оценка показателей костного метаболизма у больных 9У ювенильным артритом на фоне лечения алендроновой кислотой.

7.7. Нежелательные явления терапии алендроновой 99 кислотой у больных ювенильным артритом

Глава 8. Клинический пример: Опыт применения алендроновой Ю2 кислоты при остеопорозе у больной ювенильным полиартритом

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Лисицин, Александр Олегович, автореферат

Актуальность проблемы

Ювенильный артрит - является одним из наиболее частых и инвалидизирующих ревматических заболеваний у детей [Баранов A.A., 2004, Кузьмина H.H., 2001, Cassidy J.T., 2005] и характеризуется сложным иммуноагрессивным патогенезом, неуклонно прогрессирующим течением, преимущественным деструктивным поражением суставов, а также патологией других органов и тканей с формированием полиорганной недостаточности различной степени выраженности [Алексеева Е.И., 2007]. В спектре осложнений ювенильного артрита важное место принадлежит остеопорозу. Это определяется повышением риска возникновения переломов позвонков и костей периферического скелета, лечение которых является серьезной медико-социальной проблемой, требующей значительных материальных затрат [Prieur AM, 2001].

Результаты ряда исследований свидетельствуют, что у детей с ювенильным артритом выявляют снижение минеральной плотности кости во всех участках скелета. У этих пациентов чаще, чем у здоровых сверстников, отмечаются переломы костей [Thornton J, 2008]. Также было отмечено, что у взрослых больных с дебютом ревматоидного артрита в раннем возрасте риск формирования компрессионных переломов позвонков выше, чем в среднем в популяции [French AR, 2002].

При ювенильном артрите развивается околосуставной и системный остеопороз [Алексеева Е.И., 2007]. Околосуставной остеопороз является наиболее ранним рентгенологическим проявлением (диагностическим критерием) болезни и связан с синтезом провоспалительных цитокинов в синовиальной оболочке сустава. Системный остеопороз развивается во всех участках скелета и приводит к увеличению частоты переломов костей.

До недавнего времени ведущая роль в развитии остеопороза при ревматических заболеваниях у взрослых и детей отводилась терапии глюкокортикоидами [Quarta L, 2005, Di Munno О., 2006]. Однако в последние годы стало очевидным, что при ревматических заболеваниях прогрессирование деструктивных изменений в суставах и развитие костной резорбции (системной или локальной) находятся в тесной патогенетической взаимосвязи [Feldmann М., 2008, Гукасян Д.А., 2005]. В основе этих процессов лежит гиперпродукция провоспалительных цитокинов, простагландинов, протеолитических ферментов, являющихся активаторами костной резорбции, а также гипопродукция антивоспалительных цитокинов — ингибиторов резорбции костной ткани [Mundy GR, 2007, Насонов E.JL, 2000]. По данным ряда авторов, существуют корреляционные связи между скоростью потери костной массы и показателями активности ревматоидного артрита взрослых [Feldmann М., 2008]. Снижение минеральной плотности кости у взрослых больных ревматоидным артритом считается одним из индикаторов системного процесса, отражающего активность воспаления [Гавва Т.Н., 2008]. Результаты ряда исследований показали, что назначение иммунодепрессантов предупреждают снижение минеральной плотности кости при ревматоидном артрите взрослых [Hoff М, 2007].

В доступной литературе ограничены исследования, посвященные определению основных факторов риска развития остеопороза у больных ювенильным артритом. Снижение минеральной плотности кости у данной категории больных, как правило, ассоциируется с детским возрастом, ограничением физической активности, числом пораженных суставов, а также проведением стероидной терапии [Костик М.М., 2007, Falcini F, 1996]. Исследований, касающихся влияния противоревматической терапии на минеральную плотность костной ткани у больных ювенильным артритом, найдено не было.

Следует отметить, что в настоящее время не существует четких клинических рекомендаций по лечению остеопороза у детей. Подходы к профилактике и лечению остеопороза у больных ювенильным артритом не разработаны.

Во взрослой практике для лечения остеопороза и предупреждения возникновения переломов используется весь арсенал современных медикаментозных средств [Боневоленская Л.И., 2005], включающих препараты кальция и витамина D, кальцитонины, бисфосфонаты, фториды, гормональные препараты (эстрогены, андрогены, селективные модуляторы эстрогенных рецепторов, анаболические стероиды, паратиреоидный гормон).

В детской практике для коррекции метаболизма костной ткани при различных патологических состояниях традиционно рекомендовано применение препаратов кальция и витамина D. Необходимо отметить, что только эти препараты имеют среди показаний к применению раздел «детский возраст». Накоплен достаточных опыт применения этих препаратов у детей, доказана их эффективность при лечении начальных стадий деминерализации кости. Однако роль препаратов кальция и витамина D в лечении остеопороза при ревматических заболеваниях у детей ограничена, что требует внедрения в детскую практику новых лекарственных средств [Cimaz R, 2005].

Первую линию лечения остеопороза у взрослых больных занимают препараты стимуляторы остеобразования — бисфосфонаты. Способность бисфосфонатов подавлять патологическую резорбцию костной ткани определяет их лечебное действие при остеопорозе [Papapoulos S.E., 2006, Russell R.G., 2007]. Результаты многоцентровых исследований показали, что применение бисфосфонатов у взрослых больных достоверно повышает минеральную плотность костной ткани и предупреждает возникновение переломов позвонков [Harris S.T., 2008, Wells G.A., 2008]. Бисфосфонаты являются препаратами первой линии лечения остеопороза у взрослых больных, получающих глюкокортикоидную терапию [ACR, 1996, Royal College of Physicians of London, 2002].

Опыт применения бисфосфонатов при остеопорозе у детей с ревматическими болезнями исчерпывается небольшим числом публикаций [Rudge S., 2005, Bianchi M.L., 2001, Алексеева Е.И., 2009, Shaw N.J., 2000, Noguera А., 2003, Steelman J., 2003]. Группы обследованных детей немногочисленны, разнородны в зависимости от диагноза, степени снижения минеральной плотности костной ткани, продолжительности терапии и методам оценки эффективности лечения. Доступные исследования представлены преимущественно описанием опыта применения бисфосфонатов, без обоснования выбранной дозы и схемы лечения. Длительность наблюдений не превышает 3 лет. Число детей с ювенильным артритом, включенных в исследования, не превышает 35 пациентов. В доступных на сегодняшний день исследованиях эффективности бифосфонатов у детей суммарное число больных ювенильным артритом составляет около 100 человек.

В большинстве доступных для анализа исследований в лечении остеопороза применялся бисфосфонат для перорального приема - алендронат [Rudge S., 2005, Bianchi M.L., 2001, Алексеева Е.И., 2009], в 3-х - для внутривенного введения - памидронат [Shaw N.J., 2000, Noguera А., 2003, Steelman J., 2003]. Во всех исследованиях лечение бисфосфонатами увеличивало минеральную плотность кости в сравнении с начальными значениями. Минеральная плотность костной ткани увеличилась от 4,5 % до 19,1 %. Также, отмечалось субъективное улучшение общего состояния пациентов, увеличение мышечной силы, уменьшение интенсивности болевого синдрома и степени инвалидизации. Опыт авторов, применявших бисфосфонаты у детей с ревматическими болезнями, свидетельствует о возможности использования данной группы препаратов в детской практике и определяют необходимость дальнейших исследований эффективности бисфосфонатов у детей.

Однако, несмотря на проведенные исследования, до настоящего времени четкие показания и противопоказания для назначения бисфосфонатов у детей не разработаны.

Все вышеизложенное явилось основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: выявить факторы риска остеопороза и разработать меры его профилактики и лечения у больных ювенильным артритом

Задачи исследования.

1. Оценить частоту и характер нарушений минеральной плотности кости у больных ювенильным артритом.

5. Оценить динамику клинических проявлений остеопороза, показателей минеральной плотности костной ткани, уровня маркеров костного метаболизма у больных различными вариантами ювенильного артрита в условиях лечения алендроновой кислотой.

Научная новизна

Впервые показано, что базисная противоревматическая и анти-ФНО терапия существенно влияют на минеральную плотность костной ткани у больных ювенильным артритом. На фоне лечения циклоспорином и метотрексатом процесс потери костной массы стабилизировался, достоверной динамики показателя Z-Score не отмечалось. Терапия метотрексатом с циклоспорином и преднизолоном через 18 месяцев сопровождалась статистически достоверным прогрессированием остеопороза, о чем свидетельствует значимое снижение показателя минеральной плотности кости 2-8соге (р<0,01).Терапия ингибитором ФНО с*. - инфликсимабом в сочетании с метотрексатом у пациентов с ранним артритом и остеопенией обеспечила нормализацию показателя минеральной плотности кости (р<0,01), а у больных поздним артритом и остеопорозом -его повышение (р<0,001) до уровня остеопении.

Доказано, что алендроновая кислота обладала выраженным антиостеопоретическим эффектом. Терапия алендронатом в течение 12 месяцев обеспечила достоверное уменьшение интенсивности болевого синдрома, повышение показателя минеральной плотности костной ткани Z-Бсоге, снижение сывороточной концентрации маркера костной резорбции - С-концевых телопептидов у 87% пациентов, лечившихся и не лечившихся глюкокортикоидами.

Практическая значимость

В ходе проведенного исследования оценена частота развития и характер снижения минеральной плотности костной ткани у больных ювенильным артритом. Изучено влияние особенностей течения болезни на частоту формирования и степень снижения минеральной плотности кости; выявлены корреляции между показателями минеральной плотности кости, максимальной дозой преднизолона и длительностью глюкокортикоидной терапии у больных, включенных в исследование. Изучено влияние различных режимов иммуносупрессивной и генно-инженерной терапии ингибитором ФНО а - инфликсимабом на минеральную плотность кости у обследованных детей. Определены факторы риска развития остеопороза у больных ювенильным артритом.

Заключение диссертационного исследования на тему "Факторы риска остеопороза у больных ювенильным артритом"

выводы

4. Лечение глюкокортикоидами в дозе более 1 мг/кг массы тела в сутки свыше 2 лет обуславливает снижение минеральной плотности кости у больных ювенильным артритом. В условиях терапии глюкокортикоидами остеопороз развивался у 48% пациентов (у 18%, не лечившихся преднизолоном), а его степень прямо коррелировала с максимальной дозой преднизолона (г = -0,35, р<0,05) и длительностью глюкокортикоидной терапии (г= -0,47, р<0,0001).

ПГг Р<0,0001) и сроком начала иммуносупрессивной терапии (г -0,7,

6 СП' иммуносупрессивной терапии влияет на минеральнук, ^ Го1 костной ткани у больных к— артритом. Терапия

Г м ФИО а - инфликсимабом в сочетании с метотрексато« 2-8соге у больных

ГГ артритом и остеопенией (Р<0,СП), а также ето достовер ое вь— у пациентов с поздним артритом и остеопорозом (р<0,001).

Гри костной массы, а терапия метотрексатом с и—ином . преднизолоном вызывало ее достоверное снижение (р<0,01).

7 ГСоновая кислота обладает выраженным аитиостеопор^ческ^ ^ — В ТеЧеНИ6 ^ " д!верное уменьшение интенсивности болевого синдрома, повыше«^ «ля —ной плотности костной ткани ^ сывороточной концентрации маркера костной резорбции - С-концевь1х Г™ов у 87% пациентов, лечи— и не лечив^ глюкокортикоидами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

- раннюю постановку диагноза,

- назначение иммунодепрессантов в течение первого года болезни,

- коррекцию иммуносупрессивной терапии через 3 месяца в случае ее неэффективности,

- раннее применение генно-инженерных препаратов,

Был разработан протокол лечения остеопороза алендроновой кислотой у больных ювенильным артритом:

- алендроновую кислоту следует применять в случае неэффективности традиционной антиостеопоретической терапии препаратами кальция, витамина D и кальцитонина лосося;

- алендронат назначается в дозе 1 мг/кг массы тела 1 раз в неделю в сочетании с комбинированным препаратом кальция и витамина D;

- пациентам, получающим глюкокортикоидную терапию, алендроновую кислоту необходимо принимать через 1 час после первого приема преднизолона, только после подъема с постели, запивая полным стаканом воды; после этого больным не следует ложиться и принимать пищу в течение 60 минут; детям, не получающим глюкокортикоидную терапию, алендроновую кислоту необходимо принимать только после подъема с постели, запивая полным стаканом воды; после этого пациентам не следует ложиться и принимать пищу в течение 60 минут; для оценки безопасности терапии алендронатом необходимо проводить регулярный контроль биохимических показателей крови (1 раз в 14 дней), клинического анализа мочи (1 раз в 14 дней), эзофагогастродуоденоскопию 1 раз в 6 месяцев.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Лисицин, Александр Олегович

1. Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения: рук. Для врачей, преподавателей, науч. сотр. / Под общ. ред. A.A. Баранова. М.: Веди, 2007.

2. Алексеева Е.И., Лисицин А.О., Бзарова Т.М. и др. Эффективность и безопасность терапии алендроновой кислотой при остеопорозе у детей, страдающих юношеским артритом с системным началом // Педиатрическая фармакология. 2009. №1. С. 101.

3. Алексеева Е.И., Чистякова Е.Г., Лохматов М.М., Бзарова Т.М. Эффективность эзомепразола в лечении воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта у детей с ревматическими болезнями // Вопросы современной педиатрии. 2007. - Том 6, №1. — С. 105-107.

4. Баранов A.A., Алексеева Е.И. Ревматические болезни у детей: проблемы и пути их решения // Вопросы современной педиатрии.- 2004.- Т.З, № 1.- С.7-11.

5. Белосельский H.H. Рентгеноморфометрия в диагностике остеопоротических переломов тел позвонков. В сб.: Тезисы лекций и докладов 2-го Российского симпозиума по остеопорозу. Екатеринбург, 1997, с.29-31.

6. Гавва Т.Н., Попкова Т.В., Мач Э.С. и соавт. Связь между концентрацией С-реактивного белка, минеральной плотностью костной ткани и кардио-васкулярными нарушениями у больных ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология -2008- № 3, С. 30-38.

7. Гукасян Д.А., Балабанова Р.И., Смирнов A.B. Изучение взаимосвязи между минеральной плотностью костной ткани иклинико-лабораторными показателями активности ревматоидного артрита // Научно-практическая ревматология 2005- № 1, С. 18-21.

8. Костик М.М., Воронцов И.М., Ларионова В.И. Оценка костного метаболизма у детей с хроническими артритами // Научно-практическая ревматология — 2007- № 3, С. 90-95.

9. Кузьмина Н.Н., Воронцов И.М., Никишина И.П. и др. Эволюция взглядов на терминологию и классификацию ювенильных хронических артритов // Научно-практическая ревматология. 2001. -№1.-С. 41-45.

10. Лесняк О.М., Кузьмина Л.И. Социально-экономические аспекты профилактики и лечения остеопороза (обзор литературы) // Остеопороз и остеопатии, 2000 №1, 35-39.

11. Насонов Е.Л., Гукасян Д.А., Насонова М.Б. Иммунопатология ревматоидного артрита и остеопороз: новые данные // Остеопороз и остеопатии.- 2000.- Т. 2, С.47.

12. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение: клинические рекомендации / под ред. Л. И. Беневоленской. М., 2005.-123с.

13. Ревматология: Национальное руководство / под. ред. Е.Л.Насонова, В.А.Насоновой.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.-720 с.

14. Торопцева Н.В., Михайлов Е.Е., Боневоленская Л.И. Проблема остеопороза в современном мире //. Русский медицинский журнал.- 2005.- Т.13, № 24,- С. 1582-1585

15. Abrams SA, Lipnick RN, Vieira NE et al. Calcium absorptionand metabolism in children with juvenile rheumatoid arthritis assessed using stable isotopes. J Rheumatol. 1993 Jul;20(7):l 196-200.

16. Adachi JD, Olszynski WP, Hanley DA, Hodsman AB et al. Management of corticosteroidinduced osteoporosis. Semin Arthritis Rheum. 2000 Feb;29(4):228-51.

17. American association of endocrinologists (AACE) medical guidelines for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: 2001 edition, with selected updates for 2003 // Endocrine Practice, 2003, vol. 9, No 6, p. 544-564

18. American College of Rheumatology. Recommendations and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis // Arthritis Rheum.-1996,-Vol. 39.-P. 1791-1801.

19. Arden NK, Earl S, Fisher DJ, Cooper C, Cauthers S, Goater M.: Persistence with teriparatide in patients with osteoporosis: the UK experience.// Osteoporosis International, 2006, Vol. 17, pp. 1626-1629

20. Bachman DM, Crewson PE, Lewis RS. Comparison of heel ultrasound and finger DXA to central DXA in the detection of osteoporosis. Implications for patient management. J Clin Densitom. 2002 Summer; 5 (2): 131 -41.k

21. Berriatsky S, Dufiy C, Malleson P, Feldman DE, St P.erre Y,

22. Clarke AE. Economic impact of juvenile idiopathic arthritis. Artknns1. Rheum 2007;57:44-8.

23. Bianchi M.L., Cimaz R., Bardare M. et al. Efficacy and safetyof alendronate fox the treatment of osteoporosis in diffose connective t,ssuedisles in children: a prospective multicenter study // Arthntrs Rheun, .2000 V. 43. №9. P. 1960-1966.

24. Binkley T.L., Specker B.L. pQCT measurement of bonep—s in young children: validation of technique // , Clin Densitom. 9000 -vol. 3.-№l.-P. 9-14.

25. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA. Lev, S,

26. Quandt S A, Satterfield S, Wallace RB, Bauer DC, Palermo L Wehren LES1.ardi A, Santora AC, Cummmgs SR; FLEX Research Group. Effect,0 continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: th*

27. Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a random^trial. JAMA. 2006 Dec 27;296(24):2927-38.

28. Blahos J. Treatment and prevention of osteoporosrs // Wxen

29. MedWochenschr.-2007.-Vol.l57.-№23-24.-P.589-592

30. Blau L A., Hoehns J.D. Analgesic efficacy of calcrtonm forvertebral fracture pain // Ann Pharmacothe. 2003; 37:564-570.

31. BrikR-, Keidar Z., Schapira D. et al. Bone mineral density and turnover in children with systemic juvenile chronic arthritis // J Rheumatol. 1998. - Vol. 25. - № 5. - P. 990-992.

32. Brukx L.J., Waelkens J.J. Evaluation of the usefulness of a quantitative ultrasound device in screening of bone mineral density irx children // Ann Hum Biol. 2003. - Vol. 30. - № 3. -P. 304-315.

33. Brunner HI, Barron AC, Graham TB, Passo MH, Johnson Lenihan J, et al. Effects of treatment on costs and health-related quality oiT life (HRQL) of children with polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis (JRA). Arthritis Rheum 2004;50:S686.

34. Burnham J.M., Shults J., Weinstein R. et al. Childhood onsets arthritis is associated with an increased risk of fracture: a population base<^ study using the General Practice Research Database // Ann Rheum Dis. 2006. Vol. 65. - № 8. - P. 1074-1079.

35. Caligiuri P, Giger ML, Favus MJ, Jia H, Doi K, Dixon Computerized radiographic analysis of osteoporosis: preliminair-y evaluation. Radiology. 1993 Feb;186(2):471-4.

36. Cassidy J.T, R.E. Petty, R.M. Laxer, C.B. Lindsley Textbook Pediatric Rheumatology 5th ed. Philadelphia W.B. Saunders, 2005

37. Cassidy J.T., Hillman L.S. Abnormalities in skeletal growth children with juvenile rheumatoid arthritis // Rheum Dis Clin North Artx 1997. -Vol. 23. № 3. - P. 499-522

38. Cassidy J. T., Langman C. B., Allen S. H. Bone mine^j metabolism in children with juvenile rheumatoid arthritis. Pediatric Cli^ of North America, 1995, 42, 1017-1033.

39. Cauley J.A., Robbins J., Chen Z. et al. Effects of estrogen, p^ progestin on risk of fracture and bone mineral density. WHI randon^^ trial // JAMA. 2003. - Vol. 290. - P. 1729-1738.

40. Celiker R, Bal S, Bakkaloglu A et al. Factors playing a role in the development of decreased bone mineral density in juvenile chronic arthritis Rheumatol Int. 2003 May;23(3): 127-9. Epub 2003 Mar 12

41. Cesáreo R., Iozzino M., Alva D. et al. Evidence based medicine and effective interventions of pharmacological therapy for the prevention of osteoporotic fractures // Minerva Endocrinol. 2007. - Vol. 32. - № 4. -P. 275-295.

42. Charles H., Sharmilla Majumdar, David C Newitt et al. Effects of Salmon Calcitonin on Trabecular Microarchitecture as Determined by Magnetic Resonance Imaging: Results From the QUEST Study. // J. Bone and Mineral Research, 2005; 20(9):1548-1561

43. Chavassieux P., Pastoureau P., Chapuy M.C. Glucocorticoid-induced inhibition of osteoblastic bone formation in ewes: a biochemical and histomorphometric study // Osteoporos Int. 1993. - Vol. 3. - № 2. -P. 97-102.

44. Cheng S., Nicholson P.H., Kroger H. et al. Differences in estimates of change of bone accrual and body composition in children because of scan mode selection with the prodigy densitometer // J Clin Densitom. 2005. - Vol. 8. - № 1. - P. 65-73.

45. Chesnut CH, Silverman S, Andriano K, Genant HK, Gimona A. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the PROF Study Am J Med 2000; 109:267-76.

46. Cimaz R, Guez S. Diagnosis and treatment of juvenile osteoporosis. Arch Pediatr. 2005 May;12(5):585-93

47. Cimaz R., Gattorno M., Sormani M.P. Changes in markers of bone turnover and inflammatory variables during alendronate therapy in pediatric patients with rheumatic diseases // J Rheumatol. 2002. - Vol. 29. - № 8. - P. 1786-1792.

48. Cioffl M., Molinari A.M., Gazzerro P. et al. Serum osteocalcin in 1634 healthy children // Clin Chem. 1997. - Vol. 43. - № 3. - P. 543545.

49. Cooper C, Coupland C, Mitchell M. Rheumatoid arthritis, corticosteroid therapy and hip fracture. Ann Rheum Dis 1995;54:49-52

50. Crofton P.M., Kelnar C.J. Bone and collagen markers in paediatric practice // Int J Clin Pract. 1998. - Vol. 52. - № 8. - P. 557565.

51. Cromer B.A., Binkovitz L., Ziegler J. Reference values for bone mineral density in 12- to 18-year-old girls categorized by weight, race, and age // Pediatr Radiol. 2004. - Vol. 34. - № 10. - P. 787-792.

52. Cushman M, Kuller L.H, Prentice R, Rodabough R.J, Psaty B.M, Stafford R.S, Sidney S, Rosendaal F.R; Women's Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis // JAMA. 2004. - Vol. 292(13). - P. 1573-1580.

53. De Vries F, Bracke M, Leufkens HG, Lammers JW, Cooper C, Van Staa TP. Fracture risk with intermittent high-dose oral glucocorticoid therapy. Arthritis Rheum. 2007;56(1):208-14

54. Di Munno O, Delle Sedie A. Glucocorticoid induced osteoporosis and rheumatic diseases. Pathogenesis, prevention and treatment. Reumatismo. 2006 Jan-Mar;58(l):l 1-21.

55. Di Munno O, Delle Sedie A. Effects of glucocorticoid treatment on focal and systemic bone loss in rheumatoid arthritis // J Endocrinol Invest. 2008. Vol. 31. №7. P.43-47.

56. Eastell R., Cedel S., Wahner H., et al. Classification of vertebral fractures. 1991, JBMR, v.6, № 3, p.207-215.

57. Ellis K.J., Shypailo R.J., Hardin D.S. et al. Z score prediction model for assessment of bone mineral content in pediatric diseases // J Bone Miner Res.-2001.-Vol. 16. № 9.-P. 1658-1664.

58. Emery H. Pediatric rheumatology: what does the future hold? Arch Phys Med Rehabil. 2004 Aug;85(8): 1382-4

59. Ensrud KE, Stock JL, Grady D, Mosca L, Khaw KT, Zhao Q, Agnusdei D, Cauley JA. Effects of raloxifene on fracture risk in postmenopausal women: the Raloxifene Use for the Heart Trial. J Bone Miner Res 2008;23:112-20

60. Falcini F, Trapani S, Civinini R et al. The primary role of steroids on the osteoporosis in juvenile rheumatoid patients evaluated by dual energy X-ray absorptiometry. J Endocrinol Invest. 1996 Mar; 19(3): 165-9

61. Falcini F., Ermini M., Bagnoli F. Bone turnover is reduced in children with juvenile rheumatoid arthritis // J Endocrinol Invest. — 1998. — Vol. 21. -№ l.-P. 31-36.

62. Farpour-Lambert NJ, Keller-Marchand L, Rizzoli R? Schwitzgebel V, Dubuis JM, Hans D, Hofer MF, Suter S. Physical exercise and bone development in chronically ill children. Rev Med Suisse Romande. 2004 Feb;124(2):73-5

63. Feldmann M, Maini S. Role of cytokines in rheumatoid arthritis: an education in pathophysiology and therapeutics. Immunological Reviews. 2008 Jun;223:7-19

64. French AR, Mason T, Nelson AM et al. Osteopenia in adults with a history of juvenile rheumatoid arthritis. A population based study. J Rheumatol. 2002 May;29(5): 1065-70

65. Fujita T., Fujii Y., Goto B. Measurement of forearm bone in children by peripheral computed tomography // Calcif Tissue Int. 1999. — Vol. 64.-№1.-P. 34-39.

66. Garnero P., Geusens P., Landewe R. Biochemical markers of joint tissue turnover in early rheumatoid arthritis // Clin Exp Rheumatol. — 2003.-Vol. 21 (5 Suppl). № 31. - P. 54-58.

67. Genant H.K., Jergas M. Assessment of prevalent and incident vertebral fractures in osteoporosis research. Osteoporosis Int. 2003, 14 Suppl 3:S43-55.

68. Gotzsche PC, Johansen HK. Short-term low-dose corticosteroids vs placebo and nonsteroidal antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis. (Cochrfflie Review), In; The Cochrane Library, Issue I, 2004.

69. Javaid M.K., Cooper C. Prenatal and childhood influences on osteoporosis // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2002. - Vol. 16. -№2.-P. 349-367.

70. Harris S.T., Blumentals W.A., Miller P.D. Ibandronate and the risk of non-vertebral and clinical fractures in women with postmenopausal osteoporosis: results of a meta-analysis of phase III studies // Curr Med Res Opin. 2008. V. 24. №1. P. 237-245.

71. Hammami M., Koo W.W., Hockman E.M. Technical considerations for fan-beam dual-energy x-ray absorptiometry body composition measurements in pediatric studies // JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2004. - Vol. 28. - № 5. - P. 328-333.

72. Haugen M, Lien G, Flato B et al. Young adults with juvenile arthritis in remission attain normal peak bone mass at the lumbar spine and forearm. Arthritis Rheum. 2000 Jul;43(7): 1504-10

73. Hillman L, Cassidy JT, Johnson L et al. Vitamin D metabolism and bone mineralization in children with juvenile rheumatoid arthritis. J Pediatr. 1994 Jun;124(6):910-6.

74. Hoff M., Kvien T., Kaelvesten J. et al. Anti-TNF treatment with adalimumab reduces hand bone loss in early rheumatoid arthritis. Explorative analysis from the PREMIER study. Arthritis Rheum. 2007;56:152-153.

75. Hooyman JR, Melton LJ, Melson AM, O'Fallon WM, Riggs BL. Fractures after rheumatoid arthritis a population based study. Arthritis Rheum 1984;27:1353-61.

76. Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) Health Care Guideline: Diagnosis and Treatment of Osteoporosis, 5th edition, July 2006.

77. Kanis J.A. Bone density measurements and osteoporosis // J Intern Med. 1997. - Vol. 241. - № 3. - P. 173-175.

78. Kanis J.A., Burlet N., Cooper C., Delmas P.D., Reginster J.Y., Borgstrom F., Rizzoli R. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women // Osteoporos Int, 2008;19:399-428.

79. Kanis JA, Johansson H, Oden A, Johnell O, de Laet C, Melton III LJ, Tenenhouse A, Reeve J, Silman AJ, Pols HA, Eisman JA, McCloskey EV, Mellstrom DA meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture riskJ Bone Miner Res. 2004 Jun;19(6):893-9.

80. Kimmel D.B. Mechanism of action, pharmacokinetic and pharmacodynamic profile, and clinical applications of nitrogen-containing bisphosphonates // J Dent Res. 2007. - Vol. 86. - № 11. - P. 1022-1033.

81. Kreck S, Klaus J, Leidl R, et al. Cost effectiveness of ibandronate for the prevention of fractures in inflammatory bowel diseasekrelated osteoporosis: cost-utility analysis using a Markov model Pharmacoeconomics. 2008;26(4):311-28.

82. Krieg MA, Cornuz J, Hartl F, Kraenzlin M, et al. Quality controls for two heel bone ultrasounds used in the Swiss Evaluation of -£he Methods of Measurement of Osteoporotic Fracture Risk Study. J Clin Densitom. 2002 Winter;5(4):335-41.

83. Lappe J.M., Stegman M., Davies K.M. A prospective study Gf quantitative ultrasound in children and adolescents // J Clin Densitom. — 2000.-Vol. 3. № 2. -P.167-175.

84. Leonard M. B., Zemel B. S. Current concepts in pediatric bone disease. Pediatric Clinics of North America, 2002, 49, 143-173.

85. Leu C.T., Luegmayr E., Freedman L.P. et al. Relative binding affinities of bisphosphonates for human bone and relationship t0 antiresorptive efficacy // Bone. 2006. - Vol. 38. - № 5. - P. 628-636.

86. Lien G, Selvaag AM, Flato B et al. A two-year prospective controlled study of bone mass and bone turnover in children with early juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2005 Mar;52(3):833-40

87. Lieuw A.F., Sierra R.J., Specker B.L. Carboxyterminal propeptide of human type I collagen and pyridinium cross-links as arkers of bone growth in infants 1 to 18 month of age // J Bone Miner Res. -1995.№io.-P. 849-853.

88. Lips P. Vitamin D deficiency and osteoporosis: the role of vitamin D deficiency and treatment with vitamin D and analogues in the prevention of osteoporosis related fractures. European J of Clin Investigation. 1996; 26: 436-442

89. Lovell DJ, Glass D, Ranz J et al. A randomized controlled trial of calcium supplementation to increase bone mineral density in children with juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006 Jul;54(7):2235-42

90. MacRae V.E., Wong S.C., Farquharson C. Cytokine actions in growth disorders associated with pediatric chronic inflammatory diseases (review) // Int J Mol Med. 2006. - Vol. 18. - № 6. - P. 1011-1018.

91. Mäenpää H, Savolainen A, Lehto MU et al. Multiple stress fractures in a young girl with chronic idiopathic arthritis. Extended case report. Joint Bone Spine. 2001 Oct;68(5):438-42

92. Magnusson P., Häger A., Larsson L. Serum osteocalcin and bone and liver alkaline phosphatase isoforms in healthy children and adolescents // Pediatr Res. 1995. - Vol. 38. - № 6. - P. 955-961.

93. Mäkitie O., Heikinheimo M. Osteoporosis: from molecular mechanisms to progress in treatment // Ann Med. 2005. - Vol. 37. - № 4. -P. 276-277.

94. Mashiba T., Turner C.H., Hirano T. et al. Effects of high-dose etidronate treatment on microdamage accumulation and biomechanical properties in beagle bone before occurrence of spontaneous fractures // Bone. 2001. - Vol. 29. - № 3. - P. 271-278

95. Melton L.J., Atkinson E.J., Cooper C. et al. Vertebral Fractures Predict Subsequent Fractures // Osteoporos. Int. 1999.10.214-221

96. Minden K, Niewerth M, Listing J, Biedermann T, Schontube M, Zink A. Burden and cost of illness in patients with juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2004;63:836-42.

97. Mora S., Pitukcheewanont P., Kaufman F.R. et al. Biochemical markers of bone turnover and the volume and the density of boixe in children at different stages of sexual development // J Bone Miner Res. — 1999.-Vol. 14.-№ 10.-P. 1664-1671.

98. Moyer-Mileur L., Xie B., Ball S. et al. Predictors of bone mass by peripheral quantitative computed tomography in early adolescent girls // J Clin Densitom. 2001. - Vol. 4. - № 4. - P. 313-323.

99. Mueller D, Weyler E, Gandjour A. Cost effectiveness of the German screen-and-treat strategy for postmenopausal osteoporosis. Pharmacoeconomics. 2008;26(6):513-36.

100. Mundy GR. Osteoporosis and inflammation. Nutrition reviews. 2007 Dec;65(12 Pt 2):S147-51

101. National Osteoporosis Society 10th Scientific Conference. Harrogate, United Kingdom, 28 November 1 December 2004. Abstracts. // Osteoporos Int. - 2004. - Vol. 15. - № 2. - P. 1-61.

102. Neu C.M., Manz F., Rauch F. et al. Bone densities and bone size at the distal radius in healthy children and adolescents: a study using peripheral quantitative computed tomography // Bone. 2001. - Vol. 28. -№ 2. - P. 227-232.

103. NIH, Consensus Conference. Optimal Calcium Intake. Journal of the American Medical Association, 1994, 272, 1942-1948.

104. NIH, Osteoporosis prevention diagnosis and therapy. (2000). NIH Consensus Statement, 17, 1-36.

105. Noguera A., Ros J.B., Pavía C.E. et al. Bisphosphonates, a new treatment for glucocorticoid-induced osteoporosis in children // J Pediatr Endocrinol Metab. 2003. V. 16. №4. P. 529-536.

107. Okumus O, Erguven M, Deeci M et al. Growth and bone mineralization in patients with juvenile idiopathic arthritis. Indian J Pediatr. 2008 Mar;75(3):239-43

108. Quarta L, Corrado A, Melillo N et al. Juvenile idiopathic arthritis: an update on clinical and therapeutic approaches. Ann Ital Med Int. 2005 Oct-Dec;20(4):211-7.

109. Papadokostakis G., Damilakis J., Mantzouranis E., Katonis P., Hadjipavlou A. The effectiveness of calcitonin on chronic back pain and daily activities in postmenopausal women with osteoporosis // Eur Spine J., 2006 Mar;15(3):356-62. Epub 2005 Sep 29.

110. Pepmueller PH, Cassidy JT, Allen SH, Hillman LS Bone mineralization and bone mineral metabolism in children with juvenile rheumatoid arthritis Arthritis Rheum. 1996 May;39(5):746-57

111. Pereira R.M., Falco V., Corrente J.E. et al. Abnormalities in the biochemical markers of bone turnover in children with juvenile chronic arthritis // Clin Exp Rheumatol. 1999. - Vol. 17. - № 2. - P. 251-255.

112. Plotkin L.I., Weinstein R.S., Parfitt A.M. et al. Prevention of osteocyte and osteoblast apoptosis by bisphosphonates and calcitonin // J Clin Invest. 1999. - Vol. 104. - № 10. - P. 1363-1374.

113. Polito C., Strano C.G., Rea L. et al. Reduced bone mineral content and normal serum osteocalcin in non-steroid-treated patients with juvenile rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 1995. - Vol. 54. - № 3. -P. 193-196.

114. Prieur AM, Chedeville G. Prognostic factors in juvenile idiopathic arthritis. Curr Rheumatol Rep. 2001 Oct;3(5):371-8

115. Rea J.A., Chen M.B., Li J. et al. Vertebral morphometry: a comparison of long-term precision ofmorphometric X-ray absorptiometry and morphometric radiography normal and osteoporotic subjects. Osteoporosis Int. 2001; 12(2): 158-66.

116. Recker OP, Delmas PD, Halse J, et al. Effects of intravenous zoledronic acid once yearly on bone remodeling and bone structure. J Bone Miner Res. 2008 Jan;23(l):6-16.

117. Reid I.R. Glucocorticoid-induced osteoporosis: assessment and treatment // J Clin Densitom. 1998. - Vol. 1. - № 1. - P. 65-73.

118. Repchinsky C. Compendium of pharmaceuticals and specialties. 36. Ottawa: Canadian Pharmacists Association 2001:924-6.

119. Riggs B.L., Melton L.J. The prevention and treatment of osteoporosis //N Engl J Med. 1992. - №327. - P. 620-627.

120. Rizzoli R., Boonen S., Brandi M.L., Burlet N., Delmas P., Reginster J.Y. The role of calcium and vitamin D in the management of osteoporosis // Bone. 2008 42:246-249.

121. Rooney M, Davies UM, Reeve J, Preece M, Ansell BM, Woo PM. Bone mineral content and bone mineral metabolism: changes after growth hormone treatment in juvenile chronic arthritis. J Rheumatol 2000;27:1073-81.

122. Royal College of Physicians of London. 2002 Glucocorticoid-induced osteoporosis

123. Rudge S., Hailwood S., Home A. et al. Effects of once-weekly oral alendronate on bone in children on glucocorticoid treatment // Rheumatology (Oxford). 2005. V. 44. №6. P. 813-818.

124. Russell R.G., Xia Z., Dunford J.E. et al. Bisphosphonates: an update on mechanisms of action and how these relate to clinical efficacy // Ann N Y Acad Sci. 2007. V. 17. P. 209-257.

125. Rusu TE, Murgu A, Moraru E et al. Osteopenia in children with juvenile idiopathic arthritis. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2008 Jan-Mar;112(l):88-93

126. Sabatier J.P., Guaydier-Souquières G., Laroche D. et al. Bone mineral acquisition during adolescence and early adulthood: a study in 574 healthy females 10-24 years of age // Osteoporos Int. 1996. - Vol .6. - № 2.-P. 141-148.

127. Saggese G., Baroncelli G. I., & Bertelloni S. Osteoporosis in children and adolescents: Diagnosis, risk factors, and prevention. Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism, 2001, 14, 833-839.

128. Sasaki N., Kusano E., Ando Y. et al. Glucocorticoid decreases circulating osteoprotegerin (OPG): possible mechanism for glucocorticoid induced osteoporosis // Nephrol Dial Transplant. 2001. - Vol. 16. - № 3 -P. 479-482.k

129. Sculc P., Munoz F., Sornay-Rendu E. et al. Comparison of morphometric assessment of prevalent vertebral deformity in women using different reference data. Bone 2000; 27(6): 841-6.

130. Siamopoulou A, Challa A, Kapoglou P, Cholevas V, Mavridis AK, Lapatsanis PD. Effects of intranasal salmon calcitonin in juvenile idiopathic arthritis: an observational study. Calcif Tissue Int. 2001 Jul;69(l):25-30. Epub 2001 May 25

131. Simon J.A., Lewiecki E.M., Smith M.E. et al. Patient preference for once-weekly alendronate 70 mg versus once-daily alendronate 10 mg: a multicenter, randomized, open-label, crossover study // Clin Ther. 2002. - Vol. 24. - № 11. - P. 1871 -1886.

132. Simpson D.E., Dontu V.S., Stephens S.E. Large variations occur in bone density measurements of children when using different software // Nucl Med Commun. 2005. - Vol. 26. - № 6. - P. 483-487.

133. Shaw N.J., Boivin C.M., Crabtree N.J. Intravenous pamidronate in juvenile osteoporosis // Arch Dis Child. 2000. V. 83. №2. P. 143-145

134. Stark LJ, Davis AM, Janicke DM et al. A randomized clinical trial of dietary calcium to improve bone accretion in children with juvenile rheumatoid arthritisJ Pediatr. 2006 Apr;148(4):501-7

135. Steelman J., Zeitler P. Treatment of symptomatic pediatric osteoporosis with cyclic single-day intravenous pamidronate infusions // J Pediatr. 2003. V. 142. P. 417-423.

137. Tekeoglu I., Adak B., Budancamanak M., Demirel A., Edis L. Comparison of cyclic and continuous calcitonin regimens in the treatmentof postmenopausal osteoporosis // Rheumatol Int., 2005 Dec;26(2): 157-61. Epub 2005 Jan 20.

138. Tommasi M., Bacciottini L., Benucci A. et al. Serum biochemical markers of bone turnover in healthy infants and children // Int J Biol Markers. 1996.-Vol. 11. -№ 3.-P. 159-164.

139. Tortolani, P. J., McCarthy, E. F., & Sponseller, P. D. (2002). Bone mineral density deficiency in children. Journal of the American Academy of Orthopedic Surgery, 2002, 10, 57-66.

140. University of Michigan Health System. Guidelines for Clinical Care: Osteoporosis: Prevention and Treatment. July, 2005.

141. Valta H, Lahdenne P, Jalanko H, Aalto K, Mákitie O. Bone health and growth in glucocorticoid-treated patients with juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol. 2007 Apr;34(4):831-6. Epub 2007 Feb 15.

142. Van Staa T., Leufkens H.G.M., Cooper C. The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis // Osteoporos. Int 2002.-Vol. 13-P.777-787.

143. Van Staa T, Leufkens HGM, Abenhaim L, Zhang B, Cooper C. Use of oral corticosteroids and risk of fractures. J Bone Miner Res 2000; 15:993-1000.

144. Van Staa, T P, Laan, R F, Barton, IP, Cohen, S., Reid, DM., Cooper C. Bone density threshold and other predictors of vertebral fracture in patients receiving oral glucocorticoid therapy. Arthritis Rheum 2003 Nov;48(l l):3224-9

145. Van Staa T.P., Cooper C., Leufkens H.G., Bishop N. Children and the risk of fractures caused by oral corticosteroids // J. Bone Miner.

146. Res. -2003. -Vol.18, № 5. -P. 913-918.

147. Volta C., Bagni B., Iughetti L. et al. Bone mass evaluated by calcaneous ultrasound and radial peripheral computed tomography in 726 youngsters // Acta Paediatr. 2004. - Vol. 93. - № 6. - P. 747-751.

148. Wallace C.A. et al. // J. Rheumatol. 2004. - V.31, № 11. - P. 2290-2294.

149. Wells G.A., Cranney A., Peterson J. et al. Alendronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women // Cochrane Database Syst Rev. 2008. V. 23. №1. CD001155.

150. Wong M.M., Rao L.G., Ly H. Long-term effects of physiologic concentrations of dexamethasone on human bone-derived cells // J Bone Miner Res.-1990.-Vol. 5.-№8.-P. 803-813.

151. Wong D.L., Hockenberry-Eaton M., Wilson D. et al. Wong's Essentials of Pediatric Nursing. 6 edit. - St. Louis, 2001, P. 1301.

152. Zak M., Iiassager C., Lovell D.J. et al. Assessment of bone mineral density in adults with a history of juvenile chronic arthritis: a cross-sectional long-term followup study // Arthritis Rheum. 1999. -Vol. 42. - № 4. P. 790-798.